JP2009515976A - スピロラクタム二環式ｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、及び偏頭痛などのＣＧＲＰが関与する疾病の治療又は予防において有用である式（Ｉ）の化合物：

（変数Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７、Ｂ、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４、Ｅ^５、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｊ及びＫは、本明細書に記載されているとおりである。）。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物並びにＣＧＲＰが関与するこのような疾病の治療又は予防におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。

Description

ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的交互プロセッシングにより生成され、中枢及び末梢神経系中に広く分布している天然に存在する３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは主に感覚求心性及び中枢性ニューロンに局在化しており、血管拡張を含めた幾つかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、それぞれラット及びヒトにおいて１個及び３個のアミノ酸だけ異なるα−及びβ−形態で発現される。ＣＧＲＰ−α及びＣＧＲＰ−βは類似の生物学的特性を発揮する。細胞から放出されると、ＣＧＲＰは、主にアデニリルシクラーゼの活性化に共役する特定の細胞表面受容体に結合することによって、その生体応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮及び平滑筋起源のものを含めた幾つかの組織及び細胞において同定されており、薬理学的に評価されている。

薬理学的特性に基づき、これらの受容体は、ＣＧＲＰ_１及びＣＧＲＰ_２と表記される少なくとも２つのサブタイプに分類される。７つのＮ末端アミノ酸残基を欠如するＣＧＲＰの断片であるヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）は、ＣＧＲＰ_１の選択的アンタゴニストであるのに対して、ＣＧＲＰの直鎖類縁体であるジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）は、ＣＧＲＰ_２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは、偏頭痛及び群発性頭痛などの脳血管疾患の病理に関与している強力な血管拡張剤である。臨床研究において、偏頭痛発作の際に頸静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇していることが判明している（Ｇｏａｄｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２８：１８３−１８７（１９９０））。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、血管拡張を増大し、これが偏頭痛発作中の頭痛の主因であると考えられている（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ： Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ， Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。脳硬膜の主動脈である中硬膜動脈はＧＣＲＰを含めた幾つかの神経ペプチドを含有する三叉神経節からの感覚線維により神経支配される。ネコにおいて三叉神経節を刺激すると、ＣＧＲＰレベルが高まり、ヒトでは三叉神経系を活性化すると顔面潮紅が生じ、外頸静脈中のＣＧＲＰレベルが高まった（Ｇｏａｄｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２３：１９３−１９６（１９８８））。ラットにおいて硬膜を電気刺激することにより、中硬膜動脈の直径が増大し、この影響はペプチドＧＣＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の事前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ，１９９７，１７：５２５−５３１）。ラットにおいて三叉神経節を刺激すると顔血流量が増加し、これはＧＣＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１９９５，６６９：９３−９９）。マーモセットにおいて三叉神経節を電気的に刺激すると顔血流量が増加し、これは非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止され得る（Ｄｏｏｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９：４２０−４２３）。従って、ＣＧＲＰの血管効果はＣＧＲＰアンタゴニストにより減衰、防止または後退させ得る。

ラットの中硬膜動脈のＧＣＲＰ媒介性血管拡張が尾側三叉神経核のニューロンを感作することが示された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ： Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ （ＣＧＲＰ）， Ａｍｙｌｉｎ， ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の拡張は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛及び顔異疼痛を含めた偏頭痛の関連症状の幾つかは、感作された三叉神経ニューロンの結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，４７：６１４−６２４）。ＧＣＲＰアンタゴニストはニューロン感作の影響を減衰、防止または後退させるのに有用であり得る。

本発明の化合物のＧＣＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、該化合物はヒト及び動物、特にヒトにおけるＧＣＲＰが関与する疾患に対する有用な薬剤となる。このような疾患には、偏頭痛及び群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９）：１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ，１９９４，１４：３２０−３２７）、慢性緊張性頭痛（Ａｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４：１３３５−１３４０）、疼痛（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７：２７５−２８２）、慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６：１６３−１７５）、神経原性炎症及び炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４：７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．，１４６：５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０００１，４（４）：３５７−３５８）、眼痛（Ｍａｙｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ，２００２，２２：１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５：３０−３６）、インスリン非依存型糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．１９９０，３９：２６０−２６５）、血管疾患、炎症（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９：２６５）、関節炎、喘息（Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７：３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７：Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７：５７８６−５７９１）、ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．ＣａｒｅＭｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）、アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４）：３５７−３５８）、モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７）：２３４２−２３５１）、男性及び女性の顔面潮紅（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２：４９；Ｓｐｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６：１７２０−１７２３）、アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３）：１３７−１４３）、脳炎、脳外傷、虚血、卒中、てんかん及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，６，１５−３４）、皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ及びＨｏｌｚｅｒ編，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経原性皮膚発赤、皮膚酒さ及び紅斑が含まれる。偏頭痛及び群発頭痛を含む頭痛の急性または予防的治療が特に重要である。

本発明は、ＣＧＲＰ受容体に対するリガンド、特にＣＧＲＰ受容体に対するアンタゴニストとして有用な化合物、前記化合物の調製方法、前記化合物の治療における使用、前記化合物を含む医薬組成物並びにそれらを用いる治療方法に関する。

本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、偏頭痛などのＣＧＲＰが関与する疾病の治療又は予防において有用である化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物及びＣＧＲＰが関与するこのような疾病の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。

本発明は、式Ｉの化合物：

及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマー。

（式中、
Ｂは、

（Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは、各々独立に、炭素原子又は窒素原子であり、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの２以下又はＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹの３以下は、窒素原子である。）
からなる群から選択されるビシクロ複素環であり、
Ｂは、置換されておらず、又はＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂから独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、
（１）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル若しくは複素環（複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は
（ｉ）−Ｃ_１−６アルキル
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）トリフルオロメチル、
（ｖｉ）−ＯＣＦ_３、
（ｖｉｉ）オキソ、
（ｖｉｉｉ）アミノ、
（ｉｘ）フェニル及び
（ｘ）ベンジル
から各々独立に選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｆ）−ＣＯ_２Ｒ^９（Ｒ^９は、独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）
（ＩＶ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（Ｖ）フェニル（置換されておらず、又は、各々独立に、
（１）−Ｃ_１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）トリフルオロメチル及び
（５）−ＯＣＦ_３
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
１から６個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ_３−６シクロアルキル（−Ｃ_３−６シクロアルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、及び
（ｉｖ）フェニル若しくは複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＶ）−Ｃ_３−６シクロアルキル
（Ｖ）オキソ、
（ＶＩ）−ＣＮ、
（ＶＩＩ）ヒドロキシ及び
（ＶＩＩＩ）フェニル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｇ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１（Ｒ^１０及びＲ^１１は、各々独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ＶＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ＶＩＩＩ）ハロ、
（ＩＸ）ヒドロキシ、
（Ｘ）−ＯＣＦ_３、
（ＸＩ）−Ｃ_３−６シクロアルキル及び
（ＸＩＩ）フェニル
から選択される１から６個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ_４−６シクロアルキル
（ｉｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ_３及び
（ＶＩＩ）ＣＮ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、並びに
（ｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ及び
（ＩＶ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯＲ^９及び
（ｖｉｉ）−ＳＯ_２Ｒ^１２
から選択される。）、
（ｈ）−ＳＯＲ^１２（Ｒ^１２は、
（ｉ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｉｉ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ_１−６アルキル
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ_３及び
（ＶＩＩ）ＣＮ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、並びに
（ｉｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ及び
（ＩＶ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｉ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ（Ｒ^１０ａ及びＲ^１１ａは、各々独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ_１−６アルキル（置換されておらず、又は、各々独立に、
（ＶＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ＶＩＩＩ）ハロ、
（ＩＸ）ヒドロキシ、
（Ｘ）−ＯＣＦ_３、
（ＸＩ）−Ｃ_３−６シクロアルキル及び
（ＸＩＩ）フェニル
から選択される１から６個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ_５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル（置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ_３及び
（ＶＩＩ）ＣＮ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、並びに
（ｖ）ベンジル（置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ及び
（ＩＶ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
から選択される。）、
又はＲ^１０ａ及びＲ^１１ａは、結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し（該環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）フェニル、
（ＶＩ）ベンジル、
（ＶＩＩ）−ＣＯＲ^９及び
（ＶＩＩＩ）−ＳＯ_２Ｒ^１２
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ_２Ｒ^９、
（ｌ）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ^９）（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（ｏ）−ＳＯ_２ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ及び
（ｐ）−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル
から選択される１から７個の置換基で置換されている。）、
（２）−Ｃ_３−６シクロアルキル（−Ｃ_３−６シクロアルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）フェニル（置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ及び
（ｖ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
から選択される１から７個の置換基で置換されている。）、
（３）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＯ_２Ｒ^９及び
（ｇ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニル又は複素環（複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ及び
（ｖ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｇ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｈ）−（ＣＯ）Ｒ^９、
（ｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−ＳＲ^１２、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、
（ｎ）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
（ｏ）−ＳＯ_２ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ及び
（ｐ）−ＣＮ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）−ＣＯ_２Ｒ^９及び
（ｆ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（１０）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（１１）−ＳＲ^１２、
（１２）−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、
（１３）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
（１４）−ＳＯ_２ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（１５）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（１６）−ＯＣＯ_２Ｒ^９、
（１７）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
（１８）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（１９）−（ＮＲ^９）（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（２０）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ及び
（２１）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ^９
から独立に選択され、
又は、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂ及びこれらが結合している炭素原子は連結して、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリル、イミダゾリニル及びピペラジニルから選択される環を形成し（該環は、置換されておらず、又は、独立に、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、独立に、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニル若しくは複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル及び
（ＶＩ）−ＯＣＦ_３
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ及び
（ｘ）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている）及び
（ｖ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ^１２、
（ｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｌ）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ^９）（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ及び
（ｏ）オキソ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）；
Ａ^１、Ａ^２及びＡ^３は、各々独立に、
（１）結合、
（２）−ＣＲ^１３Ｒ^１４（Ｒ^１３及びＲ^１４は、各々独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ及び
（ｖ）フェニル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）ヒドロキシ及び
（ｄ）ハロ
から選択される。）、
（３）−ＮＲ^１０、
（４）−ＣＲ^１３Ｒ^１４−ＮＲ^１０−
（５）−ＣＲ^１３Ｒ^１４−ＣＨ_２−
（６）−ＣＨ_２−ＣＲ^１３Ｒ^１４、
（７）−Ｏ−ＣＲ^１３Ｒ^１４、
（８）ＣＲ^１３Ｒ^１４−Ｏ−、
（９）−Ｃ≡Ｃ−、
（１０）−Ｃ（Ｒ^１３）＝Ｃ（Ｒ^１４）−及び
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）−
から選択され、
又は、Ａ^１、Ａ^２及びＡ^３の１つ若しくは２つは、場合によって、不存在であり；
Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６及びＡ^７の０から１は、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（３）−Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｅ）トリフルオロメチル及び
（ｆ）フェニル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
から選択される。）、
から選択され、
Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６及びＡ^７の残りは、各々独立に、
（１）結合及び
（２）−ＣＲ^１３Ｒ^１４−
から選択され、
Ａ^４及びＡ^７の一方又は両方は、場合によって、不存在であり；
Ｅ^１及びＥ^５は、各々独立に、
（１）＝Ｃ（Ｒ^４）−、
（２）−ＣＲ^４Ｒ^５−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｃ（＝Ｓ）−、
（５）＝Ｎ−、
（６）＝Ｎ^＋（Ｏ⁻）−、
（７）−Ｎ（Ｒ^４）−、
（８）−Ｏ−、
（９）−Ｓ−及び
（１０）−ＳＯ_２−
から選択され；
Ｅ^３及びＥ^４は、各々独立に、
（１）結合、
（２）＝Ｃ（Ｒ^４）−、
（３）−ＣＲ^４Ｒ^５−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（５）＝Ｎ−、
（６）＝Ｎ^＋（Ｏ⁻）−、
（７）−Ｎ（Ｒ^４）−及び
（８）−Ｏ−、
から選択され、
Ｅ^３及びＥ^４の一方又は両方は、場合によって、不存在であり；
Ｅ^２は、

から選択され；
Ｇ^１及びＧ^２は、各々独立に、
（１）＝Ｃ（Ｒ^４）−、
（２）＝Ｎ−、
（３）＝Ｎ^＋（Ｏ⁻）−
から選択され；
Ｊは、
（１）＝Ｃ（Ｒ^６ａ）−、
（２）−ＣＲ^１３Ｒ^１４−及び
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−
から選択され；
Ｋは、
（１）＝Ｃ（Ｒ^６ｂ）−、
（２）−ＣＲ^１３Ｒ^１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−ＳＯ_２−、
（５）＝Ｎ−及び
（６）−Ｎ（Ｒ^６ｂ）−
から選択され；
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立に、
（１）水素、
（２）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（ｇ）−ＣＯ_２Ｒ^９及び
（ｈ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（４）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ及び
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（１０）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（１１）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
（１２）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（１３）−ＯＣＯ_２Ｒ^９及び
（１４）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
から選択され；
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、各々独立に、
（１）水素；
（２）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル又は複素環（複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）−Ｃ_１−６アルキル
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）トリフルオロメチル及び
（ｖｉ）−ＯＣＦ_３、
（ｖｉｉ）オキソ、
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（３）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のフルオロで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ_３−６シクロアルキル及び
（ｆ）フェニル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（９）−ＮＲ^１０Ｒ^１１及び
（１０）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ
から選択され；
又は、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂ及びこれらが結合している原子は一緒に連結して、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル又はジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し得（該環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニル若しくは複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル及び
（ＶＩ）−ＯＣＦ_３
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ及び
（ｘ）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
から選択される１から３の置換基で置換される。）、
（ｂ）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）−Ｃ_１−６アルキル（置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている）及び
（ｖ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ^１２、
（ｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｌ）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ^９）（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ及び
（ｏ）オキソ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
本発明の実施形態には、式Ｉａの化合物：

（Ａ^１、Ａ^２、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７、Ｂ、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４、Ｅ^５、Ｒ^４、Ｊ及びＫは、本明細書に定義されている。）
及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーが含まれる。

本発明の別の実施形態には、式Ｉｂの化合物：

（Ａ^１、Ｂ、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４、Ｅ^５、Ｒ^４、Ｊ及びＫは、本明細書に定義されている。）
及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーが含まれる。

本発明の別の実施形態には、式Ｉｃの化合物：

（Ａ^１、Ｂ、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^５、Ｒ^４、Ｊ及びＫは、本明細書に定義されている。）
及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーが含まれる。

本発明の別の実施形態には、式Ｉｄの化合物：

（Ｂ、Ｅ^３、Ｅ^５、Ｒ^４、Ｊ及びＫは、本明細書に定義されている。）
及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーが含まれる。

本発明の別の実施形態には、式Ｉｅの化合物：

（Ｂ、Ｅ^３、Ｅ^５及びＲ^４は、本明細書に定義されている。）
及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーが含まれる。

本発明の実施形態において、Ｂは、

からなる群から選択され、Ｂは、置換されておらず、又はＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂから各々独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、本明細書において定義されている。

本発明の実施形態において、Ｂは、２−オキソベンゾイミダゾリニルである。

本発明の実施形態において、Ｂは、インドリルである。

本発明の実施形態において、Ｂは、インドリニルである。

本発明の実施形態において、Ｂは、イソインドリニルである。

本発明の実施形態において、Ｂは、テトラヒドロキノリニルである。

本発明の実施形態において、Ｂは、テトラヒドロイソキノリニルである。

本発明の実施形態において、Ｂは、２−オキソインドリニルである。

本発明の実施形態において、Ｂは、２−オキソベンゾオキサゾリニルである。

本発明の実施形態において、Ｂは、アザインドリニルである。

本発明の実施形態において、Ｂは、２−オキソアザベンゾイミダゾリニルである。

本発明の実施形態において、Ｂは、フタルイミジルである。

本発明の実施形態において、Ｂは、２−オキソテトラヒドロキノリニルである。

本発明の実施形態において、Ｂは、ベンゾイミダゾリルである。

本発明の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、各々独立に、
（１）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される。）、
（ｃ）−ＣＯ_２Ｒ^９（Ｒ^９は、本明細書に定義されているとおりである。）、
（ｄ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ（Ｒ^１０ａ及びＲ^１１ａは、本明細書に定義されているとおりである。）、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル及び
（ｇ）ヒドロキシ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（２）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、２−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＣＯ_２Ｒ^９（Ｒ^９は、本明細書中に定義されている。）、
（ｄ）−（ＣＯ）Ｒ^９、
（ｅ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ（Ｒ^１０ａ及びＲ^１１ａは、本明細書に定義されている。）、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）オキソ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル及び
（ｋ）−ＳＯ_２−Ｃ_１−４アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（３）ハロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（６）−ＮＨ_２、
（７）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（８）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ（Ｒ^１０ａ及びＲ^１１ａは、本明細書に定義されている。）、
（９）−ＣＮ及び
（１０）−ＳＯ_２ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ（Ｒ^１０ａ及びＲ^１１ａは、本明細書に定義されているとおりである。）及び
（１１）オキソ
から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に、
（１）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）−ＣＯ_２Ｒ^９（Ｒ^９は、本明細書に定義されている。）、
（ｄ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ（Ｒ^１０ａ及びＲ^１１ａは、本明細書に定義されている。）、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（２）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、チアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＣＯ_２Ｒ^９（Ｒ^９は、本明細書に定義されている。）、
（ｄ）−（ＣＯ）Ｒ^９（Ｒ^９は、本明細書に定義されている。）、
（ｅ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ（Ｒ^１０ａ及びＲ^１１ａは、本明細書に定義されている。）、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）オキソ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル及び
（ｋ）−ＳＯ_２−Ｃ_１−４アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（３）ハロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（６）−ＣＮ、
（７）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（８）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ（Ｒ^１０ａ及びＲ^１１ａは、本明細書に定義されている。）、、
（９）−ＳＯ_２ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ（Ｒ^１０ａ及びＲ^１１ａは、本明細書に定義されている。）、及び
（１０）オキソ
から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂ及びこれらが結合している炭素原子は連結して、ピペリジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択される環を形成する（該環は、置換されておらず、又は、独立に、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）ハロ及び
（ｉｉ）フェニル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択される。）、
（ｃ）−ＣＯ_２Ｒ^９（Ｒ^９は、本明細書に定義されている。）、
（ｄ）ヒドロキシ及び
（ｅ）オキソ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）。

