JP2009534430A - Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのインドールアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は急性及び慢性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ並びに癌等のＥＰ４介在性疾患又は病態の治療に有用なＥＰ４受容体アンタゴニストとしてのインドールアミド誘導体に関する。医薬組成物と使用方法にも関する。

Description

本発明はプロスタグランジンＥ介在性疾患の治療用化合物及び方法と、その所定の医薬組成物に関する。より詳細には、本発明の化合物はＮＳＡＩＤ及びオピエートと構造的に相違しており、Ｅ型プロスタグランジンの疼痛及び炎症作用のアンタゴニストである。

プロスタノイド受容体と最も広く使用されている選択的アゴニスト及びアンタゴニストの特性決定及び治療適性については、Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ Ｖｅｌｏ ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７；及びＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，２００２，６９，５５７−５７３の３件の論文に記載されている。

従って、該当するプロスタグランジンＥ受容体サブタイプに応じて選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニスト又はアンタゴニストは従来の非ステロイド性抗炎症薬と同様の抗炎症、解熱及び鎮痛作用に加え、血管恒常性、生殖、胃腸機能及び骨代謝にも効果がある。これらの化合物は無差別なシクロオキシゲナーゼ阻害薬であるＮＳＡＩＤのメカニズムによる副作用の一部を誘発する可能性が少ないと思われる。特に、これらの化合物は胃腸毒性の可能性が少なく、腎臓副作用の可能性が少なく、出血回数への影響が少なく、アスピリン感受性喘息対象に喘息発作を誘発する可能性が少ないと考えられる。

Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２００２，１１０，６５１−６５８）には、コラーゲン抗体注射によりマウスに誘発した慢性炎症が主にＰＧＥ_２受容体のＥＰ４サブタイプに媒介されることが試験により示唆されている。ＷＯ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）及びＥＰ７５２４２１−Ａ１（１９９７年１月８日）の各特許出願公開はプロスタグランジン介在性疾患の治療に有用な化合物を開示している。

本発明はＰＧＥ_２受容体のＥＰ４サブタイプのアンタゴニストである新規化合物に関する。従って、これらの化合物は急性及び慢性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ並びに癌等のＥＰ４受容体介在性疾患及び病態の治療に有用であると思われる。

本発明は急性及び慢性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ並びに癌等のＥＰ４介在性疾患及び病態の治療に有用なＥＰ４受容体アンタゴニストとしてのインドールアミド誘導体に関する。医薬組成物と使用方法にも関する。

本発明は式Ｉ：

［式中、
Ａ、Ｂ及びＣは各々独立してＮ、ＣＨ及びＣ（Ｒ^１）から選択され；
−Ｄ−Ｅ−Ｆ−は
−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ）−Ｎ−、
−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ）−、
−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｎ−、
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ）−Ｎ−、
−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−、
−Ｃ（Ｒ）_２−Ｎ＝Ｃ−、
−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ−、
−Ｎ（Ｒ）−Ｎ＝Ｃ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−及び
−Ｓ−Ｎ＝Ｃ−
（式中、各Ｒは独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４フルオロアルコキシ及びアセチルから構成される群から選択され；
Ｒ^５は水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４フルオロアルコキシ及びアセチルから構成される群から選択される）から構成される群から選択され；
Ｘは結合、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、−Ｄ−Ｅ−Ｆ−が−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ）−である場合にはＸは更に−Ｓ−でもよく；
Ａｒ^１及びＡｒ^２は独立してＣ_３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、又はＣ_３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合誘導体から構成される群から選択され、Ａｒ^２は場合により１〜３個のＲ^２基で置換されており、Ａｒ^１は場合により１〜３個のＲ^４基で置換されており；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立してハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４フルオロアルコキシ及びアセチルから構成される群から選択される］の一属の化合物又はその医薬的に許容可能な塩に含む。複数のＲ^１、Ｒ^２及びＲ^４は上記群の異なるメンバーを表してもよく、即ちＡｒ^２を置換する１個のＲ^２基がハロであり、Ａｒ^２を置換する別のＲ^２基がＣ_１−４アルキルでもよい。

本明細書の趣旨では、上記群の列挙メンバーの−Ｄ−Ｅ−Ｆ−の順序は左から右に読むものとする。例えば、−Ｄ−Ｅ−Ｆ−が−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ）−Ｎ−であるとき、Ｄは−Ｃ（Ｒ^５）＝に対応し、Ｅは＝Ｃ（Ｒ）−に対応し、Ｆは−Ｎ−に対応し、式Ｉは下式：

で表される。

上記属内で、本発明はＲ^３がメチルである式Ｉの第１の亜属の化合物を含む。

同様に上記属内で、本発明はＡｒ^１が場合により１〜３個のＲ^４基で置換されたフェニルである式Ｉの第２の亜属の化合物を含む。

同様に上記属内で、本発明はＡｒ^２が場合により１〜３個のＲ^２基で置換されたフェニルである式Ｉの第３の亜属の化合物を含む。

同様に上記属内で、本発明はＡ、Ｂ及びＣが各々独立してＣＨ及びＣ（Ｒ^１）から選択される式Ｉの第４の亜属の化合物を含む。

同様に上記属内で、本発明は式Ｉａ：

［式中、
−Ｄ−Ｅ−Ｆ−は
−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ）−Ｎ−、
−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｎ−、
−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ−、
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ）−Ｎ−及び
−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−
（式中、各Ｒは独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４フルオロアルコキシ及びアセチルから構成される群から選択され；
Ｒ^５は水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４フルオロアルコキシ及びアセチルから構成される群から選択される）から構成される群から選択され；
Ｘは結合又は−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^１及びＲ^２は独立してハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４フルオロアルコキシ及びアセチルから構成される群から選択される］の第５の亜属の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む。

