JP2009520710A - オキサフェナントレン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＹおよびＡが明細書で引用されたように定義される）、前記化合物の製造方法および医薬品を製造するための前記化合物の使用に関する。

Description

本発明は、式Ｉの化合物

［式中、Ａは、飽和、不飽和または芳香族の６員炭素環基または６員複素環基を表し、飽和基の場合、１個または複数のＣＨ₂基がＣＯによって置換されていてよく、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、１個から１２個のＣ原子を有する分枝または非分枝のアルキルを表し、さらに１個または複数のＨ原子は、Ｆによって置換されていてよく、１個または複数のＣＨ₂基は、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ¹−または置換もしくは非置換フェニレンによって置換されていてよく、１個または複数のＣＨ₃基は、

（ｚは、ＣＨＲ⁵、Ｓ、Ｏ、ＮＲ⁵またはＮＲ⁵を表す）
によって置換されていてよく、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、
Ｙは、単結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁵を表し、
Ｒ⁵は、Ｈまたはアルキルを表す］
ならびにそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物、立体異性体ならびにすべての比のそれらの混合物に関する。

非対称的に置換された炭素原子のために、式Ｉの化合物は立体異性体として存在することができる。したがって、本発明は、純粋な状態、ラセミ体、およびジアステレオマーもしくは鏡像異性体の混合物でもあるすべての異性体に関する。

本発明は、カンナビノイド受容体（ＣＢ受容体）の阻害剤を発見し、最適化することが目的であった。本発明は、ＣＢ受容体を阻害する化合物の新たな治療的および／または予防的用途ならびに活性成分としてこれらの化合物の１種または複数を含む医薬組成物に関する。本発明で記載した化合物は、ＣＢ受容体阻害特性を示し、新たな医学的適用のために極めて重要であり得る。

カンナビノイドは、大麻植物Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｓａｔｉｖａ Ｌ.に存在し、数世紀にわたって医学的用途に使用されてきた（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ,Ｒ.；Ｆｅｉｇｅｎｂａｕｍ,Ｊ.Ｊ.Ｐｒｏｇ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９８７、２４、１５９）。しかし、カンナビノイドの分野における研究は、ここ１０年、光に対するＣＢ受容体に関した重大な情報をもたらしたに過ぎなかった。２種類のカンナビノイド受容体サブタイプ（ＣＢ１およびＣＢ２）が発見され、クローニングされたことは、新たなカンナビノイド受容体拮抗剤の研究を刺激した（Ｍｕｎｒｏ,Ｓ.；Ｔｈｏｍａｓ,Ｋ.Ｌ.；Ａｂｕ−Ｓｈａａｒ,Ｍ. Ｎａｔｕｒｅ １９９３、３６５、６１．Ｍａｔｓｕｄａ,Ｌ.Ａ.；Ｂｏｎｎｅｒ,Ｔ.Ｉ. Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｐｅｒｔｗｅｅ,Ｒ.Ｇ. Ｅｄ.１９９５、１１７、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ）。さらに、医薬産業界は、カンナビノイド系の障害に関連した疾患を治療するために、カンナビノイド医薬品の開発に関心を持ち始めた。ＣＢ２受容体が厳密に末梢に局在していることと相まって、脳内にＣＢ１受容体が広く分散していることによって、ＣＢ１受容体はＣＮＳ特異的活性化合物開発の非常に興味深い分子標的となった。特に、本発明による化合物は、ＣＢ１受容体活性を有し、精神疾患、例えば、精神病、不安障害、うつ病、注意減退症、記憶障害、認知障害、食欲不振、肥満、中毒、薬物依存および神経障害、例えば、神経変性過程、認知症、ジストニア、筋攣縮、振戦、てんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳損傷、脊髄損傷、神経炎症性疾患、脳動脈硬化症、ウイルス性脳炎、脱ミエリン化に関連した疾患の治療、ならびに神経因性疼痛疾患を含む疼痛疾患ならびに敗血症ショック、緑内障、癌、糖尿病、嘔吐、悪心、喘息、呼吸器疾患、胃腸疾患、胃潰瘍、下痢および循環器疾患を含むカンナビノイド神経伝達が役割を担うその他の疾患の治療のために使用することができる。

驚くべきことに今日では、Ｃ９のジェミナルなメチル基がフッ素によって置換されたＴＨＣ誘導体（Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール誘導体）は、著しい精神活性を示さずに改善された薬理学的作用を発揮することが発見された。今までは、類似の化合物の液晶特性が知られているのみであった（ＪＰ２００５１２００７３、ＤＥ１０２００４００４２２８）。

さらに、この化合物はムスカリン受容体に作用することができる。

さらに、式Ｉの化合物および医薬品調製の重要な中間体であるその塩、特に、例えば、中枢神経系に作用する塩は、式ＩＩの化合物またはその塩と式ＩＩＩの化合物またはその塩との反応によって得ることができることがわかった。

上記および下記において、基Ｒ¹からＲ⁵、環Ａ、ＹおよびＨａｌは、他に指示がなければ、式Ｉで指示した意味を有する。

アルキル基は、好ましくは、非分枝または分枝のアルキルを表し、１個から１２個、好ましくは１個から８個のＣ原子を有する。したがって、アルキルは、特に、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを表す。１個のＣＨ₂基がＯもしくはＳ原子もしくはＣＨ＝ＣＨ基によって置換されていることが可能で、または少なくとも１個のＨ原子がＦによって置換されていることが可能なアルキル基も好ましい。アルキル基は、Ａｌｋが好ましくは１個から７個のＣ原子を有する直鎖アルキル基である以下の亜式：Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ａｌｋの基を表すことが好ましい。