本発明の一実施形態において、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂ及びこれらが結合している炭素原子は連結して、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択される環を形成する（該環は、置換されておらず、又は、独立に、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、独立に、
（ｉ）フルオロ及び
（ｉｉ）フェニル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、
（ｃ）−ＣＯ_２−ベンジル、
（ｄ）ヒドロキシル及び
（ｅ）オキソ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）。

本発明の一実施形態において、Ａ^１は、ＣＨ_２である。

本発明の一実施形態において、Ａ^１は、結合である。

本発明の一実施形態において、Ａ^１は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。

本発明の一実施形態において、Ａ^２は、ＣＨ_２である。

本発明の一実施形態において、Ａ^２は、結合である。

本発明の一実施形態において、Ａ^３は、結合である。

本発明の一実施形態において、Ａ^４は、ＣＨ_２及び結合から選択される。

本発明の一実施形態において、Ａ^４は、結合である。

本発明の一実施形態において、Ａ^５は、ＣＨ_２である。

本発明の一実施形態において、Ａ^６は、ＣＨ_２である。

本発明の一実施形態において、Ａ^７は、ＣＨ_２及び結合から選択される。

本発明の一実施形態において、Ａ^７は、結合である。

本発明の一実施形態において、Ｅ^１は、＝Ｃ（Ｒ^４）−、＝Ｎ−及び−Ｎ（Ｒ^４）−（Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書に定義されている。）から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｅ^１は、＝＝Ｎ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｅ^５は、＝Ｃ（Ｒ^４）−、−ＣＲ^４Ｒ^５−、＝Ｎ−及び−Ｎ（Ｒ^４）−（Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書に定義されている。）から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｅ^５は、＝Ｃ（Ｈ）−、−ＣＨ_２−、＝Ｎ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｅ^３は、結合、＝Ｃ（Ｒ^４）−、−ＣＲ^４Ｒ^５−、＝Ｎ−及び−Ｎ（Ｒ^４）−（Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書に定義されている。）から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｅ^３は、結合、＝Ｃ（Ｈ）−、＝Ｎ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｅ^４は、結合及び−ＣＨ_２−から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｅ^４は、結合である。

本発明の一実施形態において、Ｅ^２は、

から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｅ^２は、

である。

本発明の一実施形態において、Ｇ^１は、＝Ｃ（Ｈ）−である。

本発明の一実施形態において、Ｇ^２は、＝Ｃ（Ｒ^４）−（Ｒ^４は、本明細書に定義されている。）である。

本発明の一実施形態において、Ｇ^２は、＝Ｃ（Ｈ）−である。

本発明の一実施形態において、Ｇ^２は、＝Ｃ（Ｒ^４）−（Ｒ^４は、本明細書に定義されている。）である。

本発明の一実施形態において、Ｊは、＝Ｃ（Ｒ^６ａ）−及び−ＣＨ_２−（Ｒ^６ａは、本明細書に定義されている。）から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｊは、−ＣＨ_２−である。

本発明の一実施形態において、Ｊは、＝Ｃ（Ｒ^６ａ）−（Ｒ^６ａは、本明細書に定義されている。）である。

本発明の一実施形態において、Ｋは、＝Ｃ（Ｒ^６ｂ）−、−ＣＨ_２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ^６ｂは、本明細書に定義されている。）から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｋは、−ＣＨ_２−である。

本発明の一実施形態において、Ｋは、＝Ｃ（Ｒ^６ｂ）−（Ｒ^６ｂは、本明細書に定義されている。）である。

本発明の一実施形態において、Ｒ^４及びＲ^５は、独立に、
（１）水素、
（２）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ_３−６シクロアルキル及び
（ｅ）フェニル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（４）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ_１−４アルキル（置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）及び
（ｂ）ハロ、
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている）、
（８）−ＣＮ及び
（９）−ＮＲ^１０Ｒ^１
から選択される。

本発明の実施形態において、Ｒ^４及びＲ^５は、独立に、
（１）水素、
（２）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている）
（３）フェニル、
（５）ハロ及び
（６）ヒドロキシ
から選択される。

本発明の実施形態において、Ｒ^４及びＲ^５は、独立に、水素、ハロ及びメチルから選択される。

本発明の実施形態において、Ｒ^４は、水素である。

本発明の実施形態において、Ｒ^５は、水素である。

本発明の実施形態において、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、独立に、
（１）水素、
（２）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ_３−６シクロアルキル及び
（ｄ）フェニル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）フェニル又は複素環（該複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ_１−４アルキル（置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ及び
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（７）ヒドロキシ、
（８）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のハロで置換されている。）
から選択される。

本発明の実施形態において、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、独立に、
（１）水素、
（２）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は、１から３個のフルオロで置換されている。）及び
（４）フェニル又は複素環（該複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）
から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂ及びこれらが結合している原子は連結して、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニルから選択される環を形成し得、該環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｉｖ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１及び
（ｖ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）フェニル若しくは複素環（該複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）置換されていない若しくは１から５個のフルオロで置換されている−Ｃ_１−４アルキル、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ及び
（ｉｖ）置換されていない若しくは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）置換されていない若しくは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１ _、
（ｈ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ及び
（ｉ）オキソ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。

本発明の一実施形態において、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂ及びこれらが結合している原子は連結して、フェニル、ピリジニル及びピリミジニルから選択される環を形成し得、該環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ及び
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。

本発明の一実施形態において、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂ及びこれらが結合している原子は連結して、ピリジニル及びピリミジニルから選択される環を形成し得る。

本発明の一実施形態において、Ｒ^９は、独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ_１−５アルキル（−Ｃ_１−５アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＶ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（Ｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（１）−Ｃ_１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル及び
（３）ハロ
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）、
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ_３−６シクロアルキル並びに
（ｉｖ）フェニル又は複素環（該複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のハロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のハロで置換されている。）
（ＩＶ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（Ｖ）オキソ、
（ＶＩ）−ＣＮ及び
（ＶＩＩ）ヒドロキシ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ^９は、独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル及び
（ＩＶ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（１）−Ｃ_１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル及び
（３）ハロ
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）、
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ_３−６シクロアルキル並びに
（ｉｖ）フェニル又は複素環（該複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）及び、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）、
から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ^９は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）ハロ及び
（ＩＩ）ヒドロキシ、
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ_３−６シクロアルキル並びに
（ｉｖ）フェニル
から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ^１０及びＲ^１１は、各々独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ_１−５アルキル（−Ｃ_１−５アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ及び
（ＩＶ）−ＯＣＦ_３
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ_４−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ_１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）トリフルオロメチル及び
（Ｖ）−ＯＣＦ_３
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）、並びに
（ｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ_１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ及び
（ＩＶ）トリフルオロメチル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯＲ^９、並びに
（ｖｉｉ）−ＳＯ_２Ｒ^１２
から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ^１０及びＲ^１１は、各々独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルキル、
（ｉｉｉ）フェニル、
（ｉｖ）ベンジル、及び
（ｖ）−ＣＯＲ^９
から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ^１０ａ及びＲ^１１ａは、各々独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）ハロ及び
（ＩＩ）ヒドロキシ
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ_５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に
（Ｉ）−Ｃ_１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ及び
（Ｖ）トリフルオロメチル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ_１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ及び
（ＩＶ）トリフルオロメチル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）、
から選択され、
又はＲ^１０ａ及びＲ^１１ａは、結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、該環は、置換されておらず、若しくは、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ_１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）フェニル、
（ＶＩ）ベンジル及び
（ＶＩＩ）−ＣＯＲ^９
から選択される１から３個の置換基で置換されている。

本発明の一実施形態において、Ｒ^１０ａ及びＲ^１１ａは、各々独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルキル
（ｉｉｉ）フェニル及び
（ｉｖ）ベンジル
から選択され、
又はＲ^１０ａ及びＲ^１１ａは、結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、該環は、置換されておらず、若しくは、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ_１−４アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ及び
（ＩＶ）フェニル、
から選択される１から３個の置換基で置換されている。

本発明の一実施形態において、Ｒ^１２は、
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている）、
（ｉｉ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ_１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ及び
（ＩＶ）トリフルオロメチル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ_１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ及び
（ＩＶ）トリフルオロメチル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ^１２は、
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）フェニル及び
（ｉｖ）ベンジル
から選択される。

Ａ^４及びＡ^７が不存在であり、Ａ^５及びＡ^６が−ＣＨ_２−であり、Ｇ^１及びＧ^２が＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｅ^１が＝Ｎ−であり、Ｅ^２が

であり、Ｅ^３が＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｅ^４が不存在であり、Ｅ^５が＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ａ^１が−ＣＨ_２−であり、Ａ^２及びＡ^３が不存在であり、Ｊが＝Ｃ（Ｒ^６ａ）−であり、Ｋが＝Ｃ（Ｒ^６ｂ）−（Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、結合して、ピリジニル環を形成する。）である本発明の一実施形態において、以下の構造が形成する。

Ａ^４及びＡ^７が不存在であり、Ａ^５及びＡ^６が−ＣＨ_２−であり、Ｇ^１及びＧ^２が＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｅ^１が＝Ｎ−であり、Ｅ^２が

であり、Ｅ^３が＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｅ^４が不存在であり、Ｅ^５が＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ａ^１が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａ^２及びＡ^３が不存在であり、Ｊが＝Ｃ（Ｒ^６ａ）−であり、Ｋが＝Ｃ（Ｒ^６ｂ）−（Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、結合して、ピリジニル環を形成する。）である本発明の一実施形態において、以下の構造が形成する。

Ａ^４及びＡ^７が不存在であり、Ａ^５及びＡ^６が−ＣＨ_２−であり、Ｇ^１及びＧ^２が＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｅ^１が−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｅ^３及びＥ^４が不存在であり、Ｅ^２が

であり、Ｅ^５が＝Ｎ−であり、Ａ^１が−ＣＨ_２−であり、Ａ^２及びＡ^３が不存在であり、Ｊが＝Ｃ（Ｒ^６ａ）−であり、Ｋが＝Ｃ（Ｒ^６ｂ）−（Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、結合して、ピリジニル環を形成する。）である本発明の一実施形態において、以下の構造が形成する。

Ａ^４及びＡ^７が不存在であり、Ａ^５及びＡ^６が−ＣＨ_２−であり、Ｇ^１及びＧ^２が＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｅ^１が＝Ｎ−であり、Ｅ^２が

であり、Ｅ^３が＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｅ^４が不存在であり、Ｅ^５が＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ａ^１、Ａ^２及びＡ^３が不存在であり、Ｊが＝Ｃ（Ｒ^６ａ）−であり、Ｋが＝Ｃ（Ｒ^６ｂ）−（Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、結合して、ピリジニル環を形成する。）である本発明の一実施形態において、以下の構造が形成する。

Ｂが、

であり、並びにＴ及びＶが、それぞれメチルで置換された炭素であり、並びにＵ及びＷが、それぞれ炭素である本発明のある種の実施形態において、以下の構造が形成する。

Ｂが、

であり、並びに−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_３で置換されており、並びにＴ及びＶが、それぞれメチルで置換された炭素であり、並びにＵ及びＷが、それぞれ炭素である本発明のある種の実施形態において、以下の構造が形成する。

Ｂが、

であり、並びにＴ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である本発明のある種の実施形態において、以下の構造が形成する。

Ｂが、

であり、並びにＴ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である本発明のある種の実施形態において、以下の構造が形成する。

Ｂが、

であり、並びにＴ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である本発明のある種の実施形態において、以下の構造が形成する。

Ｂが、−ＣＨ_３で置換された

であり、並びにＴ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である本発明のある種の実施形態において、以下の構造が形成する。

Ｂが、

であり、Ｕが−ＯＣＨ_３で置換された炭素であり、並びにＴ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である本発明のある種の実施形態において、以下の構造が形成する。

Ｂが、

であり、並びにＴ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である本発明のある種の実施形態において、以下の構造が形成する。

Ｂが、オキソで２回置換された

であり、並びにＴ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である本発明のある種の実施形態において、以下の構造が形成する。

Ｂが、

であり、並びにＴ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である本発明のある種の実施形態において、以下の構造が形成する。

Ｂが、

であり、Ｔが臭素で置換された炭素であり、並びにＵ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である本発明のある種の実施形態において、以下の構造が形成する。

Ｂが、

であり、Ｕ及びＷが、それぞれ炭素であり、並びにＴ及びＶが、それぞれメチルで置換された炭素である本発明のある種の実施形態において、以下の構造が形成する。

Ｂが、

であり、並びにＴ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である本発明のある種の実施形態において、以下の構造が形成する。

Ｂが、メチルで置換された

であり、Ｖが窒素であり、並びにＴ、Ｕ及びＷが、それぞれ炭素である本発明のある種の実施形態において、以下の構造が形成する。

Ｂが、

であり、並びにＴ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である本発明のある種の実施形態において、以下の構造が形成する。

Ｂが、

であり、Ｗが窒素であり、並びにＴ、Ｕ及びＶが、それぞれ炭素である本発明のある種の実施形態において、以下の構造が形成する。

Ｂが、

であり、Ｂがベンジルで置換されており、並びにＴ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である本発明のある種の実施形態において、以下の構造が形成する。

Ｗが、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２で置換された炭素であり、並びにＴ、Ｕ及びＶが、それぞれ炭素である場合、以下の構造が形成する。

Ｕが、シアノで置換されており、並びにＴ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である場合、以下の構造が形成する。

Ｂが、−ＣＨ（ＯＨ）−(フェニル)で置換されており、並びにＴ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である場合、以下の構造が形成する。

Ｕが、フッ素で置換された炭素であり、並びにＴ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である場合、以下の構造が形成する。

Ｖが、−ＣＦ_３で置換された炭素であり、並びにＴ、Ｕ及びＷが、それぞれ炭素である場合、以下の構造が形成する。

Ｕが、塩素で置換された炭素であり、並びにＴ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である場合、以下の構造が形成する。

Ｂが、−ＣＨ_２（ＯＨ）で置換されており、並びにＴ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である場合、以下の構造が形成する。

Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である場合、以下の構造が形成する。

並びに、Ｂがピペリジニルで置換されており、該ピペリジニルが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９で置換されており、並びにＲ^９がベンジルであり、並びにＴ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ炭素である場合、以下の構造が形成する。

上記構造又は亜構造の１つ又はそれ以上が、同一の表示を有する複数の置換基を表す場合には、このような各変数は、それぞれ、同様に表記された変数と同一又は別異であり得ることを理解すべきである。例えば、Ｒ^４が、上式ＩａからＩｅのそれぞれに２回記載されている場合、式Ｉ中の各Ｒ^４は、独立に、Ｒ^４の下で定義された亜構造の何れでもあり得る。本発明は、各Ｒ^４が所定の構造に対して同一でなければならない構造及び亜構造に限定されない。構造又は亜構造中に複数回出現する全ての変数についても同様である。

先述の実施形態を参照して、部分が上記以外の位置で置換されているさらなる実施形態が想定されることも理解すべきである。このような位置異性体の例として、本発明は、部分：

