JP2009256281A - Isopropyl unoprostone containing ophthalmic preparation formulation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は点眼剤組成物に関し、更に詳細には、緑内障治療剤としてイソプロピルウノプロストンを有効成分として配合し、この有効成分の保存安定性に優れた点眼液組成物に関するものである。 The present invention relates to an ophthalmic composition, and more specifically, to an ophthalmic solution composition containing isopropyl unoprostone as an active ingredient as a glaucoma therapeutic agent and having excellent storage stability of the active ingredient.
イソプロピルウノプロストンは、その化学名が(＋)−イソプロピルＺ−７−［（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ）−３,５−ジヒドロキシ−２−（３−オキソデシル）シクロペンチル］ヘプト−５−エノエートである化合物であり、このものが眼圧降下作用を有することは公知である。このイソプロピルウノプロストンを有効成分として含有する点眼剤が、医療用医薬品であるレスキュラ点眼液として市販されている。 Isopropyl unoprostone has the chemical name (+)-isopropyl Z-7-[(1R, 2R, 3R, 5S) -3,5-dihydroxy-2- (3-oxodecyl) cyclopentyl] hept-5-enoate It is known that this compound has an intraocular pressure-lowering effect. An ophthalmic solution containing isopropyl unoprostone as an active ingredient is commercially available as a reicular ophthalmic solution, which is a medical drug.
しかしながら、このイソプロピルウノプロストンを有効成分として配合する市販の点眼剤は、経時的にｐＨが変化し、その含量の低下を生じるために、遮光して冷所での保存(１〜１５℃)が義務づけられており、そのため使用性が悪いという欠点があった。 However, a commercially available eye drop containing isopropyl unoprostone as an active ingredient changes its pH with time and causes a decrease in the content thereof, so that it is protected from light and stored in a cool place (1 to 15 ° C.). Therefore, there was a drawback that usability was poor.
この問題を解決するために、種々の提案が行われており、例えば、特許文献１では、イソプロピルウノプロストンを含むプロスタグランジンＦ２α誘導体を、油、水溶性高分子及び水とともに水中油型エマルジョンとすることにより、プロスタグランジンＦ２α誘導体の分解が抑制された安定な水性の医薬組成物を提供できることが報告されている。 In order to solve this problem, various proposals have been made. For example, in Patent Document 1, a prostaglandin F2α derivative containing isopropyl unoprostone is mixed with oil, a water-soluble polymer and water in an oil-in-water emulsion. Thus, it has been reported that a stable aqueous pharmaceutical composition in which degradation of the prostaglandin F2α derivative is suppressed can be provided.
また、特許文献２では、熱的に不安定な薬物に有機アミンを配合することにより、点眼剤中の薬物の分解を抑制することが報告されている。そしてこの文献中では、熱的に不安定な薬物として、主にプロスタグランジン誘導体が示されており、この中にはイソプロピルウノプロストンも含まれる。 Patent Document 2 reports that the decomposition of a drug in eye drops is suppressed by blending an organic amine with a thermally unstable drug. In this document, prostaglandin derivatives are mainly shown as thermally unstable drugs, and isopropyl unoprostone is also included therein.
以上のように、従来からイソプロピルウノプロストン点眼液における安定性を改善する方法について種々検討されてはいるが、その効果については未だ十分であるとは言えないのが現状である。 As described above, various methods for improving the stability of isopropyl unoprostone ophthalmic solution have been studied so far, but the effect is still not sufficient.
一方、特許文献３およびその分割出願である特許文献４には、イソプロピルウノプロストンと類似の構造を有するプロスタグランジン組成物について、ポリエトキシ化ひまし油を用いることにより化学的安定性を大きく増強できるとの報告がある。しかしながら、本文献にはイソプロピルウノプロストンを安定化できると言えるだけのデータおよび示唆はない。 On the other hand, in Patent Document 3 and Patent Document 4 which is a divisional application thereof, the chemical stability of a prostaglandin composition having a structure similar to isopropyl unoprostone can be greatly enhanced by using polyethoxylated castor oil. There is a report. However, there is no data or suggestion in this document that it can be said that isopropyl unoprostone can be stabilized.
