JP2009084181A

JP2009084181A - Anhydrosugar and method for producing the same

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Publication number: JP2009084181A
Application number: JP2007254281A
Authority: JP
Inventors: Shinichiro Shoda; 晋一郎正田; Atsushi Kobayashi; 厚志小林; Masato Noguchi; 真人野口; Tomonari Tanaka; 知成田中
Original assignee: Tohoku University NUC
Current assignee: Tohoku University NUC
Priority date: 2007-09-28
Filing date: 2007-09-28
Publication date: 2009-04-23

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a simple and easy method for producing an anhydrosugar from a non-protected sugar, and the anhydrosugar as the product of the above. <P>SOLUTION: This method for producing the anhydrosugar is provided by using a compound having an amidine backbone as a dehydration condensation agent, and synthesizing the anhydro-compound of the saccharide from a saccharide having free hydroxy groups by a one step process in an aqueous solution. The method can be applied for a sugar having a long chain, and the resultant anhydrosugar can be useful for the production of a medicinal raw material, a nucleic acid-synthesizing raw material, an activated sugar-synthesizing precursor, a highly branched polymer, a physiologically active oligosaccharide, a carrier of a drug delivery system, a surfactant, a sugar chain medicine, a glycopeptide, a glycoprotein, etc. <P>COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

本発明は、水溶液中における無保護糖からのアンヒドロ糖の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing anhydrosugars from unprotected sugars in an aqueous solution.

アンヒドロ糖は、糖分子内の２個の水酸基の間で脱水反応が起こり、酸素を含む複素環が形成された無水糖である。アンヒドロ糖としては、グルコース、マンノース、ガラクトースの、それぞれの無水物であるレボグルコサン、マンノサン、ガラクトサン等が挙げられる。その有機合成法として、非特許文献１〔M. Akagi, , M. Haga, S. Tejima (1962).
"A New Synthesis of 1,6-Anhydro-β-D-Glucopyranose (Levoglucosan)." Chemical & Pharmaceutical Bulletin 10(10): 905-909〕には、化合物1を冷ナトリウムメチラートで処理することによってレボグルコサンを得る方法を提示している（反応式(1)）。 Anhydrosugar is an anhydrous sugar in which a dehydration reaction occurs between two hydroxyl groups in a sugar molecule to form a heterocycle containing oxygen. Examples of anhydro sugars include levoglucosan, mannosan, and galactosan, which are anhydrides of glucose, mannose, and galactose. Non-patent document 1 [M. Akagi,, M. Haga, S. Tejima (1962).
“A New Synthesis of 1,6-Anhydro-β-D-Glucopyranose (Levoglucosan).” Chemical & Pharmaceutical Bulletin 10 (10): 905-909] includes levoglucosan by treating compound 1 with cold sodium methylate. Is presented (Reaction Formula (1)).

しかしながら、当該手法では、グルコースの6位の水酸基を選択的にパラ-トルエンスルホン酸で修飾する必要があり、全工程は非常に煩雑なものであった。
最近ではセルロースなどの多糖から直接アンヒドロ糖を調製する技術が開示されている。例えば、非特許文献２〔P. Koll, , G. Borchers, J. O. Metzger (1991). "Thermal-Degradation of Chitin and Cellulose." Journal of Analytical and Applied Pyrolysis
19: 119-129〕によると、セルロースを超臨界アセトン中250℃から340℃で加熱することによってレボグルコサンを得る方法を提示している。また、非特許文献３〔Miura, M., H. Kaga, T. Yoshida, K. Ando (2001). "Microwave pyrolysis of cellulosic materials
for the production of anhydrosugars." Journal of Wood Science 47(6): 502-506〕
によると、マイクロ波を与えることによってセルロースを熱分解して得る方法を開示している。さらに、特許文献１（特開2006-28040）によると、ヘキソサンまたはヘキソサンを含む粉末原料を高沸点有機溶媒と共に、原料を均一に懸濁させ、常圧下、190〜300℃の温度に加熱しすることによって単糖のアンヒドロ体を得る方法を提示している。
しかしながらいずれの方法においても、高温高圧に耐えうる特殊な装置が必要であり、また、複数の不純物から目的化合物を分離する操作が不可欠である。従って、純粋な単糖やオリゴ糖から簡便にアンヒドロ化する手法が望まれていた。いずれにせよ、オリゴ糖のアンヒドロ糖を得ることは困難である。既知のアンヒドロ糖の合成方法によっても原理的には製造可能であるが、現在までのところ成功例は少ない。特に、三糖以上での成功例は無く、画期的な手法が望まれていた。 However, in this method, it is necessary to selectively modify the hydroxyl group at the 6-position of glucose with para-toluenesulfonic acid, and the entire process is very complicated.
Recently, a technique for directly preparing an anhydro sugar from a polysaccharide such as cellulose has been disclosed. For example, Non-Patent Document 2 [P. Koll,, G. Borchers, JO Metzger (1991). "Thermal-Degradation of Chitin and Cellulose." Journal of Analytical and Applied Pyrolysis.
19: 119-129] presents a method for obtaining levoglucosan by heating cellulose in supercritical acetone at 250-340 ° C. Non-Patent Document 3 [Miura, M., H. Kaga, T. Yoshida, K. Ando (2001). "Microwave pyrolysis of cellulosic materials
for the production of anhydrosugars. " Journal of Wood Science 47 (6): 502-506]
Discloses a method for thermally decomposing cellulose by applying microwaves. Furthermore, according to Patent Document 1 (Japanese Patent Laid-Open No. 2006-28040), hexosane or a powdered raw material containing hexosane is uniformly suspended together with a high-boiling organic solvent and heated to a temperature of 190 to 300 ° C. under normal pressure. The method of obtaining the anhydro form of a monosaccharide is proposed.
However, in either method, a special apparatus that can withstand high temperature and high pressure is required, and an operation for separating the target compound from a plurality of impurities is indispensable. Therefore, there has been a demand for a method of simply dehydrousing pure monosaccharides and oligosaccharides. In any case, it is difficult to obtain an oligosaccharide anhydro sugar. Although it can be produced in principle by a known method for synthesizing an anhydro sugar, there have been few successful examples so far. In particular, there has been no success with trisaccharides or more, and an innovative method has been desired.

特開2006-28040号公報JP 2006-28040 A M. Akagi, , M. Haga, S. Tejima (1962). "A New Synthesis of 1,6-Anhydro-β-D-Glucopyranose (Levoglucosan)." Chemical & Pharmaceutical Bulletin 10(10): 905-909M. Akagi,, M. Haga, S. Tejima (1962). "A New Synthesis of 1,6-Anhydro-β-D-Glucopyranose (Levoglucosan)." Chemical & Pharmaceutical Bulletin 10 (10): 905-909 P. Koll, , G. Borchers, J. O. Metzger (1991). "Thermal-Degradation of Chitin and Cellulose." Journal of Analytical and Applied Pyrolysis 19: 119-129P. Koll,, G. Borchers, J. O. Metzger (1991). "Thermal-Degradation of Chitin and Cellulose." Journal of Analytical and Applied Pyrolysis 19: 119-129 Miura, M., H. Kaga, T. Yoshida, K. Ando (2001). "Microwave pyrolysis of cellulosic materials for the production of anhydrosugars." Journal of Wood Science 47(6): 502-506Miura, M., H. Kaga, T. Yoshida, K. Ando (2001). "Microwave pyrolysis of cellulosic materials for the production of anhydrosugars." Journal of Wood Science 47 (6): 502-506

以上のように、従来のアンヒドロ糖の製造方法は、収率が低いこと、製造時に大量の副生成物が出現する等の解決すべき課題が多々あり、オリゴ糖や多糖の実用化には至っていないのが現状であり、安全かつ簡便で、高収率でアンヒドロ糖が得られる製造方法の確立が望まれている。 As described above, the conventional methods for producing anhydrosaccharide have many problems to be solved such as low yield and the appearance of a large amount of by-products during production, leading to the practical application of oligosaccharides and polysaccharides. There is no current situation, and it is desired to establish a production method that is safe, simple, and can produce anhydrosugar in a high yield.

本発明者らはアンヒドロ糖合成法につき鋭意研究の結果、脱水縮合剤としてハロホルムアミジン誘導体を使用して、無保護糖を出発原料として直接アンヒドロ糖を合成できることを見出すことに成功し、本発明を完成した。 As a result of diligent research on the anhydrosugar synthesis method, the present inventors have succeeded in finding that an anhydrosugar can be directly synthesized using a haloformamidine derivative as a dehydrating condensing agent and using an unprotected sugar as a starting material. Was completed.