のみならず、部分：

も想定する。

同様に、本発明は、部分：

のみならず、部分：

も想定する。

本発明の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉中心を含有する場合があり得、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして存在することが可能である。分子上の様々な置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在し得る。それぞれのこのような不斉中心は、２つの光学異性体を独立に生じ、混合物中の、及び純粋な化合物又は部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーの全てが、本発明の中に含まれることが想定されている。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体形態を包含するものとする。

本明細書に記載されている化合物の幾つかは、オレフィン二重結合を含有し、別段の記載がなければ、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。

これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示されている方法の適切な改変によって、本分野において公知のように達成され得る。それらの絶対的な立体化学は、必要であれば、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶産物又は結晶中間体のＸ線結晶学によって決定され得る。

所望であれば、各鏡像異性体が単離されるように、化合物のラセミ混合物を分離し得る。分離は、ジアステレオマー混合物を形成するための、鏡像異性体として純粋な化合物への化合物のラセミ混合物の結合に続く、分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法による個別のジアステレオマーの分離など、本分野で周知の方法によって実施することが可能である。結合反応は、しばしば、鏡像異性体的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。ジアステレオマー誘導体は、次いで、添加されたキラル残基の切断によって、純粋な鏡像異性体へ転化され得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することも可能であり、本方法は本分野において周知である。

あるいは、化合物のあらゆる鏡像異性体は、本分野で周知の方法による、光学的に純粋な、公知の立体配置の出発材料又は試薬を用いた立体選択的合成によって取得し得る。

当業者によって理解されるように、Ｒ^１０及びＲ^１１置換基の全てが環構造を形成できるわけではない。さらに、環を形成できる置換基でさえ、環構造を形成し得、又は形成し得ない。

当業者によって理解されるように、本明細書において使用されるハロ又はハロゲンには、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードが含まれるものとする。

本明細書において使用される「アルキル」とは、二重結合又は三重結合を有しない、直鎖、分岐及び環状構造を意味するものとする。従って、Ｃ_１−６アルキルが、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含むように、Ｃ_１−６アルキルは、直鎖又は分岐配置で１，２、３、４、５又は６個の炭素を有する基を特定するために定義される。「シクロアルキル」は、その一部又は全部が３個又はそれ以上の原子の環を形成するアルキルである。Ｃ_０又はＣ_０アルキルは、直接の共有結合の存在を特定するものと定義される。

本明細書において使用される「アリール」とは、少なくとも一つの環が芳香族である、各環中最大７員のあらゆる安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニルが含まれる。

本明細書において使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、特別の記載がある場合を除き、飽和又は不飽和の何れかであり、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなり、並びに窒素及び硫黄へテロ原子が場合によって酸化され得、窒素へテロ原子が場合によって四級化され得る安定な４員から７員の単環式又は安定な８員から１１員の二環式複素環式環系を表し、上に定義されている複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合されている全ての二環式の基を含む。複素環式環は、安定な構造の生成をもたらす何れのヘテロ原子又は炭素原子にも結合され得る。このような複素環基の例には、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン及びこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、特別の記載がなければ、その何れの環も飽和（ピペリジニルなど）、部分飽和又は不飽和（ピリジニルなど）であり得、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなり、並びに窒素及び硫黄へテロ原子が場合によって酸化され得、窒素へテロ原子が場合によって四級化され得る安定な５員から７員の単環式又は安定な９員から１０員の縮合二環式複素環式環系を表し、上に定義されている複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合されている全ての二環式の基を含む。複素環式環は、安定な構造の生成をもたらす何れのヘテロ原子又は炭素原子にも結合され得る。このようなヘテロアリール基の例としては、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシのような「アルコキシ」という用語は、直鎖、分岐及び環状立体配置の、１から６個の炭素原子のアルコキシ基を含むことを表すものとする。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。

本明細書において「医薬として許容される」という用語は、健全な医学的判断の範疇で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは困難なしに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な有益性／リスク比と整合する化合物、材料、組成物及び／又は剤形を表すために使用される。

本明細書において使用される「医薬として許容される塩」は、親化合物の酸又は塩基塩を作製することによって親化合物が修飾されている誘導体を表す。医薬として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬として許容される塩としては、例えば、無毒な無機又は有機酸から形成された、親化合物の慣用の無毒な塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような無毒な慣用の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。

ある種の事例において、本明細書では、「結合」及び「不存在」という用語は、本発明の特定の実施形態において存在しない原子（又は化学的部分）を表すために互換的に使用される。このような実施形態において、「結合」又は「不存在」の原子に隣接する原子は、単に互いに結合されている。例えば、本明細書に記載されている及び特許請求の範囲に記載されている本発明のある種の実施形態において、−Ａ^１−Ａ^２−Ａ^３がＢからＥ^２を連結している場合には、Ａ^１は、ＣＲ^１３Ｒ^１４として定義されるが、Ａ^２及びＡ^３は、「不存在」と記載される。このような分子において、Ａ^１は、Ａ^３と隣接している部分（すなわち、部分Ｅ^２）と直接結合されており、亜構造Ｂ−Ａ^１−Ｅ^２をもたらすものと理解される。特定の原子又は部分、特に、他の原子又は部分を連結又は接続する役割を果たしている原子又は部分の不存在は、このような他の原子又は部分が連結されていないことを示唆するものではない。

本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容される無毒の酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。本発明の一態様において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸である。本明細書において使用される、式Ｉの化合物という表記は、医薬として許容される塩も含むものであることが理解される。

本発明の一例は、実施例及び本明細書中に開示されている化合物の使用である。本発明に属する具体的な化合物には、以下の実施例に開示されている化合物並びに医薬として許容されるそれらの塩及びそれらの個別のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。

本発明の化合物は、前記化合物の有効量の投与を含む、ＣＧＲＰ受容体の拮抗を必要としている哺乳動物などの患者においてＣＧＲＰ受容体を拮抗させる方法において有用である。本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての、本明細書中に開示されている化合物の使用に関する。霊長類、特にヒトの他に、本発明の方法に従って、様々な他の哺乳動物を治療することが可能である。

本発明の別の実施形態は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストである化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、ＣＧＲＰ受容体が関与している前記患者中の疾病若しくは疾患を治療し、調節し、軽減し、又はＣＧＲＰ受容体が関与している前記患者中の疾病若しくは疾患のリスクを低減する方法に関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物を医薬担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物において、ＣＧＲＰ受容体活性を拮抗させるための医薬を製造する方法に関する。

本方法において治療される対象は、一般的には、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望まれている雄性又は雌性の哺乳動物、例えばヒトである。「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトの生物的応答又は医学的応答を惹起する本発明の化合物の量を意味する。「治療」という用語は、本明細書において使用される、特に、このような疾病又は疾患に対して素因がある患者における、掲記されている症状の治療並びに防止又は予防的療法の双方を表す。

本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定量の指定された成分を含む製品、及び、特定量の指定された成分の組合せから、直接又は間接的に得られる全ての製品を包含するものとする。医薬組成物に関連するこのような用語は、活性成分を含む産物、及び担体を構成する不活性成分、並びに、前記成分の何れかの２つ又はそれ以上の組み合わせ、錯化若しくは凝集から、又は前記成分の１つ若しくはそれ以上の解離から、又は前記成分の１つ若しくはそれ以上の反応若しくは相互作用の他の種類から、直接若しくは間接的に得られる全ての産物を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬として許容される担体とを混合することによって作製される全ての組成物を包含する。「医薬として許容される」によって、担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、その服用者に対して有害であってはならないものとする。

化合物「の投与」及び／又は「を投与する」という用語は、治療を必要としている個体に、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味するものと理解すべきである。

本発明に係る化合物の、ＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての有用性は、本分野で公知の方法によって示され得る。^１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害及びＣＧＲＰ受容体の機能的な拮抗は、以下のように測定された。

固有受容体結合アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜中の受容体への^１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合は、実質的に記載のとおりに行った（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｅｕｒ．Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５， ３９−４４）。簡潔に述べると、１０ｐＭ^１２５Ｉ−ＣＧＲＰ及びアンタゴニストを含有する結合緩衝液［１０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭＭｇＣｌ_２及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍＬ中で、膜（２５μｇ）を温置した。室温での３時間の温置後、０．５％のポリエチレンイミンで３時間ブロックされたＧＦＢガラスファイバーフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通じたろ過によってアッセイを停止した。氷冷したアッセイ緩衝液でフィルターを３回洗浄した後、プレートを風乾した。シンチレーション液（５０μＬ）を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）上で、放射能を計数した。Ｐｒｉｓｍを使用することによってデータ解析を実施し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いることによって、Ｋ_ｉを求めた（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ （１９７３） Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２， ３０９９−３１０８）。

固有受容体機能アッセイ：１０％ウシ胎児血清、２ｍＭＬ−グルタミン、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンが補充された最小必須培地（ＭＥＭ）中、３７℃、９５％湿度及び５％ＣＯ_２で、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を増殖させた。ｃＡＭＰアッセイの場合、ポリ−Ｄ−リジンで被覆された９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中に、５×１０^５細胞／ウェルで細胞を播種し、アッセイの前に、約１８時間培養した。リン酸緩衝化生理的食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で細胞を洗浄した後、３００μＭイソブチルメチルキサンチンとともに、無血清ＭＥＭ中で、３０分間、３７℃で予め温置した。アンタゴニストを添加し、ＣＧＲＰの添加前に、１０分間、細胞を温置した。温置をさらに１５分間継続した後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者が推奨するプロトコールに従って、ｃＡＭＰ測定のために処理した。１００ｎＭＣＧＲＰを用いることによって、基底を上回る最大刺激を定義した。Ｐｒｉｓｍを使用することによって、用量応答曲線を作製した。用量比（ＤＲ）を計算し、完全なＳｃｈｉｌｄプロットを作製するために使用した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ ＆ Ｓｃｈｉｌｄ （１９５９） Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４， ４８−５８）。

組み換え受容体：発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）中に、５’ＮｈｅＩ及び３’ＰｍｅＩ断片として、ヒトＣＲＬＲ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｌ７６３８０）をサブクローニングした。発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）中に、５’ＮｈｅＩ及び３’ＮｏｔＩ断片として、ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＪ００１０１４）をサブクローニングした。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンが補充された、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭグルタミンを加えたＤＥＭＥ中で、２９３細胞（ヒト胎児由来腎臓細胞；ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を培養し、３７℃及び９５％湿度で維持した。ＨＢＳＳ中の０．１％ＥＤＴＡを加えた０．２５％トリプシンで処理することによって、細胞を継代培養した。７５ｃｍ^２フラスコ中の３０μｇＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とともに、ＤＮＡ１０μｇを同時形質移入することによって、安定な細胞株の生成を達成した。ＣＲＬＲ及びＲＡＭＰ１発現構築物を、等量で同時形質移入した。形質移入の２４時間後、細胞を希釈し、翌日、選択培地（増殖培地＋３００μｇ／ｍＬハイグロマイシン及び１μｇ／ｍＬピューロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳＶａｎｔａｇｅＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いた単一細胞堆積によって、クローン細胞株を作製した。細胞増殖のために、１５０μｇ／ｍＬハイグロマイシン及び０．５μｇ／ｍＬピューロマイシンになるように増殖培地を調整した。

組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＭＡＰ１を発現している細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭＥＤＴＡ及び完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する採集緩衝液中で採集した。研究室用ホモゲナイズ装置で細胞懸濁液を破壊し、膜を単離するために、４８，０００ｇで遠心した。２５０ｍＭスクロースを加えた採集緩衝液中に、ペレットを再懸濁し、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、１０ｐＭ^１２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びアンタゴニストを含有する１ｍＬ結合緩衝液（１０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭＭｇＣｌ_２及び０．２％ＢＳＡ）中で、３時間、室温で膜１０μｇを温置した。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックされた９６ウェルＧＦＢガラスファイバーフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通したろ過によって、アッセイを停止した。氷冷したアッセイ緩衝液（１０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）でフィルターを３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）上で、プレートを計数した。非特異的結合を測定し、結合されたＣＰＭデータの、以下の式への非線形最小二乗フィッティングを使用することによって、見かけの解離定数（Ｋ_ｄ）を用いてデータ解析を実施した。

Ｙ_ｏｂｓｄ＝｛（Ｙ_ｍａｘ−Ｙ_ｍｉｎ）（％Ｉ_ｍａｘ−％Ｉ_ｍｉｎ／１００）＋Ｙ_ｍｉｎ＋（Ｙ_ｍａｘ−Ｙ_ｍｉｎ）（１００−％Ｉ_ｍａｘ／１００）｝／｛１＋（［薬物］／Ｋ_ｉ（１＋［放射線標識］／Ｋ_ｄ｝^ｎＨ
Ｙは観察された、結合されたＣＰＭであり、Ｙ_ｍａｘは結合されたカウントの合計であり、Ｙ_ｍｉｎは非特異的結合のカウントであり、（Ｙ_ｍａｘ−Ｙ_ｍｉｎ）は特異的な結合のカウントであり、％Ｉ_ｍａｘは、最大パーセント阻害であり、％Ｉ_ｍａｘは、最小パーセント阻害であり、放射線標識はプローブであり、Ｋ_ｄは、放射性飽和実験によって測定された、受容体に対する放射線リガンドの見かけの解離定数である。

組換え受容体機能アッセイ：ポリ−Ｄ−リジンで被覆された９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中に、８５，０００細胞／ウェルで、完全増殖培地中に細胞を播種し、アッセイ前に、約１９時間培養する。ＰＢＳで細胞を洗浄し、次いで、Ｌ−グルタミン及び１ｇ／ＬＢＳＡを加えた、Ｃｅｌｌｇｒｏ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）中で、３０分間３７℃及び９５％湿度で、阻害剤とともに温置した。３００μＭの濃度で、イソブチル−メチルキサンチンを細胞に添加し、３０分間３７℃で温置した。０．３ｎＭの濃度で、ヒトα―ＣＣＧＲを細胞に添加し、３７℃で５分間温置させた。α―ＣＧＲＰ刺激後、ＰＢＳで細胞を洗浄し、製造者の推奨するプロトコールに従って（ｃＡＭＰＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ５５９；ＡｍｅｒｓｈａｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、二段階アッセイ操作を用いて、ｃＡＭＰ測定のために処理を行った。用量応答曲線をプロットし、式 ｙ ＝ （（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）^ｂ）＋ｄ（ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点及びｂ＝勾配）によって定義される、４パラメータロジスティックフィットから、ＩＣ_５０値を求めた。

特に、以下の実施例の化合物は、先述のアッセイにおいて、一般に約５０μＭ未満のＫ_ｉ又はＩＣ_５０値で、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての活性を有していた。このような結果は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして使用する上での前記化合物の本質的な活性を示している。

本発明の化合物はＣＧＲＰアンタゴニストとして作用できるので、ヒト及び動物における、特にヒトにおける、ＣＧＲＰが関与する疾患のための有用な薬理学的因子となる。

本発明の化合物は、以下の症状又は疾病の１つ又はそれ以上：頭痛；偏頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経原性炎症及び炎症性疼痛；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；非インシュリン依存性真正糖尿病；血管疾患；炎症；関節炎；気管支過敏症；喘息；ショック；敗血症；オピエート禁断症状；モルヒネ耐性；男性及び女性における顔面紅潮；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳外傷；てんかん；神経変性疾患；皮膚病；神経原性皮膚発赤；皮膚酒さ（ｓｋｉｎ ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；及びＣＧＲＰ受容体の拮抗によって治療又は予防され得る他の症状の治療、予防、軽減、調節又はリスクの低減において有用性を有する。特に重要であるのは、偏頭痛及び群発性頭痛を含む頭痛の急性又は予防的治療である。

本発明の化合物は、さらに、本明細書に明記されている疾病、疾患及び症状の予防、治療、調節、軽減又はリスクの低減のための方法において有用である。

本発明の化合物は、さらに、他の因子と組み合わせて、前記疾病、疾患及び症状の予防、治療、調節、軽減又はリスクの低減のための方法において有用である。

本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾病又は症状の治療、予防、調節、軽減又はリスクの低減において、１つ又はそれ以上の他の薬物と組み合わせて使用し得、この場合、薬物の組み合わせが、何れかの薬物単独に比べて、より安全であり、又はより効果的である。このような他の薬物は、このような他の薬物に対して一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は順次に投与され得る。式Ｉの化合物が１つ又はそれ以上の他の薬物とともに同時に使用される場合には、このような他の薬物及び式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組み合わせ療法には、式Ｉの化合物及び１つ又はそれ以上の他の薬物が、重複する異なるスケジュールで投与される療法も含まれ得る。１つ又はそれ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合には、本発明の化合物及び他の活性成分は、各々が単独に使用される場合に比べて、より低い用量で使用され得ることも想定される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物の他に、１つ又はそれ以上の他の活性成分を含有する医薬組成物が含まれる。