環Ａは、好ましくは、飽和または不飽和の６員炭素環基または６員複素環基を表し、複素環基の場合、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１個から４個のヘテロ原子が存在してよい。環Ａは、特に、例えば、１個のＣＨ₂基がさらに、ＣＯ、シクロヘキセンまたはピペリジンによって置換されていることが可能なシクロヘキサンを表す。

Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素を表す。

Ｒ¹は、非分枝または分枝のアルキルを表し、１個から１２個、好ましくは３個から１０個のＣ原子、特に５個から９個のＣ原子を有する。Ｒ¹は、好ましくは、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルヘプチルまたは１，２−ジメチルヘプチルを表す。

Ｒ²は、好ましくは、Ｈ、アルキルまたは

を表し、式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２を表し、
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキルまたはＣＨ₂を表し、
Ｒ^a、Ｒ^bは、独立して、Ｈまたはアルキルを表し、
あるいは、ＮＲ^aＲ^b基は一緒になってまた、

を表し、式中、ｚはＣＨ₂、Ｓ、Ｏ、ＮＲ¹またはＮＨを表す。

Ｒ²は、特に、以下の群、

の１個を表し、式中、ｎおよびＱは、前述の意味を有する。

Ｒ³、Ｒ⁴は、互い独立して、特に、Ｈ、メチル、ａｌｋ−２−エン−１イルまたは３個から８個のＣ原子を有するａｌｋ−２−エン−１−イルを表し、あるいは、Ｒ³およびＲ⁴は一緒になってカルボニル酸素を表す。

Ｒ³およびＲ⁴は特に好ましくは、互いに独立して、Ｈ、ｂｕｔ−２−エン−１−イルまたはｐｅｎｔ−２−エン−１−イルを表す。

Ｒ⁵は、好ましくは、Ｈ、メチルまたはエチルを表す。

Ｙは、好ましくは、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁵を表し、Ｒ⁵は、前述の意味を有する。Ｙは、特に好ましくはＯを表す。

以下の化合物Ｉ１からＩ３９および本発明によるＩａは、極めて特に好ましく、

式中、Ｘは、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｎ（Ｒ⁵）₂を表し、
Ｙは、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＯＲ⁵またはＣＯＮ（Ｒ⁵）₂を表し、
Ａは、ＮＨＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁵またはＮＨＣＨ₂ＨＣ＝ＣＨ−Ｒ⁵を表し、
Ｒ⁵およびＱは、以下に示した意味を有する。

本発明はさらに、以下のスキームによる式Ｉの化合物の調製方法に関する。

本発明の方法のための開始化合物は、式ＩＩの化合物であり、

式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＹは、式Ｉの最終化合物に対応して選択され、ＰＧは保護基、例えばエステル−またはアミド−形成基、例えばトリアルキルシリル、アルキルカルボニル基またはベンジルおよび特にトリメチルシリル、アセチルまたはベンジルを表す。

本発明はまた、式ＩＩの新規化合物に関する。

したがって、本発明は、式ＩＩの化合物の反応による式Ｉの化合物の調製方法であって、以下のステップ、
ａ）式ＩＩの化合物をａａ）チオン化試薬、例えば、ローソン試薬など、またはａｂ）を式(アルキル)₂Ａｌ−Ｓ−(ＣＨ₂)_m−Ｓ−Ａｌ(アルキル)₂の化合物（アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、特にメチルを表し、ｍは、２または３を表す）と反応させるステップと、
ｂ）ａａ）またはａｂ）で得られた化合物を、ハロニウム等価物、例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＨ）またはＮ−ヨードスクシンイミドなどをフッ素源、例えばトリエチルアミン^*３ＨＦなどの存在下で遊離する酸化剤を使用して、あるいはａｂ）で得られたチオノラクトンとフッ化試薬、例えば三フッ化ジエチルアミノ硫黄またはＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）などとの反応によって、酸化的にフッ素化し、その後脱保護して、式Ｉの化合物を得るステップと
を特徴とする方法に関する。

本発明はさらに、以下のスキームによる式Ｉの化合物の調製方法に関し、

式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は、式Ｉの最終化合物に対応して選択される。

したがって、本発明は、式Ｉの化合物の調製方法であって、以下のステップ、
ａ）式ＩＩＩの化合物

（式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は、前記で示した意味を有する）
を下式の化合物

とを反応させるステップと、
ａ）で得られた化合物を、ハロニウム等価物、例えば、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＨ）またはＮ−ヨードスクシンイミドなどをフッ素源、例えばトリエチルアミン^*３ＨＦの存在下で遊離する酸化剤を使用して酸化的にフッ素化し、その後脱保護して式Ｉの化合物を得るステップと
を特徴とする方法に関する。

異性体は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができる。

この反応は一般的に、不活性溶媒中で実施される。

適切な不活性溶媒は、例えば炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。

脱離基は、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応性が変更されたＯＨ基、例えば活性化エステル、イミダゾリドまたは１個から６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６個から１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。

一般的なアシル化反応におけるカルボキシル基活性化のためのこの種の基は、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的参考書）に記載されている。