また、特許文献５には、水性プロスタグランジン処方物がポリプロピレン容器中で安定であることが開示されている。しかしながら、本文献にはイソプロピルウノプロストンを安定化できると言えるだけのデータおよび示唆はない。
本発明は、イソプロピルウノプロストンの水中での分解を防ぐことにより、イソプロピルウノプロストンの含量低下が十分に抑制された点眼液組成物を提供することをその課題とする。 An object of the present invention is to provide an ophthalmic solution composition in which a decrease in the content of isopropyl unoprostone is sufficiently suppressed by preventing decomposition of isopropyl unoprostone in water.
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、有機アミンと、緩衝剤と、非イオン界面活性剤とを組み合わせて、イソプロピルウノプロストンに配合すれば、イソプロピルウノプロストンの水中での分解を十分に抑制しうることを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventor has found that isopropyl unoprostone can be mixed with isopropyl unoprostone by combining an organic amine, a buffer, and a nonionic surfactant into isopropyl unoprostone. The present invention has been completed by discovering that the decomposition can be sufficiently suppressed.
すなわち本発明は、以下の成分（Ａ）〜（Ｄ）
（Ａ）イソプロピルウノプロストン
（Ｂ）有機アミン
（Ｃ）緩衝剤
（Ｄ）非イオン界面活性剤
を含有する点眼液組成物である。
That is, the present invention includes the following components (A) to (D):
(A) Isopropyl unoprostone (B) Organic amine (C) Buffer (D) An ophthalmic solution composition containing a nonionic surfactant.
本発明の点眼液組成物は、イソプロピルウノプロストンを含有するものであるが、イソプロピルウノプロストンの水中での分解を有効に防止したものである。従って、本発明により、イソプロピルウノプロストンの含量低下が十分に抑制された眼科用剤を提供することが可能となる。 The ophthalmic solution composition of the present invention contains isopropyl unoprostone, but effectively prevents the decomposition of isopropyl unoprostone in water. Therefore, according to the present invention, it is possible to provide an ophthalmic agent in which a decrease in the content of isopropyl unoprostone is sufficiently suppressed.
本発明の点眼液組成物の有効成分は、成分（Ａ）のイソプロピルウノプロストンである。この成分（Ａ）の配合量は、通例、点眼液組成物中、０.０１〜０.５ｗ／ｖ％であり、好ましくは０.０５〜０.３ｗ／ｖ％、より好ましくは０.１〜０.１５ｗ／ｖ％である。 The active ingredient of the ophthalmic solution composition of the present invention is component (A) isopropyl unoprostone. The amount of component (A) is usually 0.01 to 0.5 w / v% in the ophthalmic solution composition, preferably 0.05 to 0.3 w / v%, more preferably 0.1. ~ 0.15 w / v%.
また、本発明の点眼剤組成物には、成分（Ｂ）として有機アミンが配合される。この成分（Ｂ）の例としては、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、グリシンアミド、コーラミンクロライド、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−プロパンスルホン酸、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸、３−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸、メグルミン等の水酸基を有する有機アミンなどが挙げられ、これらの中でも、特にトロメタモール及びモノエタノールアミンが好ましい。 Moreover, an organic amine is mix | blended with the eye drop composition of this invention as a component (B). Examples of this component (B) include monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, trometamol, glycinamide, colamin chloride, N-hydroxyethylpiperazine-N′-propanesulfonic acid, N-hydroxyethylpiperazine-N ′. Examples include 2-amine sulfonic acid, 2- (N-morpholino) ethane sulfonic acid, 3- (N-morpholino) ethane sulfonic acid, and organic amines having a hydroxyl group such as meglumine. Among these, trometamol and mono Ethanolamine is preferred.