例えば、本発明の化合物は、エルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン若しくは他のセロトニンアゴニスト、特に、５−ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}アゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン、ＰＮＵ−１４２６３３などの５−ＨＴ_１Ｄアゴニスト及びＬＹ３３４３７０などの５−ＨＴ_１Ｆアゴニストなどの抗偏頭痛剤；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパラコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；非ステロイド系抗炎症剤又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、トルフェナミン酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサラート、オルサラジン又はスルファサラジンなどの化合物；又はグルココルチコイドと組み合わせて使用され得る。同様に、本発明の化合物は、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン又はモルフィンなどの鎮痛剤とともに投与され得る。

さらに、本発明の化合物は、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ラモトリジン；酢酸レボメタジル又は酢酸メタジルなどのオピエートアゴニスト；５−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤；α受容体アンタゴニスト、例えば、インドラミン；α受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド及びクロラゼペートなどの抗不安薬；セロトニン５ＨＴ_２受容体アンタゴニスト；コデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン及びフェブタニルなどのオピオイドアゴニスト；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニスト又は強化物質；ＧＡＢＡＡ受容体調節物質、例えば、アカンプロセート；ニコチンを含むニコチン性アンタゴニスト又はアゴニスト；ムスカリン性アゴニスト又はアンタゴニスト；選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エシタロプラム又はシタロプラム；抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン又はイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト；酸化窒素の阻害剤又は酸化窒素の合成の阻害剤と組み合わせて使用され得る。

また、本発明は、ギャップジャンクション阻害剤；シバミドなどの神経細胞のカルシウムチャンネル遮断剤；ＬＹ２９３５５８などのＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト；σ受容体アゴニスト；及びビタミンＢ２と組み合わせて使用され得る。

また、本発明の化合物は、エルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外のエルゴートアルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシラート、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン又はメチセルギドと組み合わせて使用され得る。

さらに、本発明の化合物は、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール又はナドロールなどのβ−アドレナリン作動性アンタゴニスト；ＭＡＯ阻害剤、例えば、フェネルジン；カルシウムチャンネル遮断剤、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン又はプロクロルペラジン；オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピンなどの神経遮断薬；トピラメート、ゾニサミド、トナベルサット、カラベルサット、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ギャバペンチン、プレガバリン又はジバルプロエックスナトリウムなどの抗けいれん薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、ロサルタン、イルベサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、キャンデサルタン及びキャンデサルタンシレキセチル、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル及びトランドラプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤などの降圧剤；又はボツリヌス毒素Ａ型若しくはＢ型と組み合わせて使用され得る。

本発明の化合物は、カフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウムなどの増強物質；オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボ−デスオキシ−エフェドリンなどのうっ血除去薬；カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトロファンなどの鎮咳薬；利尿剤；メトクロプラミド又はドンペリドンなどの消化管運動改善薬；アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン又はシュードエフェドリンなどの鎮静又は非鎮静抗ヒスタミンと組み合わせて使用され得る。本発明は、制吐剤と組み合わせても使用され得る。

特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ_１アゴニスト、特に、５−ＨＴ_{ＩＢ／ＩＤ}アゴニスト、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン及び他のセロトニンアゴニスト；並びに選択的シクロオキシゲナーゼ−２−阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパラコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤などの抗偏頭痛薬と組み合わせて使用される。

上の組み合わせには、１つの他の活性化合物との本発明の化合物の組み合わせのみならず、２つ又はそれ以上の他の活性化合物との本発明の化合物の組み合わせが含まれる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病又は症状の予防、治療、調節、軽減又はリスクの低減において使用される他の薬物と組み合わせて使用され得る。このような他の薬物は、このような他の薬物に対して一般に使用される経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は順次に投与され得る。本発明の化合物が１つ又はそれ以上の他の薬物とともに同時に使用される場合には、本発明の化合物に加えて、このような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物のほかに、１つ又はそれ以上の他の活性成分も含有する医薬組成物が含まれる。

他の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変動し得、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。従って、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合には、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００、又は約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせも、一般に、上記範囲内に属するが、各事例において、各活性成分の有効用量を使用すべきである。

このような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性因子は、別個に又は組み合わせて投与され得る。さらに、１つの要素の投与は、他の因子の投与前、投与と同時又は投与後であり得、同一又は別異の投与経路を介し得る。

本発明の化合物は、経口的、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又はインプラント）によって、吸入スプレー、経鼻、膣、直腸、舌下若しくは局所投与経路によって投与され得、各投与経路に適した、医薬として許容される無毒の慣用担体、佐剤及びビヒクルを含有する適切な投薬単位製剤中に、単独で又は一緒に製剤化され得る。温血動物の治療の他に、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に対しても効果的である。

本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、投薬単位形態で都合よく与えることができ、薬学の分野で周知の何れかの方法によって調製され得る。全ての方法は、活性成分を、１つ又はそれ以上の補助成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般的に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体若しくは細かく砕かれた固体担体又は両者と、均一及び緊密に混合し、次いで、必要であれば、所望の製剤になるように生成物を成形することによって調製される。医薬組成物中において、活性化合物は、疾病の過程又は症状に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で含められる。本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む製品、及び、指定された量の指定された成分の組合せから、直接又は間接的に得られる全ての製品を包含するものとする。

活性成分を含有する医薬組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、エマルジョン、溶液、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤に適した形態であり得る。経口で使用することが意図された組成物は、医薬組成物の製造の分野で公知の何れかの方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬として上品で、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１つ又はそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適切である、医薬として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、被覆しなくてもよく、又は消化管中での崩壊及び吸収を遅らせることにより、より長期にわたって持続的な作用を提供するための公知の技術によって被覆してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用し得る。制御された放出のための浸透圧治療錠剤を形成するために、Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏｓ．４，２５６，１０８；４，１６６，４５２及び４，２６５，８７４に記載されている技術によっても、錠剤を被覆し得る。急速融解錠剤又はウェハース、急速溶解錠剤又は急速溶解フィルムなど、即時放出のために、経口錠剤も製剤化され得る。

経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、又は活性成分が、水若しくはオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として与えることもできる。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪酸アルコールとの縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどのエチレンオキシドの脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトールとの縮合産物、又はエチレンオキシドの脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、１つ又はそれ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤及びスクロース又はサッカリンなどの１つ又はそれ以上の甘味剤も含有し得る。

油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は液体パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁することによって調合され得る。油性懸濁液は、濃縮剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上述のものなどの甘味剤、及び着香剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。

水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１又はそれ以上の防腐剤と混合された活性成分を与える。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既述されたものが例として挙げられる。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤及び着色剤も存在し得る。

本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態とすることもできる。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、若しくは鉱物油、例えば、液体パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アラビアゴム及びトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、並びに脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどであり得る。エマルジョンは、甘味料及び着香剤も含有し得る。

シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに調合され得る。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤及び着香剤及び着色剤を含有し得る。

前記医薬組成物は、無菌注射用水性又は油性懸濁液の形態でもあり得る。この懸濁液は、適切な上記分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の方法に従って調合され得る。無菌の注射可能な調製物は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌注射可能溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液とすることもできる。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として慣用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどの、任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に用途を見出す。

本発明の化合物は、薬物を直腸投与するために、坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温では液体であり、このため、直腸内で融解して薬物を放出し得る適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。

局所に使用する場合は、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁液剤などが使用される。同様に、局所投与のために、経皮パッチも使用され得る。

本発明の医薬組成物及び方法は、上記病理的症状の治療において通常適用される、本明細書中に記載されている他の治療的活性化合物をさらに含み得る。

ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を必要とする症状の治療、予防、調節、軽減又はリスクの低減において、適切な投薬レベルは、一般に、単回又は複数回投薬で投与することができる約０．０１から５００ｍｇ／／ｋｇ患者体重／日である。適切な投薬レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投薬量は、０．０５から０．５、０．５から５又は５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合、組成物は、治療されるべき患者への投薬量の症状による調整のために、活性成分１．０から１０００ｍｇ、特に、活性成分１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇを含有する錠剤の形態で提供され得る。化合物は、１から４回／日という治療計画で投与され得、又は１回若しくは２回／日で投与され得る。

頭痛、偏頭痛、群発性頭痛又は本発明の化合物が適応症となる他の疾患を治療し、予防し、調節し、軽減し又はそのリスクを低減する場合には、本発明の化合物が、単回一日用量として、若しくは一日に２から６回の分割用量で、又は徐放形態で与えられる、約０．１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の一日投薬量で投与される場合に、一般に、満足な結果が得られる。多くの大型哺乳動物の場合、合計一日投薬量は、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ、又は約１ｍｇから約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人のヒトの場合には、合計一日用量は、一般に、約１０ｍｇから約１０００ｍｇである。この投薬計画は、最適な治療的応答を与えるために調整され得る。

しかしながら、具体的な患者に対する具体的な投薬レベル及び投薬の頻度は、変動し得、使用されている具体的な化合物の活性、代謝安定性及びその化合物の作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、具体的な病気の重篤度並びに治療を受けている宿主など様々な因子に依存することが理解される。

本発明の化合物を調製するための幾つかの方法が、以下のスキーム及び実施例に例示されている。出発材料は、本分野において公知の手順に従って、又は本明細書に記されているように作製される。

本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用の合成手順を用いて、以下のスキーム及び実施例又はその改変に従って、容易に調製することが可能である。これらの反応において、それ自体、当業者に公知であるが、より詳しく挙げられていない変形物を用いることも可能である。本発明において特許請求の範囲に記載されている化合物を作製するための一般的な手順は、以下のスキームを読むことによって、当業者によって容易に理解され得る。

アニリン中間体の合成は、スキーム１−５に記載されているとおりに実行することが可能である。適切に置換された出発物質の使用又はあらゆる中間体及び／又は最終生成物の誘導体化により、様々な置換基を有するアニリン中間体を当技術分野で周知の方法によって所望どおりに調製し得る。

代表的なスピロラクタムアニリン（６）の合成が、スキーム１に図示されている。アリルブロミド及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用し、周知のエチルインダン−２−カルボキシラート（１、Ｓｃｈａａｆ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３、２６、３２８−３３４）をアルキル化し、２を形成することが可能である。オゾンとのアリル基の酸化により、アルデヒド３を生成することが可能であり、酢酸アンモニウム及びシアノホウ水素化ナトリウムで処理してトルエン中で加熱した後、ラクタム４に環化する。アンモニア以外のアミンとアルデヒド３との還元的アミノ化を用い、ラクタム４の様々なＮ保護類縁体を提供することが可能で、ラクタム保護基を除去する前に後続の化学段階を促進し得る。例えば、７０％硝酸を使用して中間体のラクタムを硝酸処理することが可能であり、触媒水素化などの様々な周知の方法を用い、生じたニトロ化合物５を還元し、アニリン中間体６を提供することができる。有機合成の当業者は、この方法の簡単な変更を用い、他のラクタム環サイズを有する別のスピロラクタム中間体を入手することができる。更に、代わりの出発物質のインダン１への用途を利用し、テトラリンベースのスピロラクタムなどの異なる生成物を提供し得る。

スキーム２では、スピロオキシインドール中間体の合成例を示している。オキシインドール（７）をブチルリチウム及びテトラメチルエチレンジアミンと処理し、続いてジハロゲン化物又は４−ブロモ−１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン[Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９、４４（９）、１５１９−１５３３]などのその同等物との処理により、スピロオキシインドール９をもたらす。エチルマグネシウムブロミド及びｔｅｒｔ−ブチルリチウムと処理し、生じた有機リチウム種を二酸化炭素で消去することにより、ブロミドをカルボン酸（１０）に転化することができる。ｔｅｒｔ−ブタノール中のジフェニルホスホリルアジドを使用するクルチウス転位に続いて、塩酸を用いた脱保護化により、アニリン１１を提供できる。濃硫酸中のナトリウムアジドと酸１０との処理などの別の条件を使用し、アニリン１１を提供することも可能である。

スキーム３は、スキーム１で示されている方法と同様の方法を使用し、スピロイミド誘導体１６への経路を例示している。エチルインダン−２−カルボキシラート（１）をｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタートでアルキル化し、ジエステル１２を形成し得る。１２の塩基性、次いで酸性、加水分解条件において、二酸１３を提供できる。二酸１３を多数の様々な試薬と処理することにより、イミド１４又はその誘導体を提供することができる。スキーム３において、塩化アセチルの存在下で１３を加熱し、続いてアンモニアと反応させることでスピロイミド１４を得る。トリフルオロ酢酸中の亜硝酸ナトリウムと反応させ、続いてパラジウム上での水素化により、アニリン１６を提供できる。

スピロアザオキシインドール中間体の代表的な合成がスキーム４に示されている。７−アザインドール（１７）を、スキーム４に示されている２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基などの様々な保護基で保護することが可能である。Ｍａｒｆａｔ ａｎｄ Ｃａｒｔｅｒの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９８７、２８、４０２７−４０３０）に従って、１８をピリジンヒドロブロミドペルブロミドと処理してジブロモアザオキシインドール１９を提供し、亜鉛との反応により、対応のアザオキシインドール２０に還元可能である。ＤＭＦ中の炭酸セシウムを使用し、１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（２１、Ｃａｖａ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、６５、５４１３−５４１５）を用いた２０の重要なアルキル化を行い、スピロアザオキシインドール２２を得る。様々な他の塩基及び溶媒がこのアルキル化反応で使用され、ここで示すジブロミドとは異なるアルキル化剤の使用により、他の生成物をもたらすことができる。例えば、パラジウム上の水素化を用いたニトロ化合物２２の還元及び二段階の脱保護化により、対応するアニリン２４を得る。スキーム４に示されている方法は、２０などのアザオキシインドールに限定されないが、適切に保護された様々な複素環系に適用し、対応のスピロ化合物を得ることが可能である。

スキーム４に図示されているようなスピロアザオキシインドール中間体を分解し、当業者が良く知る技術を使用して純粋な鏡像異性体を得ることが可能である。例えば、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤカラム上での保護中間体２３のクロマトグラフィーを用いて、個々の鏡像異性体（Ｒ）−２３及び（Ｓ）−２３を得ることができ、二段階の脱保護化により、これらの鏡像異性体を、対応するアニリン[（Ｒ）−２４及び（Ｓ）−２４]に転化することが可能である。ここで説明される方法を、鏡像異性体的に純粋なこのようなアニリン中間体に適用し、本発明の化合物の個別の鏡像異性体を得ることが可能である。ジアステレオマー塩の分別結晶化などの他の方法により分割を行うことができ、これは別の合成中間体又は最終生成物に対して実行可能である。或いは、重要中間体の不斉合成を用いて鏡像異性体的に濃縮された最終生成物を提供し得る。

スキーム４に記載されている方法と関連した方法の例として、アルキル化反応の別の条件を使用する、スピロジアザオキシインドール化合物の合成がスキーム５に要約されている。公表された方法を使用して、６−クロロ−デアザプリンをスキーム５における出発物質の４−クロロ−ジアザオキシインドール２５に転化する（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｒｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２００２、１２、２１５３−２１５７）。

スキーム２に示されている条件と同様の条件下におけるジブロミド２１とのアルキル化により、スピロジアザオキシインドール２６を提供することが可能である。３０ｐｓｉにて２時間の水素化を行い、アニリン２７を提供することができるのに対して、更に高い圧力（５５ｐｓｉ）及び更に長い反応時間（１８０時間）での水素化により、デス−クロロ類縁体２８を提供できる。

スキーム１−５に記載されている中間体などのアニリン中間体は、本発明の化合物合成で有用な様々な他の重要中間体に転化することが可能である。例えば、スキーム６は、代表的なアニリンを複数のキノリン中間体へ転化する方法を図示している。

（Ｅ）−３−エトキシアクリロイルクロリドを用いてアニリン２４をアシル化し、生じたアミドを硫酸で処理することによってヒドロキシキノリン２９を得、オキシ塩化リン中で加熱することによって、対応するクロリド３０へ転化できる。酸及び酸化剤の存在下において、アニリン２４をクロトンアルデヒドと縮合し、２−メチルキノリン３１を得る。同様の条件下において、他のアルデヒドを使用し、その他の置換されたキノリンをもたらすことができる。使用する酸化剤量及び反応持続時間に応じて、キノリン３１を二酸化セレンで酸化し、アルデヒド３２又はカルボン酸３３の何れかを提供することができる。アルデヒド３２の水素化ホウ素ナトリウムでの還元によって対応するアルコールが得られ、このアルコールの塩化チオニルとの処理を用いてクロリド３４を得ることが可能である。様々な周知の方法を使用して、３０、３２、３３及び３４などの中間体を本発明の化合物に転化し得る。スキーム６には、アニリン２４を用いた方法が例示されているが、本明細書に記載されているものなど、様々なアニリン基質を用いて、様々なキノリン中間体を提供し得ることが理解される。

