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JP2009506987A - ジピペラジニルケトンおよび関連する類似体 - Google Patents

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JP2009506987A
JP2009506987A JP2008525081A JP2008525081A JP2009506987A JP 2009506987 A JP2009506987 A JP 2009506987A JP 2008525081 A JP2008525081 A JP 2008525081A JP 2008525081 A JP2008525081 A JP 2008525081A JP 2009506987 A JP2009506987 A JP 2009506987A
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alkyl
phenyl
substituted
salt
hydrate
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JP2008525081A
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English (en)
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リンホン シェ、
ジョセフ ダブリュー． オクテルスキ、
ヤン ガオ、
ビンソン ハン、
ティモシー エム． カルドウェル、
イエリエン シュ、
ジョン エム． ピーターソン、
ピン ゲー、
ロバート オリガー、
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neurogen Corp
Original Assignee
Neurogen Corp
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Abstract

ジピペラジニルケトンおよび関連する類似体が提供され、これらの調製および使用方法も提供される。このような化合物は一般に、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒスタミンＨ３受容体へのリガンド結合を調節するために使用することができ、ヒト、飼い慣らしたペット動物および家畜動物の種々の障害の治療に特に有用である。医薬組成物および治療方法が提供され、ヒスタミンＨ３受容体を検出するためのこのようなリガンドを使用するための方法（例えば、受容体の局在化研究）も提供される。

Description

本発明は一般に、ジピペラジニルケトンおよび関連する類似体に関し、ならびにヒスタミンＨ３受容体調節に反応する状態を治療するためのこのような化合物の使用に関する。本発明はさらに、ヒスタミンＨ３受容体の検出および局在化のためのプローブとしてのこのような化合物の使用に関する。
配列表の説明
配列番号１ ヒトＨ３受容体５’フラグメントフォワードプライマー
配列番号２ ヒトＨ３受容体５’フラグメントリバースプライマー
配列番号３ ヒトＨ３受容体３’フラグメントフォワードプライマー
配列番号４ ヒトＨ３受容体３’フラグメントリバースプライマー
配列番号５ ラットＧαｉ２フォワードプライマー
配列番号６ ラットＧαｉ２リバースプライマー
配列番号７ キメラヒトＨ３受容体−ラットＧαｉ２ｃＤＮＡ配列
配列番号８ キメラヒトＨ３受容体−ラットＧαｉ２ポリペプチド配列
ホルモンおよび神経伝達物質は、生きた細胞の表面にある特異的受容体タンパク質をしばしば介して、多種多様の生物学的機能を制御する。これらの受容体の多くは、結合したグアノシン三リン酸結合タンパク質（Ｇタンパク質）の活性化を介して細胞内シグナル伝達を行い、このような受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体またはＧＰＣＲとまとめて称されている。細胞制御および器官機能におけるＧＰＣＲの重要な役割によって、新規な医薬品の標的としてこれらの受容体が注目されてきた。
ヒスタミンは、特異的細胞表面ＧＰＣＲを通ってシグナルを伝達する多機能の化学伝達物質である。現在まで、４種類のヒスタミン受容体のサブタイプ、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４が同定されてきた。ヒスタミンＨ３受容体は、末梢神経系にもより低いレベルで見出されるが、中枢神経系に主に見出されるシナプス前ＧＰＣＲである。Ｈ３受容体をコードする遺伝子は、ヒトを含めた様々な生物にあると報告されており（Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇらによる（１９９９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ５５：１１０１〜０７を参照されたい）、この遺伝子の選択的スプライシングは、複数のイソ型をもたらすようである。ヒスタミンＨ３受容体は、その活性化が、脳内のニューロンからの（ヒスタミン、アセチルコリン、ノルエピネフリンおよびグルタミン酸を含めた）神経伝達物質の放出の減少をもたらし、睡眠および覚醒、摂食および記憶などの過程の制御に関わっている自己受容体およびヘテロ受容体である。特定の系では、ヒスタミンＨ３受容体は、常時活性型であり得る。
ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストは、覚醒の延長、認知過程の改善、食物摂取量の減少および前庭反射の正常化を誘発する脳ヒスタミンおよび他の神経伝達物質の合成および放出を増加させる。このようなアンタゴニストは、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、注意欠陥多動性障害および注意欠陥障害を含めた気分および注意力の変容、記憶および学習障害、（精神医学の病理学における軽度認知機能障害および認知障害などの）認識力障害、てんかん、片頭痛、ならびに睡眠および覚醒の制御と関連する障害などの中枢神経系障害のための治療法として、あるいは肥満症、摂食障害、糖尿病、めまい、動揺病およびアレルギー性鼻炎などの状態の治療および予防において使用され得る。
したがって、ヒスタミンＨ３受容体は、Ｈ３受容体調節に反応する状態の新規な治療法のための重要な標的である。本発明は、この必要性を満たし、さらなる関連する利点を提供する。
本発明は、式Ｉ
Ｒ６−Ａ−Ｑ−Ｂ−Ｒ１ 式Ｉ
のジピペラジニルケトンおよび関連する類似体、ならびに、このような化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）およびエステルを提供する。
式Ｉにおいて、
Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（−ＯＨ）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＣＨ（−ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（−ＯＨ）
（式中、
Ｒ３およびＲ４は、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテルおよび（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから選択され、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になって、任意選択で置換された４〜６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテルまたは（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである）であり、
Ａは、４〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり、これらの各々は任意選択で置換されており、これらの各々は好ましくは、（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４アルカノイル、（ｉｉ）Ｒ６の置換基と一緒になってスピロ環（任意選択で置換されており、好ましくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される０〜４個の置換基、および一緒になって縮合５〜７員環を形成する置換基で置換されている）を形成する基、ならびに（ｉｉｉ）一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基、から独立に選択される０〜４個の置換基で置換されており、
Ｂは、
（ａ）少なくとも１個の窒素原子を含み、任意選択で置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキル基（ヘテロシクロアルキルの各々は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、および一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される、０〜４個の置換基で置換されている）、あるいは
（ｂ）モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（３〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（６〜１０員のアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、これらの各々は任意選択で置換されており、これらの各々は好ましくは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５もしくは６員のヘテロアリールから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されており、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、（Ｃ３〜Ｃ１０炭素環）−Ｘ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−または（４〜１０員の複素環）−Ｘ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−であり、これらの各々は任意選択で置換されており、これらの各々は好ましくは、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびアミノカルボニル、ならびに
（ｉｉ）式Ｄ−Ｘ−Ｅ−の基
［式中、
Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１４炭素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（４〜１４員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキルを表し、各々は任意選択で置換され、好ましくは、各々は、
（ａ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルコキシ、
（ｃ）一緒になって、縮合５〜７員環または８〜１０員の縮合二環式基を形成する基、ならびに
（ｄ）Ａの置換基と一緒になって任意選択で置換されたスピロ環を形成する基
から独立に選択される０〜６個の置換基で置換されており、
（ｂ）〜（ｄ）の各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよびフェニルから独立に選択される、０〜４個の置換基でさらに置換されており、
各Ｘは独立に、存在しない、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（すなわち、
Figure 2009506987
 ）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）（すなわち、
Figure 2009506987
 ）、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（すなわち、
Figure 2009506987
 ）、Ｓ（Ｏ）ｒ（すなわち、−Ｓ−、
Figure 2009506987
 ）、Ｎ（Ｒｚ）（すなわち、
Figure 2009506987
）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）（すなわち、
Figure 2009506987
）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）（すなわち、
Figure 2009506987
）、Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）ｒ（例えば、
Figure 2009506987
 ）またはＳ（Ｏ）ｒＮ（Ｒｚ）（例えば、
Figure 2009506987
 ）（式中、各ｒは独立に０、１または２であり、各Ｒｚは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか、またはＡの置換基と一緒になって任意選択で置換されたスピロ環を形成する）であり、
Ｅは存在しないか、またはＣ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（すなわち、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−）リンカーを表す］から独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている。
本明細書において提供される特定のジピペラジニルケトンおよび関連する類似体は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩを満たす。
Figure 2009506987
式ＩＩおよびＶにおいて、
Ｚ１およびＺ２は、独立に窒素またはＣＲａ（式中、各Ｒａは独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４アルカノイルから選択される）であり、
Ｚ３は、窒素またはＣＲｂ（式中、Ｒｂは存在しないか、または水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、およびＲｚとまたはＲ６の置換基と一緒になってスピロ環（任意選択で置換されており、好ましくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される０〜４個の置換基、および一緒になって縮合５〜７員環を形成する置換基で置換されている）を形成する基から選択される）であり、
（ｉ）Ｚ３がＮの場合、
Figure 2009506987
 は単結合であり、ならびに
（ｉｉ）
Figure 2009506987
 の少なくとも１つは単結合であるように、
Figure 2009506987
 は独立に、単結合または二重結合を表し、
Ｗは、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ３Ｒ４またはＣ（＝Ｏ）ＯＣＲ３Ｒ４（式中、
Ｒ３およびＲ４は、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテルおよび（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから選択され、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になって、任意選択で置換された４〜６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ならびに
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテルまたは（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである）であり、
各ｑは、Ｚ２およびＺ３の両方がＮの場合、どのｑも０ではないように、独立に０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ１が−ＣＯＯＨ基を含まないように、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（３〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、これらの各々は任意選択で置換されており、これらの各々は好ましくは、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される、０〜４個の置換基を表し、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、（Ｃ３〜Ｃ１０炭素環）−Ｘ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−または（４〜１０員の複素環）−Ｘ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−であり、各々は任意選択により置換されており、好ましくは各々が、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニル、ならびに
（ｉｉ）式Ｄ−Ｘ−Ｅ−の基
［式中、
Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１４炭素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（４〜１４員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキルを表し、各々は、
（ａ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルコキシ、
（ｃ）一緒になって、縮合５〜７員環または８〜１０員の縮合二環式基を形成する基、ならびに
（ｄ）Ｒｂと一緒になって任意選択で置換スピロ環を形成する基
から独立に選択される０〜６個の置換基で置換されており、
（ｂ）〜（ｄ）の各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよびフェニルから独立に選択される０〜４個の置換基でさらに置換されており、
各Ｘは独立に、存在しない、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）ｒまたはＳ（Ｏ）ｒＮ（Ｒｚ）（式中、各ｒは独立に０、１または２であり、および各Ｒｚは独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか、またはＲｂと一緒になって任意選択で置換スピロ環を形成する）であり、ならびに
Ｅは存在しないか、またはＣ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシを表す］から独立に選択される０〜４個の置換基で置換されており、ならびに
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される、０〜４個の置換基を表す。
式ＩＩＩおよびＶＩにおいて、（ｉ）Ｚ１およびＺ３が両方とも窒素の場合は、Ｚ２はＣＲａではない、（ｉｉ）Ｚ２およびＺ３の少なくとも１つが窒素である、ならびに（ｉｉ）Ｒ６は、ハロゲンで置換されたフェニルではないように、変数は式ＩＩに記載した通りである。
式ＩＶおよびＶＩＩにおいて、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（３〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、各々は任意選択に置換されており、各々は好ましくは、Ｒｘから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されており、またはＲ８およびＲ９は、一緒になって４〜８員のヘテロシクロアルキル（任意選択で置換されており、好ましくはＲｘから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている）を形成し、
各Ｒｘは、独立に、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５もしくは６員のヘテロアリールであり、
残りの変数は、式ＩＩに記載した通りである。
特定の態様では、本明細書において提供されるジピペラジニルケトンおよび関連する類似体は、Ｈ３受容体ＧＴＰ結合のためのアッセイを用いて決定すると、４マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、５０ナノモル以下または１０ナノモル以下の、ヒスタミンＨ３受容体、好ましくはヒトＨ３受容体でＫｉを示す、ヒスタミンＨ３受容体モジュレーターである。
特定の態様では、本明細書において提供される化合物は、検出可能なマーカー（例えば、放射標識、またはフルオレセイン共役）で標識される。
本発明は、他の態様において、本明細書において提供される少なくとも１種類のジピペラジニルケトンまたは関連する類似体を生理学的に許容できる担体または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物をさらに提供する。
さらなる態様では、Ｈ３受容体を発現している細胞（例えば、ニューロン）を、本明細書に記載するような少なくとも１種類のＨ３受容体モジュレーターと接触させるステップを含む、Ｈ３活性を調節する方法を提供する。このような接触は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで起こる場合があり、一般にｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨ３受容体ＧＴＰ結合を変化させるのに十分な化合物の濃度を用いて行われる（例えば、本明細書において実施例７において提供するアッセイを用いて）。
さらなる態様では、Ｈ３受容体を発現している細胞（例えば、ニューロン）を、本明細書に記載するような少なくとも１種類のＨ３受容体モジュレーターと接触させるステップを含む、Ｈ３受容体活性を調節する方法を提供する。このような接触は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで起こる場合があり、一般にｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨ３受容体ＧＴＰ結合を変化させるのに十分な化合物の濃度を用いて行われる（例えば、本明細書において実施例７において提供するアッセイを用いて）。
本発明は、少なくとも１種類のＨ３受容体モジュレーターの治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるＨ３受容体調節に反応する状態を治療する方法をさらに提供する。このような状態には、例えば、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症、（軽度認知機能障害を含めた）認識力障害、てんかん、片頭痛、睡眠障害、過剰日中睡眠症、交代勤務性障害、ナルコレプシー、特発性過眠症、アレルギー性鼻炎、めまい、動揺病、アルツハイマー病などの記憶障害、パーキンソン病、肥満症、摂食障害および糖尿病が挙げられる。
さらなる態様では、本発明は、（ａ）Ｈ３受容体モジュレーターのＨ３受容体への結合を可能にする条件下で、試料を、本明細書に記載するようなＨ３受容体モジュレーターと接触させるステップと、（ｂ）Ｈ３受容体に結合しているＨ３モジュレーターのレベルを検出するステップとを含む、試料中のＨ３受容体の存在または不存在を決定するための方法を提供する。
本発明は、（ａ）容器中の本明細書に記載するような医薬組成物と、（ｂ）本明細書において列挙する状態などの、１種または複数のＨ３受容体調節に反応する状態を治療するための組成物を使用するための説明書とを含む、パッケージングされた医薬製剤をさらに提供する。
さらに他の態様では、本発明は、中間体を含めた本明細書において開示されている化合物を調製する方法を提供する。
本発明のこれらおよび他の態様は、下記の詳細な説明を参照すれば明らかになるであろう。
上で述べたように、本発明は、ジピペラジニルケトンおよび関連する類似体を提供する。このような化合物は、種々の状況でＨ３受容体活性をｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで調節するために使用し得る。
用語
化合物は一般に、標準名称を使用して本明細書に記載されている。不斉中心を有する化合物については、（別段の指定がない限り）全ての光学異性体およびそれらの混合物が包含されることを理解すべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ−およびＥ−形態で存在する場合があり、別段の指定がない限り、化合物の全ての異性体形態が本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性型で存在する場合、列挙した化合物は、任意の１種類の特定の互変異性体に限定されず、全ての互変異性型を包含することをむしろ意図する。特定の化合物は、変数（例えば、Ｚ１、Ｒ１、Ｗ）を含む一般式を使用して本明細書に記載される。別段の指定がない限り、このような式中の各変数は、任意の他の変数とは独立に定義され、式中に複数回出現する任意の変数は、各々の出現毎に独立に定義される。
「ジピペラジニルケトンおよび関連する類似体」という語句は、本明細書で使用する場合、任意のエナンチオマー、ラセミ体および立体異性体を含めた、ならびにこのような化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）およびエステルをさらに含めた、式Ｉ〜ＶＩＩの１つまたは複数を満たす全ての化合物を包含する。
本明細書において言及した化合物の「医薬として許容される塩」は、過度な毒性または発癌性がなく、好ましくは、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症がない、ヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに適切な酸性塩または塩基性塩である。このような塩には、アミンなどの塩基性残基の無機塩類および有機酸塩類、ならびにカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。特定の医薬として許容される塩には、それだけに限らないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エタンジスルフォン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸などのアルカン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）などの酸の塩が挙げられる。同様に、医薬として許容されるカチオンには、それだけに限らないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが挙げられる。当業者であれば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．１４１８（１９８５）またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（２００５）によって記載されたものを含めた、本明細書において提供される化合物のためのさらなる医薬として許容される塩を認識するであろう。一般に、医薬として許容される酸性塩または塩基性塩は、任意の従来の化学的手法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。簡単に言えば、このような塩は、水中または有機溶媒中またはこの２種類の混合物中で、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態と、適切な塩基または酸の化学量論量とを反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性培地の使用が好ましい。
本明細書において提供される各化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）または非共有結合複合体として配合し得るが、その必要はないことは明らかであろう。さらに、様々な結晶形態および多形体は、本発明の範囲内に含まれる。また本明細書において提供されるのは、列挙した式の化合物のプロドラッグである。「プロドラッグ」とは、本明細書において提供される化合物の構造条件を完全に満たすことがない場合がある化合物であるが、患者への投与後にｉｎ ｖｉｖｏで修飾されて、本明細書において提供される式の化合物を生成する。例えば、プロドラッグは、本明細書において提供する化合物のアシル化誘導体でもよい。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が任意の基に結合していて、哺乳動物対象に投与された場合、それが切断され、各々遊離ヒドロキシ基、アミノ基、またはスルフヒドリル基を形成する化合物が含まれる。プロドラッグの例には、それだけに限らないが、本明細書において提供される化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルマートおよびベンゾアート誘導体が挙げられる。本明細書において提供される化合物のプロドラッグは、修飾がｉｎ ｖｉｖｏで切断されて親化合物を生じるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製し得る。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素を意味する。アルキル基には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルなどの、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を有する基が挙げられる。「Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、単共有結合またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を意味する。
「アルキレン」という用語は、２価アルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ４アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基である。Ｃ０〜Ｃ４アルキレンは、単共有結合または１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基である。
「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖のアルケン基を意味する。アルケニル基には、エテニル、アリルまたはイソプロペニルなどの、例えば、各々２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基およびＣ２〜Ｃ４アルケニル基が挙げられる。「アルキニル」は、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を有し、それらの少なくとも１つが三重結合である直鎖または分枝鎖のアルキン基を意味する。アルキニル基には、各々２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基およびＣ２〜Ｃ４アルキニル基が挙げられる。
「シクロアルキル」は、全ての環員が炭素である、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニルなどの、１つもしくは複数の飽和および／または部分飽和環を含む基、ならびにシクロヘキセニルなどの上記の部分飽和変異体である。シクロアルキル基は、芳香環または複素環を含まない。「（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、単共有結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合しているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合しているアルキル基を意味する。アルコキシ基には、例えば、各々１〜８個のまたは１〜４個の炭素原子を有する、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシは、具体的なアルコキシ基である。同様に、「アルキルチオ」は、硫黄架橋を介して結合しているアルキル基を意味する。
「オキソ」という用語は、本明細書で使用する場合、ケト（Ｃ＝Ｏ）基を意味する。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基が、−ＣＨ２−の−Ｃ（＝Ｏ）−への変換をもたらす。
「アルカノイル」という用語は、炭素原子が直鎖状または分枝状のアルキル配列中にあり、結合がケト基の炭素を介するアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を意味する。アルカノイル基は、数を示した炭素原子中にケト基の炭素も含めて、示した炭素原子の数を有する。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、式−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３を有するアセチル基である。アルカノイル基には、例えば、各々２〜８個、２〜６個、または２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基およびＣ２〜Ｃ４アルカノイル基が挙げられる。「Ｃ１アルカノイル」は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈを意味し、これは、（Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルと共に）「Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル」という用語に包含される。
同様に、「アルキルエーテル」は、直鎖状または分枝状のエーテル置換基を意味する（すなわち、アルコキシ基で置換されているアルキル基）。アルキルエーテル基には、各々２〜８個、〜６個または〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテルおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルが挙げられる。Ｃ２アルキルエーテルは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３の構造を有する。
「アルコキシカルボニル」という用語は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）架橋を介して結合しているアルコキシ基を意味する（すなわち、一般構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）。アルコキシカルボニル基には、例えば、基のアルキル部分中に各々１〜８個の、〜６個または〜４個の炭素原子を有する、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６およびＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基が挙げられる（すなわち、ケト架橋の炭素は、示した炭素原子数には含まれない）。「Ｃ１アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を意味し、Ｃ３アルコキシカルボニルは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）（ＣＨ３）２を示す。
