JP2009526070A

JP2009526070A - Ｈｃｖプロテアーゼ阻害薬とｈｃｖポリメラーゼ阻害薬との組み合わせ、ならびにそれらに関連する処置の方法

Info

Publication number: JP2009526070A
Application number: JP2008554387A
Authority: JP
Inventors: シャオトン，; ブルースエー．マルコム，; スエー−チェンファン，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2006-02-09
Filing date: 2007-02-09
Publication date: 2009-07-16
Also published as: WO2007092616A2; EP1981524A2; TW200800265A; WO2007092616A3; MX2008010355A; PE20080197A1; CA2641859A1; US20070274951A1; AR059429A1

Abstract

ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善する必要のある対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善するための同時または連続投与のための、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶ−７９６ではない少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬の併用に基づく薬剤、製薬組成物、製薬キット、および方法を開示する。一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。

Description

（発明の分野）
本発明は、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善するための同時または連続投与のための、上記治療または改善を必要とする対象における、（ａ）少なくとも１つのＣ型肝炎（ＨＣＶ）プロテアーゼ阻害薬；および（ｂ）ＨＣＶ−７９６ではない少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬を個別に、または共に含む組み合わせに基づく薬剤、製薬組成物、製薬キット、および方法に関するものである。

（発明の背景）
ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関与している。ＨＣＶ感染に罹患している対象の予後は現在非常に不良である。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に関連する免疫の不足または寛解のために他の型の肝炎よりも治療が困難である。現在のデータは、肝硬変診断の４年後における５０％未満の生存率を示している。局在型の切除可能な肝細胞癌と診断された対象は、１０〜３０％の５年生存率を有するのに対して、局在型の切除不能な肝細胞癌の対象は１％未満の５年生存率を有する。

ＨＣＶの現在の治療としては、インターフェロン−α（ＩＮＦα）ならびにリバビリンおよびインターフェロンによる併用療法が挙げられる。たとえば非特許文献１を参照。これらの療法は低い持続応答速度および頻繁な副作用に悩まされている。たとえば非特許文献２を参照。現在、ＨＣＶ感染に利用できるワクチンはない。

ＨＣＶは、非Ａ型、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）において、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）の主要な病原因子として見なされてきた（＋）センス１本鎖ＲＮＡウイルスである（国際特許出願公開第ＷＯ８９／０４６６９および欧州特許出願公開第ＥＰ３８１２１６を参照）。ＮＡＮＢＨは、他の種類のウイルス誘発肝臓疾患、たとえばＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）からはもちろんのこと、他の型の肝臓疾患、たとえばアルコール依存症および原発性胆汁肝硬変から区別される。

近年、ポリペプチド処理およびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定、クローニングおよび発現された（たとえば特許文献１を参照）。この約３０００アミノ酸ポリタンパク質は、アミノ酸末端からカルボキシ末端まで、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびに複数の非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含有する。ＮＳ３は、ＨＣＶゲノムの約１８９３個のヌクレオチドによってコードされた約６８ｋｄａタンパク質であり、２個の別個のドメイン：（ａ）約２００個のＮ末端アミノ酸より成るセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）タンパク質のＣ末端におけるＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体の３次元構造および触媒作用機構における類似性のために、キモトリプシンファミリーの一員と見なされる。他のキモトリプシン様酵素はエラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合部にてポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担い、それゆえウイルス複製の間に５個のウイルスタンパク質の産生を担う。このことはＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼを、抗ウイルス化学療法にとって魅力のある標的としている。

約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質がＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性の補助因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部のＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによる自己開裂は分子内で発生する（すなわちシス）が、他の開裂部位は分子間で処理される（すなわちトランス）。

ＨＣＶプロテアーゼの天然開裂部位の分析は、Ｐ１におけるシステインおよびＰ１’におけるセリンの存在と、これらの残基がＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合部で厳密に保存されることとを明らかにした。ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部はＰ１におけるトレオニンおよびＰ１’におけるセリンを含有する。ＮＳ３／ＮＳ４ａでのＣｙｓ−Ｔｈｒ置換は、この接合部でのトランス処理でなく、シスへの要求を説明すると仮定される。たとえばＰｉｚｚｉら、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉ（ＵＳＡ），９１（３）：８８８−８９２（１９９４），Ｆａｉｌｌａら、ＦｏｌｄＤｅｓ，１（１）：３５−４２（１９９６），Ｗａｎｇら、ＪＶｉｒｏｌ，７８（２）：７００−７０９（２００４）を参照。ＮＳ３／ＮＳ４ａ開裂部位も、他の部位よりも突然変異誘発に寛容性である。たとえばＫｏｌｙｋｈａｌｏｖら、ＪＶｉｒｏｌ，６８（１１）：７５２５−７５３３（１９９４）を参照。効率的な開裂には開裂部位の上流の領域内の酸性残基が必要であることも見出されている。たとえばＫｏｍｏｄａら、ＪＶｉｒｏｌ，６８（１１）：７３５１−７３５７（１９９４）を参照。

報告されているＨＣＶプロテアーゼの阻害薬としては、抗酸化剤（国際特許出願公開第ＷＯ９８／１４１８１を参照）、あるペプチドおよびペプチド類似体（たとえば国際特許出願公開第ＷＯ９８／１７６７９，Ｌａｎｄｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６（３１）：９３４０−９３４８（１９９７），Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（２５）：８９０６−８９１４（１９９８），Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ，８（１３）：１７１３−１７１８（１９９８）を参照）、７０アミノ酸ポリペプチドエグリンｃに基づく阻害薬（Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（３３）：１１４５９−１１４６８（１９９８）、ヒト膵分泌性トリプシン阻害薬（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディレパートリー（ＭＢｉｐ）より親和性選択される阻害薬（Ｄｉｍａｓｉら、ＪＶｉｒｏｌ，７１（１０）：７４６１−７４６９（１９９７））、ｃＶ_ＨＥ２（「ラクダ化」可変ドメイン抗体断片）（Ｍａｒｔｉｎら、ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇ，１０（５）：６０７−６１４（１９９７）、およびα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（Ｅｌｚｏｕｋｉら、ＪＨｅｐａｔ，２７（１）：４２−４８（１９９７））が挙げられる。ＨＣＶＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが最近開示された（ＢｉｏＷｏｒｌｄＴｏｄａｙ，９（２１７）：４（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ１０，１９９８）を参照）。

１９９８年４月３０日に公開されたＰＣＴＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｏ．ＷＯ９８／１７６７９（ＶｅｒｔｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）；１９９８年５月２８日に公開されたＷＯ９８／２２４９６（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅＡＧ）；および１９９９年２月１８日に公開されたＷＯ９９／０７７３４（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍＣａｎａｄａＬｔｄ．）も参照する。

次の米国特許および係属米国特許出願は、ＨＣＶのＮＳ−３セリンプロテアーゼ阻害薬としての各種のペプチドおよび／または他の化合物を開示している：２００５年１月２５日に付与された米国特許第６，８４６，８０２；２００５年７月５日付与された米国特許第６，９１４，１２２；１９９１年５月２１日に付与された米国特許第５，０１７，３８０；１９８９年３月１４日に付与された米国特許第４，８１２，５６１；１９９０年６月１２日に付与された米国特許第４，９３３，４４３；１９８７年１月６日に付与された米国特許第４，６３４，６９７；２００５年１月４日に付与された米国特許第６，８３８，４７５；２００４年１０月５日に付与された米国特許第６，８００，４３４；２００１年７月１９日に出願された米国特許出願第０９／９０９，０１２（米国特許出願公開第２００２／０１６０９６２に相当）；２００５年３月２４日に出願された米国特許出願第１１／０８９，１９２（米国特許出願公開第２００５／０１７６６４８に相当）；２００５年６月２８日に付与された米国特許第６，９１１，４２８；２００１年７月１９日に出願された米国特許出願第０９／９０９，１６４（米国特許出願公開第２００２／００６８７０２に相当）；２００５年５月４日に出願された米国特許出願第１１／１２１，４３３（米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２に対応）；および２００６年３月１４日に付与された米国特許第７，０１２，０６６。

ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は公知である。たとえば（ｉ）Ｎｉ，Ｚｈｉ−Ｊｉｅ，Ｗａｇｍａｎ，ＡｌｌａｎＳ．ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ２００４７（４）４４６；（ｉｉ）Ｔａｎ，Ｓ−Ｔ；Ｐａｕｓｅ，Ａ．；Ｓｈｉ，Ｙ．；Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ，Ｎ．ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ２００２，１，８６７；および（ｉｉｉ）Ｂｅａｕｌｉｅｕ，Ｐ．Ｌ．；Ｔｓａｎｔｒｉｚｏｓ，Ｙ．Ｓ．ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇｓ２００４，５，８３８を参照。

ＨＣＶの１つ以上の症状を治療、予防または改善するＨＣＶ感染のための新たな治療および療法、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する方法、およびＨＣＶポリペプチドの処理を調節する方法への要求がある。

本発明の別の態様は、カテプシン活性を阻害することに関する。カテプシン（Ｃａｔ）は、リソソームシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリに属する。カテプシンは正常なタンパク質分解ならびに標的タンパク質および組織の代謝回転はもちろんのこと、プロ酵素活性化によるタンパク質分解カスケードの開始およびＭＨＣクラスＩＩ分子発現への参加にも関与している。Ｂａｌｄｗｉｎ，ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉ，９０（１４）：６７９６−６８００（１９９３）；Ｍｉｚｕｏｃｈｉ，ＩｍｍｕｎｏｌＬｅｔｔ，４３（３）：１８９−１９３（１９９４）。

しかしながら異常なカテプシン発現も、複数の重篤なヒト疾患状態に関与している。カテプシンは、乳房、肺、前立腺、神経膠芽腫および頭部／頸部癌細胞を含む癌細胞で大量に発現されることが示されており（ＫｏｓａｎｄＬａｈ，ＯｎｃｏｌＲｅｐ，５（６）：１３４９−１３６１（１９９８）；Ｙａｎら、ＢｉｏｌＣｈｅｍ，３７９（２）：１１３−１２３（１９９８）；ＭｏｒｔａｎｄＢｕｔｔｌｅ，ＩｎｔＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ，２９（５）：７１５−７２０（１９９７）；Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈら、ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ，３５（１）：１３８−１４４（１９９９））、乳癌、肺癌、脳腫瘍および頭部／頸部癌の患者の不十分な治療結果と関連している。ＫｏｓａｎｄＬａｈ，同上。加えてカテプシンの異常な発現は、関節リウマチおよび骨関節炎を含む、複数の炎症性疾患状態で明白である。Ｋｅｙｓｚｅｒら；ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ，３８（７）：９７６−９８４（１９９５）。

カテプシン活性の分子機構は完全に理解されていない。最近、カテプシンＢの強制発現が血清枯渇誘発アポトーシス死から細胞を救出すること（Ｓｈｉｂａｔａら、ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２５１（１）：１９９−２０３（１９９８））と、カテプシンＢのアンチセンスオリゴヌクレオチドによる細胞の治療がアポトーシスを誘発することが示された。Ｉｓａｈａｒａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，９１（１）：２３３−２４９（１９９９）。これらの報告は、カテプシンがアポトーシスの介在物質であるという早期の報告に反するカテプシンの抗アポトーシス役割を示唆している。Ｒｏｂｅｒｔｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１１３（５）：１７１４−１７２６（１９９７）；Ｊｏｎｅｓら、ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌ，２７５（４Ｐｔ１）：Ｇ７２３−７３０（１９９８）。

カテプシンＫは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリの一部である酵素のファミリの一員である。カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、ＮおよびＳが文献に記載されている。最近、カテプシンＫポリペプチドおよびこのようなポリペプチドをコードするｃＤＮＡは、米国特許第５，５０１，９６９に開示されている（そこではカテプシンＯと呼ばれる）。カテプシンＫは最近、発現、精製、およびキャラクタリゼーションされた。Ｂｏｓｓａｒｄら、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２７１（２１）：１２５１７−１２５２４（１９９６）；Ｄｒａｋｅら、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２７１（２１）：１２５１１−１２５１６（１９９６）；Ｂｒｏｍｍｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２７１（４）：２１２６−２１３２（１９９６）。

カテプシンＫは、文献ではカテプシンＯ、カテプシンＸまたはカテプシンＯ２と多様に呼ばれている。カテプシンＫという呼称は、より適切なものと見なされている（ＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｆｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙによって割り当てられた名称）。

システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリのカテプシンは、ヒトを含む動物におけるタンパク質分解の正常な生理学的プロセスにおいて、たとえば結合組織の分解において機能する。しかしながら体内でのこれらの酵素のレベル上昇は、疾患に至る病的状態を引き起こしうる。それゆえカテプシンは、これに限定されるわけではないが、ニューモシスティス・カリニ、トリパノソーマ・クルーズ、トリパノソーマ・ブルース、およびクリチジア・ファシキュラータによる感染はもちろんのこと、住血吸虫症マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮症なども含む各種の疾患状態に関与している。１９９４年３月３日に公開されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎＮｕｍｂｅｒＷＯ９４／０４１７２、およびそこで引用された参考文献を参照。欧州特許出願第ＥＰ０６０３８７３Ａ１、およびそこで引用された参考文献も参照。ジンジパインと呼ばれるＰ．ジンジバリスからの２つの細菌システインプロテアーゼが歯肉炎の病因に関与している。Ｐｏｔｅｍｐａら、ＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｉｎＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄＤｅｓｉｇｎ，２：４４５−４５８（１９９４）。

カテプシンＫは、過剰な骨および軟骨消失の疾患において原因的な役割を果たすと考えられている。骨は、ヒドロキシアパタイトの紡錘または皿形状結晶が包含されたタンパク質基質より成る。Ｉ型コラーゲンは、構造タンパク質の約９０％を構成する骨の主要な構造タンパク質である。マトリクスの残り１０％は、オステオカルシン、プロテオグリカン、オステオポンチン、オステオネクチン、トロンボスポンジン、フィブロネクチン、および骨シアロタンパク質を含む多数の非コラーゲン性タンパク質で構成される。骨格の骨は、生涯にわたって別個の病巣にて再構築を受ける。これらの病巣、または再構築単位は、骨吸収期と、続く骨置換期より成るサイクルを受ける。骨吸収は、造血系の多核細胞である破骨細胞によって実施される。骨粗鬆症およびページェット病などの複数の疾患状態において、骨吸収および形成間の正常なバランスが混乱して、各サイクルにおける骨の純損失がある。最終的にこのことは、骨の弱化につながり、最小限の外傷による骨折リスクの上昇を生じうる。

破骨細胞におけるカテプシンＫの大量の選択的発現は、この酵素が骨吸収に不可欠であることを強く示唆している。それゆえカテプシンＫの選択的阻害は、これに限定されるわけではないが、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周病などの歯肉疾患、ページェット病、悪性高カルシウム血症、および代謝性骨疾患を含む、過剰な骨減少の疾患の有効な治療を提供する。カテプシンＫレベルは、変形性関節症滑膜の軟骨吸収細胞で上昇することも証明されている。それゆえカテプシンＫの選択的阻害も、これに限定されるわけではないが、骨関節炎および関節リウマチを含む、過剰な軟骨または基質の疾患を治療するのに有用であり得る。転移性新生細胞も通例、周囲の基質を分解する高レベルのタンパク質分解酵素を発現する。それゆえカテプシンＫの選択的阻害は、ある新生疾患の治療にも有用であり得る。

カテプシンＢおよびＬ抗原の発現と、その活性が早期直腸結腸癌の進行に関連していることの報告が参考文献にある。Ｔｒｏｙら、（２００４）ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ，４０（１０）：１６１０−６。これらの発見は、システインプロテアーゼが直腸結腸癌進行において重要な役割を果たすことを示唆している。

カテプシンＬはグリオーマの悪性度に介在する重要なタンパク質であることが示されており、その阻害がその浸潤を減少させて、アポトーシス閾値を低下させることによって腫瘍細胞アポトーシスの上昇につながりうることが示唆されている。Ｌｅｖｉｃａｒら、ＣａｎｃｅｒＧｅｎｅＴｈｅｒ，１０（２）：１４１−１５１（２００３）。

Ｋａｔｕｎｕｍａら、ＡｒｃｈＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓ，３９７（２）：３０５−３１１（２００２）は、カテプシンＬの特異性阻害薬である、ＣＬＩＫ−１４８の生体内での抗カルシウム血症および抗転移効果について報告している。本参考文献は、ＣＬＩＫ−１４８治療が心臓の左心室に植え込まれたメラノーマＡ３７５腫瘍の大腿骨および脛骨への遠隔骨転移を減少させたことも報告している。

Ｒｏｕｓｓｅｌｅｔら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，６４（１）：１４６−１５１（２００４）は、抗カテプシンＬ１本鎖断片（ＳｃＦｖ）がプロカテプシンＬ分泌に応じて、ヒトメラノーマの腫瘍形成性および転移性表現型を阻害しうることと、治療的細胞手法における分子ツールとしての抗カテプシンＬＳｃＦｖの使用とを報告している。

ＣｏｌｅｌｌａａｎｄＣａｓｅｙ，ＢｉｏｔｅｃｈＨｉｓｔｏｃｈｅｍ，７８（２）：１０１−１０８（２００３）は、システインプロテイナーゼカテプシンＬおよびＢがＰＣ３前立腺癌細胞系の浸潤能力に関係することと、シスタチンなどのシステインプロテアーゼ阻害薬を抗転移剤として使用する可能性を報告している。

Ｋｒｕｅｇｅｒら、ＣａｎｃｅｒＧｅｎｅＴｈｅｒ，８（７）：５２２−５２８（２００１）は、骨肉腫細胞系ＭＮＮＧ／ＨＯＳにおいて、カテプシンＬが遊走および基底膜分解を促進することによって細胞悪性腫瘍に影響を及ぼすことを報告している。

Ｆｒｏｈｌｉｃｈら、ＡｒｃｈＤｅｒｍａｔｏｌＲｅｓ，２９５（１０）：４１１−４２１（２００４）は、カテプシンＢおよびＬが基底細胞癌（ＢＣＣ）細胞の浸潤に関与することを報告している。

２００５年４月２０日に出願された「ＣｏｍｐｏｕｎｄｓｆｏｒＩｎｈｉｂｉｔｉｎｇＣａｔｈｅｐｓｉｎＡｃｔｉｖｉｔｙ」という名称の米国特許仮出願第６０／６７３，２９４は、多様な種類のペプチドおよび／または他の化合物をカテプシンの阻害薬として開示している。
米国特許第５，７１２，１４５号明細書ＢｅｒｅｎｇｕｅｒａｎｄＷｒｉｇｈｔ，ＰｒｏｃＡｓｓｏｃＡｍＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ，１１０（２）：９８−１１２（１９９８）ＨｏｏｆｎａｇｌｅａｎｄｄｉＢｉｓｃｅｇｌｉｅ，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，３３６（５）：３４７−３５６（１９９７）

カテプシンはしたがって、新規な化学治療薬の発見および多様な疾患に対して有効な治療方法のための魅力的な標的である。カテプシン活性の阻害およびこれらの障害の治療において有用な化合物および組成物への要求がある。

（発明の要旨）
本発明は、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善する必要がある対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善するための同時または連続投与のための、（ａ）以下に詳説する式Ｉ〜ＸＸＶＩＩの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬と；（ｂ）ＨＣＶ−７９６でないが、ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇｓデータベースおよびＩＭＳＨｅａｌｔｈデータベースで下に示す構造：

を有するとして同定され、またＩＭＳＨｅａｌｔｈデータベースにおいて５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−ベンゾフランカルボキサミドとして同定され、さらにＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔインデックス名３−ベンゾフランカルボキサミド、５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−メチルに相当して、ＷＯ２００４０４１２０１にもさらに記載されている、ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓＳｅｒｖｉｃｅｓ（ＣＡＳ）番号６９１８５２−５８−１によっても同定されている、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬；とを個別に、または共に含む組み合わせに基づく、薬剤、製薬組成物、製薬キット、および方法を提供する。

一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、下で詳説する式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される。

一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式Ｉ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式Ｉにおいて：
Ｙは、次の部分：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノから成る群より選択され、但し、ＹはＸ^１１またはＸ^１２によって場合により置換され得；
Ｘ^１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、但し、Ｘ^１１は加えてＸ^１２によって場合により置換され得；
Ｘ^１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、但し、上記アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、Ｘ^１２より独立して選択される部分によって場合により置換され得；
Ｒ^１はＣＯＲ^５であり、Ｒ^５はＣＯＲ^７であり、Ｒ^７はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、

から成る群より選択され、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｒ^４’、Ｒ^５’、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ’は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルから成る群より選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲより選択され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳＯ_２より選択され；
Ｑは存在するか、または存在しないことがあり、Ｑが存在するとき、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＳＯ_２であり；Ｑが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在せず；ＱおよびＭが存在しないとき、ＡはＬに直接結合され；
Ａは、Ｏ、ＣＨ_２、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ_２または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、あるいはＡ、ＬまたはＧに対する二重結合であり；
Ｇは存在するか、または存在しないことがあり、Ｇが存在するとき、Ｇは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐであり；Ｇが存在しないとき、Ｊは存在し、Ｅは、Ｇが結合されるように式Ｉの炭素原子に直接結合され；
Ｊは存在するか、または存在しないことがあり、Ｊが存在するときは、Ｊは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＲまたはＯであり；Ｊが存在しないとき、Ｇは存在し、Ｅは、Ｊに結合されるように式ＩのＮに直接結合され；
Ｌは存在するか、または存在しないことがあり、Ｌが存在するとき、ＬはＣＨ、ＣＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；Ｌが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在せず；Ｍが存在して、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接、独立して結合され、ＪはＥに直接、独立して結合され；
Ｍは存在するか、または存在しないことがあり、Ｍが存在するとき、ＭはＯ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ_２、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（ここで、上記シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、上記アルキルは１〜６個の炭素原子より成る）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
上記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分が場合により、そして化学的に適切に置換されることがあり、「置換される」という上記用語が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環式、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群より選択される１個以上の部分による任意の化学的に適切な置換を指し；
さらに単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員または６員環式環構造を表し、但し上記単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員環式環構造であるとき、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む式Ｉにおける２環式環構造が５員環式環構造を表すとき、上記５員環式環構造には環式環の一部としてのカルボニル基を欠いている。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＩＩ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＩＩにおいて：
ＺはＮＨであり；
Ｘは、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル部分であり、但し、Ｘは加えて、Ｒ^１２またはＲ^１３によって場合により置換され得；
Ｘ^１はＨ；Ｃ_１〜Ｃ_４直鎖アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_４分岐アルキルまたはＣＨ_２−アリール（置換または非置換）であり；
Ｒ^１２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分であり、但し、Ｒ^１２は加えてＲ^１３によって場合により置換され得；
Ｒ^１３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロ部分であり、但し、上記アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、Ｒ^１３より独立して選択される部分によって場合により置換され得；
Ｐ１ａ、Ｐ１ｂ、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、およびＰ６は独立して：Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_１０直鎖または分岐鎖アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０直鎖または分岐鎖アルケニル；Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環式；（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキル（上記シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、そして上記アルキルは、１〜６個の炭素原子より成る）；アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（上記アルキルは１〜６個の炭素原子より成る）であり；
上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクリル）アルキル部分は、Ｒ^１３によって場合により置換され、さらに上記Ｐ１ａおよびＰ１ｂは、場合により相互に結合されてスピロ環式またはスピロ複素環式環を形成することができ、上記スピロ環式またはスピロ複素環式環は、０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含有して、さらにＲ^１３によって場合により置換することができ；
Ｐ１’は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アルキルであり、但し、上記Ｐ１’は加えてＲ^１３によって場合により置換され得る。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＩＩＩ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＩＩＩにおいて：
Ｇはカルボニルであり；
ＪおよびＹは、同じまたは異なることがあり、部分：Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノから成る群より独立して選択され、但し、Ｙは加えてＸ^１１またはＸ^１２によって場合により置換され得；
Ｘ^１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分から成る群より選択され、但し、Ｘ^１１は加えてＸ^１２によって場合により置換され得；
Ｘ^１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、但し、上記アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、Ｘ^１２より独立して選択される部分によって場合により置換され得；
Ｒ^１はＣＯＲ^５またはＣ（ＯＲ）_２であり、Ｒ^５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、Ｃ_３Ｆ_７、ＣＦ_２Ｒ^６、Ｒ^６およびＣＯＲ^７から成る群より選択され、Ｒ^７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ^８、ＣＨＲ^９Ｒ^１０、およびＮＲ^９Ｒ^１０から成る群より選択され、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は同じまたは異なることがあり、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、

から成る群より独立して選択され、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｒ^４’、Ｒ^５’、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ’は同じまたは異なることがあり、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルから成る群より独立して選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、またはＣＨより選択され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ_２より選択され；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ；酸素、窒素、硫黄、またはリン原子（上記酸素、窒素、硫黄、またはリン原子の数は０〜６個である）；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（ここで、上記シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、上記アルキルが１〜６個の炭素原子より成る）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
上記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分が場合により置換されることがあり、「置換される」という上記用語が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環式、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群より選択される１個以上の部分による任意の化学的に適切な置換を指す。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＩＶ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＩＶにおいて：
Ｙは、次の部分：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノから成る群より選択され、但し、ＹがＸ^１１またはＸ^１２によって場合により置換され得；
Ｘ^１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、但し、Ｘ^１１は加えてＸ^１２によって場合により置換され得；
Ｘ^１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、但し、上記アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、Ｘ^１２より独立して選択される部分によって場合により置換され得；
Ｒ^１は次の構造：

より選択され；
ｋは、同じまたは異なりうる０〜５の数であり、Ｒ^１１は任意の置換基を示し、上記置換基それぞれがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、およびニトロから成る群より独立して選択され、但し、Ｒ^１１（Ｒ^１１≠Ｈのとき）は、Ｘ^１１またはＸ^１２によって場合により置換され得；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲより選択され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ_２）より選択され；
Ｑは存在するか、または存在しないことがあり、Ｑが存在するとき、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、またはＳ（Ｏ_２）であり；Ｑが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在せず；ＱおよびＭが存在しないとき、ＡはＬに直接結合され；
Ａは、Ｏ、ＣＨ_２、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ_２）または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、あるいはＡ、ＬまたはＧに対する二重結合であり；
Ｇは存在するか、または存在しないことがあり、Ｇが存在するとき、Ｇは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐであり；Ｇが存在しないとき、Ｊは存在し、Ｅは、Ｇが結合されるように式Ｉの炭素原子に直接結合され；
Ｊは存在するか、または存在しないことがあり、Ｊが存在するとき、Ｊは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｓ（Ｏ_２）、ＮＨ、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在しないとき、Ｇは存在し、Ｅは、Ｊに結合されるように式ＩのＮに直接結合され；
Ｌは存在するか、または存在しないことがあり、Ｌが存在するとき、ＬはＣＨ、Ｃ（Ｒ）、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ）であり；Ｌが存在しないとき、次にＭは存在するか、または存在せず；Ｍが存在して、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接、独立して結合され、ＪはＥに直接、独立して結合され；
Ｍは存在するか、または存在しないことがあり、Ｍが存在するとき、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ_２）、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ；Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（上記シクロアルキルが３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、そして、上記アルキルは１〜６個の炭素原子より成る）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールから成る群より独立して選択され；上記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は場合により置換され、「置換される」という上記用語が、同じまたは異なることがある１個以上の部分による置換を指し、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環式、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群より独立して選択され；
さらに単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員または６員環式環構造を表し、但し、上記単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員環式環構造であるとき、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む式Ｉにおける２環式構造が５員環式環構造を表すとき、上記５員環式環構造には環式環の一部としてのカルボニル基を欠いている。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式Ｖ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式Ｖにおいて：
（１）Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または−Ｂ（ＯＲ）_２であり；
（２）Ｒ^５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^８、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＦ_３、−Ｃ_２Ｆ_５、Ｃ_３Ｆ_７、−ＣＦ_２Ｒ^６、−Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７またはＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８であり；
（３）Ｒ^７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^８、または−ＣＨＲ^９Ｒ^１０であり；
（４）Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、Ｈ：アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、

から成る群より独立して選択され；
Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｒ^４’、Ｒ^５’、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルから成る群より独立して選択され；あるいは
Ｒ^１２およびＲ^１３は一緒になって結合され、その組合せはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１４は、存在するか、または存在せず、存在する場合はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アリル、アルキル−ヘテロアリール、アルコキシ、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロアラルキルから成る群より選択され；
（５）ＲおよびＲ’は存在するか、または存在せず、存在する場合は、同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（アリール）アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルから成る群より独立して選択され、上記シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、上記アルキルは１〜６個の炭素原子より成り；
（６）Ｌ’は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
（７）Ｍ’は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはアミノ酸側鎖であり；
あるいはＬ’およびＭ’は一緒になって結合されて環構造を形成し、構造式１の一部は：