活性化されたエステルは、原位置で、例えば、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを添加することによって都合よく形成される。この反応は一般的に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはキノリン、あるいは反応させる過剰なカルボキシル成分の存在下で実施される。アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、短酸塩、もしくは重炭酸塩、弱酸またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの他の弱酸塩を添加することも都合よい可能性がある。

使用した条件に応じて、反応時間は、数分と１４日の間であり、反応温度は、約−３０゜と１４０゜の間であり、通常は−１０゜と９０゜の間であり、特に好ましいのは０゜と７０゜との間である。

適切な不活性溶媒は、上記のものである。

式Ｉの化合物はさらに、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することによって、式Ｉの化合物をそれらの機能的誘導体、例えば、保護基を含有する誘導体の１種から遊離することによって得ることができる。

加溶媒分解または水素化分解に好ましい開始材料は、他の点では式Ｉに従うが、１個または複数の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに対応する保護アミノ基および／またはヒドロキシル基を含有するもの、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を有するもの、特に、ＨＮ基の代わりにＲ’−Ｎ基を有するもの（Ｒ’がアミノ保護基を表す）、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するもの、例えば、式Ｉに従うが、−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ''基を有するもの（Ｒ''は、ヒドロキシル保護基を表す）である。

好ましい開始材料はまた、対応するアミジノ化合物に変換できるオキサジアゾール誘導体である。

開始材料の分子に、複数の、同一または異なった、保護アミノ基および／またはヒドロキシル基が存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なるならば、多くの場合は選択的に切断され得る。

「アミノ保護基」という表現は、一般的な用語で知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（ブロック）するために適しているが、所望する化学反応が分子中の他のところで実施された後で容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換であるか、または置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望する反応（または反応系）の後で除去されるので、種類および大きさはあまり重要ではないが、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。「アシル基」という表現は、本発明の方法に関しては最も広い意味で理解されるべきである。脂肪族、アラリファティック、芳香族または複素環カルボン酸またはスルホン酸、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、特にアラルコキシカルボニル基から得られたアシル基を包含する。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルまたはトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ；アリールスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。

「ヒドロキシル保護基」という表現は、同様に一般用語として知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適しているが、所望する化学反応が分子中の他のところで実施された後で容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、前述の非置換であるか、または置換されたアリール、アラルキル基またはアシル基であり、さらにまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基は、所望する化学反応または反応系の後でまた除去されるので、その性質および大きさは重要ではないが、１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルは特に好ましい。

式Ｉの化合物は、使用した保護基に応じて、機能的誘導体から、例えば強酸を使用して、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を使用して、またその他の強無機酸、例えば塩化水素酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸を使用して、遊離する。他の不活性溶媒が存在することは可能であるが、いつも必要とは限らない。適切な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールおよび水である。前述の溶媒の混合物もさらに適している。他の溶媒を添加せずにＴＦＡを過剰に使用することが好ましく、過塩素酸は酢酸および７０％過塩素酸の９：１の比の混合物の形態で使用することが好ましい。切断のための反応温度は、約０゜と約５０゜との間が有利で、１５゜と３０゜の間（室温）が好ましい。

ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えばジクロロメタンに溶かしたＴＦＡを使用して、またはジオキサンに溶かした約３Ｎから５ＮのＨＣｌを使用して、１５〜３０℃で切断することが好ましく、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦに溶かしたジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５％から５０％溶液を使用して１５〜３０゜で切断できる。

水素化分解によって除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジルまたはオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離））は、例えば、触媒（例えば、有利には支持体上、例えば、炭素上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で、水素で処理することによって切断することができる。本明細書で適切な溶媒は、前記で示した溶媒、特に、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は一般的に、約０゜と１００゜との間の温度で、約１バールと２００バールとの間の圧力で、好ましくは２０〜３０゜および１〜１０バールで実施される。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノールに溶かした５％から１０％Ｐｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦに溶かしたＰｄ／Ｃ上のギ酸アンモニウム（水素の代わり）を使用して、２０〜３０゜でうまく成功する。

適切な不活性溶媒は、例えば炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。

エステルは、例えば酢酸を使用して、または水、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンに溶かしたＮａＯＨもしくはＫＯＨを使用して、０゜と１００゜との間の温度で鹸化することができる。

さらに、遊離アミノ基は、酸塩化物または酸無水物またはアルキル化酸を使用して、非置換であるか、または置換されたアルキルハライドを使用して、従来の方法でアシル化するか、あるいは有利には不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下で、−６０゜と＋３０゜との間の温度で、ＣＨ₃−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができる。

式Ｉの塩基は、酸を使用して、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中で、同等量の塩基と酸を反応させ、その後留去することによって、関連する酸付加塩に変換することができる。この反応のために適切な酸は、特に、生理学的に許容される塩をもたらすものである。したがって、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらには有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族または複素環式モノまたはポリ塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、ラウリル硫酸を使用することが可能である。生理学的に許容される酸による塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物を単離および／または精製するために使用することができる。

他方で、式Ｉの化合物は、塩基（例えば、水酸化もしくは炭酸ナトリウムまたは水酸化もしくは炭酸カリウム）を使用して対応する金属塩、特に、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、あるいは対応するアンモニウム塩に変換することができる。生理学的に許容される有機塩基、例えばエタノールアミンなどを使用することもできる。

その分子構造のために、本発明の式Ｉの化合物はキラルになることができ、したがって、様々な鏡像異性体型をとることができる。したがって、ラセミ型、または光学活性型で存在することができる。