「アルキルアミノ」は、一般構造−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）（アルキル）（各アルキルが同一でも異なってもよい）を有する第二級または第三級アミンを意味する。このような基には、例えば、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基（各アルキルは同一でも異なってもよく、１〜６個の炭素原子を含有し得る）、ならびにモノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基が挙げられる。
「アルキルアミノアルキル」は、アルキレン基を介して結合しているアルキルアミノ基を意味し（すなわち、一般構造−アルキル−ＮＨ−アルキルまたは−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）、各アルキルは独立に選択される。このような基には、例えば、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびにモノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキルが挙げられる（各アルキルは同一でも異なってもよい）。「モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル」は、直接結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合している、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基を意味する。下記は、代表的なアルキルアミノアルキル基である。
Figure 2009506987
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基を意味する（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）。「モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル」という用語は、式−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２（式中、カルボニルは結合点であり、１つのＲがＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他のＲが水素または独立して選択したＣ１〜Ｃ６アルキルである）の基を意味する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基である（例えば、「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」基は、１〜４個の炭素原子を有する）。ハロアルキル基の例には、それだけに限らないが、モノ−、ジ−またはトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−またはトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−フルオロエチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−クロロエチル；および１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルが挙げられる。典型的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルである。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合している上記で定義したハロアルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ」基は、１〜４個の炭素原子を有する。
２つの文字または記号の間ではないダッシュ記号（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。
「炭素環」または「炭素環基」は、完全に炭素−炭素結合で形成された少なくとも１個の環を含み（本明細書において、炭素環と称する）、複素環を含有しない。別段の指定がない限り、炭素環の各環は、独立に、飽和、部分飽和または芳香族でもよく、示したように任意選択で置換されている。炭素環は一般に、１〜３個の縮合環、ペンダント環またはスピロ環を有し、特定の実施形態における炭素環は、１個のまたは２個の縮合環を有する。通常、各環は、３〜８個の環員（すなわち、Ｃ３〜Ｃ８）を含有し、Ｃ５〜Ｃ７環が特定の実施形態で挙げられている。炭素環は、通常９〜１４個の環員を含有する、縮合環、ペンダント環またはスピロ環を含む。特定の代表的な炭素環は、上記のようなシクロアルキルである。他の炭素環は、アリールである（すなわち、少なくとも１個の芳香族炭素環を含有し、１個もしくは複数のさらなる芳香族環および／またはシクロアルキル環を有し、または有さない）。このようなアリール炭素環には、例えば、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチル）、フルオレニル、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルが挙げられる。
本明細書において列挙した特定の炭素環は、（Ｃ３〜Ｃ１０炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル基である（すなわち、３〜１０員の炭素環基が、単共有結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合している基）。このような基には、例えば、ヘキシルおよびペンチルなどの、フェニル、インダニルおよびシクロアルキル基；ならびに上記のいずれかが、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンを介して、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキレンを介して結合している基が挙げられる。単共有結合またはＣ１〜Ｃ２アルキレン基を介して結合しているフェニル基は、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチルおよび２−フェニル−エチル）と称される。「フェニルＣ０〜Ｃ２アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して（フェノキシ基）、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシ部分を介して（結合点が酸素原子である（例えば、ベンジルオキシ））結合しているフェニル基を意味する。
「複素環」または「複素環基」は、１〜３個の縮合環、ペンダント環またはスピロ環を有し、それらの少なくとも１つは複素環である（すなわち、１個または複数の環状原子は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環状原子は炭素である）。さらなる環が、存在する場合は、複素環または炭素環であり得る。通常、複素環は、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含み、特定の実施形態では、各複素環は、環当たり１個または２個のヘテロ原子を有する。各複素環は一般に、３〜８個の環員を含有し（４個または５〜７個の環員を有する環が特定の実施形態において列挙される）、縮合環、ペンダント環またはスピロ環を含む複素環は、通常９〜１４個の環員を含有する。特定の複素環は、環員として硫黄原子を含み、特定の実施形態では、硫黄原子はＳＯまたはＳＯ２に酸化される。示されるように、複素環は、種々の置換基で任意選択に置換されていてもよい。別段の指定がない限り、複素環は、ヘテロシクロアルキル基（すなわち、各環は飽和または部分飽和している）、あるいは５〜１０員のヘテロアリール（単環式または二環式でもよい）または６員のヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはピリミジル）などのヘテロアリール基（すなわち、基内の少なくとも１つの環は芳香族である）であり得る。Ｎ−結合複素環基は、構成要素である窒素環状原子を介して結合している。
複素環基には、例えば、アゼパニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズテトラゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニルおよび硫黄原子が酸化されているその変異体、トリアジニル、ならびに上記のように１〜４個の置換基で置換されている上記のいずれかが挙げられる。
特定の複素環基は、アルキレン部分を介して任意選択で結合している。例えば、「（４〜１４員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル」は、４〜１４個の環員を含有し、単共有結合またはＣ１〜Ｃ２アルキレンを介して結合している複素環である。（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルは、単共有結合または１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を介して結合している３〜１０個の環員を有するヘテロシクロアルキル基である。同様に、「（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、直接結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
「置換基」は、本明細書で使用する場合、対象分子内の原子に共有結合している分子部分を意味する。例えば、「環置換基」は、環員である原子（好ましくは、炭素または窒素原子）に共有結合している、本明細書において説明するハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基または他の基などの部分であり得る。「置換」という用語は、指定した原子の原子価が超過せず、化学的に安定な化合物（すなわち、単離し、特性を決定し、および生物活性を試験することができる化合物）が置換によってもたらされるように、上記のように分子構造中の水素原子を置換基で置換することを意味する。
「任意選択で置換されている」基は、置換されていない、あるいは１つまたは複数の利用可能な位で、水素以外によって置換されており、通常１位、２位、３位、４位または５位で、（同一でも異なってもよい）１つもしくは複数の適切な基によって置換されている。任意選択の置換は、「０〜Ｘ個の置換基で置換されている」という語句によっても示され、Ｘは許容できる置換基の最大数である。特定の任意選択の置換基は、０〜２個、３個または４個の独立に選択される置換基によって置換されている（すなわち、置換されていない、または置換基の列挙した最大数まで置換されている）。
別段の指示がない限り、「Ｈ３受容体」という用語は本明細書において、ヒトＨ３受容体（例えば、米国特許第６，１３６，５５９号を参照されたい）、他の哺乳動物に見出されるＨ３受容体、および配列番号８として本明細書において提供されるキメラＨ３受容体を含めたＨ３機能を保持するキメラ受容体を含めた、任意のヒスタミンＨ３サブタイプ受容体について言及するために使用する。
本明細書において「モジュレーター」とも称する「Ｈ３受容体モジュレーター」はまた、Ｈ３受容体ＧＴＰ結合を調節する化合物である。Ｈ３受容体モジュレーターは、Ｈ３受容体アゴニストまたはアンタゴニストであり得る。Ｈ３受容体でのＫｉが、４マイクロモル未満、好ましくは１マイクロモル未満、５００ナノモル未満、１００ナノモル未満、５０ナノモル未満または１０ナノモル未満である場合、モジュレーターは、「高親和性」で結合する。Ｈ３受容体ＧＴＰ結合に対する効果を評価するための代表的なアッセイは、本明細書において実施例７で提供される。
別段の指定がない限り、「ＩＣ５０」および「ＥＣ５０」という用語は、本明細書で使用する場合、実施例７において説明したようなアッセイを使用して得られる値を示す。
モジュレーターは、（例えば、実施例７において提供される代表的なアッセイを使用して）Ｈ３受容体アゴニストに刺激されるＧＴＰ結合を検出可能に阻害する場合、「アンタゴニスト」であると考えられる。一般に、このようなアンタゴニストは、４マイクロモル未満、好ましくは１マイクロモル未満、５００ナノモル未満、１００ナノモル未満、５０ナノモル未満または１０ナノモル未満のＩＣ５０値で、このようなＧＴＰ結合を阻害する。Ｈ３受容体アンタゴニストには、ニュートラルアンタゴニストおよびインバースアゴニストが挙げられる。
Ｈ３受容体の「インバースアゴニスト」は、添加アゴニストの非存在下で、Ｈ３受容体のＧＴＰ結合活性をその基礎活性レベル未満に減少させる化合物である。Ｈ３受容体のインバースアゴニストはまた、アゴニストの存在下でも、その活性を阻害する。Ｈ３受容体の基礎活性、ならびにＨ３受容体アンタゴニストの存在によるＨ３受容体ＧＴＰ結合活性の減少は、実施例７のアッセイを用いて決定し得る。
Ｈ３受容体の「ニュートラルアンタゴニスト」は、Ｈ３受容体アゴニストの活性を阻害するが、受容体の基礎活性を有意に変化させない化合物である（すなわち、アゴニストの非存在下で行う実施例７のアッセイにおいて、Ｈ３受容体活性を１０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは２％以下減少させ、最も好ましくは、検出される活性の減少がない）。基礎活性は、添加ヒスタミンまたは任意の他のアゴニストの非存在下での、および任意の試験化合物のさらなる非存在下でのアッセイで観察されたＧＴＰ結合のレベルである。Ｈ３受容体のニュートラルアンタゴニストは、アゴニストのＨ３受容体への結合を阻害し得るが、その必要はない。
本明細書で使用する場合、「Ｈ３受容体アゴニスト」は、受容体の活性を受容体の基礎活性レベルを超えて上昇させる化合物である。Ｈ３受容体アゴニスト活性は、実施例７で提供される代表的なアッセイを用いて同定され得る。一般に、このようなアゴニストは、実施例７で提供されるアッセイにおいて４マイクロモル未満、好ましくは１マイクロモル未満、５００ナノモル未満、１００ナノモル未満、５０ナノモル未満または１０ナノモル未満のＥＣ５０値を有する。試験化合物によってもたらされるＧＴＰ結合活性が、ヒスタミンのそれと同レベルを達成する場合、それは完全アゴニストであると定義される。試験化合物によってもたらされるＧＴＰ結合活性のレベルがベースラインを超えているが、ヒスタミンによって得られるレベル未満の場合は、部分アゴニストであると定義される。本明細書において提供される好ましいアンタゴニスト化合物は、このような条件下でＧＴＰ結合活性を、ベースラインより１０％超、好ましくはベースラインより５％超、最も好ましくはベースラインより２％超には上昇させない。
「治療有効量」（または用量）は、患者に投与する場合、はっきり認めることができる利益を患者にもたらす量である（例えば、治療を受けている状態からの検知できる緩和をもたらす）。このような緩和は、状態の特徴を示す１種または複数の症状の軽減を含めた任意の適切な基準を用いて認めることができる。治療有効量または用量は一般に、体液（血液、血漿、血清、ＣＳＦ、滑液、リンパ、細胞間質液、涙または尿など）中で、Ｈ３受容体ＧＴＰ結合をｉｎ ｖｉｔｒｏで変化させるのに十分な化合物の濃度をもたらす。
「患者」は、本明細書において提供される化合物または医薬として許容されるその塩で治療される任意の個体である。患者には、ヒト、ならびにペット動物（例えば、イヌおよびネコ）および家畜などの他の動物が含まれる。患者は、Ｈ３受容体調節に反応する状態の１種または複数の症状を経験している場合があり、あるいはこのような症状がない場合がある（例えば、治療が予防的なものであり得る）。
ジピペラジニルケトンおよび関連する類似体
上で述べたように、本発明は、このような化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物およびエステルを含めた、式Ｉ〜ＶＩＩのジピペラジニルケトンおよび関連する類似体を提供する。特定の態様では、本明細書において提供されるジピペラジニルケトンおよび関連する類似体は、下記で説明するようにヒトおよび動物患者の治療上の処置を含めた種々の状況で使用し得るＨ３受容体モジュレーターである。Ｈ３受容体モジュレーターはまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのアッセイ（例えば、受容体活性のためのアッセイ）において、およびＨ３受容体を検出および局在化させるためのプローブとしても使用し得る。
式ＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩＩ中に現れる変数「Ｗ」は、特定の実施形態ではＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ３Ｒ４またはＣ（＝Ｏ）ＯＣＲ３Ｒ４である。特定のこのような化合物において、Ｒ３およびＲ４は、独立に水素またはメチルであり、さらなるこのような化合物において、ＷはＣＲ３Ｒ４である。他の実施形態では、変数「Ｗ」はＮＲ５であり、特定のこのような化合物において、Ｒ５は水素またはメチルである。
式ＩＩ〜ＶＩＩの特定の実施形態では、変数Ｒ２およびＲ７は、独立に０個の置換基または１個もしくは２個のメチル置換基を表す。式ＩＩ〜ＶＩＩの他の実施形態では、Ｒ２は、０個の置換基または１個もしくは２個のメチル置換基を表し、Ｒ７は、一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する２個の置換基を表す。
式Ｉ〜ＶＩＩの特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）であり、特定の実施形態では、Ｒ１は、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、さらなる実施形態では、Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
式ＩＩ〜ＶＩＩの変数「ｍ」は、０、１または２であり、特定の実施形態では、ｍは１であり、６員の任意選択で置換されたピペラジンまたはピペリジン環をもたらす。
本明細書において提供される式において、上で述べたように、各ｑは、独立に０、１または２である。各ｑが０の場合、得られた環は４員である。好ましくはそのような場合には、Ｚ２およびＺ３の１つ以下はＮであり、アゼチジン環をもたらす。両方の変数「ｑ」が０の場合、両方の
Figure 2009506987
 は、単結合を表すことは明らかであろう。
１つのｑが０であり、他が１である場合、得られる環は５員（例えば、シクロペンチル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピロリルまたはジヒドロイミダゾリル）である。特定の実施形態では、両方の
Figure 2009506987
 は単結合を表す。さらなる実施形態では、Ｚ２およびＺ３の正確に１つがＮである（例えば、任意選択で置換されたピロリジン環をもたらす）。
両方の変数ｑが１である場合、得られた環は６員である（例えば、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニルまたはテトラヒドロピラジニル）。特定の実施形態では、
Figure 2009506987
 の両方は、単結合を表す。
式ＩＩ〜ＶＩＩの特定の実施形態では、１つのｑが１であり、他のｑは０、１または２である。
上で述べたように、（式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶおよびＶＩの）変数Ｚ１および（式ＩＩ〜ＶＩＩの）Ｚ２は、独立に、窒素またはＣＲａである。特定の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、独立に、ＮまたはＣＨである。さらなる実施形態では、ＷがＮＲ５である場合、Ｚ２はＣＲａである。
式ＩＩ〜ＶＩＩの特定のジピペラジニルケトンおよび関連する類似体において、Ｚ３はＮである。特定のこのような式ＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩをさらに満たす。
Figure 2009506987
 式ＶＩＩＩの特定の化合物は、式ＩＸ〜ＸＩの１つまたは複数をさらに満たす。
Figure 2009506987
 Ｚ３がＮである、式ＩＩＩの特定の化合物は、式ＸＩＩをさらに満たす。
Figure 2009506987
 式ＸＩＩの特定の化合物は、式ＸＩＩＩ〜ＸＶの１つまたは複数をさらに満たす。
Figure 2009506987
式ＩＩ〜ＶＩＩの他のジピペラジニルケトンおよび関連する類似体において、Ｚ３はＣＲｂである。特定のこのような化合物において、Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＣＲｂである。
特定のジピペラジニルケトンおよび関連する類似体において、変数Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、ナフチルＣ０〜Ｃ４アルキルまたは（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、各々は、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロアミノスルホニルおよびアミノカルボニル、ならびに
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルコキシ、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルチオ、ナフチルＣ０〜Ｃ２アルキルおよび（５もしくは６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（各々は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０〜６個の置換基で置換されている）
から独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている。
代表的なこのようなＲ６基には、例えば、各々が０〜２個のオキソ置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、およびモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルが挙げられる。
他のこのようなＲ６基は、式Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）ｔ−（ＮＲ１０）ｐ−Ｌ−を有し、
式中、
Ｙは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、フェニルおよびフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で各々が置換されている、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２およびフェノキシから独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、フェニル、ナフチルまたは５〜７員の複素環であり、
ｔは、０または１であり、ｐは、０または１であり、Ｒ１０は、水素、メチルまたはエチルであり、およびＬは、存在しないか、またはオキソまたはフェニルで任意選択に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンである。
特定のこのようなＲ６基は、さらに式Ｙ−（ＮＲ１０）ｐ−Ｌ−を満たし、
式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルおよびフェニルから独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、フェニルまたは５〜７員の複素環であり、
ｐは、０または１であり、Ｒ１０は、水素、メチルまたはエチルであり、およびＬは、存在しないか、またはオキソまたはフェニルで任意選択に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンである。
特定のこのようなＲ６基は、さらに式Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ｔ−を満たし、
式中、
Ｙは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、フェニルおよびフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で各々が置換されている、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２およびフェノキシから独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、フェニル、ナフチルまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、
ｔは、０または１である。
他のこのようなＲ６基には、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびフェニル−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−（式中、ｓは０または１である）から独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、フェニルＣ０〜Ｃ３アルキル、ピリジルＣ０〜Ｃ３アルキル、ピリミジルＣ０〜Ｃ３アルキル、ピリダジニルＣ０〜Ｃ３アルキル、およびＮ−結合（５〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ３アルキルが挙げられる。代表的なこのようなＲ６基には、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびフェニル−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−から独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、フェニル、ピリジル、ピリダジニルおよびピリミジルが挙げられる。
さらなる実施形態では、Ｒ６は、式Ｄ−Ｘ−Ｅ−の基で各々が置換されている、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジルまたはシクロヘキシルである。代表的なこのような基には、例えば、Ｄが、メチルで置換されていない、または置換されている、５員もしくは６員のヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはオキサジアゾリル）であり、Ｘは存在しない、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ２、ＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏであり、Ｅは存在しない、ものが挙げられる。例えば、Ｒ６がＤ−Ｘ−Ｅ（式中、ＸおよびＥは存在せず、Ｄは３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリルである）で置換されているフェニルの場合、Ｒ６は、
Figure 2009506987
 である。
他のこのようなＲ６基には、
Figure 2009506987
 などのカルボニルを介して結合している上記に記載したものが挙げられる。
さらなるジピペラジニルケトンおよび関連する類似体において、変数Ｒ６は、任意選択で置換されている（例えば、置換されていない、またはオキソで置換されている）、５員環または６員環に縮合しているフェニルである。
Ｚ３がＣＲｂである、式ＩＩの特定のジピペラジニルケトンおよび関連する類似体は、さらに式ＸＶＩ
Figure 2009506987
 を満たし、
式中、
Ｒ１３は、式Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−の基であり、
式中、Ｙは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、フェニルおよびフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で各々が置換されている、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２およびフェノキシから独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、フェニル、ナフチルまたは５〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
あるいは、Ｒ１３は、Ｒ１４と一緒になって、オキソおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている５〜１０員の複素環を形成する。
Ｚ３がＣＲｂである、他のジピペラジニルケトンおよび関連する類似体において、Ｒｂは、Ｒ６の置換基と一緒になって任意選択で置換された４〜７員環を形成する。このような化合物において、Ｚ３は、このように形成したスピロ環の共通の炭素原子をもたらす。式ＩＩの特定のこのような化合物は、式ＸＶＩＩ
Figure 2009506987
をさらに満たし、
式中、
Figure 2009506987
 は、（ｉ）（ａ）オキソと、（ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で各々が置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルおよび（５または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキルとから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されており、ならびに（ｉｉ）フェニルまたは６員のヘテロアリールに任意選択で縮合している、スピロ４〜７員のヘテロシクロアルキルを表す。
式ＩＩの特定の化合物は、下記のサブ式の１つをさらに満たす（変数は、上記の通りである）。
Figure 2009506987
Figure 2009506987
Figure 2009506987
同様に、式Ｖの特定の化合物は、上記の式ＩＩのサブ式のＣ＝Ｏを、ＣＨ−ＯＨで置換することにより生じるサブ式を満たす。このようなサブ式を、各々式Ｖ−ａ〜Ｖ−ｋｋｋと称す。
式ＩＩＩの特定のジピペラジニルケトンおよび関連する類似体は、下記のサブ式の１つをさらに満たす。
Figure 2009506987
Figure 2009506987
同様に、式ＶＩの特定のジピペラジニルケトンおよび関連する類似体は、上記の式ＩＩＩのサブ式中のＣ＝Ｏを、ＣＨ−ＯＨで置換することによって得られるサブ式を満たす。このようなサブ式を、本明細書において、各々式ＶＩ−ａ〜ＶＩ−ｅｅと称す。
式ＩＶの特定のジピペラジニルケトンおよび関連する類似体は、下記のサブ式の１つをさらに満たす。
Figure 2009506987
Figure 2009506987
Figure 2009506987
 存在する場合、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する。
同様に、式ＶＩＩの特定のジピペラジニルケトンおよび関連する類似体は、上記の式ＩＶのサブ式中のＣ＝ＯをＣＨ−ＯＨと置換することによって得られるサブ式の１つを満たす。このようなサブ式を、本明細書において各々式ＶＩＩ−ａ〜ＶＩＩ−ｅｅと称す。
本明細書において提供される代表的な化合物には、それだけに限らないが、実施例１〜３に特に記載されているようなものが挙げられる。本明細書において列挙されている特定の化合物は、代表的なもののみであり、本発明の範囲を制限することを意図していないことは明らかであろう。さらに、上で述べたように、本発明の全ての化合物は、遊離酸または遊離塩基として、あるいは医薬として許容される塩、溶媒和物またはエステルとして存在し得る。
特定の態様では、提供されるジピペラジニルケトンおよび関連する類似体は、Ｈ３受容体ＧＴＰ結合のためのアッセイを用いて決定される、Ｈ３受容体モジュレーターである。本明細書における「Ｈ３受容体ＧＴＰ結合のためのアッセイ」への言及は、加えられたアゴニストの存在下または非存在下で行われ得る、実施例７において提供されているような標準的なｉｎ ｖｉｔｒｏのＧＴＰ結合アッセイを示すことを意図している。加えられたアゴニストの存在下で行われる場合、アッセイは、「Ｈ３受容体アゴニストに刺激されるＧＴＰ結合のためのアッセイ」として示される。簡潔に言うと、Ｈ３受容体アゴニストに刺激されるＧＴＰ結合を評価するために、Ｈ３受容体調製物を、Ｈ３受容体アゴニスト（例えば、ヒスタミンまたはＲ−α−メチルヒスタミンなどのその類似体）、標識された（例えば、３５Ｓ）ＧＴＰおよび標識されていない試験化合物と一緒になってインキュベートする。使用されるＨ３受容体は、好ましくは哺乳動物Ｈ３受容体（例えば、ヒトまたはラットＨ３受容体、あるいは配列番号８において提供された配列を有する受容体などのキメラヒトＨ３受容体）であり、受容体は、組換え発現または天然発現され得る。Ｈ３受容体調製物は、例えば、Ｈ３受容体を組換え発現する細胞からの膜調製物であり得る。Ｈ３受容体モジュレーターと共のインキュベートは、この化合物の非存在下で結合した標識の量と比較して、Ｈ３受容体調製物に結合した標識の量の減少または増加をもたらす。この減少または増加は、本明細書に記載するように、化合物がアゴニストまたはアンタゴニストとして機能しているかどうかの決定、およびＨ３受容体でのＫｉを決定するために使用し得る。
上で述べたように、Ｈ３受容体アンタゴニストである化合物が、特定の実施形態では好ましい。アゴニスト接触細胞がＨ３受容体アンタゴニストである化合物と接触する場合、反応は一般に、試験化合物の非存在下でアゴニストと接触した細胞と比較して、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも８０％減少する。本明細書において提供されるＨ３受容体アンタゴニストのＩＣ５０は、好ましくは４マイクロモル未満、１マイクロモル未満、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満または１０ｎＭ未満である。特定の実施形態では、本明細書において提供されるＨ３受容体アンタゴニストは、ＩＣ５０と等しい化合物の濃度でのＨ３受容体アゴニズムのｉｎ ｖｉｔｒｏでのアッセイにおいて、検出可能なアゴニスト活性を示さない。特定のこのようなアンタゴニストは、ＩＣ５０の１００倍の化合物の濃度でのＨ３受容体アゴニズムのｉｎ ｖｉｔｒｏでのアッセイにおいて、検出可能なアゴニスト活性を示さない。
特定の実施形態では、本明細書において提供される好ましいＨ３受容体モジュレーターは非鎮痛性である。すなわち、最小の治療有効用量の２倍のＨ３受容体モジュレーターの用量は、（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄらによる（１９８８）Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ４９（２−３）：４３３〜９に記載された方法を使用した）鎮静作用の動物モデルアッセイにおいて、ほんの一過性の（すなわち、治療効果が継続する時間のせいぜい２分の１継続する）鎮静作用をもたらし、または好ましくは統計的に有意な鎮静作用をもたらさない。好ましくは、最小の治療有効用量の５〜１００倍の用量は、統計的に有意な鎮静作用をもたらさない。さらに好ましくは、Ｈ３受容体モジュレーターは、１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口用量で鎮静作用をもたらさない。