本発明では、次なる態様が提供される。
〔１〕一般式(1):
（上式中、R¹、R²及びR³は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、硫酸残基、リン酸残基、アルキル基、アシル基または糖残基およびそれらの修飾物残基からなる群から選択されたものである）の糖を一般式(2):
（上式中、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基及び置換されていてもよいアリール基からなる群から選択されたもので、R⁵とR⁷あるいはR⁴とR⁶で環を形成していてよいし、あるいはR⁴とR⁵あるいはR⁶とR⁷で環を形成していてよく、Yはハロゲン
原子であり、そしてX^-は陰イオンである）
の脱水縮合剤で処理することを特徴とする、一般式(3):
（上式中、R¹、R²及びR³は、上記と同様の意味を有するものである）
で示される糖のアンヒドロ体の合成方法。 In the present invention, the following modes are provided.
[1] General formula (1):
(In the above formula, R ¹ , R ² and R ³ may be the same or different, and independently of each other, a hydrogen atom, a sulfuric acid residue, a phosphoric acid residue, an alkyl group, an acyl group or a sugar residue and A sugar of the general formula (2):
(In the above formula, R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ may be the same or different, and independently of each other, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group and a substituted group. R ⁵ and R ⁷ or R ⁴ and R ⁶ may form a ring, or R ⁴ and R ⁵ or R ⁶ and R ^7. And Y may be a halogen atom and X ⁻ is an anion)
The general formula (3), characterized in that it is treated with a dehydrating condensation agent of
(In the above formula, R ¹ , R ² and R ³ have the same meaning as above)
A method for synthesizing an anhydro form of a sugar represented by the formula:

〔２〕Xが、ハロゲン原子、OH、BF₄、またはPF₆であり、一般式(1)の糖と一般式(2)の
脱水縮合剤との反応を水を含む溶媒中で行うことを特徴とする上記〔１〕記載の合成方法。
〔３〕一般式(3)の糖のアンヒドロ体において、R¹、R²及びR³が、それぞれ同一でも異
なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、PO₃ ^2-、SO₃ ^-、アルキル基、アシル基、グ
ルコース、ガラクトース、マンノースを包含する単糖、セロオリゴ糖、ラミナリオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖を含有するオリゴ糖及び多糖であることを特徴とする上記〔１〕又は〔２〕記載の合成方法。
〔４〕一般式(2)の脱水縮合剤が、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート、1-(クロロ-1-ピ
ロリジニルメチレン)ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート、1-(クロロ-1-ピロリ
ジニルメチレン)ピロリジニウムテトラフルオロボラート、クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボラート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イ
ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O-(7-アザベンゾ
トリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、(4R,5R)-2-クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリニウムクロリド、(4S,5S)-2-クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリニウムクロリドハロホルムアミジニ
ウム誘導体を包含するアミジン骨格を有する化合物からなる群から選択された脱水縮合剤であることを特徴とする上記〔１〕〜〔３〕のいずれか一記載の合成方法。 [2] X is a halogen atom, OH, BF ₄ , or PF ₆ and the reaction of the saccharide of the general formula (1) and the dehydration condensing agent of the general formula (2) is performed in a solvent containing water. The synthesis method according to [1], which is characterized in that
[3] In the sugar anhydro form of the general formula (3), R ¹ , R ² and R ³ may be the same or different, and independently of one another, a hydrogen atom, PO ₃ ²⁻ , SO ₃ ⁻ , [1] or [2] above, which is an oligosaccharide or polysaccharide containing an alkyl group, an acyl group, glucose, galactose, mannose, monosaccharide, cellooligosaccharide, laminarioligosaccharide, chitooligosaccharide, xylooligosaccharide The synthesis method described.
[4] The dehydration condensing agent of the general formula (2) is 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium hexafluorophosphate, 1- (chloro- 1-pyrrolidinylmethylene) pyrrolidinium hexafluorophosphate, 1- (chloro-1-pyrrolidinylmethylene) pyrrolidinium tetrafluoroborate, chloro-N, N, N ', N'-tetramethylforma Midinium hexafluorophosphate, N, N, N ', N'-tetramethyl-O- (N-succinimidyl) uronium tetrafluoroborate, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O- (7-aza Benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluorobora (4R, 5R) -2-chloro-1,3-dimethyl-4,5-diphenyl-1-imidazolinium chloride, (4S, 5S) -2-chloro-1,3-dimethyl-4, Any one of [1] to [3] above, which is a dehydration condensing agent selected from the group consisting of compounds having an amidine skeleton including 5-diphenyl-1-imidazolinium chloride haloformamidinium derivatives A synthesis method according to claim 1.

〔５〕一般式(4):
（上式中、R¹¹、R²²及びR³³は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、
水素原子、硫酸残基、リン酸残基、アルキル基、アシル基または糖残基およびそれらの修飾物残基からなる群から選択されたものである）
で表されるアンヒドロ糖。
〔６〕一般式(4)のアンヒドロ糖において、R¹¹、R²²及びR³³が、それぞれ同一でも異な
っていてもよく、互いに独立に、水素原子、PO₃ ^2-、SO₃ ^-、アルキル基、アシル基、グル
コース、ガラクトース、マンノースを包含する単糖、セロオリゴ糖、ラミナリオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖を含有するオリゴ糖及び多糖である、但し、R¹¹、R²²及びR³³のうちの少なくとも一つは、糖残基であることを特徴とする上記〔５〕記載のアンヒ
ドロ糖。 [5] General formula (4):
(In the above formula, R ¹¹ , R ²² and R ³³ may be the same or different, and independently of each other,
Selected from the group consisting of a hydrogen atom, a sulfuric acid residue, a phosphoric acid residue, an alkyl group, an acyl group or a sugar residue, and their modified residues)
Anhydro sugar represented by
[6] In the anhydrosugar of the general formula (4), R ¹¹ , R ²² and R ³³ may be the same or different, and independently of one another, a hydrogen atom, PO ₃ ²⁻ , SO ₃ ⁻ , an alkyl group A monosaccharide including acyl group, glucose, galactose, mannose, cellooligosaccharide, laminari oligosaccharide, chitooligosaccharide, xylooligosaccharide and oligosaccharide and polysaccharide, provided that at least R ¹¹ , R ²² and R ³³ One is a sugar residue, The anhydrosugar of the above-mentioned [5].

本発明の製造方法によれば、余計な有機溶媒を用いることなく、単糖から重合度が100
以上の多糖にいたるまで簡便にそれらのアンヒドロ体を製造することができる。
本発明では、簡便且つ穏和な手法で、そして一段階の工程で、しかも良好な収率で、無保護糖よりアンヒドロ糖を合成でき、長い糖鎖に適用可能で、種々、様々な糖鎖（オリゴ糖鎖及びポリ糖鎖、さらに分岐した糖鎖を含む）を、アンヒドロ糖にでき、それを各種の化合物や糖に対して配糖化できる技術となるので、例えば、生理活性オリゴ糖、ドラックデリバリーシステムのキャリア、界面活性剤、糖鎖医薬、糖ペプチド、糖タンパク質、糖鎖高分子など、様々な用途の物質製造に用いられて有用である。
本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び／又は改変（あるいは修飾）をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈されるべきものである。 According to the production method of the present invention, the degree of polymerization is 100 from monosaccharide without using an extra organic solvent.
These anhydro forms can be easily produced up to the above polysaccharides.
In the present invention, anhydro sugars can be synthesized from unprotected sugars in a simple and gentle manner, in a single step, and in good yield, and can be applied to long sugar chains. Oligosaccharide chains and polysaccharide chains (including branched sugar chains) can be converted into anhydro sugars, which can be glycosylated to various compounds and sugars. For example, bioactive oligosaccharides and drug delivery It is useful for producing substances for various uses such as system carriers, surfactants, sugar chain pharmaceuticals, glycopeptides, glycoproteins, sugar chain polymers, and the like.
Other objects, features, excellence and aspects of the present invention will be apparent to those skilled in the art from the following description. However, it is understood that the description of the present specification, including the following description and the description of specific examples and the like, show preferred embodiments of the present invention and are presented only for explanation. I want. Various changes and / or modifications (or modifications) within the spirit and scope of the present invention disclosed herein will occur to those skilled in the art based on the following description and knowledge from other parts of the present specification. Will be readily apparent. All patent documents and references cited herein are cited for illustrative purposes and are not to be construed as a part of this specification. is there.

本発明により、無保護糖を出発原料としてアンヒドロ糖を合成する方法及びそれによって得られた新規化合物、さらに該アンヒドロ糖を出発原料あるいは糖供与体として得られる配糖体の合成法が提供される。本発明を実施することにより、すべての糖においてアンヒドロ糖を製造することが可能になる。
該アンヒドロ糖としては、糖から誘導されたもの、及び／又は、糖供与体として機能する活性を有するものであれば特に限定されないが、好ましくは、無保護糖や無保護糖鎖などを持つ糖から合成されたもので、例えば、上記一般式(3)で示されるアンヒドロ糖が挙
げられる。
一般式(3)で示されるアンヒドロ糖は、次の反応式で示されるようにして、一般式(1)の糖を一般式(2)の脱水縮合剤で処理して製造できる。 The present invention provides a method for synthesizing an anhydro sugar using an unprotected sugar as a starting material, a novel compound obtained thereby, and a method for synthesizing a glycoside obtained using the anhydro sugar as a starting material or a sugar donor. . By practicing the present invention, it is possible to produce anhydro sugars for all sugars.
The anhydrosugar is not particularly limited as long as it is derived from a sugar and / or has an activity that functions as a sugar donor, but preferably a sugar having an unprotected sugar, an unprotected sugar chain, or the like. For example, an anhydro sugar represented by the above general formula (3) can be mentioned.
The anhydrosugar represented by the general formula (3) can be produced by treating the saccharide of the general formula (1) with the dehydration condensing agent of the general formula (2) as represented by the following reaction formula.

（上式中、R¹、R²及びR³は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、硫酸残基(SO₃ ^-など)、リン酸残基(PO₃ ^2-など)、アルキル基、アシル基または糖残
基およびそれらの修飾物残基からなる群から選択されたもので、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基及び置換されていてもよいアリール基からなる群から選択されたもので、R⁵とR⁷あるいはR⁴とR⁶で環を形成していてよいし、あるいはR⁴とR⁵あるいはR⁶とR⁷で環を形成していてよく、Yはハロゲン原子であり、そしてX^-は陰イオンで
ある） (In the above formulas, R ^1, R ² and R ³ may each be the same or different, independently of one another, a hydrogen atom, sulfuric acid residue (SO ₃ ^-, etc.), phosphoric acid residue (PO ₃ ^2- R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ may be the same or different from each other, selected from the group consisting of alkyl groups, acyl groups or sugar residues and their modified residues. Each independently selected from the group consisting of an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group and an optionally substituted aryl group, wherein R ⁵ and R ⁷ or R ⁴ and R ⁶ may form a ring, or R ⁴ and R ⁵ or R ⁶ and R ⁷ may form a ring, Y is a halogen atom, and X ⁻ is an anion)

本明細書中、「アルキル基」としては、直鎖又は分岐鎖のいずれであってもよく、例えばC_1-22アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカニル、ヘキサデカニル、エイコサニル等）等が挙げられ、好ましくは、C_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル等）が挙げられ、さらに好ましくは、C_1-4アルキル（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）が挙げられる
。
本明細書中、「アシル基」としては、カルボン酸から誘導されるものであってよく、例えば、置換されていてもよいアルキル基-CO-基、置換されていてもよいアルケニル基-CO-基、置換されていてもよいアリール基-CO-基、置換されていてもよいアリール基-置換さ
れていてもよいアルキル基又はアルケニル基-CO-基などが挙げられる。 In the present specification, the “alkyl group” may be either a straight chain or branched chain, for example, C _1-22 alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decanyl, hexadecanyl, eicosanyl, etc., preferably C _1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl) , Butyl, tert-butyl, pentyl, etc.), more preferably C _1-4 alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.).
In the present specification, the “acyl group” may be derived from a carboxylic acid, for example, an optionally substituted alkyl group —CO— group, an optionally substituted alkenyl group —CO—. Group, an optionally substituted aryl group -CO- group, an optionally substituted aryl group -an optionally substituted alkyl group or an alkenyl group -CO- group.