本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的有効性は異なる可能性があるので、鏡像異性体を使用することが望ましいことがあり得る。このような場合、最終産物または中間体であっても、当業者に公知であるか、または合成においてそれ自体で使用される化学的もしくは物理的方法によって、鏡像異性体化合物に分離することができる。

ラセミ体アミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応によって混合物から形成される。適切な分割剤は、例えば光学活性酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なＮ保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）のＲ型およびＳ型、または様々な光学活性カンファースルホン酸である。光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたはその他の炭水化物の誘導体またはシリカゲルに固定したキラル的に誘導体化されたメタクリル酸ポリマー）を使用して、クロマトグラフィーによって鏡像異性体を分離することも有利である。この目的のために適切な溶出液は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、８２：１５：３の割合のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。

本発明は、前記化合物だけでなく、本発明のこれらの化合物の他に、所望する方法で本発明の化合物の主要な薬理学的作用に影響を及ぼすことができるその他の薬理学的に活性のある化合物または補助剤も含む混合物および組成物も包含する。

本発明の化合物は、ヒト医薬品または獣医薬において、特に、化合物の中枢神経作用によって影響を受け得る疾患の予防または治療のために、医薬品活性化合物として使用することができる。

本発明による化合物は、特に好ましくは、性障害の治療または性的機能の増強、下痢、ニコチン依存症、炎症性ＣＮＳ疾患（脱ミエリン化、ウイルス性髄膜炎、多発性硬化症、ギランバレー症候群）および事故による脳傷害または頭部外傷、欲望障害、すなわち、様々な種類の依存症（薬物、アルコール、糖分）、過食症およびそれらのあらゆる結果（肥満、糖尿病）のために使用され得る。

さらに、高血圧に対して効果的であるか、または不安状態および／またはうつ病に対して鎮静剤、精神安定薬、鎮痛薬、制吐薬として作用するか、または炎症阻害作用を有する。

中枢神経作用は、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量でラットに投与することによって示され得る。自発運動活性の低下などの影響が認められ、必要量は、化合物の効率および実験動物の体重によっても左右される。

したがって、本発明は、医薬品、診断薬または試薬としての、生理学的に許容される塩を含む上記および下記および特許請求の範囲で定義した式の化合物に関する。

本発明はまた、式Ｉの少なくとも１種の医薬品および場合によって賦形剤および／または補助剤を含む対応する医薬組成物に関する。適切な賦形剤は、腸内（例えば経口）、非経口もしくは局所投与に適した、または吸入スプレーの形態での投与に適し、新規化合物と反応しない有機もしくは無機の物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、３酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えば、乳糖もしくは澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。経口使用に適しているのは、具体的に、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸使用に適しているのは、座剤であり、非経口使用に適しているのは、溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらには、懸濁液、乳液または植込錠であり、局所使用に適しているのは、軟膏、クリームまたは粉末である。新規化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用調製物を調製するために使用される。指示された組成物は、滅菌することができ、かつ／または補助剤、例えば、潤沢剤、保存剤、安定化剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝物質、色素、香料および／または複数の他の活性化合物、例えば、１種または複数のビタミンを含むことができる。

吸入スプレーとして投与するために、噴射剤ガスまたは噴射剤ガス混合物（例えば、ＣＯ₂）に溶解させるか、または懸濁させた活性化合物を含むスプレーを使用することができる。本明細書では、活性化合物は、微粒子形態で使用すると便利で、１種または複数の他の生理学的に許容される溶媒、例えば、エタノールを存在させてよい。吸入溶液は、従来の吸入器を使用して投与することができる。

本発明による物質は一般的に、その他の、市販のＴＨＣ類似体と同様に、好ましくは、投薬単位当たり約０．０５ｍｇと５００ｍｇとの間、特に０．５ｍｇと１００ｍｇとの間の用量で投与することができる。１日用量は、好ましくは約０．０１ｍｇと２０ｍｇ／ｋｇ体重との間である。しかし、それぞれの患者に特定の用量は、様々な要素、例えば、使用する特定の化合物の有効性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間および投与方法、排泄率、併用医薬品および治療を適用する特定の疾患の重症度に左右される。

さらに、式Ｉの新規化合物は、分析生物学および分子生物学で使用することができる。

以下の実施例は、限定することなく本発明を説明するものである。

実施例
１．（６ａＲ^*，１０ａＳ^*）−６，６−ジフルオロ−３−メチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール
１．１ １−ヒドロキシ−３−ペンチル−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン

オリベトール（４９．５ｇ、２６１ｍｍｏｌ）および２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（４７．７ｍｌ、２８５ｍｍｏｌ）に最初にトルエンを導入し、塩化ホスホリル２８．８ｍｌ（３１０ｍｍｏｌ）を添加後、室温で３８時間攪拌した。この反応混合物に水４００ｍｌをゆっくり注ぎ、激しく３０分間攪拌した。沈殿した黄色固形物を濾過し、水およびトルエンで洗浄した。淡黄色固形物を加熱したエチルメチルケトンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空中で留去した。アセトニトリル／トルエンから粗生成物を結晶化し、１−ヒドロキシ−３−ペンチル−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン３２．７ｇ（８２％）を無色結晶として得た。

１．２ １−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−ペンチル−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン

