JP2008546790A

JP2008546790A - HIV-1 protease inhibitor

Info

Publication number: JP2008546790A
Application number: JP2008518348A
Authority: JP
Inventors: アリ，アクバル; ディー．アルトマン，マイケル; ガフォールアンジャム，サイマ; ツァオ，ホン; シェラパン，スリプリア; エックス．フェルナンデス，ミグエル; ギルソン，マイケル; カイリーズ，ビズバルダス; キング，ナンシー; ナリバイカ，エレン; プラブ，モーゼス; エム．ラナ，タリク; サイ，キランクマーレディガルダマガリ; シーファー，セリア; ブルースティドール，
Original assignee: University of Massachusetts Amherst
Current assignee: University of Massachusetts Amherst
Priority date: 2005-06-22
Filing date: 2006-06-21
Publication date: 2008-12-25
Also published as: AU2006262275A1; CA2667449A1; EP1937655A1; WO2007002173A1

Abstract

本発明の１つの態様は、新規ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤の設計、合成および生物学的活性に関し、Ｎ−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキサミドを、Ｐ２リガンドとしての（ヒドロキシエチルアミノ）スルホンアミド骨格に組み入れる。例えば、本発明は、Ｐ２フェニルオキサゾリジンおよびＰ２’フェニルスルホンアミド部分においてバリエーションを伴う阻害剤に関する。意外なことに、Ｐ２において、置換フェニルオキサゾリジンの（Ｓ）−エナンチオマーを伴う化合物は、野生型ＨＩＶ−１プロテアーゼに対して高度に強力な阻害活性を示す。所定の実施態様では、本発明の阻害剤は、低いピコモル（ｐＭ）範囲のＫｉ値を有する。所定の実施態様では、本発明の阻害剤は、多様な多剤耐性（ＭＤＲ）ＨＩＶ−１プロテアーゼに対して活性であることが示されたが、それぞれ、異なる範例の薬剤耐性を提示する。 One aspect of the present invention relates to the design, synthesis and biological activity of novel HIV-1 protease inhibitors, incorporating N-phenyloxazolidine-5-carboxamide into the (hydroxyethylamino) sulfonamide backbone as a P2 ligand. . For example, the present invention relates to inhibitors with variations in the P2 phenyloxazolidine and P2 'phenylsulfonamide moieties. Surprisingly, at P2, compounds with the (S) -enantiomer of substituted phenyl oxazolidine show a highly potent inhibitory activity against the wild type HIV-1 protease. In certain embodiments, the inhibitors of the present invention have a Ki value in the low picomolar (pM) range. In certain embodiments, the inhibitors of the present invention have been shown to be active against a variety of multidrug resistance (MDR) HIV-1 proteases, each presenting a different paradigm of drug resistance.

Description

Cross-reference of related applications

本出願は、２００５年６月２２日に提出された米国仮特許出願第６０／６９３，１３４号明細書、２００５年１２月１２日に提出された米国仮特許出願第６０／７４９，９０２号明細書、および２００６年６月２日に提出された米国仮特許出願第６０／８１０，２３４号明細書（これらのすべては、参考として明確に援用される）の優先権を主張する。 This application is based on US Provisional Patent Application No. 60 / 693,134 filed on June 22, 2005, and US Provisional Patent Application No. 60 / 749,902 filed on December 12, 2005. And US Provisional Patent Application No. 60 / 810,234, filed June 2, 2006, all of which are expressly incorporated by reference.

政府の支援
本発明は、ＮＩＨ／ＮＩＡＩＤ（課題番号ＰＯ１ＧＭ０６６５２４−０１）によって提供される支援により行われた。従って、政府は、本明細書において使用される発明において所定の権利を有し得る。 Government Support The present invention was made with support provided by NIH / NIAID (Issue Number PO1GM066524-01). Accordingly, the government may have certain rights in the inventions used herein.

ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）プロテアーゼは、ウイルスＧａｇおよびＧａｇ−Ｐｏｌポリタンパク質をウイルスの成熟に必須の構造および機能性タンパク質にプロセシングすることによって、ウイルスのライフサイクルにおいて重大な役割を果たす。ＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害は、非感染性ウイルス粒子の産生をもたらし、従って、ＡＩＤＳ患者における抗ウイルス療法のための有望な治療標的である。事実、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤は、これまでに報告された最も強力な抗ＡＩＤＳ薬を提示し、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）の必須成分である。最近１０年間において、構造に基づく薬物設計は、８つのＦＤＡ承認薬および臨床治験の進んだ段階にあるいくらかの他のものの発見をもたらした。現在市販されているＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤、サキナビル、インディナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、およびチプラナビルは、すべて、酵素の活性部位に結合する拮抗阻害剤である。新規の承認薬チプラナビルを除いて、すべての承認された阻害剤は、遷移状態ミミックの概念に基づいて開発されており、ＨＩＶ−１プロテアーゼ基質の遷移状態を模倣するためのコア骨格としての多様な非切断型ジペプチドイソスターを含有する。抗ＡＩＤＳＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤の開発および臨床への導入は、構造に基づく薬物設計の主な成功として認められている。 Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) protease plays a critical role in the viral life cycle by processing viral Gag and Gag-Pol polyproteins into structural and functional proteins essential for viral maturation . Inhibition of HIV-1 protease results in the production of non-infectious viral particles and is therefore a promising therapeutic target for antiviral therapy in AIDS patients. In fact, HIV-1 protease inhibitors represent the most potent anti-AIDS drugs reported to date and are an essential component of highly active antiretroviral therapy (HAART). In the last decade, structure-based drug design has led to the discovery of eight FDA-approved drugs and some others in advanced stages of clinical trials. Currently marketed HIV-1 protease inhibitors, saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir, and tipranavir are all competitive inhibitors that bind to the active site of the enzyme. With the exception of the new approved drug tipranavir, all approved inhibitors have been developed based on the concept of transition state mimics and are diverse as core scaffolds to mimic the transition state of HIV-1 protease substrates. Contains uncleaved dipeptide isosteres. The development and clinical introduction of anti-AIDS HIV-1 protease inhibitors has been recognized as a major success in structure-based drug design.

ＨＩＶ−１プロテアーゼおよび逆転写酵素阻害剤に基づく抗ＡＩＤＳ化学療法は、ＨＩＶ−１感染患者における死亡率を減少することに顕著に成功している。しかし、現在の薬物レジメンに耐性であるＨＩＶ−１変異体の出現は、抗ウイルス療法の臨床的失敗の重大な要因である。一般に、薬剤耐性は、標的タンパク質における変異が、タンパク質が薬物の存在下にある間も機能を保持することを可能にする場合、発生する。ＨＩＶ−１プロテアーゼの場合、薬剤耐性は、典型的に、プロテアーゼ阻害剤の存在下であっても、酵素が少なくとも９つの異なる局在においてＧａｌおよびＰｏｌポリペプチドを切断することができ、ウイルスの変異を可能にする場合、発生する。ウイルスの耐性は、抗ウイルス療法の臨床的失敗における重大な要因として認められている。処置されたＨＩＶ患者間における耐性ウイルス変異体の比較的迅速な出現は、ＨＩＶ逆転写酵素の不都合による高い固有の変異率と結び付いたウイルスの高い割合の複製によると考えられる。さらに、現行のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶ−１プロテアーゼの単一の変種を阻害するように設計されたものである。 Anti-AIDS chemotherapy based on HIV-1 protease and reverse transcriptase inhibitors has been remarkably successful in reducing mortality in HIV-1 infected patients. However, the emergence of HIV-1 variants that are resistant to current drug regimens is a significant factor in clinical failure of antiviral therapy. In general, drug resistance occurs when a mutation in the target protein allows the protein to retain function while in the presence of the drug. In the case of HIV-1 protease, drug resistance typically allows the enzyme to cleave Gal and Pol polypeptides in at least nine different locations, even in the presence of protease inhibitors, Occurs when enabling Viral resistance is recognized as a significant factor in clinical failure of antiviral therapy. The relatively rapid emergence of resistant virus variants among treated HIV patients is believed to be due to the high rate of virus replication associated with a high inherent mutation rate due to the disadvantage of HIV reverse transcriptase. Moreover, current HIV-1 protease inhibitors are designed to inhibit a single variant of HIV-1 protease.

現在承認されているプロテアーゼ阻害剤のほとんどについて、多剤耐性（ＭＤＲ）変異体の出現が、これらの薬物の効力に対する大きな課題を提起している（Ｃｏｎｄｒａ，Ｊ．Ｈ．ｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ１９９５，３７４，５６９−５７１；およびＣｌａｖｅｌ，Ｆ．ｅｔａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００４，３５０，１０２３−１０３５）。ＭＤＲウイルスに対して活性な次世代型ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤の開発は、近年における熱烈な研究努力の焦点になっている（Ｋｏｈ，Ｙ．ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００３，４７，３１２３−３１２９；Ｓｕｒｌｅｒａｕｘ，Ｄ．Ｌ．Ｎ．Ｇ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１８１３−１８２２；およびＳｕｒｌｅｒａｕｘ，Ｄ．Ｌ．Ｎ．Ｇ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１９６５−１９７３）。 For most of the currently approved protease inhibitors, the emergence of multi-drug resistance (MDR) variants poses a major challenge to the efficacy of these drugs (Condra, JH et al. Nature 1995, 374). , 569-571; and Clavel, F. et al. N. Engl. J. Med. 2004, 350, 1023-1035). The development of next generation HIV-1 protease inhibitors active against MDR virus has been the focus of intense research efforts in recent years (Koh, Y. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2003, 47, 3123-3). Surraux, DLNG et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 1813-1822; and Surrealux, DLNG et al. J. Med. , 48, 1965-1973).

主に、同じ基本的分子生物学的機構がまた、他の薬剤に対しても耐性なウイルス株をもたらす可能性があるため、異なるクラスの治療用薬剤を開発することは、プロテアーゼ阻害剤に対する耐性の問題の適切な解決にはならない可能性がある。事実、耐性は、他の主要なクラスのＨＩＶ薬、逆転写酵素阻害剤の主な臨床的問題であり、融合阻害剤のようなより新たな前臨床薬剤に対する耐性がインビボで迅速に発達する。 Developing a different class of therapeutic agents is mainly resistant to protease inhibitors because the same basic molecular biology mechanisms can also result in virus strains that are also resistant to other agents May not be an appropriate solution to this problem. In fact, resistance is a major clinical problem for other major classes of HIV drugs, reverse transcriptase inhibitors, and resistance to newer preclinical drugs such as fusion inhibitors develops rapidly in vivo.

従って、課題は、ＭＤＲ変異体に対する広範なスペクトル活性に重点を置いた薬剤耐性を獲得され難い新規のクラスのプロテアーゼ阻害剤を開発することである。本発明はその課題に取り組む。 The challenge is therefore to develop a new class of protease inhibitors that are difficult to acquire drug resistance with an emphasis on broad spectrum activity against MDR variants. The present invention addresses that challenge.

本発明は、少なくとも一部は、小分子のプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）の発見に基づく。これらの阻害剤、およびそれらを作製し、使用する方法について、本明細書において説明する。それらがＨＩＶ−１プロテアーゼに結合する場合、これらの阻害剤は、酵素の基質結合エンベロープを超えて突出しないようであるため、これらの阻害剤は、耐性株の発達を誘導し難い可能性があることが予想される。 The present invention is based at least in part on the discovery of small molecule protease inhibitors (PIs). These inhibitors and the methods of making and using them are described herein. These inhibitors may not be able to induce the development of resistant strains because they do not appear to protrude beyond the substrate binding envelope of the enzyme if they bind to HIV-1 protease. It is expected that.

１つの態様では、本発明は、本明細書に記載のＰＩ、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容可能な塩、ならびに薬学的キャリアおよび治療有効量の本明細書に記載のＰＩを含むＨＩＶプロテアーゼを阻害するための薬学的組成物を特徴とする。 In one aspect, the invention provides a PI as described herein, or an enantiomer, diastereomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a PI as described herein. Features a pharmaceutical composition for inhibiting HIV protease containing.

別の態様では、本発明は、被験体に治療有効量の本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を投与することを含んでなる、被験体におけるウイルス感染、例えば、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳを処置するための方法を特徴とする。いくつかの実施態様では、本方法は、第２の治療剤、例えば、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ^ＴＭ）、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ^ＴＭ）およびデラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ^ＴＭ）のような非核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）；ＡＺＴ（ジドブジン、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ^ＴＭ）／３ＴＣ（ラミブジン、Ｅｐｉｖｉｒ^ＴＭ）およびｄ４Ｔ（スタブジン、Ｚｅｒｉｔ^ＴＭ）／３ＴＣのような核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）；ならびにｄ−ドラッグ（ｄｄＩ［ジダノシン、Ｖｉｄｅｘ^ＴＭ／ＶｉｄｅｘＥＣ^ＴＭ］、ｄｄＣ［ザルシタビン、Ｈｉｖｉｄ^ＴＭ］、ｄ４Ｔ）；テノフォビル（Ｖｉｒｅａｄ^ＴＭ）のような核酸系逆転写酵素阻害剤；ならびにエンフューヴィルタイド（Ｆｕｚｅｏｎ^ＴＭ）のような融合阻害剤を投与することをさらに含んでなる。いくつかの実施態様では、化合物または薬学的組成物は、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）レジメンの一部として投与される。 In another aspect, the invention provides a viral infection in a subject, eg, HIV infection or AIDS, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutical composition described herein. Features a method for treating. In some embodiments, the method comprises a second therapeutic agent, for example, a non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), such as efavirenz (Sustiva ^™ ), nevirapine (Viramune ^™ ) and delavirdine (Rescriptor ^™ ). Nucleic acid reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) such as AZT (Zidovudine, Retrovir ^™ ) / 3TC (Lamivudine, Epivir ^™ ) and d4T (Stavudine, Zerit ^™ ) / 3TC; ^TM / VidexEC ^™ ], ddC [Zarcitabine, Hivid ^™ ], d4T); Nucleic acid-based reverse transcriptase inhibitors such as Tenofovir (Viread ^™ ); and fusions such as Enfuvirtide (Fuzeon ^™ ) Further comprising administering a combined inhibitor. In some embodiments, the compound or pharmaceutical composition is administered as part of a highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen.

他で規定されない限り、本明細書において使用するすべての技術的および化学的用語は、本発明が関連する当該分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。方法および材料は、本発明における使用のために本明細書において記載し；当該分野において公知の他の適切な方法および材料もまた、使用することができる。材料、方法、および実施例は、本発明の単なる例示に過ぎず、従って、それらは制限することを意図しない。本明細書において記載のすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それらの全体が参考として援用される。抵触する場合については、定義を含む本明細書において判断する。 Unless defined otherwise, all technical and chemical terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention relates. The methods and materials are described herein for use in the present invention; other suitable methods and materials known in the art can also be used. The materials, methods, and examples are merely illustrative of the invention and are therefore not intended to be limiting. All publications, patent applications, patents, and other references mentioned herein are incorporated by reference in their entirety. In case of conflict, the present specification, including definitions, will control.

本発明の他の特徴および利点については、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになろう。 Other features and advantages of the invention will be apparent from the following detailed description and drawings, and from the claims.

本発明の１つの態様は、薬剤耐性を生じ難く、および／または他のＨＩＶ薬より現行のプロテアーゼ耐性ＨＩＶ−１単離体に対して活性なＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤を開発する課題に取り組んでいる。本発明は、臨床データ、インビトロでのウイルス学、ならびにハイスループットケミストリーおよび化合物スクリーニングを統合することによって、この課題に取り組んでいる。その活性の阻害は臨床的に有効であるため、ＨＩＶプロテアーゼは、特に興味を引く標的であるが、しかし、それは、酵素機能を保持しながら薬剤耐性を付与する広範な変異を忍容するように進化することができる。 One aspect of the present invention addresses the challenge of developing HIV-1 protease inhibitors that are less prone to drug resistance and / or are more active against current protease resistant HIV-1 isolates than other HIV drugs. Yes. The present invention addresses this challenge by integrating clinical data, in vitro virology, and high-throughput chemistry and compound screening. HIV protease is a particularly interesting target because inhibition of its activity is clinically effective, but it tolerates a wide range of mutations that confer drug resistance while retaining enzyme function Can evolve.

所定の実施態様では、本発明は、１および２（図１）に存在する（Ｒ）−（ヒドロキシエチルアミノ）スルホンアミドイソスターに基づいて設計される阻害剤に関する。承認されたプロテアーゼ阻害剤のうち、アンプレナビル（ＡＰＶ）１は、基質エンベロープ内に合理的に良好に適合する（図１）。ＡＰＶテンプレートに対して設計される阻害剤は、薬剤耐性を獲得され難いことが示唆されている（Ｋｉｎｇ，Ｎ．Ｍ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００４，７８，１２０１２−１２０２１）。構造的に１に類似するプロテアーゼ阻害剤ＴＭＣ１１４２は、最近、野生型ならびにＭＤＲ変異体に対して極めて強力なインビトロおよびインビボ抗ウイルス活性を所有することが示されている（図１）（ＤｅＭｅｙｅｒ，Ｓ．ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ＆Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００５，４９，２３１４−２３２１）。１におけるＴＨＦ部分と比較して、２におけるビス−ＴＨＦ部分と、プロテアーゼにおける相当に保存されたＡｓｐ２９およびＡｓｐ３０残基の骨格分子とのさらなる相互作用は、ＭＤＲ変異体に対するその強力かつ広範なスペクトル活性を説明する（Ｋｏｈ，Ｙ．ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００３，４７，３１２３−３１２９；およびＳｕｒｌｅｒａｕｘ，Ｄ．Ｌ．Ｎ．Ｇ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１８１３−１８２２）。 In certain embodiments, the present invention relates to inhibitors designed based on (R)-(hydroxyethylamino) sulfonamide isosteres present in 1 and 2 (FIG. 1). Of the approved protease inhibitors, amprenavir (APV) 1 fits reasonably well within the substrate envelope (FIG. 1). Inhibitors designed against the APV template have been suggested to be difficult to acquire drug resistance (King, NM et al. J. Virol. 2004, 78, 12012-12021). Protease inhibitor TMC1142, which is structurally similar to 1, has recently been shown to possess very potent in vitro and in vivo antiviral activity against wild type and MDR mutants (Figure 1) (De Meyer). S. et al. Antimicrob. Agents & Chemother. 2005, 49, 2314-2321). Compared to the THF moiety in 1, the further interaction of the bis-THF moiety in 2 with the backbone molecules of the highly conserved Asp29 and Asp30 residues in the protease is due to its strong and broad spectrum activity against MDR variants. (Koh, Y. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2003, 47, 3123-3129; and Surrealux, DLNG et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 1813- 1822).

従って、Ｐ２位に局在する複数の極性原子を伴う小さな複素環部分は、ＡＰＶ／ＴＭＣ１１４に存在するＴＨＦ／ビス−ＴＨＦ部分の重大な相互作用を模倣することが想定された。ＴＨＦ／ビス−ＴＨＦ部分を、１および２におけるヒドロキシエチルアミンコアに結合するカルバミン酸の酸素原子は、プロテアーゼとの水素結合接触を何ら生じないため、アミド結合を介して複素環部分をコアイソスターに付着させることに決定した。（ヒドロキシエチルアミノ）スルホンアミドフラグメントに直接結合したＰ２リガンドとしてヘテロアリールおよび他の極性複素環基を伴う阻害剤の先の報告は、有望な活性を示さなかった（Ｇｈｏｓｈ，Ａ．Ｋ．ｅｔａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８，９７９−９８２；およびＧｈｏｓｈ，Ａ．Ｋ．ｅｔａｌ．Ｆａｒｍａｃｏ２００１，５６，２９−３２）。しかし、Ｐ２リガンドとして置換ヒドロキシベンズアミドを組み入れる阻害剤は、ＨＩＶ−１プロテアーゼに対して強力な阻害活性を有した（Ｆｒｅｓｋｏｓ，Ｊ．Ｎ．ｅｔａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９６，６，４４５−４５０；Ｃｈｅｎｇ，Ｔ．−Ｊ．ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００４，４８，２４３７−２４４７；Ｎａｇａｒａｊａｎ，Ｓ．Ｒ．ｅｔａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，１１，４７６９−４７７７；およびＶａｚｑｕｅｚ，Ｍ．Ｌ．米国特許第６，０４６，１９０号明細書（本明細書において参考として援用される））。最近、２，３−ジヒドロキシ安息香酸誘導マクロ環Ｐ１−Ｐ２リガンドを組み入れるプロテアーゼ阻害剤が、低いナノモルでプロテアーゼ阻害活性を呈することが報告された（Ｇｈｏｓｈ，Ａ．Ｋ．ｅｔａｌＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，３５７６−３５８５）。 Thus, it was assumed that a small heterocyclic moiety with multiple polar atoms localized at the P2 position mimics the critical interaction of the THF / bis-THF moiety present in APV / TMC114. The oxygen atom of the carbamate that attaches the THF / bis-THF moiety to the hydroxyethylamine core in 1 and 2 does not cause any hydrogen bonding contact with the protease, so the heterocyclic moiety becomes a core isostere via an amide bond. Decided to adhere. Previous reports of inhibitors with heteroaryl and other polar heterocyclic groups as P2 ligands directly linked to (hydroxyethylamino) sulfonamide fragments did not show promising activity (Ghosh, AK et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 979-982; and Ghosh, AK et al. Farmaco 2001, 56, 29-32). However, inhibitors that incorporate substituted hydroxybenzamides as P2 ligands have potent inhibitory activity against HIV-1 protease (Freskos, JN et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, Cheng, T.-J. et al., Antimicrob., Agents Chemother., 2004, 48, 2437-2447, Nagarajan, SR, et al., Bioorg., Med., Chem., 2003, 11, 4769-4777; And Vazquez, ML US Pat. No. 6,046,190 (incorporated herein by reference). Recently, it has been reported that protease inhibitors incorporating 2,3-dihydroxybenzoic acid derived macrocyclic P1-P2 ligands exhibit protease inhibitory activity at low nanomolar (Ghosh, AK et al J. Med. Chem. 2005, 48, 3576-3585).

本発明の１つの実施態様では、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤におけるＰ２リガンドとして利用するためにＮ−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキサミドを選択した。オキサゾリジンは、高度に安定であり、例外的なバイオアベイラビリティプロファイルを呈する合成抗微生物剤のクラスを提示する（Ｂａｒｂａｃｈｙｎ，Ｍ．Ｒ．ｅｔａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３，４２，２０１０−２０２３）。例えば、リネゾリドは、Ｎ−フェニルオキサゾリジン核を含有するＦＤＡ承認抗細菌薬である（Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６７３−６７９）。さらに、Ｎ−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキサミドは、最近、増強された溶解度およびバイオアベイラビリティ特性を伴うリネゾリドと比較して、より良好な抗細菌活性を所有することが報告された（Ｈｅｓｔｅｒ，Ｊ．Ｂ．国際公開第２００３／００６４４０号パンフレット（本明細書においてい参考として援用される）；およびＴｈｏｍａｓ，Ｒ．Ｃ．国際公開第２００３／０７２５５３号パンフレット（本明細書において参考として援用される））。オキサゾリジン環のカルボニル基は、プロテアーゼ活性部位のＳ２結合部位におけるＡＰＶおよびＴＭＣ１１４のＴＨＦ／ビス−ＴＨＦ部分の重大な水素結合相互作用を模倣すると推論される。環窒素におけるフェニル基は、プロテアーゼとのさらなる接触を作製するように官能基を誘導するために利用することができる。さらに、選択される複素環部分は、Ｎ−フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーのいずれかを使用する立体化学的に規定された様式で（ヒドロキシエチルアミノ）スルホンアミドイソスターに結合させることができる。 In one embodiment of the present invention, N-phenyloxazolidine-5-carboxamide was selected for use as a P2 ligand in HIV-1 protease inhibitors. Oxazolidines represent a class of synthetic antimicrobial agents that are highly stable and exhibit exceptional bioavailability profiles (Barbachyn, MR et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 2010). -2023). For example, linezolid is an FDA approved antibacterial drug containing an N-phenyloxazolidine nucleus (Brickner, SJ et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673-679). Furthermore, N-phenyloxazolidine-5-carboxamide was recently reported to possess better antibacterial activity compared to linezolid with enhanced solubility and bioavailability properties (Hester, J.B. WO 2003/006440 (incorporated herein by reference); and Thomas, RC WO 2003/072553 (incorporated herein by reference). It is inferred that the carbonyl group of the oxazolidine ring mimics the critical hydrogen bond interaction of the APV and TMC114 THF / bis-THF moieties at the S2 binding site of the protease active site. The phenyl group at the ring nitrogen can be utilized to derive a functional group to make further contact with the protease. In addition, the selected heterocyclic moiety is (hydroxyethylamino) in a stereochemically defined manner using either the (R)-or (S) -enantiomer of N-phenyloxazolidine-5-carboxylic acid. It can be bound to a sulfonamide isostere.