この成分（Ｂ）の配合量は、特に制限されないが、通例点眼液組成物中、０.０１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０.０５〜５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０.１〜２ｗ／ｖ％である。成分（Ｂ）の配合量が０.０１ｗ／ｖ％を下回ると、イソプロピルウノプロストンの安定性向上作用が不足し、また、１０ｗ／ｖ％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくない。 The amount of component (B) is not particularly limited, but is usually 0.01 to 10 w / v%, preferably 0.05 to 5 w / v%, more preferably 0.1 in the ophthalmic solution composition. ~ 2 w / v%. When the amount of component (B) is less than 0.01 w / v%, the effect of improving the stability of isopropyl unoprostone is insufficient, and when it exceeds 10 w / v%, it is not preferable from the viewpoint of eye irritation.
更に、本発明の点眼液組成物には、成分（Ｃ）として緩衝剤が配合される。この成分（Ｃ）を構成する化合物の例としては、ホウ酸系化合物、リン酸系化合物、炭酸系化合物、酢酸系化合物、クエン酸系化合物などが挙げられ、より具体的には、ホウ酸、ホウ砂などのホウ酸緩衝剤；リン酸水素ニカリウム、リン酸ニ水素カリウム、リン酸水素ニナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム等のリン酸緩衝剤；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸緩衝剤；酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの酢酸緩衝剤；クエン酸、クエン酸ナトリウムのクエン酸緩衝剤などを例示することができる。これらの中でも、特にクエン酸系化合物であるクエン酸及びクエン酸ナトリウム、ホウ酸系化合物であるホウ酸及びホウ砂、リン酸系化合物であるリン酸水素ニナトリウム及びリン酸ニ水素カリウムが好ましい。 Furthermore, a buffering agent is blended in the ophthalmic solution composition of the present invention as component (C). Examples of the compound constituting this component (C) include boric acid compounds, phosphoric acid compounds, carbonic acid compounds, acetic acid compounds, citric acid compounds, and more specifically, boric acid, Borate buffer such as borax; phosphate buffer such as dipotassium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate; carbonate buffer such as sodium bicarbonate, sodium carbonate; Examples include acetic acid buffers such as acetic acid, potassium acetate, and sodium acetate; citric acid, citrate buffer of sodium citrate, and the like. Among these, citric acid and sodium citrate that are citric acid compounds, boric acid and borax that are boric acid compounds, and disodium hydrogen phosphate and potassium dihydrogen phosphate that are phosphoric acid compounds are particularly preferable.
上記成分（Ｃ）を構成する化合物の配合量は特に制限されないが、通例、点眼液組成物中、０.００１〜５ｗ／ｖ％、好ましくは０.００５〜２ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０.０１〜１ｗ／ｖ％である。成分（Ｃ）の配合量が５ｗ／ｖ％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくなく、また、０.００１ｗ／ｖ％を下回るとイソプロピルウノプロストンの安定性が不十分となるため好ましくない。 The compounding amount of the compound constituting the component (C) is not particularly limited, but is usually 0.001 to 5 w / v%, preferably 0.005 to 2 w / v%, more preferably in the ophthalmic solution composition. Is 0.01-1 w / v%. If the blending amount of component (C) exceeds 5 w / v%, it is not preferable from the viewpoint of eye irritation, and if it is less than 0.001 w / v%, the stability of isopropyl unoprostone becomes insufficient. Absent.