によって表され、構造式２は：

によって表され、
式２において：
Ｅは存在するか、または存在せず、存在する場合、Ｃ、ＣＨ、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
Ｊは存在するか、または存在せず、存在する場合、Ｊは、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｓ（Ｏ_２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、Ｇが存在するとき、Ｌは位置２と印をつけた窒素原子に直接結合され；
ｐは０〜６の数であり；
Ｌは存在するか、または存在せず、Ｌが存在するとき、ＬはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；Ｌが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在せず；Ｍが存在して、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接、独立して結合され、そしてＪはＥに直接、独立して結合され；
Ｇは存在するか、または存在せず、Ｇが存在するとき、Ｇは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐまたは（ＣＲＲ’）_ｐであり；Ｇが存在しないとき、Ｊは存在し、Ｅは、位置１と印をつけた炭素原子に直接結合され；
Ｑは存在するか、または存在せず、Ｑが存在するとき、Ｑは、ＮＲ、ＰＲ、（ＣＲ＝ＣＲ）、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり；Ｑが存在しないとき、Ｍは（ｉ）Ａに直接結合されるか、または（ｉｉ）Ｌにおける独立した置換基である（ここで、上記独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’より選択される）か、あるいは（ｉｉｉ）存在しないかのいずれかであり；ＱおよびＭの両方が存在しないとき、ＡはＬに直接結合されるか、またはＡがＥにおける独立した置換基である（ここで、上記独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’より選択される）か、あるいはＡは存在しないかのいずれかであり；
Ａは存在するか、または存在せず、存在する場合、Ａは、Ｏ、Ｏ（Ｒ）、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、Ｓ（Ｏ_２）、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）またはＮＲＲ’であり；あるいはＡはＭに結合されて脂環式、脂肪族、またはヘテロ脂環式架橋を形成し；
Ｍは存在するか、または存在せず、Ｍが存在するとき、Ｍは、ハロゲン、Ｏ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ_２）、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐであり；あるいはＭはＡに結合されて脂環式、脂肪族、またはヘテロ脂環式架橋を形成し；
（８）Ｚ’は、構造式３：

によって表されて：
式３において：
Ｙは、Ｈ、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノから成る群より選択され、Ｙは非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、Ｘ^１１またはＸ^１２より独立して選択される１または２個の置換基によって場合により置換され；
Ｘ^１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｘ^１１は非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、独立して選択されるＸ^１２部分の１個以上によって場合により置換され；
Ｘ^１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、スルホニル尿素、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、上記アルキル、アルコキシ、およびアリールは、非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルより独立して選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｒ^３１は、Ｈ、ヒドロキシル、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり、Ｒ^３１は非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、Ｘ^１３またはＸ^１４より独立して選択される１または２個の置換基によって場合により置換され；
Ｘ^１３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｘ^１３は非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、独立して選択されるＸ^１４部分の１個以上によって場合により置換され；
Ｘ^１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、上記アルキル、アルコキシ、およびアリールは、非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルより独立して選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ_２）であり；
（９）Ｘは、構造式４：

によって表されて：
式４において：
ａは、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、０、１、２、３、４または５であり；
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
Ｒ^２９およびＲ^２９’は独立して存在するか、または存在せず、存在する場合、同じまたは異なることがあり、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−から成る群より独立して選択され、Ｙ_１およびＹ_２は同じまたは異なることがあり、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基であり；あるいは
Ｒ^２９およびＲ^２９’は、その組合せが０〜６個の炭素の脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であるように一緒になって結合され；
Ｒ^３０は存在するか、または存在せず、存在する場合、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基であり；
（１０）Ｄは、構造式５

によって表されて：
式５において：
Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３４は存在するか、または存在せず、存在する場合、独立してＨ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、スピロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−から成る群より独立して選択される１または２個の置換基であり、Ｙ_１およびＹ_２は同じまたは異なることがあり、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルから成る群より独立して選択され；あるいは
Ｒ^３２およびＲ^３４は、その組合せがシクロアルキル基の部分を形成するように一緒になって結合され；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍは、０、１、２、３、４または５であり；
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
（１１）構造式２：

は

であり、
Ｗ’はＣＨまたはＮであるが、次の条件付除外（ｉ）および（ｉｉ）：条件付除外（ｉ）：Ｚ’は−ＮＨ−Ｒ^３６でなく、Ｒ^３６は、Ｈ、Ｃ_６または_１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^３７あるいは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^３７であり、Ｒ^３７は、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであり；および条件付除外（ｉｉ）：Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨの薬学的に許容される塩、−Ｃ（Ｏ）ＯＨのエステルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３８でなく、Ｒ^３８は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリールまたはＣ_７〜１６アラルキルから成る群より選択される；が適用される。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＶＩ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＶＩにおいて：
キャップは、Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノであり、上記アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノのそれぞれは非置換であるか、あるいは同じまたは異なることがあり、Ｘ^１およびＸ^２より独立して選択される１または２個の置換基によって場合により独立して置換され；
Ｐ’は−ＮＨＲであり；
Ｘ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｘ^１は非置換であるか、あるいは同じまたは異なることがあり、独立して選択されるＸ^２部分の１個以上によって場合により独立して置換され；
Ｘ^２は、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり、上記アルキル、アルコキシ、およびアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルより独立して選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ_２）であり；
Ｑは存在するか、または存在しないことがあり、Ｑが存在するとき、Ｑは、Ｎ（Ｒ）、Ｐ（Ｒ）、ＣＲ＝ＣＲ’、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ_２）であり；Ｑが存在しないとき、Ｍは（ｉ）Ａに直接結合されるか、または（ｉｉ）ＭはＬにおける独立した置換基であり、ＡはＥにおける独立した置換基であるかのいずれかであり、上記独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’より選択され；ＱおよびＭの両方が存在しないとき、ＡはＬに直接結合されるか、またはＡは、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’より選択される、Ｅにおける独立した置換基であるかのいずれかであり；
Ａは存在するか、または存在せず、存在する場合、Ａは、−Ｏ−、−Ｏ（Ｒ）ＣＨ_２−、−（ＣＨＲ）_ｐ−、−（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ−、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、またはＳ（Ｏ_２）であり、Ｑが存在しないとき、Ａは、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＮＲＲ’であり；Ａが存在しないとき、ＱまたはＥのいずれかが結合によって結合されるか、またはＱはＭにおける独立置換基であり；
Ｅは存在するか、または存在せず、存在する場合、ＥはＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｒ）であり；
Ｇは存在するか、または存在しないことがあり、Ｇが存在するとき、Ｇは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐであり；Ｇが存在しないとき、Ｊは存在し、Ｅは、位置１と印をつけた炭素原子に直接結合され；
Ｊは存在するか、または存在しないことがあり、Ｊが存在するとき、Ｊは、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｓ（Ｏ_２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、Ｇが存在するとき、Ｌは位置２と印をつけた窒素原子に直接結合され；
Ｌは存在するか、または存在しないことがあり、Ｌが存在するとき、ＬはＣＨ、Ｎ、またはＣＲであり；Ｌが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在せず；Ｍが存在して、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接、独立して結合され、ＪはＥに直接、独立して結合され；
Ｍは存在するか、または存在しないときがあり、Ｍが存在するとき、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ_２）、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルから成る群より独立して選択され；
（ＣＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、その組合せがシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成するように一緒になって結合することができ；
Ｒ^１はカルボニルである。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＶＩＩ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＶＩＩにおいて：
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ_２であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ^１は、−ＯＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７または

であり；
Ｒ^６およびＲ^７は同じまたは異なることがあり、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノから成る群より独立して選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択され；あるいはＲ^４およびＲ^５は、部分

が、ｋが０〜２である

によって表されるように、環式５〜７員環の一部を一緒になって形成し；
Ｘは、

から成る群より選択され、
ｐは１〜２であり、ｑは１〜３であり、Ｐ^２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；
Ｒ^３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、

から成る群より選択され、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ^８部分は同じまたは異なることがあり、各Ｒ^８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシから成る群より選択される。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＶＩＩＩ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＶＩＩＩにおいて：
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ_２であり；
Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６であり、Ｒ^６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノまたはアルキルアミノであり；
Ｐ_１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキルから成る群より選択され；
Ｐ_３は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールと縮合されたシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択され；あるいはＲ^４およびＲ^５は、部分

が、ｋが０〜２である

から成る群より選択され、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ^８部分は同じまたは異なることがあり、各Ｒ^８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルコキシから成る群より独立して選択される。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＩＸ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＩＸにおいて：
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ_２であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ^１は、−ＯＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７または

が、ｋが０〜２である

から成る群より選択され、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ^８部分は同じまたは異なることがあり、各Ｒ^８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシから成る群より独立して選択される。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式Ｘ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式Ｘにおいて：
Ｒ^１はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ_２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：

が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合され；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ_２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ_２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：

より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は、相互に結合されて４〜８員シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル構造を形成し、同様に、独立してＲ^１７およびＲ^１８は相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。

一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＩ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＩにおいて：
Ｒ^１はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＳＲ、ＳＯ_２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：

が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており（言い換えれば、ひとまとめにされたＡ−Ｅ−Ｌ−Ｍ）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ_２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ_２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲ^９Ｒ^１０が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：

より選択され；
Ｙ^３０およびＹ^３１は、

より選択され、
ｕは０〜６の数であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ^１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ^１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ_２より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ_３およびＴ_４は、同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいはＲ^１７およびＲ^１８は、相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＩＩ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＩＩにおいて：
Ｒ^１はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ_２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：

が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ_２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ_２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：

より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６は、相互に結合されて４〜８員環式構造を形成するか、またはＲ^１５およびＲ^１９は、相互に結合されて４〜８員環式構造を形成するかのいずれかであり、（ｉｉ）同様に、独立してＲ^１７およびＲ^１８は相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＩＩＩ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＩＩＩにおいて：
Ｒ^１はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ_２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：

が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており（言い換えれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍは一緒になる）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ_２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ_２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：

より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０ヘテロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０ヘテロアルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから成る群より独立して選択され、あるいは：（ｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６は、相互に結合されて４〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか、またはＲ^１５およびＲ^１９は、相互に結合されて５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか、またはＲ^１５およびＲ^２０は相互に結合されて５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するかのいずれかであり、（ｉｉ）同様に、独立してＲ^１７およびＲ^１８は相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＩＶ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＩＶにおいて：
Ｒ^１はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ_２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：

が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ_２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ_２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：

より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６は、相互に結合されて４〜８員環式構造を形成し、（ｉｉ）同様に、独立してＲ^１７およびＲ^１８は相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＶ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＶにおいて：
Ｒ^１はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、シクロアルキル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＥおよびＪは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ^７、ＳＲ、ハロ、およびＳ（Ｏ_２）Ｒから成る群より独立して選択され、あるいはＥおよびＪは相互に直接結合されて３〜８員シクロアルキル、または３〜８員ヘテロシクリル部分のいずれかを形成することができ；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、Ｎ＝、またはＯであり、但し、ＺがＯであるとき、Ｇが存在するか、または存在せず、Ｇが存在してＺがＯであるとき、ＧはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｇは存在するか、または存在しないことがあり、Ｇが存在する場合、ＧはＣ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ_２）であり、Ｇが存在しないとき、ＺはＹに直接結合され；
Ｙは、

から成る群より選択され；
Ｒ、Ｒ^７、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；上記ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは１〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を独立して有し；
上記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分のそれぞれは非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＶＩ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＶＩにおいて：
Ｒ^１はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群よりして独立して選択され；
Ｙは次の部分：

より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４およびＲ^２５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）Ｒ^１５およびＲ^１９は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）Ｒ^１５およびＲ^２０は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｖ）Ｒ^２２およびＲ^２３は、同様に独立して、相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｖｉ）Ｒ^２４およびＲ^２５は、同様に独立して、相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＶＩＩ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＶＩＩにおいて：
Ｒ^１はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ_２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：

が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合され；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ_２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ_２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：

より選択され；
Ｙ^３０は

より選択され：
ｕは０〜１の数であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ^１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ^１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ_２より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｔ_１、Ｔ_２、およびＴ_３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいはＲ^１７およびＲ^１８は、相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＶＩＩＩ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＶＩＩＩにおいて：
Ｒ^８は、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクリルアルキルから成る群より選択され；
Ｒ^９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より選択され；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｈ）Ｒ、Ｎ（ＲＲ’）、ＳＲ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：

が３、４、５、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており（言い換えれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍは一緒になる）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ_２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ_２であり；
ＲおよびＲ’は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮ（ＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、Ｎ（ＲＲ’）が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｒ^２およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、スピロ結合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群よりして独立して選択され；
Ｙは次の部分：

より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）Ｒ^１５およびＲ^１９は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）Ｒ^１５およびＲ^２０は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロ結合シクロアルキル、およびヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＩＸ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＩＸにおいて：
Ｚは、ヘテロシクリル部分、Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）_２、−Ｎ（Ｈ）（アリール、−Ｎ（アリール）_２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）_２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、および−Ｎ（ヘテロアリール）_２から成る群より選択され；
Ｒ^１はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群よりして独立して選択され；
Ｙは次の部分：

より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、およびＲ^２１は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）Ｒ^１５およびＲ^１９は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）Ｒ^１５およびＲ^２０は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＸ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＸにおいて：
ａは０または１であり；ｂは０または１であり；ＹはＨまたはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｂは、Ｈ、式Ｒ^７−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体または式Ｒ^７−ＳＯ_２のスルホニルであり、
Ｒ^７は（ｉ）カルボキシル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシまたはＣ_１〜６アルコキシによって場合により置換されたＣ_１〜１０アルキル；
（ｉｉ）カルボキシル、（Ｃ_１〜６アルコキシ）カルボニルまたはフェニルメトキシカルボニルによって場合により置換されたＣ_３〜７シクロアルキル；
（ｉｉｉ）Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、またはＣ_１〜６アルキルによって場合により置換されたアミノによって場合により置換されたＣ_６またはＣ_１０アリールあるいはＣ_７〜１６アラルキル；
（ｉｖ）Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルによって場合により置換されたアミノ、またはＣ_１〜６アルキルによって場合により置換されたアミドによって場合により置換されたＨｅｔ；
であり；
Ｒ^６は存在するとき、カルボキシルによって置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^５は存在するとき、カルボキシルによって場合により置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルまたはＣ_４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルまたはＣ_４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ^２は、ＣＨ_２−Ｒ^２０、ＮＨ−Ｒ^２０、Ｏ−Ｒ^２０またはＳ−Ｒ^２０であり、Ｒ^２０は、Ｒ^２１によって場合により一、二または三置換された飽和または不飽和Ｃ_３〜７シクロアルキルまたはＣ_４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり、あるいはＲ^２０は、Ｒ^２１によって場合により一、二または三置換されたＣ_６またはＣ_１０アリールまたはＣ_７〜１６アラルキルであり；
あるいはＲ^２０は、Ｒ^２１によって場合により一、二または三置換されたＨｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、各Ｒ^２１は独立して、Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルコキシ；Ｃ_１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ；スルホニル；ＮＯ_２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_６またはＣ_１０アリール、Ｃ_７〜１６アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔによって場合により一置換されたアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ_６またはＣ_１０アリール、Ｃ_７〜１６アラルキルまたはＨｅｔであり、上記アリール、アラルキルまたはＨｅｔは、Ｒ^２２によって場合により置換され；
Ｒ^２２は、Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルコキシ；Ｃ_１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ；スルホニル；ＮＯ_２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミドまたは（低級アルキル）アミドであり；
Ｒ^１は、ハロゲンによって場合により置換されたＣ_１〜６アルキルまたはＣ_２〜６アルケニルであり；
Ｗは、ヒドロキシまたはＮ置換アミノである。

式ＸＸの化合物の上に示した構造において、用語Ｐ６、Ｐ５、Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２およびＰ１は、当業者に通常公知である各アミノ酸部分を示している。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＸＩ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＸＩにおいて：
Ｂは、Ｈ、Ｃ_６またはＣ_１０アリール、Ｃ_７〜１６アラルキル；Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、そのすべてはＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルコキシ；Ｃ_１〜６アルカノイル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；ハロ；ハロアルキル；ニトロ；シアノ；シアノアルキル；Ｃ_１〜６アルキルによって場合により置換されたアミノ；アミド；または（低級アルキル）アミドによって場合により置換され；
あるいはＢは、式Ｒ^４−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体；式Ｒ^４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のカルボキシル；式Ｒ^４−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−のアミド；式Ｒ^４−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｓ）−のチオアミド；または式Ｒ^４−ＳＯ_２のスルホニルであり；
Ｒ^４は
（ｉ）カルボキシルによって場合により置換されたＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜６アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ、アミド、または（低級アルキル）アミド；
（ｉｉ）すべてヒドロキシ、カルボキシル、（Ｃ_１〜６アルコキシ）カルボニル、Ｃ_１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ、アミド、または（低級アルキル）アミドによって場合により置換された、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、またはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル；
（ｉｉｉ）Ｃ_１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ；アミド；または（低級アルキル）アミド；
（ｉｖ）すべてＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、あるいはＣ_１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノによって場合により置換された、Ｃ_６またはＣ_１０アリールあるいはＣ_７〜１６アラルキル；あるいは
（ｖ）いずれもＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、またはＣ_１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノによって場合により置換された、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔ；
であり；
Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり；
但し、Ｒ^４がアミドまたはチオアミドであるときに、Ｒ^４が（ｉｉ）シクロアルコキシではなく；
Ｙは、ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^３は、すべてヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６チオアルキル、アミド、（低級アルキル）アミド、Ｃ_６またはＣ_１０アリール、あるいはＣ_７〜１６アラルキルによって場合により置換された、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、またはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキルであり；
Ｒ^２は、ＣＨ_２−Ｒ^２０、ＮＨ−Ｒ^２０、Ｏ−Ｒ^２０またはＳ−Ｒ^２０であり、Ｒ^２０は、飽和または不飽和Ｃ_３〜７シクロアルキルまたはＣ_４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり、そのすべてがＲ^２１によって場合により一、二または三置換され、あるいはＲ^２０は、Ｒ^２１によって場合により一、二または三置換されたＣ_６またはＣ_１０アリールまたはＣ_７〜１４アラルキルであり；
あるいは、Ｒ^２０は、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、両方がＲ^２１によって場合により一、二または三置換され；
各Ｒ^２１は独立して、Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルコキシ；低級チオアルキル；スルホニル；ＮＯ_２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_６またはＣ_１０アリール、Ｃ_７〜１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔによって場合により一または二置換されたアミノ；Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_６またはＣ_１０アリール、Ｃ_７〜１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔによって場合により一置換されたアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ_６またはＣ_１０アリール、Ｃ_７〜１４アラルキルあるいはＨｅｔであり、上記アリール、アラルキルまたはＨｅｔは、Ｒ^２２によって場合により置換され；
Ｒ^２２は、Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_１〜６アルコキシ；Ｃ_１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ；スルホニル；（低級アルキル）スルホニル；ＮＯ_２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミド；（低級アルキル）アミド；またはＣ_１〜６アルキルによって場合により置換されたＨｅｔであり；
Ｒ^１は、Ｈ；すべてがハロゲンによって場合により置換された、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_２〜６アルキニルである。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＸＩＩ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＸＩＩにおいて：
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルコキシ、ヒドロキシ、またはＮ（Ｒ^２３）_２であり、各Ｒ^２３は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６チオアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルコキシ、Ｃ_２〜７アルコキシアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_６または_１０アリールあるいはＨｅｔであり、Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５、６または７員飽和または不飽和複素環であり；
上記シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔは、Ｒ^２４によって置換され、Ｒ^２４は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルコキシ、ＮＯ_２、Ｎ（Ｒ^２５）_２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２５またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^２５であり、各Ｒ^２５は独立して：Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであり；あるいはＲ^２４はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２６であり、Ｒ^２６は、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであり；Ｒ^３は、ヒドロキシ、ＮＨ_２、または式−ＮＨ−Ｒ^３１の基であり、Ｒ^３１は、Ｃ_６または_１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^３２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^３２であり、Ｒ^３２は、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであり；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｒ^４１より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する、５〜１０原子飽和または不飽和アルキレン鎖であり、Ｒ^４１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４２であり、Ｒ^４２は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルあるいはＣ_６または_１０アリールであり；Ｒ^４は、Ｈであるか、または上記鎖Ｄのいずれかの炭素原子における１〜３個の置換基からであり、上記置換基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオおよびＣ_１〜６チオアルキルから成る群より独立して選択され、Ａは、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^５のアミドであり、Ｒ^５は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_６または_１０アリールおよびＣ_７〜１６アラルキルから成る群より選択され；またはＡは、カルボン酸である。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＸＩＩＩ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＸＩＩＩにおいて：
Ｒ^０は、結合またはジフルオロメチレンであり；
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２およびＲ^９はそれぞれ独立して、場合により置換された脂肪族基、場合により置換された環式基、または場合により置換された芳香族基であり；
Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^７はそれぞれ独立して：
場合により置換された（１，１−または１，２−）シクロアルキレン；あるいは
場合により置換された（１，１−または１，２−）ヘテロシクリレン；あるいは
場合により置換された脂肪族基、場合により置換された環式基または場合により置換された芳香族基から成る群より選択された１個の置換基によって置換されたメチレンまたはエチレン）であり、メチレンまたはエチレンは、脂肪族基置換基によってさらに場合により置換され；あるいは；Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^１０はそれぞれ独立して、水素または場合により置換された脂肪族基であり；

は、置換された単環式アザヘテロシクリルまたは場合により置換された多環式アザヘテロシクリルまたは場合により置換された多環式アザヘテロシクレニルであり、不飽和は、Ｒ^９−Ｌ−（Ｎ（Ｒ^８）−Ｒ^７−Ｃ（Ｏ）−）_ｎＮ（Ｒ^６）−Ｒ^５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ部分を持ち、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−Ｒ^３−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^１部分が結合されている環に対して遠位の環内にあり；Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２−であり；ｎは、０または１であり；
ただし、

が置換された

であるときに、Ｌは、−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^９は、場合により置換された脂肪族であり；またはＲ^３、Ｒ^５およびＲ^７の少なくとも１つが、場合により置換された脂肪族基、場合により置換された環式基または場合により置換された芳香族基から成る群より選択された１個の置換基によって置換されたエチレンであり、エチレンは脂肪族基置換基によってさらに場合により置換され；あるいはＲ^４は、場合により置換された脂肪族である。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＸＩＶ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＸＩＶにおいて：
Ｗは：

であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ^２は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；いずれのＲ^２炭素原子も、Ｊによって場合により置換され；
Ｊは、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニル、またはスルホンアミドであり、１〜３個のＪ^１基によって場合により置換され；
Ｊ^１は、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｌは、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、いずれかの水素がハロゲンによって場合により置換され、任意の末端炭素原子に結合した任意の水素またはハロゲン原子がスルフヒドリルまたはヒドロキシによって場合により置換され；
Ａ^１は結合であり；
Ｒ^４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｒ^５およびＲ^６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ^７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^８）−であり；
Ｒ^７は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｒ^８は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルカノイル、ヘテロシクラノイル、ヘテロアラルカノイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、またはカルボキサミドであり、１〜３個のＪ基によって場合により置換され；あるいはＲ^８およびＺは、それらが結合される原子と共に、１〜３個のＪ基によって場合により置換された窒素含有単環式または２環式系を形成し；
Ｒ^１４は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｙは、結合、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^７）−であり、Ｒ^７は上で定義した通りであり；
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ^２、または−Ｎ（Ｒ^２）_２であり、いずれかの炭素原子がＪによって場合により置換され、Ｒ^２は上で定義した通りであり；
Ａ^２は、結合または

であり；
Ｒ^９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｍは、１〜３個のＪ基によって場合により置換された、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、いずれかのアルキル炭素原子がヘテロ原子によって置換されることがあり；
Ｖは、結合、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ^１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１１）−であり；
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１〜３アルキルであり；
Ｋは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^１１）−であり、Ｒ^１１は上で定義した通りであり；
Ｔは、−Ｒ^１２、−アルキル−Ｒ^１２、−アルケニル−Ｒ^１２、−アルキニル−Ｒ^１２、−ＯＲ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（＝ＮＯアルキル）Ｒ^１２、または

であり；
Ｒ^１２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、またはヘテロシクロアルキリデニルであり、１〜３個のＪ基によって場合により置換され、あるいは第１のＲ^１２および第２のＲ^１２が、それらが結合される窒素原子と共に、１〜３個のＪ基によって場合により置換される単環式または２環式環系を形成し；
Ｒ^１０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、１〜３個の水素Ｊ基によって場合により置換され；
Ｒ^１５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｒ^１６は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＸＶ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＸＶにおいて：
Ｅは、ＣＨＯまたはＢ（ＯＨ）_２を表し；
Ｒ^１は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し；
Ｒ^２は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキルまたは低級シクロアルキル−低級アルキルを表し；
Ｒ^３は、水素または低級アルキルを表し；
あるいはＲ^２およびＲ^３は共に、ヒドロキシによって場合により置換されるジまたはトリメチレンを表し；
Ｒ^４は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ^５は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ^６は、水素または低級アルキルを表し；
Ｒ^７は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ^８は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキルまたはアリール低級アルキルを表し；
Ｒ^９は、低級アルキル−カルボニル、カルボキシ−低級アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、低級アルキル−スルホニル、アリールスルホニル、低級アルコキシ−カルボニルまたはアリール−低級アルコキシカルボニルを表す。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＸＶＩ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＸＶＩにおいて：
Ｂは、式Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体であり、Ｒ^１１は、カルボキシルによって場合により置換されるＣ_１〜１０アルキルであり；あるいはＲ^１１は、Ｃ_１〜６アルキルによって場合により置換されるＣ_６またはＣ_１０アリールあるいはＣ_７〜１６アラルキルであり；
ａは、０または１であり；
Ｒ^６は存在するとき、カルボキシ（低級）アルキルであり；
ｂは、０または１であり；
Ｒ^５は存在するとき、Ｃ_１〜６アルキル、またはカルボキシ（低級）アルキルであり；
Ｙは、ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｃ_１〜１０アルキル；Ｃ_３〜１０シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜１０アルキル；Ｃ_３〜１０シクロアルキルであり；
Ｗは、式：

の基であり、
Ｒ^２が、カルボキシルによって場合により置換されたＣ_１〜１０アルキルまたはＣ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_６またはＣ_１０アリール；あるいはＣ_７〜１６アラルキルであり；あるいは
Ｗは、式：

の基であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ^２’は、Ｘを結合して５または６員環を形成するＣ_３〜４アルキレンであり、上記環は、ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ_２；カルボキシル；Ｒ^１２；ＯＲ^１２、ＳＲ^１２、ＮＨＲ^１２またはＮＲ^１２Ｒ^１２’によって場合により置換され、Ｒ^１２およびＲ^１２’は独立して：
環式Ｃ_３〜１６アルキルまたは非環式Ｃ_１〜１６アルキルまたは環式Ｃ_３〜１６アルケニルまたは非環式Ｃ_２〜１６アルケニルであり、上記アルキルまたはアルケニルは、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、またはカルボキシルによって場合により置換され；上記アルキルまたはアルケニルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；あるいは
Ｒ^１２およびＲ^１２’は独立して、Ｃ_１〜６アルキル、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルによって場合により置換されるＣ_６またはＣ_１０アリールあるいはＣ_７〜１６アラルキルであり；上記アリールまたはアラルキルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；
上記環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは、第２の５、６、または７員環と場合により縮合されて環式系または複素環を形成し、上記第２の環は、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキル；Ｃ_６またはＣ_１０アリール、あるいは複素環によって場合により置換され；上記第２の環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；
Ｑは、式：

の基であり、
ＺはＣＨであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１は、Ｈ、いずれもチオまたはハロによって場合により置換されるＣ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルケニルであり；
Ｒ^１３はＣＯ−ＮＨ−Ｒ^１４であり、Ｒ^１４は、水素、環式Ｃ_３〜１０アルキルまたは非環式Ｃ_１〜１０アルキルまたは環式Ｃ_３〜１０アルケニルまたは非環式Ｃ_２〜１０アルケニルであり、上記アルキルまたはアルケニルは、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、またはカルボキシルによって場合により置換され；上記アルキルまたはアルケニルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；あるいは
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜６アルキル、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルによって場合により置換され、あるいはさらなるＣ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_６またはＣ_１０アリール、あるいは複素環によって置換される、Ｃ_６またはＣ_１０アリールあるいはＣ_７〜１６アラルキルであり；上記アリールまたはアラルキルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；
上記環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは、第２の５、６、または７員環と場合により縮合されて環式系または複素環を形成し、上記第２の環は、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルによって場合により置換され；あるいはさらなるＣ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_６またはＣ_１０アリール、あるいは複素環によって置換され；上記第２の環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；
但し、ＺがＣＨであるとき、Ｒ^１３はαアミノ酸またはそのエステルではなく；
Ｑは、式：