所望であれば、本明細書において提供されるＨ３受容体モジュレーターは、それだけに限らないが、経口バイオアベイラビリティ（１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で実現される化合物の治療有効濃度が可能となる範囲で、好ましい化合物が経口で生物学的利用能力がある）、毒性（治療有効量を対象に投与した場合、好ましいＨ３受容体モジュレーターが無毒性である）、副作用（化合物の治療有効量を対象に投与した場合、好ましいＨ３受容体モジュレーターが、プラセボに相当する副作用をもたらす）、血清タンパク結合、ならびにｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ半減期（好ましいＨ３受容体モジュレーターが、Ｑ．Ｉ．Ｄ．投与、好ましくはＴ．Ｉ．Ｄ．投与、より好ましくはＢ．Ｉ．Ｄ．投与、最も好ましくは１日１回投与を可能にするｉｎ ｖｉｖｏ半減期を示す）が挙げられる、特定の薬理学的性質によって評価され得る。さらに、血液脳関門の微分透過は、特定のＨ３受容体モジュレーターのために望ましいであろう。これらの特性を評価し、特定の使用のための優れた化合物を同定するのに、当技術分野で周知の通常のアッセイを使用し得る。例えば、バイオアベイラビリティを予測するために用いられるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含めたヒト腸細胞単層の透過が含まれる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を（例えば、静脈内に）与えられた実験動物において、化合物の脳内レベルから予測し得る。血清タンパク結合は、アルブミン結合アッセイまたは総血清結合アッセイから予測し得る。化合物半減期は、化合物の投与頻度と反比例する。本明細書において実施例９において記載するように、化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの半減期は、ミクロソーム半減期のアッセイから予測し得る。
上で述べたように、本明細書において提供される好ましい化合物は無毒性である。一般に、「無毒性」という用語は、本明細書で使用する場合、比較的な意味で理解されるものとし、哺乳動物（好ましくはヒト）への投与を米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）により承認されている、または確立された基準に従って、哺乳動物（好ましくはヒト）への投与についてＦＤＡによる承認の余地がある任意の物質を示すことを意図する。さらに、非常に好ましい無毒性化合物は、一般に下記の基準の１つまたは複数を満たす。（１）細胞ＡＴＰ生成を実質的に阻害しない、（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長させない、（３）実質的な肝臓拡大をもたらさない、および／または（４）肝臓酵素の実質的な放出をもたらさない。
本明細書で使用する場合、細胞のＡＴＰ生成を有意に阻害しない化合物は、本明細書において実施例１０で示した基準を満たす化合物である。すなわち、実施例１０で記述したように、１００μＭのこのような化合物で処理した細胞は、未処理細胞において検出されるＡＴＰレベルの少なくとも５０％であるＡＴＰレベルを示す。より非常に好ましい実施形態において、このような細胞は、未処理細胞において検出されるＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
心臓のＱＴ間隔を有意に延長させない化合物は、モルモット、ミニブタまたはイヌにおいて、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０と等しい血清濃度をもたらす用量の投与によって、（心電図検査により決定される）心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない化合物である。特定の好ましい実施形態では、非経口または経口で投与される０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇの用量は、心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。「統計的に有意な」とは、スチューデントのｔ検定などの統計的有意性の標準的パラメーターアッセイを用いて測定するように、ｐ＜０．１の有意水準、またはより好ましくはｐ＜０．０５の有意水準で、対照と異なる結果となることを意味する。
５〜１０日間、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０と等しい血清濃度をもたらす用量によって、実験用げっ歯類（例えば、マウスまたはラット）を毎日の治療することが、対応する対照より１００％以下の肝臓と体重の重量比の増加をもたらす場合、この化合物は実質的な肝臓拡大をもたらさない。より非常に好ましい実施形態では、このような用量は、対応する対照より７５％超のまたは５０％超の肝臓拡大をもたらさない。非げっ歯類の哺乳動物（例えば、イヌ）が用いられる場合、このような用量は、対応する未処理の対照より５０％超の、好ましくは２５％超の、より好ましくは１０％超の肝臓と体重の重量比の増加をもたらすべきではない。このようなアッセイにおける好ましい用量には、非経口または経口で投与される０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、４０または５０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。
同様に、実験用げっ歯類において、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０と等しい血清濃度をもたらす最小用量の２倍の投与が、対応するモック処理対照より１００％を超えてＡＬＴ、ＬＤＨまたはＡＳＴの血清レベルを上昇させない場合、この化合物は肝臓酵素の実質的な放出を促進しない。さらに非常に好ましい実施形態では、このような用量は、このような血清レベルを、対応する対照より７５％を超えて、または５０％を超えて上昇させない。あるいは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの肝細胞アッセイにおいて、（培地またはｉｎ ｖｉｔｒｏで肝細胞と接触し、インキュベートされる他のこのような溶液中の）化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい濃度によって、対応するモック処理対照細胞からの培地中に見られるベースライン値を超えた、任意のこのような肝臓酵素の培地への検出可能な放出をもたらされない場合、Ｈ３受容体モジュレーターは、肝臓酵素の実質的な放出を促進しない。さらに非常に好ましい実施形態では、このような化合物濃度が、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０の５倍、好ましくは１０倍である場合、このような肝臓酵素のいずれかの培地へのベースライン値を超えた検出可能な放出がない。
他の実施形態では、特定の好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０と等しい濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性またはＣＹＰ３Ａ４活性などのミクロソームシトクロムＰ４５０酵素活性を阻害または誘導しない。
特定の好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０と等しい濃度で、（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核アッセイ、エイムス小核アッセイ、らせん小核アッセイなどを用いて決定されるように）染色体異常誘発性ではない。他の実施形態では、特定の好ましいＨ３受容体モジュレーターは、このような濃度で、（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）娘染色分体交換を誘発しない。
検出目的のために、下記でさらに詳細を説明するように、本明細書において提供されるＨ３受容体モジュレーターは、同位体標識または放射標識され得る。例えば、化合物は、自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する同一の元素の原子によって置換されている１個または複数の原子を有し得る。本明細書において提供される化合物中に存在することができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの重同位体による置換によって、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の延長または投与必要量の減少からもたらされる特定の治療上の利点を可能とすることができ、したがって、ある状況では好ましい可能性がある。
ジピペラジニルケトンおよび関連する類似体の調製
本明細書において提供される化合物は、一般に標準的な合成方法を用いて調製され得る。出発物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）などの供給業者から市販されており、または確立したプロトコルを用いて市販の前駆物質から合成し得る。有機合成化学の当技術分野において公知の合成方法、または当業者によって評価されているようなその変形と併せて、例えば、下記の方式のいずれかにおいて示されているものと同様の合成経路を使用し得る。下記の方式中の各変数は、本明細書において提供される化合物の説明と一致する任意の群を意味する。
下記の方式および本明細書における他の場所において使用される特定の定義は、
Ｂｕ ブチル
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＢｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ＣＤＩ Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
δ 化学シフト
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＣ ２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ｈｒ 時間
Ｈｚ ヘルツ
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭＳ 質量分析法
（Ｍ＋１） 質量＋１
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３ＨＢＦ４ トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＧ 保護基
ＰＴＬＣ 分取薄層クロマトグラフィー
ｒｔ 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
キサントフォス ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−キサンテン
である。
Figure 2009506987
式６の化合物は、方式１により調製し得る。環状アミン２を、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下で、α−ブロモ−アシルブロミドまたはα−クロロ−アシルクロリド１と反応させ、α−ハロ−カルボキサミド３を得て、これを炭酸カリウムなどの塩基の存在下でアミン５により処理し、６を生成する。
Figure 2009506987
式１１の化合物は、方式２により調製し得る。酸化白金などの触媒の存在下で４−ピリジルアセテート７を水素化し、４−ピペリジニルアセテート８を得る。８のＮ−置換４−ピペリジニルアセテート９への変換は、Ｒ６基の性質に基づいた既知のプロトコルによって行われ得る。例えば、Ｒ６がアリール基またはヘテロアリール基である場合、化合物９は、標準的な求核置換条件下（ＤＭＳＯ中の炭酸カリウムの存在下）で、または標準的なパラジウムカップリング条件下で、８とアリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとの反応を介して調製され得る。Ｒ６＝アシルの場合、化合物９は、カルボン酸または塩化アシルによる８のアミド化から調製され得る。対応するカルボン酸１０は、水酸化リチウムの存在下で化合物９の加水分解を介して得ることができる。アミン２による１０のアミド化およびＢＯＰなどの適切なカップリング試薬は、化合物１１をもたらす。
Figure 2009506987
式１５および１８の化合物は、基本的にＢａｔｅｙらによる（１９９８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９：６２６７〜７０に記載されたように、ＣＤＩを試薬として使用して方式３により調製し得る。あるいは、Ｒ５がＨである場合、化合物１５は、基本的にＹｏｏｎらによる（１９９６）Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．ｉｎｔ．２８（２）：１７３〜７７に記載されたように、ｐ−ニトロフェニルクロロホルマートの存在下で、１２と２との反応から調製し得る。
Figure 2009506987
式２０および２１の化合物は、アミン１２または５と、カルボン酸１９とのアミド化から、方式４により調製し得る。
Figure 2009506987
式２５および２６の化合物は、方式５により調製し得る。ビス−（４−ピリジル）ケトン２２は、基本的にＷａｋｓｅｌｍａｎ（１９７７）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２（３）：５６４により記載されたように合成され、これは酸化白金などの触媒の存在下でジ−ピペリジン−４−イル−メタノン２３に水素化される。１等量のケトン（アルデヒド）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムによる２３の還元的アミノ化によって、モノ−Ｎ−アルキル化生成物２４がもたらされ、これはＲ６の性質によって、既知の合成プロトコルを介して所望のケトン２５にアルキル化、アリール化、またはアシル化され得る。水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によるケトン２５の還元により、アルコール２６が精製する。
Figure 2009506987
式３０の化合物は、方式６により調製し得る。アミン５は、炭酸カリウムの存在下で２−ブロモ−１−（４−ピリジニル）−１−エタノン臭化水素酸塩と反応し、化合物２８が生じ、これがＨ２および酸化白金などの触媒により水素化されて、化合物２９が生じる。Ｒ２−置換アミノ−１−ピペリジン−４−イル−エタノン３０は、適切なケトン（またはアルデヒド）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムによる２９の還元的アミノ化によって得られる。
Figure 2009506987
式３９の化合物は、方式７により調製し得る（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、およびｍは、上記で定義した通りである）。化合物３１のアミン３２との縮合に続いて、酸塩化物３３との反応が起こり、化合物３４が生じる。Ｐｄ触媒による化合物３４の環化および得られた化合物３５の脱保護により、所望の化合物３６が得られ、これが水素化され、化合物３７が生じる。スピロ環状アミン３７は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、α−ハロ−カルボキサミド３と反応し化合物３８が生じ、これをＰｄ触媒で処理し、化合物３９が生成する。
Figure 2009506987
式４８、４９および５０の化合物は、方式８により調製し得る。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸４０の塩化チオニルによる処理に続く、４１との反応により、４２が生じる。臭化ベンジルによる４２のアルキル化および得られた化合物４３の環化により４４が得られる。４ＮのＨＣｌ、次いで液体アンモニア中のリチウムによる脱保護により４６が生じ、これが炭酸カリウムなどの塩基の存在下でα−ハロ−カルボキサミド３と反応し、４７が生成する。ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の存在下でのハロゲン化アリールによる４７の処理により４８がもたらされ、炭酸セシウムなどの塩基の存在下でのハロゲン化アルキルによる４７のアルキル化によって４９が生成する。基本的にＹｏｏｎらによる（１９９６）Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．ｉｎｔ．２８（２）：１７３〜１７７に記載されたように、化合物５０は、ｐ−ニトロフェニルクロロホルマートの存在下で、４５と２とを反応させることにより調製される。
Figure 2009506987
式５４の化合物は、方式９により調製し得る。炭酸カリウムなどの塩基の存在下でのジアミン５１と３との反応により５２が生じる。５２の脱保護、および得られた化合物５３のカルボン酸またはカルボン酸塩化物によるアミド化により５４が得られる。
Figure 2009506987
Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、独立にＮまたはＣＲである。
Figure 2009506987
方式１０Ａおよび１０Ｂは、化合物５８および６０の合成を例示する。Ｘがハロゲンである場合、化合物６０は、下記の方式で例示するように、修飾のための重要中間体として使用される。炭酸カリウムなどの塩基の存在下での３と５５との反応により５６が得られる。５６の脱保護、および得られた化合物５７のカルボン酸またはカルボン酸塩化物によるアミド化により５８が得られる。５７と、ジクロロピリダジン、ジハロピリジン、ジハロベンゼン、ジハロピラジンまたは他のモノハロ置換アリール中間体などの５９との反応により、６０が得られる。あるいは、６０は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下での６１と３との反応により調製され得る。
Figure 2009506987
方式１１は、化合物６２〜６７の合成を例示する。鈴木カップリング、根岸カップリングまたはスティルカップリングなどのパラジウム触媒カップリング反応によって、６０は６２に変換される。化合物６０は、適切なナトリウムアルコキシドもしくはアミンとの求核置換またはパラジウム触媒カップリング反応を受け、６３または６４が生じる。６０のニトリル６５への変換は、根岸反応条件下でＺｎ（ＣＮ）２との反応により行われる。６５の加水分解により酸６６が生じ、これが、ＢＯＰなどのカップリング試薬の存在下で、適切なアミンとのカップリングによってさらにアミド６７に変換される。
Figure 2009506987
方式１２は、化合物７１〜７６の合成を例示する。５７と６９（例えば、ジクロロピリダジン、ジハロピリジン、ジハロベンゼン、ジハロピラジンまたは他のモノハロ置換アリール中間体）との反応によって、７０が生じる。あるいは、７０は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下での６８と３との反応により調製され得る。鈴木カップリング、根岸カップリングまたはスティルカップリングなどのパラジウム触媒カップリングによって、化合物７０は７１に変換される。化合物７０は、適切なナトリウムアルコキシドもしくはアミンとの求核置換またはパラジウム触媒カップリング反応を受け、７２または７３が生じる。７０のニトリル７４への変換は、根岸反応条件下でのＺｎ（ＣＮ）２との反応によって行われる。７４の加水分解により酸７５が生じ、これが、ＢＯＰなどのカップリング試薬の存在下で、適切なアミンとのカップリングによってさらにアミド７６に変換される。
特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、この化合物が異なる立体異性体の形態で存在することができるように、１個または複数の不斉炭素原子を含有し得る。このような形態は、例えば、ラセミ体または光学活性な形態であることが可能である。上で述べたように、全ての立体異性体が本発明に包含される。それにもかかわらず、単一のエナンチオマー（すなわち、光学活性な形態）を得ることが望ましいであろう。単一のエナンチオマーを調製するための標準的な方法には、不斉合成およびラセミ体の分割が挙げられる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用したクロマトグラフィーなどの従来の方法によって行うことができる。
化合物は、少なくとも１個の放射性同位体である原子を含む前駆物質を使用してそれらの合成を行うことによって放射標識され得る。各放射性同位体は、好ましくは炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）またはヨウ素（例えば、１２５Ｉ）である。トリチウム標識化合物もまた、化合物を基質として使用する、トリチウム化酢酸中での白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、またはトリチウムガスとの不均一触媒交換を介して、触媒的に調製し得る。さらに、特定の前駆物質に対して、トリチウムガスによるトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、またはホウ素トリチウム化ナトリウムを使用する還元を必要に応じて行うことができる。放射標識化合物の調製は、放射標識プローブ化合物のカスタム合成を専門とする放射性同位体の供給業者により便利に行われ得る。
医薬組成物
本発明は、少なくとも１種類の生理学的に許容できる担体または賦形剤と共に、本明細書において提供される１種もしくは複数のジピペラジニルケトンまたは関連する類似体を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液（例えば、中性緩衝生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチドまたはグリシンなどのアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡまたはグルタチオンなどのキレート剤、および／あるいは保存料を含み得る。好ましい医薬組成物は、ヒトまたは他の動物（例えば、イヌまたはネコなどのペット動物）への経口送達のために配合される。さらに、他の活性成分が、本明細書において提供される医薬組成物に含まれ得る（しかし必要ではない）。
医薬組成物は、例えば、吸入（例えば、経鼻または経口）、局所、経口、経鼻、直腸または非経口投与を含めた任意の適切な投与方法のために配合し得る。非経口という用語には、本明細書で使用する場合、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋内、脊髄、頭蓋内、くも膜下腔内および腹腔内注射、ならびに任意の同様の注射または注入技術が含まれる。特定の実施形態では、経口用に適切な形態の組成物が好ましい。このような形態には、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤が挙げられる。さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、凍結乾燥物として配合し得る。
経口用である組成物は、見た目がよく風味がよい調製品を提供するために、さらに甘味剤、香味剤、着色剤および／または保存剤などの１種もしくは複数の成分を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適切な生理学的に許容できる賦形剤と混合された活性成分を含有する。このような賦形剤には、例えば、錠剤にする材料のかさ重量を増加させるための不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、使用環境における崩壊速度を変更する造粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチ、デンプン誘導体、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースの塩）、粉末材料に粘着性を与える結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、アカシア、ならびにスクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースなどの糖）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸またはタルク）が挙げられる。乾式造粒法、直接圧縮法および湿式造粒法を含めた標準的な技術を使用して錠剤を形成し得る。錠剤はコーティングされなくてもよく、または公知の技術によりコーティングされてもよい。
経口用製剤はまた、活性成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合した硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分を水または油媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合した軟質ゼラチンカプセルとしても提供し得る。
水性懸濁剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴム）、ならびに分散剤または湿潤剤（例えば、レシチンなどの天然のリン脂質：アルキレンオキシドと、ステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸との縮合生成物；エチレンオキシドと、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物；エチレンオキシドと、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物；またはエチレンオキシドと、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物）などの１種または複数の適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。水性懸濁液はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの１種もしくは複数の保存料、１種もしくは複数の着色剤、１種もしくは複数の香味剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１種もしくは複数の甘味剤も含み得る。
油性懸濁剤は、植物油中（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）、あるいは流動パラフィンなどの鉱油中の活性成分を懸濁させることによって配合し得る。油性懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。甘味剤および／または香味剤を加えて、風味のよい経口調製品を提供し得る。このような懸濁剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることによって保存することができる。
水を添加して水性懸濁剤を調製するのに適切な分散性散剤もしくは顆粒剤により、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種もしくは複数の保存料と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、すでに上述したものにより例示されている。甘味剤、香味剤および着色剤などのさらなる賦形剤も、存在してもよい。
医薬組成物はまた、水中油型乳剤として配合することもできる。油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）またはこれらの混合物でもよい。適切な乳化剤には、天然ゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然リン脂質（例えば、ダイズレシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびに脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれる。乳剤は、１種もしくは複数の甘味剤および／または香味剤も含有し得る。
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤と共に配合し得る。このような製剤はまた、１種もしくは複数の粘滑剤、保存料、香味剤および／または着色剤も含み得る。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液として調製し得る。活性成分を、用いるビヒクルおよび濃度によって、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。このような組成物は、上述したものなどの適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁剤を使用して公知技術によって配合し得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油を、溶媒または懸濁媒として用い得る。このために、合成モノ−またはジグリセリドを含めた任意の低刺激性の不揮発性油を使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な組成物の調製に使用され、局所麻酔薬、保存料および／または緩衝剤などのアジュバントは、ビヒクル中に溶解させることができる。
医薬組成物はまた、坐薬の形態でも調製し得る（例えば、直腸投与用）。このような組成物は、薬物を、常温で固体であるが体温で液体であり、したがって体内で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。適切な賦形剤には、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
吸入用組成物は通常、乾燥粉末として投与することができる溶剤、懸濁剤または乳剤の形態で、あるいは従来の噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン）を使用したエアゾール剤の形態で提供することができる。
医薬組成物は、所定の速度で放出されるように配合し得る。例えば舌下投与（すなわち、活性成分が、消化管を介するよりむしろ舌下で迅速に血管を介して吸収されるような、口からの投与）によって、即時放出がなされ得る。制御放出製剤（すなわち、投与に続く活性成分の放出を緩慢にするおよび／または遅延させる、カプセル剤、錠剤またはコーティング錠剤などの製剤）は、例えば、経口、直腸または皮下埋め込みによって、あるいは標的部位への埋め込みによって投与し得る。一般に、制御放出製剤は、消化管（または埋め込み部位）における崩壊および吸収を遅延させ、したがって長期間に亘り遅効性作用または持続作用を実現する、マトリックスおよび／またはコーティングを含む。制御放出製剤の１つのタイプは、少なくとも１種類の活性成分が、ある期間に亘って一定の割合で連続して放出される持続放出製剤である。好ましくは、治療剤は、ある期間に亘って、すなわち、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、血液（例えば、血漿）濃度が治療域内に維持されるが、毒性レベル未満であるような速度で放出される。このような製剤は、周知の技術を用いて一般に調製され、例えば、経口、直腸または皮下埋め込みによって、あるいは所望の標的部位での埋め込みによって投与され得る。このような製剤中で使用される担体は生体適合性であり、また生分解性でもよく、好ましくは、製剤は比較的一定のレベルのモジュレーター放出を提供し得る。持続放出製剤内に含有されるモジュレーターの量は、例えば、埋め込み部位、放出の速度および予想持続期間、ならびに治療または予防する状態の性質によって決まる。
制御放出は、活性成分を、それ自体が放出速度を変化させるマトリックス材料と混合することによって、および／または制御放出コーティングの使用によって実現され得る。放出速度は、（ａ）コーティングの厚さまたは組成を変化させる、（ｂ）コーティング中の可塑剤添加の量または方法を変化させる、（ｃ）放出調節剤などのさらなる成分を含める、（ｄ）マトリックスの組成、粒径または粒子形状を変化させる、および（ｅ）１つまたは複数のコーティングを通る経路を設けることを含めた、当技術分野で周知の方法を使用して変化させることができる。持続放出製剤中に含有されるモジュレーターの量は、例えば、投与方法（例えば、埋め込み部位）、放出の速度および予想持続期間、ならびに治療または予防する状態の性質によって決まる。
それ自体が制御放出機能を果たし得る、または果たし得ないマトリックス材料は、一般に活性成分を補助する任意の材料である。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用し得る。活性成分は、剤形（例えば、錠剤）の形成前にマトリックス材料と混合し得る。あるいは、またはさらに、活性成分は、マトリックス材料を含む粒子、顆粒、球、ミクロスフィア、ビーズまたはペレットの表面上にコーティングし得る。このようなコーティングは、水または他の適切な溶媒への活性成分の溶解、噴霧などの従来の手段によって行い得る。任意選択により、さらなる成分がコーティングの前に加えられる（例えば、活性成分のマトリックス材料への結合を補助するため、または溶液を着色するため）。次いで、制御放出コーティングの塗布の前に、マトリックスをバリア剤でコーティングし得る。多重コーティングのマトリックスユニットは、所望であれば、カプセル化し、最終剤形とすることができる。
特定の実施形態では、制御放出は、制御放出コーティング（すなわち、水性媒体中で制御された速度で活性成分の放出を可能にするコーティング）の使用によって達成される。制御放出コーティングは、なめらかで、色素および他の添加剤を担持することができ、無毒性で、不活性な、指触乾燥の、強力な連続フィルムであるべきである。モジュレーターの放出を制御するコーティングには、ｐＨ非依存性コーティング、（胃内でのモジュレーターを放出するために使用され得る）ｐＨ依存性コーティング、および（胃を通り、小腸へそのまま通過し、そこでコーティングが溶解し、内容物が体に吸収される製剤を可能にする）腸溶性コーティングが含まれる。多重コーティングが用いられ得ることは明らかであろう（例えば、用量の一部が胃内で放出され、さらなる一部が消化管で放出されることを可能にする）。例えば、活性成分の一部は、腸溶性コーティングの上にコーティングされてもよく、したがって胃内で放出され、一方マトリックスコア中の活性成分の残りは腸溶性コーティングにより保護され、さらに下の消化管で放出される。ｐＨ依存性コーティングには、例えば、シェラック、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸エステルコポリマーおよびゼインが挙げられる。