意外なことに、Ｎ−フェニルオキサゾリジンに基づく環式カルバミン酸リガンドは、プロテアーゼ阻害剤においてこれまで利用されていない。しかし、他の環式カルバミン酸リガンドを含有するが、乏しいプロテアーゼ阻害活性しか伴わない阻害剤の報告は存在する。（Ｓａｌｉｔｕｒｏ，Ｆ．Ｇ．ｅｔａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８，３６３７−３６４２）。一方、環式尿素に基づくリガンドは、プロテアーゼ阻害剤において広範に使用されており；承認薬ロピナビルは、Ｐ３位で環式尿素を含有する。（Ｓｈａｍ，Ｈ．Ｌ．ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９８，４２，３２１８−３２２４）。さらに、置換イミダゾリジンは、ヒドロキシエチレンおよびヒドロキシエチルアミンイソスターに基づくプロテアーゼ阻害剤における環式Ｐ１〜Ｐ２骨格として組み入れられている。これらの配座制限された分子は、ナノモル範囲のＫｉ値を伴い、ＨＩＶ−１プロテアーゼに対する強力な阻害活性を示した。（Ｋａｚｍｉｅｒｓｋｉ，Ｗ．Ｍ．ｅｔａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，５６８５−５６８７）。最近、ロピナビルＰ３側鎖に類似のヒドロキシエチルアミンコアに結合したＮ−置換５員環尿素部分を含有する強力なオキシイミノアリールスルホンアミドに基づくＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤が報告されている。（Ｙｅｕｎｇ，Ｃ．Ｍ．ｅｔａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，２２７５−２２７８；およびＲａｎｄｏｌｐｈ，Ｊ．Ｔ．ｅｔａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，１４，４０３５−４０４６）。 Surprisingly, cyclic carbamate ligands based on N-phenyloxazolidine have not been previously utilized in protease inhibitors. However, there are reports of inhibitors containing other cyclic carbamate ligands but with poor protease inhibitory activity. (Salituro, FG et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3637-3642). On the other hand, cyclic urea based ligands are widely used in protease inhibitors; the approved drug lopinavir contains a cyclic urea at the P3 position. (Sham, HL et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 3218-3224). In addition, substituted imidazolidines have been incorporated as cyclic P1-P2 scaffolds in protease inhibitors based on hydroxyethylene and hydroxyethylamine isosteres. These conformationally restricted molecules showed potent inhibitory activity against HIV-1 protease with Ki values in the nanomolar range. (Kazmierski, WM et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5585-5687). Recently, potent oxyiminoarylsulfonamide-based HIV-1 protease inhibitors containing N-substituted 5-membered urea moieties attached to a hydroxyethylamine core similar to lopinavir P3 side chain have been reported. (Yeung, CM et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2275-2278; and Randolph, JT et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 4035-4046). .

所定の実施態様では、本発明の化合物は、Ｐ２リガンドとしてＮ−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキサミドを組み入れるＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤の新規の系列である。本発明の所定の化合物は、「基質エンベロープ」の中心において（即ち、プロテアーゼの活性部位で）結合するようである拮抗阻害剤である。重要なことに、本発明の化合物は、結合する場合、それらは、基質エンベロープを超えて有意に突出しないように設計され；従って、それらはエスケープ変異を誘導し難い可能性がある。本発明のプロテアーゼ阻害剤は、感受性の哺乳動物、例えば、ヒトおよび他の所定の霊長類におけるＨＩＶの処置に有用である。さらに、化合物は、ＨＩＶ−１プロテアーゼの多剤耐性（ＭＤＲ）変異体種のパネルに対する活性を示した。さらに、本発明の阻害剤は、単剤療法として、または他の治療用薬剤との組み合わせで、例えば、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）レジメンの部分として投与することができる。 In certain embodiments, the compounds of the invention are a novel series of HIV-1 protease inhibitors that incorporate N-phenyloxazolidine-5-carboxamide as the P2 ligand. Certain compounds of the present invention are competitive inhibitors that appear to bind at the center of the “substrate envelope” (ie, at the active site of the protease). Importantly, the compounds of the present invention, when bound, are designed such that they do not protrude significantly beyond the substrate envelope; therefore, they may be difficult to induce escape mutations. The protease inhibitors of the present invention are useful for the treatment of HIV in susceptible mammals such as humans and certain other primates. In addition, the compounds showed activity against a panel of multidrug resistance (MDR) mutant species of HIV-1 protease. Furthermore, the inhibitors of the present invention can be administered as a single agent therapy or in combination with other therapeutic agents, for example, as part of a highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen.

本発明の選択されるプロテアーゼ阻害剤本発明の１つの態様は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
ｎは１もしくは２であり；
Ｒ_１は−ＯＨ、−ＳＨ、もしくは−ＮＨＲであり；
Ｒは水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルもしくはアシルであり；
Ｒ_２は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_３は水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_５は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲ、Ｓ、もしくはこれらの配置の混合である。 Selected Protease Inhibitors of the Invention One aspect of the invention pertains to compounds of Formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
n is 1 or 2;
R ₁ is —OH, —SH, or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or these It is a mixed arrangement.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関する（但し、Ｒ_１は−ＯＨであり；Ｒ_２は
であり；Ｒ_３は
であり；およびＲ_４は
である場合；Ｒ_５は
ではない）。 In certain embodiments, the present invention relates to any of the provisions of the above compounds as well as attendant (wherein, R ₁ is located at -OH; R ₂ is
R ₃ is
And R ₄ is
R ₅ is
is not).

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、ｎは１である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein n is 1.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_１はＯＨである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₁ is OH.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_２はアラルキルまたはヘテロアラルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₂ is aralkyl or heteroaralkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_２はアラルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₂ is aralkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_２は
であり；ならびにＡ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_４およびＡ_５は、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびシアノよりなる群から独立して選択される。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₂ is
And A ₁ , A ₂ , A ₃ , A ₄ and A ₅ are hydrogen, halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide Independently selected from the group consisting of phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl and cyano .

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_２は
であり；Ａ_１、Ａ_２、Ａ_４およびＡ_５は水素であり；ならびにＡ_３は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₂ is
A ₁ , A ₂ , A ₄ and A ₅ are hydrogen; and A ₃ is halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino Amide, phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl or cyano.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_２は
であり；Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３およびＡ_５は水素であり；ならびにＡ_４は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₂ is
A ₁ , A ₂ , A ₃ and A ₅ are hydrogen; and A ₄ is halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino Amide, phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl or cyano.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３はアリールまたはヘテロアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is aryl or heteroaryl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３はアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is aryl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３は
であり；ならびにＢ_１、Ｂ_２、Ｂ_３、Ｂ_４およびＢ_５は、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびシアノよりなる群から独立して選択される。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is
And B ₁ , B ₂ , B ₃ , B ₄ and B ₅ are hydrogen, halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide Independently selected from the group consisting of phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl and cyano .

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３は
であり；Ｂ_１、Ｂ_２、Ｂ_４およびＢ_５は水素であり；ならびにＢ_３は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is
B ₁ , B ₂ , B ₄ and B ₅ are hydrogen; and B ₃ is halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino Amide, phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl or cyano.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３は
であり；Ｂ_１、Ｂ_２、Ｂ_３およびＢ_５は水素であり；ならびにＢ_４は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is
B ₁ , B ₂ , B ₃ and B ₅ are hydrogen; and B ₄ is halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino Amide, phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl or cyano.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４はアリールまたはヘテロアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is aryl or heteroaryl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４はアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is aryl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４は
であり；ならびにＤ_１、Ｄ_２、Ｄ_３、Ｄ_４およびＤ_５は、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびシアノよりなる群から独立して選択される。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is
And D ₁ , D ₂ , D ₃ , D ₄ and D ₅ are hydrogen, halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide Independently selected from the group consisting of phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl and cyano .

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４は
であり；Ｄ_１、Ｄ_２、Ｄ_４およびＤ_５は水素であり；ならびにＤ_３は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is
D ₁ , D ₂ , D ₄ and D ₅ are hydrogen; and D ₃ is halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino Amide, phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl or cyano.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４は
であり；Ｄ_１、Ｄ_２、Ｄ_３およびＤ_５は水素であり；ならびにＤ_４は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is
D ₁ , D ₂ , D ₃ and D ₅ are hydrogen; and D ₄ is halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino Amide, phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl or cyano.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_５はアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₅ is alkyl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_１はＯＨであり；Ｒ_２はアラルキルまたはヘテロアラルキルであり；Ｒ_３はアリールまたはヘテロアリールであり；およびＲ_４はアリールまたはヘテロアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₁ is OH; R ₂ is aralkyl or heteroaralkyl; R ₃ is aryl or heteroaryl. Yes; and R ₄ is aryl or heteroaryl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_１はＯＨであり；Ｒ_２はアラルキルまたはヘテロアラルキルであり；Ｒ_３はアリールまたはヘテロアリールであり；およびＲ_５はアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₁ is OH; R ₂ is aralkyl or heteroaralkyl; R ₃ is aryl or heteroaryl. Yes; and R ₅ is alkyl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_１はＯＨであり；Ｒ_２はアラルキルまたはヘテロアラルキルであり；Ｒ_４はアリールまたはヘテロアリールであり；およびＲ_５はアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₁ is OH; R ₂ is aralkyl or heteroaralkyl; R ₄ is aryl or heteroaryl. Yes; and R ₅ is alkyl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_１はＯＨであり；Ｒ_３はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ_４はアリールまたはヘテロアリールであり；およびＲ_５はアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₁ is OH; R ₃ is aryl or heteroaryl; R ₄ is aryl or heteroaryl. Yes; and R ₅ is alkyl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_１はＯＨであり；Ｒ_２はアラルキルであり；Ｒ_３はアリールであり；Ｒ_４はアリールであり；およびＲ_５はアルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₁ is OH; R ₂ is aralkyl; R ₃ is aryl; and R ₄ is aryl. And R ₅ is alkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_１はＯＨであり；Ｒ_２はアラルキルであり；Ｒ_３はアリールであり；Ｒ_４はアリールであり；およびＲ_５はアラルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₁ is OH; R ₂ is aralkyl; R ₃ is aryl; and R ₄ is aryl. And R ₅ is aralkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_１はＯＨであり；Ｒ_２はアラルキルであり；Ｒ_３はアリールであり；Ｒ_４はアリールであり；およびＲ_５はヘテロアラルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₁ is OH; R ₂ is aralkyl; R ₃ is aryl; and R ₄ is aryl. And R ₅ is heteroaralkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_１はＯＨであり；Ｒ_２はアラルキルであり；Ｒ_３はアリールであり；Ｒ_４はアリールであり；およびＲ_５は（ヘテロシクリル）アルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₁ is OH; R ₂ is aralkyl; R ₃ is aryl; and R ₄ is aryl. And R ₅ is (heterocyclyl) alkyl.

本発明の別の態様は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
Ｒ_３はアルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４はアリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；および
Ｒ_６はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルである。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula II, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
R ₃ is alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl; and R ₆ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関する（但し、Ｒ_３は
であり；およびＲ_４は
である場合；Ｒ_６は
ではない）。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is
And R ₄ is
R ₆ is
is not).

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関する（但し、Ｒ_３は
であり；およびＲ_４は
である場合；Ｒ_５は
ではない）。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is
And R ₄ is
R ₅ is
is not).

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４は
であり；Ｄ_１、Ｄ_２、Ｄ_３およびＤ_５は水素であり；ならびにＤ４は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is
D ₁ , D ₂ , D ₃ and D ₅ are hydrogen; and D 4 is halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, Amide, phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl or cyano.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_６はアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₆ is alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_６はアルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₆ is alkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３はアリールまたはヘテロアリールであり；およびＲ_４はアリールまたはヘテロアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is aryl or heteroaryl; and R ₄ is aryl or heteroaryl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３はアリールまたはヘテロアリールであり；およびＲ_６はアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is aryl or heteroaryl; and R ₆ is alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４はアリールまたはヘテロアリールであり；およびＲ_６はアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is aryl or heteroaryl; and R ₆ is alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ_４はアリールまたはヘテロアリールであり；およびＲ_６はアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is aryl or heteroaryl; R ₄ is aryl or heteroaryl; and R ₆ is alkyl , Heterocyclyl, aryl or heteroaryl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３はアリールであり；およびＲ_４はアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is aryl; and R ₄ is aryl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３はアリールであり；およびＲ_６はアルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is aryl; and R ₆ is alkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４はアリールであり；およびＲ_６はアルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is aryl; and R ₆ is alkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３はアリールであり；Ｒ_４はアリールであり；およびＲ_６はアルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is aryl; R ₄ is aryl; and R ₆ is alkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３は
である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is
It is.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４は
［式中、それぞれの存在について独立して、Ｗは−ＮＨＲ^７または−ＮＨＲ（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）_２からなる群から選択され；Ｒ^７は水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびアシルからなる群から選択され；およびｐは１〜１０（両端を含む）である］である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is
Wherein, independently for each occurrence, W is selected from the group consisting of —NHR ⁷ or —NHR (CH ₂ ) _p N (R ⁷ ) ₂ ; R ⁷ is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl and Selected from the group consisting of acyl; and p is 1-10 (inclusive).

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_６は
である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₆ is
It is.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３は
であり；Ｒ_４は
［式中、それぞれの存在について独立して、Ｗは−ＮＨＲ^７または−ＮＨＲ（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）_２からなる群から選択され；Ｒ^７は水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびアシルからなる群から選択され；およびｐは１〜１０である］である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is
R ₄ is
Wherein, independently for each occurrence, W is selected from the group consisting of —NHR ⁷ or —NHR (CH ₂ ) _p N (R ⁷ ) ₂ ; R ⁷ is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl and Selected from the group consisting of acyl; and p is 1-10].

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３は
であり；およびＲ_６は
である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is
And R ₆ is
It is.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４は
［式中、それぞれの存在について独立して、Ｗは−ＮＨＲ^７または−ＮＨＲ（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）_２からなる群から選択され；Ｒ^７は水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびアシルからなる群から選択され；ｐは１〜１０（両端を含む）である］であり；およびＲ_６は
である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is
Wherein, independently for each occurrence, W is selected from the group consisting of —NHR ⁷ or —NHR (CH ₂ ) _p N (R ⁷ ) ₂ ; R ⁷ is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl and Selected from the group consisting of acyl; p is 1-10 (inclusive); and R ₆ is
It is.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３は
であり；Ｒ_４は
［式中、それぞれの存在について独立して、Ｗは−ＮＨＲ^７または−ＮＨＲ（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）_２からなる群から選択され；Ｒ^７は水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびアシルからなる群から選択され；ｐは１〜１０（両端を含む）である］であり；およびＲ_６は
である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is
R ₄ is
Wherein, independently for each occurrence, W is selected from the group consisting of —NHR ⁷ or —NHR (CH ₂ ) _p N (R ⁷ ) ₂ ; R ⁷ is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl and Selected from the group consisting of acyl; p is 1-10 (inclusive); and R ₆ is
It is.

本発明の別の態様は、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
Another aspect of the present invention relates to a compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明の別の態様は、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、Ｗは−ＮＨＲ^７または−ＮＨＲ（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）_２からなる群から選択され；Ｒ^７は、それぞれの存在について独立して、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびアシルからなる群から選択され；およびｐは１〜１０（両端を含む）である。 Another aspect of the present invention relates to a compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Wherein, independently for each occurrence, W is selected from the group consisting of —NHR ⁷ or —NHR (CH ₂ ) _p N (R ⁷ ) ₂ ; R ⁷ is independently hydrogen for each occurrence. , Alkyl, aralkyl, heteroaralkyl and acyl; and p is 1-10 (inclusive).

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｗは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキルまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−フルオロアルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein W is -NHC (= O) -alkyl or -NHC (= O) -fluoroalkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｗは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ_３である。 In certain embodiments, the present invention relates to any of the provisions of the aforementioned compound and the attendant, wherein, W is -NHC (= O) CH ₃ or -NHC (= O) CF _3.

本発明の別の態様は、式ＩＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
ｎは１もしくは２であり；
Ｘ_２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ−であり；
Ｒ_１は−ＯＨ、−ＳＨもしくは−ＮＨＲであり；
Ｒは水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルもしくはアシルであり；
Ｒ_２は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_３は水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_５は水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルもしくはアシルであり；
Ｒ_７は水素、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲ、Ｓ、もしくはこれらの配置の混合である。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula IIIA, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
n is 1 or 2;
X ₂ is absent or —O—, —S— or —NR—;
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₇ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; And the stereochemical configuration at the stereocenter not defined at all is R, S, or a mixture of these configurations.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関する（但し、ｎは１であり；Ｒ_１は−ＯＨであり；Ｒ_２は
であり；Ｒ_３は
であり；Ｘ_２は存在せず；Ｒ_４は
であり；およびＲ_５はＨである場合；Ｒ_７は
ではない）。 In certain embodiments, the present invention relates to any of the above compounds as well as accompanying provisions (where, n is an 1; R ₁ is an -OH; R ₂ is
R ₃ is
X ₂ is absent; R ₄ is
And when R ₅ is H; R ₇ is
is not).

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｘ_２は存在しない。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₂ is absent.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_１は−ＯＨである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₁ is —OH.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３はアルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl. , Heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４はアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is alkyl, aryl or heteroaryl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_５は水素である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₅ is hydrogen.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_７は
であり；ならびにＢ_１、Ｂ_２、Ｂ_３、Ｂ_４およびＢ_５は、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびシアノよりなる群から独立して選択される。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₇ is
And B ₁ , B ₂ , B ₃ , B ₄ and B ₅ are hydrogen, halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide Independently selected from the group consisting of phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl and cyano .

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_７は
であり；Ｂ_１、Ｂ_２、Ｂ_４およびＢ_５は水素であり；ならびにＢ_３は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₇ is
B ₁ , B ₂ , B ₄ and B ₅ are hydrogen; and B ₃ is halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino Amide, phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl or cyano.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_７は
であり；Ｂ_１、Ｂ_２、Ｂ_３およびＢ_５は水素であり；ならびにＢ_４は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₇ is
B ₁ , B ₂ , B ₃ and B ₅ are hydrogen; and B ₄ is halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino Amide, phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl or cyano.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_７はアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₇ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (heterocyclyl) alkyl. , Aralkyl or heteroaralkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_７はアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたはアラルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₇ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl or aralkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｘ_２は存在せず；Ｒ_１は−ＯＨであり；Ｒ_２はアラルキルであり；Ｒ_３はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ_４はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；およびＲ_５は水素であり；Ｒ_７はアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたはアラルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₂ is not present; R ₁ is —OH; R ₂ is aralkyl; R ₃ is R ₄ is alkyl, aryl or heteroaryl; and R ₅ is hydrogen; R ₇ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl or aralkyl.

本発明の別の態様は、式ＩＩＩＢの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
ｎは１もしくは２であり；
Ｘ_１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ−であり；
Ｒ_１は−ＯＨ、−ＳＨもしくは−ＮＨＲであり；
Ｒは水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルもしくはアシルであり；
Ｒ_２は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_３はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４は水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_５は水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルもしくはアシルであり；
Ｒ_７は水素、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲ、Ｓ、もしくはこれらの配置の混合である。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula IIIB, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
n is 1 or 2;
X ₁ is absent or —O—, —S— or —NR—;
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₇ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; And the stereochemical configuration at the stereocenter not defined at all is R, S, or a mixture of these configurations.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関する（但し、ｎは１であり；Ｒ_１は−ＯＨであり；Ｒ_２は
であり；Ｘ_１は存在せず；Ｒ_３は
であり；Ｒ_４は
であり；およびＲ_５はＨである場合；Ｒ_７は
ではない）。 In certain embodiments, the present invention relates to any of the above compounds as well as accompanying provisions (where, n is an 1; R ₁ is an -OH; R ₂ is
X ₁ is not present; R ₃ is
R ₄ is
And when R ₅ is H; R ₇ is
is not).

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関する（但し、ｎは１であり；Ｒ_１は−ＯＨであり；Ｒ_２は
であり；Ｘ_１は−Ｏ−であり；Ｒ_３は
であり；Ｒ_４は
であり；およびＲ_５はＨである場合；Ｒ_７は
ではない）。 In certain embodiments, the present invention relates to any of the above compounds as well as accompanying provisions (where, n is an 1; R ₁ is an -OH; R ₂ is
X ₁ is —O—; R ₃ is
R ₄ is
And when R ₅ is H; R ₇ is
is not).

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｘ_１は存在しない。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₁ is absent.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３はアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is alkyl, aryl or heteroaryl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４はアルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl. , Heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｘ_１は存在せず；Ｒ_１は−ＯＨであり；Ｒ_２はアラルキルであり；Ｒ_３はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ_４はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；およびＲ_５は水素であり；Ｒ_７はアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたはアラルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₁ is absent; R ₁ is —OH; R ₂ is aralkyl; R ₃ is R ₄ is alkyl, aryl or heteroaryl; and R ₅ is hydrogen; R ₇ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl or aralkyl.

本発明の別の態様は、式ＩＶＡの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
Ｒ_３はアルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４はアリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_７はアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルもしくはアラルキルであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲもしくはＳである。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula IVA, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
R ₃ is alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, heterocyclyl, (heterocyclyl) alkyl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₇ is alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl or aralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R or S.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関する（但し、Ｒ_３は
であり；およびＲ_４は
である場合；Ｒ_７は
ではない）。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is
And R ₄ is
R ₇ is
is not).

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３はアリールまたはヘテロアラルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is aryl or heteroaralkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４はアリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル（ヘテロシクリル）アルキルまたはヘテロシクリルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl (heterocyclyl) alkyl or heterocyclyl. It is.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_７はアルキル、シクロアルキルまたは（シクロアルキル）アルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₇ is alkyl, cycloalkyl or (cycloalkyl) alkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、Ｒ_３はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ_４はアリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル（ヘテロシクリル）アルキルまたはヘテロシクリルであり；およびＲ_７はアルキル、シクロアルキルまたは（シクロアルキル）アルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is aryl or heteroaryl; R ₄ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) Alkyl (heterocyclyl) alkyl or heterocyclyl; and R ₇ is alkyl, cycloalkyl or (cycloalkyl) alkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３は
であり；ならびにＤ_１、Ｄ_２、Ｄ_３、Ｄ_４およびＤ_５は、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびシアノよりなる群から独立して選択される。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is
And D ₁ , D ₂ , D ₃ , D ₄ and D ₅ are hydrogen, halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide Independently selected from the group consisting of phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl and cyano .

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３は
であり；Ｄ_１、Ｄ_２、Ｄ_４およびＤ_５は水素であり；ならびにＤ_３は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is
D ₁ , D ₂ , D ₄ and D ₅ are hydrogen; and D ₃ is halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino Amide, phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl or cyano.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３は
であり；Ｄ_１、Ｄ_２、Ｄ_３およびＤ_５は水素であり；ならびにＤ_４は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is
D ₁ , D ₂ , D ₃ and D ₅ are hydrogen; and D ₄ is halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino Amide, phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl or cyano.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３は−Ｐｈである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is -Ph.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_７は
である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₇ is
It is.

本発明の別の態様は、式ＩＶＢの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
Ｒ_３はアリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４はアルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_７はアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルもしくはアラルキルであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲもしくはＳである。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula IVB, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
R ₃ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, heterocyclyl, (heterocyclyl) alkyl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₇ is alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl or aralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R or S.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３は（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, Heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、Ｒ_４はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ_３はアリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル（ヘテロシクリル）アルキルまたはヘテロシクリルであり；およびＲ_７はアルキル、シクロアルキルまたは（シクロアルキル）アルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is aryl or heteroaryl; R ₃ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) Alkyl (heterocyclyl) alkyl or heterocyclyl; and R ₇ is alkyl, cycloalkyl or (cycloalkyl) alkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４は−Ｐｈである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is -Ph.

本発明の別の態様は、式ＶＡの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
Ｘ_２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ−であり；
Ｒ_１は−ＯＨ、−ＳＨもしくは−ＮＨＲであり；
Ｒは水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルもしくはアシルであり；
Ｒ_２は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_３は水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_５は水素、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲ、Ｓ、もしくはこれらの配置の混合である。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula VA, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
X ₂ is absent or —O—, —S— or —NR—;
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; And the stereochemical configuration at the stereocenter not defined at all is R, S, or a mixture of these configurations.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４は（ヘテロシクリル）アルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is (heterocyclyl) alkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_５はアルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₅ is alkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｘ_２は存在せず；Ｒ_１は−ＯＨであり；Ｒ_２はアラルキルであり；Ｒ_３はアリールであり；Ｒ_４はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；およびＲ_５はアルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₂ is not present; R ₁ is —OH; R ₂ is aralkyl; R ₃ is R ₄ is alkyl, aryl or heteroaryl; and R ₅ is alkyl.