スキーム７は、有効なジアミン中間体の合成を図示している。標準的なニトロ化条件化において、アニリン２３をトリフルオロアセトアニリドに転化し、続いて保護基の除去によりニトロアニリン３５を得る。例えば、触媒的水素化によってこのニトロ化合物を還元し、フェニレンジアミン３６を得る。同様のニトロアニリン中間体（３５）を使用し、他の有用なジアミン中間体を得ることが可能である。他の例がスキーム８に示されており、３５を合成し、２−アミノフェネチルアミン４２を得る。ニトロアニリンのジアゾ化に続いてジアゾニウム塩をヨウ化カリウムと反応させることによって３７を取得し、２−（トリメチルシルリ）エトキシメチル基で保護し得る。生じたヨウ化物３８は汎用中間体であり、様々な周知の方法を通して修飾することが可能である。例えば、パラジウム接触カップリングを用いてエステル３９などの多数の様々な生成物を得ることができ、これは、スキーム８に示されているように、ヨウ化物のカップリング対が２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリドである場合に得られる。ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＳＥＭ保護基を同時に除去することによって酸４０が得られる。この酸はアルコールに還元することが可能であり、ＤＰＰＡでその後処理することによって、アルコールが対応するアジド４１に転化される。触媒水素化又は他の多数の周知の方法を使用して、ニトロ及びアジドの両部分を還元し、対応するジアミン４２を得ることができる。

前記スキーム６−８に図示されている方法は、本発明の化合物を製造するために有用ないくつかの中間体合成を例示している。示されている実施例はアニリン２４の類縁体を含むが、このような方法が様々な他のアニリンへと拡張され、別の有用な中間体を取得し得ることが当業者に理解される。例えば、スキーム９は、スキーム６のものと類似しているが、より一般的な構造を有する複素環式中間体の合成を図示している。

幾つかの事例では、スキーム９において、別の試薬又は条件を使用して、転換を実施し得ることが当業者に理解される。幾つかの事例では、目的の化合物を取得するために、追加の化学段階が必要とされ得、又は様々な保護基戦略が使用され得る。

スキーム６−９に記載されている中間体を使用して、本発明の化合物を様々な周知の方法を用いて合成することが可能である。幾つかのこれらの方法がスキーム１０に図示されている。４７のようなアルデヒドの、適切なアミン（ＲＲ’ＭＨ）との標準的な還元的アミノ化を用いて、目的の最終生成物を取得し得る（５０）。同様に、標準的なカップリング反応を用い、カルボン酸４８をアミド５１へ転化することが可能であり、Ｒ及びＲ’を適切に選択すると、本発明の他の実施例になり得る。

スキーム１０は、本発明の他の化合物（５２及び５３）を得るために、通常、塩基条件下で行われる、クロリド４５及び４９の適切な対（ＸＨ）とのカップリングも図示している。ＲＲ’ＮＨ又はＸＨの正確な性質は、目的の最終化合物の特性を決定するだけでなく、反応が実施される条件の選択にも影響を及ぼす。例えば、４７及びアミンの正確な性質に応じて、ＭＥＯＨ中のシアノホウ水素化ナトリウムなどのスキーム１０で示すものに代わる条件を使用して４７の還元アミノ化を実行し得る。同様に、ＰｙＢＯＰのような別のカップリング試薬の使用又は酸無水物若しくは酸塩化物としてのカルボン酸の活性化などの様々な公知の条件下において、ＲＲ’ＮＨ及び酸４８のカップリングを実行することが可能である。当業者は、化学文献の前例から、及び本明細書に挙げられている実施例から、４５又は４９のＸＨ（通常は、アミン、ラクタム又は類似の化合物である。）との反応に適した条件を推測する。

幾つかの事例において、本発明の化合物は、スキーム１１に示されている方法の使用により取得することができる。アルデヒド４７とグリニャール試薬ＲＭｇＢｒなどの適切な有機金属種（ＲＭ）との反応を用いて、アルコール５４を得ることができる。また、遷移金属触媒を使用する多種多様な公知のカップリング反応を用いて、クロリド４５を適切なパートナーＲＸに結合して、５５も得ることもできる。所望の生成物５５の性質に応じて、ＲＸは、ボロン酸、ハロゲン化物又は有機金属試薬などの様々な実用的カップリング対から選択することが可能である。スキーム１１では、パラジウム触媒が使用されるが、ニッケル触媒などの代替物も目的の化合物を与えることができる。文献に記述されているとおり、様々なリガンドは、このような金属触媒とともに使用し得る。

スキーム１２は、他の複素環構造体をジアミン前駆体からどのように取得し得るか実証している。ＢＯＰなどの周知のカップリング試薬を使用し、フェニレンジアミン５６を酸ＲＣＯ_２Ｈに結合して、アニリド中間体を得ることができ、これを酸性条件下においてｉｎ ｓｉｔｕで環化し、ベンズイミダゾール５７を得ることが可能である。スキーム１２に示されているとおり、同様の出発物質５６を適切なケトアルデヒドと縮合して、キノキサリン生成物５８を得ることができる。周知の方法を使用し、必要なケトアルデヒドを合成することが可能である。ケトアルデヒドは、本明細書で説明されるカップリング対の一つの誘導体であり得、又は本発明の所望の化合物を与えるために、キノキサリン形成後において後続の官能化が必要とされ得る。他の環サイズを得ることも可能である。例えば、ジアミン５９は様々なイミド酸エステルと容易に反応し、構造６０のジヒドロベンゾジアゼピン生成物を与える。酸性条件下における対応するニトリル及びアルコールでの処理などの公知の方法を使用し、必要なイミド酸エステル中間体を取得し得る。

スキーム１０−１２には、本発明の化合物の組み合わせに対する多数の戦略が図示されている。目的の化合物の合成において、別の方法も適用し得ることを理解される。試薬、溶媒、温度及び他の反応条件の正確な選択は、目的生成物の性質に依存する。幾つかの事例では、適切な保護基の戦略を使用し得る。別の事例では、本発明の化合物を取得するために、スキーム１０−１２中に示されている生成物の更なる加工が必要であり得る。前述のとおり、本発明の化合物を得るために、スキーム１０−１２におけるカップリング対（例えば、ＲＲ’ＮＨ、ＸＨ又はＲＣＯ_２Ｈ）の種類を適切に選択する必要がある。このようなカップリング対の合成におけるいくつかの代表例が、次のスキームに示されている。次のスキームの多くには、二環性の中間体合成が示されており（例えば、スキーム１３の１０１）、この中間体をカップリングで直接的に使用し、スキーム１０に図示されている化合物のような目的化合物をもたらす。また、次のスキームの多くは、こうした二環性の中間体の更なる合成についても示しており、他の有用な中間体（例えば、スキーム１３の１０３）を提供し、スキーム１２に図示されている化合物のような本発明の化合物をもたらし得る。

スキーム１３では、２−アミノフェノール（１００）を１，１’−カルボニルジイミダゾールとカルボニル化させることによってベンズオキサゾロン１０１を取得し、水素化ナトリウム、次いでｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタートと処理してエステル１０２を提供することができる。トリフルオロ酢酸を使用した標準的な脱保護化により、酸中間体１０３を得る。

スキーム１４は、置換されたベンズイミダゾロン誘導体への一般的経路を図示している。ベンズイミダゾロン１０４の簡単なアルキル化によりアセタート誘導体１０５を取得し、クロマトグラフィーによってこの誘導体をいずれのビス−アルキル化物質からも分離し得る。様々なアリール又はヘテロアリールＲ^１に対し、銅触媒を使用して対応のブロミド（Ｒ^１Ｂｒ）を１０５と反応させ、Ｎ，Ｎ−置換された中間体１０６を提供する。酸性条件下において、ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０６を脱保護化し、１０７を取得して、この物質を容易に最終生成物へと転化し得る。

スキーム１４の化学反応は、多数の方法で改変し得る。例えば、１０５の１０６への重要な転換に対して代替的条件を使用し、様々なＲ^１置換基を導入し得る。こうした代替的条件例には、１０５とのパラジウム触媒カップリング、或いは、例えば、水素化ナトリウムに続いてＲ^１Ｃｌを用い、塩基性条件下において、１０５のアニオンのアルキル化又はアリール化を含む。また、置換基Ｒ^１及びＲ^２の更なる化学処理も本発明の範囲内であると理解される。多様な最終生成物を取得する合成順序の一つ以上の中間段階において、Ｒ^１又はＲ^２のいずれかを様々な条件下で改変し得る。この戦略の実施例は、スキーム１５に示されている。

スキーム１５において、ベンズイミダゾロン１０４を２，４−ジブロモチアゾールと反応させ、ブロモチアゾール１０８を得る。１０８のブロミドをチオメトキシドと置換し、中間体１０９を取得して、ここで示される他のスキームと同様にアルキル化を行ってエステル１１０を取得し得る。１１０をＯＸＯＮＥ^（Ｒ）の使用などの酸化的条件に置き、対応のスルホキシドを提供し、脱保護化して酸１１１を得ることが可能である。これらの条件を若干改変し、対応のスルフィド又はスルホキシド類似体を提供することが可能である。

スキーム１６は、置換されたベンズイミダゾロン１０７への他の経路を示している。この経路において、アミン（Ｒ^１ＮＨ_２）を２−クロロニトロアレーン誘導体（１１２）を用いて縮合し、アミン１１３を提供する。例えば、触媒水素化条件下において、ニトロ基を還元し、対応のアニリンを取得して、このアニリンをトリホスゲンと処理し、ベンズイミダゾロン１１４を取得し得る。前記スキームと同様に１１４を合成することにより、所望の酸中間体１０７をもたらす。この方法の単純変化により、アレーン１１２を２−クロロ−３−ヒトロピリジンといった複素環と置換し、１０７のアザ類似体を得ることが可能である。

スキーム１７は、対応するアントラニル酸から位置特異的に置換されたベンズイミダゾロン中間体１１４への経路を示している。アントラニル酸１１５をホスゲンと処理し、ベンズオキサジンジオン１１６をもたらすことができる。１１６を適切なブロモアセータトを用いてアルキル化し、続いてＮａＯＨを用いてベンズオキサジンジオン環を開環し、アルキル化されたアントラニル酸１１７を提供する。酸１７７をジフェニルホスホリルアジドと処理することにより、イソシアネート中間体をトラップするクルチウス転位をもたらし、ベンズイミダゾロン１１４を提供する。この経路は、アントラニル酸の出発物質の置換パターンによって決定される位置のＲ^２置換基を導入する方法を提供している。

スキーム１８は、位置特異的に置換されたベンズイミダゾロン中間体１１４を構成する他の方法を示している。標準的アルキル化の条件下において、ニトロアニリン１１８を適切なアルキル化剤と処理し、１１３を提供することができる。他のスキームと同様に、この中間体（スキーム１６に前述）を合成し、ベンズイミダゾロン１１４を提供し得る。

スキーム１９において、Ｎ−スピロオキシインドール酢酸の合成を要約している。米国特許第５，８４９，７８０Ａ号（１９９８）に記載の化学反応に従い、こうした実施例をオキシインドール（１２０）のハロゲン化物又は２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランといったその同等物、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はブチルリチウムなどの塩基を用いたアルキル化で開始し、中間体１２１を生成する。ブロミンとの処理によってトリブロミド１２２を生成し、硫化ナトリウムと反応させ、スピロオキシインドール１２３を得ることができる。或いは、ジハロゲン化物又は２−ヨードエチルエーテルといった他のビス−アルキル化剤を用いて１２０をアルキル化し、スピロオキシインドールを直接的に生成することが可能である。オキシインドール１２３をエチルブロモアセタートを用いてアルキル化し、続いて加水分解して、所望の酸中間体１２５を取得する。アリール環における置換基の更なる化学処理は、本発明の範囲内であると理解される。エチルマグネシウムブロミド及びｔｅｒｔ−ブチルリチウムとの処理によってブロミドが除去され、カルボン酸１２６を生成する最終段階において、この戦略の実施例が示されている。

スキーム２０において、スピロオキシインドールの合成に対する他の方法が要約されており、このスキームでは、米国特許第６，５７３，３８６Ｂ１号（２００１）に記載の化学反応に従い、アクリル酸メチルを用いてオキシインドール１２７をまずトリアルキル化する。次いで、同じ反応フラスコ内において、中間体をディークマン縮合、Ｎ−脱アルキル化及び脱カルボキシル化し、スピロシクロヘキサノン１２８を生成する。前記スキームに記載されているとおり、更なる操作を利用し、１３０のようなカルボン酸中間体を生成し得る。

スキーム２１は、置換されたインドール酢酸への一般的経路を図示している。次の二段階手順により、置換されたインドール（１３１）をインドールアセトニトリル（１３３）に転化できる：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミンを用いたアルキル化、続いてシアン化カリウムと置換。或いは、マイクロウェーブ反応器内において、インドール１３１をジメチルアミン及びホルムアルデヒドと反応させることにより、最初の中間体（１３２）を形成することができる。メタノール中の塩酸との処理により、ニトリルをメチルエステル１３４に転化することができる。前記スキームと同様に更なる処理を行い、１３６のようなカルボン酸中間体を生成可能である。また、適切に置換されたアザインドールで開始する同様のスキームにより、アザインドール酢酸も合成し得る。

異なる保護基戦略、先例が存在する方法の適用、及び先のスキームに記載されているもの以外の出発物質及び試薬の使用を含むこれらの経路の単純な変更を用いて、他の目的の酸を提供し得る。

幾つかの事例では、例えば、置換基の操作によって、最終生成物を更に修飾することが可能である。これらの操作は限定されておらず、一般的に当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含み得る。

幾つかの事例では、先の反応スキームを実行する順序を変更し、反応を促進させ、又は不必要な反応生成物を回避することが可能である。以下の実施例は、本発明をより十分に理解できるようにするために提供されている。これらの実施例は例示に過ぎず、いかなる点においても本発明を限定するものと解釈すべきでない。

中間体１

１−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン−２−オン
段階Ａ．１−{[２−トリメチルシリル]エトキシ]メチル}−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン
０℃にて、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の７−アザインドール（３９．８ｇ、０．３３７ｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、１６．２ｇ、０．４０４ｍｏｌ）を少量ずつ２５分間にわたり添加し、混合物を１時間攪拌した。次いで、反応混合物の温度を１０℃以下に維持しながら、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７１．８ｍＬ、０．４０４ｍｏｌ）をゆっくりと１５分間にわたり添加した。１時間後、反応をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）で反応停止し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、高真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．３，３−ジブロモ−１−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン−２−オン
ジオキサン（３００ｍＬ）中のピリジンヒドロブロミドペルブロミド（２７７ｇ、０．８６８ｍｏｌ）の懸濁液へ、ジオキサン（３００ｍＬ）中の段階Ａからの１−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン（４１．３ｇ、０．１７４ｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたり滴下した。オーバーヘッド機械攪拌器を使用し、反応物を室温で攪拌した。６０分後、二相の反応混合物をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（４×３００ｍＬ、最終洗液はｐＨ５−６であった。）、次いで塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、続いてＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２中で即座に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカのプラグを通し、暗赤色がプラグから完全に溶出するまで溶液をろ過した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４００ｍＬ）、次いで塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。

段階Ｃ．１−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン−２−オン
ＴＨＦ（８８０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２２０ｍＬ）中の段階Ｂからの３，３−ジブロモ−１−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン−２−オン（６５ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の溶液へ、亜鉛（１００ｇ、１．５４ｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物をろ過し、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏ間に分配し、白い沈殿物の形成をもたらした。両層をセライトパッドを通してろ過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２−１：９で溶出するシリカゲルのプラグを通して粗生成物をろ過し、溶出液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。

中間体２

１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
段階Ａ．（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール
反応温度を０℃から５℃に維持しながら、ボラン−ＴＨＦ錯体の溶液（１Ｍ、４９０ｍＬ、４９０ｍｍｏｌ）へ、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の４−ニトロフタル酸（４０ｇ、１８９．５ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたり滴下した。添加後、反応物をゆっくりと室温に温め、１８時間攪拌した。メタノール（１００ｍＬ）を慎重に添加し、沈殿した固体を溶解した。混合物を約５００ｍＬに真空濃縮し、０℃に冷却して、１０Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨを１０−１１に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ−ＯＨ＋ＣＨ_３ＣＮ）。

段階Ｂ．１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
エーテル（１５０ｍＬ）中の段階Ａからの（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール（６．８５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、エーテル（５０ｍＬ）中の三臭化リン（３．９ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたり滴下した。１８時間後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）で反応停止した。層を分離し、有機層をＨ_２Ｏで洗浄して、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１）。