本明細書中、糖残基とは糖から誘導されるものを指してよい。本明細書で「糖」とは、糖類、糖質、複合糖質などを含む意味と理解してよく、「糖類」とは、単糖類、単糖類が複数個縮合した小糖類（二糖類、オリゴ糖を含む）、多糖類を指すものである。糖類は、炭素原子とほぼ同数の酸素原子をもつポリヒドロキシアルデヒド、ポリヒドロキシケトン、及びこれらの誘導体（例えば、アミノ基をもつアミノ糖、アルデヒド基又は第一級ヒドロキシ基の部分がカルボキシル基となっているカルボン酸、アルデヒド基やケトン基がヒドロキシ基となっている多価アルコールなど）など、並びに、それらの縮重合体を指すものであってよい。「糖質」とは、糖類を主要な成分としてもつ物質を指すと理解してよく、糖のみから成るものを単純糖質、その他の物質（タンパク質、脂質、合成高分子などを含む）を含むものを複合糖質と考えてよい。 In the present specification, the sugar residue may refer to those derived from sugar. In the present specification, the term “sugar” may be understood to include saccharides, saccharides, complex carbohydrates, etc., and “saccharide” refers to a monosaccharide, a small saccharide condensed with a plurality of monosaccharides (disaccharide, (Including oligosaccharides) and polysaccharides. Sugars are polyhydroxy aldehydes, polyhydroxy ketones, and derivatives thereof having approximately the same number of oxygen atoms as carbon atoms (for example, amino sugars having amino groups, aldehyde groups, or primary hydroxy groups become carboxyl groups). Carboxylic acid, polyhydric alcohol in which an aldehyde group or a ketone group is a hydroxy group, and the like, and their condensation polymers. “Carbohydrate” may be understood to refer to a substance having a saccharide as a main component, and includes simple sugars and other substances (including proteins, lipids, synthetic polymers, etc.) consisting only of sugar. You can think of things as complex carbohydrates.

本発明の糖は、当該物質の起源、由来によって特に限定されることなく、天然から得られるもの、遺伝子工学的に動物細胞、植物細胞、微生物などにより合成したもの、酵素的に製造されたもの、醗酵により製造されたもの、あるいは人工的に化学合成されたものなどが包含されてよい。糖には、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖が包含されてよく、単糖ではグルコース、ガラクトース、マンノースなどが挙げられ、二糖ではマルトース、ラクトース、セロビオース、メリビオース、ラミナリビオース、マンノビオース、コージビオース、ニゲロース、ソホロースなどが挙げられる。オリゴ糖としては、２個以上の単糖から構成される通常の意味でのオリゴ糖が包含され、通常２〜30個の単糖から構成されるもの、代表的には、２〜20個の単糖から構成されるものが挙げられ、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトースなどから構成されるホモオリゴマー、あるいは、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトースなどの２成分以上より構成されるヘテロオリゴマーが挙げられ、例えば、マルトオリゴ糖、ラクトオリゴ糖、セロオリゴ糖、メリビオオリゴ糖、ラミナリオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンノオリゴ糖、ニゲロオリゴ糖などが挙げられる。多糖としては、動物、植物（海藻を含む）、昆虫、微生物など広範囲な生物で見いだされているものが挙げられ、例えば、デンプン、アミロース、アミロペクチン、セルロース、キチン、グリコーゲン、アガロース、イヌリン、マンナン、グルコマンナン、ガラクタンなどが挙げられる。さらに、パルプ、紙、藁、木材、絹、バガス、大豆粕、米、麦などの穀類、根菜類なども包含されてよい。 The sugar of the present invention is not particularly limited by the origin and origin of the substance, but can be obtained from nature, genetically engineered by animal cells, plant cells, microorganisms, etc., or enzymatically produced Those produced by fermentation, or those artificially chemically synthesized may be included. The sugar may include monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, polysaccharides, and monosaccharides include glucose, galactose, mannose, etc., and disaccharides include maltose, lactose, cellobiose, melibiose, laminaribiose, mannobiose, Cozybiose, nigerose, sophorose and the like can be mentioned. Oligosaccharides include oligosaccharides in the usual sense composed of 2 or more monosaccharides, and usually composed of 2 to 30 monosaccharides, typically 2 to 20 Those composed of monosaccharides, such as homo-oligomers composed of glucose, galactose, mannose, fructose, etc., or hetero-oligomers composed of two or more components such as glucose, galactose, mannose, fructose, etc. Examples thereof include maltooligosaccharide, lactoligosaccharide, cellooligosaccharide, melibioligosaccharide, laminari oligosaccharide, chitooligosaccharide, xylooligosaccharide, galactooligosaccharide, mannooligosaccharide, and nigerooligosaccharide. Examples of polysaccharides include those found in a wide range of organisms such as animals, plants (including seaweed), insects, and microorganisms, such as starch, amylose, amylopectin, cellulose, chitin, glycogen, agarose, inulin, mannan, Examples include glucomannan and galactan. Furthermore, cereals such as pulp, paper, straw, wood, silk, bagasse, soybean meal, rice and wheat, and root vegetables may be included.

本発明で糖の修飾物とは、天然に存在するものから単離・精製する過程で修飾されたもの、酵素的に修飾されたもの、化学的に修飾されたもの、微生物を含めて生物学的な手法で修飾されたものであってよく、糖科学の分野で知られた修飾が含まれ、例えば、加水分解、酸化還元、エステル化、アシル化、アミノ化、エーテル化、ニトロ化、脱水反応、配糖化などによる修飾が包含されていてよい。 In the present invention, a modified sugar is one that has been modified in the process of isolation and purification from a naturally occurring one, one that has been modified enzymatically, one that has been chemically modified, and biology including microorganisms. May be modified by conventional techniques, including modifications known in the field of glycoscience, such as hydrolysis, redox, esterification, acylation, amination, etherification, nitration, dehydration Modifications by reaction, glycosylation and the like may be included.

本明細書中、「置換されていてもよいアルキル基」中の「アルキル基」としては、上記と同様なものが挙げられる。「置換されていてもよいアルケニル基」中の「アルケニル基」としては、直鎖又は分岐鎖のいずれであってもよく、例えばC_2-24アルケニル（例えば
、ビニル、アリル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-2-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル等）が挙げられる。「置
換されていてもよいアリール基」中の「アリール基」としては、例えばC_6-14アリール（
例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ビフェニリル、3-ビフェニリル、4-ビフェニリル、2-アンスリル、3-インデニル、5-フルオレニル等）等が挙げられ、好ましくは、フェニル基である。 In the present specification, examples of the “alkyl group” in the “optionally substituted alkyl group” include the same as those described above. The “alkenyl group” in the “optionally substituted alkenyl group” may be either linear or branched, for example, C _2-24 alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, 1- Butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl and the like. As the “aryl group” in the “optionally substituted aryl group”, for example, C _6-14 aryl (
For example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl, 3-indenyl, 5-fluorenyl and the like are preferable, and a phenyl group is preferable.