本発明の別の態様は、式ＶＢの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
Ｘ_１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ−であり；
Ｒ_１は−ＯＨ、−ＳＨもしくは−ＮＨＲであり；
Ｒは水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルもしくはアシルであり；
Ｒ_２は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_３はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４は水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_５は水素、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲ、Ｓ、もしくはこれらの配置の混合である。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula VB, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—, —S— or —NR—;
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; And the stereochemical configuration at the stereocenter not defined at all is R, S, or a mixture of these configurations.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関する（但し、ｎは１であり；Ｒ_１は−ＯＨであり；Ｒ_２は
であり；Ｘ_１は−Ｏ−であり；Ｒ_３は
であり；およびＲ_４は
である場合；Ｒ_５は
ではない）。 In certain embodiments, the present invention relates to any of the above compounds as well as accompanying provisions (where, n is an 1; R ₁ is an -OH; R ₂ is
X ₁ is —O—; R ₃ is
And R ₄ is
R ₅ is
is not).

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｘ_１は存在せず；Ｒ_１は−ＯＨであり；Ｒ_２はアラルキルであり；Ｒ_４はアリールであり；Ｒ_３はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；およびＲ_５はアルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₁ is absent; R ₁ is —OH; R ₂ is aralkyl; R ₄ is R ₃ is alkyl, aryl or heteroaryl; and R ₅ is alkyl.

本発明の別の態様は、式ＶＩＡの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
Ｒ_１は−ＯＨもしくは−ＮＨ_２であり；
Ｒ_３は水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４はアリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_６はアルキル、シクロアルキル、もしくはアリールであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲもしくはＳである。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula VIA, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
R ₁ is —OH or —NH ₂ ;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, heterocyclyl, (heterocyclyl) alkyl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₆ is alkyl, cycloalkyl, or aryl; and the stereochemical configuration at the stereocenter not any defined is R or S.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_１は−ＮＨ_２である。 In certain embodiments, the present invention relates to any of the provisions attendant aforementioned compound and, wherein, R ₁ is -NH _2.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｘ_２は−Ｏ−である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₂ is —O—.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４はヘテロシクリルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is heterocyclyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４は
である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is
It is.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｘ_２は−Ｏ−であり；およびＲ_４はヘテロシクリルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₂ is —O—; and R ₄ is heterocyclyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｘ_２は−Ｏ−であり；およびＲ_４は
である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₂ is —O—; and R ₄ is
It is.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_６は−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₆ is —CH (CH ₃ ) ₂ .

本発明の別の態様は、式ＶＩＢの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
Ｒ_１は−ＯＨもしくは−ＮＨ_２であり；
Ｒ_３はアリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４は水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_６はアルキル、シクロアルキル、もしくはアリールであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲもしくはＳである。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula VIB, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
R ₁ is —OH or —NH ₂ ;
R ₃ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, heterocyclyl, (heterocyclyl) alkyl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₆ is alkyl, cycloalkyl, or aryl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R or S.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関する（但し、ｎは１であり；Ｒ_１は−ＯＨであり；Ｘ_１は−Ｏ−であり；Ｒ_３は
であり；およびＲ_４は
である場合；Ｒ_６は
ではない）。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein n is 1; R ₁ is —OH; X ₁ is —O—; R ₃ is
And R ₄ is
R ₆ is
is not).

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_１は−ＮＨ_２である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₁ is —NH ₂ .

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｘ_１は−Ｏ−である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₁ is —O—.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３はヘテロシクリルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is heterocyclyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｘ_１は−Ｏ−であり；およびＲ_３はヘテロシクリルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₁ is —O—; and R ₃ is heterocyclyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｘ_１は−Ｏ−であり；およびＲ_３は
である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₁ is —O—; and R ₃ is
It is.

本発明の別の態様は、式ＶＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
Ｘ_２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ−であり；
Ｒ_１は−ＯＨ、−ＳＨもしくは−ＮＨＲであり；
Ｒは水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルもしくはアシルであり；
Ｒ_２は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_３は水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_５は水素、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲ、Ｓ、もしくはこれらの配置の混合である。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula VIIA, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
X ₂ is absent or —O—, —S— or —NR—;
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; And the stereochemical configuration at the stereocenter not defined at all is R, S, or a mixture of these configurations.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関する（但し、ｎは１であり；Ｒ_１は−ＯＨであり；Ｒ_２は
であり；Ｘ_２は存在せず；Ｒ_３は
であり；およびＲ_４は
である場合；Ｒ_５は
ではない）。 In certain embodiments, the present invention relates to any of the above compounds as well as accompanying provisions (where, n is an 1; R ₁ is an -OH; R ₂ is
X ₂ is absent; R ₃ is
And R ₄ is
R ₅ is
is not).

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_１は−ＯＨまたは−ＮＨ_２である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₁ is —OH or —NH ₂ .

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４は（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is (amido) alkyl or heterocyclyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_５はアルキルまたはアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₅ is alkyl or aryl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｘ_２は存在せず；Ｒ_１は−ＯＨであり；Ｒ_２はアラルキルであり；Ｒ_３はアリールであり；Ｒ_４は（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルであり；およびＲ_５はアルキルまたはアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₂ is not present; R ₁ is —OH; R ₂ is aralkyl; R ₃ is R ₄ is (amido) alkyl or heterocyclyl; and R ₅ is alkyl or aryl.

本発明の別の態様は、式ＶＩＩＢの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
Ｘ_１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ−であり；
Ｒ_１は−ＯＨ、−ＳＨもしくは−ＮＨＲであり；
Ｒは水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルもしくはアシルであり；
Ｒ_２は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_３はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４は水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_５は水素、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲ、Ｓ、もしくはこれらの配置の混合である。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula VIIB, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—, —S— or —NR—;
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; And the stereochemical configuration at the stereocenter not defined at all is R, S, or a mixture of these configurations.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関する（但し、ｎは１である場合；Ｒ_１は−ＯＨであり；Ｒ_２は
であり；Ｘ_１は存在せず；Ｒ_３は
であり；Ｒ_４は
であり；およびＲ_５は
ではない）。 In certain embodiments, the present invention relates to any of the above compounds as well as accompanying defined (provided that when n is 1; R ₁ is an -OH; R ₂ is
X ₁ is not present; R ₃ is
R ₄ is
And R ₅ is
is not).

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３は（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is (amido) alkyl or heterocyclyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｘ_１は存在せず；Ｒ_１は−ＯＨであり；Ｒ_２はアラルキルであり；Ｒ_４はアリールであり；Ｒ_３は（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルであり；およびＲ_５はアルキルまたはアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₁ is absent; R ₁ is —OH; R ₂ is aralkyl; R ₄ is R ₃ is (amido) alkyl or heterocyclyl; and R ₅ is alkyl or aryl.

本発明の別の態様は、式ＶＩＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
Ｘ_２は存在しないか、もしくは−Ｏ−であり；
Ｒ_３は水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４はアリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_６はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲもしくはＳである。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula VIIIA, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
X ₂ is absent or is —O—;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₆ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R or S.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関する（但し、Ｘ_２は存在しない場合；Ｒ_３は
であり；およびＲ_４は
であり；Ｒ_６は
ではない）。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, provided that X ₂ is not present; R ₃ is
And R ₄ is
R ₆ is
is not).

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３は
であり；Ｄ_１、Ｄ_２、Ｄ_３およびＤ_５は水素であり；ならびにＤ４は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is
D ₁ , D ₂ , D ₃ and D ₅ are hydrogen; and D 4 is halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, Amide, phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl or cyano.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４は（アミノ）アルキル、（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is (amino) alkyl, (amido) alkyl or heterocyclyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４は
であり；およびＷはアリールまたはヘテロアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is
And W is aryl or heteroaryl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｗは
であり；ならびにＤ_１、Ｄ_２、Ｄ_３、Ｄ_４およびＤ_５は、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびシアノよりなる群から独立して選択される。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein W is
And D ₁ , D ₂ , D ₃ , D ₄ and D ₅ are hydrogen, halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide Independently selected from the group consisting of phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl and cyano .

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｗは
である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein W is
It is.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｗは
であり；Ｄ_１、Ｄ_２、Ｄ_４およびＤ_５は水素であり；ならびにＤ_３は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein W is
D ₁ , D ₂ , D ₄ and D ₅ are hydrogen; and D ₃ is halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino Amide, phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl or cyano.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｗは
であり；Ｄ_１、Ｄ_２、Ｄ_３およびＤ_５は水素であり；ならびにＤ４は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein W is
D ₁ , D ₂ , D ₃ and D ₅ are hydrogen; and D 4 is halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, Amide, phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl or cyano.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_６はアルキルまたはアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₆ is alkyl or aryl.

本発明の別の態様は、式ＶＩＩＩＢの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
Ｘ_１は存在しないか、もしくは−Ｏ−であり；
Ｒ_３はアリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４は水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_６はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲもしくはＳである。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula VIIIB, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—;
R ₃ is aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₆ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R or S.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物ならびに付随する規定のいずれかに関する（但し、ｎは１である場合；Ｒ_１は−ＯＨであり；Ｒ_２は
であり；Ｘ_１は存在せず；Ｒ_３は
であり；Ｒ_４は
であり；およびＲ_６は
ではない）。 In certain embodiments, the present invention relates to any of the above compounds as well as accompanying defined (provided that when n is 1; R ₁ is an -OH; R ₂ is
X ₁ is not present; R ₃ is
R ₄ is
And R ₆ is
is not).

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３は（アミノ）アルキル、（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is (amino) alkyl, (amido) alkyl or heterocyclyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_３は
であり；およびＷはアリールまたはヘテロアリールである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is
And W is aryl or heteroaryl.

本発明の別の態様は、以下からなる群から選択される化合物（ｃｏｐｍｐｏｕｎｄ）、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
Another aspect of the present invention pertains to a compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明の別の態様は、式ＩＸの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
ｎは１もしくは２であり；
Ｒ_２は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_３は水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲ、Ｓ、もしくはこれらの配置の混合である。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula IX, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
n is 1 or 2;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; and The stereochemical configuration at a stereocenter not defined at all is R, S, or a mixture of these configurations.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_２は
である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₂ is
It is.

本発明の別の態様は、式Ｘの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
ｎは１もしくは２であり；
Ｒ_３は水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_７は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲ、Ｓ、もしくはこれらの配置の混合である。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula X, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
n is 1 or 2;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₇ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or these It is a mixed arrangement.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_７は水素またはアルキルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₇ is hydrogen or alkyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_７はメチルである。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₇ is methyl.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_７は水素である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₇ is hydrogen.

本発明の別の態様は、式ＸＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
ｎは１もしくは２であり；
Ｒ_２は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_３は水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲ、Ｓ、もしくはこれらの配置の混合である。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula XI, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
n is 1 or 2;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or these It is a mixed arrangement.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４は
［式中、それぞれの存在について独立して、Ｗは−ＮＨＲ^７または−ＮＨＲ（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）_２からなる群から選択され；Ｒ^７は水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびアシルからなる群から選択され；およびｐは１〜１０である］である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is
Wherein, independently for each occurrence, W is selected from the group consisting of —NHR ⁷ or —NHR (CH ₂ ) _p N (R ⁷ ) ₂ ; R ⁷ is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl and Selected from the group consisting of acyl; and p is 1-10].

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_２は水素である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₂ is hydrogen.

本発明の別の態様は、式ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
ｎは１もしくは２であり；
Ｚは水素、Ｒ_４、またはＯＲ_４であり；
Ｒ_３は水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲ、Ｓ、もしくはこれらの配置の混合である。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula XII, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
n is 1 or 2;
Z is hydrogen, R ₄ , or OR ₄ ;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or these It is a mixed arrangement.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｚは水素である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein Z is hydrogen.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、ＺはＲ_４である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein Z is R ₄ .

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、ＺはＯＲ_４である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein Z is OR ₄ .

本発明の別の態様は、式ＸＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
ｎは１もしくは２であり；
ｍは１もしくは２であり；
Ｒ_３は水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲ、Ｓ、もしくはこれらの配置の混合である。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula XIII, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
n is 1 or 2;
m is 1 or 2;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or these It is a mixed arrangement.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、ｍは１である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein m is 1.

本発明の別の態様は、式ＸＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
ｎは１もしくは２であり；
Ｒ_３は水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲ、Ｓ、もしくはこれらの配置の混合である。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula XIV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
n is 1 or 2;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or these It is a mixed arrangement.

本発明の別の態様は、式ＸＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中、それぞれの存在について独立して、
Ｒ_３は水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_４は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；および
何ら規定されていない立体中心における立体化学的配置はＲ、Ｓ、もしくはこれらの配置の混合である。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula XV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the formula, independently for each occurrence,
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or these It is a mixed arrangement.

所定の実施態様では、本発明は、上記の化合物および付随する規定のいずれかに関し、ここで、Ｒ_４は
である。
［式中、それぞれの存在について独立して、Ｗは−ＮＨＲ^７または−ＮＨＲ（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）_２からなる群から選択され；Ｒ^７は水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびアシルからなる群から選択され；およびｐは１〜１０である］である。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is
It is.
Wherein, independently for each occurrence, W is selected from the group consisting of —NHR ⁷ or —NHR (CH ₂ ) _p N (R ⁷ ) ₂ ; R ⁷ is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl and Selected from the group consisting of acyl; and p is 1-10].

本発明の選択される化合物の合成本発明のプロテアーゼ阻害剤は、本明細書において概説する合成スキームを使用して合成することができる。それぞれの変体の定義は、上記で示される式において示されるのと同じであり得る。 Synthesis of Selected Compounds of the Invention The protease inhibitors of the invention can be synthesized using the synthetic schemes outlined herein. The definition of each variant may be the same as shown in the formula shown above.

プロテアーゼ阻害剤Ｉ、ＩＩ、ＶおよびＶＩは、図２０ａ（上）に示される合成スキームを使用して調製することができる。そこで示されるように、例えば、エポキシドを、立体選択的様式でアミンと反応させ、アミン２を産出させることができる。アミン２は、塩化スルホニルまたは塩化アシルと反応して、３を産出する。例えば、脱保護、それに続く酸塩化物との反応は、阻害剤Ｉ、ＩＩ、ＶまたはＶＩを産出する。 Protease inhibitors I, II, V and VI can be prepared using the synthetic scheme shown in FIG. 20a (top). As shown there, for example, an epoxide can be reacted with an amine in a stereoselective manner to yield amine 2. Amine 2 reacts with sulfonyl chloride or acyl chloride to yield 3. For example, deprotection followed by reaction with an acid chloride yields inhibitors I, II, V or VI.

プロテアーゼ阻害剤ＩＩＩ、およびＩＶは、図２０ａ（下）に示される合成スキームを使用して調製することができる。アミノ酸５は、標準的な合成手順を使用して、アミン６に変換することができる。酸との反応はアミド７を産出する。脱保護、それに続く酸塩化物との反応は、阻害剤ＩＩＩまたはＩＶを産出する。 Protease inhibitors III and IV can be prepared using the synthetic scheme shown in FIG. 20a (bottom). Amino acid 5 can be converted to amine 6 using standard synthetic procedures. Reaction with the acid yields amide 7. Deprotection followed by reaction with acid chloride yields inhibitor III or IV.

プロテアーゼ阻害剤ＩＶは、図２０ｂの合成スキームを使用して、調製することができる。そこで示されるように、例えば、エポキシドを、立体選択的様式で保護されたヒドラジンと反応させ、脱保護後にヒドラジン９を産出させることができる。ヒドラジン９は酸と反応して、アミド１０を産出する。さらに、脱保護によりアミン１１が産出され、続いて、酸塩化物との反応により、阻害剤ＶＩＩまたはＶＩＩＩが産出される。 Protease inhibitor IV can be prepared using the synthetic scheme of FIG. 20b. As shown there, for example, an epoxide can be reacted with a protected hydrazine in a stereoselective manner to yield hydrazine 9 after deprotection. Hydrazine 9 reacts with acid to yield amide 10. Furthermore, deprotection yields amine 11, followed by reaction with acid chloride yields inhibitor VII or VIII.

図２０ａおよび２０ｂから認められ得るように、阻害剤のＲ基は、適切な試薬および出発物質を選択することによって、決定される。同様に、阻害剤の立体化学は、適切な出発物質および試薬を選択することによって、決定される。 As can be seen from FIGS. 20a and 20b, the R group of the inhibitor is determined by selecting appropriate reagents and starting materials. Similarly, the stereochemistry of the inhibitor is determined by selecting appropriate starting materials and reagents.

例えば、設計される阻害剤の合成において使用されるキラルＮ−フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸９および１０を、図２において概説する文献に従って調製した（Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６７３−６７９；Ｈｅｓｔｅｒ，Ｊ．Ｂ．国際公開第２００３／００６４４０号パンフレット（本明細書において参考として援用される）；およびＴｈｏｍａｓ，Ｒ．Ｃ．ｅｔａｌ．国際公開第２００３／０７２５５３号パンフレット（本明細書において参考として援用される））。中間体のキラルアルコール、５−（ヒドロキシメチル）−３−アリール−オキサゾリジン−２−オン７〜８が、２段階で、置換アニリンから得られた。ｎ−ＢｕＬｉによって促進されるＣＢＺ保護アニリン４ａ〜ｇと酪酸グリシジルの（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーのいずれか一方との反応により、キラルアルコール７ａおよび８ａ〜ｇが提供された。このワンポットの３段階カスケード反応は、Ｎ−リチウム種によるキラルエポキシドの最初の開環、それに続く、分子内環化および最後のインサイチュでのエステル加水分解に関与する（Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６７３−６７９）。触媒塩化ルテニウムを使用して得られるキラルアルコールの酸化により、所望されるＮ−フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸９ａおよび１０ａ〜ｇが提供された（スキーム１）。非置換フェニルオキサゾリジンの場合、両方の（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマー９ａおよび１０ａを、それぞれ、対応するキラルエポキシドから調製した。置換フェニル環を伴う他のすべての化合物１０ｂ〜ｇを、（Ｓ）−エナンチオマーとしてのみ調製した。 For example, chiral N-phenyloxazolidine-5-carboxylic acids 9 and 10 used in the synthesis of designed inhibitors were prepared according to the literature outlined in FIG. 2 (Brickner, SJ et al. J. Med). Chem. 1996, 39, 673-679; Hester, JB International Publication No. 2003/006440 (incorporated herein by reference); and Thomas, RC et al. 2003/072553 pamphlet (incorporated herein by reference)). The intermediate chiral alcohol, 5- (hydroxymethyl) -3-aryl-oxazolidin-2-one 7-8, was obtained from substituted anilines in two steps. Reaction of CBZ protected anilines 4a-g promoted by n-BuLi with either the (R)-or (S) -enantiomer of glycidyl butyrate provided chiral alcohols 7a and 8a-g. This one-pot three-step cascade reaction involves the initial ring opening of the chiral epoxide with N-lithium species, followed by intramolecular cyclization and final in situ ester hydrolysis (Brickner, SJ et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 673-679). Oxidation of the chiral alcohol obtained using catalytic ruthenium chloride provided the desired N-phenyloxazolidine-5-carboxylic acids 9a and 10a-g (Scheme 1). In the case of unsubstituted phenyl oxazolidine, both (R)-and (S) -enantiomers 9a and 10a were each prepared from the corresponding chiral epoxide. All other compounds 10b-g with substituted phenyl rings were prepared only as (S) -enantiomers.

設計されるプロテアーゼ阻害剤の調製のために適用される合成経路を図３に例示する。文献の手順に従って、Ｂｏｃ保護中間体（Ｒ）−（ヒドロキシエチルアミノ）スルホンアミド１４〜１９を調製した（Ｋｏｈ，Ｙ．ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００３，４７，３１２３−３１２９；およびＳｕｒｌｅｒａｕｘ，Ｄ．Ｌ．Ｎ．Ｇ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１８１３−１８２２）。簡単に説明すると、イソブチルアミンによる市販のキラルエポキシド、（１Ｓ，２Ｓ）−（１−オキシラニル−２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１１の開環によりアミノアルコール１２が提供された。置換フェニル塩化スルホニルと１２との反応により、フェニルオキサゾリジンフラグメントとカップリングしたスルホンアミド１４〜１９が生じた。はじめに、Ｐ２位で（Ｒ）−（ヒドロキシエチルアミノ）−スルホンアミドイソスターに付着した非置換（Ｒ）−または（Ｓ）−３−フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸９ａまたは１０ａのいずれかを使用して、４つの化合物を合成した。先に最適化されたフェニルスルホンアミド、４−メトキシフェニルスルホンアミドおよび４−アミノフェニルスルホンアミドを、Ｐ２’リガンドとして利用した。従って、スルホンアミド１４〜１５のＢｏｃ保護の脱離、それに続く、得られるアミノアルコールと活性化されたカルボン酸の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマー９ａまたは１０ａのいずれか一方との反応により、標的化合物２０ａ〜２３ａ（図３）が提供された。化合物２２ａおよび２３ａの場合、塩化スズを使用してニトロ基を還元し、対応するアミノ誘導体２４ａおよび２５ａを生じさせた。標準的なアミドカップリング条件、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡを使用する試みはそれほど成功せず、主に、溶媒としてＤＭＦを伴っていても極めて遅い反応であったため、乏しい収量しか得られなかったことに留意しなければならない。以後のすべての反応では、塩化オキサリルを使用して、カルボン酸９および１０を、対応する酸塩化物に変換した。 The synthetic route applied for the preparation of the designed protease inhibitors is illustrated in FIG. The Boc protected intermediate (R)-(hydroxyethylamino) sulfonamide 14-19 was prepared according to literature procedures (Koh, Y. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2003, 47, 3123-3129; and Surreraux, (D.L.N.G. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 1813-1822). Briefly, ring opening of a commercially available chiral epoxide, (1S, 2S)-(1-oxiranyl-2-phenylethyl) carbamic acid tert-butyl ester, 11 with isobutylamine provided aminoalcohol 12. Reaction of the substituted phenylsulfonyl chloride with 12 resulted in sulfonamides 14-19 coupled with phenyloxazolidine fragments. First, use either unsubstituted (R)-or (S) -3-phenyloxazolidine-5-carboxylic acid 9a or 10a attached to the (R)-(hydroxyethylamino) -sulfonamide isostere at the P2 position Then, four compounds were synthesized. Previously optimized phenylsulfonamide, 4-methoxyphenylsulfonamide and 4-aminophenylsulfonamide were utilized as P2 'ligands. Thus, by removal of the Boc protection of the sulfonamide 14-15, followed by reaction of the resulting amino alcohol with either the (R)-or (S) -enantiomer 9a or 10a of the activated carboxylic acid. Target compounds 20a-23a (FIG. 3) were provided. In the case of compounds 22a and 23a, the nitro group was reduced using tin chloride to give the corresponding amino derivatives 24a and 25a. Attempts to use standard amide coupling conditions, EDCI / HOBt / DIEA were not very successful, mainly due to very slow reactions even with DMF as solvent, resulting in poor yields. You have to be careful. In all subsequent reactions, oxalyl chloride was used to convert carboxylic acids 9 and 10 to the corresponding acid chlorides.

構造活性相関（ＳＡＲ）研究のために、Ｐ２において置換（Ｓ）−フェニルオキサゾリジンおよびＰ’位において異なるフェニルスルホンアミド基を使用して、阻害剤の系列を合成した。スルホンアミド中間体１４〜１９の脱保護後、得られるアミンを、対応するカルボン酸１０ｂ〜ｇの活性化によって得られる（Ｓ）−Ｎ−フェニルオキサゾリジン−５−カルボニルクロリドと反応させ、標的化合物２１および２５〜２９を生じさせた（図３）。Ｐ２’位において４−ニトロフェニルスルホンアミド基を含有する化合物２３ｂ〜ｆを、ニトロ基の還元によって、対応する４−アミノフェニルスルホンアミド誘導体２５ｂ〜ｆに転換した。 For structure-activity relationship (SAR) studies, a series of inhibitors were synthesized using a substituted (S) -phenyloxazolidine at P2 and a different phenylsulfonamide group at the P 'position. After deprotection of the sulfonamide intermediates 14-19, the resulting amine is reacted with (S) -N-phenyloxazolidine-5-carbonyl chloride obtained by activation of the corresponding carboxylic acids 10b-g to yield the target compound 21 And 25-29 (FIG. 3). Compounds 23b-f containing a 4-nitrophenylsulfonamide group at the P2 'position were converted to the corresponding 4-aminophenylsulfonamide derivatives 25b-f by reduction of the nitro group.