第５の亜属内で、本発明はＸが−ＣＨ_２−である式Ｉａの一分類の化合物に関する。

同様に第５の亜属内で、本発明は各Ｒが独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びアセチルから構成される群から選択され；Ｒ^５が水素、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びアセチルから構成される群から選択され；Ｒ^１及びＲ^２が独立してクロロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びアセチルから構成される群から選択される式Ｉａの一分類の化合物を含む。

同様に第５の亜属内で、本発明は−Ｄ−Ｅ−Ｆ−が−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ）−Ｎ−である式Ｉａの一分類の化合物を含む。

同様に第５の亜属内で、本発明は−Ｄ−Ｅ−Ｆ−が−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｎ−である式Ｉａの一分類の化合物にを含む。

同様に第５の亜属内で、本発明は−Ｄ−Ｅ−Ｆ−が−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ−である式Ｉａの一分類の化合物を含む。

同様に第５の亜属内で、本発明は−Ｄ−Ｅ−Ｆ−が−Ｎ＝Ｃ（Ｒ）−Ｎ−である式Ｉａの一分類の化合物を含む。

同様に第５の亜属内で、本発明は−Ｄ−Ｅ−Ｆ−が−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−である式Ｉａの一分類の化合物を含む。

本発明は更に、
（１）４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
（２）４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
（３）４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
（４）４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
（５）４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
（６）４−［（１Ｓ）−１−（｛［３−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
（７）４−［（１Ｓ）−１−（｛［３−アセチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
（８）４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
（９）４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
（１０）４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
（１１）４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
（１２）４−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［（３−クロロフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−４−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
（１３）４−［（１Ｓ）−１−（｛［３−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
（１４）４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；及び
（１５）４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸から選択される化合物又は上記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩を含む。

本発明は更に１種以上の生理的に許容可能な担体又は賦形剤との混合物として式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を含む。

本発明は更にヒト又は動物医薬用としての式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な誘導体を含む。

本発明は更にＥＰ４受容体に対するＰＧＥ２の作用に媒介される病態のヒト又は動物対象の治療方法として、有効量の式Ｉの化合物を前記対象に投与することを含む方法を含む。

本発明は更にＥＰ４受容体に対するＰＧＥ２の作用に媒介される病態の治療用治療剤の製造における式Ｉの化合物の使用を含む。

定義
「アルキル」及び「アル」で始まる他の基（例えばアルコキシ、アルカノイル等）は直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が挙げられる。

「フルオロアルキル」とは１個以上の水素原子がフルオロ原子で置換された上記定義によるアルキルを意味する。

「アルケニル」とは少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としてはビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。

「アルキニル」とは少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としてはエチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が挙げられる。

「シクロアルキル」とは各々炭素原子数３〜１０の単環式又は二環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの「縮合誘導体」とは結合点が非芳香族部分に位置するようにアリール又はヘテロアリール基と縮合した単環を意味する。シクロアルキルとその縮合誘導体の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等が挙げられる。

「アルコキシ」とは指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。例えばＣ_１−６アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。

「シクロアルコキシ」とは酸素原子と結合した上記定義によるシクロアルキル（例えばシクロプロピルオキシ）を意味する。

「フルオロアルコキシ」とは１個以上の水素原子がフッ素原子で置換された上記定義によるアルコキシを意味する。

「アリール」とは炭素原子のみを含む単環式又は二環式芳香環を意味する。アリールの「縮合誘導体」とは結合点が芳香族部分に位置するように単環式シクロアルキル基又は単環式ヘテロシクリル基と縮合したアリール基を意味する。アリールとその縮合誘導体の例としてはフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル等が挙げられる。

「ヘテロアリール」とはＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、各環が５〜６員環の単環式又は二環式芳香環を意味する。ヘテロアリールの「縮合誘導体」とは結合点が芳香族部分に位置するように単環式シクロアルキル基又は単環式ヘテロシクリル基と縮合したヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールの例としてはピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル等が挙げられる。

「ヘテロシクリル」とはＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、各環が３〜１０員環の単環式又は二環式飽和環を意味し、結合点は炭素でも窒素でもよい。ヘテロシクリルの「縮合誘導体」とは結合点が非芳香族部分に位置するようにアリール又はヘテロアリール基と縮合した単環式複素環を意味する。「ヘテロシクリル」とその縮合誘導体の例としてはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル等が挙げられる。この用語は芳香族以外の部分不飽和単環（例えば窒素又はＮ置換（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ置換ウラシル）を介して結合した２−又は４−ピリドン）も含む。

「ハロゲン」及び「ハロ」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。

光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１個以上の不斉中心を含み、従ってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は式Ｉの化合物のこのような全異性体を含むものとする。

本明細書に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものもあり、特に指定しない限り、Ｅ及びＺ両者の幾何異性体を含むものとする。

本明細書に記載する化合物には水素結合点を変えて存在するものもある（互変異性体と言う）。このような１例はケトンとそのエノール形である（ケト−エノール互変異性体と言う）。個々の互変異性体とその混合物が式Ｉの化合物に含まれる。

式Ｉの化合物は例えばＭｅＯＨ又はＥｔＯＡｃ又はその混合物等の適切な溶媒から分別結晶によりエナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。こうして得られたエナンチオマー対は例えば分割剤として光学活性アミンを使用したり、キラルＨＰＬＣカラムを使用する等の従来手段により個々の立体異性体に分離することができる。

あるいは、既知構造の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体特異的合成により一般式Ｉの化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。