中間体３

（Ｓ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
段階Ａ．（±）−５−ニトロ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２Ｌ）中の１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（４０．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ、中間体２に記載）及び１−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン−２−オン（３１．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ、中間体１に記載）の溶液へ、炭酸セシウム（１２９ｇ、３９７ｍｍｏｌ）を５分間にわたり少量ずつ添加した。１８時間後、酢酸（７．６ｍＬ）を添加し、混合物を約５００ｍＬの量に濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）及びＨ_２Ｏ（１Ｌ）間に分配した。有機層をＨ_２Ｏ（１Ｌ）、次いで塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．（Ｓ）−５−アミノ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
水素雰囲気下において（約１ａｔｍ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）及び段階Ａからの（±）−５−ニトロ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（１９．１ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中で激しく攪拌した。１８時間後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄し、ろ液を真空濃縮して、粗製のラセミ化合物を得た。キラルセルＯＤカラムを使用し、ＭｅＯＨで溶出するＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは、表題化合物の（Ｓ）−５−アミノ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オンで、溶出の第二の大きなピークは、（Ｒ）−５−アミノ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン]−２’（１’Ｈ)−オンであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋１）。

段階Ｃ．（Ｓ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン]−２’（１’Ｈ)−オン
メタノール（３００ｍＬ）中の段階Ｂからの（Ｓ）−５−アミノ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（１３．７ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した。出発物質を消費するまで、混合物をＨＣｌ（ｇ）で３０分ごとに再飽和し、次いで真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中で溶解し、エチレンジアミン（２．４ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）及び１０Ｎ水酸化ナトリウム（７．２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をｐＨ１０に調節した。３０分後、混合物をＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ_３（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗製物質をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で粉砕し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。

中間体４

（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリミジン]−２’（１’Ｈ）−オン
基本的には中間体３に記載の方法に従うが、（±）−５−アミノ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オンをキラルＨＰＬＣで分離せず、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。

中間体５

（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，５’−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン]−６’（７’Ｈ）−オン
段階Ａ．５，５−ジブロモ−４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン
４０℃にて、ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中の６−クロロ−７−デアザプリン（２．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、ピリジンヒドロブロミドペルブロミド（１５．６ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を三回に分けて添加した。３時間後、追加量のピリジンヒドロブロミドペルブロミド（５．１９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。更に２時間後、反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏ間に分配した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）中の段階Ａからの５，５−ジブロモ−４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン（３．０３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、亜鉛（６．０５ｇ、９２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物を真空濃縮し、逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ：ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥で表題化合物を提供した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０（Ｍ＋１）。

段階Ｃ．（±）−４’−クロロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，５’−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン]−６’（７’Ｈ）−オン
−７８℃にて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の段階Ｂからの４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン（５０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２９ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。ブチルリチウムを完全に添加した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（０．３１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間後、１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（９１ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、中間体２に記載）を添加し、反応物を室温に温めた。８時間後、反応物をＨ_２Ｏで反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏ間に分配した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）。

段階Ｄ．（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，５’−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン]−６’（７’Ｈ）−オン
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の段階Ｃからの（±）−４’−クロロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，５’−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン]−６’（７’Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）上にて、混合物を５０ｐｓｉの水素で水素化した。２４時間及び９０時間後、追加量のパラジウム担持炭素（１００ｍｇ）を反応混合物に添加し、合計１８０時間にわたり水素化を継続した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空濃縮した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ：ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより残留物を精製した。凍結乾燥で表題化合物を提供した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。

中間体６

（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ[インデン−２，３’−ピロリジン]−２’−オン
段階Ａ．エチル２−アリルインダン−２−カルボキシラート
−７８℃にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチルインダン−２−カルボキシラート[Ｓｃｈａａｆ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３、２６、３２８−３３４]（６．８７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３９．７ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり滴下した。生じた黄色の溶液を１時間攪拌し、次いでアリルブロミド（３．７５ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を５分間にわたり添加した。−７８℃で攪拌を１．５時間継続し、次いで反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加により反応停止し、室温に温めた。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から７５：２５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．エチル２−（２−オキソエチル）インダン−２−カルボキシラート
段階Ａからのエチル２−アリルインダン−２−カルボキシラート（３．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中で溶解し、−７８℃に冷却した。オゾンを溶液へ１５分間発泡し、その時点で薄青色を持続した。トリエチルアミン（３．６３ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）間に分配した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋１）。

段階Ｃ．１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ[インデン−２，３’−ピロリジン]−２’−オン
段階Ｂからのエチル２−（２−オキソエチル）インダン−２−カルボキシラート（３．０３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（５０．２ｇ、６５１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で室温にて４時間攪拌し、次いでシアノホウ水素化ナトリウム（１．２９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１６時間続行した。反応混合物を真空濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）間に分配した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を生成した。粗油状物をトルエン（１００ｍＬ）中で１．５時間加熱還流し、真空濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋１）。

段階Ｄ．（±）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ[インデン−２，３’−ピロリジン]−２’−オン
氷浴で冷却した段階Ｃからの１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ[インデン−２，３’−ピロリジン]−２’−オン（１１４ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）へ、７０％ＨＮＯ_３（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を４５分間攪拌し、水（１０ｍＬ）で希釈して、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋１）。

段階Ｅ．（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ[インデン−２，３’−ピロリジン]−２’−オン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の段階Ｄからの（±）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ[インデン−２，３’−ピロリジン]−２’−オン（９７．０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（約１ａｔｍ）で１．５時間攪拌し、次いでセライトパッドを通しろ過して、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋１）。

中間体７

（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−インドール]−２’（１’Ｈ）−オン
段階Ａ．（±）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−インドール]−２’（１’Ｈ）−オン
−７８℃にて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のオキシインドール（３６３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．２９ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてテトラメチルエチレンジアミン（０．９０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン[Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９、４４（９）、１５１９−１５３３]（１．８７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応溶液を−１０から−２０℃で２時間攪拌し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で更に抽出して、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．（±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ[インデン−２，３’−インドール]−５−カルボン酸
反応温度＜−６０℃を維持しながら、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の段階Ａからの（±）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−インドール]−２’（１’Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）の溶液へ、エチルマグネシウムブロミド（エーテル中３．０Ｍ、０．４６７ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応温度＜−６０℃を維持しながら、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、１．６５ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を−７８℃で５分間攪拌し、次いでＣＯ_２（ｇ）を溶液に１５分間発泡した。Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、室温に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２×１０ｍＬ）で更に抽出した。混合した水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで１２Ｍ ＨＣｌで酸性化した。混合した水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（５×１０ｍＬ）で抽出した。何れの層でも不溶である白い沈殿物を形成し、ろ過により収集した。混合したＣＨ_２Ｃｌ_２層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を回収した沈殿物と混合し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋１）。

段階Ｃ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−オキソ−１，１’，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ[インデン−２，３’−インドール]−５−イル）カルバマート
ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の段階Ｂからの（±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ[インデン−２，３’−インドール]−５−カルボン酸（６５．０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．０６０ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液を３時間加熱還流した。反応混合物を真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ−Ｃ_４Ｈ_７）。

段階Ｄ．（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−インドール]−２’（１’Ｈ）−オン
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の段階Ｃからの（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ[インデン−２，３’−インドール]−５−イル）カルバマート（１９．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液ヘ、ＨＣｌ（ｇ）を１５分間発泡した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋１）。

中間体８

（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[インデン−２，３’−ピロリジン]−２’，５’−ジオン
段階Ａ．エチル２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボキシラート
−７８℃にて、ＴＨＦ中のエチルインダン−２−カルボキシラート（Ｓｃｈａａｆ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３、２６、３２８−３３４）（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液１５．８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下した。混合物を１５分間攪拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（３．０８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり添加した。生じた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで塩水（２０ｍＬ）中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ_３ＣＮ）。

段階Ｂ．２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（５０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の段階Ａからのエチル２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボキシラート（２．４８ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム（８．９６ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を塩酸で約ｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ_３ＣＮ）。

段階Ｃ．２−（カルボキシメチル）インダン−２−カルボン酸
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の段階Ｂからの２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボン酸（１．５０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和し、室温で１時間放置し、次いで真空で濃縮乾固させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ_３ＣＮ）。

段階Ｄ．１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[インデン−２，３’−ピロリジン]−２’，５’−ジオン
塩化アセチル（１８ｍＬ）中の段階Ｃからの２−（カルボキシメチル）インダン−２−カルボン酸（１．１０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間加熱還流し、次いで真空濃縮した。残留物をトルエンから再結晶化し、１’，３’−ジヒドロスピロ[フラン−３，２’−インデン]−２，５（４Ｈ）−ジオンを象牙色の固体として得た。この固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中で溶解し、ＮＨ_３（ｇ）を混合物に２０分間発泡した。更に３０分後、溶媒を減圧下で蒸発した。生じた固体を高真空下で１時間乾燥させ、次いで塩化アセチル（２０ｍＬ）中で再懸濁し、１８時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、粗固体をＥｔＯＨ：Ｅｔ_２Ｏから再結晶化して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋１）。

段階Ｅ．（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[インデン−２，３’−ピロリジン]−２’，５’−ジオン
ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ（１０ｍＬ）中の段階Ｄからの１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[インデン−２，３’−ピロリジン]−２’，５’−ジオン（４００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液へ、亜硝酸ナトリウム（４１１ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、次いでＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、異性体の（±）−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[インデン−２，３’−ピロリジン]−２’，５’−ジオンをいくらか含む（±）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[インデン−２，３’−ピロリジン]−２’，５’−ジオンを得た。この固体をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中で溶解し、次いでＡｃＯＨ（０．５５ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ）を添加した。水素雰囲気下（約１ａｔｍ）において、混合物を激しく２時間攪拌し、続いてセライトのパッドを通してろ過し、真空濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ−９５：５から１０：９０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋１）。

中間体９

（Ｓ）−５−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（１５４ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ、中間体３に記載）及び１−（ヒドロキシメチル）ベンゾトリアゾール（９３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）中で再懸濁し、ホウ化水素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を７０℃に６時間加熱し、次いでＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ−１００：０から８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して表題化合物を取得し、この化合物は次の段階で使用するのに十分な純度であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋１）。

中間体１０

（Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２−カルバルデヒド
段階Ａ．（Ｓ）−２−メチル−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
（Ｓ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン]−２’−（１’Ｈ）−オン（６．１０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、中間体３に記載）及びｐ−クロラニル（５．９７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を１−ＢｕＯＨ（６ｍＬ）及び濃塩酸（６ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）の混合物中で懸濁し、混合物を加熱還流した。１−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中のクロトンアルデヒド（２．０４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり滴下した。還流で更に２０分後、混合物を室温に冷まし、１０Ｎ ＮａＯＨ（７．３ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を添加して、中和した混合物を真空濃縮し、茶色の残留物を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ−１００：０：０から９５：４．５：０．５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．（Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２−カルバルデヒド
ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の段階Ａからの（Ｓ）−２−メチル−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（１．３０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及び二酸化セレン（７１８ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物含有の画分を混合し、トルエンを添加して、混合物を真空濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）。

中間体１１

（Ｓ）−２−（クロロメチル）−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
段階Ａ．（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、中間体１０に記載）の攪拌した懸濁液へ、ホウ化水素ナトリウム（１９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＭｅＯＨを真空除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）間に分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．（Ｓ）−２−（クロロメチル）−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の段階Ａからの（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（２０３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、塩化チオニル（７６１ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）間に分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋１）。

中間体１２

（Ｓ）−２−（クロロメチル）−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
段階Ａ．（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
０℃にて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（１．６７ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、中間体１１に記載）の攪拌した溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、２１０ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。次いで、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．９３ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。９０分後、反応を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ−１００：０：０から９０：９：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．（Ｓ）−２−（クロロメチル）−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の段階Ａからの（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（１．４４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、塩化チオニル（７．６６ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物をトルエン（２×１０ｍＬ）から真空濃縮し、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋１）。

中間体１３

５，６−ジアミノ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
段階Ａ．（Ｓ）−５−アミノ−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（２８．７ｇ、７５．２ｍｍｏｌ、中間体３に記載）の懸濁液へ、無水トリフルオロ酢酸（１０６ｍＬ、７５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、その後、アニリンを対応のトリフルオロアセトアニリドに転化した。生じた混合物を氷塩浴中で冷却し、反応温度を１０−１２℃で維持しながら１５．８Ｍ硝酸（５．０ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）１５分間にわたり滴下した。添加後、反応混合物を３０分間攪拌して、次いでＨ_２Ｏ（１２ｍＬ）を慎重に添加し、続いてトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）を添加した。混合物を室温に温め、攪拌を２時間継続し、続いて真空で濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中で溶解し、１０Ｎ ＮａＯＨを添加することにより、溶液をｐＨ１０に調節した。エチレンジアミン（５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌して、次いでＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。生じた固体をろ過により単離し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．５，６−ジアミノ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
水素雰囲気下（約１ａｔｍ）において、１０％Ｐｄ／Ｃ（９００ｍｇ）及び段階Ａからの（Ｓ）−５−アミノ−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（３．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）中で激しく攪拌した。１８時間後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋１）。

中間体１４

（Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２−カルボン酸
段階Ａ．（Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２−カルボン酸
ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチル−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、中間体１０に記載）及び二酸化セレン（５５２ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、次いでこの混合物をセライトのパッドを通してろ過して、ろ液を真空濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋１）。

中間体１５

（２Ｓ）−５−アミノ−６−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
段階Ａ．（２Ｒ）−５−インド−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
−５℃にて、３Ｎ塩酸（５０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（６．１４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、中間体１３に記載）の懸濁液へ、反応温度を０℃以下に維持するペースにおいて、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（１．６０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、反応温度を０℃以下に維持しながらＨ_２Ｏ（９ｍＬ）中のＫＩ（９．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下した。更に１５分後、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、デカントし、真空濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．（２Ｒ）−５−ヨード−６−ニトロ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
０℃にて、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の段階Ａからの（２Ｒ）−５−ヨード−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（５．１４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、５２５ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間攪拌した。次いで、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．２３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応を希ＮＡＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）で反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋１）。

段階Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−６−ニトロ−２’−オキソ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−５−イル）アセタート
段階Ｂからの（２Ｒ）−５−ヨード−６−ニトロ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（４．０２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンズイリデンアセトン）ジパラジウム（３４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィーノ）フェロセン（５３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を含有したフラスコへ、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（Ｒｉｅｋｅ、Ｅｔ_２Ｏ中０．５Ｍ、１５．７ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を４０℃に１時間加熱した。反応を希ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋１）。

段階Ｄ．[（２Ｓ）−６−ニトロ−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−５−イル]酢酸
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の段階Ｃからのｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−６−ニトロ−２’−オキソ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１．１’，２’，３−テトラヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−５−イル）アセタート（２．０１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和し、室温で１８時間放置した。混合物を真空で濃縮乾固し、次いでＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で再溶解した。この攪拌した溶液を１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０に調節し、エチレンジアミン（０．２６ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を３時間攪拌し、次いで真空で濃縮乾固した。残留物をＴＨＦ（２５ｍＬ）中で溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＴＨＦを減圧下で除去した。残留混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）間に分配した。有機層を処分し、水層をＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調節し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）。

段階Ｅ．（２Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
−７８℃にて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の段階Ｄからの[（２Ｓ）−６−ニトロ−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−５−イル]酢酸（７５３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ，９．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、混合物を０℃に温め、攪拌をこの温度で３時間継続した。反応を１Ｎ ＨＣｌで慎重に反応停止し、攪拌を室温で継続した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ８に調節し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ−１００：０から８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）。

段階Ｆ．（２Ｓ）−５−（２−アジドエチル）−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の段階Ｅからの（２Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（１７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、ジフェニルホスホリルアジド（１７７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．０９６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で６時間加熱し、次いでＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ−１００：０から８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋１）。

段階Ｇ．（２Ｓ）−５−アミノ−６−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の段階Ｆからの（２Ｓ）−５−（２−アジドエチル）−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（２３６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７２ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（約１ａｔｍ）で５時間攪拌し、次いでセライトのパッドでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄して、ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋１）。

中間体１６

５，７−ジメチル−２−ベンズオキサゾリノン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（４１２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（７３０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流する。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をＥｔＯＡｃ中で取り出し、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×）、次いで塩水で洗浄し、続いてＥｔＯＡｃをＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６４（Ｍ＋１）。

中間体１７

２−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
段階Ａ．Ｎ^２−（２，４−ジメチル−６−ニトロフェニル）−Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルグリシンアミド
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２，４−ジメチル−６−ニトロアニリン（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６．２４ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４９９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で７時間加熱し、次いで１３０℃で４時間加熱した。冷却した混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．Ｎ^２−（２−アミノ−４，６−ジメチルフェニル）−Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルグリシンアミド
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の段階ＡからのＮ^２−（２，４−ジメチル−６−ニトロフェニル）−Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルグリシンアミド（２．５４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。水素雰囲気下（約１ａｔｍ）において、反応混合物を７２時間攪拌し、次いでセライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＨで洗浄して、ろ液を減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋１）。