上記の化合物に加えて、３つの異なる位置においてバリエーションを伴う化合物の系列を調製した。Ｐ１’位におけるイソブチル基を、３つの環式第一級アミンで置き換えた。さらに、市販のキラルエポキシド１１から出発して、類似の合成経路を使用して、標的化合物を合成した（図４）。簡単に説明すると、第一級アミン３０ａ〜ｃによるエポキシド１１の開環により、アミノアルコール３１ａ〜ｃが提供された。多様な置換フェニル塩化スルホニルと３１ａ〜ｃとの反応により、スルホンアミド３２〜３５が提供された。中間化合物３２〜３５の脱保護後、得られるアミンを、対応するカルボン酸１０から調製される（Ｓ）−Ｎ−フェニルオキサゾリジン−５−カルボニルクロリドと反応させ、標的化合物３６〜３９を生じさせた（図４）。 In addition to the above compounds, a series of compounds with variations at three different positions was prepared. The isobutyl group at the P1 'position was replaced with three cyclic primary amines. Furthermore, starting from the commercially available chiral epoxide 11, the target compound was synthesized using a similar synthetic route (FIG. 4). Briefly, ring opening of epoxide 11 with primary amines 30a-c provided amino alcohols 31a-c. Reaction of various substituted phenylsulfonyl chlorides with 31a-c provided sulfonamides 32-35. After deprotection of intermediate compounds 32-35, the resulting amine was reacted with (S) -N-phenyloxazolidine-5-carbonyl chloride prepared from the corresponding carboxylic acid 10 to yield target compounds 36-39. (FIG. 4).

薬学的組成物。本明細書に記載の方法は、有効成分として本明細書に記載のプロテアーゼ阻害剤を含む薬学的組成物の製造および使用を含む。また、薬学的組成物自体も含まれる。これらの薬学的組成物は、既知のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に使用される本類似の投与経路および用量を使用して、投与することができる。 Pharmaceutical composition. The methods described herein include the manufacture and use of pharmaceutical compositions that include a protease inhibitor described herein as an active ingredient. Also included is the pharmaceutical composition itself. These pharmaceutical compositions can be administered using this similar route of administration and dosage used for known HIV protease inhibitors.

本発明の化合物のあるものは、処置のために遊離の形態で、または適切であれば、その薬学的に許容可能な誘導体として存在することができることが理解されよう。本発明に従えば、薬学的に許容可能な誘導体として、薬学的に許容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、あるいは必要とする患者への投与時に直接もしくは間接的に、他の点では本明細書に記載のとおりの化合物、またはその代謝物もしくは残留物を提供することが可能である本発明の化合物のプロドラックまたは他の付加物または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。 It will be appreciated that certain of the compounds of the present invention may exist in free form for treatment or, where appropriate, as a pharmaceutically acceptable derivative thereof. In accordance with the present invention, pharmaceutically acceptable derivatives include pharmaceutically acceptable salts, esters, salts of such esters, or other points directly or indirectly upon administration to a patient in need thereof. Includes, but is not limited to, prodrugs or other adducts or derivatives of the compounds of the invention that are capable of providing a compound as described herein, or a metabolite or residue thereof.

本明細書において使用する用語「薬学的に許容可能な塩」は、有効な医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わないヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適切であり、合理的なベネフィット／リスク比に相応するそれらの塩を指す。アミン、カルボン酸、および他のタイプの化合物の薬学的に許容可能な塩が当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ１９７７，６６：１−１９（本明細書において参考として援用される）において、薬学的に許容可能な塩について詳細に説明している。本発明の化合物の最終的単離および精製中に、または個別に、遊離塩基もしくは遊離酸官能基と、下記に概要を記載した適切な試薬とを反応させることによって、インサイチュで塩を調製することができる。例えば、遊離塩基官能基と、適切な酸とを反応させることができる。さらに、本発明の化合物が酸部分を担持する場合、その適切な薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；およびアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩のような金属塩を含み得る。薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸により、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸により、あるいはイオン交換のような当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、薬学的に許容可能な塩として、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸のような対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。 As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to contact with human and lower animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic response, etc., within the scope of valid medical judgment. Refers to those salts that are suitable for use in and correspond to a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts of amines, carboxylic acids, and other types of compounds are well known in the art. For example, S.M. M.M. Berge et al. Describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences 1977, 66: 1-19 (incorporated herein by reference). Preparing the salt in situ during the final isolation and purification of the compounds of the invention, or separately, by reacting the free base or free acid functionality with the appropriate reagents outlined below. Can do. For example, a free base functional group can be reacted with a suitable acid. In addition, when a compound of the present invention carries an acid moiety, suitable pharmaceutically acceptable salts thereof include alkali metal salts, such as sodium or potassium salts; and alkaline earth metal salts, such as calcium or magnesium salts. Metal salts such as Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid, or acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid. Salts of amino groups formed by acids, organic acids such as succinic acid or malonic acid, or by using other methods used in the art such as ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, Camphorsulfonate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate , Heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionic acid, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, Methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoic acid , Pectate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, Examples thereof include p-toluenesulfonate, undecanoate, and valerate. Typical alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium and the like. In addition, as a pharmaceutically acceptable salt, formed using counterions such as halides, hydroxides, carboxylic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, lower alkyl sulfonic acids and aryl sulfonic acids, where appropriate Non-toxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations.

さらに、本明細書において使用する用語「薬学的に許容可能なエステル」は、インビボで加水分解するエステルを指し、ヒト身体において容易に分解し、親化合物またはその塩を放出するものを含む。適切なエステル基として、例えば、薬学的に許容可能な脂肪族カルボン酸、特に、それぞれのアルキルまたはアルケニル部分が、有利なことに、６個以下の炭素原子を有するアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されるものが挙げられる。特定のエステルの例として、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートが挙げられる。 Furthermore, as used herein, the term “pharmaceutically acceptable ester” refers to an ester that hydrolyzes in vivo, including those that readily decompose in the human body to release the parent compound or salt thereof. Suitable ester groups include, for example, pharmaceutically acceptable aliphatic carboxylic acids, in particular alkanoic acids, alkenoic acids, cycloalkanes, each alkyl or alkenyl moiety advantageously having 6 or fewer carbon atoms. Those derived from acids and alkanedioic acids. Examples of specific esters include formate, acetate, propionate, butyrate, acrylate and ethyl succinate.

さらに、本明細書において使用する用語「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、有効な医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適切であり、合理的なベネフィット／リスク比に相応し、それらの目的とする使用に有効である本発明の化合物のそれらのプロドラッグ、ならびに可能であれば、本発明の化合物の両性イオン型を指す。用語「プロドラッグ」は、インビボで迅速に転換されて、例えば、血液中において加水分解によって上記式の親化合物を産出する化合物を指す。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ｏｆｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９８７（それらの両方とも本明細書において参考として援用される）において詳細な考察が提供されている。 Furthermore, as used herein, the term “pharmaceutically acceptable prodrug” refers to human and lower animal tissues with excessive toxicity, irritation, allergic response, etc. within the scope of valid medical judgment. Those prodrugs of the compounds of the present invention that are suitable for use in contact with and that are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio and effective for their intended use, as well as, if possible, compounds of the present invention The zwitterionic form of The term “prodrug” refers to compounds that are rapidly transformed in vivo to yield the parent compound of the above formula, for example, by hydrolysis in blood. T.A. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.E. C. S. Symposium Series, and Edward B. Roche, ed. Detailed discussion is provided in Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, both of which are incorporated herein by reference.

薬学的組成物を処方する方法は当該分野において公知である；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈＥｄ．（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ：ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）を参照のこと。薬学的組成物は、典型的に、薬学的に許容可能なキャリアを含む。本明細書において使用する術語「薬学的に許容可能なキャリア」は、薬学的投与に適合する塩水、溶媒、分散媒体、被覆剤、抗細菌および抗真菌剤、等張性および吸収遅延剤などを含む。補助的な活性化合物もまた、組成物に組み入れられ得る。 Methods for formulating pharmaceutical compositions are known in the art; see, for example, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000). A pharmaceutical composition typically includes a pharmaceutically acceptable carrier. The term “pharmaceutically acceptable carrier” as used herein refers to saline, solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and the like that are compatible with pharmaceutical administration. Including. Supplementary active compounds can also be incorporated into the compositions.

薬学的組成物は、典型的に、それらの目的とする投与経路に適合するように処方される。投与経路の例として、例えば、静脈内、皮内、または皮下注入による非経口；あるいは（例えば、経口摂取、吸入、または直腸もしくは膣投与による）粘膜投与が挙げられる。非経口投与を目的とする組成物は、次の成分を含むことができる：注射用水、食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗細菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝剤および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張性の調整のための薬剤。適切であれば、塩酸もしくは水酸化ナトリウムのような酸または塩基でｐＨを調整することができる。非経口製剤は、アンプル、ディスポーザブルシリンジまたはガラスもしくはプラスチック製の多用量バイアルに封入され得る。 Pharmaceutical compositions are typically formulated to be compatible with their intended route of administration. Examples of routes of administration include, for example, parenteral by intravenous, intradermal, or subcutaneous injection; or mucosal administration (eg, by oral ingestion, inhalation, or rectal or vaginal administration). A composition intended for parenteral administration may contain the following components: water for injection, saline solution, fixed oil, sterile diluent such as polyethylene glycol, glycerin, propylene glycol or other synthetic solvents; benzyl alcohol Or an antibacterial agent such as methylparaben; an antioxidant such as ascorbic acid or sodium bisulfite; a chelating agent such as ethylenediaminetetraacetic acid; a buffer such as acetate, citrate or phosphate and sodium chloride or Drugs for tonicity adjustment such as dextrose. If appropriate, the pH can be adjusted with acids or bases, such as hydrochloric acid or sodium hydroxide. The parenteral preparation can be enclosed in ampoules, disposable syringes or multiple dose vials made of glass or plastic.

注入用途に適する薬学的組成物として、滅菌水溶液（有効成分が水溶性である場合）または分散体および滅菌注入用溶液または分散体の調製のための滅菌粉体を挙げることができる。静脈内投与について、適切なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ^ＴＭ（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は、滅菌状態でなければならず、シリンジを介する投与が可能であるのに必要な程度にまで流動的であるべきである。それは、製造および貯蔵の条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌のような微生物の混入作用に対して保護されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、ならびにそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性が、例えば、レシチンのような被覆剤の使用、分散の場合に必要な粒度の維持および界面活性剤の使用にって維持され得る。微生物の作用の防止は、多様な抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールのようなポリアルコール、および／または塩化ナトリウムを含むことが望ましい。注入可能な組成物の長期吸収は、組成物中に、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることによって行うことができる。 Pharmaceutical compositions suitable for infusion use can include sterile aqueous solutions (where the active ingredient is water-soluble) or dispersions and sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions or dispersions. For intravenous administration, suitable carriers include physiological saline, bacteriostatic water, Cremophor EL ^™ (BASF, Parsippany, NJ) or phosphate buffered saline (PBS). In all cases, the composition must be sterile and should be fluid to the extent that is necessary for administration via syringe. It should be stable under the conditions of manufacture and storage and must be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (for example, glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol, and the like), and suitable mixtures thereof. The proper fluidity can be maintained, for example, by the use of a coating such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersion and by the use of surfactants. Prevention of the action of microorganisms can be achieved by various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, ascorbic acid, thimerosal, and the like. In many cases, it will be desirable to include isotonic agents, for example, sugars, polyalcohols such as mannitol, sorbitol, and / or sodium chloride in the composition. Prolonged absorption of injectable compositions can be brought about by including in the composition an agent that delays absorption, for example, aluminum monostearate and gelatin.

滅菌注入用溶液は、活性な化合物を、必要であれば、上記に列挙した成分の１つまたは組み合わせと共に、適切な溶媒に組み入れ、その後に続くろ過滅菌によって調製することができる。一般的に、分散体は、活性な化合物を、基剤の分散媒体および上記に列挙したものから必要とする他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み入れることによって、調製される。滅菌注入用溶液の調製のための滅菌粉体の場合、好適な調製方法は、その予め滅菌ろ過した溶液から有効成分および任意のさらなる所望される成分の粉体を産出する減圧乾燥ならびに凍結乾燥である。 Sterile injectable solutions can be prepared by incorporating the active compound, if necessary, with one or a combination of the ingredients listed above, in a suitable solvent followed by filter sterilization. Generally, dispersions are prepared by incorporating the active compound into a sterile vehicle that contains a basic dispersion medium and the required other ingredients from those enumerated above. In the case of sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions, the preferred method of preparation is by vacuum drying and lyophilization to yield a powder of the active ingredient and any further desired ingredients from the pre-sterilized filtered solution. is there.

経口用組成物は、一般的に、不活な希釈剤または食用のキャリアを含む。経口的治療投与の目的のために、活性な化合物を、賦形剤と共に組み入れ、錠剤、トローチ、またはカプセル、例えば、ゼラチンカプセルの形態で使用することができる。経口用組成物はまた、洗口剤としての用途のための液体キャリアを使用して調製することもできる。薬学的に適合可能な結合剤、および／またはアジュバント材料も組成物の部分として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、次の成分、または類似の性質の化合物のいずれかを含有することができる：結晶セルロース、ガムトラガントもしくはゼラチンのような結合剤；澱粉もしくはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓのような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンのような甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ風味付けのような風味付け剤。 Oral compositions generally include an inert diluent or an edible carrier. For the purpose of oral therapeutic administration, the active compound can be incorporated with excipients and used in the form of tablets, troches, or capsules, eg, gelatin capsules. Oral compositions can also be prepared using a liquid carrier for use as a mouthwash. Pharmaceutically compatible binding agents, and / or adjuvant materials can also be included as part of the composition. Tablets, pills, capsules, troches and the like can contain any of the following ingredients, or compounds of similar nature: binders such as crystalline cellulose, gum tragacanth or gelatin; and additives such as starch or lactose. Forming agents, disintegrants such as alginic acid, primogel, or corn starch; lubricants such as magnesium stearate or Sterotes; glidants such as colloidal silicon dioxide; sweeteners such as sucrose or saccharin; or peppermint, salicylic acid A flavoring agent such as methyl or orange.

吸入による投与のために、化合物を、適切なプロペラント、例えば、二酸化炭素のような気体を含有する加圧容器もしくはディスペンサー、または噴霧器からエアゾルスプレーの形態で送達することができる。そのような方法は、米国特許第６，４６８，７９８号明細書（本明細書において参考として援用される）に記載のものを含む。 For administration by inhalation, the compounds can be delivered in the form of an aerosol spray from pressured container or dispenser which contains a suitable propellant, eg, a gas such as carbon dioxide, or a nebulizer. Such methods include those described in US Pat. No. 6,468,798 (incorporated herein by reference).

本明細書に記載の治療用化合物の全身投与もまた、経粘膜的または経皮的手段によってであり得る。経粘膜的または経皮的手段では、透過すべき障壁に適切な浸透剤が処方に使用される。そのような浸透剤は、一般的に当該分野において既知であり、例えば、経粘膜投与では、界面活性剤、胆汁塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、点鼻スプレーまたは坐剤の使用を介して達成することができる。経皮投与では、活性な化合物は、当該分野において一般的に公知の軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに処方される。薬学的組成物はまた、（例えば、ココアバターおよび他のグリセリドのような従来の坐剤基剤によって）坐剤、または直腸送達のための持続性浣腸の形態で調製することができる。 Systemic administration of the therapeutic compounds described herein can also be by transmucosal or transdermal means. For transmucosal or transdermal means, penetrants appropriate to the barrier to be permeated are used in the formulation. Such penetrants are generally known in the art and include, for example, for transmucosal administration, surfactants, bile salts, and fusidic acid derivatives. Transmucosal administration can be accomplished through the use of nasal sprays or suppositories. For transdermal administration, the active compounds are formulated into ointments, salves, gels, or creams generally known in the art. The pharmaceutical compositions can also be prepared in the form of suppositories (eg, with conventional suppository bases such as cocoa butter and other glycerides) or sustained enemas for rectal delivery.

１つの実施態様では、治療用化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御型放出処方のような身体からの迅速な排泄に対して治療用化合物を保護するキャリアで調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のような生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような処方は、標準的な技術を使用して調製することができる。材料はまた、ＡｌｚａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから購入することもできる。Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体によって感染細胞を標的としたリポソームを含む）もまた、薬学的に許容可能なキャリアとして使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書（本明細書において参考として援用される）に記載のように、当業者に既知の方法に従って調製することができる。 In one embodiment, the therapeutic compound is prepared with a carrier that will protect the therapeutic compound against rapid elimination from the body, such as a controlled release formulation, including implants and microencapsulated delivery systems. Biodegradable, biocompatible polymers such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters, and polylactic acid can be used. Such formulations can be prepared using standard techniques. The material can also be purchased from Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc. Liposomal suspensions (including liposomes targeted to infected cells with monoclonal antibodies to viral antigens) can also be used as pharmaceutically acceptable carriers. These can be prepared according to methods known to those skilled in the art, for example, as described in US Pat. No. 4,522,811 (incorporated herein by reference).

薬学的組成物は、場合により投与のための指示書を伴って、容器、キット、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。キットは、本明細書に記載の１つもしくはそれ以上の化合物および／または１つもしくはそれ以上の他の治療用化合物および／またはそれらの投与のためのデバイス、例えば、シリンジを含んでなり得る。 The pharmaceutical composition may be included in a container, kit, pack, or dispenser, optionally with instructions for administration. The kit may comprise one or more compounds described herein and / or one or more other therapeutic compounds and / or devices for their administration, eg, syringes.

本発明の選択される化合物の生物学的評価蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）方法によって、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤活性を決定した。（Ｍａｔａｙｏｓｈｉ，Ｅ．Ｄ．ｅｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９０，２４７，９５４−９５８．）プロテアーゼ基質（Ａｒｇ−Ｇｌｕ（ＥＤＡＮＳ）−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）−Ａｒｇ）を、その２つの末端部においてエネルギー移動ドナー（ＥＤＡＮＳ）およびアクセプター（ＤＡＢＣＹＬ）染料で標識して、ＦＲＥＴを実施した。阻害剤結合解離定数（Ｋｉ値）は、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ式に基づく阻害剤濃度の関数として、初期速度のプロットに当てはめられる非線形回帰によって得られた。（Ｇｒｅｃｏ，Ｗ．Ｒ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２５４，１２１０４−１２１０９）野生型ＨＩＶ−１プロテアーゼ（Ｑ７Ｋ）に対する合成したすべての阻害剤の活性を、３回反復で決定した。阻害剤の化学構造およびそれらの阻害活性（Ｋｉ値）を図５に提示する。 Biological evaluation of selected compounds of the invention HIV protease inhibitor activity was determined by the fluorescence resonance energy transfer (FRET) method. (Matayoshi, ED et al. Science 1990, 247, 954-958.) Protease substrate (Arg-Glu (EDANS) -Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-Lys (DABCYL)) -Arg) was labeled with an energy transfer donor (EDANS) and acceptor (DABCYL) dye at its two ends and FRET was performed. Inhibitor binding dissociation constants (Ki values) were obtained by non-linear regression fitted to a plot of initial rates as a function of inhibitor concentration based on the Morrison equation. (Greco, WR et al. J. Biol. Chem. 1979, 254, 12104-12109) The activity of all synthesized inhibitors against wild type HIV-1 protease (Q7K) was determined in triplicate. . The chemical structures of the inhibitors and their inhibitory activity (Ki values) are presented in FIG.

さらに、野生型プロテアーゼに対して強力な活性を伴う小さな組のプロテアーゼ阻害剤を、それぞれ異なるパラダイムの耐性を表すＨＩＶ−１プロテアーゼの多剤耐性（ＭＤＲ）変異体のパネルに対して研究した。ウイルス単離体のＨＩＶ−１感染患者配列のＳｔａｎｆｏｒｄＨＩＶ−１薬剤耐性データベース（ｈｔｔｐ：／／ｈｉｖｄｂ．ｓｔａｎｆｏｒｄ．ｅｄｕ）を調べることによって、変異体種を選択した。３つの選択されるプロテアーゼ変種は、３つもしくはそれ以上の現在処方されているプロテアーゼ阻害剤の選択的圧力下で生じる耐性変異のパターンを表す。（Ｗｕ，Ｔ．Ｄ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００３，７７，４８３６−４８４７）これらのＭＤＲ変異体種は、Ｌ１０Ｉ、Ｇ４８Ｖ、Ｉ５４Ｖ、Ｌ６３Ｐ、Ｖ８２Ａ（Ｍ１）、Ｄ３０Ｎ、Ｌ６３Ｐ、Ｎ８８Ｄ（Ｍ２）、およびＬ１０Ｉ、Ｌ６３Ｐ、Ａ７１Ｖ、Ｇ７３Ｓ、Ｉ８４Ｖ、Ｌ９０Ｍ（Ｍ３）である。Ｍ１−Ｍ３変異体ＨＩＶ−１プロテアーゼに対する選択されるプロテアーゼ阻害剤の阻害活性について調べた。比較のために、２つの市販薬、アンプレナビル（ＡＰＶ）およびロピナビル（ＬＰＶ）についてもまた、変異プロテアーゼの選択されるパネルに対して研究した。 In addition, a small set of protease inhibitors with potent activity against wild-type proteases was studied against a panel of multidrug resistance (MDR) variants of HIV-1 protease, each representing a different paradigm resistance. Mutant species were selected by examining the Stanford HIV-1 drug resistance database (http://hivdb.stanford.edu) of HIV-1 infected patient sequences of virus isolates. The three selected protease variants represent the pattern of resistance mutations that occur under the selective pressure of three or more currently formulated protease inhibitors. (Wu, TD et al. J. Virol. 2003, 77, 4836-4847) These MDR variant species are L10I, G48V, I54V, L63P, V82A (M1), D30N, L63P, N88D (M2). ), And L10I, L63P, A71V, G73S, I84V, and L90M (M3). The inhibitory activity of selected protease inhibitors against M1-M3 mutant HIV-1 protease was investigated. For comparison, two over-the-counter drugs, amprenavir (APV) and lopinavir (LPV) were also studied against a selected panel of mutant proteases.

設計概念を試験するために、非置換Ｎ−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキサミドを組み入れるヒドロキシエチルアミンイソスターに基づくプロテアーゼ阻害剤を調製し、野生型ＨＩＶ−１プロテアーゼに対するそれらの阻害活性について試験した。フェニルオキサゾリジンに基づくＰ２リガンドのどの立体異性体が、プロテアーゼにより好適に結合するかを決定することもまた重大であった。これらの予備研究のために、（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸、（５Ｒ）−９ａまたは（５Ｓ）−１０ａのいずれか一方および２つのフェニルスルホンアミド基、４−メトキシ−および４−アミノフェニルスルホンアミドを含有する２対の化合物を調製し、試験した（図６）。Ｐ２において付着した（５Ｒ）−９ａならびにＰ２’位において４−メトキシおよび４−アミノ置換フェニルスルホンアミドを含有する阻害剤２０ａおよび２４ａは、それぞれ、Ｋｉ＝１０．７およびＫｉ＝３７．４ｎＭを伴って、野生型ＨＩＶ−１プロテアーゼに対するナノモルでの阻害活性を呈した。（５Ｓ）−１０ａがＰ２位で付着した場合、両方のフェニルスルホンアミド基による阻害活性の有意な改善が認められた。興味深いことに、Ｐ２’リガンドとして４−メトキシベンゼンスルホンアミドを伴う化合物２１ａは、４−アミノベンゼンスルホンアミドアナログ２５ａ（Ｋｉ＝０．５３ｎＭ）より強力（Ｋｉ＝０．１ｎＭ）であった。化合物２１ａおよび２５ａのプロテアーゼ阻害活性は、Ｋｉ＝０．１０ｎＭを伴う構造的に関連する薬物アンプレナビル（ＡＰＶ）１のそれに匹敵する。 To test the design concept, protease inhibitors based on hydroxyethylamine isosteres incorporating unsubstituted N-phenyloxazolidine-5-carboxamide were prepared and tested for their inhibitory activity against wild-type HIV-1 protease. It was also critical to determine which stereoisomers of P2 ligands based on phenyloxazolidine bind better to proteases. For these preliminary studies, (R)-or (S) -N-phenyloxazolidine-5-carboxylic acid, either (5R) -9a or (5S) -10a and two phenylsulfonamide groups, Two pairs of compounds containing 4-methoxy- and 4-aminophenylsulfonamide were prepared and tested (Figure 6). Inhibitors 20a and 24a containing (5R) -9a attached at P2 and 4-methoxy and 4-amino substituted phenylsulfonamides at the P2 ′ position, with Ki = 10.7 and Ki = 37.4 nM, respectively. And exhibited nanomolar inhibitory activity against wild-type HIV-1 protease. When (5S) -10a was attached at the P2 position, significant improvement in inhibitory activity by both phenylsulfonamide groups was observed. Interestingly, compound 21a with 4-methoxybenzenesulfonamide as the P2 'ligand was more potent (Ki = 0.1 nM) than 4-aminobenzenesulfonamide analog 25a (Ki = 0.53 nM). The protease inhibitory activity of compounds 21a and 25a is comparable to that of the structurally related drug amprenavir (APV) 1 with Ki = 0.10 nM.