塩
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。

本発明の化合物が塩基性である場合には、無機及び有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。

本明細書で式Ｉの化合物という場合には医薬的に許容可能な塩も含むものと理解する。

用途
本発明の化合物はＥＰ４受容体のアンタゴニストであるため、ＥＰ４受容体介在性疾患の治療に有用である。

本発明の化合物はＥＰ４受容体と結合できるため、以下の疾患の治療に有用である。即ち、本発明の化合物は鎮痛薬として有用である。例えば、慢性関節痛（例えば関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎）（疾患緩和及び関節構造維持の性質を含む）；筋骨格痛；腰痛及び頸痛；捻挫及び挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌及び線維筋痛症に伴う疼痛；片頭痛に伴う疼痛；インフルエンザ又は他のウイルス感染症（例えば感冒）に伴う疼痛；リウマチ熱；機能性腸障害（例えば非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群）に伴う疼痛；心筋虚血に伴う疼痛；手術後疼痛；頭痛；歯痛；並びに月経困難症の治療に有用である。

本発明の化合物は神経因性疼痛の治療に有用である。神経因性疼痛症候群はニューロン損傷後に発生する場合があり、その結果として生じる疼痛は元の外傷が治癒した後も数カ月〜数年間持続する場合がある。ニューロン損傷は末梢神経、後根、脊髄又は脳の所定領域に発生する可能性がある。神経因性疼痛症候群は従来よりこれらを誘発した疾患又はイベントに従って分類されている。神経因性疼痛症候群としては糖尿病性神経障害；座骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症の疼痛；線維筋痛症；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；及び物理的外傷、四肢切断、癌、毒素又は慢性炎症症状に起因する疼痛が挙げられる。これらの症状は治療が困難であり、数種類の薬剤が知られているが、効力は限られており、完全な疼痛抑制が得られることは稀である。神経因性疼痛の症状は極めて多様であり、自発性の突発電撃痛又は持続的な灼熱痛として表されることが多い。更に、「チクチクするような痛み」（錯感覚及び異常感覚）、接触過敏（感覚過敏）、非侵害刺激後の痛覚（動的、静的又は熱的アロディニア）、侵害刺激過敏（熱刺激、冷刺激、機械刺激に対する痛覚過敏）、刺激除去後の痛覚持続（痛覚異常過敏）又は選択的感覚経路の不在もしくは欠損（痛覚鈍磨）等の通常では痛みを感じない感覚に関連する疼痛もある。

本発明の化合物は炎症の治療、例えば皮膚症状（例えば日光皮膚炎、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼疾患（例えば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎及び急性眼組織損傷（例えば結膜炎））；肺疾患（例えば喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、オウム病、農夫肺、ＣＯＲＤ）；胃腸管障害（例えばアフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、多症状性胃炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患）；臓器移植；炎症要素を含む他の症状（例えば血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎及びシェーグレン症候群）の治療にも有用である。

本発明の化合物は自己免疫疾患、免疫不全疾患又は臓器移植等の免疫疾患の治療にも有用である。本発明の化合物はＨＩＶ感染潜伏期間の延長にも有効である。

本発明の化合物は血小板機能異常症（例えば閉塞性血管疾患）の治療にも有用である。

本発明の化合物は利尿作用をもつ薬剤の製造にも有用である。

本発明の化合物はインポテンス又は勃起障害の治療にも有用である。

本発明の化合物は骨粗鬆症（特に閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解症、骨転移を伴うか又は伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症（特に尿路結石症）、固形癌、痛風、強直性脊椎炎、腱炎及び滑液包炎等の骨代謝又は吸収異常を特徴とする骨疾患の治療にも有用である。別の側面では、本発明の化合物は骨吸収の抑制及び／又は骨生成の促進にも有用であると思われる。

本発明の化合物はＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害薬の血行動態の副作用の緩和にも有用である。

本発明の化合物は高血圧又は心筋虚血；機能性又は器質性静脈不全；静脈瘤治療；痔疾；及び顕著な動脈圧低下に伴うショック状態（例えば敗血症性ショック）等の心臓血管疾患の治療にも有用である。

本発明の化合物は認知症、特に変性認知症（例えば老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病及びクロイツェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患）；血管性認知症（例えば多発脳梗塞性認知症）；並びに頭蓋内占拠性病変、外傷、感染症と関連症状（例えばＨＩＶ感染）、代謝、毒素、酸素欠乏症及びビタミン欠乏症に伴う認知症；更には加齢に伴う軽度認知障害、特に加齢性記憶障害等の神経変性疾患及び神経変性の治療にも有用である。式Ｉの化合物は神経保護治療と、脳卒中、心停止、肺バイパス術、外傷性脳病変、脊髄病変等に続発する神経変性の治療にも有用である。

本発明の化合物は耳鳴りの治療にも有用である。

本発明の化合物は依存症誘発物質に対する依存症の予防もしくは緩和、又はこれらの物質に対する耐性もしくは逆耐性の予防もしくは緩和にも有用である。依存症誘発物質の例としてはオピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えばエタノール）、精神刺激薬（例えばコカイン）及びニコチンが挙げられる。

本発明の化合物は１型糖尿病の合併症（例えば糖尿病性細小血管障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病及びサルコイドーシスの治療にも有用である。

本発明の化合物は腎機能障害（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、胃腸機能障害（下痢）及び結腸癌の治療にも有用である。

本発明の化合物は新生物の治療又は予防を必要とする対象における新生物の治療又は予防にも有用である。「治療」なる用語は新生物増殖、拡大又は転移の部分的又は完全な抑制と、新生物細胞の部分的又は完全な破壊を意味する。「予防」なる用語は臨床的に明白な新生物の発現の完全な予防又は危険のある個体における新生物の発症前での明白な発現の予防を意味する。悪性細胞の発現の予防又は悪性前の細胞から悪性細胞への進行の停止もしくは逆転させることもこの定義に含むものとする。この定義は新生物を発症する危険のある個体の予防処置も含む。治療目的での「対象」なる用語は公知新生物のいずれか１種をもつ任意ヒト又は哺乳動物対象を意味し、ヒト対象が好ましい。予防法では、対象は任意ヒト又は動物対象であり、新生物を発症する危険のあるヒト対象が好ましい。対象としては発癌物質接触、新生物の遺伝的素因等により危険のある対象が挙げられる。