また、「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいアルケニル基」及び「置換されていてもよいアリール基」における「アルキル基」、「アルケニル基」及び「アリール基」は、任意に、１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、その置換されている場合の「置換基」としては、当該分野で知られた置換基であってよく、例えばオキソ、チオキソ、置換基を有していてもよいイミノ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、C_1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、ニトロ、シアノ、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、カルボキシC_2-6アルケニル（例、2-カルボキシエテニル、2-カルボキシ-2-メチルエテニル等）、C_2-6アルキニル
、C_3-6シクロアルキル、C_6-14アリール（例、フェニル、1-ナフチル、4-ビフェニリル、2-アンスリル等）、C_1-8アルコキシ、C_1-6アルコキシ−カルボニル-C_1-6アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルオキシ等）、ヒドロキシ、C_6-14アリールオキシ（例、フェニ
ルオキシ等）、C_7-16アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ等）、メルカプト、C_1-6アルキルチオ、C_6-14アリールチオ（例、フェニルチオ等）、C_7-16アラルキルチオ（例
えば、ベンジルチオ等）、アミノ、モノ-C_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチ
ルアミノ等）、モノ-C_6-14アリールアミノ（例、フェニルアミノ等）、ジ-C_1-6アルキル
アミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ-C_6-14アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、ホルミル、カルボキシ、C_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、C_3-6シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル等）、C_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、C_6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル等）、C_7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル等）、C_6-14アリールオキシ-カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、C_7-16アラルキルオキシ-カルボ
ニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、５又は６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル等）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ-C_1-6アルキル-カルバモイル（例、メチルカルバモイル等）、ジ-C_1-6アル
キル-カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル等）、C_6-14アリール-カルバモイル（例
、フェニルカルバモイル等）、５又は６員複素環カルバモイル（例、3-ピリジルカルバモイル、2-チエニルカルバモイル等）、C_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等）、C_6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル等）、C_1-6アルキルスルフィニ
ル（例、メチルスルフィニル等）、C_6-14アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィ
ニル等）、ホルミルアミノ、C_1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、C_6-14アリール-カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ等）、C_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ等）、C_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ等）、C_6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホ
ニルアミノ等）、C_1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ等）、C_6-14アリー
ル−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ等）、C_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ等）、モノ-C_1-6アルキル-カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ等）、ジ-C_1-6アルキル-カルバモイルオキシ（例、ジメチルカル
バモイルオキシ等）、C_6-14アリール-カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ、置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、５ないし10員芳香族複素環基（例、2-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリル、4-キノリル、8-キノリル、4-イソキノリル、1-インドリル、3-インドリル、2-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾ[b]チエニル、2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラ
ニル等）、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフェナモイル等が挙げられる。ここに挙げられた置換基において「アルキル部」（アルコキシ中のアルキル部を含む）、「アルキレン部」、「アルケニル部」、「アルキニル部」、「アリール部」、及び「複素環部」は、任意に、１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、その場合の置換基としては上記で説明したような基であってよい。上記「置換基」の説明で「置換基を有していてもよい」場合の置換基は、同様に、上記で説明したような基である。 In addition, “alkyl group”, “alkenyl group” and “aryl group” in “optionally substituted alkyl group”, “optionally substituted alkenyl group” and “optionally substituted aryl group” are Optionally substituted with one or more substituents, where the “substituent” may be any substituent known in the art, such as oxo, Thioxo, optionally substituted imino, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C _1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, Cyano, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, carboxy C _2-6 alkenyl (eg, 2-carboxyethenyl, 2-carboxy-2-methylethenyl, etc.), C _2-6 alkynyl, C _3-6 cyclo Alkyl, C _6-14 aryl ( Examples, phenyl, 1-naphthyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl, etc.), C _1-8 alkoxy, C _1-6 alkoxy-carbonyl-C _1-6 alkoxy (eg, ethoxycarbonylmethyloxy, etc.), hydroxy, C _6-14 aryloxy (eg, phenyloxy), C _7-16 aralkyloxy (eg, benzyloxy), mercapto, C _1-6 alkylthio, C _6-14 arylthio (eg, phenylthio), C _{7- 16} aralkylthio (eg, benzylthio, etc.), amino, mono-C _1-6 alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, etc.), mono-C _6-14 arylamino (eg, phenylamino, etc.), di-C _1-6 alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, etc.), di-C _6-14 arylamino (eg, diphenylamino, etc.), formyl, carboxy, C _1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, Lopionyl, etc.), C _3-6 cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl, etc.), C _1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), C _{6- 14} aryl-carbonyl (eg, benzoyl, etc.), C _7-16 aralkyl-carbonyl (eg, phenylacetyl, etc.), C _6-14 aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl, etc.), C _7-16 aralkyloxy-carbonyl (Eg, benzyloxycarbonyl, etc.) 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl (eg, nicotinoyl, thenoyl, furoyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, piperazin-1-ylcarbonyl, pyrrolidin-1-ylcarbonyl, etc.), carbamoyl, thiocarbamoyl, mono -C _1-6 alkyl - carbamoyl ( , Methylcarbamoyl etc.), di -C _1-6 alkyl - carbamoyl (e.g., dimethylcarbamoyl, etc.), C _6-14 aryl - carbamoyl (e.g., phenylcarbamoyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl (e.g., 3- Pyridylcarbamoyl, 2-thienylcarbamoyl, etc.), C _1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, etc.), C _6-14 arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, etc.), C _1-6 alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, etc.) ), C _6-14 arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl, etc.), formylamino, C _1-6 alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, etc.), C _6-14 aryl-carbonylamino (eg, benzoylamino, etc.) C _1-6 alkoxy-carbonylamino (eg, methoxycarbonylamino, etc.), C _1-6 alkylsulfonylamino (eg, Methylsulfonylamino, etc.), C _6-14 arylsulfonylamino (eg, phenylsulfonylamino, etc.), C _1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, etc.), C _6-14 aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy) Etc.), C _1-6 alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, etc.), mono-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, etc.), di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy (eg, Examples, dimethylcarbamoyloxy, etc.), C _6-14 aryl-carbamoyloxy (eg, phenylcarbamoyloxy, etc.), nicotinoyloxy, optionally substituted 5-7 membered saturated cyclic amino, 5-10 membered Aromatic heterocyclic groups (eg 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 4-quinolyl, 8-quinolyl, 4-iso Quinolyl, 1-indolyl, 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl, etc.), sulfo, sulfamoyl, sulfinamoyl, sulfenamoyl, etc. It is done. In the substituents listed here, the “alkyl part” (including the alkyl part in alkoxy), “alkylene part”, “alkenyl part”, “alkynyl part”, “aryl part”, and “heterocyclic part” Optionally, it may be substituted with one or more substituents, in which case the substituents may be groups as described above. In the description of the above “substituent”, the substituent in the case of “may have a substituent” is also a group as described above.

「R⁵とR⁷あるいはR⁴とR⁶で環を形成」の場合の「環」としては、R⁵やR⁷が結合している窒素原子、あるいは、R⁴やR⁶が結合している窒素原子、と一緒になり、さらに酸素原子、窒素原子及び／又は硫黄原子を任意に１個又はそれ以上含んでいてよい炭素鎖により形成される５〜７員環であってよく、例えば、イミダゾリン環、ベンゾイミダゾリン環、ヒドロピリミジン環などであってよい。「R⁴とR⁵あるいはR⁶とR⁷で環を形成」の場合の「環」としては、R⁴やR⁵が結合している窒素原子、あるいは、R⁶やR⁷が結合している窒素原子、と一緒になり、さらに酸素原子、窒素原子及び／又は硫黄原子を任意に１個又はそれ以上含んでいてよい炭素鎖により形成される５〜７員環であってよく、例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環などであってよい。Y
はハロゲン原子で、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などである。
X^-は、陰イオンであれば特に限定されるものではないが、適当なXとしては、例えば、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、OH、BF₄、PF₆などが挙げられる。 The “ring” in the case of “R ⁵ and R ⁷ or R ⁴ and R ⁶ form a ring” includes a nitrogen atom to which R ⁵ and R ⁷ are bonded, or R ⁴ and R ⁶ are bonded. A 5-7 membered ring formed by a carbon chain which together with the nitrogen atom may further contain one or more oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms, for example, It may be an imidazoline ring, a benzimidazoline ring, a hydropyrimidine ring, or the like. The “ring” in the case of “R ⁴ and R ⁵ or R ⁶ and R ⁷ form a ring” is the nitrogen atom to which R ⁴ and R ⁵ are bonded, or R ⁶ and R ⁷ are bonded. A 5-7 membered ring formed by a carbon chain which together with the nitrogen atom may further contain one or more oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms, for example, It may be a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, a thiomorpholine ring, or the like. Y
Is a halogen atom, for example, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
X ⁻ is not particularly limited as long as it is an anion, but suitable X is, for example,
Halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom and iodine atom, OH, BF ₄ , PF _{6 and the} like can be mentioned.

該ハロホルムアミジニウム誘導体(2)は、対応する尿素誘導体を適当なハロゲン化剤、
例えば、クロル化剤などで処理することにより得られる。該ハロゲン化剤としては、例えば、ホスゲン、塩化オキザリル、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、それらに相当する臭化物などが挙げられる。化合物(2)としては、(4S,5S)-2-クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリニウムクロリドハロホルムアミジニウム誘導体を包含するアミジン骨格を有する化合物から選択されるものであり、例えば、2-クロロ-1,3-ジメチル
イミダゾリニウムクロライド(2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride; DMC) The haloformamidinium derivative (2) is obtained by converting the corresponding urea derivative into a suitable halogenating agent,
For example, it can be obtained by treatment with a chlorinating agent. Examples of the halogenating agent include phosgene, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, and bromides corresponding thereto. Compound (2) is selected from compounds having an amidine skeleton including (4S, 5S) -2-chloro-1,3-dimethyl-4,5-diphenyl-1-imidazolinium chloride haloformamidinium derivatives For example, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (DMC)

、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート、1-(クロロ-1-
ピロリジニルメチレン)ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート、1-(クロロ-1-ピロ
リジニルメチレン)ピロリジニウムテトラフルオロボラート、クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボラート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、O-(ベンゾトリアゾール-1-
イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O-(7-アザベン
ゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、(4R,5R)-2-クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリニウムクロリドなどが挙げられる。 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium hexafluorophosphate, 1- (chloro-1-
Pyrrolidinylmethylene) pyrrolidinium hexafluorophosphate, 1- (chloro-1-pyrrolidinylmethylene) pyrrolidinium tetrafluoroborate, chloro-N, N, N ', N'-tetramethylformamidinium Hexafluorophosphate, N, N, N ′, N′-tetramethyl-O- (N-succinimidyl) uronium tetrafluoroborate, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate, O- (benzotriazole-1-
Yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium And tetrafluoroborate, (4R, 5R) -2-chloro-1,3-dimethyl-4,5-diphenyl-1-imidazolinium chloride, and the like.