１−ヒドロキシ−３−ペンチル−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン３２ｇ（１１２ｍｍｏｌ）を最初にＤＭＦ２００ｍｌに導入し、イミダゾール１０ｇ（１４５ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＦ１００ｍｌに溶かしたｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド２１ｇ（１３５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下し、この混合物を室温で２０時間攪拌した。その後、ＭＴＢエーテルをこのバッチに添加し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィーでヘプタン／酢酸エチル（６：１）によって精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−ペンチル−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン４４．５ｇ（９４％）を黄色固形物として得た。

１．３ （６ａＲ^*、１０ａＳ^*）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−ペンチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン

１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−ペンチル−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｃ］−クロメン−６−オン３０ｇ（７４．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中でパラジウム／炭素上で完了するまで水素化した。結晶を濾過して、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルでヘプタン／酢酸エチル（１５：１）によって濾過して、（６ａＲ^*、１０ａＳ^*）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−ペンチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン２４．５ｇ（８１％）を無色油状物として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ＝６．４７ｐｐｍ（ｄ，⁴Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，⁴Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ，Ｊ_cis＝３．７Ｈｚ，Ｊ_cis＝５．８Ｈｚ，Ｊ_trans＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｔ，³Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｂｔ，³Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６〜１．４９（ｍ，６Ｈ）、１．３６〜１．１５（ｍ，６Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｔ，³Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．２６（ｓ，３Ｈ）、０．２５（ｓ，３Ｈ）。

１．４ （６ａＲ^*，１０ａＳ^*）−６，６−ジフルオロ−３−メチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール

ジクロロメタン７５ｍｌを−７８℃まで冷却し、トリメチルアルミニウム（２Ｍヘキサン溶液、１６．２５ｍｌ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加し、１，３−プロパンジチオール１．５７ｍｌ（１５．７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。このバッチをさらに５分間攪拌して、次に室温まで３０分かけて加温し、３０分間攪拌して、−７８℃まで再度冷却した。ジクロロメタン２５ｍｌに溶かした（６ａＲ^*、１０ａＳ^*）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−ペンチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン５．６ｇ（１３ｍｍｏｌ）の溶液をその後ゆっくり滴下し、このバッチを融解し、室温でさらに１８時間攪拌した。加水分解後、水相をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。この溶液をシリカゲル３０ｇの存在下で２時間攪拌し、濾過して、留去した。

ＤＢＨ１７．７ｇ（６２ｍｍｏｌ）を最初にジクロロメタン１５０ｍｌに導入し、６０パーセントＨＦ／ピリジン１．９ｍｌ（６２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、この懸濁液を同温で３０分間攪拌した。ジクロロメタン５０ｍｌに溶かした、最初の段階で得られたジチオスピロ化合物の溶液をその後ゆっくり滴下し、この混合物を−７０℃で３．５時間攪拌した。１０パーセント水酸化ナトリウム溶液を使用して加水分解した後、このバッチをジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。

溶媒を真空中で除去し、残渣についてシリカゲルでヘプタン／酢酸エチル（２０：１）によってクロマトグラフィーを行った。得られた粗生成物を、テトラヒドロフラン／水２：１中で、パラジウム／活性炭上のトリエチルアミンの存在下で水素化し、濾過して、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣についてシリカゲルでヘプタン／酢酸エチル（１５：１）によってクロマトグラフィーを行って、（６ａＲ^*、１０ａＳ^*）−６，６−ジフルオロ−３−ペンチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オールを無色油状物として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ＝６．３９（ｄ，⁴Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，⁴Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，１Ｈ）、３．２８〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｂｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｔ，³Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．６１〜１．２５（ｍ，１０Ｈ）、０．８９（ｔ，³Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ ＣＤＣｌ₃）：
δ＝−７９．７０（ｄｄ，²Ｊ_F,F＝１５１．４Ｈｚ，³Ｊ_H,F＝２１．８Ｈｚ，１Ｆ）、−８１．０６（ｄ，²Ｊ_F,F＝１５１．４Ｈｚ，１Ｆ）。

２．（６ａＲ^*，１０ａＳ^*）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，６−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール

（６ａＲ^*，１０ａＳ^*）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，６−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オールは、１．１から１．３で説明した合成法と同じように、５−（１，１−ジメチルヘプチル）レゾルシノールから得られた。

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ＝６．５１ｐｐｍ（ｄ，⁴Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，⁴Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、３．２８〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｂｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．５５〜１．３６（ｍ，８Ｈ）、１．２５〜１．１５（ｍ，８Ｈ）、１．１２〜１．０１（ｍ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，³Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ＝−７９．７（ｄｄ，²Ｊ_F,F＝１５２Ｈｚ，³Ｊ_H,F＝２２．４Ｈｚ，１Ｆ）、−８１．１（ｄ，²Ｊ_F,F＝１５２Ｈｚ，１Ｆ）。

３．（６ａＲ^*，１０ａＲ^*）−６，６−ジフルオロ−３−ペンチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール
３．１ ２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル

１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−ペンチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン２８．５ｇ（９３．９ｍｍｏｌ）をメタノール６００ｍｌに溶解し、水酸化カリウム１５．９ｇ（２８３ｍｍｏｌ）を添加後、還流下で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＴＨＦ４５０ｍｌおよびＤＭＰＵ１００ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル５当量の存在下で、還流しながら一晩加熱した。水１５０ｍｌを添加後、有機相を分離し、水相をＭＴＢエーテルで３回抽出した。一緒にした有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルで、ヘプタン／酢酸エチル（８：１）によって濾過して、２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル２７．５ｇ（８４％）を黄色油状物として得た。