「新生物」なる用語は良性及び癌性両者の腫瘍、増殖物及びポリープを意味する。従って、本発明の化合物は良性腫瘍、増殖物及びポリープ（例えば扁平上皮乳頭腫、基底細胞腫、移行上皮乳頭腫、腺腫、ガストリン産生腫瘍、胆管細胞腺腫、肝細胞腺腫、尿細管腺腫、好酸性顆粒細胞腫、グロムス腫瘍、メラニン細胞性母斑、線維腫、粘液腫、脂肪腫、平滑筋腫、横紋筋腫、良性奇形腫、血管腫、骨腫、軟骨腫及び髄膜腫）の治療又は予防に有用である。本発明の化合物は更に癌性腫瘍、増殖物及びポリープ（例えば扁平上皮癌、基底細胞癌、移行上皮癌、腺癌、悪性ガストリン産生腫瘍、胆管細胞癌、肝細胞癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性奇形腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性髄膜腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫及び白血病）の治療又は予防にも有用である。本発明の趣旨では、「新生物」とは脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来新生物（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、胃腸癌（例えば口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌及び胃癌、結腸癌、直腸癌）、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌（例えば扁平上皮癌及び基底細胞癌）、前立腺癌、腎細胞癌、及び全身の上皮細胞、間葉細胞又は血液細胞を冒す他の公知癌を意味する。本発明の化合物は上記癌のいずれかの治療又は予防に有用である。本発明の化合物は扁平上皮、基底細胞、移行上皮、腺上皮、Ｇ細胞、胆管上皮、肝細胞、尿細管上皮、メラニン細胞、繊維性結合組織、心臓骨格、脂肪組織、平滑筋、骨格筋、生殖細胞、血管、リンパ管、骨、軟骨、髄膜、リンパ細胞及び造血細胞の細胞型の良性及び癌性腫瘍、増殖物及びポリープの治療又は予防に有用である。本発明の化合物は家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）の対象等の腺腫性ポリープをもつ対象を治療するために使用することができる。更に、本発明の化合物はＦＡＰの危険のある患者にポリープが形成しないように予防するために使用することができる。好ましくは、本発明の化合物は結腸直腸癌、食道・胃癌、乳癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、肝臓癌、胆嚢癌、膵臓癌、膀胱癌、子宮内膜・頸癌、前立腺癌、甲状腺癌及び脳腫瘍の治療又は予防に有用である。

当然のことながら、治療と言う場合には特に指定しない限り、既存症状の治療と予防処置の両者を意味する。

用量範囲
式Ｉの化合物の予防又は治療用量は当然のことながら、治療する症状の性質及び重篤度と、使用する式Ｉの特定化合物及びその投与経路により異なる。用量は個々の患者の年齢、体重及び応答によっても異なる。一般に、１日用量範囲は約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇを１回又は数回に分けて投与する。他方、場合によっては上記範囲外の用量を使用することが必要な場合もある。

静脈内投与用組成物を利用する用途では、適切な用量範囲は式Ｉの化合物約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ）／ｋｇ体重／日である。

経口組成物を利用する場合には、適切な用量範囲は例えば式Ｉ又はＩａの化合物約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。

舌下投与用組成物を利用する場合には、適切な用量範囲は例えば式Ｉの化合物０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ〜約５ｍｇ）／ｋｇ体重／日である。

医薬組成物
本発明の別の側面は式Ｉの化合物と医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物等における「組成物」なる用語は活性成分と担体を構成する不活性成分（医薬的に許容可能な賦形剤）を含有する製剤に加え、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、又は成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物と他の活性成分と医薬的に許容可能な賦形剤を混合することにより製造される任意組成物を含む。

哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を投与するのに適した任意投与経路を利用することができる。例えば、経口、舌下、直腸、局所、非経口、眼球内、肺、鼻腔内等の経路を利用することができる。剤形としては錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等が挙げられる。

本発明の医薬組成物は活性成分としての式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有しており、更に医薬的に許容可能な担体と、場合により他の治療成分を加えることができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機塩基又は無機酸と有機塩基又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。

組成物としては経口、舌下、直腸、局所、非経口（例えば皮下、筋肉内及び静脈内）、眼球内（眼科薬）、肺（エアゾール吸入）又は鼻腔内投与に適した組成物が挙げられるが、任意所与症例に最適な経路は治療する症状の性質及び重篤度と活性成分の性質により異なる。組成物は単位用量形態とすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。

吸入投与では、本発明の化合物を加圧パック又はネブライザーからエアゾールスプレー形態で送達すると簡便である。製剤化可能な粉末として化合物を送達してもよいし、通気式粉末吸入装置を使用して粉末組成物を吸入してもよい。吸入に好ましい送達システムはフッ化炭素や炭化水素等の適切な噴射剤で式Ｉの化合物の懸濁液又は溶液として製剤化することが可能な定量噴霧吸入（ＭＤＩ）式エアゾールと、他の賦形剤の共存下又は不在下で式Ｉの化合物のドライパウダーとして製剤化することが可能なドライパウダー吸入（ＤＰＩ）式エアゾールである。

式Ｉの化合物の適切な局所製剤としては経皮デバイス、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤等が挙げられる。

実地使用では、式Ｉの化合物を活性成分として慣用薬剤配合技術に従って医薬担体と混和することができる。担体は投与に所望される製剤形態、例えば経口か非経口（例えば静脈内）かに応じて多様な形態をとることができる。経口製剤用組成物を製造する場合には、通常の医薬媒体の任意のものを利用することができ、例えば懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ、例えば散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤の場合には澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体を使用することができるが、固体経口製剤のほうが液体製剤よりも好ましい。投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤が最も有利な経口単位用量形態であり、その場合には当然のことながら固体医薬担体を利用する。所望により、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。