本発明の化合物(2)を使用しての化合物(3)の合成反応は、糖が溶解するすべての液体で実施可能であるが、望ましくは水で行うのが好ましい。当該合成反応は、当該反応に悪影響を与えない限り、当該分野で知られた溶媒などの媒体中で行うことができる。当該反応は、無溶媒（反応原料が溶媒を兼ねる場合を含んでよい）中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、好適には水性溶媒を使用でき、例えば、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、シクロヘキサノール、フルフリルアルコール、エチレングリコール、ベンジルアルコールなどのアルコール類、例えば、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、ジエチレングリコール、シクロヘキシルメチルエーテル、メチルセロソルブ、セロソルブ、ブチルセロソルブ、メチルtert-ブタノール等のエ
ーテル類、例えば、メチルエチルケトン、フルフラール、メチルイソブチルケトン、メシチルオキシド、ジアセトンアルコール、シクロヘキサノン等のケトン類、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン等のスルホキシド類、例えば、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル
、酢酸ブチル、酢酸メトキシブチル、酢酸セロソルブ、炭酸ジエチル、炭酸グリコール等のエステル類、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、無水酢酸等の有機酸類、ヘキサメチルホスホロトリアミド、ピリジン、キノリン等の複素環化合物、アニリン、N-メチルアニリン等の芳香族アミン類、ニトロ化合物等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種又はそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、1:1
〜1:1000の割合で混合して用いてもよい。 The synthesis reaction of the compound (3) using the compound (2) of the present invention can be carried out with any liquid in which sugar is dissolved, but it is preferably carried out with water. The synthesis reaction can be performed in a medium such as a solvent known in the art as long as the reaction is not adversely affected. The reaction is advantageously performed in the absence of a solvent (including the case where the reaction raw material also serves as a solvent) or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but an aqueous solvent can be preferably used, such as water, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, cyclohexanol, furfuryl alcohol, ethylene glycol, benzyl alcohol, and the like. Alcohols such as tetrahydrofuran (THF), dioxane, tetrahydrofurfuryl alcohol, diethylene glycol, cyclohexyl methyl ether, methyl cellosolve, cellosolve, butyl cellosolve, methyl tert-butanol and the like ethers such as methyl ethyl ketone, furfural, methyl isobutyl ketone, Ketones such as mesityl oxide, diacetone alcohol and cyclohexanone, for example, nitriles such as acetonitrile and benzonitrile, such as dimethyls Sulfoxides such as hydroxide (DMSO) and sulfolane, for example, amides such as formamide, N, N-dimethylformamide (DMF), and N, N-dimethylacetamide, such as methyl formate, ethyl formate, ethyl acetate, butyl acetate, Esters such as methoxybutyl acetate, cellosolve acetate, diethyl carbonate and glycol carbonate, for example, organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid and acetic anhydride, heterocyclic compounds such as hexamethylphosphorotriamide, pyridine and quinoline, aniline, Aromatic amines such as N-methylaniline, nitro compounds and the like can be mentioned. These solvents can be used singly or, if necessary, two or more kinds can be used in an appropriate ratio, for example, 1: 1.
You may mix and use in the ratio of -1: 1000.

当該反応の反応媒体は水ならびに通常使用される有機溶媒が利用可能であるが、水または水を含む有機溶媒が好ましく、アミンを有する塩溶液がより好ましい。また、緩衝能を有する塩水溶液を使用することもできる。緩衝剤としては、当該反応に悪影響を与えない限り、当該分野で知られたものの中から選択することができる。
典型的な場合、当該アミン溶液が示す水素イオン濃度pHは1.0〜13であって、より好ま
しくは7.5〜11の範囲である。また、反応温度は、水溶液が凝固または沸騰しない温度範
囲であれば実施可能であるが、好ましくは0〜50℃、より好ましくは0〜10℃で実施するべきである。添加する糖の濃度は好ましくは1mMから飽和濃度であって、より好ましくは10mM以上で実施することが望まれる。反応時間は、特に限定されず、所望の生成物が得られ
る限り、適宜適切な時間とすることができるが、例えば、1分間〜24時間であってよく、
通常は、15分間〜5時間であってよく、代表的な場合には、15分間〜2時間が挙げられる。脱水縮合剤の量は特に制限は無く、任意の量で実施可能であるが、用いる糖に対して1当
量〜5当量で行うことができ、好ましくは糖に対して3当量加えることが望まれる。アミンの濃度は用いる脱水縮合剤に対して0.1当量〜100当量までであって、より好ましくは1当
量〜4当量で実施することが望ましい。例えば、トリエチルアミンは3当量が適切である。
該アミンとしては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、第四級アミンのいずれであってもよいが、例えば、脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基、複素環残基などを有するものが挙げられ、該脂肪族炭化水素残基としては、直鎖であっても分岐鎖のものであってよく、飽和又は不飽和のものであってよく、例えば、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、シクロアルキルアルキル基などが挙げられ、芳香族炭化水素残基としては、単環式のものあるいは二環又はそれ以上が縮合したものであってもよく、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられ、複素環残基としては、硫黄原子、酸素原子、窒素原子からなる群から選択されたものを１個以上有するものであってよく、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、キノリニル基などが包含されてよく、当該アミンとしては、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジンなども包含されてよい。該アミンの代表的なものとしては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、n-ブチルジメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどの脂肪族炭
化水素残基を有する第三級アミン類又はジアミン類が挙げられる。 Water and a commonly used organic solvent can be used as the reaction medium for the reaction, but water or an organic solvent containing water is preferable, and a salt solution having an amine is more preferable. Moreover, the salt aqueous solution which has buffer capacity can also be used. The buffer can be selected from those known in the art as long as the reaction is not adversely affected.
Typically, the hydrogen ion concentration pH exhibited by the amine solution is 1.0 to 13, more preferably 7.5 to 11. In addition, the reaction can be carried out within a temperature range in which the aqueous solution does not solidify or boil, but preferably 0 to 50 ° C, more preferably 0 to 10 ° C. The concentration of the added sugar is preferably 1 mM to a saturated concentration, more preferably 10 mM or more. The reaction time is not particularly limited, and can be appropriately determined as long as a desired product is obtained. For example, the reaction time may be 1 minute to 24 hours,
Usually, it may be 15 minutes to 5 hours, and in a typical case, 15 minutes to 2 hours may be mentioned. The amount of the dehydrating condensing agent is not particularly limited and can be carried out in any amount, but it can be carried out at 1 to 5 equivalents with respect to the sugar to be used, and preferably 3 equivalents with respect to the sugar are added. . The amine concentration is 0.1 to 100 equivalents, more preferably 1 to 4 equivalents, based on the dehydration condensing agent used. For example, 3 equivalents of triethylamine is appropriate.
The amine may be a primary amine, a secondary amine, a tertiary amine, or a quaternary amine. For example, an aliphatic hydrocarbon residue, an aromatic hydrocarbon residue, a complex amine The aliphatic hydrocarbon residue may be linear or branched, and may be saturated or unsaturated, such as an alkyl residue. Group, alkenyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, cycloalkylalkyl group, etc., and the aromatic hydrocarbon residue may be monocyclic or bicyclic or more condensed For example, a phenyl group, a naphthyl group, and the like can be mentioned, and the heterocyclic residue may have one or more selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom, a pyridyl group, Imidazoli Group, a thiazolyl group, may like quinolinyl groups are included, as the relevant amine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, pyrrolidine, etc. may also be included. Representative examples of the amine include tertiary amines having aliphatic hydrocarbon residues such as trimethylamine, triethylamine, diethylmethylamine, dimethylethylamine, n-butyldimethylamine, diisopropylethylamine, tetramethylethylenediamine, and the like. Or diamines are mentioned.

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、濃縮、減圧濃縮、蒸留、分留、溶媒抽出、液性変換、転溶、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、カラムクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー、結晶化、再結晶等により
、単離精製することができる。
本発明で得られた糖のアンヒドロ体(3)の中でも、一般式(4)で表されるアンヒドロ糖（式中、R¹¹、R²²及びR³³は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素
原子、硫酸残基、リン酸残基、アルキル基、アシル基または糖残基およびそれらの修飾物残基からなる群から選択されたものである）は、新規なものが包含され、有用性を有している。これらの内、三糖以上のものは、新規であり、有用である。特に、一般式(4)で表
されるアンヒドロ糖（式中、R¹¹、R²²及びR³³が、それぞれ同一でも異なっていてもよく
、互いに独立に、水素原子、PO₃ ^2-、SO₃ ^-、アルキル基、アシル基、グルコース、ガラク
トース、マンノースを包含する単糖、セロオリゴ糖、ラミナリオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖を含有するオリゴ糖及び多糖である、但し、R¹¹、R²²及びR³³のうちの少
なくとも一つは、糖残基である）は、新規であり、有用性を有している。 The product can be used in the next reaction as the reaction solution or as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be concentrated, concentrated under reduced pressure, distillation, fractional distillation, solvent extraction, liquid It can be isolated and purified by conversion, phase transfer, chromatography such as high performance liquid chromatography (HPLC), thin layer chromatography (TLC), column chromatography, crystallization, recrystallization and the like.
Among the sugar anhydro forms (3) obtained in the present invention, an anhydro sugar represented by the general formula (4) (wherein R ¹¹ , R ²² and R ³³ may be the same or different, Independently of each other, a hydrogen atom, a sulfuric acid residue, a phosphoric acid residue, an alkyl group, an acyl group or a sugar residue, and a modified residue thereof are selected) And has utility. Of these, those having more than trisaccharide are novel and useful. In particular, the anhydrosugar represented by the general formula (4) (wherein R ¹¹ , R ²² and R ³³ may be the same or different, and independently of one another, a hydrogen atom, PO ₃ ^2- , SO ₃ ^- , Oligosaccharides and polysaccharides including monosaccharides, cellooligosaccharides, laminary oligosaccharides, chitooligosaccharides, xylooligosaccharides, including alkyl groups, acyl groups, glucose, galactose, mannose, provided that R ¹¹ , R ²² and R ³³ At least one of which is a sugar residue) is novel and has utility.

一般式(3)で表されるアンヒドロ糖は、糖供与体として有用である。ここで、置換基R¹¹、R²²及びR³³は、R¹〜R³並びに関連して上記で説明したと同様の基である。本アンヒドロ糖 (4)は、糖鎖を付加した化合物やオリゴ糖鎖を合成する場合の糖供与体として有用であり、例えば、生理活性オリゴ糖、ドラックデリバリーシステムのキャリア、界面活性剤、糖鎖医薬、糖ペプチド、糖タンパク質、糖鎖高分子などの合成用など、様々な用途に用いられて有用である。本発明で得られるアンヒドロ糖としては、レボグルコサン、1,6-アンヒドロガラクトース（ガラクトサン）、セロビオサン、ラクトサン、マルトサン、パノサン、マルトトリオサン、マルトテトラオサン、マルトペンタオサン、マルトヘキサオサン、マルトヘプタオサン、キシログルカンオリゴ糖のアンヒドロ体、その他の1,6-アンヒドロオリゴ糖（ラミナリオリゴ糖、セロオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンノオリゴ糖、ニゲロオリゴ糖から誘導されたもの）、多糖（デンプン、セルロース、デキストラン、グリコーゲン、マンナン、ガラクタン、グルコマンナン、ガラクトマンナン、キチン、キトサン、アラビノガラクタンなど）のアンヒドロ体などが挙げられる。 The anhydrosugar represented by the general formula (3) is useful as a sugar donor. Here, the substituents R ¹¹ , R ²² and R ³³ are the same groups as those described above in relation to R ^{1 to} R ³ . The present anhydrosaccharide (4) is useful as a sugar donor in the synthesis of a compound to which a sugar chain is added or an oligosaccharide chain. For example, bioactive oligosaccharides, carriers of drug delivery systems, surfactants, sugar chains It is useful for various uses such as for the synthesis of pharmaceuticals, glycopeptides, glycoproteins, sugar chain polymers and the like. Examples of the anhydro sugar obtained in the present invention include levoglucosan, 1,6-anhydrogalactose (galactosan), cellobiosan, lactosan, maltosan, panosan, maltotriosan, maltotetraosan, maltopentaosan, maltohexaosan, maltoheptaosan. , Xyloglucan oligosaccharide anhydro, other 1,6-anhydro oligosaccharides (derived from laminari oligosaccharides, cellooligosaccharides, chitooligosaccharides, xylooligosaccharides, galactooligosaccharides, mannooligosaccharides, nigerooligosaccharides), polysaccharides (starch Cellulose, dextran, glycogen, mannan, galactan, glucomannan, galactomannan, chitin, chitosan, arabinogalactan, and the like.