これらの結果は、明らかに、Ｐ２リガンドとしてＮ−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキサミドを組み入れるヒドロキシエチルアミンイソスターに基づく阻害剤が強力なＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害活性を呈することを示す。これらの研究はまた、（５Ｓ）−Ｎ−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキサミドが、対応する（５Ｒ）−阻害剤と比較して、ＨＩＶ−１プロテアーゼのより強力な阻害剤であることを示唆する。従って、以後のＳＡＲ研究では、（Ｓ）−Ｎ−フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸、１０ａ〜ｇのみを使用した。 These results clearly indicate that inhibitors based on hydroxyethylamine isosteres that incorporate N-phenyloxazolidine-5-carboxamide as the P2 ligand exhibit potent HIV-1 protease inhibitory activity. These studies also suggest that (5S) -N-phenyloxazolidine-5-carboxamide is a more potent inhibitor of HIV-1 protease compared to the corresponding (5R) -inhibitor. Therefore, in subsequent SAR studies, only (S) -N-phenyloxazolidine-5-carboxylic acid, 10a-g was used.

構造活性相関研究。２１ａおよび２５ａの有効性を増強する可能性を探査するために、本発明者らは、Ｐ２およびＰ２’位の両方においてバリエーションを伴うアナログの系列を合成し、試験した。阻害剤系列２１および２５〜２９を、Ｐ２リガンドとしての（Ｒ）−（ヒドロキシエチルアミノ）スルホンアミド１４〜１９に結合した大部分の置換（Ｓ）−Ｎ−フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸１０ｂ〜ｇの小さな組を使用して調製した（図３）。すべての化合物を、野生型ＨＩＶ−１プロテアーゼに対するそれらの活性について評価し、Ｋｉ値を図５に提示する；２１ａおよび２５ａのＫｉ値もまた含まれる。アンプレナビル（ＡＰＶ）およびロピナビル（ＬＰＶ）の阻害活性もまた、同じアッセイ条件を使用して決定し、比較のためにＫｉデータが図５に含まれる。 Structure-activity relationship study. To explore the possibility of enhancing the effectiveness of 21a and 25a, we synthesized and tested a series of analogs with variations at both the P2 and P2 'positions. Inhibitor series 21 and 25-29 are mostly substituted (S) -N-phenyloxazolidine-5-carboxylic acid 10b-linked to (R)-(hydroxyethylamino) sulfonamide 14-19 as P2 ligand. Prepared using a small set of g (Figure 3). All compounds were evaluated for their activity against wild type HIV-1 protease and Ki values are presented in FIG. 5; Ki values of 21a and 25a are also included. The inhibitory activity of amprenavir (APV) and lopinavir (LPV) was also determined using the same assay conditions and Ki data is included in FIG. 5 for comparison.

阻害剤の第１の系列では、Ｐ２’における４−メトキシベンゼンスルホンアミド基を不変のまま保持し、置換Ｎ−フェニルオキサゾリジン１０ｂ〜ｇをＰ２リガンドとしての（Ｒ）−（ヒドロキシエチルアミノ）スルホンアミドイソスター１４に付着させた。２１ａと比較して、置換フェニル環を伴うすべての化合物２１ｂ〜ｇは、ＨＩＶ−１プロテアーゼに対して改善された阻害活性を呈した（図５、エントリー１〜７）。フェニル環上において３−フルオロおよび３，４−ジフルオロ基を伴う阻害剤、２１ｂおよび２１ｃでは、改善は比較的少なかった；２１ｂおよび２１ｃのＫｉ値はそれぞれ８０ｐＭおよび６６ｐＭである。フェニル環の３および４位における極性基、トリフルオロメチル、アセチルおよびメトキシの導入により、阻害剤の有効性の有意な増加が生じた。３−トリフルオロメチル基を伴う化合物２１ｄのＫｉ値は６ｐＭであり、３−メトキシアナログ２１ｇは４５ｐＭのＫｉ値を示した。３−および４−アセチル基を伴う阻害剤２１ｅおよび２１ｆは、それぞれ０．８ｐＭおよび４ｐＭのＫｉ値を伴い、本発明者らの研究において発見された最も強力なＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤である。 In the first series of inhibitors, the 4-methoxybenzenesulfonamide group at P2 ′ is retained unchanged and substituted N-phenyloxazolidine 10b-g as (R)-(hydroxyethylamino) sulfonamide as a P2 ligand. Attached to Isostar 14. Compared to 21a, all compounds 21b-g with a substituted phenyl ring exhibited improved inhibitory activity against HIV-1 protease (FIG. 5, entries 1-7). For inhibitors with 3-fluoro and 3,4-difluoro groups on the phenyl ring, 21b and 21c, there was relatively little improvement; the Ki values for 21b and 21c are 80 pM and 66 pM, respectively. Introduction of polar groups, trifluoromethyl, acetyl and methoxy at the 3 and 4 positions of the phenyl ring resulted in a significant increase in the effectiveness of the inhibitor. The Ki value of compound 21d with a 3-trifluoromethyl group was 6 pM, and 21 g of 3-methoxy analog showed a Ki value of 45 pM. Inhibitors 21e and 21f with 3- and 4-acetyl groups are the most potent HIV-1 protease inhibitors discovered in our study, with Ki values of 0.8 pM and 4 pM, respectively.

Ｐ２’において４−アミノベンゼンスルホンアミドを伴うプロテアーゼ阻害剤２５ｂ〜ｆは、対応する４−メトキシアナログ２１において観察されたようなプロテアーゼ阻害活性における相当な改善を示さなかった。３−トリフルオロメチルおよび３−アセチル置換フェニル環を伴う阻害剤、２５ｄ（Ｋｉ＝４２ｐＭ）および２５ｅ（Ｋｉ＝３２ｐＭ）のみが、非置換アナログ２５ａと比較して、有効性の有意な増加を呈した。フェニル環において３−フルオロ（２５ｂ）、３，４−ジ−フルオロ（２５ｃ）および４−アセチル（２５ｆ）基を伴う阻害剤は、２５ａと比較して、活性において比較的小さな改善を示した（図５、エントリー９〜１０および１３）。別の一般に使用されるＰ２’リガンド、１，３−［ベンゾ］ジオキソランスルホンアミドを伴う化合物２６ｂ〜ｆもまた、極めて強力な阻害活性を示した。さらに、オキサゾリジンのフェニル環において３−トリフルオロメチル（２６ｄ）、３−アセチル（２６ｅ）および４−アセチル（２６ｆ）基を伴う阻害剤は、それぞれ、１６ｐＭ、６ｐＭおよび１６ｐＭのＫｉ値を伴い、ＨＩＶ−１プロテアーゼに対して最も強力であった。 Protease inhibitors 25b-f with 4-aminobenzenesulfonamide at P2 'did not show a significant improvement in protease inhibitory activity as observed in the corresponding 4-methoxy analog 21. Only inhibitors with 3-trifluoromethyl and 3-acetyl substituted phenyl rings, 25d (Ki = 42 pM) and 25e (Ki = 32 pM) show a significant increase in efficacy compared to the unsubstituted analog 25a. did. Inhibitors with 3-fluoro (25b), 3,4-di-fluoro (25c) and 4-acetyl (25f) groups in the phenyl ring showed a relatively small improvement in activity compared to 25a ( FIG. 5, entries 9-10 and 13). Compounds 26b-f with another commonly used P2 'ligand, 1,3- [benzo] dioxolanesulfonamide, also showed very potent inhibitory activity. Furthermore, inhibitors with 3-trifluoromethyl (26d), 3-acetyl (26e) and 4-acetyl (26f) groups in the phenyl ring of oxazolidine have Ki values of 16 pM, 6 pM and 16 pM, respectively, and HIV -1 was most potent against protease.

Ｐ２’における二置換３−フルオロ−４−メトキシフェニルスルホンアミドの導入（２６ｂ〜ｆ）は、Ｐ２における異なる置換フェニルオキサゾリジンと混合された結果を示した。Ｐ２’におけるフェニル環に対する３−フルオロ基の付加は、それほど忍容されないようである。３，４−ジフルオロ（２７ｃ、Ｋｉ＝３４３ｐＭ）、および３−アセチル（２７ｅ、Ｋｉ＝１３３ｐＭ）基を伴う誘導体と比較して、３−フルオロ（２７ｂ、Ｋｉ＝７０ｐＭ）、３−トリフルオロメチル（２７ｄ、Ｋｉ＝７２ｐＭ）、および４−アセチル（２７ｆ、Ｋｉ＝８０ｐＭ）基を伴う誘導体では、比較的低いＫｉ値が観察された。４−トリフルオロメトキシフェニルによる４−メトキシフェニルの置き換えは、活性の完全な減損を生じた（阻害剤２８ｄ〜ｅ）。２９ａおよび２９ｆにおいてメトキシ基の位置を４−から３−位に変更することもまた、プロテアーゼ阻害活性の有意な減損を生じた（図５、エントリー２６および２７）。これらの結果は、Ｐ２’のフェニルスルホンアミド基において電子供与性置換基、メトキシ、ジオキソランおよびアミノを伴う阻害剤は、強力なＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害活性を呈することを示唆する。他の置換および修飾はそれほど忍容されず、プロテアーゼ阻害活性の有意な減損を生じ得る。 Introduction of a disubstituted 3-fluoro-4-methoxyphenylsulfonamide at P2 '(26b-f) showed the result of mixing with different substituted phenyloxazolidines at P2. Addition of a 3-fluoro group to the phenyl ring at P2 'appears to be less tolerated. Compared to 3,4-difluoro (27c, Ki = 343 pM), and derivatives with 3-acetyl (27e, Ki = 133 pM) groups, 3-fluoro (27b, Ki = 70 pM), 3-trifluoromethyl ( For the derivatives with 27d, Ki = 72 pM), and 4-acetyl (27f, Ki = 80 pM) groups, relatively low Ki values were observed. Replacement of 4-methoxyphenyl with 4-trifluoromethoxyphenyl resulted in complete loss of activity (inhibitors 28d-e). Changing the position of the methoxy group at 29a and 29f from the 4- to 3-position also resulted in a significant loss of protease inhibitory activity (Figure 5, entries 26 and 27). These results suggest that inhibitors with electron donating substituents, methoxy, dioxolane and amino in the phenylsulfonamide group of P2 'exhibit potent HIV-1 protease inhibitory activity. Other substitutions and modifications are not well tolerated and can result in significant impairment of protease inhibitory activity.

Ｐ２およびＰ２’位におけるバリエーションに加えて、ＳＡＲの取り組みを拡張して、Ｐ１’におけるイソブチル基を環式基で置き換えた。選択される第一級アミン３０ａ〜ｃは、小さな疎水性基シクロプロピルメチルアミンならびに極性飽和（Ｓ）−（２−テトラヒドロフラニル）メチルアミンおよび不飽和２−（チオフェニル）メチルアミン複素環基を含む。さらに、Ｒ^１位において利用される塩化スルホニルは、多様な位置で官能基を含有するすべての置換ベンゼン誘導体である。Ｐ２’、Ｐ２およびＰ１’に対応するすべての３つのＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３位においてバリエーションを伴う化合物の小さな組を調製し、試験した（図７）。驚くべきことに、Ｐ１’におけるイソブチル基をシクロプロピルメチルで置き換えることにより、有意に低い阻害活性を生じた。３６ｂ（２５７ｐＭ）、３６ｃ（５８０ｐＭ）および３６ｆ（８０ｐＭ）のＫｉ値は、Ｐ１’位においてイソブチル基を伴う対応する阻害剤より約３、９および２００倍高い。Ｐ１’位において（２−チオフェニル）メチル、および（Ｓ）−（２−テトラヒドロフラニル）メチル基を伴う阻害剤３７〜３９は、すべて、ＨＩＶ−１プロテアーゼに対してきわめて弱い阻害活性を示した（表２、エントリー４〜１１）。 In addition to variations at the P2 and P2 ′ positions, the SAR approach was expanded to replace the isobutyl group at P1 ′ with a cyclic group. Primary amines 30a-c selected include small hydrophobic groups cyclopropylmethylamine and polar saturated (S)-(2-tetrahydrofuranyl) methylamine and unsaturated 2- (thiophenyl) methylamine heterocyclic groups . Furthermore, the sulfonyl chloride utilized at the R ¹ position is all substituted benzene derivatives containing functional groups at various positions. A small set of compounds with variations at all three R ¹ , R ² and R ³ positions corresponding to P2 ′, P2 and P1 ′ were prepared and tested (FIG. 7). Surprisingly, replacing the isobutyl group at P1 ′ with cyclopropylmethyl resulted in significantly lower inhibitory activity. The Ki values for 36b (257 pM), 36c (580 pM) and 36f (80 pM) are about 3, 9, and 200 times higher than the corresponding inhibitors with an isobutyl group at the P1 ′ position. Inhibitors 37-39 with (2-thiophenyl) methyl and (S)-(2-tetrahydrofuranyl) methyl groups at the P1 ′ position all showed very weak inhibitory activity against HIV-1 protease ( Table 2, entries 4-11).

ＭＤＲ変異体に対する選択される阻害剤の活性野生型ＨＩＶ−１プロテアーゼに対して強力な活性を呈する選択される阻害剤を、ＭＤＲ変異体種のパネルに対するそれらの活性についてさらに評価した。異なるフェニルオキサゾリジンに基づくＰ２リガンドを組み入れる系列のそれぞれから、少なくとも１つの化合物を選択した。場合によって、系列において最も低いＫｉ値を伴う化合物より、ベンゼンスルホンアミドフラグメント上の異なる官能基のバリエーションの方を選択した。Ｍ１〜Ｍ３ＭＤＲ変異プロテアーゼに対する選択される阻害剤のＫｉ値を、図８に提示する。２つの公知の薬物、アンプレナビル（ＡＰＶ、構造的に関連する化合物）およびロピナビル（ＬＰＶ）についてもまた、比較のため研究した。データは、すべてのプロテアーゼ阻害剤が、野生型プロテアーゼと比較して、変異体種に対する親和性を減損することを示す。しかし、活性の相対的減損は、異なるクラスの阻害剤において異なる。ＬＰＶは、変異体Ｍ１およびＭ３に対する活性を有意に減損するが、一方、それはなお、Ｍ２変異体に対して高い親和性を保持する。ＡＰＶの場合、活性の相対的減損は、すべての変異体に対してそれほど重要ではないが、野生型に対するそのＫｉ値もまた比較的高い。Ｐ２においてオキサゾリジンを伴うプロテアーゼ阻害剤は、Ｍ１変異体に対する活性のいくつかの減損、Ｍ３変異体に対する有意な減損を示したが、しかしなお、Ｍ２変異体に対しては強力な阻害活性を保持した。この系列由来の最も強力なプロテアーゼ阻害剤、２１ｅの活性（野生型に対してＫｉ＝０．８ｐＭ）は、薬剤耐性変異の影響をそれほど受けず、Ｍ１およびＭ２ＭＤＲ酵素に対してかなり強力な活性を示し、それぞれ１６０ｐＭおよび３９ｐＭのＫｉ値でＭ１およびＭ２ＭＤＲ酵素を阻害した。 Activity of selected inhibitors against MDR variants Selected inhibitors exhibiting potent activity against wild type HIV-1 protease were further evaluated for their activity against a panel of MDR variant species. At least one compound was selected from each of the series incorporating P2 ligands based on different phenyl oxazolidines. In some cases, different functional group variations on the benzenesulfonamide fragment were chosen over the compound with the lowest Ki value in the series. The Ki values of selected inhibitors for the M1-M3 MDR mutant protease are presented in FIG. Two known drugs, amprenavir (APV, structurally related compound) and lopinavir (LPV) were also studied for comparison. The data show that all protease inhibitors diminish affinity for mutant species compared to wild type protease. However, the relative loss of activity is different for different classes of inhibitors. LPV significantly diminishes activity against mutants M1 and M3, while it still retains high affinity for M2 mutants. In the case of APV, the relative loss of activity is not as important for all variants, but its Ki value for wild type is also relatively high. Protease inhibitors with oxazolidine at P2 showed some loss of activity against the M1 variant, significant loss against the M3 variant, but still retained strong inhibitory activity against the M2 variant. . The activity of 21e, the most potent protease inhibitor from this series (Ki = 0.8 pM relative to wild type), is not significantly affected by drug resistance mutations and is quite potent against M1 and M2 MDR enzymes And inhibited M1 and M2 MDR enzymes with Ki values of 160 pM and 39 pM, respectively.

処置の方法。本発明に記載の方法は、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ感染および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）もしくはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）の処置または防止のための方法を含む。一般的に、本方法は、治療有効量の本明細書に記載のプロテアーゼ阻害剤を、それを必要とする被験体（例えば、ヒトもしくは他の霊長類）、またはそのような処置を必要とすることが決定されているもの、例えば、ＨＩＶに感染している（または感染していることが決定されている）被験体に投与することを含む。ＨＩＶに感染する可能性がある被験体、例えば、高リスク群のヒトもまた、本明細書において示されるように処置してもよい。被験体はまた、妊娠中の女性（妊娠女性）、および処置によりＨＩＶの子供への伝染の可能性が減少する女性を含む。 Treatment method. The methods described in the present invention include methods for the treatment or prevention of viral infections such as HIV infection and acquired immune deficiency syndrome (AIDS) or AIDS-related syndromes (ARC). In general, the methods require a therapeutically effective amount of a protease inhibitor as described herein in a subject in need thereof (eg, a human or other primate), or such treatment. For example, administration to a subject infected with HIV (or determined to be infected). Subjects who may be infected with HIV, eg, high-risk groups of humans, may also be treated as indicated herein. Subjects also include pregnant women (pregnant women) and women whose treatment reduces the likelihood of transmission to children with HIV.

ＨＩＶ−１感染に加えて、本明細書に記載の方法はまた、ＨＩＶ−２感染を処置または防止するための便益性が期待される。ＨＩＶ−１ウイルスの中で、本方法は、グループＭ、ＯおよびＮ、ならびにサブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫならびに「組換え型流行株」またはそのＣＲＦのもののような任意のＨＩＶ−１株に対して有効であることが予想される。本明細書に記載の化合物はまた、ウイルス因子が本明細書に記載の化合物によって阻害され得るプロテアーゼ阻害剤を有する他の任意のウイルス感染を処置するために使用してもよい。 In addition to HIV-1 infection, the methods described herein are also expected to be beneficial for treating or preventing HIV-2 infection. Among HIV-1 viruses, the method comprises groups M, O and N, and subtypes A, B, C, D, E, F, G, H, I, J and K and “recombinant epidemic strains”. It is expected to be effective against any HIV-1 strain, such as that of its CRF. The compounds described herein may also be used to treat any other viral infection that has protease inhibitors whose viral factors can be inhibited by the compounds described herein.

本明細書で使用する「処置する」こととは、ＨＩＶ感染の少なくとも１つの臨床症状もしくはパラメータを改善すること、またはその悪化を防止すること、または例えば、母親から子供へのＨＩＶの伝染を防止することを意味する。例えば、処置により、ウイルス量の減少、および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞の数（「ＣＤ４数」）の増加を生じ得る。被験体がウイルス量の減少、および／またはＣＤ４数の増加を達成した場合、処置はまた、ウイルス量の減少、および／または増加したＣＤ４数を維持すること、例えば、ウイルス量の復活および／またはＣＤ４数の減少を防止することを含み得る。これらおよび他の臨床的に関連するパラメータは、当該分野において既知の方法を使用して測定することができる。例えば、ウイルス量は、例えば、当該分野において既知のＰＣＲまたは分岐ＤＮＡ（ｂＤＮＡ）アッセイを使用して、測定することができる。ＣＤ４数は、例えば、血液学、ＤＹＮＡｂｅａｄｓ^ＴＭ（ＤｙｎａｌＢｉｏｔｅｃｈ／ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐ．，ＢｒｏｗｎＤｅｅｒ，ＷＩ）、フローサイトメトリー（例えば、ＦＡＣＳＣｏｕｎｔ^ＴＭ，ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＦｒａｎｋｌｉｎＬａｋｅｓ，ＮＪ）または酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）方法（例えば、Ｌｙａｍｕｙａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ１９５（１−２）：１０３−１２（１９９６）；Ｐａｘｔｏｎｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇｎ．Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（１）：１０４−１１４（１９９５）；Ｓａａｈｅｔａｌ．Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１２１（９）：９６０−２（１９９７）；Ｍｗａｂａｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ３６２１４５９−６０（２００３）を参照のこと）を使用して、測定することができる。健康な成人および１３歳〜１９歳のヒトは、一般的に、１立方ミリメートルの血液あたり少なくとも８００個の細胞のＣＤ４数を有し；２００未満のＣＤ４数は、疾患（例えば、カポジ肉腫またはニューモシスチス肺炎のようなＡＩＤＳ関連疾患）の重大な危険性と関連する。現在の指針は、ＣＤ４数が約３５０未満であるおよび／またはウイルス量が約５０，０００を超える場合、ＨＩＶに対する処置が開始されるべきであることを示唆する。 As used herein, “treating” means improving, or preventing exacerbation of, at least one clinical symptom or parameter of HIV infection, or preventing, for example, transmission of HIV from a mother to a child. It means to do. For example, treatment can result in a reduction in viral load and / or an increase in the number of CD4 + T cells (“CD4 count”). If the subject has achieved a reduction in viral load and / or an increase in CD4 count, the treatment may also be to maintain a decrease in viral load and / or an increased CD4 count, eg, revival of viral load and / or It may include preventing a decrease in the number of CD4. These and other clinically relevant parameters can be measured using methods known in the art. For example, viral load can be measured, for example, using PCR or branched DNA (bDNA) assays known in the art. The number of CD4 can be determined by, for example, hematology, DYNAbeads ^™ (Dynal Biotech / Invitrogen Corp., Brown Deer, WI), flow cytometry (eg, FACSCount ^™ , BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ) or enzyme immunoassay (AEL). Methods (eg Lyamya et al., J. Immunol. Methods 195 (1-2): 103-12 (1996); Paxton et al., Clin. Diagnostic. Lab. Immunol. 2 (1): 104-114 ( 1995); Saah et al. Arch. Pathol.Lab.Med.121 (9): 960-2 (1997); Mwaba et al., Lancet 362 1 Use 59-60 the (2003)) can be measured. Healthy adults and humans between the ages of 13 and 19 generally have a CD4 count of at least 800 cells per cubic millimeter of blood; Associated with a significant risk of AIDS-related diseases such as pneumonia). Current guidelines suggest that treatment for HIV should be initiated if the CD4 count is less than about 350 and / or the viral load is greater than about 50,000.

「治療有効量」は、所望される治療効果、例えば、ウイルス量の減少、および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞の数の増加を生じるのに有効な量である。有効量は、１回もしくはそれ以上の投与、適用または投薬で投与することができる。組成物の治療有効量は、選択される組成物に依存し得る。組成物は、１回、１日あたり１回もしくはそれ以上、および／または１週間あたり１回もしくはそれ以上（１日おきを含む）で投与することができる。所定の実施態様では、組成物は、１日あたり２または３回投与される。当業者であれば、被験体の疾患もしくは障害の重度、以前の処置、総合的健康状態および／または年齢、ならびに存在する他の任意の適応症を含むがこれらに限定されない所定の因子が被験体を有効に処置するのに必要な用量およびタイミングに影響を及ぼし得ることを理解するであろう。治療有効量の本明細書に記載のプロテアーゼ阻害剤による被験体の処置は、単回の処置または一連の処置を含み得る。 A “therapeutically effective amount” is an amount effective to produce a desired therapeutic effect, eg, a reduction in viral load and / or an increase in the number of CD4 + T cells. An effective amount can be administered in one or more administrations, applications or dosages. The therapeutically effective amount of the composition can depend on the composition selected. The composition can be administered once, once or more per day, and / or once or more per week (including every other day). In certain embodiments, the composition is administered 2 or 3 times per day. A person skilled in the art will recognize a given factor, including but not limited to the severity of the subject's disease or disorder, previous treatment, overall health status and / or age, and any other indications present. It will be appreciated that the dose and timing required to effectively treat can be affected. Treatment of a subject with a therapeutically effective amount of a protease inhibitor described herein can include a single treatment or a series of treatments.