更に、本発明の点眼液組成物には、成分（Ｄ）として非イオン界面活性剤が配合される。この成分（Ｄ）の例としては、ポリオキシエチレンソルビタンラウレート（ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレンソルビタンパルミテート（ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレンソルビタンステアレート（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）、ポリオキシエチレンソルビタンオレエート（ポリソルベート８０）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＰ１２３）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（プルロニックＰ８５）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＦ１２７）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（プルロニックＬ−４４）などのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジイソステアリン酸ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらの中でも、特にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルが好ましく、更にその中でもポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０がより好ましい。 Furthermore, a nonionic surfactant is mix | blended with the ophthalmic solution composition of this invention as a component (D). Examples of this component (D) include polyoxyethylene sorbitan laurate (polysorbate 20), polyoxyethylene sorbitan palmitate (polysorbate 40), polyoxyethylene sorbitan stearate (polysorbate 60), polyoxyethylene sorbitan tristearate. (Polysorbate 65), polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as polyoxyethylene sorbitan oleate (polysorbate 80); polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxy Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, such as ethylene hydrogenated castor oil 60; polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol (Pluronic F68), Reoxyethylene (42) Polyoxypropylene (67) Glycol (Pluronic P123), Polyoxyethylene (54) Polyoxypropylene (39) Glycol (Pluronic P85), Polyoxyethylene (196) Polyoxypropylene (67) Glycol ( Pluronic F127), polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol (pluronic L-44) and other polyoxyethylene polyoxypropylene glycols; polyethylene glycol monolaurate, ethylene glycol monostearate, polyethylene glycol monostearate, Polyethylene glycol monooleate, ethylene glycol monostearate, ethylene glycol distearate, polyethylene glycol distearate Lumpur, like polyethylene glycol fatty acid esters such diisostearate polyethylene glycol. Among these, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and polyethylene glycol fatty acid ester are particularly preferable, and among them, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and polyoxyl 40 stearate are more preferable.
これらの成分（Ｄ）の配合量は特に制限されないが、通例、点眼液組成物中、０.００１〜５ｗ／ｖ％、好ましくは０.００５〜２ｗ／ｖ％、より好ましくは０.０１〜１ｗ／ｖ％である。成分（Ｄ）の配合量が５ｗ／ｖ％を上回ると、角膜等の眼組織に悪影響を与える可能性があるため好ましくなく、また、０.００１ｗ／ｖ％を下回るとイソプロピルウノプロストンの安定性が不十分となるため好ましくない。 The amount of these components (D) is not particularly limited, but is usually 0.001 to 5 w / v%, preferably 0.005 to 2 w / v%, more preferably 0.01 to 5% in the ophthalmic solution composition. 1 w / v%. If the blending amount of component (D) exceeds 5 w / v%, it is not preferable because it may adversely affect ocular tissues such as cornea, and if it is less than 0.001 w / v%, isopropyl unoprostone is stable. This is not preferable because the properties are insufficient.
本発明による点眼剤組成物は、上記成分（Ａ）〜（Ｄ）と、点眼剤に使用可能な公知の液状担体を使用し、公知の一般的な手順によって、混合、溶解することにより調製される。また、この点眼液組成物の調製にあたっては、上記した各成分の他に、必要に応じて等張化剤、防腐剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、清涼化剤などの添加剤を加えることができる。 The eye drop composition according to the present invention is prepared by mixing and dissolving the above components (A) to (D) and a known liquid carrier that can be used for eye drops by a known general procedure. The In addition to the above-mentioned components, additives such as isotonic agents, preservatives, thickeners, pH adjusters, and refreshing agents are added as necessary when preparing the ophthalmic solution composition. Can do.
上記添加剤のうち、等張化剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどを挙げることができ、防腐剤の例としては、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノールなどを挙げることができ、増粘剤の例としては、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアゴム、アルギン酸、ポビドン、キサンタンガムなどを挙げることができる。 Among the above additives, examples of tonicity agents include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, glycerin, propylene glycol, mannitol, xylitol, sorbitol, etc. Examples of preservatives include gluconic acid Chlorhexidine, cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, sorbic acid, potassium sorbate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, etc. Examples of thickeners include dextran, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxyvinyl polymer, hypromellose, polyvinyl alcohol, methyl Cellulose, gum arabic, may be mentioned alginates, povidone, xanthan gum and the like.
また、ｐＨ調節剤の例としては、塩酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを挙げることができ、清涼化剤の例としては、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ハッカ油などを挙げることができる。 Examples of pH regulators include hydrochloric acid, phosphoric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. Examples of cooling agents include menthol, camphor, borneol, geraniol, eucalyptus oil, peppermint oil. And so on.