のホスホナート基であり、
Ｒ^１５およびＲ^１６は独立して、Ｃ_６〜２０アリールオキシであり；Ｒ^１は上で定義した通りである。

式ＸＸＶＩの化合物の上に示した構造において、用語Ｐ６、Ｐ５、Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２およびＰ１は、当業者に通常公知である各アミノ酸部分を示している。それゆえ、式ＸＸＶＩの化合物の実際の構造は：

である。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＸＶＩＩ：

の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。

本発明は、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善するための、上記治療または改善を必要とする対象における、同時または連続投与のための、薬剤およびそれを用いた方法であって：
（ａ）少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬であって、

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬と；
（ｂ）ＨＣＶ−７９６ではない、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と；
を個別にまたは共に含む、薬剤および方法も提供する。

一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は、

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される。

一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は：

である。

である。

別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は、

一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は、２’メチル−アデノシン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。

一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は、インドール−Ｎ−アセトアミド、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。

一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は、ベンゾチアジアジン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。

一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、１日当たり約１００〜約３６００ｍｇの量の範囲で投与される。

一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。

一実施形態において、薬剤は少なくとも１つの他の治療剤を含む。好ましくは、少なくとも１つの他の治療剤は、リバビリン、レボビリン、ＶＰ５０４０６、ＩＳＩＳ１４８０３、ヘプタザイム、ＶＸ４９７、サイモシン、マクサマイン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、ＩＬ−１０に対して特異的な抗体である。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤はインターフェロンであり、別の実施形態において、さらにリバビリンを含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤はＩＬ−１０に対して特異性の抗体、好ましくはヒト化１２Ｇ８である。

一実施形態において、インターフェロンはペグ化インターフェロンである。好ましくは、インターフェロンは、インターフェロン−アルファ、ＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲート、インターフェロンアルファ融合ポリペプチド、コンセンサスインターフェロン、またはその２つ以上の混合物から成る群より選択される。好ましくは、インターフェロンは、Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）、Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｂｅｒｏｆｏｒ−Ａｌｐｈａ（商標）、およびＩｎｆｅｒｇｅｎ（商標）から成る群より選択される。一実施形態において、インターフェロンは少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される。

一実施形態において、薬剤は、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される少なくとも１つのアルド−ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）競合物質を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む。一実施形態において、少なくとも１つのＡＫＲの競合物質はＡＫＲ基質、またはＡＫＲ阻害薬である。一実施形態において、ＡＫＲ基質は、フィブラート、５α−ジヒドロキシテストステロン、ドラセトロン、ドキソルビシン、１７β−エストラジオール、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ケトチフェン、ナルトレキソン、Ｚ−１０−オキソノルトリプチリン、エストロン、Ｓ−１３６０ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、プロゲステロン、プロスタグランジン、ソルビニル、テストステロン、チボロン、トルレスタット、ナリンゲニン、またはその２つ以上の混合物である。好ましくはフィブラートは、ベンザフィブラート、ベザフィブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、リフィブロール、またはその２つ以上の混合物である。別の実施形態において、ＡＫＲ阻害薬は、ＡＫＲ１Ｃ１ＡＫＲ阻害薬、ＡＫＲ１Ｃ２ＡＫＲ阻害薬、ＡＫＲ１Ｃ３ＡＫＲ阻害薬、ＡＫＲ１Ｃ４ＡＫＲ阻害薬、ナリンゲニン、またはその２つ以上の混合物である。好ましい一実施形態において、ＡＫＲ阻害薬は、ベンゾジアゼピン、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）２阻害薬、ＮＳＡＩＤ、テストステロン、ナリンゲニン、またはその２つ以上の混合物である。好ましくは、ベンゾジアゼピンは、クロキサゾラム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ニトラゼパム、メダゼパム、またはその２つ以上の混合物である。好ましくは、ＣＯＸ２阻害薬はセレコキシブである。好ましくは、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、フルフェナム酸、インドメタシン、メフェナム酸、ナプロキセン、またはその２つ以上の混合物である。好ましい一実施形態において、少なくとも１つのＡＫＲ競合物質はジフルニサルである。好ましくは、ジフルニサルは、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量で投与される。一実施形態において、ジフルニサルは１日当たり約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇの投薬範囲で投与される。

一実施形態において、薬剤は少なくとも１つのシトクロムＰ４５０阻害薬（たとえばシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害薬）をさらに含む。一実施形態において、薬剤は、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む。好ましい一実施形態において、少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬はリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンである。

一実施形態において、薬剤はＣＹＰ３Ａ４阻害薬およびＡＫＲ競合物質の両方をさらに含む。好ましくは、ＣＹＰ３Ａ４阻害薬はリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンであり；ＡＫＲ競合物質はジフルニサルである。

なお別の実施形態において、薬剤は透過性糖タンパク質（Ｐｇｐ）阻害薬、好ましくはリトナビルをさらに含む。

本発明は、薬剤の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む製薬組成物も提供する。

本発明は、併用されたまたは別個の単位投薬形であって、有効量での（ａ）および（ｂ）の投与に適切である形の薬剤と、（ａ）および（ｂ）の投与のための説明書とを含む製薬キットも提供する。

一実施形態において、製薬キットは、少なくとも１つのＡＫＲ競合物質、好ましくはジフルニサルをさらに含む。好ましくは、ジフルニサルは、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量で投与される。

本発明は、対象に薬剤の有効量を投与するステップを含む、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害をその必要がある対象において治療または改善するための方法も提供する。好ましい一実施形態において、薬剤の投与は経口投与、静脈内投与、髄腔内投与、または皮下投与である。

一実施形態において、上記方法は、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を向上させるために十分な量で少なくとも１つのＡＫＲ競合物質を投与するステップをさらに含む。好ましい実施形態において、ＡＫＲ競合物質はジフルニサルである。

一実施形態において、上記方法は、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を向上させるために十分な量で少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬を投与するステップをさらに含む。好ましい一実施形態において、少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬はリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンである。

好ましい一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、下で詳説する式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される。別の好ましい実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、下で詳説する式Ｉ、式ＸＩＶの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される。一実施形態において、上記方法は、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬をＡＫＲ競合物質と同時にまたは連続して投与するステップを含む。好ましい一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、下で詳説する式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される。別の好ましい実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。好ましい一実施形態において、投与されたジフルニサルの量は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の血中濃度を上昇させるのに十分である。一実施形態において、対象は治療未経験である。別の実施形態において、対象は治療経験がある。

（発明の詳細な説明）
本発明は、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害の治療または改善を必要とする対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害の治療または改善するための同時または連続投与のための、（ａ）少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬；および（ｂ）ＨＣＶ−７９６ではない少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬を個別に、または共に含む併用に基づく薬剤、製薬組成物、製薬キット、および方法に関するものである。

一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、上で詳説した式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される。

一実施形態において、上の（ｂ）における「ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬」は、ＨＣＶ−７９６を除く任意の公知のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬も指す。本発明の常法で使用されうる適切なＨＣＶポリメラーゼ阻害薬の非制限的な例（ＨＣＶ−７９６を除く）は、「ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬」の見出しの下で本出願に記載された特許および公報に開示されている。

ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬
一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、次の文書（参考として本明細書に組み入れられている）で言及されるＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の群より選択される：

好ましくは、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩの化合物（上に記載）の群より選択される化合物である。特に好ましい実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、参考として本明細書に組み入れられている、米国特許第７，０１２，０６６に実施例ＸＸＩＶとして、４４８〜４５１列に開示された式Ｉである。

好ましくは、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、１日当たり約１００〜約３６００ｍｇの投薬範囲（たとえば１日当たり

）で投与される。好ましい一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、１日当たり約４００〜約２５００ｍｇの量の範囲で投与される。ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の投薬量は単回用量（すなわちＱＤ）として投与されうるか、または１日当たり２〜４回（すなわちＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）に分割されうる。好ましくは、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は経口投与される。

少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される一実施形態において、好ましい投薬量範囲は１日当たり約４００ｍｇ〜２４００ｍｇである。少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される好ましい一実施形態において、投薬量は、約４００ｍｇＴＩＤとして投与される、１日当たり約１２００ｍｇである。少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される別の好ましい実施形態において、投薬量は、約８００ｍｇＱＤ、ＢＩＤ、またはＴＩＤとしてそれぞれ投与される、１日当たり約８００ｍｇ、１６００ｍｇ、または２４００ｍｇである。

少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、式ＸＸＶＩＩ、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される別の実施形態において、好ましい投薬量範囲は１日当たり約１３５０ｍｇ〜約２５００ｍｇである。少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、式ＸＸＶＩＩ、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される好ましい実施形態において、投薬量は、約４５０ｍｇＴＩＤ、約７５０ＢＩＤ、または約１２５０ＢＩＤとしてそれぞれ投与される、１日当たり約１３５０ｍｇ、約２２５０ｍｇ、または約２５００ｍｇである。

これらの公報で開示されたすべてのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬化合物は、本発明の常法で適していると見なされるべきであるが、このような化合物の代表的な非制限的例のみ下で説明する。

式Ｉの適切なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ２００３／０６２２６５の４８頁〜７５頁に開示されている。

一実施形態において、参考として本明細書に組み入れられている米国特許第７，０１２，０６６で実施例ＸＸＩＶとして４４８〜４５１列に開示された、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、

およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物から成る群より選択される。

式Ｉａの化合物は、２００５年１１月１０日に公開されたＵＳ２００５／０２４９７０２に開示されているように、式ＩｂおよびＩｃのその異性体／またはジアステレオマーに分離された。一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、式Ｉｃの化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物から成る群より、ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼの強力な阻害薬として選択される。

式Ｉｃの化合物の化学名は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［（２Ｓ）−２−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドである。

式Ｉの化合物を作製するプロセスは、参考として本明細書に組み入れられている、米国特許出願公開第２００５／００５９６４８、２００５／００２０６８９および２００５／００５９８００に開示されている。

同様に、式Ｉの適切な化合物は、Ｂｏｇｅｎら、ＪＭｅｄＣｈｅｍ，４９：２７５０−２７５７（２００６）にも記載されている、下に再現したＳＣＨ４４６２１１（ＳＣＨ６）の構造を含む：

式ＩＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、ＷＯ０２／０８２５６および米国特許第６，８００，４３４の５〜２４７段落に開示されている。

式ＩＩＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ０２／０８１８７および米国特許出願公開第２００２／０１６０９６２の３頁２２段落〜１３２頁に開示されている。

式ＩＶの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、２００５年５月１７日に付与された米国特許第６，８９４，０７２の５段落５４行〜４９段落４８行に開示されている。

式Ｖの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、米国特許出願公開第２００５／０１１９１６８、３頁［００２４］〜２１５頁［０８３３］段落に開示されている。

式ＶＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、米国特許出願公開第２００５／００８５４２５、３頁００２３段落〜１３９頁に開示されている。

式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸの適切な化合物の非制限的な例はもちろんのこと、その作製方法も、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０５１９８０および米国特許出願公開第２００５／０１６４９２１の３頁［００２６］段落〜１１３頁［０２７１］段落に開示されている。

式Ｘの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０８５２７５および米国特許出願公開第２００５／０２６７０４３の４頁［００２６］段落〜５１９頁［０４４４］段落に開示されている。

式ＸＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０８７７２１および米国特許出願公開第２００５／０２８８２３３の３頁［００２６］段落〜２８０頁［０５０８］段落に開示されている。

式ＸＩＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０８７７２５および米国特許出願公開第２００５／０２４５４５８の４頁［００２６］段落〜１９４頁［０３７４］段落に開示されている。

式ＸＩＩＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０８５２４２および米国特許出願公開第２００５／０２２２０４７の３頁［００２６］段落〜２０９頁［０４６０］段落に開示されている。

式ＸＩＶの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０８７７３１の８頁、２０行〜６８３頁、６行に開示されている。特に参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０８７７３１で化合物４８４

として言及される次の構造を含むこのような化合物の調製は、２９９頁、実施例７９２〜３５５頁、実施例８３３に見出される。

式ＸＶの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０５８８２１および米国特許出願公開第２００５／０１５３９００の４頁［００２８］段落〜８３頁［０２７９］段落に開示されている。

式ＸＶＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０８７７３０および米国特許出願公開第２００５／０１９７３０１の３頁［００２６］段落〜１５６頁［０３１２］段落に開示されている。

式ＸＶＩＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０８５１９７および米国特許出願公開第２００５／０２０９１６４の３頁［００２６］段落〜８７頁［０３５４］段落に開示されている。

式ＸＶＩＩＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、米国特許出願公開第２００６／００４６９５６の４頁、［００２４］段落〜５０頁、［０２８２］段落に開示されている。

式ＸＩＸの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／１１３５８１および米国特許出願公開第２００５／０２７２６６３の３頁［００２６］段落〜７６頁に開示されている。

式ＸＸの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２０００／０９５５８の４頁、１７行〜８５頁に開示されている。

式ＸＸＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２０００／０９５４３の４頁、１４行〜１２４頁に開示されている。

式ＸＸＩＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書にそれぞれ組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２０００／５９９２９および米国特許第６，６０８，０２７の６５段落、６５行〜１４１段落、２０行に開示されている。

式ＸＸＩＩＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ０２／１８３６９の４頁、４行〜３１１頁に開示されている。

式ＸＸＩＶの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書にそれぞれ組み入れられている、米国特許出願公開第２００２／００３２１７５、２００４／０２６６７３１および米国特許第６，２６５，３８０の３段落、３５行〜１２１段落および６，６１７，３０９の３段落、４０行〜１２１段落に開示されている。

式ＸＸＶの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ１９９８／２２４９６の３頁〜１２２頁に開示されている。

式ＸＸＶＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ１９９８／１７６７９の５頁、２０行〜１０８頁、９行に開示されている。

式ＸＸＶＩＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、米国特許第６，１４３，７１５の３段落、６行〜６２段落、２０行に開示されている。

ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬
本発明の組成物および方法での使用に適切なＨＣＶポリメラーゼ阻害薬としては、これに限定されるわけではないが、次の特許および公報に開示された化合物が挙げられ、その開示はその全体が本明細書に組み入れられている：

ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬のアッセイは、Ｈａｒｐｅｒら、ＪＭｅｄＣｈｅｍ，４８：１３１４−１３１７（２００５）に記載されている。

一実施形態において、好ましいＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は、次の化合物のクラスより選択される：２’−メチル−アデノシン（たとえば参考として本明細書に組み入れられている、Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏら、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２７８：４９１６４−４９１７０（２００３）およびＷＯ２００２／０５７４２５（たとえば２１ページ、５行）に開示された式ＸＬ）、ベンゾチアジアジン（たとえば参考として本明細書に組み入れられている、Ｄｈａｎａｋら、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２７７：３８３２２−３８３２７（２００２）およびＷＯ２００１／０８５１７２（たとえば４頁、６〜２４行）に開示された式ＸＬＩ）、およびインドール−Ｎ−アセトアミド（たとえば参考として本明細書に組み入れられている、Ｈａｒｐｅｒら、ＪＭｅｄＣｈｅｍ，４８：１３１４−１３１７（２００５）およびＷＯ２００３／０１０１４０（たとえば２ページ、２５行〜１３頁、１１行）に開示された式ＸＬＩＩ）。

本発明の実施で有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害薬の特定の非制限的な具体例が意図され、そして：基Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＹは、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ０２／０５７４２５に定義されている通りである、式ＸＬＩＩＩの類似体；Ａ、Ｂ、ＸおよびＹが、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ０１／８５１７２定義されている通りである、式ＸＬＩａのベンゾチアジアジン化合物；基Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ^１、Ａ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４が、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ０４／０８７７１４に定義されている通りである、式ＸＬＩＩａのインドール；基Ａ、Ｂ、Ｒ^２、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｙ^１およびＺが、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ２００３／０１０１４０に定義されている通りである、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ，ＪａｐａｎＴｏｂａｃｃｏａｎｄＧｅｎｅＬａｂｓＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．からの式ＸＬＩＩＩａの化合物（たとえばＢｅａｌｉｅｕら、“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄｃｈａｒａｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｎｏｖｅｌｉｎｄｏｌｅ−ｂａｓｅｄｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅａｌｌｏｓｔｅｒｉｃｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＨＣＶＮＳ５ｂｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，”ＡＣＳ，Ｓｅａｔｔｌｅ２００６，Ｒｏｂｅｒｔｓら、“ＰｏｔｅｎｔａｌｌｏｓｔｅｒｉｃｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｔｈｅＨＣＶＮＳ５ｂＲＮＡｄｅｐｅｎｄｅｎｔＲＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，”１２ｔｈＳｙｍｐｏｓｉｕｍｏｎＨｅｐａｔｉｔｉｓＣａｎｄＲｅｌａｔｅｄＶｉｒｕｓｅｓ，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｃａｎａｄａ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２−６，２００５に開示されている；基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｑ、Ｙ、Ａ、Ｘ、およびＺが、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ２００４／００２９７７に定義されている通りである、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮｅｗＹｏｒｋからの式ＸＬＩＶａの化合物；

が含まれる。

加えて、本明細書で有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は、次の式によって表される化合物を含み、式中、内部にＸと印を付けた環は、アリールまたはヘテロアリール環であり、Ｒ^１０は、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２アルキル、トリアゾール、テトラゾールであり；Ｒ^１１は、アルキル、−（ＣＨ_２）_３−シクロプロピル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環であり；Ｒ^１２は、同じまたは異なることがあり、それぞれＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、ＣＮ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、およびアルキル（アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシおよび／またはＣＮによって置換される）から成る群より選択される１個以上の置換基であり得る：

薬剤、組成物、および方法
エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマー、回転異性体、互変異性体およびラセミ化合物を含む、本発明の薬剤、組成物、および方法で使用される各種の化合物の異性体（存在する場合）も、本発明の一部として考慮する。本発明は、ｄおよびＩ異性体を純粋形およびラセミ混合物を含む混合物の両方で含む。異性体は、従来の技法を使用して、光学的に純粋な、または光学的に濃縮された開始物質を反応させることによって、あるいは本発明の化合物の異性体を分離することによって調製されうる。異性体は、たとえば二重結合が存在するときに幾何異性体も含み得る。本発明の化合物の多形は、結晶性またはアモルファスにかかわらず、本発明の一部として考慮される。本化合物の（＋）異性体は、本発明の好ましい化合物である。

別途指摘しない限り、本明細書で示す構造は、１個以上の同位体標識原子の存在においてのみ異なる化合物も含むものとする。たとえば二重水素または三重水素による水素の置換、あるいは^１３Ｃ−または^１４Ｃ−標識炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。

本発明で使用されるある化合物が代わりの互変異性形で存在しうることは当業者に明らかとなるであろう。本化合物のそのような互変異性形はすべて本発明の範囲内である。別途指摘しない限り、どちらの互変異性体の表現も他方を含むものとする。たとえば両方の異性体（１）および（２）が考慮される：

式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１〜６非置換アルキルである。

プロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で考慮する。プロドラッグの議論はＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ｏｆｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，（１９８７）ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓに掲載されている。「プロドラッグ」という用語は、生体内で変換されて式（Ｉ）の化合物あるいは化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を生じる化合物（たとえば薬物前駆体）を意味する。この変換は、各種の機構によって（たとえば代謝または化学プロセスによって）、たとえば血液中での加水分解によって発生し得る。プロドラッグの使用の議論はＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ」Ｖｏｌ．１４ｏｆｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，ｅｄ．ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９８７に掲載されている。

たとえば式（Ｉ）の化合物あるいは化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子の、たとえば（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルカノイル−オキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル（たとえばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキルなどの基による置換によって生成されたエステルを含み得る。

同様に式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の、たとえば（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで各αアミノアシル基は、天然型Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から生じたラジカル）より独立して選択される）などの基による置換によって生成され得る。

式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子の、たとえばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは天然型α−アミノアシルまたは天然型α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^１（ここでＹ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ^２）Ｙ^３（ここでＹ^２は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ^３は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルまたはモノ−Ｎ-またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ^４）Ｙ^５（ここでＹ^４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ^５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基による置換によって生成され得る。

「溶媒和物」は、本発明の化合物の１個以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、異なる程度の、イオンおよび共有結合（水素結合を含む）を含む。ある例において、溶媒和物はたとえば１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に包含されているときに単離が可能であろう。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非制限的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。溶媒和物の調製は一般に公知である。それゆえたとえばＣａｉｒａら、Ｊ．ＰｈａｒｍＳｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中の抗真菌性フルコナゾールならびに水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製について記載している。溶媒和物、半水和物、水和物などの同様の調製物は、ｖａｎＴｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１）：Ｅ１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。代表的で非制限的なプロセスは、周囲温度より高温の所望の溶媒（有機または水あるいはその混合物）の所望の量に化合物を溶解させるステップと、次に標準方法によって単離される結晶を形成するのに十分な速度で溶媒を冷却するステップとを含む。分析技法、たとえばＩＲ分光法は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。

「有効量」または「治療有効量」は、適切なヒト対象において所望の治療または改善効果を生じるためのＨＣＶに対して有効な量を意味する。

「ＨＣＶの症状、またはＨＣＶに関連する障害」は下で説明する。急性Ｃ型肝炎感染の症状としては、食欲減退、疲労、腹痛、黄疸、掻痒、およびインフルエンザ様症状が挙げられる。慢性Ｃ型肝炎は、６ヶ月を超えて持続するＣ型肝炎ウイルスによる感染と定義される。慢性Ｃ型肝炎の経過は、人によりかなり異なる。ＨＣＶに感染した実質的にすべての人々が、肝生検で炎症の証拠を有するが、肝臓の瘢痕化（線維症）の進行速度は、著しい個体間での可変性を示す。特に肝疾患を示す症状は通例、肝臓の実質的な瘢痕化が発生するまで存在しない。しかしながらＣ型肝炎は全身性疾患であり、患者は症状の非存在から進行した肝臓疾患の発症前の消耗性疾患までの範囲にわたる幅広い臨床徴候を経験しうる。慢性Ｃ型肝炎に関連する全身徴候および症状としては、疲労、インフルエンザ様症状、筋肉痛、関節痛、間欠性微熱、掻痒、睡眠障害、腹痛（特に右上四分円）、食欲変化、悪心、消化不良、認知変化、うつ病、頭痛、および気分変動が挙げられる。

いったん慢性Ｃ型肝炎が肝硬変に進行すると、肝機能低下または肝循環における血圧上昇、門脈圧亢進として既知の状態のいずれかによって一般に引き起こされる徴候および症状が表れることがある。肝硬変の考えられる徴候および症状としては、腹水（腹部での体液の蓄積）、挫傷および出血傾向、骨痛、静脈瘤（特に胃および食道における静脈拡張）、脂肪便（ｆａｔｔｙｓｔｏｏｌｓ）（脂肪便（ｓｔｅａｔｏｒｒｈｅａ））、黄疸、ならびに肝性脳症として既知の認知障害症候群が挙げられる。

慢性Ｃ型肝炎を有する一部の人々は、甲状腺炎（甲状腺の炎症）、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症（血管炎の形）および糸球体腎炎（腎臓の炎症）、特に膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／ＨｅｐａｔｉｔｉｓＣ − ｎｏｔｅ− ｊｏｈｎｓｏｎ＃ｎｏｔｅ−ｊｏｈｎｓｏｎなどのＨＣＶの存在に関連する医学的現象のために診断される。Ｃ型肝炎は乾燥症候群、扁平苔癬、真性糖尿病にも、そしてＢ細胞リンパ増殖性障害にも関連している。

Ｃ型肝炎の診断が疾患の急性期の間に行われることはまれであるのは、感染した人々の大部分が疾患のこの期の間に症状を経験しないためである。急性期の症状を経験する人々は、医学的な配慮を求めるほど悪いことはまれである。慢性期Ｃ型肝炎の診断も、疾患になって何十年も発生しない進行した肝臓疾患が発症するまで、症状の特殊性の非存在または不足のために困難である。

慢性Ｃ型肝炎は、病歴、説明のつかない症状、あるいは日常的な血液検査中に見出される異常な肝臓酵素または肝機能検査に基づいて疑われることがある。時折、Ｃ型肝炎は、献血（血液提供者はＣ型肝炎を含む多くの血液媒介疾患についてスクリーニングされる）または接触者追跡などの標的化スクリーニングの結果として診断される。

Ｃ型肝炎検査は、ＨＣＶに対する抗体を検出するために使用される血清学的血液検査で始まる。抗ＨＣＶ抗体は、曝露後１５週以内に対象の８０％で、曝露後５ヶ月以内に＞９０％で、曝露後６ヶ月までに＞９７％で検出されうる。全体として、ＨＣＶ抗体検査はＣ型肝炎ウイルスへの曝露に対して強い陽性の予測値を有するが、抗体をまだ発生（抗体陽転）していない、あるいは検出するには不十分なレベルの抗体を有する対象を見落とすことがある。普通ではないが、ＨＣＶに感染した人々のごく一部がウイルスに対する抗体を決して発生せず、したがってＨＣＶ抗体スクリーニングを使用した検査で決して陽性を示さないことに注目するのも重要である。

抗ＨＣＶ抗体はウイルスへの曝露を示すが、進行中の感染が存在するかどうかを判定できない。陽性の抗ＨＣＶ抗体検査を有する人はすべて、Ｃ型肝炎ウイルス自体の存在についての追加試験を受けて、現在の感染が存在するかどうかを判定する必要がある。ウイルスの存在は、分子核酸検査法、たとえばポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、転写介在増幅（ＴＭＡ）または分岐ＤＮＡ（ｂ−ＤＮＡ）を使用して検査する。すべてのＨＣＶ核酸分子試験は、ウイルスが存在するかどうかを検出するだけでなく、血中に存在するウイルスの量（ＨＣＶウイルス負荷）も測定する能力を有する。ＨＣＶウイルス負荷は、インターフェロンベース治療に対する応答の確率を判定するのに重要な因子であるが、疾患の重症度も疾患進行の可能性も示さない。

ＨＣＶ感染が確認された人々において、遺伝子型試験が一般に推奨される。Ｃ型肝炎には６つの主要な遺伝子型があり、数字で示される（たとえば遺伝子型１、遺伝子型２など）。ＨＣＶ遺伝子型検査を使用して、インターフェロンベース治療に対する必要な期間および潜在的応答を判定する。

本明細書の化合物への言及は、別途指摘しない限り、その塩、エステルおよび溶媒和物への言及を含むとして理解される。「塩」という用語は、無機および／または有機酸によって形成された酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基によって形成された塩基性塩を示す。加えて式Ｉの化合物は塩基性部分、たとえばこれに限定されるわけではないがピリジンまたはイミダゾール、および酸性部分、たとえばこれに限定されるわけではないがカルボン酸を含有する場合、双性イオン（内塩）が形成でき、本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される（すなわち非毒性、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。本発明の各種の式の化合物の塩はたとえば、本発明の化合物を、を一定量（例えば、等量）の酸または塩基と、塩がその中で沈殿するような媒体中で反応させるか、または水性の媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成され得る。塩基性（または酸性）製薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般に見なされる酸（および塩）は、たとえばＳ．Ｂｅｒｇｅら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪ．ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ；ｉｎＴｈｅＯｒａｎｇｅＢｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆ＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎｔｈｅｉｒｗｅｂｓｉｔｅ）；およびＰ．ＨｅｉｎｒｉｃｈＳｔａｈｌ，ＣａｍｉｌｌｅＧ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．ＵｎｉｏｎｏｆＰｕｒｅａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１によって議論される。これらの開示はそれへの参考として本明細書に組み入れられる。

例示的な酸添加塩としては、アセテート、アジペート、アルギナート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、ビサルフェート、ボラート、ブチラート、シトレート、カンファレート、カンファースルホナート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルサルフェート、エタンスルホナート、フマラート、グルコヘプタノアート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロクロライド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ラクテート、マレアート、メタンスルホナート、メチルサルフェート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトレート、オキサラート、パモアート、ペクチナート、パーサルフェート、３−フェニルプロピオナート、ホスフェート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、サリチラート、スクシナート、サルフェート、スルホナート（たとえば本明細書で挙げたようなスルホナート）、タートラート、チオシアナート、トルエンスルホナート（トシラートとしても公知）、ウンデカノアートなどが挙げられる。

例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルキル金属塩（たとえばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩）、有機塩基（たとえば有機アミン）との塩、たとえばベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンにより形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（たとえばメチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルサルフェート（たとえばジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルサルフェート）、長鎖ハライド（たとえばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（たとえばベンジルおよびフェネチルブロミド）およびその他などの薬剤によって４級化されうる。

このような酸性塩および塩基性塩基はすべて、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であるものとする。すべての酸性および塩基性塩は、エステルおよび溶媒和物と同様に、本発明の目的では対応する化合物の遊離形と同等と見なされる。