化合物の用量、毒性および治療効力は、例えば、例としてＬＤ５０（集団の５０％に対する致死用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療有効な用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的薬学的手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療指数であり、それは、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表現され得る。高い治療指数を呈する化合物が好適である。毒性の副作用を呈する化合物を使用してもよいが、治療効力を最大にする一方、重度の副作用を最小にする用量および投与を選択するように注意すべきである。 The dose, toxicity and therapeutic efficacy of the compounds are, for example, standard in cell cultures or experimental animals to determine LD50 (lethal dose for 50% of the population) and ED50 (therapeutically effective dose in 50% of the population), for example. It can be determined by pharmaceutical procedures. The dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index and it can be expressed as the ratio LD50 / ED50. Compounds that exhibit high therapeutic indices are preferred. Although compounds that exhibit toxic side effects may be used, care should be taken to select a dose and administration that maximizes therapeutic efficacy while minimizing severe side effects.

細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用のための用量の範囲を処方するのに使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんどまたは全く伴わないＥＤ５０を含む広範な循環濃度内にある。用量は、用いられる剤形および利用される投与経路に依存してこの範囲内で変動し得る。本明細書に記載の方法において使用される任意の化合物について、治療有効な用量範囲は、はじめに、細胞培養アッセイから見積もることができる。用量は、細胞培養中で決定されるようなＩＣ５０（即ち、症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルにおいて処方することができる。そのような情報を使用して、ヒトにおいてより正確な有用な用量を決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定してもよい。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の新規プロテアーゼ阻害剤の治療有効量は、１日あたり約０．１〜１０ｍｇ、または約０．３〜５ｍｇ／日の範囲である。 Data obtained from cell culture assays and animal studies can be used to formulate a range of doses for use in humans. The dosage of such compounds is preferably within a wide range of circulating concentrations, including the ED50 with little or no toxicity. The dose may vary within this range depending on the dosage form used and the route of administration utilized. For any compound used in the methods described herein, the therapeutically effective dose range can be estimated initially from cell culture assays. The dose can be formulated in animal models to achieve a circulating plasma concentration range that includes an IC50 (ie, the concentration of the test compound that achieves half-maximal inhibition of symptoms) as determined in cell culture. . Such information can be used to determine useful doses that are more accurate in humans. Plasma levels may be measured, for example, by high performance liquid chromatography. In some embodiments, the therapeutically effective amount of the novel protease inhibitors described herein ranges from about 0.1 to 10 mg, or about 0.3 to 5 mg / day per day.

いくつかの実施態様では、１つもしくはそれ以上の本明細書に記載のプロテアーゼ阻害剤は、１つもしくはそれ以上の他の抗レトロウイルス剤を含む高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）レジメンの部分として１つもしくはそれ以上の他の治療用薬剤との組み合わせで投与される。例えば、本方法は、１つもしくはそれ以上の非核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えば、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ^ＴＭ）、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ^ＴＭ）ならびにデラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ^ＴＭ）、８および９−ＣｌＴＩＢＯ（チビラピン）、ロビリド、ＴＭＣ−１２５、ダピビリン、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ７８１、ＵＣ７８２、Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ、ＤＰＣ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、カラノライドＡ、ＳＪ−１３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミノ化ＴＳＡＯ、ＭＶ１５０およびＭＶ０２６０４８；核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えば、ＡＺＴ（ジドブジン、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ^ＴＭ）／３ＴＣ（ラミブジン、Ｅｐｉｖｉｒ^ＴＭ）、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ^ＴＭ）およびｄ４Ｔ（スタブジン、Ｚｅｒｉｔ^ＴＭ）／３ＴＣ、ならびにｄ−ドラッグ（ｄｄＩ［ジダノシン、Ｖｉｄｅｘ^ＴＭ／ＶｉｄｅｘＥＣ^ＴＭ］、ｄｄＣ［ザルシタビン、Ｈｉｖｉｄ^ＴＭ］、ｄ４Ｔ）、アバカビル、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ、ｄＯＴＣ、およびＤＰＣ８１７；核酸系逆転写酵素阻害剤、例えば、テノフォビル（Ｖｉｒｅａｄ^ＴＭ）およびＰＭＥＡ；融合阻害剤、例えば、エンフューヴィルタイド（Ｆｕｚｅｏｎ^ＴＭ）、Ｔ２０、Ｔ１２４９、５−ヘリックスおよびＤ−ペプチドＡＤＳ−Ｊ１；侵入阻害剤；共受容体結合阻害剤、例えば、ＡＭＤ３１００、ＡＭＤ−３４６５、ＡＭＤ７０４９、ＡＭＤ３４５１（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ）、ＴＡＫ７７９；ＳＨＣ−Ｃ（ＳＣＨ３５１１２５）、ＳＨＣ−Ｄ、ＰＲＯ−１４０ＲＴ阻害剤、例えば、フォスカルネットおよびプロドラッグ；ＲＮＡｓｅＨ阻害剤、例えば、ＳＰ１０９３ＶおよびＰＤ１２６３３８；ＴＡＴ阻害剤、例えば、ＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２およびＫ３７；インテグラーゼ阻害剤、例えば、Ｌ７０８９０６、Ｌ７３１９８８およびＳ−１３６０；別のプロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビルおよびプロドラッグＧＷ９０８、ネルフィナビル、サキナビル、インディナビル、ロピナビル、パリナビル、ＢＭＳ１８６３１６、アタザナビル、ＤＰＣ６８１、ＤＰＣ６８４、チプラナビル、ＡＧ１７７６、モゼナビル、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ１４０１３５、ＴＭＣ１１４マスリン酸およびＵ−１４０６９０；グリコシル化阻害剤、例えば、カスタノスペルミン、デオキシノジリマイシン；または結合阻害剤、例えば、硫酸デキストラン、スラミン、ポリアニオン、可溶性ＣＤ４、ＰＲＯ−５４２およびＢＭＳ−８０６の投与を含み得る。他の薬物は、ｈｔｔｐ：／／ａｉｄｓｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／（本明細書において参考として援用される）に記載のものを含む。 In some embodiments, one or more protease inhibitors described herein are part of a highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen that includes one or more other antiretroviral agents. As a combination with one or more other therapeutic agents. For example, the method includes one or more non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), such as efavirenz (Sustiva ^™ ), nevirapine (Viramune ^™ ) and delavirdine (Rescriptor ^™ ), 8 and 9-Cl TIBO. (Chibirapin), Lobilide, TMC-125, Dapivirin, MKC-442, UC781, UC782, Capraviline, DPC961, DPC963, DPC082, DPC083, Calanolide A, SJ-1366, TSAO, 4 "-deaminated TSAO, MV150 and MV02 ; nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), for example, AZT (zidovudine, Retrovir ^TM) / 3TC (lamivudine, Epivir ^TM), emtricitabine (E triva ^TM) and d4T (stavudine, ^Zerit TM) / 3TC, and d- drag (ddI ^{^{[didanosine, Videx TM / VidexEC TM],}} ddC [ ^zalcitabine, Hivid ^{TM], d4T),} abacavir, FTC, DAPD, dOTC, and DPC817; nucleic acid based reverse transcriptase inhibitors such as Tenofovir (Viread ^™ ) and PMEA; fusion inhibitors such as Enfuvirtide (Fuzeon ^™ ), T20, T1249, 5-helix and D-peptide ADS-J1; Invasion inhibitor; co-receptor binding inhibitor such as AMD3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyclaims), TAK779; SHC-C (SCH351125), SHC-D, RO-140RT inhibitors such as Foscarnet and prodrugs; RNAseH inhibitors such as SP1093V and PD126338; TAT inhibitors such as RO-5-3335, K12 and K37; integrase inhibitors such as L708906, L731988 and S-1360; other protease inhibitors such as amprenavir and prodrug GW908, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, parinavir, BMS186316, atazanavir, DPC681, DPC684, tipranavir, AG1776, mozenavir, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177 98, PD178390, PD178392, PNU140135, TMC114 maslinic acid and U-140690; glycosylation inhibitors such as castanospermine, deoxynojirimycin; or binding inhibitors such as dextran sulfate, suramin, polyanions, soluble CD4, PRO- Administration of 542 and BMS-806 may be included. Other drugs are available at http: // idsinfo. nih. gov / (incorporated herein by reference).

１つもしくはそれ以上の本明細書に記載の薬剤と共に同時投与され得る他の治療剤は、代謝酵素を阻害する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の阻害剤である。例えば、本明細書に記載の化合物は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤、例えば、リトナビル、またはＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、もしくはＣＹＰ２Ｃ９の阻害剤と同時あるいは別に投与してもよい。２Ｃ９の例示的阻害剤については、例えば、米国公開第２００６．００６９０４２号明細書（本明細書において参考として援用される）に記載されている。 Other therapeutic agents that can be co-administered with one or more of the agents described herein are agents that inhibit metabolic enzymes, such as inhibitors of cytochrome P450 (CYP450) enzymes. For example, the compounds described herein may be administered simultaneously or separately with an inhibitor of CYP3A4, eg, ritonavir, or an inhibitor of CYP2C19, CYP1A2, CYP2D6, or CYP2C9. Exemplary inhibitors of 2C9 are described, for example, in US Publication No. 2006.0069042, which is incorporated herein by reference.

本発明の化合物はまた、ＨＩＶ感染およびその症状を改善、闘う、または除去するために、免疫調節薬（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ＨＥ−２０００およびナルトレキソン）、抗生物質（例えば、イセチオン酸ペンタミジン）、サイトカイン（例えば、Ｔｈ２）、サイトカイン、ケモカインもしくはその受容体（例えば、ＣＣＲ５）の調節薬またはホルモン（例えば、成長ホルモン）との組み合わせで投与してもよい。 The compounds of the present invention also provide immunomodulators (eg, bropirimine, anti-human alpha interferon antibody, IL-2, methionine enkephalin, interferon alpha, HE-2000 to improve, fight, or eliminate HIV infection and its symptoms. And naltrexone), antibiotics (eg, pentamidine isethionate), cytokines (eg, Th2), cytokines, chemokines or their receptors (eg, CCR5) modulators or hormones (eg, growth hormone). May be.

いくつかの実施態様では、本方法は、第２の治療剤を投与することをさらに含んでなり、ここで、第２の治療剤は、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標）、ＡＰＶ）、チプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）、ＴＰＶ）、インディナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）、ＩＤＶ）、サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）、ＳＱＶ）、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ＬＰＶ）、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標）、ＦＰＶ）、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）、ＲＴＶ）、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標）、ＡＴＺ）、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標）、ＮＦＶ）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、ならびにダルナビルよりなる。 In some embodiments, the method further comprises administering a second therapeutic agent, wherein the second therapeutic agent is amprenavir (Agenerase®, APV), tipranavir. (Ativus (R), TPV), Indinavir (Crixivan (R), IDV), Saquinavir (Invirase (R), SQV), Lopinavir and Ritonavir (Kaletra (R), LPV), Fosamprena Bill (Lexiva (R), FPV), Ritonavir (Norvir (R), RTV), Atazanavir (Reyataz (R), ATZ), Nelfinavir (Viracept (R), NFV), Brecanavir, and Made of darunavir.

いくつかの実施態様では、本方法は、第２の治療剤を投与することをさらに含んでなり、ここで、第２の治療剤はリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）；ＬＰＶ）である。 In some embodiments, the method further comprises administering a second therapeutic agent, wherein the second therapeutic agent is ritonavir (Kaletra®; LPV).

いくつかの実施態様では、本方法は、第２の治療剤を投与することをさらに含んでなり、ここで、第２の治療剤は、ジドブジン（ＡＺＴ；アジドチミジン；Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（ジデオキシイノシン；ｄｄＩ；Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、ザルシタビン（ジデオキシシチジン；ｄｄＣ；Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、ラミブジン（３ＴＣ；Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン；Ｄ４Ｔ；Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、コハク酸アバカビル（１５９２Ｕ８９コハク酸塩；Ｚｉａｇｅｎ（登録商標）ＡＢＣ）、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ラミブジンおよびジドブジン；（−）−３ＴＣおよびＡＺＴ）、ならびにＴｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビルおよびラミブジンおよびジドブジン；ＡＢＣおよび（−）−３ＴＣおよびＡＺＴ）からなる群から選択される。 In some embodiments, the method further comprises administering a second therapeutic agent, wherein the second therapeutic agent is zidovudine (AZT; azidothymidine; Retrovir®), didanosine. (Dideoxyinosine; ddI; Videx (R)), sarcitabine (dideoxycytidine; ddC; Hivid (R)), lamivudine (3TC; Epivir (R)), stavudine (2 ', 3'-didehydro-3' -Deoxythymidine; D4T; Zerit (R)), abacavir succinate (1592U89 succinate; Ziagen (R) ABC), Combivir (R) (lamivudine and zidovudine; (-)-3TC and AZT), and Trizivir (registered trademark) Fine lamivudine and zidovudine; ABC and (-) - is selected from 3TC and AZT) made of the group.

いくつかの実施態様では、本方法は、第２の治療剤を投与することをさらに含んでなり、ここで、第２の治療剤は、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７；Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、デラビルジン（ＢＨＡＰ；Ｕ−９０１５２；Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、および（エファビレンツ；ＤＭＰ−２６６；Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））からなる群から選択される。 In some embodiments, the method further comprises administering a second therapeutic agent, wherein the second therapeutic agent is nevirapine (BI-RG-587; Viramune®). , Delavirdine (BHAP; U-90152; Resscriptor®), and (Efavirenz; DMP-266; Sustiva®).

いくつかの実施態様では、本方法は、第２の治療剤を投与することをさらに含んでなり、ここで、第２の治療剤は、Ｔ−２０（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標）；エンフューヴィルタイド；ＤＰ−１７８；ペンタフシド；ＧＰ４１１２７−１６２ＡＡ）である。 In some embodiments, the method further comprises administering a second therapeutic agent, wherein the second therapeutic agent is T-20 (Fuseon®; Enfuvirtide). DP-178; pentafuside; GP41 127-162AA).

いくつかの実施態様では、本方法は、第２の治療剤を投与することをさらに含んでなり、ここで、第２の治療剤は、逆転写酵素阻害剤と組み合わせられるＴＭＣＣ１１４、またはＴＭＣＣ１１４である。いくつかの実施態様では、本方法は、第２の治療剤を投与することをさらに含んでなり、ここで、第２の治療剤は、逆転写酵素阻害剤と組み合わせられるＬｉｐｉｎａｖｉｒ、またはＬｕｐａｎｉｖｉｒである。 In some embodiments, the method further comprises administering a second therapeutic agent, wherein the second therapeutic agent is TMCC114 or TMCC114 combined with a reverse transcriptase inhibitor. . In some embodiments, the method further comprises administering a second therapeutic agent, wherein the second therapeutic agent is Lipinavir, or Lupanivir combined with a reverse transcriptase inhibitor. .

異なる処方における組み合わせ療法は、同時、個別または連続的に投与され得る。あるいは、そのような組み合わせは、単一の処方として投与してもよく、それによって、有効成分は、処方から同時または個別に放出される。少なくとも２つの本明細書に記載の阻害剤および／または１つもしくはそれ以上の他のプロテアーゼ阻害剤および／または他の治療用薬剤を含んでなる組成物もまた、本明細書において提供される。所定の実施態様では、本発明の化合物を、１つもしくはそれ以上の任意の抗ＨＩＶ化合物（例えば、図１６に列挙したもの）と組み合わせることができる。１つもしくはそれ以上の本化合物と組み合わせられ得るさらなる化合物、および組み合わせ療法のさらなる考察については、Ｙｅｎｉ，Ｐ．Ｇ．ｅｔａｌ．ＪＡＭＡ２００４，２９２（２），２５１−２６５；Ｐｏｚｎｉａｋ，Ａ．ｅｔａｌ．ＢｕｓｉｎｅｓｓＢｒｉｅｆｉｎｇ：ＣｌｉｎｉｃａｌＶｉｒｏｌｏｇｙ＆ＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅ２００４，１−７；およびＣｈｉｔｔｉｃｋ，Ｇ．Ｅ．ｅｔａｌ．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ２００６，１３０４−１３１０（これらのすべてが本明細書において参考として援用される）において見出すことができる。 Combination therapies in different formulations can be administered simultaneously, separately or sequentially. Alternatively, such combinations may be administered as a single formulation whereby the active ingredients are released from the formulation simultaneously or separately. Compositions comprising at least two inhibitors described herein and / or one or more other protease inhibitors and / or other therapeutic agents are also provided herein. In certain embodiments, the compounds of the invention can be combined with one or more of any anti-HIV compounds (eg, those listed in FIG. 16). For further discussion of additional compounds that can be combined with one or more of the present compounds, and combination therapy, see Yeni, P .; G. et al. JAMA 2004, 292 (2), 251-265; Pozniak, A .; et al. Business Briefing: Clinical Virology & Infectious Disease 2004, 1-7; and Chitick, G. et al. E. et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2006, 1304-1310, all of which are incorporated herein by reference.

定義本明細書において規定し、使用するすべての定義は、辞書による定義、参考として援用される書面における定義、および／または規定される用語の通常の意味を管理することが理解されるべきである。 Definitions It is to be understood that all definitions provided and used herein govern dictionary definitions, written definitions incorporated by reference, and / or the ordinary meaning of the terms specified. .

本明細書および特許請求の範囲において使用する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、反対の意味で明確に示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。 The indefinite articles “a” and “an” as used herein and in the claims are to be understood to mean “at least one” unless clearly indicated to the contrary.

用語「ＨＩＶ」は、ヒト免疫不全ウイルスを指すことが当業者に公知である。ＨＩＶには２つのタイプ：ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２が存在する。ＨＩＶ−１には異なる多くの株が存在する。ＨＩＶ−１の株は、３つのグループ：「主系統」のグループＭ、「分類外」のグループＯおよび「新型」のグループＮに分類することができる。これらの３つグループは、サル免疫不全ウイルスのヒトへの独立した３種の導入を表し得る。Ｍグループ内には、少なくとも１０種のサブタイプまたはクレード：例えば、クレードＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、およびＫが存在する。「クレード」は、そのメンバーが共通の先祖から由来する相同な特徴を共有する種のような生物体のグループである。本出願におけるＨＩＶに対するあらゆる言及は、これらのタイプおよび株のすべてを含む。 The term “HIV” is known to those skilled in the art to refer to a human immunodeficiency virus. There are two types of HIV: HIV-1 and HIV-2. There are many different strains of HIV-1. Strains of HIV-1 can be categorized into three groups: “main strain” group M, “not classified” group O and “new” group N. These three groups may represent three independent introductions of simian immunodeficiency virus into humans. Within the M group, there are at least 10 subtypes or clades: for example, clades A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, and K. A “clade” is a group of species-like organisms whose members share homologous features derived from a common ancestor. Any reference to HIV in this application includes all of these types and strains.

当業者に公知の「レトロウイルス」は、組込みＤＮＡ中間体（プロウイルスＤＮＡ）を介して複製する２倍体ポジティブ鎖ＲＮＡウイルスである。特に、ＲＮＡウイルスによる感染時に、レンチウイルスゲノムは、各レトロウイルスにおいてタンパク質として担持されるウイルスによってコードされた逆転写酵素によってＤＮＡに逆転写される。次いで、ウイルスＤＮＡは、感染している細胞の宿主細胞ゲノムに擬似ランダムに組み入れられ、娘細胞によって受け継がれる「プロウイルス」を形成する。レトロウイルスゲノムは、少なくとも３つの遺伝子を含有する：ｇａｇはウイルスのコアおよび構造タンパク質をコードする；ｐｏｌは逆転写酵素、プロテアーゼおよびインテグラーゼをコードする；およびｅｎｖはウイルス表面タンパク質をコードする。レトロウイルス科のうち、ＨＩＶはレンチウイルスとして分類され、ネコ（ネコ免疫不全ウイルス）、ヒツジ（ビスナウイルス）、ヤギ（ヤギ関節炎脳炎ウイルス）、および非ヒト霊長類（サル免疫不全ウイルス）に感染するもののような動物レンチウイルスとの遺伝的および形態的類似性を有する。 A “retrovirus” known to those skilled in the art is a diploid positive strand RNA virus that replicates through an integrated DNA intermediate (proviral DNA). In particular, upon infection with an RNA virus, the lentiviral genome is reverse transcribed into DNA by a reverse transcriptase encoded by the virus carried as a protein in each retrovirus. The viral DNA is then pseudo-randomly integrated into the host cell genome of the infected cell to form a “provirus” that is inherited by daughter cells. The retroviral genome contains at least three genes: gag encodes viral core and structural proteins; pol encodes reverse transcriptase, protease and integrase; and env encodes viral surface proteins. Of the retroviridae, HIV is classified as a lentivirus and infects cats (feline immunodeficiency virus), sheep (visna virus), goats (goat arthritis encephalitis virus), and non-human primates (monkey immunodeficiency virus) Has genetic and morphological similarities to animal lentiviruses such as

用語「ヘテロ原子」は当該分野において認知されており、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指す。例示的へテロ原子として、ホウ素、窒素、酸素、リン、イオウおよびセレンが挙げられる。 The term “heteroatom” is art-recognized and refers to an atom of any element other than carbon or hydrogen. Exemplary heteroatoms include boron, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur and selenium.

用語「アルキル」は当該分野において認知されており、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。所定の実施態様では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格において約３０個もしくはそれ以下の炭素原子（例えば、直鎖ではＣ_１〜Ｃ_３０、分岐鎖ではＣ_３〜Ｃ_３０）、およびその代わりに、約２０個もしくはそれ以下を有する。同様に、シクロアルキルは、それらの環構造において、約３〜約１０個の炭素原子を有し、およびその代わりに、環構造において約５、６もしくは７個の炭素を有する。 The term “alkyl” is art-recognized and includes saturated aliphatic groups including straight chain alkyl groups, branched chain alkyl groups, cycloalkyl (alicyclic) groups, alkyl substituted cycloalkyl groups, and cycloalkyl substituted alkyl groups. including. In certain embodiments, a straight chain or branched chain alkyl has about 30 or fewer carbon atoms in its backbone (eg, C ₁ -C ₃₀ for straight chain, C ₃ -C ₃₀ for branched chain), and Instead, it has about 20 or fewer. Similarly, cycloalkyls have from about 3 to about 10 carbon atoms in their ring structure, and instead have about 5, 6 or 7 carbons in the ring structure.

炭素の数が他で指定されない限り、「低級アルキル」は、上記で規定したアルキル基であるが、その骨格構造において１〜約１０個の炭素、あるいは、１〜約６個の炭素原子を有するものを指す。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は類似の鎖長を有する。 Unless the number of carbons is specified otherwise, “lower alkyl” is an alkyl group as defined above, but having from 1 to about 10 carbons, or from 1 to about 6 carbon atoms in its backbone structure Refers to things. Similarly, “lower alkenyl” and “lower alkynyl” have similar chain lengths.

用語「アラルキル」は当該分野において認知されており、アリール基（例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を指す。 The term “aralkyl” is art-recognized and refers to an alkyl group substituted with an aryl group (eg, an aromatic or heteroaromatic group).

用語「アルケニル」および「アルキニル」は当該分野において認知されており、上記のアルキルに長さおよび可能な置換において類似するが、それぞれ少なくとも１つの二重または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。 The terms “alkenyl” and “alkynyl” are art-recognized and are similar in length and possible substitution to the alkyls described above, but each represents an unsaturated aliphatic group containing at least one double or triple bond. Point to.

用語「アリール」は当該分野において認知されており、０〜４個のヘテロ原子を含み得る５−、６−および７員環の単環式芳香族基、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを指す。環構造内にヘテロ原子を有するこれらのアリール基はまた、「アリールヘテロ環」または「ヘテロ芳香族」とも称され得る。芳香環は、１つもしくはそれ以上の環上の位置において、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ_３、−ＣＮなどで置換されていてもよい。用語「アリール」はまた、２個もしくはそれ以上の炭素が２つの隣り合った環に共通である（環は「縮合環」である）２つもしくはそれ以上の環を有する多環式環系を含み、ここで、環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであってもよい。 The term “aryl” is art-recognized and includes 5-, 6-, and 7-membered monocyclic aromatic groups that may contain from 0 to 4 heteroatoms such as benzene, naphthalene, anthracene, pyrene, It refers to pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, triazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyridazine and pyrimidine. These aryl groups having heteroatoms in the ring structure may also be referred to as “aryl heterocycles” or “heteroaromatics”. An aromatic ring may be substituted at one or more positions on the ring as described above, for example, halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, substituted amide, phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamido, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aromatic or heteroaromatic _moiety, -CF 3, -CN and the like May be. The term “aryl” also refers to a polycyclic ring system having two or more rings in which two or more carbons are common to two adjacent rings (the ring is a “fused ring”). Including, wherein at least one of the rings is aromatic, for example, the other ring may be cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl and / or heterocyclyl.