上記一般剤形に加え、式Ｉの化合物は米国特許第３，８４５，７７０号；３，９１６，８９９号；３，５３６，８０９号；３，５９８，１２３号；３，６３０，２００号；及び４，００８，７１９号に記載されているもの等の制御放出手段及び／又は送達装置により投与することもできる。

経口投与に適した本発明の医薬組成物は規定量の活性成分を各々含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤等の分離単位形態、散剤もしくは顆粒剤、又は水性液体、非水性液体、水中油エマルションもしくは油性液体中水エマルションに溶解もしくは懸濁液の形態とすることができる。このような組成物は任意製薬法により製造することができるが、どの方法も１種以上の必要成分を構成する担体と活性成分を配合する段階を含む。一般に、組成物は活性成分を液体担体又は微粉状固体担体又はその両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望形態に成形することにより製造される。例えば、錠剤は場合により１種以上の補助成分を加えて圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠はさらさらした形態（例えば散剤や顆粒剤）の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合し、適切な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠は粉末化合物を不活性液体希釈剤で湿潤させた混合物を適切な機械で成形することにより製造することができる。各錠剤は活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有し、各カシェ剤又はカプセル剤は活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有することが望ましい。

併用療法
式Ｉの化合物は式Ｉの化合物が有用である疾患又は症状の治療／予防／抑制又は改善に使用される他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で式Ｉの化合物と同時又は順次投与することができる。式Ｉの化合物を他の１種以上の薬剤と同時に使用する場合には、式Ｉの化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。別々又は同一医薬組成物として式Ｉの化合物と併用投与することができる他の活性成分の例としては限定されないが、ＣＯＸ−２阻害薬（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ又はパレコキシブ）；５−リポキシゲナーゼ阻害薬；ＮＳＡＩＤ（例えばジクロフェナック、インドメタシン、ナブメトン又はイブプロフェン）；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ（例えばメトトレキセート）；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断薬（例えばラモトリジン）；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター（例えばグリシン受容体アンタゴニスト）；ガバペンチン及び類縁化合物；三環系抗鬱薬（例えばアミトリプチリン）；ニューロン安定化抗癲癇薬；モノアミン取込み阻害薬（例えばベンラファキシン）；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；５ＨＴアゴニスト（例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン又はリザトリプタン等のトリプタン類）；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ１アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニスト及びＥＰ３アンタゴニストが挙げられる。本発明の化合物を他の治療剤と併用する場合には、適切な任意経路により順次又は同時投与することができる。

従って、別の側面では、本発明は別の１種以上の治療剤と共に式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な誘導体を含有する併用剤を提供する。

上記併用剤は医薬製剤として使用するのに適した形態とすることができ、従って、本発明の別の側面は医薬的に許容可能な担体又は賦形剤と共に上記のような併用剤を含有する医薬製剤に関する。このような併用剤の個々の成分は別個又は配合医薬製剤として順次又は同時投与することができる。

式Ｉの化合物と第２の活性成分の重量比は変動させることができ、各成分の有効用量により異なる。一般に、各々の有効用量を使用する。従って、例えば式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合には、式Ｉの化合物とＮＳＡＩＤの重量比は一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００となる。式Ｉの化合物と他の活性成分の併用剤も一般に上記範囲に含まれるが、各場合に各活性成分の有効用量を使用すべきである。

生物活性測定用アッセイ
以下のアッセイを使用して式Ｉの化合物を試験し、そのｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏプロスタノイドアンタゴニスト又はアゴニスト活性とその選択性を測定することができる。試験するプロスタグランジン受容体活性はＤＰ、ＥＰ_１、ＥＰ_２、ＥＰ_３、ＥＰ_４、ＦＰ、ＩＰ及びＴＰである。

ヒト胎児腎（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞株におけるプロスタノイド受容体の安定な発現
全長コーディング配列に対応するプロスタノイド受容体ｃＤＮＡを哺乳動物発現ベクターの適切な部位にサブクローニングし、ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞にトランスフェクトする。個々のｃＤＮＡを発現するＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を選択条件下で増殖させ、クローニングリング法を使用して２〜３週間増殖後に個々のコロニーを単離した後、クローン細胞株に拡張する。

プロスタノイド受容体結合アッセイ
トランスフェクトしたＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を培養維持し、回収し、分画遠心後にプロテアーゼ阻害剤の存在下で細胞を溶解させることにより受容体結合アッセイで用いる膜を調製する。１ｍＭ ＥＤＴＡ、２．５〜３０ｍＭ ２価カチオン及び該当する放射性リガンドを加えた１０ｍＭ ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰ、ＦＰ及びＴＰ）又は１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰ及びＩＰ）中で（ＤＰ１、ＤＰ２（ＣＲＴＨ２）、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３−ＩＩＩ、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ及びＴＰに対する）プロスタノイド受容体結合アッセイを実施する。合成化合物をジメチルスルホキシドに加え、全培養液中で１％（ｖ／ｖ）に一定に維持する。膜蛋白の添加により反応を開始する。対応する非放射性プロスタノイド１０μＭの存在下で非特異的結合を測定する。６０〜９０分間室温又は３０℃でインキュベーションを実施し、急速濾過により終結する。総結合量から非特異的結合量を差し引くことにより特異的結合量を計算する。各リガンド濃度の残留特異的結合量を計算し、Ｓ字状濃度応答曲線を作成するためにリガンド濃度の関数として表す。式Ｋ_ｉ＝ＩｎＰｔ／１＋［放射性リガンド］／Ｋ_ｄ（式中、Ｋ_ｄは放射性リガンド：受容体相互作用の平衡解離定数であり、ＩｎＰｔは用量応答曲線の変曲点である）から平衡阻害定数（Ｋ_ｉ）を計算することにより化合物の結合親和性を決定する。