本化合物の薬学的に許容されるエステルは、次の群を含む：（１）エステル基のカルボン酸部の非カルボニル部分が直鎖または分岐鎖アルキル（たとえばアセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（たとえばメトキシメチル）、アラルキル（たとえばベンジル）、アリールオキシアルキル（たとえばフェノキシメチル）、アリール（たとえば場合によりハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、またはＣ_１〜４アルコキシまたはアミノによって置換されるフェニル）から選択される、ヒドロキシ基のエステル化によって得たカルボン酸エステル；（２）スルホナートエステル、たとえばアルキル−またはアラルキルスルホニル（たとえばメタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（たとえばＬ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホナートエステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリホスフェートエステル。ホスフェートエステルは、たとえばＣ_１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ_６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されうる。

このようなエステルにおいて、別途規定しない限り、存在するいずれのアルキル部分も好ましくは、１〜１８個の炭素原子、特に好ましくは１〜６個の炭素原子、さらに好ましくはは１〜４個の炭素原子を含有する。このようなエステルに存在するいずれのシクロアルキル部分も好ましくは、３〜６個の炭素原子を含有する。このようなエステルに存在するいずれのアリール部分も好ましくは、フェニル基を含む。

別の実施形態において、本発明は、本発明のペプチドを活性成分として含む製薬組成物を提供する。製薬組成物は一般に、薬学的に許容される担体希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では集合的に担体物質と呼ぶ）をさらに含む。そのＨＣＶ阻害活性のために、このような製薬組成物はＨＣＶおよび関連障害を治療するのに有用性を持つ。

本発明の別の実施形態は、たとえばＨＣＶ、カテプシン活性の阻害などの疾患の治療のための、上で開示した製薬組成物の使用を提供する。方法は、本発明の製薬組成物の治療有効量を、このような１つ以上の疾患を有し、治療が必要な患者に投与するステップを含む。

なお別の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも１つの他の治療剤（たとえば抗ウイルスおよび／または免疫調節剤）と併用して、ヒトのＨＣＶの治療に使用されうる。他の治療剤の例としては、リバビリン（式Ｌ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙより）およびレボビリン（商標）（ＩＣＮＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＣｏｓｔａＭｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａより）、ＶＰ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａより）、ＩＳＩＳ１４８０３（商標）（ＩＳＩＳＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａより）、ヘプタザイム（商標）（ＲｉｂｏｚｙｍｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏより）、ＶＸ４９７（商標）（ＶｅｒｔｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓより）、チモシン（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＳａｎＭａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａより）、マキサミン（商標）（ＭａｘｉｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙより）、インターフェロン（たとえばインターフェロン−アルファ、ＰＥＧ−インターフェロン−アルファコンジュゲート）、ＩＬ−１０に対して特異的な抗体（たとえば参考として本明細書に組み入れられているＵＳ２００５／０１０１７７０の［００８６］〜［０１０４］段落に開示されている抗体、たとえばヒト化１２Ｇ８、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化１２Ｇ８軽鎖および重鎖をコードする核酸を含有するプラスミドは、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に寄託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２としてそれぞれ寄託された）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロン−アルファコンジュゲート」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンアルファ分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲートとしては、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ−２ａ（たとえば商標名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）で販売されているような）の形のインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、ＨｏｆｆｍａｎＬａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙより）、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ−２ｂ（たとえば商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売されているような）の形の、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、インターフェロンアルファ−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ−Ａｌｐｈａ（ＢｅｒｏｆｏｒＡｌｐｈａ）（商標）、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙより）、インターフェロンアルファ融合ポリペプチド、または天然型インターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定によって定義されるようなコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ａｍｇｅｎ，ＴｈｏｕｓａｎｄＯａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａより）が挙げられる。

少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬を含む薬剤は、インターフェロンアルファ、ＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲート、インターフェロンアルファ融合ポリペプチド、またはコンセンサスインターフェロンと併用して、同時にまたは連続して本発明の方法に従ってＨＣＶ治療の期間にわたって推奨される投薬量で投与されうる。インターフェロンアルファの市販形としては、インターフェロンアルファ２ａおよびインターフェロンアルファ２ｂ、そして上記の両方のインターフェロンアルファのＰＥＧ化形も挙げられる。皮下注射によって３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷで投与されるＩｎｔｒｏｎＡインターフェロンアルファ２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈＣｏｒｐ．より市販）の推奨投薬は、初回治療では２４週または４８週にわたる。皮下注射によって１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週で、４０〜１５０ｍｃｇ／週の範囲で投与されるＰＥＧ化されたＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎインターフェロンアルファ２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈＣｏｒｐ．より市販）の推奨投薬は、少なくとも２４週にわたる。皮下または筋肉内注射によって３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴｌＷで投与されるＲｏｆｅｒｏｎＡインターフェロンアルファ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅより市販）の推奨投薬量は、少なくとも４８〜５２週にわたり、あるいは６ＭＩＵ／ＴＩＷで１２週、続いて３ＭＩＵ／ＴＩＷで３６週にわたる。皮下注射によって１８０ｍｃｇ／１ｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬで投与されるＰＥＧ化されたペガサスインターフェロンアルファ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅより市販）の推奨投薬は、週１回、少なくとも２４週にわたる。皮下注射によって９ｍｃｇ／ＴＩＷで投与されるＩｎｆｅｒｇｅｎインターフェロンアルファコン−１（Ａｍｇｅｎより市販）の推奨投薬量は、初回治療では２４週、そして非応答性治療または再発治療では最高１５ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週にわたる。場合により、ＨＣＶを含む広範囲のウイルスに対して活性を持つ合成ヌクレオチド類似体であるリバビリンは、インターフェロンおよび少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬と併用して含まれうる。リバビリンの推奨投薬量は、少なくとも２４週にわたって１日当たり６００〜１４００ｍｇの範囲である（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからのＲＥＢＥＴＯＬリバビリンまたはＨｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅからのＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして市販）。

本発明の組成物および併用は、任意のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）遺伝子型のヒト対象も治療するのに有用であり得る。ＨＣＶタイプおよびサブタイプは、その抗原性、ウイルス血症のレベル、生じた疾患の重症度およびインターフェロン療法に対する応答が異なりうる。（Ｈｏｌｌａｎｄら、“ＨｅｐａｔｉｔｉｓＣｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇｂｙｄｉｒｅｃｔｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｆｒｏｍｔｈｅＲｏｃｈｅＡｍｐｌｉｃｏｒＴｅｓｔ：ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｏａＳｏｕｔｈＡｕｓｔｒａｌｉａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，”Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，３０（２）：１９２−１９５（１９９８））。Ｓｉｍｍｏｎｄｓらの命名法（“ＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓｉｎｔｏｓｉｘｍａｊｏｒｇｅｎｏｔｙｐｅｓａｎｄａｓｅｒｉｅｓｏｆｓｕｂｔｙｐｅｓｂｙｐｈｙｌｏｇｅｎｅｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅＮＳ−５ｒｅｇｉｏｎ，”ＪＧｅｎＶｉｒｏｌ，７４（Ｐｔ１１）：２３９１−２３９９（１９９３））は、幅広く使用され、２つ以上の関連サブタイプ、たとえば１ａ、１ｂを持つ６つの主要な遺伝子型１〜６の単離物に分類される。追加の遺伝子型７〜１０および１１が提案されているが、この分類が基づく系統発生基盤が疑問視されており、それゆえタイプ７、８、９および１１単離物はタイプ６として、タイプ１０単離物はタイプ３として再割り当てされている。（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅら、“ＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｖａｒｉａｎｔｓｉｎｓｉｘｍａｊｏｒｔｙｐｅｓｂａｓｅｄｏｎａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｅｎｖｅｌｏｐｅ１ａｎｄｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ５Ｂｇｅｎｏｍｅｒｅｇｉｏｎｓａｎｄｃｏｍｐｌｅｔｅｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ，”ＪＧｅｎＶｉｒｏｌ，７８（Ｐｔ１）：４５−５１（１９９７））。主要な遺伝子型は、５５〜７２％（平均６４．５％）の配列類似性を有するとして定義され、そしてタイプ内のサブタイプはＮＳ−５領域で配列決定されたとき、７５％〜８６％の類似性（平均８０％）を有するとして定義されている。（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、“ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｏｔｙｐｅｓｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｂｙｓｅｑｕｅｎｃｅｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓｉｎｔｈｅｃｏｒｅ，Ｅ１ａｎｄＮＳ−５ｒｅｇｉｏｎｓ，”ＪＧｅｎＶｉｒｏｌ，７５（Ｐｔ５）：１０５３−１０６１（１９９４））。

別の実施形態において、薬剤および製薬組成物を使用して、細胞増殖性疾患を治療できる。本明細書で提供する化合物、組成物および方法によって治療されうるこのような細胞増殖性疾患状態としては、これに限定されるわけではないが、癌（下でさらに議論される）、過形成、心肥大、自己免疫疾患、真菌障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、免疫障害、炎症、これに限定されるわけではないが、外科手術、血管形成などを含む医療処置後に誘発される細胞増殖が挙げられる。治療は、細胞増殖を阻害することを含む。ある症例では、細胞が過剰増殖または低増殖状態（異常状態）になく、なお処置を必要とすることが認識されうる。たとえば創傷治癒中に、細胞は「正常に」増殖しうるが、増殖向上が所望であり得る。それゆえ一実施形態において、本発明は本明細書で、これらの障害または状態のいずれか１つに罹患した細胞またはヒト対象あるいはそれに罹患しそうな対象への利用を含む。

本明細書で提供する方法は、固形腫瘍、たとえば皮膚、乳房、脳、結腸、胆嚢、甲状腺、子宮頸癌、精巣癌などを含む癌の治療に特に有用である。さらに詳細には、本発明の化合物、組成物および方法によって治療されうる癌は、これに限定されるわけではないが：
心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；
肺：気管支原性癌（扁平細胞、未分化小型細胞、未分化大型細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；
肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；
神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起細胞腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；
婦人科：子宮（子宮体癌）、子宮頸部（子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫、胎児性横紋筋肉腫）、ファロピオ管（癌腫）；
血液：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、急性および慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーケットリンパ腫、前骨髄球白血病；
皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；
副腎：神経芽細胞腫；および
他の腫瘍：色素性乾皮症、角化棘細胞腫および甲状腺濾胞癌を含む；
を含む。

本明細書で使用する場合、癌の治療は、上で識別された状態のいずれか１つに罹患した癌性細胞の治療を含む。

本発明の薬剤および製薬組成物は、癌の化学的予防でも有用であり得る。化学的予防は、開始変異原性事象を遮断すること、すでに侵襲に罹患した前癌細胞の進行を遮断することまたは腫瘍再発を阻害することのいずれかによって、浸潤癌の発症を阻害することとして定義される。

本発明の薬剤および製薬組成物は、腫瘍血管新生および転移を阻害することにも有用であり得る。

本発明の薬剤および製薬組成物は、米国特許第６，２８４，４８０に記載されているように、ｂｉｍＣキネシンサブグループの真菌メンバーの活性を調節することによって、抗真菌剤としても有用であり得る。

本化合物は、１つ以上の他の公知の治療剤および抗癌剤との併用でも有用である。本化合物と他の抗癌剤または化学治療剤との併用は、本発明の範囲内である。そのような薬剤の例は、ＣａｎｃｅｒＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙｂｙＶ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａａｎｄＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６^ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ１５，２００１），ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆ＷｉｌｋｉｎｓＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出されうる。当業者は、関連する薬物および癌の特定の特徴に基づいてどの薬剤の併用が有用であるかを認識できるであろう。そのような抗癌剤としては、これに限定されるわけではないが、次の：エストロゲンレセプタモジュレータ、アンドロゲンレセプタモジュレータ、レチノイドレセプタモジュレータ、細胞毒性／細胞分裂阻害剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬および他の血管新生阻害薬、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害薬、アポトーシス誘発剤および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤が挙げられる。本化合物は、放射線療法と同時投与されるときにも有用である。

「エストロゲンレセプタモジュレータ」という句は、機構とは無関係に、エストロゲンのレセプタへの結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲンレセプタモジュレータの例としては、これに限定されるわけではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−イドラゾン、ＳＨ６４６が挙げられる。

「アンドロゲンレセプタモジュレータ」という句は、機構とは無関係に、アンドロゲンのレセプタへの結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲンレセプタモジュレータの例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、およびアビラテロンアセテートが挙げられる。

「レチノイドレセプタモジュレータ」という句は、機構とは無関係に、レチノイドのレセプタへの結合を妨害または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイドレセプタモジュレータの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、ジフルオロメチルオレニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。

「細胞毒性／細胞分裂阻害剤」という句は、細胞の機能を直接妨害することによって細胞死を引き起こす、または細胞増殖を阻害する、あるいは細胞真菌症を阻害または妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インタカレータ、低酸素活性化化合物、微小管阻害薬／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害薬、細胞分裂進行に関与するキナーゼの阻害薬、代謝拮抗物質；生物反応修飾物質；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、モノクローナル抗体治療薬、トポイソメラーゼ阻害薬、プロテアソーム阻害薬およびユビキチンリガーゼ阻害薬を含む。

細胞毒性剤の例としては、これに限定されるわけではないが、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるテモダール（商標）、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ）、シクロホスファミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロライド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、ドキソルビシン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナ、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−プラチナ（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）プラチナ（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアンシノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照）、メトトレキサート、ゲムシタビン、およびその混合物が挙げられる。

低酸素活性化化合物の例は、チラパザミンである。

プロテアソーム阻害薬の例としては、これに限定されるわけではないが、ラクタシスチンおよびボルテゾミブが挙げられる。

微小管阻害薬／微小管安定化剤の例としては、パクリタキセル、ビンデシンサルフェート、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（たとえば米国特許第６，２８４，７８１および６，２８８，２３７を参照）およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。

トポイソメラーゼ阻害薬の特定の例は、トポテカン、ハイカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトセシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、ジメンサ、およびカンプトスターである。

本化合物と併用して使用されうる他の有用な抗癌剤としては、チミジレートシンターゼ阻害薬、たとえば５−フルオロウラシルが挙げられる。

一実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害薬としては、これに限定されるわけではないが、ＫＳＰの阻害薬、ＭＫＬＰ１の阻害薬、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害薬、ＭＣＡＫの阻害薬、Ｋｉｆ１４の阻害薬、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害薬、およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害薬が挙げられる。

「細胞分裂進行に関与するキナーゼの阻害薬」という句は、これに限定されるわけではないが、オーロラキナーゼの阻害薬、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害薬（特にＰＬＫ−１の阻害薬）、ｂｕｂ−１の阻害薬およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害薬を含む。

「抗増殖剤」という句は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、たとえばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗物質、たとえばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルイジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビン、ナトリウム水和物、ラルチトレキシド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンを含む。

モノクローナル抗体標的化治療剤の例としては、癌細胞特異性または標的細胞特異性モノクローナル抗体に結合した細胞毒性剤または放射性同位体を有する治療剤が挙げられる。例としては、ベキサールが挙げられる。

癌を治療するのに有用なモノクローナル抗体治療薬の例としては、エルビタックス（セツキシマブ）が挙げられる。

「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」という句は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を指す。使用されうるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、これに限定されるわけではないが、ロバスタチン、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｌ（登録商標））、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、フルバスタチンおよびアトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１および５，３４２，９５２を参照）が挙げられる。本方法で使用されうるこれらのおよび追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，“ＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌＬｏｗｅｒｉｎｇＤｒｕｇｓ”の８７ページ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（５Ｆｅｂｒｕａｒｙ１９９６）ならびに米国特許第４，７８２，０８４および４，８８５，３１４に記載されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語は本明細書で使用される場合、すべての薬学的に許容されるラクトンおよび開酸形（すなわち遊離酸を形成するためにラクトン環が開環される場合）はもちろんのこと、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステル形も含み、したがってそのような塩、エステル、開酸およびラクトン形の使用は、本発明の範囲に含まれる。

「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬」という句は、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたはいずれかの併用を阻害する化合物を指し、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、ＲａｂＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含む。

プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬の例は、次の公報および特許に見出されうる；

血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬の役割の例としては、ＥｕｒｏｐｅａｎｏｆＣａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照。

ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬の例としては、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙによる、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド）、チピファルニブ（ＪａｎｓｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８．１２３（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，ＷｈｉｔｅｈｏｕｓｅＳｔａｔｉｏｎ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙによるファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬）、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙによるファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬）が挙げられる。

「血管新生阻害薬」という句は、機構とは無関係に、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害薬の例としては、これに限定されるわけではないが、チロシンキナーゼ阻害薬、たとえばチロシンキナーゼレセプタＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害薬、表皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来成長因子の阻害薬、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害薬、インテグリンブロッカー、インターフェロンα（たとえばＩｎｔｒｏｎおよびＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はもちろんのこと、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含む、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（

）、ステロイド性抗炎症薬（たとえばコルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベータメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、ＪＬａｂＣｌｉｎＭｅｄ，１０５（２）：１４１−１４５（１９８５）を参照）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｂｒｏｗｅｒ，ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，１７（１０）：９６３−９６８（１９９９）；Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ，３６２（６４２３）：８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６を参照）が挙げられる。

血管新生を調節または阻害する、および本発明の化合物と併用して使用されうる他の治療剤としては、凝固および線維素溶解系を調節または阻害する薬剤が挙げられる。（Ｋｏｒｔｅ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８（８）：６７９−６９２（２０００）の総説を参照）。凝固および線維素溶解経路を調節または阻害するそのような薬剤の例の例としては、これに限定されるわけではないが、ヘパリン（ＺａｃｈａｒｓｋｉａｎｄＯｒｎｓｔｅｉｎ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０（１）：１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害薬（活性トロンビン活性化線維素溶解阻害薬の阻害薬［ＴＡＦＩａ］としても公知）（Ｂｏｕｍａら、ＴｈｒｏｍｂＲｅｓ．１０１（５）：３２９−３５４（２００１）を参照）が挙げられる。ＴＡＦＩａ阻害薬の例は、ＰＣＴＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎＷＯ０３／０１３，５２６に記載されている。

「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」という句は、細胞周期チェックポイントシグナルを導入するタンパク質キナーゼを阻害して、それにより癌細胞をＤＮＡ破壊剤に感作させる化合物を指す。このような薬剤の例としては、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害薬が挙げられ、特に７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって例証される。

「細胞増殖および生存シグナル伝達経路の阻害薬」という句は、細胞表面レセプタおよびこれらの表面レセプタ下流のシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤を指す。このような薬剤としては、ＥＧＦＲの阻害薬（たとえばゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体（たとえばＣ２２５）、ＥＲＢ−２の阻害薬（たとえばトラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害薬、サイトカインレセプタの阻害薬、ＭＥＴの阻害薬、ＰＩ３Ｋの阻害薬（たとえばＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ（これに限定されるわけではないが、ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０およびＷＯ０２／０８３１３８に記載されているようなＡｋｔの阻害薬を含む）、Ｒａｆキナーゼの阻害薬（たとえばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＥＫの阻害薬（たとえばＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害薬（たとえばＷｙｅｔｈＣＣＩ−７７９）、およびＣ−ａｂｌキナーゼの阻害薬（たとえばＧＬＥＥＶＥＣ（商標），ＮｏｖａｒｔｉｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。このような薬剤としては、小分子阻害化合物および抗体アンタゴニストが挙げられる。

「アポトーシス誘発剤」という句は、ＴＮＦレセプタファミリメンバ（ＴＲＡＩＬレセプタを含む）のアクチベータを含む。

本発明は、選択性ＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤとの併用も含む。本明細書の目的では、ＣＯＸ−２の選択性阻害薬であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイによって評価されたＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比によって測定されるように、ＣＯＸ−２をＣＯＸ−１の少なくとも１００倍阻害する特異性を持つＮＳＡＩＤと定義される。本発明の治療方法で特に有用であるＣＯＸ−２の阻害薬は：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５ピリジニル）ピリジン；またはその薬学的に許容される塩である。

ＣＯＸ−２の特異的阻害薬として記載されている、したがって本発明で有用である化合物としては、これに限定されるわけではないが、パレコキシブ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）およびＢｅｘｔｒａ（登録商標）またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。

血管新生阻害薬の他の例としては、これに限定されるわけではないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられる。

上で使用したように、「インテグリンブロッカー」は、生理学的リガンドのα_ｖβ_３インテグリンへの結合を選択的にアンタゴナイズ、阻害または中和する化合物を、生理学的リガンドのα_ｖβ_５インテグリンへの結合を選択的にアンタゴナイズ、阻害または中和する化合物を、生理学的リガンドのα_ｖβ_３インテグリンおよびαｖβ_５インテグリンの両方への結合をアンタゴナイズ、阻害または中和する化合物を、毛細管内皮細胞で発現された特定のインテグリンの活性をアンタゴナイズ、阻害または中和する化合物を指す。上記用語は、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグリンのアンタゴニストも指す。上記用語は、α_ｖβ_３、α_ｖβ_５、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストも指す。

チロシンキナーゼ阻害薬のある例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、およびＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。

抗癌化合物以外の化合物との併用も本方法に含まれる。たとえば本化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわちＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわちＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、特定の悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプタγおよびδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現および血管新生へのその関与は、文献で報告されている（Ｇｒａｌｉｎｓｋｉら、ＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＰｈａｒｍａｃｏｌ，３１（６）：９０９−９１３（１９９８）；Ｘｉｎら、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２７４（１３）：９１１６−９１２１（１９９９）；Ｍｕｒａｔａら、ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ，４１（８）：２３０９−２３１７（２０００）参照）。さらに最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストは試験管内でＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが示されている；トログリタゾンおよびロシグリタゾンマレアートはいずれもマウスの網膜血管新生の発症を阻害する（Ｍｕｒａｔａら、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．１１９（５）：７０９−７１７（２００１））。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては、これに限定されるわけではないが、チアゾリジンジオン（たとえばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸が挙げられる。

一実施形態において、本化合物と併用して使用されうる有用な抗癌（抗新生物としても公知）剤としては、これに限定されるわけではないが、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）、Ｓａｎｏｆｉ−ＳｙｎｔｈｅｌａｂｏＰｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｆｒａｎｃｅより）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、シクロホスファミド（サイトキサン）、ゲムシタビン、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、エルビタックス、およびその２つ以上の混合物が挙げられる。

本発明の別の実施形態は、癌の治療のための遺伝子療法と併用された本化合物の使用である。癌治療の遺伝的方法の概要について、（Ｈａｌｌら、ＡｍＪＨｕｍＧｅｎｅｔ６１（４）：７８５−７８９（１９９７）およびＫｕｆｅら、ＣａｎｃｅｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈＥｄ，ｐｐ８７６−８８９，ＢＣＤｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ（２０００）を参照）。遺伝子治療は、いずれかの腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用されうる。そのような遺伝子の例は、これに限定されるわけではないが、組換えウイルス媒介遺伝子移入によって送達されうるｐ５３（たとえば米国特許第６，０６９，１３４を参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（Ｌｉら、“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−ＭｅｄｉａｔｅｄＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆａｕＰＡ／ｕＰＡＲＡｎｔａｇｏｎｉｓｔＳｕｐｐｒｅｓｓｅｓＡｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＴｕｍｏｒＧｒｏｗｔｈａｎｄＤｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎｉｎＭｉｃｅ，”ＧｅｎｅＴｈｅｒ，５（８）：１１０５−１１１３（１９９８）、およびインターフェロンガンマ（Ｆａｔｈａｌｌａｈ−Ｓｈａｙｋｈ，ＪＩｍｍｕｎｏｌ１６４（１）：２１７−２２２（２０００）を参照）が挙げられる。

本化合物はまた、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特にトランスポータタンパク質の高レベルの発現と関連するＭＤＲの１つ以上の阻害薬と併用して投与されうる。そのようなＭＤＲ阻害薬としては、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害薬、たとえばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポドール）が挙げられる。

本化合物はまた、単独の、または放射線治療を伴う本発明の化合物の使用から生じうる、急性、遅延、晩期、および予測的嘔吐を含む、悪心または嘔吐を治療する１つ以上の制吐剤と併用して利用されうる。嘔吐の予防または治療のために、本発明の化合物は、１つ以上の他の制吐剤、特にニューロキニン−１レセプタアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプタアンタゴニスト、たとえばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、およびザチセトロン、ＧＡＢＡＢレセプタアゴニスト、たとえばバクロフェン、コルチコステロイド、たとえばデカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコート、ナサリド、プレフェリド、ベネコルテンまたは米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６および３，７４９，７１２に記載されているもの、抗ドーパミン作用薬、たとえばフェノチアジン（たとえばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールと併せて使用されうる。一実施形態において、ニューロキニン−１レセプタアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプタアンタゴニスト、およびコルチコステロイドから選択される制吐剤は、本化合物の投与時に生じうる嘔吐の処置または予防のためのアジュバントとして投与される。

本化合物と併せて使用されうるニューロキニン−１レセプタアンタゴニストの例は、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、および５，７１９，１４７に記載されており、その内容は参考として本明細書に組み入れられている。実施形態において、本発明の薬剤および製薬組成物と併用して使用するためのニューロキニン−１レセプタアンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７に記載されている、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、またはその薬学的に許容される塩から選択される。

本発明の化合物はまた、１つ以上の免疫増強薬、たとえばレバミゾール、イソプリノシンおよびザダキシンと共に投与されうる。

それゆえ本発明は：エストロゲンレセプタモジュレータ、アンドロゲンンレセプタモジュレータ、レチノイドンレセプタモジュレータ、細胞毒性／細胞分裂阻害剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害薬、制吐剤、免疫増強薬、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害薬、細胞サイクルチェックポイントを妨害する薬剤、およびアポトーシス誘発剤から選択される第２の化合物と併用した、本化合物の使用（たとえば細胞増殖性疾患を治療または予防するための）を含む。

ヒト対象におけるＨＣＶの１つ以上の症状を治療、予防または改善のための、ＨＣＶに関連する障害を治療する、ＨＣＶの活性を調節する、あるいはカテプシン活性または関連する障害を阻害する方法であって、治療が必要なヒト対象に上の組成物または治療併用の有効量を投与するステップを含む方法も提供する。

このようなカテプシン関連障害の例としては、増殖性疾患、たとえば癌、自己免疫疾患、ウイルス疾患、真菌疾患、神経／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性（たとえば眼網膜症）、神経、脱毛症および心血管疾患が挙げられる。これらの疾患および障害の多くは、その開示が本明細書に組み入れられているＵ．Ｓ．６，４１３，９７４に挙げられている。

治療されうる疾患の他の例としては、炎症性疾患、たとえば臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー、多発性硬化症、固定薬疹、皮膚遅延型過敏応答、結核様らい、Ｉ型糖尿病、およびウイルス性髄膜炎が挙げられる。

治療されうる疾患の他の例としては、Ｂ型肝炎ウイルスおよび関連疾患、Ａ型肝炎ウイルスおよび関連疾患、ＨＩＶおよび関連疾患（たとえばＡＩＤＳ）などが挙げられる。

治療されうる疾患の別の例は、心血管疾患である。

治療されうる疾患の他の例としては、うつ病などの中枢神経系疾患、認知機能疾患、パーキンソン病などの神経変性疾患、アルツハイマー病などの老年性認知症、および器質起源の精神病が挙げられる。

治療されうる疾患の他の例としては、骨減少を特徴とする疾患、たとえば骨粗鬆症；歯肉疾患、たとえば歯肉炎および歯周病；ならびに過剰な軟骨またはマトリクス分解を特徴とする疾患、たとえば変形性関節症および関節リウマチが挙げられる。

一実施形態において、本発明は：細胞分裂阻害剤、細胞毒性剤、タキサン、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、チミジレートシンターゼ阻害薬、代謝拮抗薬、アルキル化剤、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、シグナル伝達阻害薬、ＥＧＦＲキナーゼ阻害薬、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害薬、ホルモン療法併用、およびアロマターゼ併用から選択される第２の化合物と併用された、本化合物の組成物および使用を含む。

ヒト対象に関して「治療未経験」という用語は、リバビリンまたはこれに限定されるわけではないがインターフェロン−アルファを含むいずれかのインターフェロンによって治療されていない対象を指す。対照的に、ヒト対象に関して「治療経験」という用語は、リバビリンまたはこれに限定されるわけではないがインターフェロン−アルファを含むいずれかのインターフェロンによって治療されている対象を指す。

「癌を治療する」または「癌の治療」という用語は、癌性状態に罹患した哺乳類への投与を、そして癌性細胞を死滅させることによって癌性状態を軽減する効果を、しかし癌の成長および／または転移の阻害をもたらす効果をも指す。