特定の実施形態では、コーティングは、好ましくは投与後にゲル化剤の水和を遅らせるのに効果的な量で使用される疎水性材料である。適切な疎水性材料には、アルキルセルロース（例えば、エチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース）、セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリルポリマー（例えば、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アルカミドコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アンモニオコポリマー、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびメタクリル酸グリシジルコポリマー）、ならびに上記の混合物が含まれる。エチルセルロースの代表的な水性分散液には、例えば、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．製、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）およびＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，ｉｎｃ．製、Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ、ＰＡ）（両方ともメーカーの指示に従って基質に塗布することができる）が挙げられる。代表的なアクリルポリマーには、例えば、様々なＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ社製、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）ポリマーが挙げられ、メーカーの指示に従って所望の放出プロファイルにより、単独でまたは組み合わせて使用し得る。
疎水性材料の水性分散液を含むコーティングの物理学的性質は、１種もしくは複数の可塑剤を加えることにより改良し得る。アルキルセルロースのための適切な可塑剤には、例えば、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。アクリルポリマーのための適切な可塑剤には、例えば、クエン酸トリエチルおよびクエン酸トリブチルなどのクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油およびトリアセチンが挙げられる。
制御放出コーティングは一般に、水性分散液の形態での噴霧によるなどの従来の技術を使用して塗布される。所望であれば、コーティングは、活性成分の放出を容易にするための孔またはチャネルを含み得る。孔およびチャネルは、使用環境においてコーティングから溶解し、抽出し、または浸出する有機もしくは無機材料の添加を含めた、周知の方法により生じさせることができる。特定のこのような孔形成材料には、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの親水性ポリマー、セルロースエーテル、合成水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドンおよびポリエチレンオキシド）、水溶性ポリデキストロース、糖類および多糖類、ならびにアルカリ金属塩が挙げられる。あるいは、またはさらに、制御放出コーティングは、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，０３４，７５８号、同第４，０７７，４０７号、同第４，０８８，８６４号、同第４，７８３，３３７号および同第５，０７１，６０７号に記載されているような方法によって形成され得る１つまたは複数のオリフィスを含み得る。制御放出はまた、従来の技術を用いた経皮貼布の使用によっても達成し得る（例えば、米国特許第４，６６８，２３２号を参照されたい）。
制御放出製剤、およびその成分のさらなる例は、例えば、米国特許第５，５２４，０６０号、同第４，５７２，８３３号、同第４，５８７，１１７号、同第４，６０６，９０９号、同第４，６１０，８７０号、同第４，６８４，５１６号、同第４，７７７，０４９号、同第４，９９４，２７６号、同第４，９９６，０５８号、同第５，１２８，１４３号、同第５，２０２，１２８号、同第５，３７６，３８４号、同第５，３８４，１３３号、同第５，４４５，８２９号、同第５，５１０，１１９号、同第５，６１８，５６０号、同第５，６４３，６０４号、同第５，８９１，４７４号、同第５，９５８，４５６号、同第６，０３９，９８０号、同第６，１４３，３５３号、同第６，１２６，９６９号、同第６，１５６，３４２号、同第６，１９７，３４７号、同第６，３８７，３９４号、同第６，３９９，０９６号、同第６，４３７，０００号、同第６，４４７，７９６号、同第６，４７５，４９３号、同第６，４９１，９５０号、同第６，５２４，６１５号、同第６，８３８，０９４号、同第６，９０５，７０９号、同第６，９２３，９８４号、同第６，９２３，９８８号、および同第６，９１１，２１７号（これらの各々は、制御放出剤形の調製の教示により参照により本明細書に組み込まれている）に見出し得る。
上記の投与方法に加えてまたは上記の投与方法と共に、本明細書において提供される化合物は、食物または飲料水に好都合に加え得る（例えば、（イヌおよびネコなどの）ペット動物ならびに家畜を含めたヒトではない動物への投与のため）。動物の食料および飲料水組成物は、動物がその食餌と共に適切な量の組成物を摂取するように配合し得る。食料または飲料水に加えるための予備混合物として、この組成物を提供することもまた好都合であり得る。
本明細書において提供される化合物は一般に、上記のように投与に当たり治療有効量を提供するレベルで、医薬組成物中に存在する。１日当たり体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇの範囲の投与量レベルを提供する剤形が好ましい（１日当たりヒト患者１人当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。単一の剤形を作製するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与方法によって変化するであろう。投与単位形態は一般に、約０．１ｍｇ〜約２ｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有する。しかし、任意の特定の患者のための至適用量は、使用する特定の化合物の活性；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別および食事；投与時間および経路；排せつ率；複合薬などのなんらかの同時に行われる治療；ならびに治療を受けている特定の疾患のタイプおよび重症度を含めた種々の要因によるであろうことが理解されるであろう。最適な投与量は、当技術分野で周知の通常の試験および手順を用いて確立し得る。
医薬組成物は、本明細書において特に列挙したものを含めて、Ｈ３受容体調節に反応する状態を治療するためにパッケージングされ得る。パッケージングされた医薬製剤は、少なくとも１種類の本明細書に記載するＨ３受容体モジュレーターの治療有効量、および含有された組成物が、患者におけるＨ３受容体調節に反応する状態を治療するために使用されることを示す説明書（例えば、ラベル）を含む、１つまたは複数の投与単位を保持する容器を含む。
使用方法
本明細書において提供されるＨ３受容体モジュレーターは、種々の状況においてｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方でＨ３受容体の活性および／または活性化を変化させるために使用され得る。特定の態様では、Ｈ３受容体モジュレーターは、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＨ３受容体活性を阻害または増強するために（好ましくは阻害するために）使用し得る。一般に、このような方法は、水溶液中、そうでなければモジュレーターのＨ３受容体への結合に適切な条件下で、Ｈ３受容体を、１種または複数の本明細書において提供されるＨ３受容体モジュレーターと接触させるステップを含む。Ｈ３受容体モジュレーターは一般に、（実施例７において提供されたアッセイを使用して）ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨ３受容体ＧＴＰ結合活性を変化させるのに十分な濃度で存在する。Ｈ３受容体は、溶液もしくは懸濁液中（例えば、単離した膜または細胞調製物中）に、または培養しもしくは単離した細胞中に存在し得る。特定の実施形態では、Ｈ３受容体は、（例えば、神経細胞により発現して）患者内に存在し、水溶液は体液である。各Ｈ３受容体モジュレーターが、１マイクロモル以下、好ましくは５００ナノモル以下、より好ましくは１００ナノモル以下、５０ナノモル以下、２０ナノモル以下、または１０ナノモル以下である治療有効濃度で、患者の少なくとも１種類の体液中に存在するような量で、１種または複数のＨ３受容体モジュレーターを患者に投与することが好ましい。例えば、このような化合物は、２０ｍｇ／ｋｇ体重未満、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ未満、ある場合には、１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与し得る。ｉｎ ｖｉｖｏでは、Ｈ３受容体活性の調節は、１種または複数の本明細書において提供されるＨ３受容体モジュレーターで治療されている患者における症状（例えば、記憶または注意力）の変化を検知することによって評価され得る。
本発明は、Ｈ３受容体調節に反応する状態を治療するための方法をさらに提供する。本発明の状況において、「治療」という用語は、疾患修飾治療および対症治療の両方を包含する、これらのいずれも予防的（すなわち、症状の重症度を予防、遅延または軽減するために症状の発症前）、または治療的（すなわち、症状の重症度および／または継続時間を減少させるために症状の発症後）であり得る。局所的に存在するＨ３受容体リガンドの量に関わらず、Ｈ３受容体の不適当な活性によってそれが特徴付けられる場合、および／またはＨ３受容体活性の調節がその状態または症状の軽減をもたらす場合は、状態は、「Ｈ３受容体調節に反応」する。このような状態は、当技術分野で確立されてきた基準を用いて診断し、モニターし得る。上記のような投与量で、患者には、ヒト、飼い慣らしたペット動物および家畜が含まれ得る。
Ｈ３受容体調節に反応する状態には、例えば
アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心筋梗塞、冠動脈心疾患および脳卒中を含めた心臓血管疾患、
癌（例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、皮膚癌、甲状腺髄様癌および黒色腫）、
耐糖能異常、異脂肪血症、および糖尿病（例えば、インスリン非依存性真性糖尿病）を含めた代謝障害、
骨関節炎、アレルギー（例えば、アレルギー性鼻炎）、ならびに炎症を含めた免疫症状および障害、
鼻閉、上気道アレルギー反応、喘息、および慢性閉塞性肺疾患を含めた呼吸状態、
過剰日中睡眠症（ＥＤＳ）、交代勤務性障害、ナルコレプシー、時差ボケ；一次性不眠、特発性過眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠障害ＮＯＳなどの睡眠障害；悪夢障害、夜驚症を含めた睡眠時異常行動；うつ病に続く睡眠障害、不安および／または他の精神障害および物質誘発性睡眠障害を含めた、睡眠および覚醒の制御と関連する障害、または覚醒および不眠、
摂食障害（例えば、食欲亢進、過食および食欲減退）、ならびに肥満症、
胆嚢疾患、潰瘍、消化管の運動過剰および運動減弱、ならびに過敏性腸症候群を含めた消化器系および消化器疾患、
中枢神経系の機能亢進および機能低下、片頭痛、てんかん、発作、痙攣、気分障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、うつ病、躁病、強迫性障害、統合失調症、片頭痛、めまい、動揺病、認知症、（例えば、軽度認知機能障害などの精神障害における）認知障害、学習障害、記憶障害（例えば、年齢関連記憶障害）、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病および他の神経変性障害、依存症（例えば、薬物乱用に起因する）、神経原性炎症およびトゥーレット症候群を含めたＣＮＳ障害、
前庭障害（例えば、メニエール病、眩暈および動揺病）、
疼痛（例えば、炎症性痛覚または神経因性疼痛）およびかゆみ、
敗血症性ショック、ならびに
緑内障が挙げられる。
Ｈ３受容体モジュレーターは、さらに患者の認識能力を高めるために使用し得る。
特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、注意欠陥多動性障害および注意欠陥障害を含めた気分および注意力の変容、記憶および学習障害、（精神科症状における軽度認知機能障害および認知障害などの）認識力障害、てんかん、片頭痛、ならびに睡眠および覚醒の制御と関連する障害を治療するために、ならびに肥満症、摂食障害、糖尿病、めまい、動揺病およびアレルギー性鼻炎などの状態の治療および予防において使用される。
治療計画は、使用される化合物および治療を受ける特定の状態によって変わり得る。しかし、大部分の障害の治療のために、１日４回以下の投与の頻度が好ましい。一般に、１日２回の投与計画がより好ましく、１日１回の投与が特に好ましい。しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルおよび治療計画は、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排せつ率、薬物の組合せ、および治療を受けている特定の疾患の重症度を含めた種々の要因によって決まるであろうことが理解されるであろう。一般に、有効な治療を提供するのに十分な最小用量の使用が好ましい。患者は一般に、治療または予防されている状態に適切な医学または獣医学の基準を使用して、治療の有効性をモニターされ得る。
他の態様において、本明細書において提供されるＨ３受容体モジュレーターは、上記のようにＨ３受容体調節に反応する状態の治療のために、併用療法において用いられ得る。このような併用療法では、Ｈ３受容体モジュレーターを、Ｈ３受容体モジュレーターではない第２の治療剤と共に患者に投与する。Ｈ３受容体モジュレーターおよび第２の治療剤は、同じ医薬組成物中に存在することができ、またはどちらの順番でも別々に投与され得る。さらなる治療剤も投与し得るが、その必要はないことは明らかであろう。
このような併用療法に使用するのに適切な第２の治療剤には、例えば、抗肥満薬、抗糖尿病剤、血圧降下薬、抗うつ剤、抗精神病薬および抗炎症剤が挙げられる。特定の組合せにおいて、第２の治療剤は、注意欠陥障害または注意欠陥多動性障害を治療するための化合物、抗精神病薬、あるいは抗肥満薬である。
ヒスタミンＨ１受容体モジュレーターは、第２の治療剤の１つのクラスを表す。例えば、アルツハイマー病、炎症性疾患およびアレルギー状態の治療に、Ｈ１受容体モジュレーターとの組合せを使用し得る。代表的なＨ１受容体アンタゴニストには、例えば、ロラタジン（ＣＬＡＲＩＴＩＮ（商標））、デスロラタジン（ＣＬＡＲＩＮＥＸ（商標））、フェキソフェナジン（ＡＬＬＥＧＲＡ（商標））およびセチリジン（ＺＹＲＴＥＣ（商標））が挙げられる。他のＨ１受容体アンタゴニストには、エバスチン、ミゾラスチン、アクリバスチン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デクスクロフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、レボカバスチン、プロメタジンおよびトリペレナミンが挙げられる。
併用療法に使用される抗肥満治療剤には、例えば、レプチン、レプチン受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、メラノコルチン受容体３（ＭＣ３）アゴニスト、メラノコルチン受容体４（ＭＣ４）アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）アゴニスト、コカインアンフェタミン制御転写物（ＣＡＲＴ）アゴニスト、ジペプチジルアミノペプチダーゼ阻害剤、成長ホルモン分泌促進物質、β−３アドレナリンアゴニスト、５ＨＴ−２アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、コレシストキニン（ＣＣＫ）アゴニスト、ＧＬＰ−ｌアゴニスト、セロトニン（５ＨＴ）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、リモナバントなどのＣＢ１アンタゴニスト、成長ホルモン、プロラクチンまたは胎盤性ラクトゲンなどの成長因子、成長ホルモン放出化合物、サイロトロピン（ＴＲＨ）アゴニスト、脱共役タンパク質２または３（ＵＣＰ２または３）モジュレーター、ドーパミンアゴニスト、抗高脂血薬などの脂質代謝改善剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲンフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロサイロキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）モジュレーター、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）モジュレーター、ＴＲ−βアゴニスト、アグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、ナルトレキソンなどのオピオイドアンタゴニスト、エキセンディン−４、ＧＬＰ−１、繊毛様神経栄養因子、コルチコトロピン放出因子結合タンパク質（ＣＲＦ ＢＰ）アンタゴニストおよび／またはコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アゴニストが挙げられる。代表的なこのような薬剤には、例えば、シブトラミン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、オルリスタット、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラマートおよびエコピパム（ｅｃｏｐｉｐａｍ）が挙げられる。
併用療法に使用される抗高血圧治療剤には、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールなどのβ遮断剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルなどのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断剤：ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンなどのα遮断剤、ならびにロサルタンなどのアンギオテンシン受容体遮断剤が挙げられる。
併用療法に使用されるＣＮＳ作用薬には、それだけに限らないが、下記が挙げられる。不安、うつ病、気分障害または統合失調症には、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ１Ａ）アゴニストおよびアンタゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ＧＡＢＡ作動性薬剤、ならびにコルチコトロピン放出因子受容体（ＣＲＦ１）アンタゴニスト；睡眠障害には、メラトニン受容体アゴニスト；ならびにアルツハイマー認知症などの神経変性障害には、ニコチンアゴニスト、ムスカリン剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびドーパミン受容体アゴニストである。例えば、このような併用療法には、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）または非選択的セロトニン、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤が挙げられる。このような薬剤には、例えば、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、アミトリプチリン、セロザットおよびシタロプラムが挙げられる。認識力障害のために、併用療法に使用される代表的な薬剤には、ＧＡＢＡ作動性薬剤が挙げられる。
併用療法に適切な他の治療剤には、例えば、コリン作用性伝達改善剤（例えば、５−ＨＴ６アンタゴニスト）、Ｍ１ムスカリンアゴニスト、Ｍ２ムスカリンアンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が挙げられる。
このような併用療法におけるＨ３受容体モジュレーターの適切な用量は、一般に上記の通りである。他の治療剤投与の用量および方法は、例えば、医師用卓上参考書におけるメーカーの説明書に見出すことができる。特定の実施形態では、Ｈ３受容体モジュレーターと第２の治療剤との併用投与は、治療効果を上げるのに必要な第２の治療剤の投与量の減少をもたらす（すなわち、最小限の治療有効量の減少）。したがって、好ましくは、組合せまたは併用療法における第２の治療剤の投与量は、Ｈ３受容体モジュレーターの併用投与なしでの第２の治療剤の投与のためのメーカーの指示する最大用量よりも少ない。この投与量は、最大用量の、より好ましくは４分の３未満、さらにより好ましくは２分の１未満、非常に好ましくは４分の１未満であり、最も好ましくは、用量は、Ｈ３受容体モジュレーターの併用投与なしで投与された場合、第２の治療剤のためにメーカーの指示する最大用量の１０％未満である。所望の効果を上げるのに必要な組合せにおけるＨ３受容体モジュレーター成分の投与量は、組合せにおける他の治療成分の投与量および効力に同様に影響され得ることは明らかであろう。
特定の好ましい実施形態では、Ｈ３受容体モジュレーターと他の治療剤との併用投与は、１種または複数のＨ３受容体モジュレーターと、１種または複数の他の治療剤とを同じパッケージ内にパッケージングすることによって行われる（パッケージ内の別の容器中、あるいは１種または複数のＨ３受容体モジュレーターと１種または複数の他の治療剤との混合物として含有される同じ容器内）。好ましい混合物は、（例えば、丸剤、カプセル剤、錠剤などとして）経口投与用に配合される。特定の実施形態では、パッケージは、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症、（軽度認知機能障害などの）認識力障害、てんかん、片頭痛、ナルコレプシー、アレルギー性鼻炎、めまい、動揺病、アルツハイマー病などの記憶障害、パーキンソン病、肥満症、摂食障害または糖尿病の治療のために、１種もしくは複数のＨ３受容体モジュレーターと、１種もしくは複数の他の治療剤とを共に摂取すべきことを示す指示が記載されているラベルを含む。
別の態様では、本発明は、本明細書において提供される化合物の種々の医薬ではないｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの使用を提供する。例えば、このような化合物は、（細胞調製物または組織切片、その調製物もしくは画分などの試料中で）標識され、Ｈ３受容体の検出および局在化のためのプローブとして使用され得る。さらに、（アリールカルボニル基、ニトロ基またはアジド基などの）適切な反応性基を含む、本明細書において提供される化合物は、受容体結合部位の光アフィニティーラベリング研究において使用され得る。さらに、本明細書において提供される化合物は、受容体活性のアッセイにおいて正の対照として、候補薬剤のＨ３受容体に結合する性能を決定するための標準物質として、またはポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）画像または単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のための放射性トレーサーとして使用し得る。このような方法は、生物対象におけるＨ３受容体を特徴付けるために使用することができる。例えば、Ｈ３受容体モジュレーターは、種々の周知の技術（例えば、本明細書に記載するように、トリチウムなどの放射性核種で放射標識する）のいずれかを使用して標識され、適切なインキュベート時間（例えば、最初に結合の時間経過をアッセイすることにより決定する）の間、試料と共にインキュベートされ得る。インキュベート後に、（例えば、洗浄により）結合していない化合物を除去し、使用している標識に適切な任意の方法を用いて、結合している化合物を検出する（例えば、放射標識化合物のためのオートラジオグラフィーまたはシンチレーション計数。発光基および蛍光基を検出するために、分光法を使用し得る）。対照として、標識化合物およびより多くの（例えば、１０倍の）量の標識されていない化合物を含有する対応する試料を、同様に処理し得る。試験試料中に残る検出可能な標識の、対象中よりも多い量は、試料中のＨ３受容体の存在を示す。培養細胞または組織試料中のＨ３受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含めた検出アッセイは、ＫｕｈａｒによるＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのセクション８．１．１〜８．１．９に記載されているように行い得る。
本明細書において提供される化合物はまた、種々の周知の細胞分離法においても使用し得る。例えば、モジュレーターは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＨ３受容体を固定化し、したがって単離する（例えば、受容体−発現細胞を単離する）ために、親和性リガンドとして使用するために、組織培養プレートまたは他の支持体の内側表面に結合し得る。好ましい一実施形態では、フルオレセインなどの蛍光マーカーに結合しているモジュレーターは、細胞と接触し、次いで蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）により分析（または単離）される。
本明細書において提供されるＨ３受容体モジュレーターは、Ｈ３受容体に結合する他の薬剤を同定するために、アッセイにおいてさらに使用され得る。一般に、このようなアッセイは、結合され標識されたＨ３受容体モジュレーターが、試験化合物により置換される、標準的な競争的結合アッセイである。簡潔に言うと、このようなアッセイは、（ａ）Ｈ３受容体を、Ｈ３受容体モジュレーターのＨ３受容体への結合を可能にする条件下で、本明細書に記載するように放射標識されたＨ３受容体モジュレーターと接触させ、したがって結合され標識されたＨ３受容体モジュレーターを生じさせ、（ｂ）試験剤の非存在下で、結合され標識されたＨ３受容体モジュレーターの量に対応するシグナルを検出し、（ｃ）結合され標識されたＨ３受容体モジュレーターを、試験剤と接触させ、（ｄ）試験剤の存在下で結合され標識されたＨ３受容体モジュレーターの量に対応するシグナルを検出し、および（ｅ）ステップ（ｂ）において検出したシグナルと比較して、ステップ（ｄ）において検出したシグナルの減少を検出し、そこからＨ３受容体に結合する薬剤を同定することにより行われる。
下記の実施例を、限定のためではなく、例示として提示する。別段の指定がない限り、全ての試薬および溶媒は、標準的な商用銘柄のものであり、さらなる精製をせずに使用する。通常の修飾を用いて、出発物質を変化させることができ、本明細書において提供される他の化合物を生成するためにさらなるステップを用いることができる。
下記の実施例における質量分析データは、Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．製；Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）、Ｗａｔｅｒｓ９９６フォトダイオードアレイ検出器（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．製；Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）、およびＧｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー（Ｇｉｌｓｏｎ，ｉｎｃ．製；Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、ＷＩ）を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ ＬＣＴ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．製；Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を使用して、（下記で説明するように方法１または方法２を用いて）陽イオンモードで得たエレクトロスプレーＭＳである。データ収集および分析のために、ＯｐｅｎＬｙｎｘ Ｇｌｏｂａｌ Ｓｅｒｖｅｒ（商標）、ＯｐｅｎＬｙｎｘ（商標）およびＡｕｔｏＬｙｎｘ（商標）プロセシングを備えたＭａｓｓＬｙｎｘ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．製；Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）バージョン４．０ソフトウェアを使用する。ＭＳ条件は以下の通りである。キャピラリー電圧＝３．５ｋＶ、コーン電圧＝３０Ｖ、脱溶媒温度およびソース温度＝各々３５０℃および１２０℃、質量範囲＝１８１〜７５０（０．２２秒の走査時間および０．０５秒のスキャン間遅延）。
ＭＳ方法１によると、１マイクロリットルの試料容量を、５０×４．６ｍｍのＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８ｅカラム（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ社製、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に注入し、流量６ｍｌ／分で２相直線勾配を用いて溶出する。２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲に亘る全吸光カウントを用いて試料を検出する。溶出条件は、移動相Ａ−０．０５％ＴＦＡを含む、９５％水、５％ＭｅＯＨ、移動相Ｂ−０．０２５％ＴＦＡを含む、５％水、９５％ＭｅＯＨである。下記の勾配を用いる。０〜０．５分は１０〜１００％Ｂ、１００％Ｂを１．２分まで保持、１．２１分に１０％Ｂに戻る。注入から注入のサイクルは２．１５分である。
ＭＳ方法２によると、１マイクロリットルの試料容量を、３０×４．６ｍｍのＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、５μカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．製；Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）に注入し、流量６ｍｌ／分で２相直線勾配を用いて溶出する。２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲に亘る全吸光カウントを用いて試料を検出する。溶出条件は、移動相Ａ−０．０２５％水酸化アンモニウムを含む、９５％水、５％ＭｅＯＨ、移動相Ｂ−０．０２５％水酸化アンモニウムを含む、５％水、９５％ＭｅＯＨである。下記の勾配を用いる。０〜０．５分は１０〜１００％Ｂ、１００％Ｂを１．２分まで保持、１．２１分に５％Ｂに戻る。注入から注入のサイクルは２．１５分である。
＜実施例１＞
代表的なジピペラジニルケトンおよび関連する類似体の調製
Ａ ２−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）エタノン（化合物１）
Figure 2009506987
 ステップ１ ２−ブロモ−１−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）エタノンの調製
Figure 2009506987
 炭酸水素ナトリウム（６．５ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で臭化ブロムアセチル（６．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてすぐに１−シクロペンチルピペラジン（３．２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃でさらに４０分撹拌する。混合物に、水性炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得て、これをさらなる精製をせずに、次の逐次反応で使用する。
ステップ２ ２−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）エタノンの調製
Figure 2009506987
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）エタノン（１．２ｍｍｏｌ）、１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）エタノン（１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣にＤＣＭ（４０ｍＬ）および水性炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）を加える。層を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出する。混合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これをＰＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、３．６６〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｔ，４Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，４Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．４４（ｍ，５Ｈ）、１．８９〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４４〜１．３２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）３９９．３５。
Ｂ ４−｛１−［２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゾニトリル（化合物２）
Figure 2009506987
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）エタノン（１．２ｍｍｏｌ）、４−ピペリジン−４−イル−ベンゾニトリル（１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣に、ＤＣＭ（４０ｍＬ）および水性炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）を加える。層を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出する。混合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これをＰＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５９（２Ｈ，ｄ）、７．３２（２Ｈ，ｄ）、３．６４（４Ｈ，ｂｒ，）、３．２２（２Ｈ，ｓ）、３．０１（２Ｈ，ｂｒ）、２．４０〜２．６２（６Ｈ，ｍ）、２．２１（２Ｈ，ｄｔ）、０．８０〜１．９５（１２Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）３８１。
Ｃ ２−［１−（４−アセチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノン（化合物３）
Figure 2009506987
 ステップ１ ピペリジン−４−イル−酢酸エチルエステルの調製
Figure 2009506987