上記結合アッセイでＥＰ４受容体について実施例１〜１６を試験した処、ＩＣ_５０は５００ｎＭ未満であることが判明した。

プロスタノイド受容体アゴニスト及びアンタゴニストアッセイ
ＨＥＫ−２９３（ｅｂｎａ）−ｈＥＰ４細胞における細胞内ｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定する全細胞二次メッセンジャーアッセイを実施し、受容体リガンドがアゴニストであるか又はアンタゴニストであるかを判定する。細胞を回収し、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４を加えたＨＢＳＳに再懸濁する。培養液に０．５ｍＭ ＩＢＭＸ（Ｂｉｏｍｏｌ製品であるホスホジエステラーゼ阻害薬）を添加する。サンプルを３７℃で１０分間インキュベートし、反応を停止した後、ｃＡＭＰ濃度を測定する。リガンドをジメチルスルホキシドに加え、全培養液中で１％（ｖ／ｖ；アゴニスト）又は２％（ｖ／ｖ；アンタゴニスト）に一定に維持する。アゴニストでは、リガンド濃度の関数として二次メッセンジャー応答を表し、ＰＧＥ_２標準に比較してＥＣ_５０値と最大応答の両者を計算する。アンタゴニストでは、そのＥＣ_７０に対応する濃度のＰＧＥ_２アゴニストの存在下で用量応答曲線を作成することによりリガンドのアゴニスト応答阻害能を測定する。ＰＧＥ_２により誘導される活性の５０％を阻害するために必要なリガンドの濃度としてＩＣ_５０値を計算する。

ＥＰ４受容体アンタゴニストアッセイにおいて、実施例１〜１６の化合物はＥＣ_５０≦５００ｎＭを示した。

ラット足浮腫アッセイ
方法はＣｈａｎら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７４：１５３１−１５３７，１９９５）に記載の方法とする。

カラゲーナンによりラットに誘発した急性炎症性痛覚過敏
方法はＢｏｙｃｅら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３３：１６０９−１６１１，１９９４）に記載の方法とする。

アジュバントによりラットに誘発した関節炎
雌性Ｌｅｗｉｓラット（体重〜１４６〜１７０ｇ）を計量し、耳に印を付け、各群内で体重が同等となるように群（関節炎を誘発させない陰性対照群、賦形剤対照群、合計１日用量１ｍｇ／ｋｇのインドメタシンを投与した陽性対照、合計１日用量０．１０〜３．０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投与した４群）に分ける。軽い鉱油（アジュバント）０．１ｍＬにＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ ０．５ｍｇを加え、ラット１０匹からなる６群の各々の後足に注射し、ラット１０匹からなる陰性対照群にはアジュバントを注射しない。アジュバント注射前（−１日）と２１日後に体重測定、対側足容積測定（水銀置換プレチスモグラフィーにより測定）及び（ケタミン及びキシラジン麻酔下に）側面レントゲン写真撮影を行い、アジュバント注射前（−１日）と４日後及び２１日後に同側足容積を測定する。レントゲン写真撮影とアジュバント注射では、ケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）の併用剤０．０３〜０．１ｍＬの筋肉内注射によりラットに麻酔する。Ｆａｘｉｔｒｏｎ（４５ｋＶｐ，３０秒）とＫｏｄａｋ Ｘ−ＯＭＡＴ ＴＬフィルムを使用して０日と２１日に両後足のレントゲン写真を撮影し、自動プロセッサーで現像する。実験処置を知らせていない調査者が硬軟組織の変化についてレントゲン写真を検査する。以下のレントゲン写真変化を重度に従って採点する。軟組織体積増加（０−４）、関節スペースの狭窄又は拡張（０−５）、軟骨下糜爛（０−３）、骨膜反応（０−４）、骨融解（０−４）、亜脱臼（０−３）及び変性関節変化（０−３）。特定基準を使用して各レントゲン写真変化の重度得点を設定する。片足の可能な最大スコアは２６とした。アジュバント注射後から開始して２１日間、合計１日用量０．１、０．３、１及び３ｍｇ／ｋｇ／日の試験化合物、合計１日用量１ｍｇ／ｋｇ／日のインドメタシン、又は賦形剤（０．５％メトセル滅菌水溶液）を１日２回経口投与する。化合物は毎週調製し、使用時まで暗所で冷蔵し、投与直前にボルテックス混合する。

合成方法

上記スキーム中、符号Ａｒは式ＩのＡｒ^２に対応しており、場合により本明細書に記載するように置換されている。

４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸

ステップ１：１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル

１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル（１ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）と１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９５６ｕｌ，６．２８ｍｍｏｌ）を氷浴中でＤＭＦ（１６ｍｌ）に溶かした。６０％ ｗ／ｗ ＮａＨ（２５１ｍｇ，６．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、エーテルで３回抽出した。有機層を合わせて水とブラインで洗浄した。化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｄ，３Ｈ）。

ステップ２及びステップ３：４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル

１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル（１．４ｇ，４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．２ｍｌ）とＭｅＯＨ（２．１ｍｌ）に溶かした。２Ｍ ＮａＯＨ（２．１ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、有機溶媒を除去し、１Ｎ ＨＣｌに注いだ。得られた固形分を濾過し、水洗した。得られた固形分とＨＡＴＵ（２６２ｍｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）と（１Ｓ）−１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エタンアミニウムクロリド（１６８ｍｇ，０．９３９ｍｍｏｌ）の混合物に氷浴で冷却下にアセトニトリル（４．２ｍｌ）とＤＩＰＥＡ（２７２ｕｌ，１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）。

ステップ４：４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸

４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（２２０ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（１．１４ｍｌ）に溶かした。２Ｍ ＮａＯＨ（１．１４ｍｌ，２．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、有機溶媒を除去し、１Ｎ ＨＣｌに注いだ。得られた固形分を濾過し、水洗した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９０（ｂｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．００（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（４６４．９）。