一実施形態において、第２の化合物として使用される血管新生阻害薬は、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来成長因子の阻害薬、線維芽細胞由来成長因子の阻害薬、血小板由来成長因子の阻害薬、ＭＷ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害薬、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−（Ｏ−クロロアセチルカルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。実施形態において、エストロゲンレセプタモジュレータはタモキシフェンまたはラロキシフェンである。

本発明には、放射線治療および：エストロゲンレセプタモジュレータ、アンドロゲンンレセプタモジュレータ、レチノイドンレセプタモジュレータ、細胞毒性／細胞分裂阻害剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害薬、制吐剤、免疫増強薬、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害薬、細胞サイクルチェックポイントを妨害する薬剤、およびアポトーシス誘発剤から選択される少なくとも一つ化合物と併用して、本発明の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与するステップを含む、癌を治療する方法も含まれる。

本発明のなお別の実施形態は、パクリタキセルまたはトラスツズマブと併用して、本発明の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与するステップを含む、癌を治療する方法である。

本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物の治療有効量と、エストロゲンレセプタモジュレータ、アンドロゲンンレセプタモジュレータ、レチノイドレセプタモジュレータ、細胞毒性／細胞分裂阻害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害薬、細胞サイクルチェックポイントを妨害する薬剤、およびアポトーシス誘発剤から選択される少なくとも１つの化合物を含む、本明細書で挙げる各種の疾患状態の細胞増殖性疾患（たとえば癌、過形成、心肥大、自己免疫疾患、真菌障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、免疫障害、炎症および医療処置後の細胞増殖）を治療または予防するのに有用な製薬組成物も含む。

カテプシン阻害薬によって治療されている疾患が炎症性疾患であるとき、本発明の実施形態は：（ａ）本カテプシン阻害薬の少なくとも１つの化合物（たとえば式Ｉ〜ＸＸＶＩＩによる化合物）あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量を、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害薬；ＣＯＸ−１阻害薬；免疫抑制薬（非制限的な例としては、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６）；ステロイド；ＰＤＥＩＶ阻害薬、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−アルファ−コンバターゼ阻害薬、サイトカイン阻害薬、ＭＭＰ阻害薬、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害薬、ＣＢ２−選択的阻害薬、ｐ３８阻害薬、生物学的応答調節物質；抗炎症剤および治療薬から成る群より選択される少なくとも１つの薬剤を同時にまたは連続して投与するステップを含む。

本発明の別の実施形態は、Ｔ細胞介在走化性を治療が必要な患者において阻害または遮断する方法に関し、上記方法は、本カテプシン阻害薬の少なくとも１つの化合物（たとえば式Ｉ〜ＸＸＶＩＩによる化合物）あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量を患者に投与するステップを含む。

本発明の別の実施形態は、本カテプシン阻害薬による少なくとも１つの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量を患者に投与するステップを含む、炎症性腸疾患を治療が必要な患者において治療する方法に関する。

本発明の別の実施形態は、本カテプシン阻害薬による少なくとも１つの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量を患者に投与するステップを含む、移植片拒絶を治療が必要な患者において治療または予防する方法に関する。

本発明の別の実施形態は、（ａ）本カテプシン阻害薬による少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量を、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、ベータインターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノール酸塩、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンから成る群より選択される少なくとも１つの化合物と同時にまたは連続して患者に投与するステップを含む方法に関する。

本発明の別の実施形態は、多発性硬化症を治療が必要な患者において治療する方法に関し、上記方法は：（ａ）少なくとも１つのアルド−ケトレダクターゼ阻害薬および本発明による少なくとも一つのカテプシン阻害薬化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量を、（ｂ）ベータ−インターフェロン、酢酸ガラティラメル、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ＶＬＡ−４阻害薬および／またはＣＢ２選択的阻害薬から成る群より選択される少なくとも１つの化合物と同時にまたは連続して患者に投与するステップを含む。

本発明の別の実施形態は、多発性硬化症を治療が必要な患者において治療する方法に関し、上記方法は、本併用の治療有効量を、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸ガラティラメル、プレドニゾン、エトネルセプト（ｅｔｏｎｅｒｃｅｐｔ）、およびインフリキシマブから成る群より選択される少なくとも１つの化合物と同時にまたは連続して患者に投与するステップを含む。

本発明の別の実施形態は、関節リウマチを治療が必要な患者において治療する方法に関し、上記方法は、本併用の治療有効量を、ＣＯＸ−２阻害薬、ＣＯＸ阻害薬、免疫抑制薬、ステロイド、ＰＤＥＩＶ阻害薬、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害薬、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害薬、ＣＢ２選択的阻害薬、カスパーゼ（ＩＣＥ）阻害薬および関節リウマチの治療に必要とされる他のクラスの化合物から成る群より選択される少なくとも１つの化合物と同時にまたは連続して患者に投与するステップを含む。

本発明の別の実施形態は、乾癬を治療が必要な患者において治療する方法に関し、上記方法は、本併用の治療有効量を、免疫抑制薬、ステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物から成る群より選択される少なくとも１つの化合物と同時にまたは連続して患者に投与するステップを含む。

本発明の別の実施形態は、炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型過敏応答、結核様らい、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および腫瘍から成る群より選択される疾患を治療の必要がある患者において治療する方法に関し、このような方法は、本併用あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの有効量を患者に投与するステップを含む。

本発明の別の実施形態は、炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型過敏応答、結核様らい、および癌から成る群より選択される疾患を治療の必要がある患者において治療する方法に関し、このような方法は、本併用あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの有効量を患者に投与するステップを含む。

本発明の別の実施形態は、炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型過敏応答および結核様らい、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および癌から成る群より選択される疾患を治療の必要がある患者において治療する方法に関し、このような方法は、本併用あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの有効量を、疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害薬；ＣＯＸ−１阻害薬；免疫抑制薬；ステロイド；ＰＤＥＩＶ阻害薬、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害薬、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害薬、ＣＢ２選択的阻害薬、生物学的応答調節物質；抗炎症剤および治療薬から成る群より選択される少なくとも１つの薬剤と同時にまたは連続して患者に投与するステップを含む。

本発明が本併用あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの量を投与するステップに加えて、心血管疾患を治療する方法を含むとき、上記方法は、下で述べるコレステロール生合成阻害薬および／または脂質低下剤などの１つ以上の薬理作用物質または治療剤あるいは薬剤を必要があるヒト対象に投与するステップをさらに含む。

本発明の組成物、治療併用および方法で使用するためのコレステロール生合成阻害薬の非制限的な例としては、コレステロール生合成での律速ステップであるＨＭＧＣｏＡレダクターゼの競合阻害薬、スクアレンシンターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬およびその２つ以上の混合物が挙げられる。適切なＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害薬の非制限的な例としては、スタチン、たとえばロバスタチン（たとえば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．より入手できるＭｅｖａｃｏｒ（登録商標））、プラバスタチン（たとえば、ＢｒｉｓｔｏｌＭｅｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂより入手できるＰｒａｖａｃｏｌ（登録商標））、フルバスタチン、シンバスタチン（たとえば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．より入手できるＺｏｃｏｒ（登録商標））、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、リバスタチン（ナトリウム７−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタタノアート、ＣＩ−９８１およびピタバスタチン（たとえば日本のＮｅｇｍａＫｏｗａのＮＫ−１０４）；ＨＭＧＣｏＡシンセターゼ阻害薬、たとえばＬ−６５９、６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）；スクアレン合成阻害薬、たとえばスクアレスタチン１；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害薬、たとえばＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミンヒドロクロライド）ならびに他のステロール生合成阻害薬、たとえばＤＭＰ−５６５が挙げられる。好ましいＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害薬としては、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。

別の実施形態において、治療方法は、本発明の組み合わせあるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの量を、１つ以上の心血管剤および１つ以上のステロール生合成阻害薬と併用して投与するステップを含む。

別の代わりの実施形態において、本発明の治療方法は、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはその誘導体を、場合により上記の心血管剤およびステロール吸収阻害薬と共に投与するステップをさらに含み得る。

本明細書で使用する場合、「ニコチン酸誘導体」とは、入手可能な場合には酸形、塩、エステル、両性イオンおよび互変異性体を含む、ピリジン−３−カルボキシラート構造またはピラジン−２−カルボキシラート構造を含む化合物を意味する。ニコチン酸誘導体の例としては、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモクス（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド）が挙げられる。ニコチン酸およびその誘導体は、ＶＬＤＬおよびその代謝産物ＬＤＬの肝臓での産生を阻害して、ＨＤＬおよびアポＡ−１レベルを上昇させる。適切なニコチン酸製品の例は、Ｋｏｓより入手できるＮｉａｓｐａｎ（登録商標）（ナイアシン徐放錠剤）である。

別の代わりの実施形態において、本発明の治療方法は、上記の心血管剤およびステロール吸収阻害薬と同時投与または併用された、ＬＤＬおよびＶＬＤＬレベルを低下させうる１つ以上のアシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害薬を投与するステップをさらに含み得る。ＡＣＡＴは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化を担う酵素であり、コレステロールエステル化の生成物であるＶＬＤＬの合成およびアポＢ−１００含有リポタンパク質の過剰産生を低下させうる。

有用なＡＣＡＴ阻害薬の非制限的な例としては、アバシミベ（［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、以前にＣＩ−１０１１として公知）、ＨＬ−００４、レシミビド（ＤｕＰ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）が挙げられる。参考として本明細書に組み入れられている、ＣｈｏｎｇａｎｄＢａｃｈｅｎｈｅｉｍｅｒ，“Ｃｕｒｒｅｎｔ，ｎｅｗａｎｄｆｕｔｕｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｉｎｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａａｎｄａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，”Ｄｒｕｇｓ，６０（１）：５５−９３（２０００）を参照。

別の代わりの実施形態において、本発明の治療方法は、上記の心血管剤およびステロール吸収阻害薬と同時投与または併用された、ＬＤＬレベルを低下させうるプロブコールまたはその誘導体（たとえば米国特許第６，１２１，３１９および６，１４７，２５０に開示されているＡＧＩ−１０６７および他の誘導体など）を投与するステップをさらに含み得る。

別の代わりの実施形態において、本発明の治療方法は、上記の心血管剤およびステロール吸収阻害薬と同時投与または併用された、オメガ３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含有し、ＶＬＤＬおよびトリグリセリドレベルを低下させうる魚油を投与するステップをさらに含み得る。一般に、魚油またはオメガ３脂肪酸の全１日投薬量は、１回または２〜４回の分割投薬で１日当たり約１〜約３０グラムの範囲であり得る。

別の実施形態において、本発明の治療方法は、上記の心血管剤およびステロール吸収阻害薬と同時投与または併用された、コレステロールレベルを低下させうる天然水溶性繊維、たとえばサイリウム、グアー、燕麦およびペクチンを投与するステップをさらに含み得る。一般に、水溶性繊維の全１日投薬量は、１回または２〜４回の分割投薬で１日当たり約０．１〜約１０グラムの範囲であり得る。

別の実施形態において、本発明の治療方法は、上記の心血管剤およびステロール吸収阻害薬と同時投与または併用された、コレステロールレベルを低下させうる植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、たとえばＢｅｎｅｃｏｌ（登録商標）マーガリンで使用されるシトスタノールエステルを投与するステップをさらに含み得る。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルの全１日投薬量は、１回または２〜４回の分割投薬で１日当たり約０．５〜約２０グラムの範囲であり得る。

別の代わりの実施形態において、本発明の治療方法は、少なくとも１つのアルド−ケトレダクターゼ阻害薬および本発明による少なくとも１つのカテプシン阻害薬化合物と同時投与または併用された、抗酸化剤、たとえばプロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテンおよびセレニウム、あるいはビタミン、たとえばビタミンＢ_６またはビタミンＢ_１２を投与するステップをさらに含み得る。一般に、抗酸化剤またはビタミンの全１日投薬量は、１回または２〜４回の分割投薬で１日当たり約０．０５〜約１０グラムの範囲であり得る。

別の代わりの実施形態において、本発明の治療方法は、少なくとも１つのアルド−ケトレダクターゼ阻害薬および本発明による少なくとも１つのカテプシン阻害薬化合物と同時投与または併用された、１つ以上の胆汁酸封鎖剤（不溶性アニオン交換樹脂）を投与するステップをさらに含み得る。

胆汁酸封鎖剤は、腸内の胆汁を結合して、胆汁酸の腸肝循環を妨害して、ステロイドの糞便中排泄の増加を引き起こす。胆汁酸封鎖剤の使用は、その非全身性作用様式のために所望である。胆汁酸封鎖剤は、肝臓内コレステロールを低下させて、血漿からＬＤＬを結合して血中のコレステロールレベルをさらに低下させるアポＢ／Ｅ（ＬＤＬ）受容体の合成を促進しうる。

適切な胆汁酸封鎖剤の非制限的な例としては、コレスチラミン（胆汁酸を結合可能な４級アンモニウムカチオン性基を含有するスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、たとえばＢｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂより入手可能なＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）またはＱｕｅｓｔｒａｎＬｉｇｈｔ（登録商標）コレスチラミン）、コレスチポール（ジエチレントリアミンおよび１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポリマー、たとえばＰｈａｒｍａｃｉａから入手可能なＣｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）錠剤）、塩酸コレセベラム（たとえばＷｅｌｃｈｏｌ（登録商標）錠剤（Ｓａｎｋｙｏより入手可能なエピクロロヒドリンによって架橋され、１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドによってアルキル化された、ポリ（塩酸アリルアミン））、水溶性誘導体、たとえば３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム、不溶性４級化ポリスチレン、サポニンおよびその２つ以上の混合物が挙げられる。他の有用な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、参考として本明細書に組み入れられている、ＰＣＴ出願第ＷＯ９７／１１３４５およびＷＯ９８／５７６５２、ならびに米国特許第３，６９２，８９５および５，７０３，１８８に開示されている。適切な無機コレステロール金属イオン封鎖剤としては、モンモリロナイト粘土を加えたサリチル酸ビスマス、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸薬が挙げられる。

本発明の方法では、少なくとも１つ（１つ以上）のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化物質を投与するステップをさらに含み得る治療方法も有用である。これらの活性化物質は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体のアゴニストとして作用する。ＰＰＡＲの３つのサブタイプは同定されており、これらはペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシソーム増殖剤活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）と呼ばれる。ＰＰＡＲδは文献ではＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも呼ばれることに注目すべきであり、これらの名称はそれぞれ同じ受容体を指す。

ＰＰＡＲαは、脂質の代謝を調節する。ＰＰＡＲαはフィブラートおよび多数の培地および長鎖脂肪酸によって活性化され、それは脂肪酸のβ酸化を刺激することに関与する。ＰＰＡＰγ受容体サブタイプは、脂肪細胞の分化のプログラムを活性化することに関与しているが、肝臓におけるペルオキシソーム増殖を刺激することには関与していない。ＰＰＡＲδは、ヒトの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを上昇させるのに有用であることが確認されている。たとえばＷＯ９７／２８１４９を参照。

ＰＰＡＲα活性化化合物は、とりわけトリグリセリドの低下、ＬＤＬレベルの適度な低下、およびＨＤＬレベルの上昇に有用である。ＰＰＡＲα活性化物質の有用な例は、上記のフィブラートを含む。

本発明の常法で有用なＰＰＡＲα活性化物質の他の例としては、参考として本明細書に組み入れられているＵ．Ｓ．Ｎｏ．６，０２８，１０９に開示されているような適切なフルオロフェニル化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ００／７５１０３に開示されているようなある置換フェニルプロピオン酸化合物；および参考として本明細書に組み入れられているＷＯ９８／４３０８１に開示されているようなＰＰＡＲα活性化化合物が挙げられる。

ＰＰＡＲγ活性化物質の非制限的な例としては、グリタゾンまたはチアゾリジンジオンの適切な誘導体、たとえばトログリタゾン（たとえばＰａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓより入手可能なＲｅｚｕｌｉｎ（登録商標）トログリタゾン（−５−［［４−［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン））；ロシグリタゾン（たとえばＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍより入手可能なＡｖａｎｄｉａ（登録商標）マレイン酸ロシグリタゾン（−５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン、（Ｚ）−２−ブテンジオアート）（１：１））およびピオグリタゾン（たとえばＴａｋｅｄａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより入手可能なＡｃｔｏｓ（登録商標）塩酸ピオグリタゾン（５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−］チアジアゾリンジオンモノヒドロクロライド））が挙げられる。他の有用なチアゾリジンジオンとしては、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ９８／０５３３１に開示されているようなシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよびＢＲＬ４９６５３；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ００／７６４８８に開示されているようなＰＰＡＲγ活性化化合物；および参考として本明細書に組み入れられている米国特許第５，９９４，５５４に開示されているようなＰＰＡＲγ活性化化合物が挙げられる。

ＰＰＡＲγ活性化化合物の他の有用なクラスとしては、参考として本明細書に組み入れられている米国特許第５，８５９，０５１に開示されているようなあるアセチルフェノール；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ９９／２０２７５に開示されているようなあるキノリンフェニル化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ９９／３８８４５に開示されているようなアリール化合物；ＷＯ００／６３１６１に開示されているようなある１，４−ニ置換フェニル化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ０１／００５７９に開示されているようなあるアリール化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ０１／１２６１２およびＷＯ０１／１２１８７に開示されているような安息香酸化合物；ならびに参考として本明細書に組み入れられているＷＯ９７／３１９０７に開示されているような置換４−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸化合物が挙げられる。

ＰＰＡＲδ化合物は、とりわけトリグリセリドレベルの低下またはＨＤＬレベルの上昇に有用である。ＰＰＡＲδ活性化物質の非制限的な例としては、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ０１／００６０３に開示されているようなＣ．Ａ．Ｓ．ＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．３１７３１８−３２−４などの適切なチアゾールおよびオキサゾール誘導体）；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ９７／２８１４９に開示されているようなあるフルオロ、クロロまたはチオフェノキシフェニル酢酸；参考として本明細書に組み入れられている米国特許第５，０９３，３６５に開示されているような適切な非β酸化型脂肪酸類似体；および参考として本明細書に組み入れられているＷＯ９９／０４８１５に開示されているようなＰＰＡＲδ化合物が挙げられる。

その上、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの各種の併用を活性化する複数の機能を有する化合物も、本発明の実施で有用である。非制限的な例としては、米国特許第６，２４８，７８１；ＷＯ００／２３４１６；ＷＯ００／２３４１５；ＷＯ００／２３４２５；ＷＯ００／２３４４５；ＷＯ００／２３４５１；およびＷＯ００／６３１５３に開示されているようなある置換アリール化合物が挙げられ、そのすべてが参考として本明細書に組み入れられ、有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性化化合物として記載されている。有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性化化合物の他の非制限的な例としては、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ９７／２５０４２に開示されているような活性化化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ００／６３１９０に開示されているような活性化化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ０１／２１１８１に開示されているような活性化化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ０１／１６１２０に開示されているようなビアリール−オキサ（チア）ゾール化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ００／６３１９６およびＷＯ００／６３２０９に開示されているような化合物；参考として本明細書に組み入れられている米国特許第６，００８，２３７に開示されているような置換５−アリール−２，４−チアゾリジンジオン化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ００／７８３１２およびＷＯ００／７８３１３Ｇに開示されているようなアリールチアゾリジンジオンおよびアリールオキサゾリジンジオン化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ９８／０５３３１に開示されているようなＧＷ２３３１または（２−（４−［ジフルオロフェニル］−１ヘプチルウレイド）エチル）フェノキシ）−２−メチル酪酸化合物；参考として本明細書に組み入れられている米国特許第６，１６６，０４９に開示されているようなアリール化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ０１／１７９９４に開示されているようなオキサゾール化合物；および参考として本明細書に組み入れられているＷＯ０１／２５２２５およびＷＯ０１／２５２２６に開示されているようなジチオラン化合物が挙げられる。

他の有用なＰＰＡＲ活性化化合物としては、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ０１／１４３４９、ＷＯ０１／１４３５０およびＷＯ／０１／０４３５１に開示されているような置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ００／５０３９２に開示されているようなメルカプトカルボン酸化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ００／５３５６３に開示されているようなアスコフラノン化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ９９／４６２３２に開示されているようなカルボン酸化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ９９／１２５３４に開示されているような化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ９９／１５５２０に開示されているようなベンゼン化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ０１／２１５７８に開示されているようなｏ−アニサミド化合物；および参考として本明細書に組み入れられているＷＯ０１／４０１９２に開示されているようなＰＰＡＲ活性化化合物が挙げられる。

本発明では、ホルモン補充剤および組成物を投与するステップをさらに含む治療方法も有用である。本発明のホルモン補充療法に有用なホルモン剤および組成物としては、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、その薬学的に許容される塩および誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の併用も有用である。

本発明のカテプシン阻害薬は、うつ病などの中枢神経系疾患、認知機能疾患、パーキンソン病などの神経変性疾患、アルツハイマー病などの老年性認知症、および器質起源の精神病の治療に有用である。特に、本発明のカテプシン阻害薬は、パーキンソン病などの神経変性疾患による運動不全を改善できる。

本発明のカテプシン阻害薬と併用して投与されうるパーキンソン病の治療に有用であることが公知である他の薬剤としては、Ｌ−ＤＯＰＡ；ドーパミン作動性アゴニスト、たとえばキンピロール、ロピニロール、プラミペキソール、ペルゴリドおよびブロモクリプチン；ＭＡＯ−Ｂ阻害薬、たとえばデプレニルおよびセレギリン；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬、たとえばカルビドーパおよびベンセラジド；ならびにＣＯＭＴ阻害薬、たとえばトルカポンおよびエンタカポンが挙げられる。

本発明の組成物の投与に好ましい投薬量は、本発明の組成物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルの約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。特に好ましい投薬量は、本発明の組成物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルの約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。

「有効量」および「治療有効量」という句は、治療される状態または疾患の症状の軽減および１つ以上の本明細書で請求する疾患の進行の予防、緩徐化または停止を含む、投与者（たとえば研究者または医師）によって求められる組織、系、またはヒト対象の生物的および医学的応答を誘発するであろう、本発明の化合物／組成物、ならびに本明細書で記載する他の薬理学的薬剤および治療剤の量を意味する。本発明の製剤または組成物、併用および治療は、これらの化合物の、たとえば哺乳類またはヒトの体内での作用部位との接触を生じるいずれの適切な手段によっても投与されうる。

化合物の薬学的に許容される塩の投与では、上記の重量は、塩に由来する治療化合物の酸当量および塩基当量の重量を指す。

上述のように、本発明は、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼまたはカテプシン阻害薬化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルの量と、上に挙げた１つ以上の追加の治療剤の量とを含む併用（共にまたは連続して投与される）を含み、ここで化合物／治療の量は所望の治療効果をもたらす。

併用療法をそのような投与を必要とする患者に投与するとき、併用の治療剤、あるいは治療剤を含む１つまたは複数の製薬組成物は、いずれかの順序で、たとえば連続して、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、共に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）などで投与されうる。そのような併用療法の各種の活性剤の量は、異なる量（異なる投薬量）または同じ量（同じ投薬量）であり得る。それゆえ例証目的で、本発明の化合物および追加の治療剤は、１回投薬単位（たとえばカプセル、錠剤など）中に固定量（投薬量）で存在しうる。

固定用量として製剤される場合、そのような併用製品は、本明細書に記載する投薬量範囲内の本発明の化合物ならびにその投薬量範囲内の他の製薬的活性剤および治療を利用する。本発明の薬剤および製薬組成物は、併用調合物が不適切であるときには公知の治療剤と連続して投与することもできる。本発明は、投与順序が限定されない；本発明の化合物／組成物は、公知の治療剤の投与の前または後のいずれかに投与されうる。そのような技法は、担当医と同様に、当業者の技能の範囲内である。

本発明の組成物の薬理学的特性は、当業者に周知であるようなＨＣＶウイルス活性またはカテプシン活性を測定する多数の薬理学的アッセイによって確認されうる。

活性成分を単独で投与することが可能であるが、活性成分を製薬組成物として与えることが好ましい。本発明の組成物は上で定義したように、その１つ以上の許容される担体、アジュバントまたはビヒクルおよび場合により他の治療剤と共に、少なくとも１つの活性成分を含む。各担体、アジュバントまたはビヒクルは、組成物の他の成分と適合性であり、治療の必要がある哺乳類に対して有害でないという意味で許容可能でなければならない。

したがって本発明は、本明細書で請求する方法で利用する少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む製薬組成物にも関する。

なお別の実施形態において、本発明は、本化合物を活性成分として含む製薬組成物を調製する方法を開示する。本発明の製薬組成物および方法において、活性成分は通例、目的とする投与形、すなわち経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填）、構成用粉剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して、そして在来の製薬的常法に一致して適切に選択された適切な担体物質と混合されて投与されるであろう。たとえば錠剤またはカプセル剤の形での経口投与では、活性薬成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形）などのいずれの経口非毒性の薬学的に許容される不活性担体とも併用されうる。その上、所望または要求されるとき、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も混合物に包含されうる。粉剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの本発明の組成物より成りうる。界面活性剤は、本発明の製薬調合物中に約０．１〜約１０重量％または約１〜約５重量％の量で存在しうる。酸性化剤は、本発明の製薬調合物中に約０．１〜約１０重量％または約１〜約５重量％の総量で存在しうる。

適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーンシロップ、天然および合成ゴム、たとえばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。潤滑剤のうち、これらの投薬形での使用のためにはホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。

甘味料および着香料ならびに保存料も適切な場合には含まれうる。上記の用語の一部、すなわち崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤などは下でより詳細に議論する。

加えて本発明の組成物は、成分または活性成分のいずれか１つ以上の速度制御放出を供給して治療効果、すなわちＨＣＶ阻害活性またはカテプシン阻害活性などを最適化するために、持続放出形で製剤されうる。持続放出に適切な投薬形としては、活性成分に含浸された各種の崩壊速度の層または制御放出ポリマーマトリクスを含有し、錠剤形に成形された層状錠剤あるいはそのような含浸またはカプセル化多孔性ポリマーマトリクスを含有するカプセルが挙げられる。

液体形調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液および経口液剤、懸濁剤および乳剤用のための甘味料および乳白剤の添加が挙げられうる。液体形調製物は、鼻腔内投与用の溶液も含み得る。

吸入に適したエアゾール調製物としては、液剤および粉末形の固体が挙げられ、薬学的に許容される担体、たとえば不活性圧縮ガス、たとえば窒素と併用されうる。

坐剤を調製するには、ココアバターなどの脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスが最初に溶融させて、撹拌または同様の混合によって活性成分をその中へ均一に分散させる。溶融した均質混合物を次に都合のよい大きさの型に注入して、冷却させて、それにより固化させる。

使用直前に経口または非経口投与のいずれかのために液体形調製物に変換される固体形調製物も含まれる。そのような液体形としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。

薬剤および製薬組成物は経皮的にも送達されうる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／または乳剤の形を取ることができ、本目的のために当該分野で在来であるマトリクスまたはリザーバ型の経皮パッチに含まれうる。

好ましくは、化合物は経口的に、静脈内に、くも膜下腔内に、または皮下的に投与される。

好ましくは、製薬調製物は単位投薬形である。そのような形では、調製物は活性成分の適切な量、たとえば所望の目的を達成するための有効量を含有する適切にサイズ決定された単位用量に再分割される。

一部の有用な用語を下で説明する：
カプセル剤−活性成分を含む組成物を保持または含有するために、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンまたはデンプンより成る特殊な容器または筐体を指す。ハードシェルカプセルは通例、比較的高いゲル強度の骨およびブタ皮ゼラチンのブレンドより成る。カプセル自体は、少量の染料、乳白剤、可塑剤および保存料を含有しうる。

錠剤−活性成分を適切な希釈剤と共に含有する圧縮または成形固体投薬形を指す。錠剤は、混合物または湿式造粒、乾式造粒によって得られた造粒の圧縮によって、あるいは締固めによって調製されうる。

経口ゲル−親水性半固体マトリクス中に分散または可溶化された活性成分を指す。

構成用粉剤は、水またはジュースに懸濁されうる活性成分および適切な希釈剤を含有する粉末ブレンドを指す。

希釈剤−通常、組成物または投薬形の大部分を構成する物質を指す。適切な希釈剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールなどの糖；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン；ならびに微結晶性セルロースなどのセルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５重量％、さらに好ましくは約３０〜約６０重量％、なおさらに好ましくは約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。

崩壊剤−組成物が粉々になって（崩壊して）、薬剤を放出するのを補助するために添加される物質を指す。適切な崩壊剤としては、デンプン；ナトリウムカルボキシメチルデンプンなどの「冷水溶性」加工デンプン；ローカストビーン、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天などの天然および合成ゴム；メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ナトリウムクロスカルメロースなどの微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース；アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩；ベントナイトなどの粘土；および発泡混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、さらに好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であり得る。