本発明で合成されるアンヒドロ糖は、医用高分子、酵素活性測定基質、医薬品合成の出発原料等を含めた様々な分野に利用できる。例えば、図１５に示すように、抗癌剤や抗ウイルス剤などの医薬品合成原料、核酸合成原料、配糖化反応のための活性化糖などを含めた有機化学合成用原料、高分岐度高分子などの医用高分子、生分解性高分子、光学異性体分割剤などの用途に利用できて有用である。
糖受容体としては、当該分野で知られたものが使用でき、適宜、適切なものを選択して使用できる。該糖受容体としては、当該物質の起源、由来によって特に限定されることなく、天然から得られるもの、遺伝子工学的に動物細胞、植物細胞、微生物などにより合成したもの、酵素的に製造されたもの、醗酵により製造されたもの、あるいは人工的に化学合成されたものなどが包含されてよい。それらは、タンパク質、ペプチド、脂質、糖又は糖質、有機化合物、天然又は合成高分子化合物など、さらには、糖タンパク質、糖ペプチド、糖脂質などを含めたものが挙げられる。糖受容体は、単独の物質であっても、混合物であってもよい。
得られた配糖体、すなわち、糖鎖を付加した化合物やオリゴ糖は、例えば、生理活性オリゴ糖、ドラックデリバリーシステムのキャリア、界面活性剤、糖鎖医薬、糖ペプチド、糖タンパク質、糖鎖高分子など、様々な用途に用いられて有用である。生成物配糖体は、細胞認識、免疫、細胞分化、細胞移動、受精、成熟、組織形態形成、炎症、創傷治癒、ガ
ン転移、腫瘍化などの研究に有用である。 The anhydrosugar synthesized in the present invention can be used in various fields including medical polymers, enzyme activity measurement substrates, starting materials for pharmaceutical synthesis, and the like. For example, as shown in FIG. 15, raw materials for organic chemical synthesis including raw materials for synthesizing pharmaceuticals such as anticancer agents and antiviral agents, raw materials for nucleic acid synthesis, activated sugars for saccharification reactions, high-branching polymers, etc. It is useful because it can be used in applications such as medical polymers, biodegradable polymers, and optical isomer resolution agents.
As the sugar receptor, those known in the art can be used, and appropriate ones can be appropriately selected and used. The sugar receptor is not particularly limited by the origin and origin of the substance, but can be obtained from nature, genetically synthesized from animal cells, plant cells, microorganisms, etc., or enzymatically produced May be included, those produced by fermentation, or artificially chemically synthesized. They include proteins, peptides, lipids, sugars or carbohydrates, organic compounds, natural or synthetic polymer compounds, and those including glycoproteins, glycopeptides, glycolipids and the like. The sugar receptor may be a single substance or a mixture.
The obtained glycoside, that is, a compound or oligosaccharide having a sugar chain added thereto is, for example, a bioactive oligosaccharide, a drug delivery system carrier, a surfactant, a sugar chain drug, a glycopeptide, a glycoprotein, a sugar chain height It is useful for various uses such as molecules. The product glycosides are useful for studies such as cell recognition, immunity, cell differentiation, cell migration, fertilization, maturation, tissue morphogenesis, inflammation, wound healing, cancer metastasis, tumorigenesis.

本発明の技術を使用して、高度にregio- and stereoselective配糖化を行うことができ、また、長い糖鎖にも適用できることから、配糖化のバライエティを高めることが可能であり、新たなオリゴ糖鎖及びポリ糖鎖(oligo- and ploysaccharides)をペプチド、タンパク質、脂質、糖質などに導入することを可能にする。本発明技術で、構造の明らかにされているオリゴ糖鎖などを使用して糖供与体であるアンヒドロ糖を合成できるので、医薬、農薬、化粧品などの様々な分野での応用に利点がある。
以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に説明するが、この実施例は単に本発明の説明のため、その具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらの例示は本発明の特定の具体的な態様を説明するためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定したり、あるいは制限することを表すものではない。本発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきである。
全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。 Using the technology of the present invention, highly regio- and stereoselective glycosylation can be performed, and since it can also be applied to long sugar chains, it is possible to increase the variety of glycosylation. It makes it possible to introduce sugar chains and oligosaccharide chains into peptides, proteins, lipids, carbohydrates and the like. The technique of the present invention can be used to synthesize anhydrosugar, which is a sugar donor, using an oligosaccharide chain whose structure has been clarified, and is therefore advantageous for application in various fields such as pharmaceuticals, agricultural chemicals and cosmetics.
The present invention will be described in detail with reference to the following examples, which are provided merely for the purpose of illustrating the present invention and for reference to specific embodiments thereof. These exemplifications are for explaining specific specific embodiments of the present invention, but are not intended to limit or limit the scope of the invention disclosed in the present application. In the present invention, it should be understood that various embodiments based on the idea of the present specification are possible.
All examples were performed or can be performed using standard techniques, except as otherwise described in detail, and are well known and routine to those skilled in the art. .

〔レボグルコサンの合成〕
グルコース(50 mM)のD₂O (0.5ml)溶液に、グルコースに対して30当量のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、グルコースに対して10当量の2-クロロ-1,3-ジメチ
ルイミダゾリニウムクロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質
としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、¹H NMRを測定した（図１）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、74%であった。 [Synthesis of levoglucosan]
To a solution of glucose (50 mM) in D ₂ O (0.5 ml), 30 equivalents of triethylamine was added to glucose and cooled with ice water. Thereafter, 10 equivalents of 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (DMC) to glucose was mixed at 0 ° C. and stirred. After 15 minutes, sodium benzenesulfonate (9.0 mg, 0.05 mmol) was added as a standard substance to the reaction solution, and ¹ H NMR was measured (FIG. 1). The yield was calculated from the integrated value of the anomeric protons of the produced 1,6-anhydrosugar based on the integrated value of the proton at the o-position of the standard substance (sodium benzenesulfonate), and was 74%.

〔1，6-アンヒドロガラクトースの合成〕
ガラクトース(50 mM)のD₂O (0.5ml)溶液に、ガラクトースに対して30当量のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、ガラクトースに対して10当量の2-クロロ-1,3-
ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標
準物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、¹H NMRを測定した（図２）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、74%であった。 [Synthesis of 1,6-anhydrogalactose]
To a solution of galactose (50 mM) in D ₂ O (0.5 ml), 30 equivalents of triethylamine was added to galactose and cooled with ice water. Then 10 equivalents of 2-chloro-1,3- galactose
It was mixed with dimethylimidazolinium chloride (DMC) at 0 ° C. and stirred. After 15 minutes, sodium benzenesulfonate (9.0 mg, 0.05 mmol) was added as a standard substance to the reaction solution, and ¹ H NMR was measured (FIG. 2). The yield was calculated from the integrated value of the anomeric protons of the produced 1,6-anhydrosugar based on the integrated value of the proton at the o-position of the standard substance (sodium benzenesulfonate), and was 74%.

〔セロビオサンの合成〕
セロビオース(50 mM)のD₂O (0.5ml)溶液に、セロビオースに対して9当量のトリエチル
アミンを加え、氷水で冷却した。その後、セロビオースに対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準
物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、¹H NMRを測定した（図３）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、98%であった。 [Synthesis of cellobiosan]
To a solution of cellobiose (50 mM) in D ₂ O (0.5 ml), 9 equivalents of triethylamine was added to cellobiose and cooled with ice water. Thereafter, 3 equivalents of 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (DMC) with respect to cellobiose were mixed at 0 ° C. and stirred. After 15 minutes, sodium benzenesulfonate (9.0 mg, 0.05 mmol) was added as a standard substance to the reaction solution, and ¹ H NMR was measured (FIG. 3). The yield was calculated from the integrated value of the anomeric protons of the produced 1,6-anhydrosugar, based on the integrated value of the proton at the o-position of the standard substance (sodium benzenesulfonate), and was 98%.

〔ラクトサンの合成〕
β-ラクトース(250 mM)のD₂O (0.5ml)溶液に、ラクトースに対して9当量のトリエチル
アミンを加え、氷水で冷却した。その後、ラクトースに対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物
質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、¹H NMRを測定した（図４）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、95%であった。 [Synthesis of lactosan]
9 equivalents of triethylamine to lactose was added to a solution of β-lactose (250 mM) in D ₂ O (0.5 ml) and cooled with ice water. Thereafter, 3 equivalents of 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (DMC) with respect to lactose were mixed at 0 ° C. and stirred. After 15 minutes, sodium benzenesulfonate (9.0 mg, 0.05 mmol) was added to the reaction solution as a standard substance, and ¹ H NMR was measured (FIG. 4). The yield was calculated from the integrated value of the anomeric protons of the produced 1,6-anhydrosugar based on the integrated value of the proton at the o-position of the standard substance (sodium benzenesulfonate), and was 95%.