下記実施例２〜１０はスキーム１と実施例１を適宜変更することにより製造することができる。

４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

標記化合物は実施例１を適宜変更することにより製造することができる。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．００（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ）。

４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

ステップ１：１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル
１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル（０．１７５ｇ）、３−ヨード−クロロベンゼン（０．３５８ｇ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．４９０ｇ）、ＣｕＣｌ（０．０９９ｇ）及び２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（０．０４ｍＬ）をＮ−メチルピロリジン５ｍＬに加えた混合物を１２０℃に３日間加熱した。次に混合物をＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで希釈し、シリカゲルパッドで濾過した。濾液を水１５ｍＬで３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過及び濃縮後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離下にＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより残渣を精製し、標記化合物０．１ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ）。

ステップ２：１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
ステップ１の生成物（０．１ｇ）とＬｉＯＨ（３ｍＬ，１Ｎ）を１：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ １５ｍＬに加えた混合物を室温で２日間撹拌し、５５℃に２０時間加熱した。混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍＬで処理した後、ＥｔＯＡｃ ３０ｍＬで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物（０．１ｇ）を得、それ以上精製せずに次段階で使用した。

ステップ３：４−［（１Ｓ）１−（｛［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
実施例１のステップ３及び４に記載した手順と同一手順を使用することによりステップ３の粗生成物（０．１ｇ）から標記化合物を白色固体（０．１１ｇ）として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．００（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ）。

下記実施例４〜１０は実施例１を適宜変更することにより製造することができる。

４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．７５（ｂｓ，１Ｈ），９．９５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（５１４．９）。

４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．８０（ｂｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（４４５．１）。

４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．８５（ｂｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（４４７．０）。

４−［（１Ｓ）−１−（｛［３−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．８０（ｂｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（４６４．９）。

４−［（１Ｓ）−１−（｛［３−アセチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．８０（ｂｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（４７５．０）。

４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．８５（ｂｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（４６５．０）。

４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．８０（ｂｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（４４５．０）。

４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

ステップ１及び２：１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸メチル

２−アミノ−３−メチル安息香酸（２５ｇ，１６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に濃硫酸（１００ｍＬ，１６５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、溶液を一晩還流した。０℃まで冷却し、炭酸ナトリウムをゆっくりと加えることにより中和した後、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。次に有機相を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。５−２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーによりメチルエステルを精製し、純エステル１３ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），６．６（ｔ，１Ｈ），５．９（ｂｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ）。

２−アミノ−３−メチル安息香酸メチル（１３ｇ，７８．７ｍｍｏｌ）の０℃のＡｃＯＨ（５００ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（６．５ｇ，９４．２ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。溶液を室温で一晩撹拌後、その容量の１０分の１まで濃縮した後、５％水酸化アンモニウムをゆっくりと加えることにより中和した。次に溶液をＥｔＯＡｃで抽出した後、有機相を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。５−２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーによりインダゾールメチルエステルを精製し、純エステル１０ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．５（ｂｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．１（ｍ，２Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ Ｍ＋１ １７７．１。

ステップ３：４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

スキーム１に示し、実施例１に記載したと同様にその後のステップを実施し、標記化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．７５（ｂｓ，１Ｈ），９．７５（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１−７．９（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．３３５（ｄｑ，１Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（４３１．９）。

４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

本実施例は２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸を出発材料とする以外は実施例１１に従って製造することができる。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．７５（ｂｓ，１Ｈ），９．５０（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９−７．７（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．３（ｍ，６Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｄｑ，１Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（４３１．９）。

４−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［（３−クロロフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−４−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸

ステップ１：３−［（３−クロロフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチル

市販の１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチル（３００ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（１３７ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を３０分間撹拌した。ジスルフィド（５８９ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、溶液を酢酸エチルで抽出した。次に有機相を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより化合物を精製し、無色油状物として３００ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．９（ｂｓ，１Ｈ），８．３−８．１（ｍ，２Ｈ），７．９−７．５（ｍ，６Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ）。

ステップ２：４−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［（３−クロロフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−４−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸

スキーム１に示し、実施例１に記載したと同様に加水分解、ＨＡＴＵカップリング及びエステル加水分解を実施し、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３（ｂｓ，１Ｈ），１１．５（ｂｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），７．５−７．０（ｍ，６Ｈ），６．９−６．３０（ｍ，６Ｈ），４．７（ｑ，１Ｈ），０．９（ｄ，３Ｈ）。

４−［（１Ｓ）−１−（｛［３−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

ステップ１：３−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチル

市販の１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチル（５ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に３−クロロベンズアルデヒド（５ｍＬ，４３．８ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１５ｍＬ，９３．９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ，６４．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温まで昇温させながら一晩撹拌した。次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、溶液をジクロロメタンで抽出した。次に有機相を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた固形分を冷１０：１ ヘキサン：ジクロロメタンで洗浄し、標記化合物６ｇを白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ８．５（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．４−７．１（ｍ，５Ｈ），５．７（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ）。

ステップ２：４−［（１Ｓ）−１−（｛［３−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

スキーム１に示したと同様に加水分解、ＨＡＴＵカップリング及びエステル加水分解を実施し、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１１．０（ｂｓ，１Ｈ），１０．３（ｂｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．３−７．０（ｍ，６Ｈ），５．２（ｄｑ，１Ｈ），４．４（ｄ，１Ｈ），４．１（ｄ，１Ｈ），１．６（ｄ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ Ｍ−１ ４３０．８ Ｍ＋１ ４３３．２。

４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

標記化合物はスキーム５に示したように製造することができる。実施例１に記載したと同様に加水分解、ＨＡＴＵカップリング及びエステル加水分解を実施し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１１．０（ｂｓ，１Ｈ），９．１（ｄ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，３Ｈ），７．５−７．０（ｍ，６Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），５．６（ＡＢ ｑ，２Ｈ），５．０（ｄｑ，１Ｈ），１．４（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ Ｍ−１ ４６６．１ Ｍ＋１ ４６８．１。