結合剤−粉末を結合または「接着」して、微粒を形成することによってそれらを凝集性にし、それゆえ調合物中で「接着剤」として作用する物質を指す。結合剤は、希釈剤またはバルク剤にすでに利用可能な結合力を追加する。適切な結合剤としては、スクロースなどの糖；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン；アラビアゴム、ゼラチンおよびトラガカントなどの天然ゴム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸アンモニウムカルシウムなどの海藻の誘導体；メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース材料；ポリビニルピロリドン；およびケイ酸マグネシウムアルミニウムなどの無機物が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％、さらに好ましくは３〜約１０重量％、なおさらに好ましく約３〜約６重量％の範囲であり得る。

潤滑剤−錠剤、顆粒などを圧縮した後に摩擦または摩耗を減少させることによって型またはダイから放出できるようにするために投薬形に添加される物質を指す。適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウムなどの金属ステアリン酸塩；ステアリン酸；高融点ワックス；および塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシンなどの水溶性潤滑剤が挙げられる。潤滑剤は通常、顆粒剤の表面におよびそれらと錠剤プレス機の部品との間に存在する必要があるため、圧縮前の一番最後のステップに添加される。組成物中の結合剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは０．５〜約２重量％、さらに好ましく約０．３〜約１．５重量％の範囲であり得る。

流動促進剤−固化を防止して、流れがスムーズで均一になるように造粒の流れ特徴を改善する物質。適切な流動促進剤としては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の流動促進剤の量は、全組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲であり得る。

着色料−組成物または投薬形に着色を与える賦形剤。このような賦形剤としては、食品グレード染料および粘土または酸化アルミニウムなどの適切な吸着剤に吸着された食品グレード染料が挙げられうる。着色料の量は、組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１％の範囲であり得る。

生物学的利用能−標準または対照と比較した、活性薬物成分または治療部分が投与された投薬形から全身循環に吸収された割合および程度を指す。

錠剤を調製する在来の方法が公知である。このような方法としては、直接圧縮および締固めによって生成された造粒の圧縮などの乾式、または湿式または他の特殊な手順が挙げられる。たとえばカプセル、坐剤などの他の投与形を作製する在来の方法も周知である。

本発明に記載した併用から製薬組成物を調製するための、薬学的に許容される担体は固体または液体のいずれかであり得る。固体形調製物としては、粉剤、錠剤、分散型顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分より成りうる。適切な固体担体、たとえば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースは当該分野で公知である。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適切な固体投薬形として使用されうる。薬学的に許容される担体および各種の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出される。

製薬組成物という用語はまた、１つを超える（たとえば２つの）製薬活性剤より成るバルク組成物および個々の投薬単位を含むものである。バルク組成物および個々の投薬単位それぞれは、上記の「１つを超える製薬活性剤」の固定量を含有しうる。バルク組成物は、個々の投薬単位にまだ形成されていない物質である。例示的な投薬単位は、錠剤、丸剤などの経口投薬単位である。同様に、本発明の製薬組成物を投与することによってヒト対象を治療する本明細書に記載する方法も、上述のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を含むものである。

加えて、本発明の組成物は、治療効果を最適化するためにいずれか１つ以上の構成成分または活性成分の速度制御放出を提供する持続放出形で調合されうる。持続放出の適切な投薬形としては、活性化合物を含浸させた各種の分解速度の層または制御放出ポリマーマトリクスの層を含有して、錠剤形に成形された層状錠剤あるいはこのような含浸またはカプセル化多孔性ポリマーマトリクスを含有するカプセルが挙げられる。

好ましくは、組成物は経口、静脈内または皮下投与される。

好ましくは、製薬調製物は単位投薬形である。このような形において、調製物は、適切な量の活性成分、たとえば所望の目的を達成するための有効量を含有する適切なサイズの単位用量に再分割される。

利用される実際の投薬形は、患者の要件および治療される状態の重症度に応じて変化しうる。特定の状況のための適正な投薬計画の決定は、当該分野の技術の範囲内である。便宜上、全１日投薬量は、必要に応じて１日の中で数回に分割されて投与されうる。

本発明の組成物および／またはその薬学的に許容される塩またはエステルの投薬の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズなどの因子はもちろんのこと、治療される症状の重症度を考慮した担当臨床医の判断に従って調節されるであろう。経口投与での代表的な推奨１日投薬計画は、２〜４回に分割された用量で、その間の各量を含めて約１ｍｇ／日〜約３６００ｍｇ／日、好ましくは約５０ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日の範囲で変化しうる。別の実施形態において、１日投薬量は約５０〜約６００ｍｇ／日の範囲であり得る。別の実施形態において、１日投薬量は約５０〜約４００ｍｇ／日の範囲であり得る。別の実施形態において、１日投薬量は約５０〜約２００ｍｇ／日の範囲であり得る。好ましくは、投薬量は４００ｍｇ／ＴＩＤである。

本発明の組成物は、好ましくは血漿１ミリリットル当たりのＨＣＶＲＮＡの濃度を約２９ＩＵ／ｍＬのレベル未満まで低下させるのに有効な量で投与される。「血漿１ミリリットル当たりのＨＣＶＲＮＡの２９国際単位（２９ＩＵ／ｍＬ）未満の濃度」という用語は、本発明の文脈において、定量的なマルチサイクル逆転写酵素ＰＣＲ方法によって測定されるような、患者の血漿１ｍｌ当たり１００コピー未満のＨＣＶ−ＲＮＡに翻訳される、２９ＩＵ／ｍｌより少ないＨＣＶＲＮＡがあることを意味する。ＨＣＶ−ＲＮＡは好ましくは、熟練した臨床医に周知である研究ベースのＲＴ−ＰＣＲ方法によって本明細書で測定される。本方法は、本明細書でＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲと呼ばれる。ＨＣＶ−ＲＮＡの検出下限は、２９ＩＵ／ｍｌまたは１００コピー／ｍｌである。血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ検査およびＨＣＶ遺伝子型検査は、中央または他の研究所によって実施されうる。Ｊ．Ｇ．ＭｃＨｕｔｃｈｉｎｓｏｎら（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９８，３３９：１４８５−１４９２）、およびＧ．Ｌ．Ｄａｖｉｓら（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３９：１４９３−１４９９）も参照。

その作用の有効性および期間を向上させるために、ＨＣＶ治療およびカテプシン阻害薬の薬物動態学的挙動を変更することも望ましい。

ＣＹＰ３Ａ４阻害薬
一実施形態において、少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬は、（参考として本明細書に組み入れられている）次の文書で言及されたＣＹＰ３Ａ４阻害薬の群より選択される。

適切なＣＹＰ３Ａ４阻害薬の非制限的な例としては、ケトコナゾール（ニゾラール（商標）ＪａｎｓｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａより市販）、イトラコナゾール（スポラノックス（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇより市販）、リトナビル（ノルビル（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔより市販）、ネルフィナビル（ビラセプト（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒより市販）、インジナビル（クリキシバン（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃより市販）、エリスロマイシン（Ａｋｎｅ−Ｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａ／Ｔ／Ｓ（登録商標）、エンゲル（登録商標）、エリセット（登録商標）、エリダーム（登録商標）、エリゲル（登録商標）、エリマックス（登録商標）、エリ−ゾル（登録商標）、エリスラ−ダーム（登録商標）、ＥＴＳ（登録商標）、スタチシン（登録商標）、テラマイシンＺ（登録商標）、Ｔ−Ｓｔａｔ（登録商標）、ＥＲＹＣ（登録商標）、エリ−タブ（登録商標）、エリスロマイシン系フィルムタブ（登録商標）、ＰＣＥ（登録商標）、ディスパタブ（登録商標））、クラリスロマイシン（バイアキシン（登録商標））、トロレアンドマイシン（タオ（登録商標））、サキナビル、ネファゾドン、フルコナゾール、グレープフルーツジュース、フレオキセチン（ＥＩｉＬｉｌｌｙａｎｄＣｏｍｐａｎｙより市販されているプロザック（登録商標）、ＰｆｉｚｅｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより市販されているゾロフト（登録商標）、ＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔＩｎｃ．より市販されているアナフラニル（登録商標））、フルボキサミン（ルボックス（登録商標））、ジフロ（ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより市販されているジロートン（登録商標））、クロトリマゾール（フンゴイド（登録商標）溶液、ギネ−ロトリミン（登録商標）、ギネロトリミン（登録商標）３、ギネロトリミン（登録商標）３コンビネーションパック、ギネロトリミン（登録商標）−３、ロトリミン（登録商標）ＡＦＪｏｃｋＩｔｃｈＣｒｅａｍ、ロトリミン（登録商標）、ロトリミン（登録商標）ＡＦ、マイセレックス（登録商標）トローチ、マイセレックス（登録商標）−７）、ミダゾラム（ＡｐｏｔｅｘＣｏｒｐ．より入手）、ナリンゲニン、およびベルガモチンが挙げられる。好ましくは、ＣＹＰ３Ａ４阻害薬はリトナビル、ケトコナゾール（ニゾラール（商標））またはクラリスロマイシン（バイアキシン（登録商標））である。

好ましくは、ＣＹＰ３Ａ４阻害薬は少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量で投与される。好ましくは、クラリスロマイシンは、１日当たり約５ｍｇ〜約２４９ｍｇの投薬量範囲で投与される。好ましくは、クラリスロマイシンは、

または２４９ｍｇの単位投薬量で投与される。

加えて、ＣＹＰ３Ａ４阻害薬としても同定されているＨＩＶプロテアーゼを阻害する適切な化合物の非制限的な例は、参考として本明細書に組み入れられているＵＳ２００５／０２０９３０１（３頁、［００２５］段落〜５頁、［００７１］段落および１０頁、［０１７０］段落〜１２頁、［０２２６］段落）、ならびにＵＳ２００５／０２６７０７４（３頁、［００２５］段落、［００２８］段落〜７頁、［０１１４］段落、７頁、［０１１９］段落〜［０１２４］段落、および図１〜３）にも開示されている。以下はＵＳ２００５／０２０９３０１に示した特定の化合物：｛１−ベンジル−３−［（３−ジメチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール-５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ジメチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［１−（エチル−メチル−アミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチレン−］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［１−（メチル−プロピル−アミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−３−［（３−ジエチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ジエチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−３−［（３−ジプロピルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール-５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ジプロピルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−ピペリジン−１−イルメチレン−２，−３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−オキソ−３−（１−ピペリジン−１−イル−エチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−ピペラジン−１−イルメチレン−２，−３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−モルホリン−４−イルメチレン−２−オキソ−２，−３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛３−［（３−アミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（３−｛［３−（１−アミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−メチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（１−メチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−３−［（３−エチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−エチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチレン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛３−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛３−［１−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［１−（２−メトキシ−エチルアミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２−，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（イソプロピルアミノ−メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（１−イソプロピルアミノ−エチリデン）−２-オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−プロピルアミノメチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−オキソ−３−（１−プロピルアミノ−エチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−ピロリジン−２−イリデン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−３−［（３−ブチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ブチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（イソブチルアミノ−メチレン）−２−オキソ-２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（１−イソブチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロ

キシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［１−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（２−メチル−ブチルアミノ）−メチレン−］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチレン−］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−フェニルアミノメチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛（［３−（ベンジルアミノ−メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ベンジルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−オキソ−３−（フェネチルアミノ−メチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（２−シクロヘキサ−１−エニル−エチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，−３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−メチレン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［（２−フェニル−プロピルアミノ）−メチレン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［（４−フェニル−ブチルアミノ）−メチレン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−ノニルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；および（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；およびその薬学的に許容される塩の、単一の立体異性体または立体異性体の混合物としてのリストである。同様に、ＵＳ２００５／０２６７０７４に示した具体的な化合物のリストについては図１を参照。特にＵＳ２００５／０２６７０７４は、ベンゾフラン部分を有する化合物がＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害薬であることを強調している。ＣＹＰ３Ａ４阻害薬として有用なＨＩＶ阻害薬は、参考として本明細書に組み入れられている、２００６年３月２３日に出願されたＵ．Ｓ．ＳｅｒｉａｌＮｏ．６０／７８５，７６１にも開示されている。

Ｐｇｐ阻害薬
一実施形態において、少なくとも１つのＰｇｐ阻害薬は、（参考として本明細書に組み入れられている）次の文書で言及されたＰｇｐ阻害薬の群より選択される：

Ｐｇｐ阻害薬の非制限的な例としては、ＷＫ−Ｘ−３４、ケトコナゾール（ニゾラール（商標）、ＪａｎｓｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａより市販）およびリトナビル（ノルビル（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔより市販）が挙げられる。好ましくは、Ｐｇｐ阻害薬はケトコナゾールである。Ｐｇｐ阻害薬のアッセイは、Ｊｅｋｅｒｌｅら、ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ，１１９（２）：４１４−４２２（２００６）によって記載されている。

ＡＫＲ競合物質
一実施形態において、少なくとも１つのＡＫＲ競合物質は、（参考として本明細書に組み入れられている）次の文書で言及されたＡＫＲ競合物質の群より選択される：

適切なＡＫＲ競合物質の非制限的な例としては、ＡＫＲ基質、ＡＫＲ阻害薬、またはその２つ以上の混合物が挙げられる。適切なＡＫＲ基質の例としては、フィブラート、５α−ジヒドロキシテストステロン、ドラセトロン（たとえばＡｖｅｎｔｉｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより市販されているＡＮＺＥＭＥＴドラセトロンメシラート）、ドキソルビシン（たとえばドキシル、アドリマイシンまたはオンコジェット塩酸ドキソルビシン）、１７β−エストラジオール、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、ケトチフェン（Ａｐｏｔｅｘより市販されているような）、ナルトレキソン（たとえばＲｅＶｉａ塩酸ナルトレキソンオピオイドアンタゴニスト）、Ｚ−１０オキソノルトリプチリン（たとえばアベンチルまたはパメロールノルトリプチリン）、オステロン、Ｓ−１３６０ＨＩＶインテグレーゼ阻害薬、プロゲステロン、プロスタグランジン、ソルビニル、テストステロン、チボロン、トルレスタット、ナリンゲニン（グレープフルーツジュースより、またはＲ＆ＳＰｈａｒｍｃｈｅｍ，ＨａｎｇｚｈｏｕＣｉｔｙ，Ｃｈｉｎａより入手可能）およびその２つ以上の混合物が挙げられる。

フィブラート（フィブリン酸誘導体）は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファ活性化物質である。適切なフィブリン酸誘導体の非制限的な例としては、クロフィブラート（たとえばエチル２−（ｐ−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオナート、たとえばＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔより市販されているＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓカプセル）；ゲムフィブロジル（たとえば５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、たとえばＰａｒｋｅＤａｖｉｓより市販されているロピッド．ＲＴＭ．錠剤）；シプロフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．ＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．５２２１４−８４−３、参考として本明細書に組み入れられているＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，９４８，９７３を参照）；ベンザフィブラート、ベザフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．ＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．４１８５９−６７−０、参考として本明細書に組み入れられているＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，７８１，３２８を参照）；クリノフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．ＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．３０２９９−０８−２、参考として本明細書に組み入れられているＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，７１６，５８３を参照）；ビニフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．ＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．６９０４７−３９−８、参考として本明細書に組み入れられているＢＥ８８４７２２を参照）；リフィブロール（Ｃ．Ａ．Ｓ．ＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．９６６０９−１６−４）；フェノフィブラート（たとえばＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより市販されているトリコール微粉化フェノフィブラート（２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、１−メチルエチルエステル）またはＬａｂｏｒｔｏｉｒｅＦｏｕｎｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅより市販されているリパンチル微粉化フェノフィブラート）およびその２つ以上の混合物が挙げられる。これらの化合物は、これに限定されるわけではないが、酸形、塩形、ラセミ化合物、エナンチオマー、両性イオンおよび互変異性体を含む各種の形で使用されうる。

適切なＮＳＡＩＤとしては、ＮＳＡＩＤＳ剤（たとえばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））などのシクロゲナーゼ−２−阻害薬）、ジクロフェナク（カタフラム（登録商標）、ボルタレン（登録商標）、アルトロテック（Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ）（登録商標））、ジフルニサル（ドロビッド（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏより市販）、エトドラク（ロジン（登録商標））、フェノプロフェン（ナルフォン（登録商標））、フルルビロフェン（アンセッド（Ａｎｓａｉｄ）（登録商標））、イブプロフェン（モトリン（登録商標）、アドヴィル（登録商標）、ナプリン（登録商標）、タブ−プロフェン（登録商標）、ビコプロフェン（登録商標）、コンブノックス（登録商標））、インドメタシン（インドシン（登録商標）、インド−レモン（登録商標）、インドメタガン（登録商標））、ケトプロフェン（オルバイル（Ｏｒｕｖａｉｌ）（登録商標））、ケトロラク（トラドール（登録商標））、メフェナム酸（ポンステル（登録商標）、ＦｉｒｓｔＨｏｒｉｚｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌより市販）、フルフェナム酸（［Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸］）、メロキシカム（モビック（登録商標））、ナブメトン（リラフェン（登録商標））、ナプロキセン（ナプロシン（登録商標）、アリーブ（登録商標）、アナプロックス（登録商標）、ナプレラン（登録商標）、ナプラパク（Ｎａｐｒａｐａｃ）（登録商標））、オキサプロジン（デイプロ（登録商標））、ピロキシカム（フェルデン（登録商標））、スリンダク（クリノリル（登録商標））およびトルメチン（トレクチン（登録商標）））およびその２つ以上の混合物が挙げられる。好ましくは、ＡＫＲ競合物質は、フルフェナム酸（［Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸］）、メフェナム酸（ポンステル（登録商標）、ジクロフェナク（カタフラム（登録商標）、ボルタレン（登録商標）、アルトロテック（Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ）（登録商標））、ジフルニサル（ドロビッド（登録商標））、またはフェノールフタレインである。さらに好ましくは、ＡＫＲ競合物質はジフルニサル（ドロビッド（登録商標））である。

一実施形態において、少なくとも１つのＡＫＲ競合物質は、ＡＫＲ１Ｃ１ＡＫＲ阻害薬、ＡＫＲ１Ｃ２ＡＫＲ阻害薬、ＡＫＲ１Ｃ３ＡＫＲ阻害薬、またはＡＫＲ１Ｃ４ＡＫＲ阻害薬である。

適切なＡＫＲ阻害薬の例としては、ベンゾジアゼピン、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）２阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、テストステロン、およびその２つ以上の混合物が挙げられる。

適切なベンゾジアゼピンの例としては、クロキサゾラム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ニトラゼパム、メダゼパム、およびその２つ以上の混合物が挙げられる。

適切なシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）２阻害薬の例は、セレコキシブである。

好ましくは、ＡＫＲ競合物質は、１日当たり約５〜約３２００ｍｇの投薬範囲（たとえば１日当たり

）で投与される。好ましい一実施形態において、ＡＫＲ競合物質は１日当たり約５ｍｇ〜約１５００ｍｇの投薬範囲で投与される。ＡＫＲ競合物質の投薬量が単回用量として投与されうるか、または１日２〜４回の用量に分割されうる。好ましくは、ＡＫＲ競合物質は経口または経皮投与される；さらに好ましくは経口投与される。

一実施形態において、ＡＫＲ競合物質はジフルニサルであり、好ましくは１日当たり約５ｍｇ〜約３２００ｍｇの投薬範囲で投与される。一実施形態において、ＡＫＲ競合物質はジフルニサルであり、好ましい投薬範囲は１日当たり約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇである。別の実施形態において、ジフルニサルの好ましい投薬範囲は、１日当たり約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇである。好ましい一実施形態において、ジフルニサルは５００ｍｇＢ．Ｉ．Ｄ．または５００ｍｇＴ．Ｉ．Ｄ．で投与される。

好ましくは、投与されるジフルニサルの量は、アルド−ケトレダクターゼＡＫＲ（たとえばＨＣＶプロテアーゼ阻害薬）によって代謝される薬物の生物学的利用能を向上させるのに十分である。薬物の生物学的利用能の上昇としては、これに限定されるわけではないが、次の１つ以上が挙げられる：薬物の半減期（ｔ_１／２）の延長、薬物のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）までの時間の延長、薬物の血漿濃度−時間曲線（ＡＵＣ）下面積の増大、薬物の血液レベルの上昇。

ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性のためのアッセイ
分光光度アッセイ
ＨＣＶセリンプロテアーゼの分光光度アッセイは、その開示が参考として本明細書に組み入れられている、Ｚｈａｎｇら、ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０：２６８−２７５（１９９９）に記載された手順に従って、本発明の薬剤に実施されうる。色素産生性エステル基質のタンパク質分解に基づくアッセイは、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ活性の連続監視に適切である。基質は、Ｃ末端カルボキシ基が４つの異なる発色団アルコール（３−または４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリン、または４−フェニルアゾフェノール）の１つによってエステル化されたＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ結合配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、ここでＸ＝ＡまたはＰ）のＰ側に由来する。以下にこれらの新規分光光度エステル基質の合成、キャラクタリゼーションおよびその高スループットスクリーニングへの応用ならびにＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害薬の詳細な動力学的評価を例証する。

物質および方法
物質：アッセイ関連緩衝剤用の化学試薬は、ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）より入手した。ペプチド合成用試薬は、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（ＳａｎＤｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＦｏｓｔｅｒＣｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）からであった。ペプチドは手動で、または自動ＡＢＩモデル４３１Ａ合成装置（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓより）で合成する。ＵＶ／ＶＩＳ分光計モデルＬＡＭＢＤＡ１２は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｎｏｒｗａｌｋ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）より、９６ウェルＵＶプレートはＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ）より入手した。予熱ブロックはＵＳＡＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ，Ｆｌｏｒｉｄａ）から、９６ウェルプレートボルテキサーはＬａｂｌｉｎｅＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（ＭｅｌｒｏｓｅＰａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）からであり得る。モノクロメータを備えたＳｐｅｃｔｒａｍａｘＰｌｕｓマイクロタイタープレートリーダは、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）より入手する。

組み換えミュータントプロテアーゼの発現および精製
発現および精製プロトコルは、Ｔａｒｅｍｉら、ＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉ，７（１０）：２１４３−２１４９（１９９８）に記載されていた。簡潔には、ミュータントプロテアーゼをコードするプラスミドＤＮＡを、ＪＭ１０９細胞内へ形質転換させた。単一コロニーを使用して、３７℃にて２５μｇ／ｍｌカナマイシン中で細菌培養を開始した。細胞密度がＯＤ_６００〜１．５に達したとき、培養を０．４ｍＭＩＰＴＧによって誘発させて、２３℃にて４時間培養した。細胞ペレットを緩衝液Ａ（２５ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、３００ｍＭＮａＣｌ、０．１％ β−オクチルグルコシド、１０％グリセロール、２ｍＭ β−メルカプトエタノールまたは０．２ｍＭＤＴＴ）に再懸濁させて、マイクロフルダイザ（ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｓＣｏｒｐ）への通過によって細胞を溶解させた。溶解させた上清をＮｉ−ＮＴＡビーズ（Ｑｉａｇｅｎ）によって４℃にて２時間インキュベートして、次にカラムに装填した。２０ｍＭイミダゾールおよび１ＭＮａＣｌを添加した緩衝液ＡでＮｉカラムを洗浄した。２５０ｍＭイミダゾールを添加した緩衝液Ａによって、結合されたＨｉｓ−ｔａｇｇｅｄプロテーゼを溶離された。溶離させた画分をプールして、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、３００ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＤＴＴ、０．１％ β−オクチルグリコシドおよび１０％グリセロールで４℃にて１８時間透析した。精製したプロテアーゼを４〜１２％ＮｏｖｅｘＮｕＰＡＧＥゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で分析して、分割して−８０℃にて貯蔵した。

基質の合成および精製
基質は、ＡｎａＳｐｅｃ（ＳａｎＪｏｓｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）より入手した。

基質の合成は、Ｒ．Ｚｈａｎｇら（同書）によって報告されているように実施でき、標準プロトコル（Ｂａｒｌｏｓら、ＩｎｔＪＰｅｐｔＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓ，３７（６）：５１３−５２０（１９９１））を使用して、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨの２−クロロトリチルクロライド樹脂に固定することによって開始する。次にペプチドを、Ｆｍｏｃ化学反応を使用して、手動または自動ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成装置のいずれかで組み立てる。Ｎ−アセチル化および完全保護ペプチド断片を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中１０％酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）で３０分間、またはＤＣＭ中２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で１０分間のいずれかによって樹脂から開裂させる。合せた濾液およびＤＣＭ洗浄液を共沸により蒸発させて（またはＮａ_２ＣＯ_３水溶液によって繰り返し抽出して）、開裂で使用した酸を除去する。ＤＣＭ相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、蒸発させる。

エステル基質は、標準酸−アルコールカップリング手順（Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒら、ＡｃｔａＣｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｂ３３（１９７９）４１０−４１２）を使用して組み立てる。ペプチド断片を無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解させて、そこに発色団１０モル当量および触媒量（０．１当量）のパラトルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を添加して、カップリング反応を開始させる。生成物の生成はＨＰＬＣによって監視して、室温にて１２〜７２時間の反応後に完了することが確認されうる。ピリジン溶媒を真空下で蒸発させて、トルエンを用いた共沸蒸発によってさらに除去する。ペプチドエステルをＤＣＭ中の９５％ＴＦＡによって２時間脱保護して、無水エチルエーテルによって３回抽出し、過剰な発色団を除去する。脱保護基質は、３０％〜６０％アセトニトリル勾配（６カラム分の量を使用する）を用いたＣ３またはＣ８カラムによる逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＨＰＬＣ精製後の全収率は、約２０〜３０％であり得る。分子量は、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって確認できる。基質は、乾燥粉末形で乾燥させて貯蔵する。

基質および生成物のスペクトル
基質および対応する発色団生成物のスペクトルは、ｐＨ６．５アッセイ緩衝液中で得る。吸光係数は、複数の希釈液を使用して、１−ｃｍキュベット（３−ＮｐおよびＨＭＣでは３４０ｎｍ、ＰＡＰでは３７０ｎｍならびに４−Ｎｐでは４００ｎｍ）にて、最適オフピーク波長にて決定する。最適オフピーク波長は、基質と生成物との間の吸収の最大吸収差率を生じる波長として定義される（生成物ＯＤ−基質ＯＤ）／基質ＯＤ）。

プロテアーゼ活性アッセイ
組み換えプロテアーゼは、Ｚｈａｎｇら、ＡｎａｌＢｉｏｃｈｅｍ，２７０（２）：２６８−２７５（１９９９）に記載されている色素産生性アッセイを使用して検査する。アッセイは３０℃にて９６ウェルマイクロタイタープレートで実施した。プロテアーゼ１００μｌを、ｐ−ニトロフェノールに結合されたＮＳ５Ａカルボキシ末端をベースとする色素産生性基質Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−Ｏ−ＰＡＰを含有するアッセイ緩衝液１００μｌ（２５ｍＭＭＯＰＳ、ｐＨ６．５、２０％グリセロール、０．３ＭＮａＣｌ、０．０５％ラウリルマルトシド、５μＭＥＤＴＡ、５μＭＤＴＴ）に添加した。反応物は、３０秒間隔で１時間にわたって３７０ｎｍにおける吸収の変化を、ＳｐｅｃｔｒｏｍａｘＰｌｕｓマイクロタイタープレートリーダ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）を使用して監視した。アッセイで使用する酵素濃度を決定するために、プロテアーゼを検査して（１．６〜１００ｎＭ）、アッセイの間に〜１２％の基質消耗を達成した。組み換えプロテアーゼの動力学的パラメータを評価するために、一連の基質濃度（０．２９３〜１５０μＭ）を使用した。所期速度は線形回帰を使用して決定して、速度定数はＭａｃＣｕｒｖｅＦｉｔ（ＫｅｖｉｎＲａｎｅｒＳｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、データをＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｏｎ式に適合させることによって得た。次に公称酵素濃度（２〜９ｎＭ）を使用して回転率を計算した。プロテアーゼ阻害薬の効力を評価するために、酵素（２〜９ｎＭ）および基質（４０μＭ）の固定濃度にて阻害定数を決定した。データをＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＷａｌｓｈの２ステップ低速結合阻害モデル：Ｐ＝ｖ_ｓｔ＋（ｖ_０−ｖ_ｓ）（１−ｅ^−ｋｔ）／ｋ（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、１９８８＃８２）に、ＳＡＳ（ＳＡＳＩｎｓｔｉｔｕｔｅＩｎｃ．）を使用して適合させた。全体の阻害定数Ｋｉ^＊（ｖ_ｓ＝Ｖ_ｍａｘＳ／（Ｋ_ｍ（１＋Ｉ／Ｋ_ｉ ^＊）））を使用して、阻害効力を測定した。