〔マルトサンの合成〕
マルトース(250 mM)のD₂O (0.5ml)溶液に、マルトースに対して9当量のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、マルトースに対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質と
してベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、¹H NMRを測定した（図５）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、92%であった。 [Synthesis of maltosan]
To a solution of maltose (250 mM) in D ₂ O (0.5 ml), 9 equivalents of triethylamine with respect to maltose was added and cooled with ice water. Thereafter, 3 equivalents of 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (DMC) with respect to maltose were mixed at 0 ° C. and stirred. After 15 minutes, sodium benzenesulfonate (9.0 mg, 0.05 mmol) was added to the reaction solution as a standard substance, and ¹ H NMR was measured (FIG. 5). The yield was calculated from the integrated value of the anomeric protons of the produced 1,6-anhydrosugar based on the integrated value of the proton at the o-position of the standard substance (sodium benzenesulfonate), and was 92%.

〔パノサンの合成〕
パノース(50 mM)のD₂O (0.5ml)溶液に、パノースに対して9当量のトリエチルアミンを加
え、氷水で冷却した。その後、パノースに対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質としてベン
ゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、¹H NMRを測定した（図６）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、91%であった。 [Synthesis of Panosan]
To a solution of panose (50 mM) in D ₂ O (0.5 ml), 9 equivalents of triethylamine was added to panose and cooled with ice water. Thereafter, 3 equivalents of 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (DMC) with respect to panose were mixed at 0 ° C. and stirred. After 15 minutes, sodium benzenesulfonate (9.0 mg, 0.05 mmol) was added as a standard substance to the reaction solution, and ¹ H NMR was measured (FIG. 6). The yield was calculated from the integrated value of the anomeric protons of the produced 1,6-anhydrosugar based on the integrated value of the proton at the o-position of the standard substance (sodium benzenesulfonate), and found to be 91%.

〔マルトトリオサンの合成〕
マルトトリオース(50 mM)のD₂O (0.5ml)溶液に、マルトトリオースに対して9当量のト
リエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、マルトトリオースに対して3当量の2-
クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、¹H NMRを測定した（図７）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、80%であった。 [Synthesis of maltotriosan]
To a solution of maltotriose (50 mM) in D ₂ O (0.5 ml), 9 equivalents of triethylamine was added to maltotriose and cooled with ice water. After that, 3 equivalents of 2-to maltotriose
The mixture was mixed with chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (DMC) at 0 ° C. and stirred. After 15 minutes, sodium benzenesulfonate (9.0 mg, 0.05 mmol) was added to the reaction solution as a standard substance, and ¹ H NMR was measured (FIG. 7). The yield was calculated from the integrated value of the anomeric protons of the produced 1,6-anhydrosugar based on the integrated value of the proton at the o-position of the standard substance (sodium benzenesulfonate), and was 80%.

〔マルトテトラオサンの合成〕
マルトテトラオース(50 mM)のD₂O (0.5ml)溶液に、マルトテトラオースに対して9当量
のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、マルトテトラオースに対して3当
量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、¹H NMRを測定した（図８）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロ
トンの積分値から算出したところ、81%であった。 [Synthesis of maltotetraosan]
To a solution of maltotetraose (50 mM) in D ₂ O (0.5 ml), 9 equivalents of triethylamine with respect to maltotetraose was added and cooled with ice water. Thereafter, 3 equivalents of 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (DMC) with respect to maltotetraose was mixed at 0 ° C. and stirred. After 15 minutes, sodium benzenesulfonate (9.0 mg, 0.05 mmol) was added to the reaction solution as a standard substance, and ¹ H NMR was measured (FIG. 8). The yield was calculated from the integrated value of the anomeric protons of the produced 1,6-anhydrosugar based on the integrated value of the proton at the o-position of the standard substance (sodium benzenesulfonate), and was 81%.

〔マルトペンタオサンの合成〕
マルトペンタオース(50 mM)のD₂O (0.5ml)溶液に、マルトペンタオースに対して9当量
のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、マルトペンタオースに対して3当
量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、¹H NMRを測定した（図９）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロ
トンの積分値から算出したところ、82%であった。 [Synthesis of maltopentaosan]
To a solution of maltopentaose (50 mM) in D ₂ O (0.5 ml), 9 equivalents of triethylamine with respect to maltopentaose was added and cooled with ice water. Thereafter, 3 equivalents of 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (DMC) with respect to maltopentaose was mixed at 0 ° C. and stirred. After 15 minutes, sodium benzenesulfonate (9.0 mg, 0.05 mmol) was added to the reaction solution as a standard substance, and ¹ H NMR was measured (FIG. 9). The yield, which was calculated from the integrated value of the anomeric proton of the produced 1,6-anhydrosugar, based on the integrated value of the proton at the o-position of the standard substance (sodium benzenesulfonate), was 82%.

〔マルトヘキサオサンの合成〕
マルトヘキサオース(50 mM)のD₂O (0.5ml)溶液に、マルトヘキサオースに対して9当量
のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、マルトヘキサオースに対して3当
量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、¹H NMRを測定した（図10）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロ
トンの積分値から算出したところ、75%であった。 [Synthesis of maltohexaosan]
To a solution of maltohexaose (50 mM) in D ₂ O (0.5 ml), 9 equivalents of triethylamine was added to maltohexaose and cooled with ice water. Thereafter, 3 equivalents of 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (DMC) with respect to maltohexaose was mixed at 0 ° C. and stirred. After 15 minutes, sodium benzenesulfonate (9.0 mg, 0.05 mmol) was added as a standard substance to the reaction solution, and ¹ H NMR was measured (FIG. 10). The yield was calculated from the integral value of the anomeric proton of the produced 1,6-anhydrosugar based on the integral value of the proton at the o-position of the standard substance (sodium benzenesulfonate), and was 75%.

〔マルトヘプタオサンの合成〕
マルトヘプタオース(50 mM)のD₂O (0.5ml)溶液に、マルトヘプタオースに対して9当量
のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、マルトヘプタオースに対して3当
量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、¹H NMRを測定した（図11）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロ
トンの積分値から算出したところ、78%であった。 [Synthesis of maltoheptaosan]
To a solution of maltoheptaose (50 mM) in D ₂ O (0.5 ml), 9 equivalents of triethylamine with respect to maltoheptaose was added and cooled with ice water. Thereafter, 3 equivalents of 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (DMC) with respect to maltoheptaose was mixed at 0 ° C. and stirred. After 15 minutes, sodium benzenesulfonate (9.0 mg, 0.05 mmol) was added as a standard substance to the reaction solution, and ¹ H NMR was measured (FIG. 11). The yield was calculated from the integrated value of the anomeric protons of the produced 1,6-anhydrosugar with reference to the integrated value of the proton at the o-position of the standard substance (sodium benzenesulfonate), which was 78%.

〔キシログルカンオリゴ糖のアンヒドロ体の合成〕
キシログルカンオリゴ糖(XXXG, 50 mM)のD₂O (0.5ml)溶液に、XXXGに対して9当量のト
リエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、XXXGに対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準
物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、¹H NMRを測定した（図12）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロト
ン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、78%であった。 [Synthesis of anhydro form of xyloglucan oligosaccharide]
9 equivalents of triethylamine to XXXG was added to a solution of xyloglucan oligosaccharide (XXXG, 50 mM) in D ₂ O (0.5 ml), and cooled with ice water. Thereafter, 3 equivalents of 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (DMC) with respect to XXXG were mixed at 0 ° C. and stirred. After 15 minutes, sodium benzenesulfonate (9.0 mg, 0.05 mmol) was added as a standard substance to the reaction solution, and ¹ H NMR was measured (FIG. 12). The yield was calculated from the integrated value of the anomeric protons of the produced 1,6-anhydrosugar with reference to the integrated value of the proton at the o-position of the standard substance (sodium benzenesulfonate), which was 78%.

〔セロビオサンの単離〕
セロビオース42.8mg (0.125mmol)のD₂O (0.5ml)溶液に、セロビオースに対して9当量のトリエチルアミン156μl (1.125mmol)を加え、氷水で冷却した。その後、セロビオースに対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC) 63.4mg (0.375mmol)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、得られた反応溶液を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィ(展開溶媒：アセトニトリル/水=10/1→5/1)により精製し、目的の画分を
得た。得られた画分のエバポレート、および凍結乾燥を行い、セロビオサン30.2mgを得た。収率は75％であった。図13に、生成物の¹H NMRを測定した結果を示す。 [Isolation of cellobiosan]
To a solution of cellobiose 42.8 mg (0.125 mmol) in D ₂ O (0.5 ml) was added 9 equivalents of triethylamine 156 μl (1.125 mmol) to cellobiose, and the mixture was cooled with ice water. Thereafter, 3 equivalents of 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (DMC) 63.4 mg (0.375 mmol) with respect to cellobiose was mixed at 0 ° C. and stirred. After 15 minutes, the resulting reaction solution was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: acetonitrile / water = 10/1 → 5/1) to obtain the desired fraction. The obtained fraction was evaporated and freeze-dried to obtain 30.2 mg of cellobiosan. The yield was 75%. FIG. 13 shows the result of ¹ H NMR measurement of the product.

〔マルトサンの単離〕
マルトース一水和物45.0mg (0.125mmol)のD₂O (0.5ml)溶液に、マルトース一水和物に
対して9当量のトリエチルアミン156μl (1.125mmol) を加え、氷水で冷却した。その後、マルトース一水和物に対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC) 63.4mg (0.375mmol)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、得られた反応溶液を
、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(展開溶媒：アセトニトリル/水=10/1→5/1)により
精製し、目的の画分を得た。得られた画分のエバポレート、および凍結乾燥を行い、マルトサン28.3mgを得た。収率は70％であった。図14に、生成物の¹H NMRを測定した結果を示す。 [Isolation of maltosan]
To a solution of maltose monohydrate 45.0 mg (0.125 mmol) in D ₂ O (0.5 ml) was added 156 μl (1.125 mmol) of 9 equivalents of triethylamine to maltose monohydrate, and the mixture was cooled with ice water. Thereafter, 3 equivalents of 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (DMC) 63.4 mg (0.375 mmol) with respect to maltose monohydrate was mixed at 0 ° C. and stirred. After 15 minutes, the resulting reaction solution was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: acetonitrile / water = 10/1 → 5/1) to obtain the desired fraction. The obtained fraction was evaporated and freeze-dried to obtain 28.3 mg of maltosan. The yield was 70%. FIG. 14 shows the result of ¹ H NMR measurement of the product.