段階Ｃ．２−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
０℃にて、ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中の段階ＢからのＮ^２−（２−アミノ−４，６−ジメチルフェニル）−Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルグリシンアミド（９３０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリホスゲン（１．２５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次いでＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ−１００：０から９５：５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋１）。

中間体１８

（±）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２−カルバルデヒド
基本的には中間体１０に記載の方法に従うが、（Ｓ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オンの代わりに（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（中間体４に記載）を使用し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）。

中間体１９

（±）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２−カルボン酸
基本的には中間体１４に記載の方法に従うが、（Ｓ）−２−メチル−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オンの代わりに（±）−２−メチル−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（中間体１８に記載）を使用し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋１）。

中間体２０

（±）−２−クロロ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
段階Ａ．（±）−（２Ｅ）−３−エトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−５−イル）アクリルアミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）及びピリジン（４０ｍＬ）中の（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（３．０６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、中間体４に記載）の攪拌した懸濁液へ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ)中の（Ｅ）−３−エトキシアクリロイルクロリド[Ｔｉｅｔｚｅ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９３、１０７９−１０８０]（１．６４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで真空で濃縮乾固した。残留物をＨ_２Ｏ（３５０ｍＬ）中で超音波処理を用いて懸濁し、固体をろ過により単離し、乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．（±）−２−ヒドロキシ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
０℃にて、攪拌した濃硫酸（２５ｍＬ）へ、段階Ａからの（±）−（２Ｅ）−３−エトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−５−イル）アクリルアミド（２．２０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。生じた混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで氷上に注ぎ、１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液を慎重に添加することによりｐＨ＝９に調節した。沈殿物をろ過により単離し、Ｈ_２Ｏで洗浄して、乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋１）。

段階Ｃ．（±）−２−クロロ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
ＰＯＣｌ_３（３０ｍＬ）中の段階Ｂからの（±）−２−ヒドロキシ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（３．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）間に分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で更に抽出した。混合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋１）。

中間体２１

（７Ｓ）−２−クロロ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
基本的には中間体２０に記載の方法に従うが、（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（中間体３に記載）を使用し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋１）。

中間体２２

（５，７−ジメチル−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸
段階Ａ．５，７−ジメチル−２−ベンズオキサゾリノン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（４１２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（７３０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中で取り出し、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×）、次いで塩水で洗浄し、その後ＥｔＯＡｃをＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６４（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（５，７−ジメチル−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセタート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５，７−ジメチル−２−ベンズオキサゾリノン（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（２８７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２時間継続した。反応混合物をＨ_２Ｏで反応停止して、逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ：ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより直接的に精製した。凍結乾燥で表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ−Ｃ_４Ｈ_７）。

段階Ｃ．（５，７−ジメチル−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸
ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．７ｍＬ）及びＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ（０．３ｍＬ）中の段階Ｂからのｔｅｒｔ−ブチル（５，７−ジメチル−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセタートの溶液を室温で２時間放置した。トルエン（５ｍＬ）を添加し、混合物を真空で濃縮して、表題化合物を暗色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋１）。

中間体２３

（１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−２−オン
ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチルアミノピリジン[米国特許第５，３７１，０８６号（１９９３）]（１９０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液へ、トリホスゲン（４５８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１時間後、混合物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ_３で溶出するＳＣＸカートリッジ上のイオン交換クロマトグラフィーにより残留物を遊離塩基に転化し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５０（Ｍ＋１）。

（実施例１）

２−（５，７−ジメチル−２−オキソ−３−{[（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２−イル]メチル}−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
室温にて、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２２１ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ、中間体１７に記載）の溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油６０％分散液、３７ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を３０分間攪拌し、次いで（Ｓ）−２−（クロロメチル）−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、中間体１１に記載）を添加して、生じた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（０．１ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ−１００：０から９５：５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接的に精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）。Ｃ_３２Ｈ_３１Ｎ_６Ｏ_３に対し、ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．２４６６、算出したｍ／ｚ＝５４７．２４５２。

（実施例２）

（±）−２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−６，８−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（±）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２−カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、中間体１８に記載）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．００５４ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、ＮａＣＮＢＨ_３（６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＴＦＡで反応停止し、真空で濃縮乾固した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ：ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより残留物を精製した。純粋で生成物を含有した画分を合わせ、濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋１）。Ｃ_２８Ｈ_２５Ｎ_４Ｏに対し、ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．２０５６、算出したｍ／ｚ＝４３３．２０２３。

（実施例３）

（±）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
（±）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、中間体１９に記載）、イソインドリン（７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中で室温にて１８時間攪拌した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ：ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより反応混合物を直接的に精製した。純粋で生成物を含有した画分を合わせ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋１）。Ｃ_２７Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_２に対し、ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．１６６７、算出したｍ／ｚ＝４３３．１６５９。

（実施例４）

２−[２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル]−５，７−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ[インデノ[５，６−ｄ]イミダゾール−６，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
５，６−ジアミノ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、中間体１３に記載）、３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン酸[Ｍｉｔｓｋｙａｖｉｃｈｙｕｓ＆Ｓａｐｉｙａｎｓｋａｉｔｅ、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．、１９８５、２１、１２５１−１２５４]（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（０．４ｍＬ）中で室温にて１時間攪拌し、次いでＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）を添加して、生じた混合物を６０℃に６時間加熱した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ：ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより反応混合物を直接的に精製した。純粋で生成物を含有した画分を合わせ、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋１）。Ｃ_２５Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_２に対し、ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．１７２１、算出したｍ／ｚ＝４３７．１７２１。

（実施例５）

（７Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
マイクロウェーブ反応器内において、ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中の（７Ｓ）−２−クロロ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、中間体２１に記載）及びインドリン（３２４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で１０分間加熱した。混合物を室温に冷まし、沈殿物をろ過により単離し、Ｈ_２Ｏで洗浄して、乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋１）。Ｃ_２６Ｈ_２１Ｎ_４Ｏに対し、ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．１７１５、算出したｍ／ｚ＝４０５．１７１０。

（実施例６−１１）
基本的に、実施例１で概説した方法に従って表１で列記する化合物を調製した。必要な出発物質は、購入可能で、文献に記述されており、本明細書に記載の方法に従って合成し（上記参照）、又は有機合成分野の当業者により容易に合成された。場合によっては、単純な保護基戦略を適用した。

（実施例１３−２７）
基本的に、実施例２で概説した方法に従って表２で列記する化合物を調製した。必要な出発物質は、購入可能で、文献に記述されており、本明細書に記載の方法に従って合成し（上記参照）、又は有機合成分野の当業者により容易に合成された。場合によっては、単純な保護基戦略を適用した。

（実施例２８−３３）
基本的に、実施例４で概説した方法に従って、表３で列記されている化合物を調製した。必要な出発物質は、購入可能であり、文献に記述されており、本明細書に記載の方法に従って合成し（上記参照）、又は有機合成分野の当業者により容易に合成された。場合によっては、単純な保護基戦略を適用した。

（実施例３４−３５）
基本的に、実施例５で概説した方法に従って、表４に列記されている化合物を調製した。必要な出発物質は、購入可能であり、文献に記述されており、本明細書に記載の方法に従って合成し（上記参照）、又は有機合成分野の当業者により容易に合成された。場合によっては、単純な保護基戦略を適用した。

その特定の具体例を参照しながら本発明を説明してきたが、本発明の精神及び範囲を逸脱せずに、手順及びプロトコールの様々な改作、変更、変形、置換、削除又は追加が可能であることが当業者に理解される。例えば、上記本発明の化合物を用いて、何れかの適応症に関して治療を受けている哺乳動物の応答性の変動の結果として、先に本明細書中に記載されている具体的な投与量以外の有効投与量が適用可能となり得る。同様に、観察される特定の薬理学的応答は選択した特定の活性化合物に応じて、又は医薬用単体が存在するかどうかによって、更には使用される剤形及び投与方式に応じて変化し得、このように予測される結果の変動ないし相違が本発明の目的及び実施に従って想定される。従って、本発明は後出の特許請求の範囲によって定義され、この特許請求の範囲は、可能な限り合理的に広く解釈されるものとする。

Claims (28)

1. 式Ｉの化合物及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマー。
   

   

   （式中、
   Ｂは、
   

   

   （Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは、各々独立に、炭素原子又は窒素原子であり、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの２以下又はＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹの３以下は、窒素原子である。）
   からなる群から選択されるビシクロ複素環であり、
   Ｂは、置換されておらず、又はＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂから独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、
   （１）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）ヒドロキシ、
   （ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｄ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （ｅ）フェニル若しくは複素環（複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は
   （ｉ）−Ｃ_１−６アルキル
   （ｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル
   （ｉｉｉ）ハロ、
   （ｉｖ）ヒドロキシ、
   （ｖ）トリフルオロメチル、
   （ｖｉ）−ＯＣＦ_３、
   （ｖｉｉ）オキソ、
   （ｖｉｉｉ）アミノ、
   （ｉｘ）フェニル及び
   （ｘ）ベンジル
   から各々独立に選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   （ｆ）−ＣＯ_２Ｒ^９（Ｒ^９は、独立に、
   （ｉ）水素、
   （ｉｉ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （Ｉ）ハロ、
   （ＩＩ）ヒドロキシ、
   （ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）
   （ＩＶ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （Ｖ）フェニル（置換されておらず、又は、各々独立に、
   （１）−Ｃ_１−４アルキル、
   （２）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （３）ハロ、
   （４）トリフルオロメチル及び
   （５）−ＯＣＦ_３
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
   １から６個の置換基で置換されている。）、
   （ｉｉｉ）−Ｃ_３−６シクロアルキル（−Ｃ_３−６シクロアルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、及び
   （ｉｖ）フェニル若しくは複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （Ｉ）ハロ、
   （ＩＩ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
   （ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
   （ＩＶ）−Ｃ_３−６シクロアルキル
   （Ｖ）オキソ、
   （ＶＩ）−ＣＮ、
   （ＶＩＩ）ヒドロキシ及び
   （ＶＩＩＩ）フェニル
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   （ｇ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１（Ｒ^１０及びＲ^１１は、各々独立に、
   （ｉ）水素、
   （ｉｉ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ＶＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ＶＩＩＩ）ハロ、
   （ＩＸ）ヒドロキシ、
   （Ｘ）−ＯＣＦ_３、
   （ＸＩ）−Ｃ_３−６シクロアルキル及び
   （ＸＩＩ）フェニル
   から選択される１から６個の置換基で置換されている。）、
   （ｉｉｉ）−Ｃ_４−６シクロアルキル
   （ｉｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （Ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
   （ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ＩＩＩ）ハロ、
   （ＩＶ）ヒドロキシ、
   （Ｖ）トリフルオロメチル、
   （ＶＩ）−ＯＣＦ_３及び
   （ＶＩＩ）ＣＮ
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、並びに
   （ｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （Ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
   （ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ＩＩＩ）ハロ及び
   （ＩＶ）トリフルオロメチル
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   （ｖｉ）−ＣＯＲ^９及び
   （ｖｉｉ）−ＳＯ_２Ｒ^１２
   から選択される。）、
   （ｈ）−ＳＯＲ^１２（Ｒ^１２は、
   （ｉ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
   （ｉｉ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （ｉｉｉ）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （Ｉ）−Ｃ_１−６アルキル
   （ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル
   （ＩＩＩ）ハロ、
   （ＩＶ）ヒドロキシ、
   （Ｖ）トリフルオロメチル、
   （ＶＩ）−ＯＣＦ_３及び
   （ＶＩＩ）ＣＮ
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、並びに
   （ｉｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （Ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
   （ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ＩＩＩ）ハロ及び
   （ＩＶ）トリフルオロメチル
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   （ｉ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ（Ｒ^１０ａ及びＲ^１１ａは、各々独立に、
   （ｉ）水素、
   （ｉｉ）−Ｃ_１−６アルキル（置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ＶＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ＶＩＩＩ）ハロ、
   （ＩＸ）ヒドロキシ、
   （Ｘ）−ＯＣＦ_３、
   （ＸＩ）−Ｃ_３−６シクロアルキル及び
   （ＸＩＩ）フェニル
   から選択される１から６個の置換基で置換されている。）、
   （ｉｉｉ）−Ｃ_５−６シクロアルキル、
   （ｉｖ）フェニル（置換されておらず、又は、各々独立に、
   （Ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
   （ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ＩＩＩ）ハロ、
   （ＩＶ）ヒドロキシ、
   （Ｖ）トリフルオロメチル、
   （ＶＩ）−ＯＣＦ_３及び
   （ＶＩＩ）ＣＮ
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、並びに
   （ｖ）ベンジル（置換されておらず、又は、各々独立に、
   （Ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
   （ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ＩＩＩ）ハロ及び
   （ＩＶ）トリフルオロメチル
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   から選択される。）、
   又はＲ^１０ａ及びＲ^１１ａは、結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し（該環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （Ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
   （ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ＩＩＩ）ハロ、
   （ＩＶ）ヒドロキシ、
   （Ｖ）フェニル、
   （ＶＩ）ベンジル、
   （ＶＩＩ）−ＣＯＲ^９及び
   （ＶＩＩＩ）−ＳＯ_２Ｒ^１２
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   （ｊ）トリフルオロメチル、
   （ｋ）−ＯＣＯ_２Ｒ^９、
   （ｌ）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
   （ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （ｎ）−（ＮＲ^９）（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （ｏ）−ＳＯ_２ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ及び
   （ｐ）−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル
   から選択される１から７個の置換基で置換されている。）、
   （２）−Ｃ_３−６シクロアルキル（−Ｃ_３−６シクロアルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）ヒドロキシ、
   （ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｄ）トリフルオロメチル、
   （ｅ）フェニル（置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｉｉｉ）ハロ、
   （ｉｖ）ヒドロキシ及び
   （ｖ）トリフルオロメチル
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   から選択される１から７個の置換基で置換されている。）、
   （３）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ａ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）ヒドロキシ、
   （ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｄ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （ｅ）フェニル、
   （ｆ）−ＣＯ_２Ｒ^９及び
   （ｇ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   （ｂ）ハロ、
   （ｃ）ヒドロキシ、
   （ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
   （ｅ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （ｆ）フェニル又は複素環（複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｉｉｉ）ハロ、
   （ｉｖ）ヒドロキシ及び
   （ｖ）トリフルオロメチル
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   （ｇ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
   （ｈ）−（ＣＯ）Ｒ^９、
   （ｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   （ｊ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （ｋ）オキソ、
   （ｌ）−ＳＲ^１２、
   （ｍ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、
   （ｎ）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
   （ｏ）−ＳＯ_２ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ及び
   （ｐ）−ＣＮ
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   （４）ハロ、
   （５）オキソ、
   （６）ヒドロキシ、
   （７）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）ヒドロキシ、
   （ｃ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （ｄ）フェニル、
   （ｅ）−ＣＯ_２Ｒ^９及び
   （ｆ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   （８）−ＣＮ、
   （９）−ＣＯ_２Ｒ^９、
   （１０）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   （１１）−ＳＲ^１２、
   （１２）−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、
   （１３）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
   （１４）−ＳＯ_２ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （１５）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （１６）−ＯＣＯ_２Ｒ^９、
   （１７）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
   （１８）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （１９）−（ＮＲ^９）（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （２０）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ及び
   （２１）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ^９
   から独立に選択され、
   又は、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂ及びこれらが結合している炭素原子は連結して、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリル、イミダゾリニル及びピペラジニルから選択される環を形成し（該環は、置換されておらず、又は、独立に、
   （ａ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、独立に、
   （ｉ）ハロ、
   （ｉｉ）ヒドロキシ、
   （ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｉｖ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （ｖ）フェニル若しくは複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （Ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
   （ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ＩＩＩ）ハロ、
   （ＩＶ）ヒドロキシ、
   （Ｖ）トリフルオロメチル及び
   （ＶＩ）−ＯＣＦ_３
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   （ｖｉ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
   （ｖｉｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   （ｖｉｉｉ）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
   （ｉｘ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ及び
   （ｘ）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
   から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
   （ｂ）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ｉ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
   （ｉｉ）ハロ、
   （ｉｉｉ）ヒドロキシ、
   （ｉｖ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている）及び
   （ｖ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
   （ｃ）ハロ、
   （ｄ）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
   （ｅ）ヒドロキシ、
   （ｆ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
   （ｇ）−ＣＮ、
   （ｈ）−ＣＯＲ^１２、
   （ｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   （ｊ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （ｋ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
   （ｌ）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
   （ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （ｎ）−（ＮＲ^９）（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ及び
   （ｏ）オキソ
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）；
   Ａ^１、Ａ^２及びＡ^３は、各々独立に、
   （１）結合、
   （２）−ＣＲ^１３Ｒ^１４（Ｒ^１３及びＲ^１４は、各々独立に、
   （ａ）水素、
   （ｂ）Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ｉ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （ｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｉｉｉ）ハロ、
   （ｉｖ）ヒドロキシ及び
   （ｖ）フェニル
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   （ｃ）ヒドロキシ及び
   （ｄ）ハロ
   から選択される。）、
   （３）−ＮＲ^１０、
   （４）−ＣＲ^１３Ｒ^１４−ＮＲ^１０−
   （５）−ＣＲ^１３Ｒ^１４−ＣＨ_２−
   （６）−ＣＨ_２−ＣＲ^１３Ｒ^１４、
   （７）−Ｏ−ＣＲ^１３Ｒ^１４、
   （８）ＣＲ^１３Ｒ^１４−Ｏ−、
   （９）−Ｃ≡Ｃ−、
   （１０）−Ｃ（Ｒ^１３）＝Ｃ（Ｒ^１４）−及び
   （１１）−Ｃ（＝Ｏ）−
   から選択され、
   又は、Ａ^１、Ａ^２及びＡ^３の１つ若しくは２つは、場合によって、不存在であり；
   Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６及びＡ^７の０から１は、
   （１）−Ｏ−、
   （２）−Ｃ（＝Ｏ）−、
   （３）−Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５は、
   （ｉ）水素、
   （ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ａ）ヒドロキシ、
   （ｂ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｃ）ハロ、
   （ｄ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （ｅ）トリフルオロメチル及び
   （ｆ）フェニル
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   から選択される。）、
   から選択され、
   Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６及びＡ^７の残りは、各々独立に、
   （１）結合及び
   （２）−ＣＲ^１３Ｒ^１４−
   から選択され、
   Ａ^４及びＡ^７の一方又は両方は、場合によって、不存在であり；
   Ｅ^１及びＥ^５は、各々独立に、
   （１）＝Ｃ（Ｒ^４）−、
   （２）−ＣＲ^４Ｒ^５−、
   （３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
   （４）−Ｃ（＝Ｓ）−、
   （５）＝Ｎ−、
   （６）＝Ｎ^＋（Ｏ⁻）−、
   （７）−Ｎ（Ｒ^４）−、
   （８）−Ｏ−、
   （９）−Ｓ−及び
   （１０）−ＳＯ_２−
   から選択され；
   Ｅ^３及びＥ^４は、各々独立に、
   （１）結合、
   （２）＝Ｃ（Ｒ^４）−、
   （３）−ＣＲ^４Ｒ^５−、
   （４）−Ｃ（＝Ｏ）−、
   （５）＝Ｎ−、
   （６）＝Ｎ^＋（Ｏ⁻）−、
   （７）−Ｎ（Ｒ^４）−及び
   （８）−Ｏ−、
   から選択され、
   Ｅ^３及びＥ^４の一方又は両方は、場合によって、不存在であり；
   Ｅ^２は、
   