上記点眼液組成物の調製方法の好ましい一例としては、精製水、イソプロピルウノプロストン（成分（Ａ））及び非イオン界面活性剤（成分（Ｄ））を混合し、必要に応じて加温して溶解し、その後さらに他成分を加える方法を挙げることができる。 As a preferred example of the method for preparing the ophthalmic solution composition, purified water, isopropyl unoprostone (component (A)) and nonionic surfactant (component (D)) are mixed and heated as necessary. And then adding other components.
なお、この点眼液組成物は、プラスチック容器に充填することがより好ましい。点眼液組成物を充填するプラスチック容器の素材は特に制約はないが、好ましいものとして、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレートなどが例示でき、中でもその可撓性に富む特性からポリエチレンが好適に利用できる。 The ophthalmic solution composition is more preferably filled in a plastic container. The material of the plastic container filled with the ophthalmic solution composition is not particularly limited, but preferred examples include polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate and the like. Among them, polyethylene can be suitably used because of its flexibility.
以上のようにして得られた本発明点眼液組成物のｐＨは、通例５〜９である。ｐＨがこの範囲を逸脱すると、点眼時に刺激を感じることがあり、またイソプロピルウノプロストンの安定性の面で劣るため好ましくない。 The pH of the ophthalmic solution composition of the present invention obtained as described above is usually 5 to 9. If the pH deviates from this range, irritation may be felt during instillation, and the stability of isopropyl unoprostone is inferior.
本発明の内容を以下の実施例および試験例でさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載により何ら限定されるものではない。 The content of the present invention will be described in more detail with reference to the following examples and test examples, but the present invention is not limited to these descriptions.
実 施 例 １
約８０℃に加温した少量の精製水に、トロメタモール０.４０ｇ及びホウ酸０.５０ｇを加えて溶解した。これに、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール１.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.３８であった。
Example 1
To a small amount of purified water heated to about 80 ° C., 0.40 g of trometamol and 0.50 g of boric acid were added and dissolved. To this, 0.12 g of isopropyl unoprostone premixed and 1.00 g of polyethylene glycol monostearate were added and dissolved. This was returned to room temperature, and the pH was adjusted to about 6.3 using dilute hydrochloric acid or sodium hydroxide. Further, purified water was added to make up a total volume of 100 mL to obtain an ophthalmic solution composition. The ophthalmic solution composition had a pH level of 6.38.
実 施 例 ２
約８０℃に加温した少量の精製水に、トロメタモール０.４０ｇ及びホウ酸０.５０ｇを加えて溶解した。これに、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びポリソルベート８０ １.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.２９であった。
Example 2
To a small amount of purified water heated to about 80 ° C., 0.40 g of trometamol and 0.50 g of boric acid were added and dissolved. To this, 0.12 g of premixed isopropyl unoprostone and 1.00 g of polysorbate 80 were added and dissolved. This was returned to room temperature, and the pH was adjusted to about 6.3 using dilute hydrochloric acid or sodium hydroxide. Further, purified water was added to make up a total volume of 100 mL to obtain an ophthalmic solution composition. The ophthalmic solution composition had a pH level of 6.29.
実 施 例 ３
約８０℃に加温した少量の精製水に、モノエタノールアミン０.４０ｇ及びホウ酸０.５０ｇを加えて溶解した。これに、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール１.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.３８であった。
Example 3
To a small amount of purified water heated to about 80 ° C., 0.40 g of monoethanolamine and 0.50 g of boric acid were added and dissolved. To this, 0.12 g of isopropyl unoprostone premixed and 1.00 g of polyethylene glycol monostearate were added and dissolved. This was returned to room temperature, and the pH was adjusted to about 6.3 using dilute hydrochloric acid or sodium hydroxide. Further, purified water was added to make up a total volume of 100 mL to obtain an ophthalmic solution composition. The ophthalmic solution composition had a pH level of 6.38.