阻害薬および不活性化物質の評価
競合阻害薬Ａｃ−Ｄ−（Ｄ−ＧＩａ）−Ｌ−Ｉ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨの阻害定数（Ｋｉ）は、競合阻害薬動力学について再構成したＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ式：ｖ_０／ｖ_ｉ＝１＋［Ｉ］_０／（Ｋ_ｉ（１＋［Ｓ］_０／Ｋｍ））（式中、ｖ_０は、阻害されていない所期速度であり、ｖｉは、任意の所与の対阻害薬濃度（［Ｉ］_０）における阻害薬の存在下での初期速度であり、［Ｓ］_０は、使用した基質濃度である）に従って、ｖ_０／ｖｉ対阻害薬濃度（［Ｉ］_０）をプロットすることによって、酵素および基質の固定濃度にて実験的に決定される。得られたデータは線形回帰を使用して適合させて、得られた傾き１／（Ｋ_ｉ（１＋［Ｓ］_０／Ｋ_ｍ）を使用してＫ_ｉ値を計算する。

ポリメラーゼアッセイ
上記のように、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬のアッセイは、Ｈａｒｐｅｒら、ＪＭｅｄＣｈｅｍ，４８：１３１４−１３１７（２００５）に記載されている。

次の非制限的な実施例は、本発明を例証する。

ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬＋ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬の併用
単独の、またはＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と併用したＨＣＶプロテアーゼ阻害薬式Ｉａを用いた治療後のＨＣＶレプリコンＲＮＡに対する効果を調査した。特にＨＣＶＮＳ５Ｂプロテアーゼ阻害薬の各種のクラスを調査した（すなわち２’−メチル−アデノシン、ベンゾチアジアジン、およびインドール−Ｎ−アセトアミド）。同様に、単独の、またはＨＣＶポリメラーゼ阻害薬リバビリンと併用したＨＣＶプロテアーゼ阻害薬式Ｉ、すなわちＳＣＨ４４６２１１（ＳＣＨ６）を用いた治療後のＨＣＶレプリコンＲＮＡの効果を調査した。

抗ウイルス剤に対するレプリコンＲＮＡの応答
抗ウイルス剤に対するレプリコンＲＮＡの応答は、単独の、またはＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬２’−メチル−アデノシン、ベンゾチアジアジン、インドール−Ｎ−アセトアミド、またはＮＭ１０７と併用したＨＣＶプロテアーゼ阻害薬式Ｉａを用いて調査した。同様に、抗ウイルス剤に対するレプリコンＲＮＡの応答は、単独の、またはＨＣＶポリメラーゼ阻害薬リバビリンと併用したＨＣＶプロテアーゼ阻害薬ＳＣＨ４４６２１１（ＳＣＨ６）を使用して調査した。

簡潔には、レプリコン細胞を４０００細胞／ウェルにて９６ウェルコラーゲンＩでコーティングしたＢｉｏｃｏａｔプレート（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ）で播種した。播種２４時間後に、レプリコン細胞を必要な抗ウイルス剤によって処理した。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であり、ウシ胎仔血清の最終濃度は５％であり、Ｇ４１８（選択的薬剤として使用されるアミノグリコシド）の最終濃度は５００μｇ／ｍｌであった。培地および抗ウイルス剤を３日間にわたって毎日交換して、その時点で細胞をＰＢＳで洗浄し、１×細胞溶解緩衝液（Ａｍｂｉｏｎｃａｔ＃８７２１）に溶解させた。レプリコンＲＮＡレベルは、リアルタイムＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎアッセイ）を使用して測定した。アムピコン（ａｍｐｉｃｏｎ）をＮＳ５Ｂ内に配置した。使用したＰＣＲプライマーは：５Ｂ．２Ｆ，ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ（配列番号：１）；５Ｂ．２Ｒ，ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣ（配列番号：２）であった；プローブ配列は、ＦＡＭ標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧ（配列番号：３）であった。ＧＡＰＤＨＲＮＡを内在性対照として使用して、製造者（ＰＥＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍ）によって推奨されるプライマーおよびＶＩＣ標識プローブを使用して、同じ反応でＮＳ５Ｂ（多重ＰＣＲ）として増幅した。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応をＡＢＩＰＲＩＳＭ７９００ＨＴ配列検出システムで、次のプログラムを使用して実施した：４８℃で３０分間、９５℃で１０分間、９５℃で１５秒間を４０サイクル、６０℃で１分間。ΔＣＴ値（ＣＴ_５Ｂ−ＣＴ_{ＧＡＰＤＨ}）を薬物濃度に対してプロットして、ＳＡＳ（ＳＡＳＩｎｓｔｉｔｕｔｅＩｎｃ．）またはＧｒａｐｈｐａｄＰＲＩＳＭソフトウェア（ＧｒａｐｈｐａｄＳｏｆｔｗａｒｅＩｎｃ．）を使用してＳ字形用量応答モデルに適合させた。ＩＣ_５０は、予測ベースラインを超えたΔＣＴ＝１を達成するのに必要な薬物用量である。ＩＣ_９０は、ベースラインを超えたΔＣＴ＝３．２を達成するのに必要な薬物用量である。あるいは絶対量レプリコンＲＮＡを定量するために、ＴａｑｍａｎアッセイにレプリコンＲＮＡの連続希釈Ｔ７転写物を含めることによって標準曲線を確立した。すべてのＴａｑｍａｎ試薬はＰＥＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍからであった。参考として本明細書に組み入れられているＭａｌｃｏｌｍら、“ＳＣＨ５０３０４，ａｍｅｃｈａｎｉｓｍｂａｓｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓＮＳ３ｐｒｏｔｅａｓｅ，ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎｍａｔｕｒａｔｉｏｎａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓｔｈｅａｎｔｉｖｉｒａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆａｌｐｈａｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｉｎｒｅｐｌｉｃｏｎｃｅｌｌｓ，”ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，５０（３）：１０１３−１０２０（２００６）も参照。

特に、レプリコンＲＮＡの相対阻害を次の抗ウイルス剤を使用して調査した。

・２’−メチル−アデノシン（０、２４０、６００、または１５００ｎＭの濃度にて）と併用した式１ａ（２．５μＭの濃度にて）
・インドール−Ｎ−アセトアミド（０、２、５、または１２．５μＭの濃度にて）と併用した式１ａ（２．５μＭの濃度にて）
・ベンゾチアジアジン（０、３．２、または８μＭの濃度にて）と併用した式１ａ（２．５μＭの濃度にて）
・リバビリン（０、８、３１または５００μＭの濃度にて）と併用した式１（すなわちＳＣＨ４４６２１１（ＳＣＨ６）、２．５μＭの濃度にて）。

レプリコン突然変異の同定
式Ｉａおよびポリメラーゼ阻害薬に抵抗性を与えた突然変異を同定するために、全細胞ＲＮＡをプールしたコロニーから単離して、ＮＳ３プロテアーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼ領域に対するＲＴ−ＰＣＲによって増幅した。ＲＴ−ＰＣＲ反応は、製造者の説明書（ＴｉｔａｎＯｎｅＴｕｂｅＲＴ−ＰＣＲ，ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ）に従って実施した。簡潔には、ＲＮＡ０．５〜１μｇを５０℃にて３０分間逆転写して、次いで９４℃にて３分間、９４℃にて３０秒間、５５℃にて３０秒間、６８℃にて２分間の３５サイクル、そして６８℃にて７分間の最終伸長を続けた。ＲＴ−ＰＣＲ生成物は、ＱＩＡｑｕｉｃｋＰＣＲ精製キット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して精製して、ＣＥＱ２０００サイクル配列決定キット（ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ）を使用して配列決定した。あるいはＲＴ−ＰＣＲ生成物をＴＯＰＯＴＡベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内にクローニングして、細菌コロニーからのプラスミドＤＮＡを配列決定した。配列は、Ｌａｓｅｒｇｅｎｅｓｏｆｔｗａｒｅ（ＤＮＡＳＴＡＲ）を使用して整列した。参考として本明細書に組み入れられている、Ｔｏｎｇら、“ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＦｉｔｎｅｓｓｏｆＲｅｓｉｓｔａｎｃｅＭｕｔａｔｉｏｎｓａｇａｉｎｓｔｔｈｅＨＣＶＰｒｏｔｅａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒＳＣＨ５０３０３４，”ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ，７０（２）：２８−３８（２００６）を参照。

式１ａとヌクレオチド類似体（たとえば２’−メチル−アデノシン）またはアロステリック非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬（たとえばベンゾチアジアジン、インドール−Ｎ−アセトアミド）との併用は、いずれかの薬剤単独よりもＨＣＶＲＮＡ複製の阻害により有効である（図２、３、および４）。さらに１×ＩＣ_９０（すなわちそれぞれ０．５μＭおよび２．５μＭ）の濃度における２’−メチル−アデノシンまたはインドール−Ｎ−アセトアミドと式Ｉａ（５×ＩＣ９０、すなわち２．５μＭの濃度）との併用は、抵抗性レプリコンコロニーの出現頻度をそれぞれ３分の１および１５分の１に低下させた（図５）。その上、ポリメラーゼ阻害薬の増加した用量（すなわち５×ＩＣ_９０）を使用してこの併用を利用するとき、抵抗性変異体の出現は検出可能なレベル未満に抑制された。

表１併用処置によって選択されたレプリコン細胞の感受性

表１に示したレプリコン細胞のＩＣ５０値は、これらの細胞が式Ｉａおよび対応するポリメラーゼ阻害薬（すなわち２’−メチル−アデノシンまたはインドール−Ｎ−アセトアミド）の両方に抵抗性であるが、それらが他のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（すなわちそれぞれインドール−Ｎ−アセトアミドまたは２’−メチル−アデノシン）と併用された式Ｉａによる処置に対して感受性を維持していることを反映している。同様に、レプリコン細胞は、ＩＦＮを用いた処置に対して感受性を維持している。

ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬式Ｉａに対して抵抗性であるレプリコンでは、レプリコン部位Ｔ５４、Ｖ１７０、およびＡ１５６にて突然変異が同定された。同様に、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬２’−メチル−アデノシンおよびインドール−Ｎ−アセトアミドに対して抵抗性であるレプリコンでは、レプリコン部位Ｓ２８２およびＰ４９５にてそれぞれ突然変異が同定された。

発明者らは、二重ミュータント（すなわちＨＣＶプロテアーゼ領域およびＨＣＶポリメラーゼ領域の両方に突然変異を持つ）は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬２’−メチル−アデノシンまたはインドール−Ｎ−アセトアミドと併用されたＨＣＶプロテアーゼ阻害薬式Ｉａに対して抵抗性であるレプリコンコロニーの出現のためであると考えている。それにもかかわらず表１に示すように、２’−メチル−アデノシンと併用した式Ｉａによる処置に対して抵抗性であるレプリコンコロニーは、インドール−Ｎ−アセトアミドと併用した式Ｉａによる処置に対してなお感受性である。同様に、インドール−Ｎ−アセトアミドと併用した式Ｉａによる処置に対して抵抗性であるレプリコンコロニーは、２’−メチル−アデノシンと併用した式Ｉａによる処置に対してなお感受性である。上記のいずれの処置に対する抵抗性にかかわらず、すべてのレプリコンコロニーは、インターフェロンに対してなお感受性である。

同様に、類似の研究において、式ＩのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬（すなわちＳＣＨ４４６２１１（ＳＣＨ６））と、ヌクレオシド類似体であるＨＣＶポリメラーゼ阻害薬リバビリンとの併用は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬ＳＣＨ４４６２１１（ＳＣＨ６）単独よりも、レプリコン細胞におけるＨＣＶＲＮＡ複製の阻害により有効であることが見出された（図６）。

上記の実施形態に、その広範な発明の概念から逸脱せずに変更を行えることが当業者によって認識されるであろう。したがって本発明は開示された特定の実施形態に限定されないが、添付請求項によって定義されるように、本発明の精神および範囲内である変更を含むものとすることが理解される。

各文書（登録特許、公開特許出願、および雑誌記事などの非特許刊行物を含むは、本出願で言及した優先権出願を除いて、あらゆる目的のために参照によりその全体が組み入れられている。

上の概要は、次の詳細な説明と同様に、添付図面と併せて読んだときにより良好に理解される：
ＨＩＶプロテアーゼの阻害薬を、ＣＹＰ３Ａ４の阻害薬と同様に示す。２’−メチル−アデノシンと併用した式１ａによるレプリコンＲＮＡの相対阻害のグラフである（濃度０、２４０、６００、または１５００ｎＭ）。インドール−Ｎ−アセトアミドと併用した式１ａによるレプリコンＲＮＡの相対阻害のグラフである（濃度０、２、５、または１２．５μＭ）。ベンゾチアジアジンと併用した式１ａによるレプリコンＲＮＡの相対阻害のグラフである（濃度０、３．２、または８μＭ）。式１ａ単独あるいは２’−メチル−アデノシンまたはインドール−Ｎ−アセトアミドと併用した式１ａのいずれかによる処置後の％耐性レプリコンコロニーの棒グラフである。リバビリンと併用した式１（すなわちＳＣＨ４４６２１１（ＳＣＨ６））によるレプリコンＲＮＡの相対阻害のグラフである（濃度０、８、３１、または５００μＭ）。

Claims

ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善する必要がある対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善するための同時投与あるいは連続投与のための薬剤であって：
（ａ）下の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物から成る群より選択される、少なくとも１つのＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼ阻害薬：
ｉ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式Ｉにおいて：
Ｙは、次の部分：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノから成る群より選択され、但し、ＹはＸ^１１またはＸ^１２によって場合により置換され得；
Ｘ^１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、但し、Ｘ^１１は加えてＸ^１２によって場合により置換され得；
Ｘ^１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、但し、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、Ｘ^１２より独立して選択される部分によって場合により置換され得；
Ｒ^１はＣＯＲ^５であり、Ｒ^５はＣＯＲ^７であり、Ｒ^７はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、

から成る群より選択され、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｒ^４’、Ｒ^５’、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ’は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルから成る群より選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲより選択され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳＯ_２より選択され；
Ｑは存在するか、または存在しないことがあり、Ｑが存在するとき、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＳＯ_２であり；Ｑが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在しないことがあり；ＱおよびＭが存在しないとき、ＡはＬに直接結合され；
Ａは、Ｏ、ＣＨ_２、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ_２または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、あるいはＡ、ＬまたはＧに対する二重結合であり；
Ｇは存在するか、または存在しないことがあり、Ｇが存在するとき、Ｇは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐであり；Ｇが存在しないとき、Ｊは存在し、Ｅは、Ｇが結合されるように式Ｉの炭素原子に直接結合され；
Ｊは存在するか、または存在しないことがあり、Ｊが存在するとき、Ｊは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＲまたはＯであり；Ｊが存在しないとき、Ｇは存在し、Ｅは、Ｊに結合されるように式Ｉに示されるＮに直接結合され；
Ｌは存在するか、または存在しないことがあり、Ｌが存在するとき、ＬはＣＨ、ＣＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；Ｌが存在しないとき、次にＭは存在するか、または存在せず；Ｍが存在して、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接、独立して結合され、ＪはＥに直接、独立して結合され；
Ｍは存在するか、または存在しないことがあり、Ｍが存在するとき、ＭはＯ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ_２、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；および
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルから成る群より独立して選択され、該シクロアルキルが３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、該アルキルが１〜６個の炭素原子；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールより成り；
該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は場合により化学的に適切に置換され、「置換される」という該用語が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群より選択される１個以上の部分による任意の化学的に適切な置換を指し；
さらに単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員または６員環式環構造を表し、但し、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員環式環構造であるとき、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む式Ｉにおける２環式構造が５員環式環構造を表すとき、該５員環式環構造には環式環の一部としてのカルボニル基を欠いている）
ｉｉ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＩＩにおいて：
ＺはＮＨであり；
Ｘは、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル部分であり、但し、Ｘは加えて、Ｒ^１２またはＲ^１３によって場合により置換され得；
Ｘ^１はＨ；Ｃ_１〜Ｃ_４直鎖アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_４分岐アルキルまたはＣＨ_２−アリール（置換または非置換）であり；
Ｒ^１２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分であり、但し、Ｒ^１２は加えてＲ^１３によって場合により置換され得；
Ｒ^１３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロ部分であり、但し、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、Ｒ^１３より独立して選択される部分によって場合により置換され得；
Ｐ１ａ、Ｐ１ｂ、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、およびＰ６は独立して：Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_１０直鎖または分岐鎖アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０直鎖または分岐鎖アルケニル；Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環；（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキル（該シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、そして該アルキルは、１〜６個の炭素原子より成る）；アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（該アルキルは１〜６個の炭素原子より成り）より成り；
該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクリル）アルキル部分は、Ｒ^１３によって場合により置換され、さらに該Ｐ１ａおよびＰ１ｂは、場合により相互に結合されてスピロ環式またはスピロ複素環式環を形成することができ、該スピロ環式またはスピロ複素環式環は、０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含有して、さらにＲ^１３によって場合により置換され得；そして
Ｐ１’は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アルキルであり、但し、該Ｐ１’は加えてＲ^１３によって場合により置換され得る）
ｉｉｉ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＩＩＩにおいて：
Ｇはカルボニルであり；
ＪおよびＹは、同じまたは異なることがあり、部分：Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノから成る群より独立して選択され、但し、Ｙは加えてＸ^１１またはＸ^１２によって場合により置換され得；
Ｘ^１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分から成る群より選択され、但し、Ｘ^１１は加えてＸ^１２によって場合により置換され得；
Ｘ^１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、但し、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、Ｘ^１２より独立して選択される部分によって場合により置換され得；
Ｒ^１はＣＯＲ^５またはＢ（ＯＲ）_２であり、Ｒ^５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、Ｃ_３Ｆ_７、ＣＦ_２Ｒ^６、Ｒ^６およびＣＯＲ^７から成る群より選択され、Ｒ^７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ^８、ＣＨＲ^９Ｒ^１０、およびＮＲ^９Ｒ^１０から成る群より選択され、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は同じまたは異なることがあり、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、

から成る群より独立して選択され、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｒ^４’、Ｒ^５’、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ’は同じまたは異なることがあり、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルから成る群より独立して選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、またはＣＨより選択され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ_２より選択され；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ；酸素、窒素、硫黄、またはリン原子（該酸素、窒素、硫黄、またはリン原子の数は０〜６個である）；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（該シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、該アルキルは１〜６個の炭素原子より成る）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分が場合により置換されることがあり、「置換される」という該用語が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群より選択される１個以上の部分による任意の化学的に適切な置換を指す）
ｉｖ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＩＶにおいて：
Ｙは、次の部分：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノから成る群より選択され、但し、ＹがＸ^１１またはＸ^１２によって場合により置換され得；
Ｘ^１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、但し、Ｘ^１１は加えてＸ^１２によって場合により置換され得；
Ｘ^１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、但し、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、Ｘ^１２より独立して選択される部分によって場合により置換され得；
Ｒ^１は次の構造：

より選択され；
ｋは、同じまたは異なりうる０〜５の数であり、Ｒ^１１は任意の置換基を示し、該置換基のそれぞれがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、およびニトロから成る群より独立して選択され、但し、Ｒ^１１（Ｒ^１１≠Ｈのとき）は、Ｘ^１１またはＸ^１２によって場合により置換され得；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲより選択され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ_２）より選択され；
Ｑは存在するか、または存在しないことがあり、Ｑが存在するとき、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、またはＳ（Ｏ_２）であり；Ｑが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在せず；ＱおよびＭが存在しないとき、ＡはＬに直接結合され；
Ａは、Ｏ、ＣＨ_２、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ_２）または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、あるいはＡ、ＬまたはＧに対する二重結合であり；
Ｇは存在するか、または存在しないことがあり、Ｇが存在するとき、Ｇは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐであり；Ｇが存在しないとき、Ｊは存在し、Ｅは、Ｇが結合されるように式Ｉの炭素原子に直接結合され；
Ｊは存在するか、または存在しないことがあり、Ｊが存在するとき、Ｊは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｓ（Ｏ_２）、ＮＨ、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在しないとき、Ｇは存在し、Ｅは、Ｊに結合されるように式Ｉに示されるＮに直接結合され；
Ｌは存在するか、または存在しないことがあり、Ｌが存在するとき、ＬはＣＨ、Ｃ（Ｒ）、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ）であり；Ｌが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在せず；Ｍが存在して、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接、独立して結合され、ＪはＥに直接、独立して結合され；
Ｍは存在するか、または存在せず、Ｍが存在するとき、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ_２）、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ；Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（該シクロアルキルは３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、該アルキルが１〜６個の炭素原子より成る）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールから成る群より独立して選択され；該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は場合により置換され、「置換される」という該用語が、同じまたは異なることがある１個以上の部分による置換を指し、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群より独立して選択され；
さらに単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員または６員環式環構造を表し、但し、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員環式環構造であるとき、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む式Ｉにおける２環式環構造が５員環式環構造を表すとき、該５員環式環構造には該５員環式環の一部としてのカルボニル基を欠いている）
ｖ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式Ｖにおいて：
（１）Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または−Ｂ（ＯＲ）_２であり；
（２）Ｒ^５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^８、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＦ_３、−Ｃ_２Ｆ_５、Ｃ_３Ｆ_７、−ＣＦ_２Ｒ^６、−Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７またはＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８であり；
（３）Ｒ^７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^８、または−ＣＨＲ^９Ｒ^１０であり；
（４）Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、Ｈ：アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、

から成る群より独立して選択され；
Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｒ^４’、Ｒ^５’、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルから成る群より独立して選択され；あるいは
Ｒ^１２およびＲ^１３は一緒になって結合され、その組合せはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１４は、存在するか、または存在せず、存在する場合はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アリル、アルキル−ヘテロアリール、アルコキシ、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロアラルキルから成る群より選択され；
（５）ＲおよびＲ’は存在するか、または存在せず、存在する場合は、同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（アリール）アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルから成る群より独立して選択され、該シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、該アルキルは１〜６個の炭素原子より成り；
（６）Ｌ’は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
（７）Ｍ’は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはアミノ酸側鎖であり；
あるいはＬ’およびＭ’は一緒になって結合されて環構造を形成し、構造式１の一部は：

によって表され、構造式２は：

によって表される：
（式２において：
Ｅは存在するか、または存在せず、存在する場合、Ｃ、ＣＨ、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
Ｊは存在するか、または存在せず、存在する場合、Ｊは、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｓ（Ｏ_２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、Ｇが存在するとき、Ｌは位置２と印をつけた窒素原子に直接結合され；
ｐは０〜６の数であり；
Ｌは存在するか、または存在しないことがあり、Ｌが存在するとき、ＬはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；Ｌが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在せず；Ｍが存在して、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接、独立して結合され、ＪはＥに直接、独立して結合され；
Ｇは存在するか、または存在せず、Ｇが存在するとき、Ｇは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐまたは（ＣＲＲ’）_ｐであり；Ｇが存在しないとき、Ｊは存在し、Ｅは、位置１と印をつけた炭素原子に直接結合され；
Ｑは存在するか、または存在しないことがあり、Ｑが存在するとき、Ｑは、ＮＲ、ＰＲ、（ＣＲ＝ＣＲ）、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり；Ｑが存在しないとき、Ｍは（ｉ）Ａに直接結合されるか、または（ｉｉ）Ｌにおける独立した置換基であり、該独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’より選択されるか、あるいは（ｉｉｉ）存在しないかのいずれかであり；ＱおよびＭの両方が存在しないとき、ＡはＬに直接結合されるか、またはＡがＥにおける独立した置換基であり、該独立した置換基が−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’より選択されるか、あるいはＡは存在しないかのいずれかであり；
Ａは存在するか、または存在せず、存在する場合、Ａは、Ｏ、Ｏ（Ｒ）、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、Ｓ（Ｏ_２）、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）またはＮＲＲ’であり；あるいはＡはＭに結合されて脂環式、脂肪族、またはヘテロ脂環式架橋を形成し；
Ｍは存在するか、または存在せず、Ｍが存在するとき、Ｍは、ハロゲン、Ｏ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ_２）、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐであり；あるいはＭはＡに結合されて脂環式、脂肪族、またはヘテロ脂環式ブリッジを形成する）
（８）Ｚ’は、構造式３によって表される：

（式３において：
Ｙは、Ｈ、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノから成る群より選択され、Ｙは非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、Ｘ^１１またはＸ^１２より独立して選択される１または２個の置換基によって場合により置換され；
Ｘ^１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｘ^１１は非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、独立して選択されるＸ^１２部分の１個以上によって場合により置換され；
Ｘ^１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、スルホニル尿素、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルより独立して選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｒ^３１は、Ｈ、ヒドロキシル、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり、Ｒ^３１は非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、Ｘ^１３またはＸ^１４より独立して選択される１または２個の置換基によって場合により置換され；
Ｘ^１３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｘ^１３は非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、独立して選択されるＸ^１４部分の１個以上によって場合により置換され；
Ｘ^１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルより独立して選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ_２）である）
（９）Ｘは、構造式４によって表される：

（式４において：
ａは、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、０、１、２、３、４または５であり；
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
Ｒ^２９およびＲ^２９’は独立して存在するか、または存在せず、存在する場合、同じまたは異なることがあり、それぞれ、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−から成る群より独立して選択され、Ｙ_１およびＹ_２は同じまたは異なることがあり、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルから成る群より独立して選択され；あるいは
Ｒ^２９およびＲ^２９’は、その組合せが０〜６個の炭素の脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であるように一緒になって結合され；
Ｒ^３０は存在するか、または存在せず、存在する場合、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基である）
（１０）Ｄは、構造式５によって表される：

（式５において：
Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３４は存在するか、または存在せず、存在する場合、独立してＨ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、スピロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−から成る群より独立して選択される１または２個の置換基であり、Ｙ_１およびＹ_２は同じまたは異なることがあり、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルから成る群より独立して選択され；あるいは
Ｒ^３２およびＲ^３４は、その組合せがシクロアルキル基の部分を形成するように一緒になって結合され；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍが、０、１、２、３、４または５であり、
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯである）
（１１）構造式２：

は

であり、
Ｗ’はＣＨまたはＮであるという条件で、次の条件付除外（ｉ）および（ｉｉ）：
条件付除外（ｉ）：Ｚ’は−ＮＨ−Ｒ^３６でなく、Ｒ^３６は、Ｈ、Ｃ_６またはＣ_１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^３７または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^３７であり、Ｒ^３７は、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであり；および
条件付除外（ｉｉ）：Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨの薬学的に許容される塩、−Ｃ（Ｏ）ＯＨのエステル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３８のいずれでもなく、Ｒ^３８は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリールまたはＣ_７〜１６アラルキルから成る群より選択される；
が適用される）
ｖｉ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル
（式ＶＩにおいて：
キャップは、Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノであり、該アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノのそれぞれは非置換であるか、あるいは同じまたは異なることがあり、Ｘ^１およびＸ^２より独立して選択される１または２個の置換基によって場合により独立して置換され；
Ｐ’は−ＮＨＲであり；
Ｘ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｘ^１は非置換であるか、あるいは同じまたは異なることがあり、独立して選択されるＸ^２部分の１個以上によって場合により独立して置換され；
Ｘ^２は、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり、該アルキル、アルコキシ、およびアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルより独立して選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ_２）であり；
Ｑは存在するか、または存在しないことがあり、Ｑが存在するときは、Ｑは、Ｎ（Ｒ）、Ｐ（Ｒ）、ＣＲ＝ＣＲ’、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ_２）であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは（ｉ）Ａに直接結合されるか、または（ｉｉ）ＭはＬにおける独立した置換基であり、ＡはＥにおける独立した置換基であるかのいずれかであり、該独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’より選択され；ＱおよびＭの両方が存在しないとき、ＡはＬに直接結合されるか、またはＡは、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’より選択される、Ｅにおける独立した置換基であるかのいずれかであり；
Ａは存在するか、または存在せず、存在する場合、Ａは、−Ｏ−、−Ｏ（Ｒ）ＣＨ_２−、−（ＣＨＲ）_ｐ−、−（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ−、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、またはＳ（Ｏ_２）であり、Ｑが存在しないとき、Ａは、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＮＲＲ’であり；Ａが存在しないとき、ＱまたはＥのいずれかが結合によって結合されるか、またはＱはＭにおける独立置換基であり；
Ｅは存在するか、または存在せず、存在する場合、ＥはＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｒ）であり；
Ｇは存在するか、または存在しないことがあり、Ｇが存在するとき、Ｇは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐであり；Ｇが存在しないとき、Ｊは存在し、Ｅは、位置１と印をつけた炭素原子に直接結合され；
Ｊは存在するか、または存在しないことがあり、Ｊが存在するとき、Ｊは、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｓ（Ｏ_２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、Ｇが存在するとき、Ｌは位置２と印をつけた窒素原子に直接結合され；
Ｌは存在するか、または存在しないことがあり、Ｌが存在するとき、ＬはＣＨ、Ｎ、またはＣＲであり；Ｌが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在せず；Ｍが存在して、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接、独立して結合され、ＪはＥに直接、独立して結合され；
Ｍは存在するか、または存在せず、Ｍが存在するとき、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ_２）、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルから成る群より独立して選択され；
（ＣＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、その組合せがシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成するように一緒になって結合され得；そして
Ｒ^１はカルボニルである）
ｖｉｉ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＶＩＩにおいて：
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ_２であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ^１は、−ＯＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７または