４−ピリジル酢酸エチル（０．１２１ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、濃塩酸（１１ｍＬ）を加え、続いて酸化白金（８．８ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を、それ以上の水素吸蔵が起こらないまで水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で水素化する。触媒を濾過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄する。減圧下で乾燥するまで濾液を濃縮し、塩酸塩として表題化合物を得る。
ステップ２ ［１−（４−アセチルフェニル）ピペリジン−４−イル］酢酸エチルエステルの調製
Figure 2009506987
ピペリジン−４−イル−酢酸エチルエステル塩酸塩（２４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、１−（４−フルオロフェニル）エタノン（２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を、９０℃で３６時間加熱する。反応混合物を、室温まで冷却させ、冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出する。混合した有機層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製し、表題化合物を黄色い油として得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（２Ｈ，ｄ）、６．８５（２Ｈ，ｄ）、４．１５（２Ｈ，ｑ）、３．８９（２Ｈ，ｂｒ，ｄ）、２．９０（２Ｈ，ｄｔ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、２．２７（２Ｈ，ｄ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．８３（２Ｈ，ｂｒ，ｄ）、１．３８（２Ｈ，ｄｔ）、１．２７（３Ｈ，ｔ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２９０。
ステップ３ ［１−（４−アセチルフェニル）ピペリジン−４−イル］酢酸の調製
Figure 2009506987
［１−（４−アセチルフェニル）ピペリジン−４−イル］酢酸エチルエステル（２０．５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム（４１ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を、室温で一晩撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、残渣をｐＨ＝４〜５に酸性化する。濾過により固体を回収し、水で洗浄し、６０℃にて減圧下で乾燥し、表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（２Ｈ，ｄ）、６．８６（２Ｈ，ｄ）、３．９０（２Ｈ，ｂｒ，ｄ）、２．９０（２Ｈ，ｄｔ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、２．３４（２Ｈ，ｄ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．８８（２Ｈ，ｂｒ，ｄ）、１．３９（２Ｈ，ｄｄｄ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）２６２。
ステップ４ ２−［１−（４−アセチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノンの調製
Figure 2009506987
 ［１−（４−アセチルフェニル）ピペリジン−４−イル］酢酸（０．１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、１−シクロペンチルピペラジン（１．１当量）、ＴＥＡ（０．２２ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（０．１４ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を、室温で一晩撹拌する。ＤＣＭを蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ×３）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣにより精製し、表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５（２Ｈ，ｄ）、６．８５（２Ｈ，ｄ）、３．８９（２Ｈ，ｂｒ）、３．６６（２Ｈ，ｔ）、３．４９（２Ｈ，ｔ）、２．９１（２Ｈ，ｄｔ）、２．４６〜２．５７（８Ｈ，重複）、２．２６（２Ｈ，ｄ）、２．１２（１Ｈ，ｍ）、１．２２〜１．９５（１２Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）３９８。
Ｄ １−（４−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｒ−３−メチルピペラジン−１−イル｝フェニル）エタノン（化合物４）
Figure 2009506987
 ステップ１ １−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジンの調製
Figure 2009506987
 １−シクロブチルピペラジン（９．３９ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（６．４１ｍＬ、８０．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に溶解する。混合物を、２時間周囲温度で撹拌する。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を、混合、乾燥、蒸発させ、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２１７．１４。
ステップ２ １−［４−（Ｒ−３−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノンの調製
Figure 2009506987
 ４−フルオロアセトフェノン（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＲ−２−メチルピペラジン（５８０ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解する。混合物を１４０℃にてマイクロ波反応器中で加熱する。冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈する。１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で２度抽出する。有機抽出物を乾燥、蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を最初にＥｔＯＡｃで、続いてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９５：５：５）で溶出することにより精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２１９．１２。
ステップ３ １−（４−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｒ−３−メチルピペラジン−１−イル｝フェニル）エタノンの調製
Figure 2009506987
 １−［４−（Ｒ−３−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン（１４４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジン（１４３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（７ｍＬ）中に入れる。混合物を５０℃で一晩加熱する。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で２度抽出する。有機抽出物を乾燥し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、アセトン／ヘキサン／ＴＥＡ（６０／４０／５）で溶出し、表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．８７（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、３．８０〜３．５（ｍ，７Ｈ）、３．３．０８〜２．５４（ｍ，６Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．４２〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．９１〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）３９９．１３。
Ｅ １−（４−アセチルフェニル）−４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−２−オン（化合物５）
Figure 2009506987
 ステップ１ ベンジル４−（４−アセチルフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2009506987
 封管中で、ベンジル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−アセトフェノン（４２５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１９５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびキサントフォス（１２４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させる。混合物をアルゴンで脱気し、１１５℃で一晩加熱する。冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈する。溶液をセライトで濾過し、濾液を蒸発させる。粗生成物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、ヘキサン／アセトン（２：１）で溶出し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５３．１４。
ステップ２ １−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−２−オンの調製
Figure 2009506987
 ベンジル４−（４−アセチルフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で溶解する。フラスコにＮ２を流し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加える。水素を満たしたバルーン下で一晩水素化する。触媒を、セライトを通す濾過により除去し、ＭｅＯＨで洗浄する。溶媒を蒸発させ、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２１９．１３。
ステップ３ １−（４−アセチルフェニル）−４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−２−オンの調製
Figure 2009506987
 ステップ２から得た中間体を、実施例１Ｄ、ステップ３と同様に、１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジンと反応させ、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９９．２１。
Ｆ ２−ブロモ−５−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝ピラジン（化合物６）
Figure 2009506987
 ステップ１ ２−ブロモ−５−ピペラジン−１−イルピラジンの調製
Figure 2009506987
 ２−ピペラジン−１−イルピラジン（４．９２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で溶解させる。ＮＢＳ（１０．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を数回に分けて１時間に亘り加える。混合物を周囲温度で一晩撹拌する。混合物を１ＮのＮａＯＨで希釈し、セライトで濾過する。セライトをＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を、混合、乾燥、蒸発させ、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）２４３．０５。
ステップ２ ２−ブロモ−５−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝ピラジンの調製
Figure 2009506987
 ステップ１から得た中間体を、実施例１Ｄ、ステップ３と同様に、１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジンと反応させ、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２５．１。
Ｇ ６−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボニトリル（化合物７）
Figure 2009506987
 ステップ１ ベンジル４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2009506987
 ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（６．１０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジン（６．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．６５ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中に入れる。混合物を５５℃で一晩加熱する。溶液をセライトで濾過し、セライトベッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄する。溶液を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）とに分配する。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。有機抽出物を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、最初にＥｔＯＡｃで、続いてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）およびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９５：５：５）で溶出し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）４００．２６。
ステップ２ １−シクロブチル−４−（ピペラジン−１−イルアセチル）ピペラジンの調製
Figure 2009506987
 ベンジル４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（９．３３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨで溶解し、フラスコにＮ２を流す。１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、５０ｐｓｉで４時間水素化する。混合物を、セライトを通して濾過し、触媒を除去し、ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を蒸発させ、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）２６７．３０。
ステップ３ ３−クロロ−６−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジンの調製
Figure 2009506987
 １−シクロブチル−４−（ピペラジン−１−イルアセチル）ピペラジン（２．０５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）および３，６−ジクロロピリダジン（８１０ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）で溶解する。Ｋ２ＣＯ３（３．７７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で一晩加熱する。冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）とに分配する。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を、混合、乾燥、蒸発させる。得られた残渣を、エーテルで粉砕し、固体（生成物）を濾過する。濾液を蒸発させ、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）およびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９５：５：５）でクロマトグラフにかけ、さらなる生成物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２１（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、３．６８〜３．５９（ｍ，８Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、２．７８〜２．６２（ｍ，５Ｈ）、２．３８〜２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．１３〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）３７８．９８。
ステップ４ ６−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボニトリルの調製
Figure 2009506987
 封管中で、３−クロロ−６−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン（２０５ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２．３ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）で溶解する。１滴のＨ２Ｏを加え、溶液をＮ２で脱気する。封管し、１２０℃で一晩加熱する。冷却し、３ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈する。ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出する。これらの抽出物を廃棄する。水層を１０ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、３．８４〜３．１（ｍ，４Ｈ）、３．６６〜３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、２．７５〜２．６６（ｍ，５Ｈ）、２．３３〜２．２９（ｍ，４Ｈ）、２．０７〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）３７０．００。
Ｈ ３−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝−６−［（２−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル）］ピリダジン（化合物８）
Figure 2009506987
 ステップ１ ６−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸二塩酸塩の調製
Figure 2009506987
 ６−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボニトリル（３３８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、１２ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）で溶解する。１００℃で３時間加熱する。減圧下で溶媒を冷却し、除去し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）３８９．２０。
ステップ２ ３−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝−６−［（２−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル）］ピリダジンの調製
Figure 2009506987
 ６−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸二塩酸塩（１０６ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）および２−メチルピロリジン（１００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）で溶解する。氷浴中で混合物を冷却し、ＤＭＣ（７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１時間周囲温度で撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を加え、１ＮのＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を乾燥、蒸発させる。粗生成物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９５：５：５）で溶出し、表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、４．４５〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．１３〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、３．２４（ｓ，２Ｈ）、２．７９〜２．６４（ｍ，５Ｈ）、２．３４〜２．２．３１（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、２．１１〜１．５９（ｍ，１０Ｈ）、１．４２〜１．０９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）４５６．０９。
Ｉ．１−（６−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）エタノン（化合物９）
Figure 2009506987
 封管中で、３−クロロ−６−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−ピペラジン−１−イル｝ピリダジン（１５０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、トリブチル−（１−エトキシビニル）スズ（１５７ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）に溶解する。混合物をＮ２で脱気し、封管する。溶液を１２０℃で一晩加熱する。冷却し、セライトで濾過する。セライトベッドをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄する。溶媒を蒸発させ、残渣を１ＮのＨＣｌで溶解し、５０℃で２時間過熱する。冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出する。抽出物を廃棄する。水相を１０ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を、混合し、飽和ＫＦ水溶液（５０ｍＬ）で１度洗浄する。有機抽出物を乾燥、蒸発させ、表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，４Ｈ）、３．６４〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７５〜２．６６（ｍ，５Ｈ）、２．３３〜２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．９１〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．４３〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）３８７．１１。
Ｊ ３−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝−６−フェニルピリダジン（化合物１０）
Figure 2009506987
 密封したバイアル中で、３−クロロ−６−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン（１５．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．３ｍｇ、．００２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．７ｍＬ）および２ＮのＫ２ＣＯ３（０．１ｍＬ）で溶解する。Ｎ２で脱気し、バイアルを密封する。混合物を８５℃で一晩加熱する。冷却し、ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）とに分配する。有機層を抽出し、ＳＣＸイオン交換樹脂カートリッジ上に直接置く。樹脂をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄する。この洗浄液を廃棄する。樹脂をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９：１：１）で洗浄し、回収する。溶媒を除去し、表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｄｄ，２Ｈ）７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．４９〜７．４０（ｍ，３Ｈ）６．９９（ｄ，１Ｈ）、３．７３（ｔ，４Ｈ）、３．６６〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、２．７５〜２．６６（ｍ，５Ｈ）、２．３５〜２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．８８〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．７１（ｍ，２Ｈ）１．３５〜１．２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）４２１．０５。
Ｋ ３−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリダジン（化合物１１）
Figure 2009506987
 封管中で、３−クロロ−６−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−ピペラジン−１−イル｝ピリダジン（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、および２−トリブチルスタンニルチアゾール（１９７ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）で溶解する。Ｎ２で脱気し、封管する。混合物を１２０℃で一晩加熱する。冷却し、溶液をセライトで濾過する。セライトベッドをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄する。溶媒を蒸発させ、残渣を３ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で溶解する。ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出する。これらの有機抽出物を廃棄する。水相を１０ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出する。これらの有機抽出物を混合し、飽和ＫＦ水溶液（５０ｍＬ）で１回洗浄する。有機抽出物を乾燥、蒸発させ、表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，１Ｈ）７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）６．９９（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，４Ｈ）、３．６６〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、２．７５〜２．６６（ｍ，５Ｈ）、２．３５〜２．２９（ｍ，４Ｈ）、２．０７〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）４２８．１７。
Ｌ １−ビフェニル−３−イル−４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン（化合物１２）
Figure 2009506987
 密封したバイアル中で、１−（３−ブロモフェニル）−４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．７ｍＬ）および２ＮのＫ２ＣＯ３（０．１ｍＬ）で溶解する。Ｎ２で脱気し、バイアルを密封する。混合物を８５℃で一晩加熱する。冷却し、ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）とに分配する。有機層を抽出し、ＳＣＸイオン交換樹脂上に直接置く。樹脂をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄する。この洗浄液を廃棄する。樹脂をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９：１：１）で洗浄し、回収する。溶媒を除去し、表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５９〜７．５６（ｍ，２Ｈ）７．４５〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．０７（ｍ，２Ｈ）６．９４〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，４Ｈ）、３．２９〜３．２５（ｍ，６Ｈ）、２．７３〜２．６７（ｍ，５Ｈ）、２．３３〜２．２７（ｍ，４Ｈ）、２．０６〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）４１９．０６。
Ｍ １−（４−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピロリジン−２−オン（化合物１３）
Figure 2009506987
 封管中に、１−（３−ブロモフェニル）−４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン（１５０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、２−ピロリドン（９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４６ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）、キサントフォス（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（３２ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を入れる。ジオキサン（６ｍＬ）を加え、混合物をＮ２で脱気する。封管し、１２０℃で一晩加熱する。冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）とに分配する。ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を、混合、乾燥、蒸発させる。粗生成物をＰＴＬＣにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９５：５：５）で溶出し、表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｄ，２Ｈ）６．３（ｄ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ）、３．６６（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，４Ｈ）、２．７６〜２．５７（ｍ，７Ｈ）、２．３５〜２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．２０〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．９８〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）４２６．０９。
＜実施例２＞
さらなる代表的なジピペラジニルケトンおよび関連する類似体の調製
Ａ ４−シクロペンチルピペラジン−１−カルボン酸［１−（４−アセチルフェニル）ピペリジン−４−イル］アミド（化合物１４）
Figure 2009506987
 ステップ１ １−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）フェニル］エタノンの調製
Figure 2009506987
 ピペリジン−４−イル−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、１−（４−フルオロフェニル）エタノン（２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を、９０℃で３６時間加熱する。反応混合物を、室温まで冷却し、冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出する。混合した有機層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製し、［１−（４−アセチルフェニル）ピペリジン−４−イル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、これをＨＣｌ−ＭｅＯＨ溶液中で還流させる。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、表題化合物の塩酸塩を得る。
ステップ２ ４−シクロペンチルピペラジン−１−カルボン酸［１−（４−アセチルフェニル）ピペリジン−４−イル］アミドの調製
Figure 2009506987