４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

ステップ１：４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−３−ニトロベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル

４−｛（１Ｓ）−１−［（２，５−ジクロロ−３−ニトロベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（５００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）と３−クロロベンジルアミン（１０８９ｍｇ，７．６９ｍｍｍｏｌ）をＴＨＦ ５０ｍｌに溶かした。混合物を一晩還流した後、冷却した。溶媒を除去し、粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．２５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ）。

ステップ２：４−［（１Ｓ）−１−（｛３−アミノ−５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
Ｓｙｎｌｅｔｔ．１９９８，１１６１に記載の手順に従って４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−３−ニトロベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチルから製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．９０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｂｓ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．８５（ｍ，５Ｈ），４．８５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ）。

ステップ３：４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−［（１Ｓ）−１−（｛３−アミノ−５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（１６９ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ ５ｍｌに溶かした。０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（２５．９ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）を水５ｍｌに溶かして１時間加えた。室温で一晩撹拌した。更に亜硝酸ナトリウム０．５当量を加え、１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．９０（ｂｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，２Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（４６６．８）。

ステップ４：４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

実施例１に記載したと同様に４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチルエステルの加水分解を実施し、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．９０（ｂｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，２Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（４６６．８）。

Claims (18)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ａ、Ｂ及びＣは各々独立してＮ、ＣＨ及びＣ（Ｒ^１）から選択され；
   −Ｄ−Ｅ−Ｆ−は
   −Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ）−Ｎ−、
   −Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ）−、
   −Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｎ−、
   −Ｎ＝Ｃ（Ｒ）−Ｎ−、
   −Ｎ＝Ｎ−Ｎ−、
   −Ｃ（Ｒ）_２−Ｎ＝Ｃ−、
   −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ−、
   −Ｎ（Ｒ）−Ｎ＝Ｃ−、
   −Ｏ−Ｎ＝Ｃ−及び
   −Ｓ−Ｎ＝Ｃ−
   （式中、各Ｒは独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４フルオロアルコキシ及びアセチルから構成される群から選択され；
   Ｒ^５は水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４フルオロアルコキシ及びアセチルから構成される群から選択される）から構成される群から選択され；
   Ｘは結合、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、−Ｄ−Ｅ−Ｆ−が−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ）−である場合にはＸは更に−Ｓ−でもよく；
   Ａｒ^１及びＡｒ^２は独立してＣ_３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、又はＣ_３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合誘導体から構成される群から選択され、Ａｒ^２は場合により１〜３個のＲ^２基で置換されており、Ａｒ^１は場合により１〜３個のＲ^４基で置換されており；
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立してハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４フルオロアルコキシ及びアセチルから構成される群から選択される］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
2. Ｒ^３がメチルである請求項１に記載の化合物。
3. Ａｒ^１が場合により１〜３個のＲ^４基で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
4. Ａｒ^２が場合により１〜３個のＲ^２基で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
5. Ａ、Ｂ及びＣが各々独立してＣＨ及びＣ（Ｒ^１）から選択される請求項１に記載の化合物。
6. 請求項１に記載の式Ｉａ：
   

   

   ［式中、
   −Ｄ−Ｅ−Ｆ−は
   −Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ）−Ｎ−、
   −Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｎ−、
   −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ−、
   −Ｎ＝Ｃ（Ｒ）−Ｎ−及び
   −Ｎ＝Ｎ−Ｎ−
   （式中、各Ｒは独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４フルオロアルコキシ及びアセチルから構成される群から選択され；
   Ｒ^５は水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４フルオロアルコキシ及びアセチルから構成される群から選択される）から構成される群から選択され；
   Ｘは結合又は−ＣＨ_２−であり；
   Ｒ^１及びＲ^２は独立してハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４フルオロアルコキシ及びアセチルから構成される群から選択される］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
7. Ｘが−ＣＨ_２−である請求項６に記載の化合物。
8. 各Ｒが独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びアセチルから構成される群から選択され；
   Ｒ^５が水素、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びアセチルから構成される群から選択され；
   Ｒ^１及びＲ^２が独立してクロロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びアセチルから構成される群から選択される請求項６に記載の化合物。
9. −Ｄ−Ｅ−Ｆ−が−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ）−Ｎ−である請求項６に記載の化合物。
10. −Ｄ−Ｅ−Ｆ−が−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｎ−である請求項６に記載の化合物。
11. −Ｄ−Ｅ−Ｆ−が−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ−である請求項６に記載の化合物。
12. −Ｄ−Ｅ−Ｆ−が−Ｎ＝Ｃ（Ｒ）−Ｎ−である請求項６に記載の化合物。
13. −Ｄ−Ｅ−Ｆ−が−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−である請求項６に記載の化合物。
14. （１６）４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
    （１７）４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    （１８）４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
    （１９）４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
    （２０）４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    （２１）４−［（１Ｓ）−１−（｛［３−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    （２２）４−［（１Ｓ）−１−（｛［３−アセチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    （２３）４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    （２４）４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    （２５）４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    （２６）４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    （２７）４−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［（３−クロロフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−４−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
    （２８）４−［（１Ｓ）−１−（｛［３−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    （２９）４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；及び
    （３０）４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸から選択される請求項１に記載の化合物又は前記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩。
15. １種以上の生理的に許容可能な担体又は賦形剤との混合物として請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
16. ヒト又は動物医薬用としての請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な誘導体。
17. ＥＰ４受容体に対するＰＧＥ２の作用に媒介される病態のヒト又は動物対象の治療方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記対象に投与することを含む前記方法。
18. ＥＰ４受容体に対するＰＧＥ２の作用に媒介される病態の治療用治療剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。