であり；
Ｒ^６およびＲ^７は同じまたは異なることがあり、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノから成る群より独立して選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択され；あるいはＲ^４およびＲ^５は、部分

が、ｋが０〜２である

によって表されるように、環式５〜７員環の一部を共に形成し；
Ｘは、

から成る群より選択され；
ｐは１〜２であり、ｑは１〜３であり、Ｐ^２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；
Ｒ^３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、

から成る群より選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ^８部分は同じまたは異なることがあり、各Ｒ^８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシから成る群より独立して選択される）
ｖｉｉｉ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＶＩＩＩにおいて：
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ_２であり；
Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６であり、Ｒ^６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノまたはアルキルであり；
Ｐ_１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキルから成る群より選択され；
Ｐ_３は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールと縮合されたシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択され；あるいはＲ^４およびＲ^５は一緒になって、部分

が、ｋが０〜２である

によって表されるように、環式５〜７員環の一部を形成し；
Ｘは、

から成る群より選択され、
ｐは１〜２であり、ｑは１〜３であり、Ｐ^２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；
Ｒ^３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、

から成る群より選択され、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ^８部分は同じまたは異なることがあり、各Ｒ^８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルコキシから成る群より独立して選択される）
ｉｘ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル
（式ＩＸにおいて：
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ_２であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ^１は、−ＯＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７または

であり；
Ｒ^６およびＲ^７は同じまたは異なることがあり、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノから成る群より独立して選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択され；あるいはＲ^４およびＲ^５は、部分

が、ｋが０〜２である

によって表されるように、環式５〜７員環の一部を共に形成し；
Ｘは、

から成る群より選択され、
ｐは１〜２であり、ｑは１〜３であり、Ｐ^２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；
Ｒ^３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、

から成る群より選択され、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ^８部分は同じまたは異なることがあり、各Ｒ^８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシから成る群より独立して選択される）
ｘ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式Ｘにおいて：
Ｒ^１はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ_２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：

が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ_２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ_２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：

より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は、相互に結合されて４〜８員シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル構造を形成し、同様に、独立してＲ^１７およびＲ^１８は相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｉ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＩにおいて：
Ｒ^１はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＳＲ、ＳＯ_２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：

が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており（言い換えれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍは一緒になる）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ_２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ_２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲ^９Ｒ^１０が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：

より選択され；
Ｙ^３０およびＹ^３１は、

より選択され、
ｕは０〜６の数であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ^１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ^１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ_２より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ_３およびＴ_４は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいはＲ^１７およびＲ^１８は、相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｉｉ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＩＩにおいて：
Ｒ^１はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ_２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：

が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ_２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ_２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：

より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６は、相互に結合されて４〜８員環式構造を形成するか、またはＲ^１５およびＲ^１９は、相互に結合されて４〜８員環式構造を形成するかのいずれかであり、（ｉｉ）同様に、独立してＲ^１７およびＲ^１８は相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはスルホナム、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｉｉｉ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＩＩＩにおいて：
Ｒ^１はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ_２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：

が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており（言い換えれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍは一緒になる）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ_２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ_２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：

より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０ヘテロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０ヘテロアルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから成る群より独立して選択され、あるいは：（ｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６は、相互に結合されて４〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか、またはＲ^１５およびＲ^１９は、相互に結合されて５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか、またはＲ^１５およびＲ^２０は相互に結合されて５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するかのいずれかであり、（ｉｉ）同様に、独立してＲ^１７およびＲ^１８は相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｉｖ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＩＶにおいて：
Ｒ^１はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ_２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：

が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ_２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ_２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：

より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６は、相互に結合されて４〜８員環式構造を形成し、（ｉｉ）同様に、独立してＲ^１７およびＲ^１８は相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｖ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＶにおいて：
Ｒ^１はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、シクロアルキル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＥおよびＪは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ^７、ＳＲ、ハロ、およびＳ（Ｏ_２）Ｒから成る群より独立して選択され、ＥおよびＪは相互に直接結合されて３〜８員シクロアルキル、または３〜８員ヘテロシクリル部分のいずれかを形成することができ；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、Ｎ＝、またはＯであり、但し、ＺがＯであるとき、Ｇが存在するか、または存在せず、Ｇが存在してＺがＯであるとき、ＧはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｇは存在するか、または存在しないことがあり、Ｇが存在する場合、ＧはＣ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ_２）であり、Ｇが存在しないとき、ＺはＹに直接結合され；
Ｙは、

から成る群より選択され、
Ｒ、Ｒ^７、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；該ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは１〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を独立して有し；
該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分のそれぞれは非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｖｉ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＶＩにおいて：
Ｒ^１はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｙは次の部分：

より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４およびＲ^２５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）Ｒ^１５およびＲ^１９は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）Ｒ^１５およびＲ^２０は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｖ）Ｒ^２２およびＲ^２３は、同様に独立して、相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｖｉ）Ｒ^２４およびＲ^２５は、同様に独立して、相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｖｉｉ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＶＩＩにおいて：
Ｒ^１はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ_２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：

が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ_２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ_２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：

より選択され；
Ｙ^３０は

より選択され：
ｕは０〜１の数であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ^１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ^１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ_２より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｔ_１、Ｔ_２、およびＴ_３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいはＲ^１７およびＲ^１８は、相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｖｉｉｉ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル：
（式ＸＶＩＩＩにおいて：
Ｒ^８は、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクリルアルキルから成る群より選択され；
Ｒ^９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より選択され；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｈ）Ｒ、Ｎ（ＲＲ’）、ＳＲ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：

が３、４、５、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており（言い換えれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍは一緒になる）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ_２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ_２であり；
ＲおよびＲ’は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮ（ＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、Ｎ（ＲＲ’）が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｒ^２およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、スピロ結合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｙは次の部分：

より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、およびＲ^２０は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）Ｒ^１５およびＲ^１９は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）Ｒ^１５およびＲ^２０は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロ結合シクロアルキル、およびヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｉｘ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＩＸにおいて：
Ｚは、ヘテロシクリル部分、Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）_２、−Ｎ（Ｈ）（アリール、−Ｎ（アリール）_２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）_２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、および−Ｎ（ヘテロアリール）_２から成る群より選択され
Ｒ^１はＮＨＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｙは次の部分：

より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、およびＲ^２１は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）Ｒ^１５およびＲ^１９は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）Ｒ^１５およびＲ^２０は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｘ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＸにおいて：
ａは、０または１であり；ｂは、０または１であり；Ｙは、ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｂは、Ｈ、式Ｒ_７−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体または式Ｒ_７−ＳＯ_２のスルホニルであり、
Ｒ_７は（ｉ）カルボキシル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシまたはＣ_１〜６アルコキシによって場合により置換されたＣ_１〜１０アルキル；
（ｉｉ）カルボキシル、（Ｃ_１〜６アルコキシ）カルボニルまたはフェニルメトキシカルボニルによって場合により置換されたＣ_３〜７シクロアルキル；
（ｉｉｉ）Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、またはＣ_１〜６アルキルによって場合により置換されたアミノによって場合により置換されたＣ_６またはＣ_１０アリールあるいはＣ_７〜１６アラルキル；
（ｉｖ）Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルによって場合により置換されたアミノ、またはＣ_１〜６アルキルによって場合により置換されたアミドによって場合により置換されたＨｅｔ；であり；
Ｒ_６は存在するとき、カルボキシルによって置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ_５は存在するとき、カルボキシルによって場合により置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルまたはＣ_４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルまたはＣ_４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ^２は、ＣＨ_２−Ｒ_２０、ＮＨ−Ｒ_２０、Ｏ−Ｒ_２０またはＳ−Ｒ_２０であり、Ｒ_２０は、Ｒ_２１によって場合により一、二または三置換された飽和または不飽和Ｃ_３〜７シクロアルキルまたはＣ_４〜１０（アルキルシクロアルキル）、あるいはＲ_２０は、Ｒ_２１によって場合により一、二または三置換されたＣ_６またはＣ_１０アリールまたはＣ_７〜１６アラルキルであり；
あるいはＲ_２０は、Ｒ_２１によって場合により一、二または三置換されたＨｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、各Ｒ_２１は独立して、Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルコキシ；Ｃ_１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ；スルホニル；ＮＯ_２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_６またはＣ_１０アリール、Ｃ_７〜１６アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔによって場合により一置換されたアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ_６またはＣ_１０アリール、Ｃ_７〜１６アラルキルまたはＨｅｔであり、該アリール、アラルキルまたはＨｅｔは、Ｒ_２２によって場合により置換され；
Ｒ_２２は、Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルコキシ；Ｃ_１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ；スルホニル；ＮＯ_２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミドまたは（低級アルキル）アミドであり；
Ｒ^１は、ハロゲンによって場合により置換されたＣ_１〜６アルキルまたはＣ_２〜６アルケニルであり；
Ｗは、ヒドロキシまたはＮ置換アミノであり、
式ＸＸの化合物の上に示した構造において、用語Ｐ６、Ｐ５、Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２およびＰ１は、当業者に通常公知である各アミノ酸部分を示している）
ｘｘｉ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＸＩにおいて：
Ｂは、Ｈ、Ｃ_６またはＣ_１０アリール、Ｃ_７〜１６アラルキル；Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、そのすべてはＣ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルコキシ；Ｃ_１〜６アルカノイル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；ハロ；ハロアルキル；ニトロ；シアノ；シアノアルキル；Ｃ_１〜６アルキルによって場合により置換されたアミノ；アミド；または（低級アルキル）アミドによって場合により置換され；
あるいはＢは、式Ｒ_４−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体；式Ｒ_４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のカルボキシル；式Ｒ_４−Ｎ（Ｒ_５）−Ｃ（Ｏ）−のアミド；式Ｒ_４−Ｎ（Ｒ_５）−Ｃ（Ｓ）−のチオアミド；または式Ｒ_４−ＳＯ_２のスルホニルであり；
Ｒ_４は（ｉ）カルボキシルによって場合により置換されたＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜６アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ、アミド、または（低級アルキル）アミド；
（ｉｉ）すべてヒドロキシ、カルボキシル、（Ｃ_１〜６アルコキシ）カルボニル、Ｃ_１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ、アミド、または（低級アルキル）アミドによって場合により置換された、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、またはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル；
（ｉｉｉ）Ｃ_１〜６アルキル；アミド；または（低級アルキル）アミドによって場合により一または二置換されたアミノ；
（ｉｖ）すべてＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、あるいはＣ_１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノによって場合により置換された、Ｃ_６またはＣ_１０アリールあるいはＣ_７〜１６アラルキル；あるいは
（ｖ）いずれもＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、またはＣ_１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノによって場合により置換された、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔ；
であり；
Ｒ_５は、ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり；
但し、Ｒ_４がアミドまたはチオアミドであるときに、Ｒ_４が（ｉｉ）シクロアルコキシではなく；
Ｙは、ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ_３は、すべてヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６チオアルキル、アミド、（低級アルキル）アミド、Ｃ_６またはＣ_１０アリール、あるいはＣ_７〜１６アラルキルによって場合により置換された、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、またはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキルであり；
Ｒ_２は、ＣＨ_２−Ｒ_２０、ＮＨ−Ｒ_２０、Ｏ−Ｒ_２０またはＳ−Ｒ_２０であり、ここで、Ｒ_２０は、Ｒ_２１によって場合により一、二または三置換された飽和または不飽和Ｃ_３〜７シクロアルキルまたはＣ_４〜１０（アルキルシクロアルキル）、あるいはＲ_２０は、Ｒ_２１によって場合により一、二または三置換されたＣ_６またはＣ_１０アリールまたはＣ_７〜１４アラルキルであり；あるいは、Ｒ_２０は、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、両方がＲ_２１によって場合により一、二または三置換され；
各Ｒ_２１は独立して、Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルコキシ；低級チオアルキル；スルホニル；ＮＯ_２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_６またはＣ_１０アリール、Ｃ_７〜１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔによって場合により一または二置換されたアミノ；Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_６またはＣ_１０アリール、Ｃ_７〜１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔによって場合により一置換されたアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ_６またはＣ_１０アリール、Ｃ_７〜１４アラルキルあるいはＨｅｔであり、該アリール、アラルキルまたはＨｅｔは、Ｒ^２２によって場合により置換され；
Ｒ^２２は、Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_１〜６アルコキシ；Ｃ_１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ；スルホニル；（低級アルキル）スルホニル；ＮＯ_２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミド；（低級アルキル）アミド；またはＣ_１〜６アルキルによって場合により置換されたＨｅｔであり；
Ｒ^１は、Ｈ；すべてがハロゲンによって場合により置換された、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_２〜６アルキニルである）
ｘｘｉｉ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＸＩＩにおいて：
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルコキシ、ヒドロキシ、またはＮ（Ｒ^２３）_２であり、各Ｒ^２３は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６チオアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルコキシ、Ｃ_２〜７アルコキシアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_６または_１０アリールあるいはＨｅｔであり、Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５、６または７員飽和または不飽和複素環であり；
該シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔは、Ｒ^２４によって置換され、Ｒ^２４は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルコキシ、ＮＯ_２、Ｎ（Ｒ^２５）_２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２５またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^２５であり、各Ｒ^２５は独立して：Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであり；あるいはＲ^２４はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２６であり、Ｒ^２６は、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、ヒドロキシ、ＮＨ_２、または式−ＮＨ−Ｒ^３１の基であり、Ｒ^３１は、Ｃ_６または_１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^３２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^３２であり、Ｒ^３２は、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであり；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｒ^４１より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する、５〜１０原子の飽和または不飽和アルキレン鎖であり、Ｒ^４１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４２であり、Ｒ^４２は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルあるいはＣ_６または_１０アリールであり；Ｒ^４２は、Ｈであるか、または上記鎖Ｄのいずれかの炭素原子における１〜３個の置換基であり、該置換基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオおよびＣ_１〜６チオアルキルから成る群より独立して選択され、Ａは、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^５のアミドであり、Ｒ^５は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_６または_１０アリールおよびＣ_７〜１６アラルキルから成る群より選択され；
またはＡは、カルボン酸である）
ｘｘｉｉｉ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＸＩＩＩにおいて：
Ｒ^０は、結合またはジフルオロメチレンであり；
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２およびＲ^９はそれぞれ独立して、場合により置換された脂肪族基、場合により置換された環式基、または場合により置換された芳香族基であり；
Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^７はそれぞれ独立して：
場合により置換された（１，１−または１，２−）シクロアルキレン；あるいは
場合により置換された（１，１−または１，２−）ヘテロシクリレン；あるいは
場合により置換された脂肪族基、場合により置換された環式基または場合により置換された芳香族基から成る群より選択された１個の置換基によって置換されたメチレンまたはエチレンであり、該メチレンまたはエチレンは、脂肪族基置換基によってさらに場合により置換され；あるいは
Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^１０はそれぞれ独立して、水素または場合により置換された脂肪族基であり；

は、置換された単環式アザヘテロシクリルまたは場合により置換された多環式アザヘテロシクリルまたは場合により置換された多環式アザヘテロシクレニルであり、不飽和は、Ｒ^９−Ｌ−（Ｎ（Ｒ^８）−Ｒ^７−Ｃ（Ｏ）−）_ｎＮ（Ｒ^６）−Ｒ^５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ部分を持ち、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−Ｒ^３−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^１部分が結合されている環に対して遠位の環内にあり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２−であり；
ｎは、０または１であり；
ただし、

が置換された

であるときに、Ｌは、−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^９は、場合により置換された脂肪族であり；またはＲ^３、Ｒ^５およびＲ^７のうちの少なくとも１つが、場合により置換された脂肪族基、場合により置換された環式基または場合により置換された芳香族基から成る群より選択された１個の置換基によって置換されたエチレンであり、該エチレンは脂肪族基置換基によってさらに場合により置換され；あるいはＲ^４は、場合により置換された脂肪族である）
ｘｘｉｖ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＸＩＶにおいて：
Ｗは：

であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ^２は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；いずれのＲ^２炭素原子も、Ｊによって場合により置換され；
Ｊは、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニル、またはスルホンアミドであり、そして１〜３個のＪ^１基によって場合により置換され；
Ｊ^１は、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｌは、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ここで任意の水素がハロゲンによって場合により置換され、任意の末端炭素原子に結合した任意の水素またはハロゲン原子がスルフヒドリルまたはヒドロキシによって場合により置換され；
Ａ^１は結合であり；
Ｒ^４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、そして１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｒ^５およびＲ^６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、そして１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ^７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^８）−であり；
Ｒ^７は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、そして１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｒ^８は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルカノイル、ヘテロシクラノイル、ヘテロアラルカノイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、またはカルボキサミドであり、そして１〜３個のＪ基によって場合により置換され；あるいはＲ^８およびＺは、それらが結合される原子と一緒になって、１〜３個のＪ基によって場合により置換された窒素含有単環式または２環式系を形成し；
Ｒ^１４は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｙは、結合、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^７）−であり、Ｒ^７は上で定義した通りであり；
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ^２、または−Ｎ（Ｒ^２）_２であり、任意の炭素原子がＪによって場合により置換され、Ｒ^２は上で定義した通りであり；
Ａ^２は、結合または

であり；
Ｒ^９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、そして１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｍは、１〜３個のＪ基によって場合により置換された、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、任意のアルキル炭素原子がヘテロ原子によって置換され得；
Ｖは、結合、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ^１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１１）−であり；
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１〜３アルキルであり；
Ｋは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^１１）−であり、Ｒ^１１は上で定義した通りであり；
Ｔは、−Ｒ^１２、−アルキル−Ｒ^１２、−アルケニル−Ｒ^１２、−アルキニル−Ｒ^１２、−ＯＲ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（＝ＮＯアルキル）Ｒ^１２、または

であり；
Ｒ^１２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、またはヘテロシクロアルキリデニルであり、そして１〜３個のＪ基によって場合により置換され、あるいは第１のＲ^１２および第２のＲ^１２が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、１〜３個のＪ基によって場合により置換される単環式または２環式環系を形成し；
Ｒ^１０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、そして１〜３個の水素Ｊ基によって場合により置換され；
Ｒ^１５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、そして１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｒ^１６は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである）
ｘｘｖ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＸＶにおいて：
Ｅは、ＣＨＯまたはＢ（ＯＨ）_２を表し；
Ｒ^１は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し；
Ｒ^２は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキルまたは低級シクロアルキル−低級アルキルを表し；
Ｒ^３は、水素または低級アルキルを表し；
あるいはＲ^２およびＲ^３は共に、ヒドロキシによって場合により置換されるジまたはトリメチレンを表し；
Ｒ^４は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ^５は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ^６は、水素または低級アルキルを表し；
Ｒ^７は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ^８は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを表し；
Ｒ^９は、低級アルキル−カルボニル、カルボキシ−低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アルキル−スルホニル、アリールスルホニル、低級アルコキシ−カルボニルまたはアリール−低級アルコキシカルボニルを表す）
ｘｘｖｉ．

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル
（式ＸＸＶＩにおいて：
Ｂは、式Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体であり、Ｒ^１１は、カルボキシルによって場合により置換されるＣ_１〜１０アルキルであり；あるいはＲ^１１は、Ｃ_１〜６アルキルによって場合により置換されるＣ_６またはＣ_１０アリールあるいはＣ_７〜１６アラルキルであり；
ａは、０または１であり；
Ｒ^６は存在するとき、カルボキシ（低級）アルキルであり；
ｂは、０または１であり；
Ｒ^５は存在するとき、Ｃ_１〜６アルキル、またはカルボキシ（低級）アルキルであり；
Ｙは、ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｃ_１〜１０アルキル；Ｃ_３〜１０シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜１０アルキル；Ｃ_３〜１０シクロアルキルであり；
Ｗは、式：

の基であり、
Ｒ^２が、カルボキシルによって場合により置換されたＣ_１〜１０アルキルまたはＣ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_６またはＣ_１０アリール；あるいはＣ_７〜１６アラルキルであり；あるいは
Ｗは、式：

の基であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ^２’は、Ｘを結合して５または６員環を形成するＣ_３〜４アルキレンであり、該環は、ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ_２；カルボキシル；Ｒ^１２；ＯＲ^１２、ＳＲ^１２、ＮＨＲ^１２またはＮＲ^１２Ｒ^１２’によって場合により置換され、Ｒ^１２およびＲ^１２’は独立して：
環式Ｃ_３〜１６アルキルまたは非環式Ｃ_１〜１６アルキルまたは環式Ｃ_３〜１６アルケニルまたは非環式Ｃ_２〜１６アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、またはカルボキシルによって場合により置換され；該アルキルまたはアルケニルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；あるいは
Ｒ^１２およびＲ^１２’は独立して、Ｃ_１〜６アルキル、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルによって場合により置換されるＣ_６またはＣ_１０アリールあるいはＣ_７〜１６アラルキルであり；該アリールまたはアラルキルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；
該環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは、第２の５、６、または７員環と場合により縮合されて環式系または複素環を形成し、該第２の環は、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキル；Ｃ_６またはＣ_１０アリール、あるいは複素環によって場合により置換され；該第２の環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；
Ｑは、式：

の基であり；
ＺはＣＨであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１は、Ｈ、いずれもチオまたはハロによって場合により置換されるＣ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルケニルであり；
Ｒ^１３はＣＯ−ＮＨ−Ｒ^１４であり、Ｒ^１４は、水素、環式Ｃ_３〜１０アルキルまたは非環式Ｃ_１〜１０アルキルまたは環式Ｃ_３〜１０アルケニルまたは非環式Ｃ_２〜１０アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、またはカルボキシルによって場合により置換され；該アルキルまたはアルケニルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；あるいは
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜６アルキル、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルによって場合により置換され、あるいはさらなるＣ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_６またはＣ_１０アリール、あるいは複素環によって置換される、Ｃ_６またはＣ_１０アリールあるいはＣ_７〜１６アラルキルであり；該アリールまたはアラルキルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；
該環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは、第２の５、６、または７員環と場合により縮合されて環式系または複素環を形成し、該第２の環は、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルによって場合により置換され；あるいはさらなるＣ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_６またはＣ_１０アリール、あるいは複素環によって置換され；該第２の環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；
但し、ＺがＣＨであるとき、Ｒ^１３はαアミノ酸またはそのエステルではなく；
Ｑは、式：

のホスホナート基であり、
ここで、Ｒ^１５およびＲ^１６は独立して、Ｃ_６〜２０アリールオキシであり；Ｒ^１は上で定義した通りである）
と、
（ｂ）ＨＣＶ−７９６ではない、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と；
を個別にまたは共に含む、薬剤。
少なくとも１つの他の治療剤をさらに含む、請求項１に記載の薬剤。
少なくとも１つの他の治療剤がインターフェロンである、請求項２に記載の薬剤。
リバビリンをさらに含む、請求項３に記載の薬剤。
少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬が

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルから成る群より選択される、請求項１、２、３、または４に記載の薬剤。
少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬が２’メチル−アデノシン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである、請求項５に記載の薬剤。
少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬がインドール−Ｎ−アセトアミド、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである、請求項５に記載の薬剤。
少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬がベンゾチアジアジン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである、請求項５に記載の薬剤。
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、１日当たり約１００〜約３６００ｍｇの量の範囲で投与される、請求項１に記載の薬剤。
少なくとも１つのプロテアーゼ阻害薬が

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルから成る群より選択される、請求項１、２、３、または４に記載の薬剤。
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が式Ｉ、式ＸＩＶの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルである、請求項１、２、３、または４に記載の薬剤。
前記インターフェロンがペグ化インターフェロンである、請求項３に記載の薬剤。
前記インターフェロンがインターフェロン−アルファ、ＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲート、インターフェロンアルファ融合ポリペプチド、コンセンサスインターフェロン、またはその２つ以上から成る群より選択される、請求項３に記載の薬剤。
前記インターフェロンがＲｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）、Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｂｅｒｏｆｏｒ−Ａｌｐｈａ（商標）、およびＩｎｆｅｒｇｅｎ（商標）から成る群より選択される、請求項３に記載の薬剤。
前記インターフェロンが少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される、請求項３に記載の薬剤。
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される少なくとも１つのアルド−ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）競合物質を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む、請求項２に記載の薬剤。
少なくとも１つのＡＫＲ競合物質がジフルニサルである、請求項１６に記載の薬剤。
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害薬を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む、請求項２に記載の薬剤。
少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬がリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンである、請求項１８に記載の薬剤。
請求項１に記載の薬剤の治療有効量と、薬学的に許容される担体とを含む、製薬組成物。
別個の単位投薬形での請求項１に記載の（ａ）および請求項１に記載の（ｂ）と、（ａ）および（ｂ）を投与するための説明書と含み、前記投薬単位形が有効量の（ａ）および（ｂ）の投与に適切である、製薬キット。
ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善する必要がある対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善するための同時投与あるいは連続投与のための薬剤であって：
（ａ）少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬であって、

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬と；
（ｂ）ＨＣＶ−７９６ではない、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と；
を個別にまたは共に含む、薬剤。
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである、請求項２２に記載の薬剤。
少なくとも１つの他の治療剤をさらに含む、請求項２２に記載の薬剤。
少なくとも１つの他の治療剤がインターフェロンである、請求項２４に記載の薬剤。
リバビリンをさらに含む、請求項２５に記載の薬剤。
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される、少なくとも１つのアルド−ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）競合物質を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む、請求項２２に記載の薬剤。
少なくとも１つのＡＫＲ競合物質がジフルニサルである、請求項２７に記載の薬剤。
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害薬を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む、請求項２２に記載の薬剤。
少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬がリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンである、請求項２９に記載の薬剤。
ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善する必要がある対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善するための同時投与あるいは連続投与のための薬剤であって：
（ａ）少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬であって、

あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬と；
（ｂ）ＨＣＶ−７９６ではない、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と；
を個別にまたは共に含む、薬剤。
少なくとも１つの他の治療剤をさらに含む、請求項３１に記載の薬剤。
少なくとも１つの他の治療剤がインターフェロンである、請求項３２に記載の薬剤。
リバビリンをさらに含む、請求項３３に記載の薬剤。
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される、少なくとも１つのアルド−ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）競合物質を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む、請求項３１に記載の薬剤。
少なくとも１つのＡＫＲ競合物質がジフルニサルである、請求項３５に記載の薬剤。
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害薬を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む、請求項３１に記載の薬剤。
少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬がリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンである、請求項３７に記載の薬剤。
ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善する必要がある対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害をその必要がある対象において治療または改善するための方法であって、該方法は、該対象に請求項１に記載の薬剤の有効量を投与するステップを含む、方法。
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を向上させるために十分な量で少なくとも１つのＡＫＲ競合物質を対象に投与するステップをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
少なくとも１つのＡＫＲ競合物質がジフルニサルである、請求項４０に記載の方法。
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を向上させるために十分な量で少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害薬を対象に投与するステップをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬がリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンである、請求項４２に記載の薬剤。
前記投与が経口投与、静脈内投与、髄腔内投与、または皮下投与である、請求項３９に記載の方法。
対象が治療未経験である、請求項３９に記載の方法。
対象が治療経験のある、請求項３９に記載の方法。
ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善する必要がある対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害をその必要がある対象において治療または改善するための方法であって、該方法は、該対象に請求項２２に記載の薬剤の有効量を投与するステップを含む、方法。
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を向上させるために十分な量で少なくとも１つのＡＫＲ競合物質を対象に投与するステップをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
少なくとも１つのＡＫＲ競合物質がジフルニサルである、請求項４８に記載の方法。
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を向上させるために十分な量で少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害薬を対象に投与するステップをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬がリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンである、請求項５０に記載の薬剤。
前記投与が経口投与、静脈内投与、髄腔内投与、または皮下投与である、請求項４７に記載の方法。
対象が治療未経験である、請求項４７に記載の方法。
対象が治療経験のある、請求項４７に記載の方法。
ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善する必要がある対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害をその必要がある対象において治療または改善するための方法であって、該方法は、該対象に請求項３１に記載の薬剤の有効量を投与するステップを含む、方法。
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を向上させるために十分な量で少なくとも１つのＡＫＲ競合物質を対象に投与するステップをさらに含む、請求項５５に記載の方法。
少なくとも１つのＡＫＲ競合物質がジフルニサルである、請求項５６に記載の方法。
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を向上させるために十分な量で少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害薬を対象に投与するステップをさらに含む、請求項５５に記載の方法。
少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬がリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンである、請求項５８に記載の薬剤。
前記投与が経口投与、静脈内投与、髄腔内投与、または皮下投与である、請求項５５に記載の方法。
対象が治療未経験である、請求項５５に記載の方法。
対象が治療経験のある、請求項５５に記載の方法。