実 施 例 ４
約８０℃に加温した少量の精製水に、トロメタモール０.４０ｇ及びリン酸ニ水素カリウム０.５０ｇを加えて溶解した。これに、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール１.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.３３であった。
Example 4
To a small amount of purified water heated to about 80 ° C., 0.40 g of trometamol and 0.50 g of potassium dihydrogen phosphate were added and dissolved. To this, 0.12 g of isopropyl unoprostone premixed and 1.00 g of polyethylene glycol monostearate were added and dissolved. This was returned to room temperature, and the pH was adjusted to about 6.3 using dilute hydrochloric acid or sodium hydroxide. Further, purified water was added to make up a total volume of 100 mL to obtain an ophthalmic solution composition. The ophthalmic solution composition had a pH level of 6.33.
実 施 例 ５
約８０℃に加温した少量の精製水に、トロメタモール０.４０ｇ及びクエン酸水和物０.５０ｇを加えて溶解した。これに、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール１.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.３３であった。
Example 5
To a small amount of purified water heated to about 80 ° C., 0.40 g of trometamol and 0.50 g of citric acid hydrate were added and dissolved. To this, 0.12 g of isopropyl unoprostone premixed and 1.00 g of polyethylene glycol monostearate were added and dissolved. This was returned to room temperature, and the pH was adjusted to about 6.3 using dilute hydrochloric acid or sodium hydroxide. Further, purified water was added to make up a total volume of 100 mL to obtain an ophthalmic solution composition. The ophthalmic solution composition had a pH level of 6.33.
実施例１ないし５の組成をまとめて表１に示す。
比 較 例 １
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール１.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.３３であった。
Comparative Example 1
In a small amount of purified water heated to about 80 ° C., 0.12 g of isopropyl unoprostone and 1.00 g of polyethylene glycol monostearate mixed in advance were dissolved. This was returned to room temperature, and the pH was adjusted to about 6.3 using dilute hydrochloric acid or sodium hydroxide. Further, purified water was added to make up a total volume of 100 mL to obtain an ophthalmic solution composition. The ophthalmic solution composition had a pH level of 6.33.
比 較 例 ２
約８０℃に加温した少量の精製水に、ホウ酸０.５０ｇを加えて溶解した。これに、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール１.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.３２であった。
Comparative Example 2
In a small amount of purified water heated to about 80 ° C., 0.50 g of boric acid was added and dissolved. To this, 0.12 g of isopropyl unoprostone premixed and 1.00 g of polyethylene glycol monostearate were added and dissolved. This was returned to room temperature, and the pH was adjusted to about 6.3 using dilute hydrochloric acid or sodium hydroxide. Further, purified water was added to make up a total volume of 100 mL to obtain an ophthalmic solution composition. The ophthalmic solution composition had a pH level of 6.32.
比 較 例 ３
約８０℃に加温した少量の精製水に、トロメタモール０.４０ｇを加えて溶解した。これに、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール１.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.３０であった。
Comparative Example 3
In a small amount of purified water heated to about 80 ° C., 0.40 g of trometamol was added and dissolved. To this, 0.12 g of pre-mixed isopropyl unoprostone and 1.00 g of polyethylene glycol monostearate were added and dissolved. This was returned to room temperature, and the pH was adjusted to about 6.3 using dilute hydrochloric acid or sodium hydroxide. Further, purified water was added to make up a total volume of 100 mL to obtain an ophthalmic solution composition. The ophthalmic solution composition had a pH level of 6.30.
比 較 例 ４
約８０℃に加温した少量の精製水に、リン酸ニ水素カリウム０.５０ｇを加えて溶解した。これに、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール１.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.３２であった。
Comparative Example 4
In a small amount of purified water heated to about 80 ° C., 0.50 g of potassium dihydrogen phosphate was added and dissolved. To this, 0.12 g of isopropyl unoprostone premixed and 1.00 g of polyethylene glycol monostearate were added and dissolved. This was returned to room temperature, and the pH was adjusted to about 6.3 using dilute hydrochloric acid or sodium hydroxide. Further, purified water was added to make up a total volume of 100 mL to obtain an ophthalmic solution composition. The ophthalmic solution composition had a pH level of 6.32.