オルト、メタおよびパラという用語は当該分野において認知されており、それぞれ１，２−、１，３−、および１，４−二置換ベンゼンを指す。例えば１，２−ジメチルベンゼン及びオルト−ジメチルベンゼンという名称は同義語である。 The terms ortho, meta, and para are recognized in the art and refer to 1,2-, 1,3-, and 1,4-disubstituted benzenes, respectively. For example, the names 1,2-dimethylbenzene and ortho-dimethylbenzene are synonymous.

用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、または「複素環基」は当該分野において認知されており、環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む３〜約１０員環構造、あるいは、３〜約７員環を指す。複素環はまた多環式であってもよい。ヘテロシクリル基として、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトンなどが挙げられる。複素環は、１つもしくはそれ以上の位置において、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ_３、−ＣＮなどで置換されていてもよい。 The term “heterocyclyl”, “heteroaryl”, or “heterocyclic group” is art-recognized and includes 3 to about 10 membered ring structures in which the ring structure contains 1 to 4 heteroatoms, or 3 to about Refers to a seven-membered ring. The heterocycle may also be polycyclic. Examples of heterocyclyl groups include thiophene, thianthrene, furan, pyran, isobenzofuran, chromene, xanthene, phenoxanthene, pyrrole, imidazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizine, isoindole, Indole, indazole, purine, quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, carbazole, carboline, phenanthridine, acridine, pyrimidine, phenanthroline, phenazine, phenalsazine, phenothiazine, furazane, phenoxazine, pyrrolidine , Oxolane, thiolane, oxazole, piperidine, piperazine, morpholine, lac Down, lactams such as azetidinones and pyrrolidinones, sultams, sultones, and the like. Heterocycles are substituted at one or more positions as described above, for example, halogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide, phosphonic acid, It may be substituted with phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aromatic or heteroaromatic moiety, —CF ₃ , —CN, and the like.

用語「ポリシクリル」または「多環式の基」は当該分野において認知されており、２個もしくはそれ以上の炭素が２つの隣り合った環に共通である（例えば、環は「縮合環」である）２つもしくはそれ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を指す。隣り合っていない原子を介して接合される環は「架橋」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ_３、−ＣＮなどで置換されていてもよい。 The term “polycyclyl” or “polycyclic group” is art-recognized and two or more carbons are common to two adjacent rings (eg, a ring is a “fused ring”). ) Refers to two or more rings (eg, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl and / or heterocyclyl). Rings that are joined through non-adjacent atoms are termed “bridged” rings. Each of the polycyclic rings is substituted as described above, for example, halogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide, phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, It may be substituted with carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aromatic or heteroaromatic moiety, —CF ₃ , —CN, and the like.

用語「炭素環」は当該分野において認知されており、環の各原子が炭素である芳香族または非芳香族の環を指す。 The term “carbocycle” is art-recognized and refers to an aromatic or non-aromatic ring in which each atom of the ring is carbon.

用語「ニトロ」は当該分野において認知されており、−ＮＯ_２を指し、用語「ハロゲン」は当該分野において認知されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指し；用語「スルフヒドリル」は当該分野において認知されており、−ＳＨを指し；用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味し；および用語「スルホニル」は当該分野において認知されており、−ＳＯ_２−を指す。「ハライド」は、ハロゲンの対応するアニオンを示し、「プソイドハライド」は、ＣｏｔｔｏｎおよびＷｉｌｋｉｎｓｏｎによる「ＡｄｖａｎｃｅｄＩｎｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」の５６０頁に記載の定義を有する。 The term “nitro” is art-recognized and refers to —NO ₂ , the term “halogen” is art-recognized and refers to —F, —Cl, —Br or —I; the term “sulfhydryl” Is recognized in the art and refers to —SH; the term “hydroxyl” refers to —OH; and the term “sulfonyl” is art-recognized and refers to —SO ₂ —. “Halide” refers to the corresponding anion of halogen, and “Pseudohalide” has the definition set forth on page 560 of “Advanced Inorganic Chemistry” by Cotton and Wilkinson.

用語「アミン」および「アミノ」は当該分野において認知されており、置換されていないおよび置換されたアミンの両方、例えば、一般式：−Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５０）あるいは［−Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５２）（Ｒ５３）］^＋［式中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ６１を表すか、またはＲ５０およびＲ５１もしくはＲ５２は、これらが付着したＮ原子と共に、環構造内に４〜８個の原子を有する複素環を完成し；Ｒ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環を表し；およびｍは０、もしくは１〜８の範囲の整数である］で表され得る部分を指す。他の実施態様では、Ｒ５０およびＲ５１（ならびに場合によりＲ５２）はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ６１を表す。従って、用語「アルキルアミン」は、置換されたまたは置換されていないアルキルをそれに付着させて有する、上記で規定したアミン基を含み、即ち、Ｒ５０およびＲ５１の少なくとも一方はアルキル基である。 The terms “amine” and “amino” are art-recognized and include both unsubstituted and substituted amines, such as the general formula: —N (R51) (R50) or [—N (R50) ( R52) (R53)] ⁺ [wherein R50, R51, R52 and R53 each independently represent hydrogen, alkyl, alkenyl, — (CH ₂ ) _m —R61, or R50 and R51 or R52 represents Together with the N atom to which they are attached, completes a heterocycle having 4 to 8 atoms in the ring structure; R61 represents aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycle, or polycycle; and m is 0, Or an integer in the range of 1-8]. In other embodiments, R50 and R51 (and optionally R52) each independently represent a hydrogen, alkyl, alkenyl, or represents _- _(CH 2) m -R61. Thus, the term “alkylamine” includes an amine group as defined above having a substituted or unsubstituted alkyl attached thereto, ie, at least one of R50 and R51 is an alkyl group.

用語「アシルアミノ」は当該分野において認知されており、一般式：−Ｎ（Ｒ５０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５４［式中、Ｒ５０は上記で規定したとおりであり、およびＲ５４は水素、アルキル、アルケニル、または、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ６１（式中、ｍおよびＲ６１は上記で規定したとおりである）を表す］によって表され得る部分を指す。 The term “acylamino” is art-recognized and has the general formula: —N (R50) —C (═O) R54, wherein R50 is as defined above, and R54 is hydrogen, alkyl, alkenyl. Or a moiety that may be represented by — (CH ₂ ) _m —R 61, where m and R 61 are as defined above.

用語「アミド」はアミノ置換カルボニルとして当該分野において認知されており、一般式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）［式中、Ｒ５０およびＲ５１は上記で規定されるとおりである］によって表され得る部分を含む。本発明におけるアミドの所定の実施態様は、不安定であり得るイミドを含まない。 The term “amide” is recognized in the art as an amino-substituted carbonyl and has the general formula: —C (═O) N (R50) (R51), wherein R50 and R51 are as defined above. Including a portion that can be represented by Certain embodiments of amides in the present invention do not include imides that may be unstable.

用語「アルキルチオ」は、イオウラジカルをそれに付着させて有する上記で規定されるとおりのアルキル基を指す。所定の実施態様では、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、および−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ６１［式中、ｍおよびＲ６１は上記で規定されるとおりである］のうちの１つによって表される。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオなどが含まれる。 The term “alkylthio” refers to an alkyl group, as defined above, having a sulfur radical attached thereto. In certain embodiments, the “alkylthio” moiety is —S-alkyl, —S-alkenyl, —S-alkynyl, and —S— (CH ₂ ) _m —R61, wherein m and R61 are defined above. It is represented by one of the following: Representative alkylthio groups include methylthio, ethylthio, and the like.

用語「カルボキシル」は当該分野において認知されており、一般式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ５０−Ｒ５５あるいは−Ｘ５０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５６［式中、Ｘ５０は結合であるか、または酸素もしくはイオウを表し、ならびにＲ５５およびＲ５６は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ６１もしくは薬学的に許容可能な塩を表し、Ｒ５６は、水素、アルキル、アルケニルもしくは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ６１（式中、ｍおよびＲ６１は上記で規定される）を表す］によって表され得るような部分を含む。Ｘ５０が酸素であり、およびＲ５５またはＲ５６が水素ではない場合、式は「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素であり、およびＲ５５が上記で規定されるとおりである場合、部分は、本明細書においてカルボキシル基と称され、ならびに特に、Ｒ５５が水素である場合、式は「カルボン酸」を表す。Ｘ５０が酸素であり、およびＲ５６が水素である場合、式は「ギ酸塩」を表す。一般に、上記の式の酸素原子がイオウによって置き換えられる場合、式は「チオカルボニル」基を表す。Ｘ５０がイオウであり、およびＲ５５またはＲ５６が水素ではない場合、式は「チオールエステル」を表す。Ｘ５０がイオウであり、およびＲ５５が水素である場合、式は「チオールカルボン酸」を表す。Ｘ５０がイオウであり、およびＲ５６が水素である場合、式は「チオールカルボン酸塩」を表す。一方、Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素ではない場合、上記の式は「ケトン」基を表す。Ｘ５０が結合であり、およびＲ５５が水素である場合、上記の式は「アルデヒド」基を表す。 The term “carboxyl” is art-recognized and has the general formula: —C (═O) —X50—R55 or —X50—C (═O) —R56 wherein X50 is a bond or oxygen Or sulfur, and R55 and R56 represent hydrogen, alkyl, alkenyl, — (CH ₂ ) _m —R61 or a pharmaceutically acceptable salt, R56 represents hydrogen, alkyl, alkenyl or — (CH ₂ ) _m -R61 (wherein, m and R61 are as defined above) comprising such moieties as may be represented by representing the. Where X50 is an oxygen and R55 or R56 is not hydrogen, the formula represents an “ester”. Where X50 is oxygen, and R55 is as defined above, the moiety is referred to herein as a carboxyl group, and in particular, when R55 is hydrogen, the formula represents a “carboxylic acid” . Where X50 is oxygen and R56 is hydrogen, the formula represents a “formate”. In general, where the oxygen atom of the above formula is replaced by sulfur, the formula represents a “thiocarbonyl” group. Where X50 is sulfur and R55 or R56 is not hydrogen, the formula represents a “thiol ester”. Where X50 is sulfur and R55 is hydrogen, the formula represents a “thiol carboxylic acid”. Where X50 is sulfur and R56 is hydrogen, the formula represents a “thiol carboxylate”. On the other hand, when X50 is a bond and R55 is not hydrogen, the above formula represents a “ketone” group. Where X50 is a bond, and R55 is hydrogen, the above formula represents an “aldehyde” group.

用語「カルバモイル」は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ’［式中、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基である］を指す。 The term “carbamoyl” refers to —O (C═O) NRR ′, where R and R ′ are independently H, an aliphatic group, an aryl group, or a heteroaryl group.

用語「オキソ」は、カルボニル酸素（＝Ｏ）を指す。 The term “oxo” refers to a carbonyl oxygen (═O).

用語「オキシム」および「オキシムエーテル」は当該分野において認知されており、一般式：−Ｃ（Ｒ７５）（＝ＮＯＲ）［式中、Ｒ７５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ６１である］によって表され得る部分を指す。ＲがＨである場合、部分は「オキシム」であり；およびＲがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ６１である場合、それは「オキシムエーテル」である。 The terms “oxime” and “oxime ether” are art-recognized and have the general formula: —C (R75) (═NOR) wherein R75 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, Aralkyl, or — (CH ₂ ) _m —R61]. When R is H, the moiety is an “oxime”; and when R is alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, or — (CH ₂ ) _m —R61, it is an “oxime ether”. is there.

用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は当該分野において認知されており、酸素ラジカルを付着させて有する上記で規定したとおりのアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。「エーテル」は酸素により共有的に結合した２つの炭化水素である。従って、アルキルの置換体であって、該アルキルをエーテルとする置換体は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ６１（ここで、ｍおよびＲ６１は上記の通りである）のうちの１つによって表され得るようなアルコキシルであるか、または、そのようなアルコキシルに類似する。 The term “alkoxyl” or “alkoxy” is art-recognized and refers to an alkyl group, as defined above, having an oxygen radical attached thereto. Exemplary alkoxyl groups include methoxy, ethoxy, propyloxy, tert-butoxy and the like. An “ether” is two hydrocarbons covalently linked by oxygen. Therefore, a substitution product of alkyl, substituted body to ether the alkyl, -O- alkyl, -O- alkenyl, -O- _{_{alkynyl, -O- (CH 2) m -R61}} ( where, m And R61 are as described above) or are similar to such alkoxyls.

用語「スルフォネート」は当該分野において認知されており、一般式：−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ５７［式中、Ｒ５７は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである］によって表され得る部分を指す。 The term “sulfonate” is art-recognized and may be represented by the general formula: —S (═O) ₂ OR57, wherein R57 is an electron pair, hydrogen, alkyl, cycloalkyl, or aryl. Refers to the part.

用語「スルフェート」は当該分野において認知されており、一般式：−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ５７［式中、Ｒ５７は上記で規定したとおりである］によって表され得る部分を含む。 The term “sulfate” is art-recognized and includes a moiety that may be represented by the general formula: —OS (═O) ₂ OR57, wherein R57 is as defined above.

用語「スルフォンアミド」は当該分野において認知されており、一般式：−Ｎ（Ｒ５０）−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ５６［式中、Ｒ５０およびＲ５６は上記で規定したとおりである］によって表され得る部分を含む。 The term “sulfonamide” is art-recognized and may be represented by the general formula: —N (R50) —S (═O) ₂ OR56, wherein R50 and R56 are as defined above. Including parts.

用語「スルファモイル」は当該分野において認知されており、一般式：−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）［式中、Ｒ５０およびＲ５１は上記で規定したとおりである］によって表され得る部分を指す。 The term “sulfamoyl” is art-recognized and may be represented by the general formula: —S (═O) ₂ N (R50) (R51), wherein R50 and R51 are as defined above. Refers to the part.

用語「スルホニル」は当該分野において認知されており、一般式：−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ５８［式中、Ｒ５８は、次のもの：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールのうちの１つである］によって表され得る部分を指す。 The term “sulfonyl” is art-recognized and has the general formula: —S (═O) ₂ R58, where R58 is: hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or Is one of the heteroaryls].

用語「スルフォキシド」は当該分野において認知されており、一般式：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５８［式中、Ｒ５８は上記で規定したとおりである］によって表され得る部分を指す。 The term “sulfoxide” is art-recognized and refers to a moiety that may be represented by the general formula: —S (═O) R58, wherein R58 is as defined above.

アルケニルおよびアルキニル基に対して類似の置換を行って、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニルまたはアルキニルを生成させ得る。 Similar substitutions can be made on alkenyl and alkynyl groups to produce, for example, aminoalkenyl, aminoalkynyl, amidoalkenyl, amidoalkynyl, iminoalkenyl, iminoalkynyl, thioalkenyl, thioalkynyl, carbonyl-substituted alkenyl or alkynyl.

各表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの定義は、それがいずれかの構造において１箇所を超えて生じる場合、同じ構造の他の箇所でのその定義とは独立していることが意図される。 The definition of each expression, eg, alkyl, m, n, etc., is intended to be independent of its definition elsewhere in the same structure if it occurs in more than one place in any structure. The

Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、およびＭｓという略称は、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、およびメタンスルホニルを表す。当業の有機化学者が利用する略称のより包括的なリストは、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１版に認められるが、このリストは典型的には、ＳｔａｎｄａｒｄＬｉｓｔｏｆＡｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓという標題の表で提示される。 The abbreviations Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, and Ms represent methyl, ethyl, phenyl, trifluoromethanesulfonyl, nonafluorobutanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, and methanesulfonyl, respectively. A more comprehensive list of abbreviations used by organic chemists in the art can be found in the first edition of each volume of the Journal of Organic Chemistry, but this list is typically in the table titled Standard List of Abbreviations. Presented.

「置換」または「で置換される」には、そのような置換が、置換される原子および置換基にとって可能な原子価に従うものであり、置換は、例えば、転位、環化、脱離または他の反応のような変換を自発的には行わない安定な化合物を生じるという、暗黙の前提が含まれるものと理解されよう。 “Substituted” or “substituted with” is such substitutions are in accordance with the atom being substituted and the valence possible for the substituent, and the substitution may be, for example, rearrangement, cyclization, elimination or others. It will be understood to include the implicit assumption that a stable compound that does not spontaneously undergo transformations such as

用語「置換される」は、有機化合物の全ての可能な置換基を含むと考えられる。広い意味では、可能な置換基には、有機化合物の、非環式および環式、分岐鎖および非分岐鎖、炭素環および複素環、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。例示の置換基としては、例えば、本明細書に記載の上記のものが挙げられる。可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１種もしくはそれ以上であり、および同じであってもまたは異なっていてもよい。本発明の目的のためには、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基、および／または、ヘテロ原子の価数を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の可能な置換基を有し得る。本発明は、有機化合物の可能な置換基により、いかなる様式においても限定されることを意図するものではない。 The term “substituted” is considered to include all possible substituents of organic compounds. In a broad sense, possible substituents include acyclic and cyclic, branched and unbranched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic substituents of organic compounds. Exemplary substituents include those described above, for example, as described herein. The possible substituents are one or more for the appropriate organic compound and may be the same or different. For purposes of the present invention, a heteroatom such as nitrogen has a hydrogen substituent and / or any possible substituent of the organic compounds described herein that meet the valence of the heteroatom. obtain. The present invention is not intended to be limited in any manner by the possible substituents of the organic compounds.

本発明の目的のために、化学元素は、ＣＡＳ版、「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈｙｓｉｃｓ」、第６７版、１９８６〜８７年、表紙裏の元素周期律表に従って同定される。 For the purposes of the present invention, chemical elements are identified according to the CAS version, "Handbook of Chemistry and Physics", 67th Edition, 1986-87, Element Periodic Table on the back.

例示
これより本発明について概説するが、それは、本発明の所定の態様および実施態様の単なる例示の目的のために含まれ、本発明を制限することを意図しない以下の実施例を参考にすることによって、さらに容易に理解されるであろう。 EXAMPLES The present invention will now be outlined, which is included for the purposes of illustration only of certain aspects and embodiments of the present invention and is not intended to limit the present invention. Will be more easily understood.

一般的実験手順 ^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲスペクトルは、^１Ｈについては４００ＭＨｚおよび^１３Ｃについては１００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ４００ＭＨｚＮＭＲ分光計上で記録した。化学シフトは溶媒シグナルに対してｐｐｍで報告し、カップリング定数（Ｊ）値はＨｅｒｔｚ（Ｈｚ）で報告する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０−Ｆ−２５４プレート上で実施し、スポットをＵＶ光で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、２３０〜４００メッシュシリカゲル（Ｅ−Ｍｅｒｃｋ）を使用して実施した。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を、ポジティブモードでエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用する各化合物の溶液の直接導入によって、ＷａｔｅｒｓＱ−ＴＯＦＰｒｅｍｉｅｒ質量分析計上に記録した。ＷａｔｅｒｓＡｌｌｉａｎｃｅＨＴ／ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱシステム（ＥＳＩ）を使用して、低分解能質量分析を得た。テトラヒドロフランを、ナトリウム／ベンゾフェノンから蒸留した。無水ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、およびトルエンをＡｌｄｒｉｃｈから購入し、そのまま使用した。すべての試薬および化学物質を業者から購入し、受領時の状態で使用した。 General Experimental Procedure ¹ H and ¹³ C NMR spectra were recorded on a Varian 400 MHz NMR spectrometer operating at 400 MHz for ¹ H and 100 MHz for ¹³ C. Chemical shifts are reported in ppm relative to the solvent signal, and coupling constant (J) values are reported in Hertz (Hz). Thin layer chromatography (TLC). Performed on Merck silica gel 60-F-254 plates, the spots were visualized with UV light. Flash column chromatography was performed using 230-400 mesh silica gel (E-Merck). High resolution mass spectrometry (HRMS) was recorded on a Waters Q-TOF Premier mass spectrometer by direct introduction of a solution of each compound using electrospray ionization (ESI) in positive mode. Low resolution mass spectrometry was obtained using a Waters Alliance HT / Micromass ZQ system (ESI). Tetrahydrofuran was distilled from sodium / benzophenone. Anhydrous dichloromethane, N, N-dimethylformamide, benzene, and toluene were purchased from Aldrich and used as they were. All reagents and chemicals were purchased from vendors and used as received.

分析用逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、自動サンプラーおよびＷａｔｅｒｓ９９６フォトダイオードアレイ検出器を具備するＷａｔｅｒｓＳｅｐａｒａｔｉｏｎＭｏｄｕｌｅ２６９５システム上で実施した。最終化合物の純度を、異なる２つのクロマトグラフィーシステムを使用して決定した。第１の系：カラム、ＷａｔｅｒｓＮｏｖａ−ＰａｋＲＰ−Ｃ１８（４μｍ、３．９ｍｍ×１５０ｍｍ）；移動相Ａ、水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ、アセトニトリル。０．８ｍＬ／分の流速を使用して、勾配溶出を、５０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間、実施した。第２の系：カラム、ＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘ３００ＳＢ−Ｃ８（５□ｍ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）；移動相Ａ、水中０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ、アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸。勾配溶出を、５０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間、１ｍＬ／分の流速で実施した。各最終化合物の保持時間および純度を含有する表を図９に示す。 Analytical reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) was performed on a Waters Separation Module 2695 system equipped with an automated sampler and a Waters 996 photodiode array detector. The purity of the final compound was determined using two different chromatographic systems. First system: column, Waters Nova-Pak RP-C18 (4 μm, 3.9 mm × 150 mm); mobile phase A, 10 mM ammonium acetate in water; mobile phase B, acetonitrile. Gradient elution was performed from 50% B to 100% B for 10 minutes using a flow rate of 0.8 mL / min. Second system: column, Agilent Zorbax 300SB-C8 (5 □ m, 4.6 mm × 250 mm); mobile phase A, 0.1% trifluoroacetic acid in water; mobile phase B, 0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile. Gradient elution was performed from 50% B to 100% B for 10 minutes at a flow rate of 1 mL / min. A table containing the retention time and purity of each final compound is shown in FIG.

実施例１
置換アニリンのＣＢＺ保護のための一般手順
固体ＮａＨＣＯ_３（３２．６５ｇ、３８８．５ｍｍｏｌ）をアセトン−水混合物（２：１）（３００ｍＬ）中アニリン誘導体（１８５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、続いて、クロロギ酸ベンジル（２７ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。得られるスラリーを周囲温度にまで加温し、１晩撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、得られる沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物からの再結晶により生成物を精製し、結晶固体として純粋な生成物を提供した。化合物４ａ〜ｇを、この一般手順に従って調製した。 Example 1
General procedure for CBZ protection of substituted anilines Solid NaHCO ₃ (32.65 g, 388.5 mmol) was added to an ice-cold solution of the aniline derivative (185 mmol) in an acetone-water mixture (2: 1) (300 mL) followed by Benzyl chloroformate (27 mL, 190 mmol) was added slowly. The resulting slurry was warmed to ambient temperature and stirred overnight. The reaction mixture was poured onto ice and the resulting precipitate was filtered, washed with water and dried. The product was purified by recrystallization from a mixture of hexane and ethyl acetate to provide the pure product as a crystalline solid. Compounds 4a-g were prepared according to this general procedure.

実施例２
５−（ヒドロキシメチル）−オキサゾリジン７および８の合成のための一般手順
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中ＣＢＺ保護アニリン誘導体４（３４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥Ｎ_２大気下で−７８℃にまで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ；２５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を緩徐に添加し、−７０℃未満の温度で保持した。反応混合物を−７８℃で、４５分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ中キラル酪酸グリシジル（５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液を緩徐に添加した。得られる混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで緩徐に加温し、１晩撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によって反応を停止した。酢酸エチルおよび水を添加し、層を分別した。酢酸エチルで水層をさらに抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、エバポレートして、淡黄色の固体を得た。この固体を、クロロホルムおよびヘキサンの混合物で粉砕し、ろ過して、灰白色固体として純粋なアルコールを提供した。化合物８ａ〜ｇを、この一般手順に従って調製した。 Example 2
General Procedure for the Synthesis of 5- (Hydroxymethyl) -oxazolidine 7 and 8 A solution of CBZ protected aniline derivative 4 (34.7 mmol) in dry THF (150 mL) was cooled to −78 ° C. under dry N ₂ atmosphere. did. A solution of n-BuLi (1.6 M in hexane; 25 mL, 40 mmol) was added slowly and held at a temperature below -70 ° C. After the reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 45 min, a solution of glycidyl chiral butyrate (5 g, 34.7 mmol) in dry THF was added slowly. The resulting mixture was stirred at −78 ° C. for 2 hours, then slowly warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction was quenched by the addition of saturated aqueous NH ₄ Cl. Ethyl acetate and water were added and the layers were separated. The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (3 times). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous NaCl, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated to give a pale yellow solid. This solid was triturated with a mixture of chloroform and hexane and filtered to provide the pure alcohol as an off-white solid. Compounds 8a-g were prepared according to this general procedure.