本発明で無保護糖よりのアンヒドロ糖の簡便な製造方法並びにその生成物を使用し、医薬品、農薬、化粧品、バイオインダストリー、臨床検査、分析、高分子材料などの分野で広範に利用可能である。本発明では、ホルムアミジン誘導体を脱水縮合剤として用いて、アンヒドロ糖を水溶液中における一段階の工程で合成している。得られたアンヒドロ糖は、例えば、生理活性オリゴ糖、ドラックデリバリーシステムのキャリア、界面活性剤、糖鎖医薬、糖ペプチド、糖タンパク質、糖鎖高分子など、様々な用途に用いられて有用であり、また、アンヒドロ糖を糖供与体として得られた生成物配糖体は、細胞認識、免疫、細胞分化、細胞移動、受精、成熟、組織形態形成、炎症、創傷治癒、ガン転移、腫瘍化などの研究に有用である。
本発明によるアンヒドロ糖は、医用高分子、酵素活性測定基質、医薬品合成の出発原料等、様々な分野に適応できる。例えばルイス酸存在下、チオール化合物を作用させるとチオグリコシドが生成し、当該化合物はオリゴ糖合成における糖供与体として利用可能である。アミン化合物と反応させると、ヌクレオシドが生成し、核酸の合成原料として利用できる。また、アンヒドロ化合物を重合させることも可能であり、硫酸化多糖、リン酸化多糖、エステル化多糖等、多官能性多糖を製造することができる。さらに、高分岐度ポリマーの原料としても用いることが可能であり、ドラックデリバリーシステムの担体として利用可能である。
本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。 The present invention can be widely used in the fields of pharmaceuticals, agricultural chemicals, cosmetics, bioindustry, clinical examination, analysis, polymer materials, etc. by using a simple method for producing anhydrosugar from unprotected sugar and its product. . In the present invention, an anhydrosugar is synthesized in a single step in an aqueous solution using a formamidine derivative as a dehydrating condensation agent. The obtained anhydrosaccharide is useful for various uses such as bioactive oligosaccharides, carriers of drug delivery systems, surfactants, glycopharmaceuticals, glycopeptides, glycoproteins, and glycopolymers. In addition, product glycosides obtained using anhydrosugar as a sugar donor are used for cell recognition, immunity, cell differentiation, cell migration, fertilization, maturation, tissue morphogenesis, inflammation, wound healing, cancer metastasis, tumorigenesis, etc. Useful for research.
The anhydrosugar according to the present invention can be applied to various fields such as medical polymers, enzyme activity measurement substrates, starting materials for pharmaceutical synthesis, and the like. For example, when a thiol compound is allowed to act in the presence of a Lewis acid, a thioglycoside is produced, and the compound can be used as a sugar donor in oligosaccharide synthesis. When reacted with an amine compound, a nucleoside is formed and can be used as a raw material for nucleic acid synthesis. It is also possible to polymerize anhydro compounds, and polyfunctional polysaccharides such as sulfated polysaccharides, phosphorylated polysaccharides and esterified polysaccharides can be produced. Furthermore, it can be used as a raw material for a highly branched polymer and can be used as a carrier for a drug delivery system.
It will be apparent that the invention may be practiced otherwise than as particularly described in the foregoing description and examples. Many modifications and variations of the present invention are possible in light of the above teachings, and thus are within the scope of the claims appended hereto.

実施例１において得られた、目的物を含む反応液の¹H NMRスペクトルである。1 is a ¹ H NMR spectrum of a reaction solution containing a target product obtained in Example 1. 実施例２において得られた、目的物を含む反応液の¹H NMRスペクトルである。2 is a ¹ H NMR spectrum of a reaction solution containing a target product obtained in Example 2. 実施例３において得られた、目的物を含む反応液の¹H NMRスペクトルである。2 is a ¹ H NMR spectrum of a reaction solution containing a target product, obtained in Example 3. 実施例４において得られた、目的物を含む反応液の¹H NMRスペクトルである。2 is a ¹ H NMR spectrum of a reaction solution containing a target product, obtained in Example 4. 実施例５において得られた、目的物を含む反応液の¹H NMRスペクトルである。 ^{1 is} a ¹ H NMR spectrum of a reaction solution containing a target product obtained in Example 5. 実施例６において得られた、目的物を含む反応液の¹H NMRスペクトルである。2 is a ¹ H NMR spectrum of a reaction solution containing a target product obtained in Example 6. 実施例７において得られた、目的物を含む反応液の¹H NMRスペクトルである。2 is a ¹ H NMR spectrum of a reaction solution containing a target product obtained in Example 7. 実施例８において得られた、目的物を含む反応液の¹H NMRスペクトルである。2 is a ¹ H NMR spectrum of a reaction solution containing a target product obtained in Example 8. 実施例９において得られた、目的物を含む反応液の¹H NMRスペクトルである。 ^{1 is} a ¹ H NMR spectrum of a reaction solution containing a target product obtained in Example 9. 実施例１０において得られた、目的物を含む反応液の¹H NMRスペクトルである。 ^{1 is} a ¹ H NMR spectrum of a reaction solution containing a target product obtained in Example 10. 実施例１１において得られた、目的物を含む反応液の¹H NMRスペクトルである。 ^{1 is} a ¹ H NMR spectrum of a reaction solution containing a target product obtained in Example 11. 実施例１２において得られた、目的物を含む反応液の¹H NMRスペクトルである。 ^{1 is} a ¹ H NMR spectrum of a reaction solution containing a target product obtained in Example 12. 実施例１３において得られた、目的物の¹H NMRスペクトルである。 ¹ is a ¹ H NMR spectrum of a target product obtained in Example 13. 実施例１４において得られた、目的物の¹H NMRスペクトルである。 ¹ is a ¹ H NMR spectrum of a target product obtained in Example 14. アンヒドロ糖より、チオグリコシド（活性化糖）、ヌクレオシド（核酸合成原料）、高分岐度ポリマー、医薬品合成原料に誘導できることを説明する模式図である。It is a schematic diagram explaining that it can be derived from an anhydro sugar into a thioglycoside (activated sugar), a nucleoside (nucleic acid synthesis raw material), a highly branched polymer, and a pharmaceutical synthesis raw material.

Claims

General formula (1):
(In the above formula, R ¹ , R ² and R ³ may be the same or different, and independently of each other, a hydrogen atom, a sulfuric acid residue, a phosphoric acid residue, an alkyl group, an acyl group or a sugar residue and A sugar of the general formula (2):
(In the above formula, R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ may be the same or different, and independently of each other, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group and a substituted group. R ⁵ and R ⁷ or R ⁴ and R ⁶ may form a ring, or R ⁴ and R ⁵ or R ⁶ and R ^7. And Y may be a halogen atom and X ⁻ is an anion)
The general formula (3), characterized in that it is treated with a dehydrating condensation agent of
(In the above formula, R ¹ , R ² and R ³ have the same meaning as above)
A method for synthesizing an anhydro form of a sugar represented by the formula:

X is a halogen atom, OH, BF ₄ , or PF ₆ , and the reaction of the sugar of the general formula (1) and the dehydration condensing agent of the general formula (2) is performed in a solvent containing water. The synthesis method according to claim 1.

In the anhydro form of the saccharide of the general formula (3), R ¹ , R ² and R ³ may be the same or different, and independently of each other, a hydrogen atom, PO ₃ ²⁻ , SO ₃ ⁻ , an alkyl group, The synthesis method according to claim 1 or 2, which is an oligosaccharide or polysaccharide containing a monosaccharide, cellooligosaccharide, laminarioligosaccharide, chitooligosaccharide, xylooligosaccharide including acyl group, glucose, galactose and mannose.

The dehydration condensing agent of the general formula (2) is 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride, 2-chloro
1,3-dimethylimidazolinium hexafluorophosphate, 1- (chloro-1-pyrrolidinylmethylene) pyrrolidinium hexafluorophosphate, 1- (chloro-1-pyrrolidinylmethylene) pyrrolidinium tetra Fluoroborate, chloro-N, N, N ', N'-tetramethylformamidinium hexafluorophosphate, N, N, N', N'-tetramethyl-O- (N-succinimidyl) uronium tetrafluoro Borate, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-
Tetramethyluronium tetrafluoroborate, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O- (7-azabenzotriazole-1- Yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium tetrafluoroborate, (4R, 5R) -2-
Chloro-1,3-dimethyl-4,5-diphenyl-1-imidazolinium chloride, (4S, 5S) -2-chloro-1,3-dimethyl-4,5-diphenyl-1-imidazolinium chloride halo The synthesis method according to any one of claims 1 to 3, which is a dehydration condensation agent selected from the group consisting of compounds having an amidine skeleton including a formamidinium derivative.

General formula (4):
(In the above formula, R ¹¹ , R ²² and R ³³ may be the same or different, and independently of each other,
Selected from the group consisting of a hydrogen atom, a sulfuric acid residue, a phosphoric acid residue, an alkyl group, an acyl group or a sugar residue, and their modified residues)
Anhydro sugar represented by

In the anhydrosugar of the general formula (4), R ¹¹ , R ²² and R ³³ may be the same or different, and independently of each other, a hydrogen atom, PO ₃ ²⁻ , SO ₃ ⁻ , an alkyl group, an acyl group ,glucose,
Monosaccharides including galactose and mannose, cellooligosaccharides, laminary oligosaccharides, chitooligosaccharides, oligosaccharides and polysaccharides containing xylo-oligosaccharides, provided that at least one of R ¹¹ , R ²² and R ³³ is a sugar residue 6. An anhydrosugar according to claim 5, which is a group.