比 較 例 ５
約８０℃に加温した少量の精製水に、クエン酸水和物０.５０ｇを加えて溶解した。これに、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール１.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.３２であった。
Comparative Example 5
To a small amount of purified water heated to about 80 ° C., 0.50 g of citric acid hydrate was added and dissolved. To this, 0.12 g of isopropyl unoprostone premixed and 1.00 g of polyethylene glycol monostearate were added and dissolved. This was returned to room temperature, and the pH was adjusted to about 6.3 using dilute hydrochloric acid or sodium hydroxide. Further, purified water was added to make up a total volume of 100 mL to obtain an ophthalmic solution composition. The ophthalmic solution composition had a pH level of 6.32.
比較例１ないし５の組成をまとめて表２に示す。
試 験 例 １
保 存 試 験：
実施例１〜５及び比較例１〜５で得られた各点眼液組成物並びに市販品（各検体５ｍＬずつ）を、ガラス製アンプルに充填した後、アンプルを熔封して、各々を８０℃で１２日間保存した。保存期間終了時のイソプロピルウノプロストン含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。この保存後のイソプロピルウノプロストンの含量と、試験開始時の含量との差から、イソプロピルウノプロストン残存率を算出した。その結果を表３に示す。なお、用いたガラス製アンプルは、実質的にその表面にイソプロピルウノプロストンを吸着しないと考えられるものである。
Test example 1
Preservation test:
Each ophthalmic solution composition obtained in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 5 and a commercially available product (each sample 5 mL each) were filled in a glass ampule, and then the ampule was sealed, and each was 80 ° C. And stored for 12 days. The isopropyl unoprostone content at the end of the storage period was measured using high performance liquid chromatography. The residual ratio of isopropyl unoprostone was calculated from the difference between the content of isopropyl unoprostone after the storage and the content at the start of the test. The results are shown in Table 3. In addition, it is thought that the glass ampoule used does not substantially adsorb isopropyl unoprostone on the surface.
以上の結果より、実施例１〜５で示した処方は、比較例１〜５で示した処方及び市販品と比較して、イソプロピルウノプロストンの残存率自体が高く、イソプロピルウノプロストンの分解抑制の面で優れていることが明らかになった。 From the above results, the prescriptions shown in Examples 1 to 5 have a higher residual ratio of isopropyl unoprostone per se than the prescriptions shown in Comparative Examples 1 to 5 and commercial products, and the decomposition of isopropyl unoprostone. It became clear that it was excellent in terms of suppression.
本発明の点眼液組成物は、市販されている従来品に比べ、有効成分であるイソプロピルウノプロストンの保存安定性が高いものであり、これをプラスチック容器に充填すれば、室温保存できる緑内障治療用の眼科剤の提供が可能となる。 The ophthalmic solution composition of the present invention has higher storage stability of isopropyl unoprostone, which is an active ingredient, than conventional products on the market, and can be stored at room temperature by filling it in a plastic container. Ophthalmic preparations can be provided.
従って、本発明の点眼剤組成物は、従来の製剤で必要とされていた冷蔵保存を不要とすることができるものであり、従来品に比べ、使用性が向上し、医療の場において有利に利用できるものである。
Therefore, the eye drop composition of the present invention can eliminate the need for refrigerated storage required for conventional preparations, which improves usability compared to conventional products and is advantageous in medical settings. It can be used.
Claims (5)
（Ａ）イソプロピルウノプロストン
（Ｂ）有機アミン
（Ｃ）緩衝剤
（Ｄ）非イオン界面活性剤 An ophthalmic solution composition containing the following components (A) to (D).
(A) Isopropyl unoprostone (B) Organic amine (C) Buffer (D) Nonionic surfactant
The ophthalmic solution composition according to any one of claims 1 to 4, which is an ophthalmic agent for treating glaucoma.
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