３．２ トランス２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル

２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル６００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、メタノール７．５ｍｌに溶解したナトリウム２００ｍｇ（８．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、この混合物を還流しながら一晩加熱した。この混合物をその後、水で希釈し、酢酸を使用して酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、留去し、トランス２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル３８８ｍｇ（７５％）を無色油状物として得た。

３．３ （６ａＲ^*，１０ａＲ^*）−１−ヒドロキシ−３−ペンチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］−クロメン−６−オン

トランス２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル２６０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を最初にジクロロメタン１０ｍｌに導入し、３臭化ホウ素１９１μｌ（２ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加した。２０分後、冷却を止め、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して０℃でバッチを加水分解した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去した。ヘプタン／酢酸エチル（７：１）によってクロマトグラフィーを行って、（６ａＲ^*，１０ａＲ^*）−１−ヒドロキシ−３−ペンチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン１００ｍｇ（４５％）を無色固形物として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ＝６．４８（ｄ，⁴Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，⁴Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，１Ｈ）、３．２８〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄｔ，Ｊ_trans＝１２．４Ｈｚ，Ｊ_cis＝３．６Ｈｚ １Ｈ）、２．４９（ｔ，³Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４７（ｍ，３Ｈ）、１．３７〜１．２５（ｍ，７Ｈ）、０．８９（ｔ，³Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

３．４ （６ａＲ^*，１０ａＲ^*）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ペンチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン

１．２で記載した合成法に対応した（６ａＲ^*，１０ａＲ^*）−１−ヒドロキシ−３−ペンチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−６−オンの反応によって、（６ａＲ^*、１０ａＲ^*）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ペンチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−６−オンが無色油状物として得られた。

３．５ （６ａＲ^*、１０ａＲ^*）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ペンチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−６−チオン

（６ａＲ^*、１０ａＲ^*）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ペンチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン２．００ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）を、キシレンに溶かしたローソン試薬４．２５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）と共に、還流しながら１４０℃で１７時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルでヘプタン／酢酸エチル（２０：１）によってクロマトグラフィーを行って、（６ａＲ^*、１０ａＲ^*）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ペンチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−６−チオンを黄色油状物として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ＝６．６０（ｄ，⁴Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，⁴Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ，Ｊ_cis＝３．５Ｈｚ，Ｊ_cis＝５．８Ｈｚ，Ｊ_trans＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，³Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．６１〜１．５３（ｍ，３Ｈ）、１．３６〜１．２５（ｍ，６Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｔ，³Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．２６（ｓ，３Ｈ）、０．２５（ｓ，３Ｈ）。

３．６ （６ａＲ^*，１０ａＲ^*）−６，６−ジフルオロ−３−ペンチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール

（６ａＲ^*、１０ａＲ^*）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ペンチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−６−チオン５００ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ＤＡＳＴ０．４ｍｌ（３ｍｍｏｌ）を冷却しながら添加した。冷却を止め、このバッチを一晩室温で攪拌した。その後、このバッチに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加して、ＭＴＢエーテルで３回抽出した。一緒にした有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルでヘプタン／酢酸エチル（１５：１）によってクロマトグラフィーを行って、（６ａＲ^*、１０ａＲ^*）−６，６−ジフルオロ−３−ペンチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オールを無色油状物として得た。

４．（６ａＲ^*，１０ａＳ^*）−６，６−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−ペンチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−９−オン
４．１ −１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−ペンチル−７，１０−ジヒドロ−８Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６，９−ジオン９−エチレンケタール

１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ペンチル−７，１０−ジヒドロ−８Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６，９−ジオン９−エチレンケタールは、−１−ヒドロキシ−３−ペンチル−７，１０−ジヒドロ−８Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６，９−ジオン９−エチレンケタール（Ｒ.Ａ.Ａｒｃｈｅｒ、Ｗ.Ｂ.Ｂｌａｎｃｈｈａｒｄ、Ｗ.Ａ.Ｄａｙ、Ｄ.Ｗ.Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｅ.Ｒ.Ｌａｖａｇｎｉｎｏ、Ｃ.Ｗ.Ｒｙａｎ、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９７７、４２、２２７７〜２２８４の方法によって調製した）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドから１．２に記載した合成法と同じように得られた。

４．２ （６ａＲ^*，１０ａＳ^*）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ペンチル−７，８，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６ａＨ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６，９−ジオンエチレンケタール

１．３で記載した合成法と同じように１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ペンチル−７，１０−ジヒドロ−８Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６，９−ジオン−９−エチレンケタールをパラジウム／活性炭で水素化して、（６ａＲ^*，１０ａＳ^*）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ペンチル−７，８，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６ａＨ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６，９−ジオン９−エチレンケタールが得られた。

４．３ （６ａＲ^*，１０ａＳ^*）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ペンチル−７，８，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６ａＨ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６，９−ジオン６−プロピレンジチオケタール９−エチレンケタール