   

   から選択され；
   Ｇ^１及びＧ^２は、各々独立に、
   （１）＝Ｃ（Ｒ^４）−、
   （２）＝Ｎ−、
   （３）＝Ｎ^＋（Ｏ⁻）−
   から選択され；
   Ｊは、
   （１）＝Ｃ（Ｒ^６ａ）−、
   （２）−ＣＲ^１３Ｒ^１４−及び
   （３）−Ｃ（＝Ｏ）−
   から選択され；
   Ｋは、
   （１）＝Ｃ（Ｒ^６ｂ）−、
   （２）−ＣＲ^１３Ｒ^１４−、
   （３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
   （４）−ＳＯ_２−、
   （５）＝Ｎ−及び
   （６）−Ｎ（Ｒ^６ｂ）−
   から選択され；
   Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立に、
   （１）水素、
   （２）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）ヒドロキシ
   （ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｄ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （ｅ）フェニル、
   （ｆ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （ｇ）−ＣＯ_２Ｒ^９及び
   （ｈ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   （３）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （４）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ａ）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
   （ｂ）ハロ、
   （ｃ）ヒドロキシ及び
   （ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
   から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
   （５）ハロ、
   （６）ヒドロキシ、
   （７）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
   （８）−ＣＮ、
   （９）−ＣＯ_２Ｒ^９、
   （１０）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   （１１）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
   （１２）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （１３）−ＯＣＯ_２Ｒ^９及び
   （１４）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
   から選択され；
   Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、各々独立に、
   （１）水素；
   （２）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｃ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （ｅ）フェニル又は複素環（複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ｉ）−Ｃ_１−６アルキル
   （ｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル
   （ｉｉｉ）ハロ、
   （ｉｖ）ヒドロキシ、
   （ｖ）トリフルオロメチル及び
   （ｖｉ）−ＯＣＦ_３、
   （ｖｉｉ）オキソ、
   から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   （３）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ａ）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のフルオロで置換されている。）、
   （ｂ）ハロ、
   （ｃ）ヒドロキシ、
   （ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のフルオロで置換されている。）、
   （ｅ）−Ｃ_３−６シクロアルキル及び
   （ｆ）フェニル
   から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
   （４）ハロ、
   （５）ヒドロキシ、
   （６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
   （７）−ＣＮ、
   （８）−ＣＯ_２Ｒ^９、
   （９）−ＮＲ^１０Ｒ^１１及び
   （１０）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ
   から選択され；
   又は、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂ及びこれらが結合している原子は一緒に連結して、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル又はジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し得（該環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ａ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ｉ）ハロ、
   （ｉｉ）ヒドロキシ、
   （ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｉｖ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （ｖ）フェニル若しくは複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （Ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
   （ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ＩＩＩ）ハロ、
   （ＩＶ）ヒドロキシ、
   （Ｖ）トリフルオロメチル及び
   （ＶＩ）−ＯＣＦ_３
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   （ｖｉ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
   （ｖｉｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   （ｖｉｉｉ）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
   （ｉｘ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ及び
   （ｘ）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
   から選択される１から３の置換基で置換される。）、
   （ｂ）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ｉ）−Ｃ_１−６アルキル（置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
   （ｉｉ）ハロ、
   （ｉｉｉ）ヒドロキシ、
   （ｉｖ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている）及び
   （ｖ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
   （ｃ）ハロ、
   （ｄ）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
   （ｅ）ヒドロキシ、
   （ｆ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
   （ｇ）−ＣＮ、
   （ｈ）−ＣＯＲ^１２、
   （ｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   （ｊ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （ｋ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
   （ｌ）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
   （ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （ｎ）−（ＮＲ^９）（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ及び
   （ｏ）オキソ
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
2. 式Ｉａ：
   

   

   を有する請求項１に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマー。
3. 式Ｉｂ：
   

   

   を有する請求項１に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマー。
4. 式Ｉｃ：
   

   

   を有する請求項１に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマー。
5. 式Ｉｄ：
   

   

   を有する請求項１に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマー。
6. 式Ｉｅ：
   

   

   を有する請求項１に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマー。
7. Ｂが、
   

   

   から選択され、Ｂが置換されておらず、又はＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂから各々独立に選択される１から５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
8. Ｂが、２−オキソベンゾイミダゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソインドリニル、２−オキソベンゾオキサゾリニル、アザインドリニル、２−オキソアザベンゾイミダゾリニル、フタリミジル、２−オキソテトラヒドロキノリニル及びベンゾイミダゾリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立に、
   （１）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ａ）フルオロ、
   （ｂ）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される。）、
   （ｃ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
   （ｄ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｆ）−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル及び
   （ｇ）ヒドロキシ
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   （２）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、２−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
   （ａ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
   （ｂ）ハロ、
   （ｃ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
   （ｄ）−（ＣＯ）Ｒ^９、
   （ｅ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （ｆ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
   （ｇ）ヒドロキシ、
   （ｈ）オキソ、
   （ｉ）−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、
   （ｊ）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル及び
   （ｋ）−ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル
   から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   （３）ハロ、
   （４）ヒドロキシ、
   （５）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
   （６）−ＮＨ_２、
   （７）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （８）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （９）−ＣＮ及び
   （１０）−ＳＯ_２ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ及び
   （１１）オキソ
   から選択される、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立に、
    （１）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （ａ）フルオロ、
    （ｂ）フェニル、
    （ｃ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
    （ｄ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
    （ｅ）−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル
    から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
    （２）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、チアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （ａ）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
    （ｂ）ハロ、
    （ｃ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
    （ｄ）−（ＣＯ）Ｒ^９、
    （ｅ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
    （ｆ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
    （ｇ）ヒドロキシ、
    （ｈ）オキソ、
    （ｉ）−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、
    （ｊ）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル及び
    （ｋ）−ＳＯ_２−Ｃ_１−４アルキル
    から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
    （３）ハロ、
    （４）ヒドロキシ、
    （５）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
    （６）−ＣＮ、
    （７）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
    （８）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
    （９）−ＳＯ_２ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ及び
    （１０）オキソ
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂ及びこれらが結合している炭素原子が連結して、ピペリジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択される環を形成し（該環は、置換されておらず、又は、独立に、
    （ａ）−Ｃ_１−６アルキル（−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （ｉ）ハロ及び
    （ｉｉ）フェニル
    から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
    （ｂ）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択される。）、
    （ｃ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
    （ｄ）ヒドロキシ及び
    （ｅ）オキソ
    から選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
12. Ａ^１がＣＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−及び結合から選択され、Ａ^２がＣＨ_２及び結合から選択され、並びにＡ^３が結合である、請求項１に記載の化合物。
13. Ａ^４がＣＨ_２及び結合から選択され、Ａ^５がＣＨ_２でありＡ^６がＣＨ_２であり、並びにＡ^７がＣＨ_２及び結合である、請求項１に記載の化合物。
14. Ｅ^１が、＝Ｃ（Ｒ^４）−、−ＣＲ^４Ｒ^５−、＝Ｎ−及び−Ｎ（Ｒ^４）−から選択され、Ｅ^２が、
    

    

    から選択され、Ｅ^３が、結合、＝Ｃ（Ｒ^４）−、−ＣＲ^４Ｒ^５−、＝Ｎ−及び−Ｎ（Ｒ^４）−から選択され、Ｅ^４が、結合及び−ＣＨ_２−から選択され、並びにＥ^５が、＝Ｃ（Ｒ^４）−、−ＣＲ^４Ｒ^５−、＝Ｎ−及び−Ｎ（Ｒ^４）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
15. Ｇ^１が＝Ｃ（Ｒ^４）−であり、及びＧ^２が＝Ｃ（Ｒ^４）−である、請求項１に記載の化合物。
16. Ｊが＝Ｃ（Ｒ^６ａ）−及び−ＣＨ_２−から選択され、並びにＫが＝Ｃ（Ｒ^６ｂ）−、−ＣＨ_２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−請求項１に記載の化合物。
17. Ｒ^４及びＲ^５が、独立に、
    （１）水素、
    （２）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）ヒドロキシ、
    （ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
    （ｄ）−Ｃ_３−６シクロアルキル及び
    （ｅ）フェニル
    から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
    （３）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
    （４）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （ａ）−Ｃ_１−４アルキル（置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）
    （ｂ）ハロ、
    から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
    （５）ハロ、
    （６）ヒドロキシ、
    （７）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている）、
    （８）−ＣＮ及び
    （９）−ＮＲ^１０Ｒ^１
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
18. Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂが、独立に、
    （１）水素、
    （２）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
    （ｃ）−Ｃ_３−６シクロアルキル及び
    （ｄ）フェニル
    から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
    （４）フェニル又は複素環（該複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （ａ）−Ｃ_１−４アルキル（置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
    （ｂ）ハロ、
    （ｃ）ヒドロキシ及び
    （ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
    から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
    （５）ハロ、
    （６）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
    （７）ヒドロキシ及び
    （８）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のハロで置換されている。）
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
19. Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂ及びこれらが結合している原子が連結して、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニルから選択される環を形成し、該環が、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （ａ）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
    （ｉｉｉ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
    （ｉｖ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１及び
    （ｖ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ
    から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
    （ｂ）フェニル若しくは複素環（該複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （ｉ）置換されていない若しくは１から５個のフルオロで置換されている−Ｃ_１−４アルキル、
    （ｉｉ）ハロ、
    （ｉｉｉ）ヒドロキシ及び
    （ｉｖ）置換されていない若しくは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
    から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
    （ｃ）ハロ、
    （ｄ）ヒドロキシ、
    （ｅ）置換されていない若しくは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
    （ｆ）−ＣＮ、
    （ｇ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１ _、
    （ｈ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ及び
    （ｉ）オキソ
    から選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
20. Ｒ^９が、
    （ｉ）水素、
    （ｉｉ）−Ｃ_１−５アルキル（−Ｃ_１−５アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （Ｉ）ハロ、
    （ＩＩ）ヒドロキシ、
    （ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
    （ＩＶ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
    （Ｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （１）−Ｃ_１−４アルキル、
    （２）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル及び
    （３）ハロ
    から選択される１から４個の置換基で置換されている。）、
    から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
    （ｉｉｉ）−Ｃ_３−６シクロアルキル並びに
    （ｉｖ）フェニル又は複素環（該複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （Ｉ）ハロ、
    （ＩＩ）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のハロで置換されている。）、
    （ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のハロで置換されている。）
    （ＩＶ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
    （Ｖ）オキソ、
    （ＶＩ）−ＣＮ及び
    （ＶＩＩ）ヒドロキシ
    から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
21. Ｒ^１０及びＲ^１１が、各々独立に、
    （ｉ）水素、
    （ｉｉ）−Ｃ_１−５アルキル（−Ｃ_１−５アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （Ｖ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
    （ＶＩ）ハロ、
    （ＶＩＩ）ヒドロキシ及び
    （ＶＩＩＩ）−ＯＣＦ_３
    から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
    （ｉｉｉ）−Ｃ_４−６シクロアルキル、
    （ｉｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （Ｉ）−Ｃ_１−４アルキル、
    （ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
    （ＩＩＩ）ハロ、
    （ＩＶ）トリフルオロメチル及び
    （Ｖ）−ＯＣＦ_３
    から選択される１から４個の置換基で置換されている。）、並びに
    （ｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （Ｉ）−Ｃ_１−４アルキル、
    （ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
    （ＩＩＩ）ハロ及び
    （ＩＶ）トリフルオロメチル
    から選択される１から４個の置換基で置換されている。）、
    （ｖｉ）−ＣＯＲ^９、並びに
    （ｖｉｉ）−ＳＯ_２Ｒ^１２
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
22. Ｒ^１０ａ及びＲ^１１ａが、各々独立に、
    （ｉ）水素、
    （ｉｉ）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （Ｉ）ハロ及び
    （ＩＩ）ヒドロキシ
    から選択される１から４個の置換基で置換されている。）、
    （ｉｉｉ）−Ｃ_５−６シクロアルキル、
    （ｉｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に
    （Ｉ）−Ｃ_１−４アルキル、
    （ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
    （ＩＩＩ）ハロ及び
    （Ｖ）トリフルオロメチル
    から選択される１から４個の置換基で置換されている。）、
    （ｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （Ｉ）−Ｃ_１−４アルキル、
    （ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
    （ＩＩＩ）ハロ及び
    （ＩＶ）トリフルオロメチル
    から選択される１から４個の置換基で置換されている。）、
    から選択され、
    又はＲ^１０ａ及びＲ^１１ａが、結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、該環は、置換されておらず、若しくは、各々独立に、
    （Ｉ）−Ｃ_１−４アルキル、
    （ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
    （ＩＩＩ）ハロ、
    （ＩＶ）ヒドロキシ、
    （Ｖ）フェニル、
    （ＶＩ）ベンジル、
    （ＶＩＩ）−ＣＯＲ^９
    から選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
23. Ｒ^１２が、
    （ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（−Ｃ_１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている）、
    （ｉｉ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
    （ｉｉｉ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （Ｉ）−Ｃ_１−４アルキル、
    （ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
    （ＩＩＩ）ハロ及び
    （ＩＶ）トリフルオロメチル
    から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
    （ｉｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
    （Ｉ）−Ｃ_１−４アルキル、
    （ＩＩ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
    （ＩＩＩ）ハロ及び
    （ＩＶ）トリフルオロメチル
    から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
24. 

    

    

    

    から選択される化合物及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の立体異性体。
25. 不活性担体及び請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
26. 請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物中のＣＧＲＰ受容体活性を拮抗するための方法。
27. 頭痛、偏頭痛若しくは群発性頭痛を治療し、調節し、軽減し、又は頭痛、偏頭痛若しくは群発性頭痛のリスクを低減することを必要としている哺乳動物患者に、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、前記患者における頭痛、偏頭痛若しくは群発性頭痛を治療し、調節し、軽減し、又は頭痛、偏頭痛若しくは群発性頭痛のリスクを低減するための方法。
28. 偏頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法であり、このような治療を必要としている者に、
    請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量、及び
    セロトニンアゴニスト、鎮痛剤、抗炎症剤、降圧剤及び鎮痙剤から選択される第二の薬剤の治療的有効量を同時投与することを含む、前記方法。