 炭酸水素ナトリウム（４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中で懸濁させた懸濁液に、１−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）フェニル］エタノン（１０ｍｍｏｌ）の塩酸塩およびｐ−ニトロフェニルクロロホルマート（１０ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合物を室温で１時間撹拌する。１−シクロペンチルピペラジン（１０．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、混合物に室温で加える。得られた混合物を、ＴＬＣによりｐ−ニトロフェノキシルカルバメートが残らないまで撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水性炭酸カリウム（２×８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去し、続くＰＴＬＣ精製によって表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、４．４１（ｄ，１Ｈ）、３．８１〜３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．５２〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．０２（ｔ，２Ｈ）、２．２．６６〜２．４３（ｍ，８Ｈ）、２．１５〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）３９９．５。
Ｂ １−｛４−［４−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタノン（化合物１５）
Figure 2009506987
 ステップ１ １−｛４−［４−（イミダゾール−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタノンの調製
Figure 2009506987
 ＣＤＩ（６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）エタノン（５５ｍｍｏｌ）を加える。室温に冷却する前に混合物を２４時間還流させる。溶媒を除去する。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で溶解し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去し、表題化合物を得て、これをさらなる精製をせずに次の逐次反応で使用する。
ステップ２ １−｛４−［４−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタノンの調製
Figure 2009506987
 １−｛４−［４−（イミダゾール−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタノン（８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｅＩ（３２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２４時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固体を得る。固体をＤＣＭ（４０ｍＬ）で溶解し、続いて１−シクロブチルピペラジン（８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２４時間撹拌し、水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって精製し、純粋な表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８７（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、３．４９〜３．３３（ｍ，１２Ｈ）、２．７６〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｔ，４Ｈ）、２．０５〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）３７１．１。
Ｃ Ｎ−｛１−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド（化合物１６）
Figure 2009506987
 ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝カルバメートの調製
Figure 2009506987
 １−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジン（１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（２０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物に水性炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加える。層を分離し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出する。混合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得る（これは次の逐次反応に使用されるのに十分なほど純粋である）。
ステップ２ １−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−アミンの調製
Figure 2009506987
 ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（９．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かした溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌをゆっくりと加える。混合物を５０℃で３０分間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として表題化合物を得る（三塩酸塩）。
ステップ３ Ｎ−｛１−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミドの調製
Figure 2009506987
 １−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−アミン三塩酸塩（３０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、塩化ベンゾイル（３０ｍｇ）およびＴＥＡ（１００ｍｇ）を加える。混合物を室温で１時間撹拌する。混合物に水性炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これをＰＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８５．１。
Ｂ １−ベンゾイル−４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン（化合物１７）
Figure 2009506987
 １−シクロブチル−４−（ピペラジン−１−イルアセチル）ピペラジン（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および安息香酸（１７．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＡ（０．７５ｍＬ）、ＴＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトルエン（０．７５ｍＬ）で溶解する。ＤＭＣ（４１ｍｇ、２７．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．２ｍＬ）に溶かした溶液を加える。混合物を５０℃で３時間加熱する。冷却し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）とに分配する。有機層を抽出し、ＳＣＸイオン交換樹脂カートリッジ上に直接置く。樹脂を最初にＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で洗浄する。この洗浄液を廃棄する。次に、樹脂をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（１０／１／１）で洗浄する。この洗浄液を回収し、蒸発させ、表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４１〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、３．８６〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６３〜３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．４４〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、２．７４〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６〜２．４３（ｍ，４Ｈ）２．３３〜２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．０８〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）３７１．０２。
Ｃ ２−ベンジル−１’−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン（化合物１８）および２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（化合物１９）
Figure 2009506987
 ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−［ベンジル（２−ヨードベンゾイル）アミノ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製
Figure 2009506987
 トルエン（６０ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７．３６ｇ、３６．９６ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（３６．９６ｍｍｏｌ）との混合物を、ディーンスターク管で４時間還流させ、生じた水を除去する。溶媒を減圧下で除去し、得られた濃厚な油をトルエン（７０ｍｌ）で溶解する。ＴＥＡ（１０．３ｍｌ、７３．９２ｍｍｏｌ）、続いてヨードベンゾイルクロリド（３６．９６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却する。水（８０ｍｌ）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で抽出する。混合した抽出物をブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣をフラッシコラムで精製し、淡黄色油として表題化合物を得る。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−３−オキソ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４’−ピリジン］−１’−カルボキシレートの調製
Figure 2009506987
 ＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−［ベンジル（２−ヨードベンゾイル）アミノ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、７ｍｏｌ％）、ＰＰｈ３（１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１４ｍｏｌ％）、Ｋ２ＣＯ３（９５９ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ４ＮＣｌ（５３７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで１５分間脱気し、次いで１１０℃にて封管中で一晩加熱する。水（４０ｍｌ）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出する。混合した抽出物をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣をフラッシコラムで精製し、淡黄色油として表題化合物を得る。
ステップ３ ２−ベンジル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４’−ピリジン］−３（２Ｈ）−オンの調製
Figure 2009506987
 ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−３−オキソ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４’−ピリジン］−１’−カルボキシレート（４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｎ、１５ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣に水性ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加える。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出する。混合した抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣をフラッシコラムで精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得る。
ステップ４
２−ベンジルスピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オンの調製
Figure 2009506987
 ２−ベンジル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４’−ピリジン］−３（２Ｈ）−オン（３．６ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶かした溶液に、１０％Ｐｄ ｏｎ Ｃ（１００ｍｇ）を加え、混合物を５０ｐｓｉで一晩水素化する。触媒を濾過し、メタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄し、混合した濾液を乾燥するまで蒸発させる。残渣を水性ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）とに分配する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出する。混合した抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄する、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。淡黄色固体として得られた表題生成物を、さらなる精製をせずに次のステップで使用する。
ステップ５ ２−ベンジル−１’−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オンおよび２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの調製
Figure 2009506987
 ２−ベンジルスピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン（１．８４ｍｍｏｌ）および１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジン（１．８４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７６１ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加える。得られた懸濁液を、室温で一晩撹拌する。水（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、混合した抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣をフラッシコラムで精製し、２−ベンジル−１’−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オンをオフホワイトの固体（ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７２．３）として、および２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを微量生成物として得る。
Ｄ １’−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン（化合物２０）
Figure 2009506987
 ステップ１ １’−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−（２，４−ジメトキシベンジル）スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オンの調製
Figure 2009506987
 実施例４Ａで記載したように表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３２．３。
ステップ２ １’−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オンの調製
Figure 2009506987
 ０℃で、１’−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−（２，４−ジメトキシベンジル）スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン（１．４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に加え、得られた溶液を６０℃で４時間加熱する。溶媒を除去し、残渣を水性ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）とに分配する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出する。混合した抽出物を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣をフラッシコラムで精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８２．２。
Ｅ １’−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物２１）
Figure 2009506987
 ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−ブロモフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2009506987
 ０℃で、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．１ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶かした溶液に、ＳＯＣｌ２（０．８９ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌する。溶液を０℃に冷却し、２−ブロモアニリン（１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．９ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶かした溶液を１滴ずつ加える。混合物を０℃で室温へと一晩撹拌する。反応混合物を水（２×３０ｍｌ）、およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させる。残渣をフラッシコラムで精製し、淡黄色油として表題化合物を得る。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−［ベンジル（２−ブロモフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2009506987
 ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−ブロモフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．０５ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌する。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（４０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）とに分配する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出する。混合した抽出物を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣をフラッシコラムで精製し、淡黄色油として表題化合物を得る。
ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの調製
Figure 2009506987
 ジオキサン（１２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［ベンジル（２−ブロモフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（３４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（７７０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで脱気し、次いで１１０℃で封管中一晩加熱する。水（１００ｍｌ）を混合物に加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出する。混合した抽出物をブライン（１２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣をフラッシコラムで精製し、淡黄色油として表題化合物を得る。
ステップ４ １−ベンジルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
Figure 2009506987
 ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｎ、１５ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣を水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）とに分配する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出する。混合した抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。表題化合物（無色油）をさらなる精製をせずに次のステップで使用する。
ステップ５ スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
Figure 2009506987
 −７８℃で、液体ＮＨ３（２０ｍｌ）に、１−ベンジルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かした溶液を１滴ずつ加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌する。Ｌｉ（４２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を３回に分けて加え、得られた濃青色の溶液を−７８℃で２時間撹拌する。無水ＥｔＯＨ（１ｍｌ）を１滴ずつ加え、混合物を室温に一晩温める。溶媒を減圧下で除去し、得られた表題化合物（淡黄色固体）を次のステップでさらなる精製をせずに使用する。
ステップ６ １’−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
Figure 2009506987
 ステップ５から得た固体のスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の１−クロロアセチル−４−シクロブチルピペラジン（２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）と共に室温で一晩撹拌する。水（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、混合した抽出物を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣をフラッシコラムで精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８２．２。
ステップ７ １’−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
Figure 2009506987
 ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１’−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（０．１３６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．５４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で６５℃にて一晩加熱する。ＤＭＦを減圧下で除去し、および残渣を水（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）とに分配する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出する。混合した抽出物を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣにより精製することにより、表題化合物を白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９６．３。
Ｆ １’−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−ピリジン−２−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物２２）
Figure 2009506987
 １，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の１’−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（０．０５２ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（０．０７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、グリシン（１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで脱気し、次いで封管中で１１０℃にて２４時間加熱する。固体を濾過し、濾液を濃縮し、ＰＴＬＣにより精製し、表題化合物を淡黄色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５９．３。
Ｇ １−ベンジル−１’−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物２３）
Figure 2009506987
 １−ベンジルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（０．４１７ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルクロロホルマート（８４ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を、周囲温度で２時間撹拌する。１−シクロブチルピペラジン（０．４１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１７５ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）に溶かした溶液を加え、混合物を１１０℃で封管中一晩加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣にＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加える。混合物を室温で１５分間撹拌し、濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５８．３。
＜実施例３＞
さらなる代表的なジピペラジニルケトンおよび関連する類似体
通常の修飾を用いて、出発物質を変化させて、さらなるステップを用いて本明細書において提供される他の化合物を生成させることができる。表ＩおよびＩＩに列挙されている化合物は、このような方法を使用して調製される。表Ｉに列挙されている全ての化合物は、実施例７のアッセイにおいて５００ナノモル未満のＫｉを有する。表ＩＩにおいて、「Ｋｉ」と見出しがついた欄における「＊」は、実施例７のアッセイにおけるＫｉが１マイクロモル未満であることを示し、その欄の「＋」は、実施例８に記載したアッセイにおけるＨ３へのアゴニスト誘発ＧＴＰ−γＳ結合の阻害率が、少なくとも９０％であることを示す。上記の方法を使用して得た分子量（Ｍ＋１として示す）を、表ＩおよびＩＩの「ＭＳ」と見出しがついた欄に示す。表ＩＩにおいて、保持時間（ＴＲ）は分で表す。方法１により得られた表ＩＩの質量分析データは、ＴＲ欄における剣標で示す。表ＩＩの全ての他のデータは、方法２によって得られる。
本発明の範囲内に含まれる他の代表的な化合物を表ＩＩＩに示し、ここでは予測分子量を「ＭＷ」と見出しがついた欄に記す。
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＜実施例４＞
キメラヒトＨ３受容体の調製
ヒトＨ３受容体からのキメラＨ３受容体ｃＤＮＡは、３種類のｃＤＮＡフラグメントである（１）ヒトＨ３受容体ｃＤＮＡ５’フラグメント、（２）ヒトＨ３受容体ｃＤＮＡ３’フラグメント、および（３）ラットＧαｉ２ｃＤＮＡフラグメント（各々は、適切な重複したリンカー配列を含有する）から生じる。
ヒトＨ３受容体ｃＤＮＡ５’フラグメントは、大人のヒト脳ｃＤＮＡライブラリー（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ社製、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）から、プライマーＴＧＡＧＣＣＴＧＣＧＧＧＧＣＣＡＴＧＧＡＧ（フォワード、配列番号１）およびＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＣＡＧＣＡＧＧＴＡＧ（リバース、配列番号２）を使用したＰＣＲによって得られる。Ａｄｖａｎｔａｇｅ−ＧＣ ｃＤＮＡ ＰＣＲキット（ＢＤ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ ＣＬＯＮＴＥＣＨ社製、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）を用いて、ＧＣメルト５μｌ、５Ｘ ＰＣＲ反応緩衝液５μｌ、ｄＮＴＰ Ｍｉｘ０．５μｌ（各々１０ｍＭ）、各々１０ｐｍｏｌのフォワードおよびリバースプライマー、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＧＣ ｃＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｍｉｘ０．５μｌおよび無希釈のｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎヒト脳ライブラリー１μｌを含有する反応物２５μｌ中でＰＣＲを行う。タッチダウンＰＣＲの熱サイクルの条件は、９４℃２分間；次いで９４℃３０秒間、０．５℃の間隔で６０℃〜５５℃を１分間、６８℃１分間を１０サイクル；次いで９４℃３０秒間、５５℃１分間、６８℃１分間を２０サイクルである。ヒトＨ３受容体ｃＤＮＡ５’フラグメントを、最初にベクターｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５Ｈｉｓ ＴＯＰＯ ＴＡ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ社製）にクローニングする。
ヒトＨ３受容体ｃＤＮＡ３’フラグメントは、プライマーＣＴＡＣＣＴＧＣＴＧＴＧＣＡＣＣＴＣＣＴＣ（フォワード、配列番号３）およびＧＣＡＧＴＧＣＴＣＴＡＧＡＧＡＧＣＴＧＴＧＧ（リバース、配列番号４）およびヒトＨ３受容体ｃＤＮＡ５’フラグメントで説明した条件を使用したＰＣＲによって、ヒト脳ライブラリーから得られる。ヒトＨ３受容体ｃＤＮＡ３’フラグメントを、最初にベクターｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５Ｈｉｓ ＴＯＰＯ ＴＡ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ社製）にクローンニングする。
ラットＧαｉ２ｃＤＮＡフラグメントは、プライマーＣＴＣＴＣＴＡＧＡＧＣＡＣＴＧＣＴＧＧＡＡＧＡＴＧＧＧＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＣ（フォワード、配列番号５）およびＴＣＡＧＡＡＧＡＧＧＣＣＡＣＡＧＴＣＣＴＴＣＡＧ（リバース、配列番号６）およびヒトＨ３受容体ｃＤＮＡ５’フラグメントで説明した条件を使用したＰＣＲによって、ラットＧαｉ２含有ベクター（ラットＧαｉ２含有ベクターの記述のために参照により本明細書に組み込まれている、ＪｏｎｅｓおよびＲｅｅｄ（１９８７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２（２９）：１４２４１〜４９）から得られる。ラットＧαｉ２ｃＤＮＡフラグメントを、最初にベクターｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５Ｈｉｓ ＴＯＰＯ ＴＡ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ社製）にクローニングする。
各ｃＤＮＡフラグメントは、制限酵素ＫｐｎＩおよびＮｏｔＩを使用してｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５Ｈｉｓ ＴＯＰＯ ＴＡベクターから切断される。ヒトＨ３受容体ｃＤＮＡ５’フラグメントを、さらに制限酵素ＡｐａＬＩで処理する。ヒトＨ３受容体ｃＤＮＡ３’フラグメントを、さらに制限酵素ＡｐａＬＩおよびＸｂａＩで処理する。ラットＧαｉ２ｃＤＮＡフラグメントを、制限酵素ＸｂａＩでさらに処理する。３種類の個々のｃＤＮＡフラグメント全部が結合し、バキュロウイルス発現ベクターｐＢａｃＰＡＫ９（ＢＤ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ ＣＬＯＮＴＥＣＨ社製）のＫｐｎＩ／ＮｏｔＩ部位に共にサブクローニングされ、キメラヒトＨ３受容体−ラットＧαｉ２バキュロウイルス発現構築体（配列番号７）が生じる。