ジクロロメタン１５０ｍｌを−７８℃まで冷却し、トリメチルアルミニウムの２Ｍヘキサン溶液、２６ｍｌ（５１ｍｍｏｌ）を添加し、１，３−プロパンジチオール２．５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。このバッチをさらに５分間攪拌して、次に室温まで３０分かけて加温し、３０分間攪拌して、−７８℃まで再度冷却した。ジクロロメタン５０ｍｌに溶かした（６ａＲ^*、１０ａＳ^*）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ペンチル−７，８，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６ａＨ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６，９−ジオン９−エチレンケタール９．９ｇ（２１ｍｍｏｌ）の溶液をその後ゆっくり滴下し、このバッチを融解し、室温でさらに１８時間攪拌した。加水分解後、水相をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解して、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム３５０ｍｇの存在下で２分間攪拌した。この溶液を水で洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、留去した。シリカゲルでヘプタン／酢酸エチル（８：１、３：１）でクロマトグラフィーを行い、（６ａＲ^*，１０ａＳ^*）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ペンチル−７，８，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６ａＨ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６，９−ジオン６−プロピレンジチオケタール９−エチレンケタールを無色油状物として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ＝６．３２（ｄ，⁴Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，⁴Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２〜３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．０１〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．９３〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．４４（ｔ，³Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２（ｄｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．５８〜１．５２（ｍ，５Ｈ）、１．３４〜１．２５（ｍ，４Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．８８（ｔ，³Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．３５（ｓ，３Ｈ）、０．２７（ｓ，３Ｈ）。

４．４ （６ａＲ^*，１０ａＳ^*）−６，６−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−ペンチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−９−オン

４．３で得られたチオ化合物１．８２ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１００ｍｌに溶かしたＮ−ヨードスクシンイミド３．３５ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液および７０パーセントＨＦ／ピリジン複合物０．６ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）に−７８℃で添加し、３時間攪拌し、その後、１０パーセント水酸化ナトリウム溶液１００ｍｌおよび飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌの混合物に添加した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をアセトンに溶解して、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で室温で２４時間攪拌した。水酸化ナトリウム溶液を使用してこの溶液を中和し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルでヘプタン／酢酸エチル（３：１）によってクロマトグラフィーを行って、（６ａＲ^*，１０ａＳ^*）−６，６−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−ペンチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］クロメン−９−オンを黄色油状物として得た。

¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ＝−８１．０ｐｐｍ（²Ｊ＝１５２Ｈｚ，１Ｆ）、−８２．５（²Ｊ＝１５２Ｈｚ，³Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｆ）。

受容体に対する特異的リガンド結合は、完全な結合と過剰な非標識リガンドの存在下で測定された非特異的結合との間の差として定義される（例えば、ＭＵＮＲＯ,Ｓ.、ＴＨＯＭＡＳ,Ｋ.Ｌ.およびＡＢＵ−ＳＨＡＡＲ,Ｍ.（１９９３）、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ」Ｎａｔｕｒｅ、３６５：６１〜６５、ＲＩＮＡＬＤＩ−ＣＡＲＭＯＮＡ,Ｍ.、ＣＡＬＡＮＤＲＡ,Ｂ.、ＳＨＩＲＥ,Ｄ.、ＢＯＵＡＢＯＵＬＡ,Ｍ.、ＯＵＳＴＲＩＣ,Ｄ.、ＢＡＲＴＨ,Ｆ.、ＣＡＳＥＬＬＡＳ,Ｐ.、ＦＥＲＲＡＲＡ,Ｐ.およびＬＥ ＦＵＲ,Ｇ.（１９９６）、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｗｏ ｃｌｏｎｅｄ ｈｕｍａｎ ＣＢ１ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｓｏｆｏｒｍ」；Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒ.、２７８：８７１〜８７８を参照）。

これらの結果は、試験物質Ｉａの存在下での特異的な比較結合の割合として表される。

ＩＣ₅₀値（特異的な対照結合の最大阻害の半分に必要な濃度）およびＨｉｌｌ係数（ｎ_H）は、競合曲線の非線形回帰分析によって得られ、Ｈｉｌｌ式によって曲線の合致は実施される。

阻害定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／１＋(Ｌ/Ｋ_D)）によって算出される。

化合物Ｉａで測定したＩＣ₅₀およびＫｉ値を以下の表１に示す。

化合物Ｉａで得られた比較曲線を図１および２に示す。

以下の実施例は、医薬組成物に関する。

実施例Ａ：注射バイアル
２回蒸留水３ｌに溶かした１００ｇの式Ｉの活性化合物および５ｇのリン酸水素２ナトリウム溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルには、活性化合物５ｍｇが含まれる。

実施例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉの活性化合物および１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのカカオ脂の混合物を融解し、型に注いで、冷却する。各座剤には、活性化合物２０ｍｇが含まれる。

実施例Ｃ：溶液
溶液は、２回蒸留水９４０ｍｌに溶かした１ｇの式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ、２８．４８ｇのＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ、および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを６．８に調節し、この溶液を１ｌにして、照射によって滅菌する。この溶液は、点眼薬の形態で使用することができる。

実施例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。

実施例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を従来の方法で圧縮して、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有するように錠剤を形成する。

実施例Ｆ：糖衣錠
実施例Ｅと同じように錠剤を圧縮し、その後スクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングで従来の方法でコーティングする。

実施例Ｇ：カプセル
各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含有するように、式Ｉの活性化合物２ｋｇを硬ゼラチンカプセルに従来の方法で導入する。

実施例Ｈ：アンプル
２回蒸留水６０ｌに溶かした式Ｉの活性化合物１ｋｇの溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、活性化合物１０ｍｇを含有する。