＜実施例５＞
キメラヒトＨ３受容体バキュロウイルスの調製および感染
キメラヒトＨ３受容体−ラットＧαｉ２バキュロウイルス発現ベクターを、ＢＡＣＵＬＯＧＯＬＤ ＤＮＡ（ＢＤ ＰＨＡＲＭＩＮＧＥＮ社製、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）と共にＳｆ９細胞にコトランスフェクトする。Ｓｆ９細胞培養上清を、トランスフェクション３日後に回収する。この組換えウイルス含有上清を、Ｇｒａｃｅ塩、４．１ｍＭのＬ−Ｇｌｎ、３．３ｇ／ＬのＬＡＨ、３．３ｇ／Ｌの限外濾過イーストレート（ｙｅａｓｔｏｌａｔｅ）および１０％熱不活化ウシ胎児血清を補充したＨｉｎｋのＴＮＭ−ＦＨ昆虫培地（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製、Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ、ＫＳ）（以下「昆虫培地」と称する）中で連続的に希釈し、組換えプラークのためにプラークアッセイを行う。４日後に、組換えプラークを選択し、増幅のために１ｍｌの昆虫培地中に回収する。各１ｍｌ量の（継代０代目の）組換えバキュロウイルスを用いて、５ｍｌの昆虫培地中に２×１０６Ｓｆ９細胞を含有する別のＴ２５フラスコを感染させる。２７℃での５日間のインキュベート後に、上清培地を、継代１代目の接種材料として使用するために各Ｔ２５感染物から回収する。
１ｍｌの継代１代目ストックを使用して、７組換えバキュロウイルスクローンの２つを２回目の増幅のために選択し、２個のＴ１７５フラスコに分割した昆虫培地１００ｍｌ中の１×１０８細胞を感染させる。感染４８時間後に、各１００ｍｌ分取からの継代２代目培地を回収し、プラークアッセイを行いウイルス力価を決定する。２回目の増幅からの細胞ペレットを下記で説明するように親和性結合によりアッセイし、組換え受容体発現を確認する。次いで、０．１の感染多重度を用いて３回目の増幅を開始し、１リットルのＳｆ９細胞を感染させる。感染４０時間後に、上清培地を回収し、継代３代目バキュロウイルスストックを得る。
下記のようになされるＤｅＭａｒｔｉｎｏらによる（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（２０）：１４４４６〜５０（１４４４７ページの結合アッセイの教示により参照により本明細書中に組み込まれている）のプロトコルを使用して、親和性結合のために残りの細胞ペレットをアッセイする。放射性リガンドは、０．４０〜４０ｎＭの範囲の［３Ｈ］−Ｎ−（ａ）メチルヒスタミン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）であり、アッセイ緩衝液は、５０ｍＭのトリス、１ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、０．１ｍＭのバシトラシン、および１００ＫＩＵ／ｍｌのアプロチニン（ｐＨ７．４）を含有する。ＧＦ／Ｃ ＷＨＡＴＭＡＮフィルター（使用前に２時間１．０％ポリエチレンイミン中に予浸）を使用して濾過を行う。ＢＳＡを含まない冷たいアッセイ緩衝液５ｍｌ、バシトラシン、またはアプロチニンでフィルターを３回洗浄し、１２〜１６時間風乾させる。フィルター上に保持される放射能をβシンチレーションカウンターで測定する。
継代３代目バキュロウイルスストックの力価をプラークアッセイにより決定し、感染多重度、インキュベート時間経過、結合アッセイ実験を行い、最適な受容体発現の条件を決定する。０．５の感染多重度および７２時間のインキュベート期間が、１リットルまでのＳｆ９細胞感染培養物中のキメラヒトＨ３受容体−ラットＧαｉ２発現のための好ましい感染パラメーターである。
対数期Ｓｆ９細胞（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ社製）を、組換えバキュロウイルスの１種または複数のストックで感染させ、続いて２７℃にて昆虫培地中で培養する。３種類のＧタンパク質サブユニット発現ウイルスストック、すなわちＢＩＯＳＩＧＮＡＬ ｉｎｃ．、Ｍｏｎｔｒｅａｌから入手することができる、１）ラットＧαｉ２Ｇタンパク質をコードするウイルスストック（ＢＩＯＳＩＧＮＡＬ ＃Ｖ５Ｊ００８）、２）ウシβ１Ｇタンパク質をコードするウイルスストック（ＢＩＯＳＩＧＮＡＬ ＃Ｖ５Ｈ０１２）、および３）ヒトγ２Ｇタンパク質をコードするウイルスストック（ＢＩＯＳＩＧＮＡＬ ＃Ｖ６Ｂ００３）と組み合わせて、ヒトＨ３受容体−ラットＧαｉ２の発現を誘導するウイルスによって感染が行われる。
０．５：１．０：０．５：０．５の感染多重度で感染は都合良く行われる。感染７２時間後に、トリパンブルー色素排除によって細胞懸濁液の一定分量の生存率を分析する。目視検査によって青色が検知されない場合は、Ｓｆ９細胞を遠心分離（３０００ｒｐｍ／１０分／４℃）により回収する。
＜実施例６＞
キメラヒトＨ３受容体細胞膜の調製
実施例５に記載したように得たＳｆ９細胞ペレットを、均質化緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２５０ｍＭのスクロース、０．５μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇ／ｍｌのアプロチニン、２００μＭのＰＭＳＦ、および２．５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中で再懸濁させ、ＰＯＬＹＴＲＯＮ ＰＴ１０−３５ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ ＡＧ社製、Ｌｕｃｅｒｎｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、３０秒間で設定５）を使用して均質化する。ホモジネートを遠心分離（４℃で５３６×ｇ／１０分）し、核および壊れていない細胞をペレット化する。膜を含有する上清を、清潔な遠心分離管にデカントし、遠心分離（４８，０００×ｇ／３０分、４℃）し、得られたペレットを均質化緩衝液３０ｍｌ中で再懸濁させる。この遠心分離および再懸濁ステップを２回繰り返す。最終的なペレットを、５ｍＭのＥＤＴＡを含有する氷冷のＤｕｌｂｅｃｃｏ社製ＰＢＳ中で再懸濁させ、放射性リガンド結合または機能的反応アッセイのために使用するまで−８０℃で冷凍した分量で保存する。得られた膜調製物（以下「Ｐ２膜」と称する）のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイ（ＢＩＯ−ＲＡＤ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ社製、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して好都合に測定する。この測定によって、１リットルの細胞培養は、通常１００〜１５０ｍｇの総膜タンパク質をもたらす。
＜実施例７＞
キメラヒトＨ３受容体ＧＴＰ結合アッセイ
この実施例は、アゴニストに刺激されるＧＴＰ−γ３５Ｓ結合（「ＧＴＰ結合」）活性を評価するための代表的なアッセイを例示する。このようなＧＴＰ結合活性は、Ｈ３アンタゴニストを同定し、インバースアゴニスト活性を有するものからニュートラルアンタゴニスト化合物を区別するために使用することができる。このアゴニストに刺激されるＧＴＰ結合活性はまた、アンタゴニスト化合物により媒介される部分アゴニズムを検出するためにも使用することができる。このアッセイにおいて分析される化合物を、本明細書において「試験化合物」と称す。
４つの個々のバキュロウイルスストック（１つは、キメラヒトＨ３受容体の発現を誘導し、３つはヘテロ三量体Ｇタンパク質の３つのサブユニットの各々の発現を誘導する）を、上記のようにＳｆ９細胞の培養物を感染させるために使用する。Ｐ２膜を上記のように調製し、ＧＴＰ結合によって測定する場合、受容体／Ｇタンパク質−α−β−γの組合せが機能的反応をもたらすことを確認するために、ヒスタミン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．製、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）をアゴニストとして使用して、Ｐ２膜上のアゴニストに刺激されるＧＴＰ結合を評価する。Ｐ２膜は、ＧＴＰ結合アッセイ緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．２ｍｇ／ｍｌのバシトラシン、０．０２ｍｇ／ｍｌのアプロチニン、０．０１ｍｇ／ｍｌのサポニン、１０μＭのＧＤＰ）中で加圧型細胞破砕装置（密接な乳棒）により再懸濁させ、３５μｇタンパク質／反応チューブの濃度でアッセイチューブに加える。１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍの範囲の濃度の増加していく用量のヒスタミンを加えた後、０．２０ｍｌの最終的なアッセイ容量で、１２５ｐＭのＧＴＰ−γ３５Ｓ（ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ社製；Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を加えることにより反応を開始させる。競争実験において、１μＭのヒスタミンと共に、非放射標識試験化合物を、１０−１０Ｍ〜１０−６Ｍの範囲の濃度で別々の反応物に加え、０．２０ｍｌの最終容量とする。
ニュートラルアンタゴニストは、実質的に固有のアゴニスト活性がないアンタゴニストであり、ベースライン値に向けて（しかしその値未満ではない）、ヒスタミンに刺激されるＧＴＰ結合活性を減少させるような試験化合物が含まれる。対照的に、添加ヒスタミンの非存在下で、インバースアゴニストは、受容体含有膜のＧＴＰ結合活性をベースライン未満に減少させる。このアッセイにおける添加ヒスタミンの非存在下での化合物によるＧＴＰ結合活性のベースラインを超える上昇は、アゴニスト活性を示す。
室温での６０分間のインキュベート後に、ＷＨＡＴＭＡＮ ＧＦ／Ｃフィルター（洗浄緩衝液（０．１％ＢＳＡ）中に予浸）上での真空濾過、続いて氷冷の洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭのＮａＣｌ）による洗浄によって、反応を終了させる。受容体に結合した（したがって、膜に結合した）ＧＴＰ−γ３５Ｓの量を、フィルターに結合した放射能を測定することによって、好ましくは洗浄したフィルターの液体シンチレーション分光測定法によって決定する。１０μＭの非標識ＧＴＰ−γＳを含めた平行アッセイにおいて非特異的結合を決定するが、通常全結合の５％未満を表す。データは基礎（ベースライン）を上回る％として表現する。ＧＴＰ結合実験の結果は、ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウェア（ＳＰＳＳ ｉｎｃ．製、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）を使用して分析する。
ＩＣ５０値は、Ｋａｌｅｉｄａｇｒａｐｈ（Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社製、Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡ）を使用した用量反応曲線の非線形回帰分析によって計算する。計算したＩＣ５０値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正によってＫｉ値に変換する（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆによる（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（２３）：３０９９〜３１０８）。したがって、下記の方程式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＥＣ５０）（式中、［Ｌ］はＧＴＰ結合アッセイ中のヒスタミン濃度、ＥＣ５０は５０％反応を生じるヒスタミン濃度（１０−１０Ｍ〜１０−６Ｍの範囲のヒスタミン濃度を用いた用量反応分析により決定する）である）を使用する。
試験化合物のアゴニストまたはインバースアゴニスト活性を評価するために、添加ヒスタミンの非存在下でこのアッセイを行い、類似計算によってＥＣ５０値を決定する（ＥＣ５０は５０％反応を生じる試験化合物の濃度である）。
＜実施例８＞
キメラヒトＨ３受容体スクリーニング：ＧＴＰ結合アッセイ
この実施例は、ヒスタミンに刺激されるＧＴＰ−γ３５Ｓ結合の阻害を評価するための代表的なスクリーニングアッセイを例示する。このようなＧＴＰ結合活性は、Ｈ３アンタゴニストおよびインバースアゴニストを同定するために使用することができる。このアッセイにおいて分析される化合物は、本明細書において「試験化合物」と称し、アンタゴニストおよびインバースアゴニストの最初の同定は、４μＭの試験化合物濃度を用いて行われる。
４つの個々のバキュロウイルスストック（１つはキメラヒトＨ３受容体の発現を誘導し、３つはヘテロ三量体Ｇタンパク質の３つのサブユニットの各々の発現を誘導する）を、上記のようにＳｆ９細胞の培養物を感染させるために使用する。Ｐ２膜を上記のように調製し、ＧＴＰ結合アッセイ緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．２ｍｇ／ｍｌのバシトラシン、０．０２ｍｇ／ｍｌのアプロチニン、０．０１ｍｇ／ｍｌのサポニン、１０μＭのＧＤＰ）中で加圧型細胞破砕装置（密接な乳棒）により再懸濁させ、３５μｇタンパク質／反応チューブの濃度でアッセイチューブに加える。１μＭのヒスタミン（アゴニスト）と共に、非放射標識試験化合物を、４μＭの濃度で別々の反応物に加える。１２５ｐＭのＧＴＰ−γ３５Ｓを加えることにより反応を開始し、０．２０ｍｌの最終的なアッセイ容量とする。
室温での６０分間のインキュベート後に、ＧＦ／Ｃフィルター（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭのＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡ中に予浸）上での真空濾過、続いて氷冷の緩衝液（５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭのＮａＣｌ）による洗浄によって、反応を終了させる。受容体に結合した（したがって、膜に結合した）ＧＴＰ−γ３５Ｓの量を、結合した放射能を測定することによって、好ましくは洗浄したフィルターの液体シンチレーション分光測定法によって決定する。１０ｕＭのＧＴＰ−γＳを用いて非特異的結合を決定するが、通常全結合の５％未満を表す。非特異的結合を控除した後、データを１μＭのヒスタミンシグナルの阻害％として表す。
ニュートラルアンタゴニストは、ベースライン値に向けて（しかしその値未満ではない）、ヒスタミンに刺激されるＧＴＰ結合活性を減少させるような試験化合物である。対照的に、添加ヒスタミンの非存在下で、インバースアゴニストは、受容体含有膜のＧＴＰ結合活性をベースライン未満に減少させる。このアッセイにおいて添加ヒスタミンの非存在下でＧＴＰ結合活性をベースラインを超えて上昇させる任意の試験化合物は、アゴニスト活性を有すると定義される。
＜実施例９＞
ミクロソームｉｎ ｖｉｔｒｏ半減期
この実施例は、代表的な肝臓ミクロソーム半減期アッセイを使用した化合物の半減期値（ｔ１／２値）の評価を例示する。
プールしたヒト肝臓ミクロソームを、ＸＥＮＯＴＥＣＨ ＬＬＣ社（Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ、ＫＳ）から入手する。このような肝臓ミクロソームは、ＩＮ ＶＩＴＲＯ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）またはＴＩＳＳＵＥ ＴＲＡＮＳＦＯＲＭＡＴＩＯＮ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社（Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）からも入手し得る。６つの試験反応物を調製し、各々が、ミクロソーム２５μｌ、試験化合物の１００μＭ溶液５μｌ、および０．１Ｍのリン酸緩衝液３９９μｌ（０．１ＭのＮａＨ２ＰＯ４１９ｍＬ、０．１ＭのＮａ２ＨＰＯ４８１ｍＬ（Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調節））を含有する。正の対照として、ミクロソーム２５μｌ、０．１Ｍのリン酸緩衝液３９９μｌ、公知の代謝特性を有する化合物（例えば、ジアゼパムまたはクロザピン）の１００μＭ溶液５μｌを含有する７つ目の反応物を調製する。反応物を３９℃で１０分間プレインキュベートする。
補助因子の混合物を、１００ｍＭのＭｇＣｌ２４ｍＬ中にＮＡＤＰ１６．２ｍｇおよびグルコース−６−リン酸４５．４ｍｇを希釈することにより調製する。蒸留水１２８５．７μｌ中に、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ懸濁液２１４．３μｌ（ＲＯＣＨＥ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬＳ社製；ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を希釈することにより、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ溶液を調製する。出発反応混合物７１μｌ（補助因子の混合物３ｍＬ、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ溶液１．２ｍＬ）を、６つの試験反応物のうちの５つと、正の対照とに加える。１００ｍＭのＭｇＣｌ２７１μｌを６つ目の試験反応物に加え、これを負の対照として使用する。各時点（０分、１分、３分、５分、および１０分）で、７５μｌの各反応混合物を、氷冷のアセトニトリル７５μｌを含有する９６ウェルディープウェルプレートのウェルにピペットで移す。試料をボルテックスし、１０分間３５００ｒｐｍ（ＳＯＲＶＡＬ Ｔ６０００Ｄ遠心分離機、Ｈ１０００Ｂローター）で遠心分離する。各反応物からの上清７５μｌを、ウェル毎に公知のＬＣＭＳプロファイル（内部標準）を有する化合物の０．５μＭ溶液１５０μｌを含有する９６ウェルプレートのウェルに移す。各試料のＬＣＭＳ分析を行い、未代謝の試験化合物の量をＡＵＣとして測定し、化合物濃度対時間をプロットし、試験化合物のｔ１／２値を推定する。
本明細書において提供される好ましい化合物は、ヒト肝臓ミクロソームにおいて、１０分超および４時間未満、好ましくは３０分〜１時間のｉｎ ｖｉｔｒｏでのｔ１／２値を示す。
＜実施例１０＞
ＭＤＣＫ毒性アッセイ
この実施例は、マディンダービーイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞毒性アッセイを使用した、化合物の毒性の評価を例示する。
試験化合物１μＬを、クリアボトム９６ウェルプレート（ＰＡＣＫＡＲＤ社製、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）の各ウェルに加え、１０マイクロモル、１００マイクロモルまたは２００マイクロモルの、アッセイにおける化合物の最終濃度とする。試験化合物を含有しない溶媒を対照ウェルに加える。
ＭＤＣＫ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−３４（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社製、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ））を、ＡＴＣＣ社製品添付書の指示に従って無菌状態に保つ。集密的なＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、回収し、温かい（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬ Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ Ｅａｇｌｅ、ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００３）で０．１×１０６細胞／ｍｌの濃度まで希釈する。細胞を有しない温かい培地１００μＬを含有する５つの検量線の対照ウェルを除いて、希釈した細胞１００μＬを各ウェルに加える。次いでプレートを、常に振盪させながら３７℃にて９５％Ｏ２、５％ＣＯ２下で２時間インキュベートする。インキュベート後に、哺乳動物細胞溶解物５０μＬ（ＰＡＣＫＡＲＤ（Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットから）をウェル毎に加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、２分間適切なシェーカー上で約７００ｒｐｍでプレートを振盪させる。
毒性の元となる化合物は、未処理細胞と比較してＡＴＰ生成を減少させるであろう。ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットは、一般にメーカーの説明書に従って使用し、処理済および未処理のＭＤＣＫ細胞のＡＴＰ生成を測定する。ＰＡＣＫＡＲＤ ＡＴＰ ＬＩＴＥ−Ｍ試薬を、室温に平衡化する。平衡化の後、凍結乾燥した基質溶液を、（キットからの）基質緩衝溶液５．５ｍＬ中で再構成する。凍結乾燥ＡＴＰ標準液を脱イオン水中で再構成し、１０ｍＭのストックを得る。５つの対照ウェルのために、連続的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤスタンダード１０μＬを、検量線の対照ウェルの各々に加え、ウェル毎に順次２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭおよび１２．５ｎＭの最終濃度とする。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、次いでカバーをし、プレートを適切なシェーカー上で２分間約７００ｒｐｍで振盪させる。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に貼り、プレートをホイルで覆い、１０分間暗中に置くことにより、試料を暗順応させる。次いで、発光カウンター（例えば、ＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションおよび発光カウンターまたはＴＥＣＡＮ ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ ＰＬＵＳ）を使用して２２℃で発光を測定し、ＡＴＰ濃度を検量線から計算する。試験化合物で処理した細胞中のＡＴＰ濃度を、未処理細胞で決定した濃度と比較する。好ましい試験化合物１０μＭで処理した細胞は、未処理細胞の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％のＡＴＰ濃度を示す。１００μＭの試験化合物の濃度を使用する場合は、好ましい試験化合物で処理した細胞は、未処理細胞中に検出されるＡＴＰ濃度の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰ濃度を示す。

Claims (79)

  1. 式
    Figure 2009506987
     の化合物、または医薬として許容されるその塩もしくは水和物
    ［式中、
    Ｚ１およびＺ２は、独立に窒素またはＣＲａ（式中、各Ｒａは独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４アルカノイルから選択される）であり、
    Ｚ３は、窒素またはＣＲｂ（式中、Ｒｂは存在しないか、または水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、ならびにＲｚまたはＲ６の置換基と一緒になってスピロ環（ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される０〜４個の置換基、および一緒になって縮合５〜７員環を形成する置換基で置換されている）を形成する基から選択される）であり、
    （ｉ）Ｚ３がＮの場合、
    Figure 2009506987
     は単結合であり、ならびに
    （ｉｉ）
    Figure 2009506987
    の少なくとも１つは単結合であるように、
    Figure 2009506987
     は独立に、単結合または二重結合を表し、
    Ｗは、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ３Ｒ４またはＣ（＝Ｏ）ＯＣＲ３Ｒ４（式中、
    Ｒ３およびＲ４は、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテルおよび（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから選択され、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になって、４〜６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ならびに
    Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテルまたは（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである）であり、
    各ｑは、Ｚ２およびＺ３の両方がＮの場合、どのｑも０ではないように、独立に０、１または２であり、
    ｍは、０、１または２であり、
    Ｒ１が−ＣＯＯＨ基を含まないように、Ｒ１は、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で各々が置換されている、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（３〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される、０〜４個の置換基を表し、
    Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、（Ｃ３〜Ｃ１０炭素環）−Ｘ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−または（４〜１０員の複素環）−Ｘ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−であり、各々は、
    （ｉ）オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニル、ならびに
    （ｉｉ）式Ｄ−Ｘ−Ｅ−の基
    ［式中、
    Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１４炭素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（４〜１４員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキルを表し、各々が、
    （ａ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ、
    （ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルコキシ、
    （ｃ）一緒になって、縮合５〜７員環または８〜１０員の縮合二環式基を形成する基、ならびに
    （ｄ）Ｒｂと一緒になって任意選択で置換スピロ環を形成する基
    から独立に選択される０〜６個の置換基で置換されており、
    （ｂ）〜（ｄ）の各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよびフェニルから独立に選択される０〜４個の置換基でさらに置換されており、
    各Ｘは独立に、存在しない、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）ｒまたはＳ（Ｏ）ｒＮ（Ｒｚ）（式中、各ｒは独立に０、１または２であり、各Ｒｚは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか、またはＲｂと一緒になって任意選択で置換スピロ環を形成する）であり、ならびに
    Ｅは存在しないか、またはＣ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシを表す］から独立に選択される０〜４個の置換基で置換されており、ならびに
    Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される、０〜４個の置換基を表す］。
  2. Ｗは、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ３Ｒ４またはＣ（＝Ｏ）ＯＣＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、独立に水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  3. ＷはＮＲ５であり、Ｒ５は水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  4. Ｒ２およびＲ７は独立に、０個の置換基または１個もしくは２個のメチル置換基を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  5. Ｒ２は、０個の置換基または１個もしくは２個のメチル置換基を表し、Ｒ７は、一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する２個の置換基を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  6. Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  7. ｍが１である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  8. １個のｑが１であり、他のｑが０、１または２である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  9. Ｚ３がＮである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  10. 式
    Figure 2009506987
     を満たす、請求項９に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  11. 式
    Figure 2009506987
     を満たす、請求項１０に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  12. Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、ナフチルＣ０〜Ｃ４アルキルまたは（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、各々は、
    （ｉ）オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニル、ならびに
    （ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルコキシ、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルチオ、ナフチルＣ０〜Ｃ２アルキルおよび（５もしくは６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（各々は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０〜６個の置換基で置換されている）
    から独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  13. Ｒ６は、各々が０〜２個のオキソ置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルである、請求項１２に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  14. Ｒ６は、式Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）ｔ−（ＮＲ１０）ｐ−Ｌ−を有し、
    式中、
    Ｙは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、フェニルおよびフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で各々が置換されている、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２およびフェノキシから独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、フェニル、ナフチルまたは５〜７員の複素環であり、
    ｔは、０または１であり、
    ｐは、０または１であり、
    Ｒ１０は、水素、メチルまたはエチルであり、ならびに
    Ｌは、存在しないか、またはオキソまたはフェニルで任意選択に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンである、請求項１２に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  15. Ｒ６は、式Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ｔ−の基であり、
    式中、
    Ｙは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、フェニルおよびフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で各々が置換されている、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２およびフェノキシから独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、フェニル、ナフチルまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ならびに
    ｔは、０または１である、請求項１４に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  16. Ｒ６は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびフェニル−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−（式中、ｓは０または１である）から独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、フェニルＣ０〜Ｃ３アルキル、ピリジルＣ０〜Ｃ３アルキル、ピリミジルＣ０〜Ｃ３アルキル、ピリダジニルＣ０〜Ｃ３アルキル、またはＮ−結合（５〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ３アルキルである、請求項１４に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  17. Ｒ６は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびフェニル−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−から独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、フェニル、ピリジル、ピリダジニルまたはピリミジルである、請求項１６に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  18. Ｒ６は、オキソで任意選択に置換されている５または６員環に縮合しているフェニルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  19. 下記の式
    Figure 2009506987
     の１つを満たす、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  20. 下記の式
    Figure 2009506987
     の１つを満たす、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  21. 下記の式
    Figure 2009506987
     の１つを満たす、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  22. 下記の式
    Figure 2009506987
     の１つを満たす、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  23. Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＣＲｂである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  24. 式
    Figure 2009506987
     （式中、
    Ｒ１３は、式Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−の基であり、
    式中、Ｙは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、フェニルおよびフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で各々が置換されている、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２およびフェノキシから独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、フェニル、ナフチルまたは５〜７員の複素環であり、
    Ｒ１４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    あるいは、Ｒ１３は、Ｒ１４と一緒になって、オキソおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている５〜１０員の複素環を形成する）
    を満たす、請求項２３に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  25. 下記の式
    Figure 2009506987
    Figure 2009506987
     の１つを満たす、請求項２３に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  26. Ｒｂは、Ｒ６の置換基と一緒になって、任意選択で置換された５または６員環を形成する、請求項２３に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  27. 式
    Figure 2009506987
    （式中、
    Figure 2009506987
     は、
    （ｉ）
    （ａ）オキソ、ならびに
    （ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で各々が置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルおよび（５または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル
    から独立に選択される０〜２個の置換基で置換されており、ならびに
    （ｉｉ）フェニルまたは６員のヘテロアリールに任意選択で縮合している
    スピロ４〜７員のヘテロシクロアルキルを表す）
    を満たす、請求項２６に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  28. 前記化合物が下記の式
    Figure 2009506987
     の１つを満たす、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  29. 式
    Figure 2009506987
     の化合物、または医薬として許容されるその塩
    ［式中、
    Ｚ１およびＺ３が両方とも窒素である場合、Ｚ２はＣＲａではなく、ならびにＺ２およびＺ３の少なくとも１つが窒素であるように、
    Ｚ１およびＺ２は、独立に窒素またはＣＲａ（式中、各Ｒａは独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４アルカノイルから選択される）であり、
    Ｚ３は、窒素またはＣＲｂ（式中、Ｒｂは存在しないか、または水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、ならびにＲｚまたはＲ６の置換基と一緒になってスピロ環（ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される０〜４個の置換基、および一緒になって縮合５〜７員環を形成する置換基で置換されている）を形成する基から選択される）であり、
    （ｉ）Ｚ３がＮの場合、
    Figure 2009506987
     は単結合であり、ならびに
    （ｉｉ）
    Figure 2009506987
    の少なくとも１つは単結合であるように、
    Figure 2009506987
     は独立に、単結合または二重結合を表し、
    各ｑは、Ｚ２およびＺ３の両方がＮの場合、どのｑも０ではないように、独立に０、１または２であり、
    ｍは、０、１または２であり、
    Ｒ１は、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で各々が置換されている、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（３〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される、０〜４個の置換基を表し、
    Ｒ６は、Ｒ６がハロゲンで置換されているフェニルでないように、
    Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、（Ｃ３〜Ｃ１０炭素環）−Ｘ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−または（４〜１０員の複素環）−Ｘ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−であり、各々は、
    （ｉ）オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびアミノカルボニル、ならびに
    （ｉｉ）式Ｄ−Ｘ−Ｅ−の基
    ［式中、
    Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１４炭素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（４〜１４員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキルを表し、各々が、
    （ａ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ、
    （ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルコキシ、
    （ｃ）一緒になって、縮合５〜７員環または８〜１０員の縮合二環式基を形成する基、
    （ｄ）Ｒｂと一緒になって任意選択で置換スピロ環を形成する基
    から独立に選択される０〜６個の置換基で置換されており、
    （ｂ）〜（ｄ）の各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよびフェニルから独立に選択される、０〜４個の置換基でさらに置換されており、
    各Ｘは独立に、存在しない、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）ｒまたはＳ（Ｏ）ｒＮ（Ｒｚ）（式中、各ｒは独立に０、１または２であり、および各Ｒｚは独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか、またはＲｂと一緒になって任意選択で置換スピロ環を形成する）であり、
    Ｅは存在しないか、またはＣ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシを表す］から独立に選択される０〜４個の置換基で置換されており、ならびに
    Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される、０〜４個の置換基を表す］。
  30. Ｒ２およびＲ７は独立に、０個の置換基または１個もしくは２個のメチル置換基を表す、請求項２９に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  31. Ｒ２は、０個の置換基または１個もしくは２個のメチル置換基を表し、Ｒ７は、一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する２個の置換基を表す、請求項２９に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  32. Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項２９から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  33. ｍは１である、請求項２９から３２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  34. １個のｑは１であり、他のｑは０、１または２である、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  35. Ｚ３はＮである、請求項２９から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  36. 式
    Figure 2009506987
     を有する、請求項３５に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  37. Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、ナフチルＣ０〜Ｃ４アルキルまたは（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、各々は、
    （ｉ）オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニル、ならびに
    （ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルコキシ、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルチオ、ナフチルＣ０〜Ｃ２アルキルおよび（５もしくは６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（各々が、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０〜６個の置換基で置換されている）
    から独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項２９から３６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  38. Ｒ６は、各々が０〜２個のオキソ置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルである、請求項３７に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  39. Ｒ６は式Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）ｔ−（ＮＲ１０）ｐ−Ｌ−を有し、
    式中、
    Ｙは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、フェニルおよびフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で各々が置換されている、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２およびフェノキシから独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、フェニル、ナフチルまたは５〜７員の複素環であり、
    ｔは、０または１であり、
    ｐは、０または１であり、
    Ｒ１０は、水素、メチルまたはエチルであり、ならびに
    Ｌは、存在しないか、またはオキソまたはフェニルで任意選択に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンである、請求項３７に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  40. Ｒ６は、式Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ｔ−の基であり、
    式中、
    Ｙは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、フェニルおよびフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で各々が置換されている、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２およびフェノキシから独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、フェニル、ナフチルまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ならびに
    ｔは、０または１である、請求項３９に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  41. Ｒ６は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびフェニル−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−（式中、ｓは０または１である）から独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、フェニルＣ０〜Ｃ３アルキル、ピリジルＣ０〜Ｃ３アルキル、ピリミジルＣ０〜Ｃ３アルキル、ピリダジニルＣ０〜Ｃ３アルキル、またはＮ−結合（５〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ３アルキルである、請求項３９に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  42. Ｒ６は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびフェニル−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−から独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、フェニル、ピリジル、ピリダジニルまたはピリミジルである、請求項４１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  43. Ｒ６は、オキソで任意選択に置換されている５または６員環に縮合しているフェニルである、請求項３７に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  44. 下記の式
    Figure 2009506987
    Figure 2009506987
     の１つを満たす、請求項２９から４３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  45. 下記の式
    Figure 2009506987
     の１つを満たす、請求項２９から４３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  46. 式
    Figure 2009506987
     の化合物または医薬として許容されるその塩
    ［式中、
    Ｚ２は、窒素またはＣＲａ（式中、各Ｒａは独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４アルカノイルから選択される）であり、
    Ｚ３は、窒素またはＣＲｂ（式中、Ｒｂは存在しないか、または水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、ならびにＲｚまたはＲ６の置換基と一緒になってスピロ環（ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される０〜４個の置換基、および一緒になって縮合５〜７員環を形成する置換基で置換されている）を形成する基から選択される）であり、
    （ｉ）Ｚ３がＮの場合、
    Figure 2009506987
     は単結合であり、ならびに
    （ｉｉ）
    Figure 2009506987
    の少なくとも１つは単結合であるように、
    Figure 2009506987
     は独立に、単結合または二重結合を表し、
    各ｑは、Ｚ２およびＺ３の両方がＮの場合、どのｑも０ではないように、独立に０、１または２であり、
    Ｗは、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ３Ｒ４またはＣ（＝Ｏ）ＯＣＲ３Ｒ４（式中、
    Ｒ３およびＲ４は、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテルおよび（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから選択され、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になって、４〜６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ならびに
    Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテルまたは（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである）であり、
    各ｑは、Ｚ２およびＺ３の両方がＮの場合、どのｑも０ではないように、独立に０、１または２であり、
    ｍは、０、１または２であり、
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される、０〜４個の置換基を表し、
    Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、（Ｃ３〜Ｃ１０炭素環）−Ｘ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−または（４〜１０員の複素環）−Ｘ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−であり、各々は、
    （ｉ）オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびアミノカルボニル、ならびに
    （ｉｉ）式：Ｄ−Ｘ−Ｅ−の基
    ［式中、
    Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１４炭素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜１４員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキルを表し、各々が、
    （ａ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ、
    （ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルコキシ、
    （ｃ）一緒になって、縮合５〜７員環または８〜１０員の縮合二環式基を形成する基、ならびに
    （ｄ）Ｒｂと一緒になって任意選択で置換スピロ環を形成する基
    から独立に選択される０〜６個の置換基で置換されており、
    （ｂ）〜（ｄ）の各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよびフェニルから独立に選択される０〜４個の置換基でさらに置換されており、
    各Ｘは独立に、存在しない、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）ｒまたはＳ（Ｏ）ｒＮ（Ｒｚ）（式中、各ｒは独立に０、１または２であり、および各Ｒｚは独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか、またはＲｂと一緒になって任意選択で置換スピロ環を形成する）であり、ならびに
    Ｅは存在しないか、またはＣ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシを表す］から独立に選択される０〜４個の置換基で置換されており、ならびに
    Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および一緒になってＣ０〜Ｃ２アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される、０〜４個の置換基を表し、
    Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｒｘから独立に選択される０〜４個の置換基で各々が置換されている、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（３〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、あるいはＲ８およびＲ９は一緒になって、Ｒｘから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し、ならびに
    各Ｒｘは、独立に、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５もしくは６員のヘテロアリールである］。
  47. Ｗは、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ３Ｒ４またはＣ（＝Ｏ）ＯＣＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、独立に水素またはメチルである、請求項４６に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  48. ＷはＮＲ５であり、Ｒ５は水素またはメチルである、請求項４６に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  49. Ｒ２およびＲ７は独立に、０個の置換基または１個もしくは２個のメチル置換基を表す、請求項４６から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  50. Ｒ２は、０個の置換基または１個もしくは２個のメチル置換基を表し、Ｒ７は、一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する２個の置換基を表す、請求項４６から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  51. ｍは１である、請求項４６から５０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  52. １個のｑは１であり、他のｑは０、１または２である、請求項４６から５１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  53. Ｚ３はＮである、請求項４６から５２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  54. Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、ナフチルＣ０〜Ｃ４アルキルまたは（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、各々が、
    （ｉ）オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニル、ならびに
    （ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルコキシ、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルチオ、ナフチルＣ０〜Ｃ２アルキルおよび（５もしくは６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（各々が、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０〜６個の置換基で置換されている）
    から独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項４６から５３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  55. Ｒ６は、各々が０〜２個のオキソ置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルである、請求項５４に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  56. Ｒ６は、式Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）ｔ−（ＮＲ１０）ｐ−Ｌ−を有し、
    式中、
    Ｙは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、フェニルおよびフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で各々が置換されている、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２およびフェノキシから独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、フェニル、ナフチルまたは５〜７員の複素環であり、
    ｔは、０または１であり、
    ｐは、０または１であり、
    Ｒ１０は、水素、メチルまたはエチルであり、ならびに
    Ｌは、存在しないか、またはオキソまたはフェニルで任意選択に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンである、請求項５４に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  57. Ｒ６は、式Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ｔ−の基であり、
    式中、
    Ｙは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、フェニルおよびフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で各々が置換されている、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２およびフェノキシから、各々が独立に選択される０〜２個の置換基で置換されている、フェニル、ナフチルまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、
    ｔは、０または１である、
    請求項５６に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  58. Ｒ６は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびフェニル−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−（式中、ｓは０または１である）から独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、フェニルＣ０〜Ｃ３アルキル、ピリジルＣ０〜Ｃ３アルキル、ピリミジルＣ０〜Ｃ３アルキル、ピリダジニルＣ０〜Ｃ３アルキル、またはＮ−結合（５〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ３アルキルである、請求項５６に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  59. Ｒ６は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびフェニル−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−から独立に選択される０〜２個の置換基で各々が置換されている、フェニル、ピリジル、ピリダジニルまたはピリミジルである、請求項５８に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  60. Ｒ６は、オキソで任意選択に置換されている５または６員環に縮合しているフェニルである、請求項５４に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  61. 下記の式
    Figure 2009506987
    Figure 2009506987
     の１つを満たす、請求項４６に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  62. Ｈ３受容体ＧＴＰ結合のためのアッセイを用いて決定すると、１マイクロモル以下のＫｉ値を有する、請求項１から６１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  63. Ｈ３受容体ＧＴＰ結合のためのアッセイを用いて決定すると、１００ナノモル以下のＫｉ値を有する、請求項６２に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  64. 請求項１から６３のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物またはその塩もしくは水和物を生理学的に許容できる担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
  65. 注射用流体、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤または経皮貼布剤として配合される、請求項６４に記載の医薬組成物。
  66. 請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物の治療有効量を、患者に投与するステップと、それによって患者の状態を軽減するステップとを含む、患者におけるＨ３受容体調節に反応する状態を治療する方法。
  67. 前記化合物が、Ｈ３受容体アンタゴニスト活性を示す、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記状態が、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症、認識力障害、てんかん、片頭痛、ナルコレプシー、特発性過眠症、アレルギー性鼻炎、めまい、動揺病、記憶障害、またはパーキンソン病である、請求項６６に記載の方法。
  69. 前記状態が、肥満症、摂食障害または糖尿病である、請求項６６に記載の方法。
  70. 前記患者がヒトである、請求項６６に記載の方法。
  71. 放射標識された、請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
  72. （ａ）化合物のＨ３受容体への結合を可能にする条件下で、試料を、請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物と接触させるステップと、
    （ｂ）Ｈ３受容体に結合した前記化合物のレベルを検出し、そこから前記試料中のＨ３受容体の存在または不存在を決定するステップと
    を含む、試料中のＨ３受容体の存在または不存在を決定する方法。
  73. 前記化合物が放射標識され、検出のステップが、
    （ｉ）結合していない化合物を結合している化合物から分離するステップと、
    （ｉｉ）前記試料中の結合している化合物の存在または不存在を検出するステップとを
    含む、請求項７２に記載の方法。
  74. （ａ）容器中の請求項６４に記載の医薬組成物と、
    （ｂ）患者におけるＨ３受容体調節に反応する状態を治療するために前記組成物を使用するための説明書と
    を含む、パッケージングされた医薬製剤。
  75. 前記状態が、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症、認識力障害、てんかん、片頭痛、ナルコレプシー、特発性過眠症、アレルギー性鼻炎、めまい、動揺病、記憶障害、またはパーキンソン病である、請求項７４に記載のパッケージングされた医薬製剤。
  76. 前記状態が、肥満症、摂食障害または糖尿病である、請求項７４に記載のパッケージングされた医薬製剤。
  77. Ｈ３受容体調節に反応する状態を治療するための医薬の製造のための、請求項１から６４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物の使用。
  78. 前記状態が、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症、認識力障害、てんかん、片頭痛、睡眠障害、過剰日中睡眠症、交代勤務性障害、ナルコレプシー、特発性過眠症、アレルギー性鼻炎、めまい、動揺病、記憶障害、またはパーキンソン病である、請求項７７に記載の使用。
  79. 前記状態が、肥満症、摂食障害または糖尿病である、請求項７７に記載の使用。
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