実施例Ｉ：吸入スプレー
式Ｉの活性化合物１４ｇを等張ＮａＣｌ溶液１０ｌに溶解し、この溶液を市販のスプレー容器にポンプ機構で導入する。この溶液は口または鼻にスプレーすることができる。１回のスプレー（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当する。

ヒトＣＢ１受容体に対する化合物Ｉａで得られる競合曲線を示す図である。 ヒトＣＢ２受容体に対する化合物Ｉａで得られる競合曲線を示す図である。

Claims (16)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   ［式中、Ａは、飽和、不飽和または芳香族の６員炭素環基または６員複素環基を表し、飽和基の場合、１個または複数のＣＨ₂基はＣＯによって置換されていてよく、
   Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、１個から１２個のＣ原子を有する分枝または非分枝アルキルを表し、さらに１個または複数のＨ原子は、Ｆによって置換されていてよく、１個または複数のＣＨ₂基は、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ¹−または置換もしくは非置換フェニレンによって置換されていてよく、１個または複数のＣＨ₃基は、
   

   

   （ｚは、ＣＨＲ⁵、Ｓ、Ｏ、ＮＲ⁵またはＮＲ⁵を表す）
   によって置換されていてよく、
   Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、
   Ｙは、単結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁵を表し、
   Ｒ⁵は、Ｈまたはアルキルを表す］
   ならびにそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物、立体異性体およびすべての比のそれらの混合物。
2. Ｒ¹がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ³および／またはＲ⁴が、Ｈ、ＯＨ、アルキルまたはアルコキシである、請求項１または２に記載の化合物。
4. ＹがＯである、請求項１から３に記載の化合物。
5. Ｒ²が、Ｈ、アルキルまたは
   

   

   を表し、式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２を表し、
   Ｑは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキルまたはＣＨ₂を表し、
   Ｒ^a、Ｒ^bは、独立して、Ｈまたはアルキルを表し、
   あるいはＮＲ^aＲ^b基は一緒になってまた、
   

   

   を表し、式中、ｚは、ＣＨ₂、Ｓ、Ｏ、ＮＲ¹またはＮＨを表す、請求項１から４に記載の化合物。
6. ＱがＯである、請求項５に記載の化合物。
7. ＮＲ^aＲ^b基が
   

   

   である、請求項５または６に記載の化合物。
8. 式Ｉ１からＩ３９およびＩａの化合物。
   

   

   

   

   

   

   

   
9. 式ＩＩの化合物の反応による式Ｉの化合物の調製方法であって、以下のステップ、
   ａ）式ＩＩの化合物をａａ）チオン化試薬、例えば、ローソン試薬など、またはａｂ）式（アルキル）₂Ａｌ−Ｓ−（ＣＨ₂）_m−Ｓ−Ａｌ（アルキル）₂の化合物（アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、特にメチルを表し、ｍは、２または３を表す）と反応させるステップと、
   ａａ）またはａｂ）で得られた化合物を、ハロニウム等価物、例えば、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＨ）またはＮ−ヨードスクシンイミドなどをフッ素源、例えば、トリエチルアミン^*３ＨＦの存在下で遊離する酸化剤を使用して、あるいはａｂ）で得られたチオノラクトンとフッ化試薬、例えば、三フッ化ジエチルアミノ硫黄またはＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）などとの反応によって、酸化的にフッ素化し、その後脱保護して式Ｉの化合物を得るステップと
   を特徴とする方法。
10. 式Ｉの化合物の調製方法であって、以下のステップ、
    ａ）式ＩＩＩの化合物
    

    

    （式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は、前記で示した意味を有する）
    を下式の化合物
    

    

    と反応させるステップと、
    ａ）で得られた化合物を、ハロニウム等価物、例えば、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＨ）またはＮ−ヨードスクシンイミドなどをフッ素源、例えば、トリエチルアミン^*３ＨＦの存在下で遊離する酸化剤を使用して酸化的にフッ素化し、その後脱保護して式Ｉの化合物を得るステップと
    を特徴とする方法。
11. 治療活性化合物としての請求項１に記載の式Ｉの化合物および生理学的に許容されるそれらの塩または溶媒和物。
12. カンナビノイド受容体の阻害剤としての請求項１に記載の式Ｉの化合物および生理学的に許容されるそれらの塩または溶媒和物。
13. 請求項１に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物の含有を特徴とする医薬組成物。
14. 医薬品を調製するための請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物の使用。
15. カンナビノイド受容体の阻害によって影響を受け得る疾患または症状の治療または予防のための医薬品を調製するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物の使用。
16. 精神病、不安障害、うつ病、注意減退症、記憶障害、認知障害、食欲不振、肥満、中毒、薬物依存および神経障害、例えば、神経変性過程、認知症、ジストニア、筋攣縮、振戦、てんかん、多発性硬化症、外傷性脳傷害、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳損傷、脊髄損傷、神経炎症性疾患、脳動脈硬化症、ウイルス性脳炎、脱ミエリン化に関連した疾患の治療または予防、ならびに神経因性疼痛疾患を含む疼痛疾患、ならびに敗血症ショック、緑内障、癌、糖尿病、嘔吐、悪心、喘息、呼吸器疾患、胃腸疾患、胃潰瘍、下痢および循環器疾患を含むカンナビノイド神経伝達が役割を担うその他の疾患の治療のための医薬品を調製するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物の使用。

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