（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オン（７ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１３９．７６，１２９．９７，１２５．１４，１１９．７２，９５．６７，７５．０５，６３．２９，４７．７８． (R) -5- (Hydroxymethyl) -3-phenyloxazolidine-2-one (7a). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 7.55 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.10 ( t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 3 .67 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H); ¹³ C NMR (100 MHz, CD ₃ OD) δ 139.76, 129.97, 125.14, 119.72, 95.67, 75. 05, 63.29, 47.78.

実施例３
フェニルロキサゾリジノン（ＰＨＥＮＹＬＬＯＸＡＺＯＬＩＤＩＮＯＮＥ）−５−カルボン酸９および１０の合成のための一般手順
水（７５ｍＬ）中ＮａＩＯ_４（３５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を、ＣＨ_３ＣＮおよびＣＣｌ_４（１：１）の混合物（１００ｍＬ）中アルコール７または８（１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。固体ＲｕＣｌ_３．Ｈ_２Ｏ（０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、室温まで加温し、４〜６時間撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を添加することによって反応を停止し、層を分別した。ＣＨ_２Ｃｌ_２で水層をさらに抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、エバポレートして、ゴム状の固体を提供した。溶出液としてＣＨ_２Ｃｌ_２＋１％ＨＣＯ_２Ｈ中２５％ＣＨ_３ＣＮの混合物を使用するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。この方法は、優れた収量の固体として所望されるフェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸を提供した。この一般手順によって、以下の化合物を調製した。 Example 3
General procedure for the synthesis of PHENYLLOXAZOLIDINONE-5-carboxylic acids 9 and 10 An ice-cold solution of NaIO ₄ (35 mmol) in water (75 mL) was added CH ₃ CN and CCl ₄ (1: 1). To a solution of alcohol 7 or 8 (10 mmol) in a mixture of (100 mL). Solid RuCl ₃ . H ₂ O (0.5 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, warmed to room temperature and stirred for 4-6 hours. The reaction was stopped by adding CH ₂ Cl ₂ and the layers were separated. The aqueous layer was further extracted with CH ₂ Cl ₂ and the combined organic extracts were dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to provide a gummy solid. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using a mixture of 25% CH ₃ CN in CH ₂ Cl ₂ + 1% HCO ₂ H as eluent. This method provided the desired phenyloxazolidine-5-carboxylic acid as an excellent yield of solid. The following compounds were prepared by this general procedure.

（Ｒ）−２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸（９ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。 (R) -2-Oxo-3-phenyloxazolidine-5-carboxylic acid (9a). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.48 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 5.89 (br.s, 1H), 5.09 (Dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H).

（Ｓ）−２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸（１０ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。 (S) -2-Oxo-3-phenyloxazolidine-5-carboxylic acid (10a). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.50 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 5.80 (br.s, 1H), 5.07 (Dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H).

（Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸（１０ｂ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）。 (S) -3- (3-Fluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid (10b). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 7.51 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (Dt, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H).

（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸（１０ｃ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ）。 (S) -3- (3,4-Difluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid (10c). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 7.72-7.66 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 5.16 (dd, J = 10.0, 5. 6 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H).

（Ｓ）−２−オキソ−３−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾリジン−５−カルボン酸（１０ｄ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ．ｓ１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）。 (S) -2-Oxo-3-[(3-trifluoromethyl) phenyl] oxazolidine-5-carboxylic acid (10d). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7. 41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (br. S1H), 5.15 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 9 .6 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1 H).

（Ｓ）−３−（３−アセチルフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸（１０ｅ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。 (S) -3- (3-Acetylphenyl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid (10e). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 9.2 Hz, 1H) ), 4.20 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).

（Ｓ）−３−（４−アセチルフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸（１０ｆ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。 (S) -3- (4-Acetylphenyl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid (10f). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 5.20 ( dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 2 .53 (s, 3H).

（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸（１０ｇ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。 (S) -3- (3-Methoxyphenyl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid (10 g). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8) , 2.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.33 ( t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.81 (s, 3H).

実施例４
アミンによるエポキシドの開環のための一般手順
ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中キラルエポキシド１１（１−オキシラニル−２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（１０ｍｍｏｌ）の溶液をイソブチルアミン（１０ｍＬ；大過剰）に添加し、混合物を８０℃で３時間加熱した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を取り出した。酢酸エチル−ヘキサン混合物からの再結晶により生成物を精製し、優れた収量の白色固体として生成物を提供した。 Example 4
General procedure for ring opening of epoxides with amines A solution of chiral epoxide 11 (1-oxiranyl-2-phenylethyl) carbamic acid tert-butyl ester) (10 mmol) in EtOH (75 mL) was isobutylamine (10 mL; large excess) And the mixture was heated at 80 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure. The product was purified by recrystallization from an ethyl acetate-hexane mixture to provide the product as an excellent yield of a white solid.

実施例５
（ヒドロキシエチルアミノ）−スルホンアミドの合成のための一般手順
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）における第二級アミン１２（５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３の水溶液（５ｍＬＨ_２Ｏ中８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中塩化スルホニル（５ｍｍｏｌ）溶液を緩徐に添加した。１５分後、反応混合物を周囲温度まで加温し、ｔｌｃにより出発物質が検出されなくなるまで撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２で反応混合物を希釈し、層を分別した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、エバポレートした。溶出液として酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、生成物を精製し、純粋な生成物を生じさせた。 Example 5
General Procedure for the Synthesis of (Hydroxyethylamino) -sulfonamide An ice-cold solution of secondary amine 12 (5 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (20 mL) was added to an aqueous solution of Na ₂ CO ₃ (8 mmol in 5 mL H ₂ O). ) Followed by the slow addition of a solution of sulfonyl chloride (5 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (5 mL). After 15 minutes, the reaction mixture was warmed to ambient temperature and stirred until no starting material was detected by tlc. The reaction mixture was diluted with CH ₂ Cl ₂ and the layers were separated. The organic extract was washed with saturated aqueous NaCl, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated. The product was purified by flash chromatography on silica gel using a mixture of ethyl acetate and hexane as eluent to give the pure product.

この一般手順によって、以下の化合物を調製した：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）；Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５）；Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−スルホニル）］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）；Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７）；Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル［［（４−トリフルオロ−メトキシ）フェニル］スルホニル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）；Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）；Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（シクロプロピルメチル）［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２）；Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［［（３−メトキシフェニル）スルホニル］（２−チオフェニルメチル）］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３）；Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（２−チオフェニルメチル）［（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル］−アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４）；およびＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［［（３−メトキシフェニル）スルホニル］［（Ｒ）−（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５）。 The following compound was prepared by this general procedure: N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- [isobutyl [(4-methoxyphenyl) sulfonyl] amino] propyl] carbamate tert- Butyl ester (14); N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- [isobutyl [(4-nitrophenyl) sulfonyl] -amino] propyl] carbamic acid tert-butyl ester (15) N-[(1S, 2R) -3-[[(Benzo- [1,3] -dioxol-5-sulfonyl)] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2-hydroxypropyl] carbamate tert-butyl Ester (16); N-[(1S, 2R) -1-benzyl-3-[[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) sulfo L] (isobutyl) amino] -2-hydroxypropyl] -carbamic acid tert-butyl ester (17); N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- [isobutyl [[(4- Trifluoro-methoxy) phenyl] sulfonyl] amino] propyl] carbamic acid tert-butyl ester (18); N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- [isobutyl [(3-methoxyphenyl) ) Sulfonyl] amino] propyl] carbamic acid tert-butyl ester (19); N-[(1S, 2R) -1-benzyl-3-[(cyclopropylmethyl) [(3-methoxyphenyl) sulfonyl] -amino] -2-hydroxypropyl] carbamic acid tert-butyl ester (32); N-[(1S, 2R) 1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(3-methoxyphenyl) sulfonyl] (2-thiophenylmethyl)] amino] propyl] carbamic acid tert-butyl ester (33); N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-thiophenylmethyl) [(2,4,5-trifluorophenyl) sulfonyl] -amino] propyl] carbamic acid tert-butyl ester (34); and N -[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(3-methoxyphenyl) sulfonyl] [(R)-(tetrahydro-2-furanyl) methyl] amino] propyl] carbamic acid tert- Butyl ester (35).

実施例６
カップリング反応のための一般手順。
過剰の塩化オキサリルを、固体フェニルオキサゾリジノン−５−カルボン酸（０．５ｍｍｏｌ）に添加し、得られる混合物を室温で１晩撹拌した。塩化オキサリルを減圧蒸留によって取り出し、残渣を、高減圧下で、３０分間乾燥した。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の得られる酸塩化物の溶液をカップリング反応に使用した。 Example 6
General procedure for the coupling reaction.
Excess oxalyl chloride was added to solid phenyloxazolidinone-5-carboxylic acid (0.5 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. Oxalyl chloride was removed by vacuum distillation and the residue was dried for 30 minutes under high vacuum. A solution of the resulting acid chloride in dry THF (5 mL) was used for the coupling reaction.

乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中Ｂｏｃ脱保護アミン（０．５ｍｍｏｌ）の氷冷混合物にＥｔ_３Ｎ（１．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、酸塩化物溶液を緩徐に添加した。１５分後、反応混合物を室温まで加温し、反応が完了するまで撹拌した（ｔｌｃによりモニターした）。少量の水および酢酸エチルを添加し、層を分別した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、エバポレートした。溶出液として酢酸エチルおよびヘキサンの混合物（場合によって、メタノール／クロロホルム混合物）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは、固体として標的化合物を提供した。 Et ₃ N (1.1 mmol) was added to an ice-cold mixture of Boc deprotected amine (0.5 mmol) in dry THF (5 mL) followed by slow addition of the acid chloride solution. After 15 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred until the reaction was complete (monitored by tlc). A small amount of water and ethyl acetate was added and the layers were separated. The organic extract was washed with saturated aqueous NaCl, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated. Flash chromatography on silica gel using a mixture of ethyl acetate and hexane (optionally a methanol / chloroform mixture) as eluent provided the target compound as a solid.

実施例７
ニトロ基の還元のための一般手順
酢酸エチル（１０ｍＬ）中ニトロ化合物（０．４ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏ（０．４５ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２〜３時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍ）で処置した。それを酢酸エチルで希釈し、層を分別し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、エバポレートして、泡状の固体を得た。溶出液としてクロロホルム中メタノールの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは、固体として標的化合物を提供した。 Example 7
General procedure for reduction of the nitro group Nitro compound (0.4 mmol) and SnCl _{2 in} ethyl acetate (10 mL). A mixture of 2H ₂ O (0.45 g, 2 mmol) was heated at 80 ° C. for 2-3 hours. The reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature and treated with saturated aqueous NaHCO ₃ (10 m). It was diluted with ethyl acetate, the layers were separated, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (2 ×). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous NaCl, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to give a foamy solid. Flash chromatography on silica gel using a mixture of methanol in chloroform as eluent provided the target compound as a solid.

実施例８
設計されたプロテアーゼ阻害剤の選択されるスペクトルデータ
標的化合物（２０〜２９および３６〜３９）を提供するための中間体、フェニルオキサゾリジン（９〜１０）および（Ｒ）−（ヒドロキシエチルアミノ）スルホンアミド（１４〜１９および３２〜３５）の合成ならびにカップリング反応のための一般的実験手順を上記に提供する。 Example 8
Selected spectral data of designed protease inhibitors Intermediates to provide target compounds (20-29 and 36-39), phenyloxazolidine (9-10) and (R)-(hydroxyethylamino) sulfonamide General experimental procedures for the synthesis and coupling reactions of (14-19 and 32-35) are provided above.

（５Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］−プロピル］−２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキサミド（２０ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．７７（ｍ，６Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．９８，１６３．２３，１５３．０６，１３７．４９，１３７．４６，１２９．９１，１２９．６７（２Ｃ），１２９．４４（２Ｃ），１２９．４１（２Ｃ），１２８．７９（２Ｃ），１２６．９６，１２４．９５，１１８．５５（２Ｃ），１１４．５４（２Ｃ），７２．２８，７０．０３，５８．９０，５５．８０，５４．４１，５３．５６，４８．１９，３５．０５，２７．４６２０．２５，２０．１１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３１Ｈ_３８Ｎ_３Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，５９６．２４３０；実測値，５９６．２４２１。 (5R) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- [isobutyl [(4-methoxyphenyl) sulfonyl] amino] -propyl] -2-oxo-3-phenyloxazolidine-5 Carboxamide (20a). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz) , 2H), 7.24-7.13 (m, 6H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71 (Dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.10-2.77 (m, 6H), 1.76 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 168.98, 163.23, 153.06 137.49, 137.46, 129.91, 129.67 (2C), 129.44 (2C), 129.41 (2C), 128.79 (2C), 126.96, 124.95, 118. 55 (2C), 114.54 (2C), 72.28, 70.03, 58.90, 55.80, 54.41, 53.56, 48.19, 35.05, 27.46 20.25 , 20.11. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 31 H 38 N 3 O 7 S (M + H) + calc, 596.2430; found, 596.2421.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］プロピル］−２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキサミド（２１ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．８６，１６３．２５，１５３．１２，１３７．５２，１３７．４９，１２９．９４，１２９．６８（２Ｃ），１２９．５０（２Ｃ），１２９．２６（２Ｃ），１２８．５０（２Ｃ），１２６．６１，１２４．７６，１１８．４７（２Ｃ），１１４．５６（２Ｃ），７２．４６，６９．８７，５８．９１，５５．７９，５３．７８，５３．５２，４８．２９，３５．６４，２７．４４，２０．３１，２０．０７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３１Ｈ_３８Ｎ_３Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，５９６．２４３０；実測値，５９６．２４３８。 (5S) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- [isobutyl [(4-methoxyphenyl) sulfonyl] amino] propyl] -2-oxo-3-phenyloxazolidine-5 Carboxamide (21a). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 6.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d , J = 9.6 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 9.2, 6. 0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.6, 8 8 Hz, 1 H), 2.96 (dd, J = 15.2, 2.8 Hz, 1 H), 2.81 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1 H), 2.73 (dd, J = 14.0, 10.8 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ168.86, 163.25, 153.12, 137.52, 137.49, 129.94, 129.68 (2C), 129.50 (2C), 129. 26 (2C), 128.50 (2C), 126.61, 124.76, 118.47 (2C), 114.56 (2C), 72.46, 69.87, 58.91, 55.79, 53.78, 53.52, 48.29, 35.64, 27.44, 2 .31,20.07. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 31 H 38 N 3 O 7 S (M + H) + calc, 596.2430; found, 596.2438.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］−プロピル］−３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２１ｂ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．６０，１６３．２９，１６３．１８（ｄ，Ｊ＝２４４．２Ｈｚ），１５２．８２，１３８．９８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），１３７．４８，１３０．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２９．９１，１２９．７０（２Ｃ），１２９．５０（２Ｃ），１２８．４９（２Ｃ），１２６．６０，１１４．５８（２Ｃ），１１３．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１１．４９（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ），１０６．０６（ｄ，Ｊ＝２７．３Ｈｚ），７２．４７，６９．８２，５８．９５，５５．８２，５３．７９，５３．４４，４８．２０，３５．５６，２７．４６，２０．３１，２０．０８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３１Ｈ_３７ＦＮ_３Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６１４．２３３６；実測値，６１４．２３５７。 (5S) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- [isobutyl [(4-methoxyphenyl) sulfonyl] amino] -propyl] -3- (3-fluorophenyl) -2 -Oxo-oxazolidine-5-carboxamide (21b). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.04- 6.98 (m, 4H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 10.2, 6 0.0 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.01 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3. 68 (br.s, 1H), 3.32 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 14.8, 9.2 Hz, 1H), 3.10 (Dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 15.2, 2.4 Hz) , 1H), .81 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 14.0, 10.4 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 0.96 ( d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ168.60, 163.29, 163.18 (d, J = 244.2 Hz), 152.82, 138.98 (d, J = 10.6 Hz), 137.48, 130.48 (d, J = 9.1 Hz), 129.91, 129.70 (2C). 129, 50 (2C), 128.49 (2C), 126.60, 114.58 (2C), 113.52 (d, J = 2.3 Hz), 111.49 (d, J = 21.2 Hz) ), 106.06 (d, J = 27.3 Hz), 72.47, 69.82, 8.95,55.82,53.79,53.44,48.20,35.56,27.46,20.31,20.08. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 31 H 37 FN 3 O 7 S (M + H) + calc, 614.2336; found, 614.2357.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］−プロピル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジノン−５−カルボキサミド（２１ｃ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．４５，１６３．３５，１５２．７８，１５０．４９（ｄｄ，Ｊ＝２４６．４，１３．６Ｈｚ），１４７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２４５．０，１２．１Ｈｚ），１３７．４６，１３４．０３（ｍ），１２９．８７，１２９．７２（２Ｃ），１２９．５５（２Ｃ），１２８．５３（２Ｃ），１２６．６１，１１７．６２（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），１１４．６２（２Ｃ），１１３．８５（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１０８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ），７２．４７，６９．７０，５９．０５，５５．８４，５３．８６，５３．３９，４８．２５，３５．５１，２７．５４，２０．３４，２０．０８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３１Ｈ_３６Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６３２．２２４２；実測値，６３２．２２５１。 (5S) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- [isobutyl [(4-methoxyphenyl) sulfonyl] amino] -propyl] -3- (3,4-difluorophenyl) 2-Oxo-oxazolidinone-5-carboxamide (21c). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.74 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 18.4, 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.05-6.97 (m, 5H), 6.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.78 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 3.99 (t, J = 9.2 Hz, 1 H) , 3.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 15.2, 9.6 Hz, 1H), 3.12-2.97 (m, 3H), 2.82 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz) , 1H), 2 74 (dd, J = 14.0, 11.2 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6) ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 168.45, 163.35, 152.78, 150.49 (dd, J = 246.4, 13.6 Hz), 147.41 (dd, J = 245.0, 12.1 Hz), 137.46, 134.03 (m), 129.87, 129.72 (2C), 129.55 (2C), 128.53 (2C), 126.61. , 117.62 (d, J = 18.2 Hz), 114.62 (2C), 113.85 (q, J = 3.0 Hz), 108.37 (dd, J = 22.8 Hz), 72.47. 69.70, 59.05, 55.84, 53.86, 53 39,48.25,35.51,27.54,20.34,20.08. _{_{_{HRMS (ESI) m / z:}}} C 31 H 36 F 2 N 3 O 7 S (M + H) + calc, 632.2242; found, 632.2251.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］−プロピル］−２−オキソ−３−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２１ｄ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．４９，１６３．３４，１５２．８３，１３８．１９，１３７．４３，１３１．７６（ｄ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ），１２９．９３，１２９．８７，１２９．７２（２Ｃ），１２９．５３（２Ｃ），１２８．５２（２Ｃ），１２６．５８，１２１．４０，１２１．２４（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１５．０２（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１４．６１（２Ｃ），７２．５０，６９．８６，５９．０３，５５．８３，５３．８４，５３．３６，４８．１０，３５．５６，２７．５２，２０．３４，２０．０８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３２Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６６４．２３０４；実測値，６６４．２３１６。 (5S) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- [isobutyl [(4-methoxyphenyl) sulfonyl] amino] -propyl] -2-oxo-3-[(3- (Trifluoromethyl) phenyl] oxazolidine-5-carboxamide (21d). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.74 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (S, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 1.. 6 Hz, 2H), 7.01-6.96 (m, 4H), 6.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4. 81 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (br.s, 1H), 3.33 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 15.6) , 9.6 Hz 1H), 3.10 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz) , 1H), 2.74 (dd, J = 14.0, 10.8 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (D, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 168.49, 163.34, 152.83, 138.19, 137.43, 131.76 (d, J = 32 .6 Hz), 129.93, 129.87, 129.72 (2C), 129.53 (2C), 128.52 (2C), 126.58, 121.40, 121.24 (q, J = 3). .8 Hz), 115.02 (q, J = 3.8 Hz), 114.61 (2C), 72. 0,69.86,59.03,55.83,53.84,53.36,48.10,35.56,27.52,20.34,20.08. _{_{_{HRMS (ESI) m / z:}}} C 32 H 37 F 3 N 3 O 7 S (M + H) + calc, 664.2304; found, 664.2316.

（５Ｓ）−３−（３−アセチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル［（４−メトキシフェニル）−スルホニル］アミノ］プロピル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２１ｅ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１９７．５９，１６８．５９，１６３．３１，１５３．０７，１３８．１０，１３８．０４，１３７．５２，１２９．９１，１２９．７１（２Ｃ），１２９．６５，１２９．５５（２Ｃ），１２８．５３（２Ｃ），１２６．６２，１２４．７１，１２３．０１，１１７．５８，１１４．６０（２Ｃ），７２．５４，６９．９３，５９．０１，５５．８２，５３．８５，５３．４４，４８．２３，３５．６３，２７．５０，２６．９０，２０．３３，２０．０８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３３Ｈ_４０Ｎ_３Ｏ_８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６３８．２５３６；実測値，６３８．２５４４。 (5S) -3- (3-acetylphenyl) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- [isobutyl [(4-methoxyphenyl) -sulfonyl] amino] propyl] -2 -Oxo-oxazolidine-5-carboxamide (21e). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H) ), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (m, 4H), 6.83 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.05 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H) ), 3.84 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 3.36 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 15.2) , 9.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 13. 2,6.8Hz 1H), 2.73 (dd, J = 14.0, 10.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6. 4C, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 197.59, 168.59, 163.31, 153.07, 138.10, 138. 04,137.52,129.91,129.71 (2C), 129.65,129.55 (2C), 128.53 (2C), 126.62,124.71,123.01,117.58 , 114.60 (2C), 72.54, 69.93, 59.01, 55.82, 53.85, 53.44, 48.23, 35.63, 27.50, 26.90, 20. 33, 20.08. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 33 H 40 N 3 O 8 S (M + H) + calc, 638.2536; found, 638.2544.

（５Ｓ）−３−（４−アセチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル［（４−メトキシフェニル）−スルホニル］アミノ］プロピル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２１ｆ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１９６．９９，１６８．４６，１６３．２９，１５２．７５，１４１．５５，１３７．５１，１３３．１３，１２９．８６，１２９．７８（２Ｃ），１２９．６８（２Ｃ），１２９．５２（２Ｃ），１２８．４４（２Ｃ），１２６．５８，１１７．５７（２Ｃ），１１４．５８（２Ｃ），７２．４７，６９．８５，５８．９５，５５．８１，５３．７８，５３．４３，４８．０，３５．４９，２７．４６，２６．６５，２０．３１，２０．０７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３３Ｈ_４０Ｎ_３Ｏ_８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６３８．２５３６；実測値，６３８．２５４５。 (5S) -3- (4-Acetylphenyl) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- [isobutyl [(4-methoxyphenyl) -sulfonyl] amino] propyl] -2 -Oxo-oxazolidine-5-carboxamide (21f). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.9 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz) , 2H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98-6.93 (m, 4H), 6.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.80 (T, J = 7.6 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.05 (t, J = 9. 6 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 14.8, 8.8 Hz, 1H), 3.10-2.94 (m, 3H), 2.83 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 14.0 11.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 196.99, 168.46, 163.29, 152.75, 141.55, 137.51, 133.13, 129.86, 129.78 (8 Hz, 3H); 2C), 129.68 (2C), 129.52 (2C), 128.44 (2C), 126.58, 117.57 (2C), 114.58 (2C), 72.47, 69.85, 58.95, 55.81, 53.78, 53.43, 48.0, 35.49, 27.46, 26.65, 20.31, 20.07. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 33 H 40 N 3 O 8 S (M + H) + calc, 638.2536; found, 638.2545.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−アミノ］プロピル］−３−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２１ｇ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．８６，１６３．３７，１６０．４５，１５２．９４，１３８．７２，１３７．３９，１３０．０８，１２９．８７，１２９．７６（２Ｃ），１２９．５５（２Ｃ），１２８．６５（２Ｃ），１２６．７９，１１４．６６（２Ｃ），１１０．６１，１１０．３３，１０４．７３，７２．４９，６９．７７，５９．１２，５５．８９，５５．６５，５３．９７，５３．５２，４８．４１，３５．７６，２７．６０，２０．４０，２０．１１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３２Ｈ_４０Ｎ_３Ｏ_８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６２６．２５３６；実測値，６２６．２５４６。 (5S) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- [isobutyl [(4-methoxyphenyl) sulfonyl] -amino] propyl] -3- (3-methoxyphenyl) -2 -Oxo-oxazolidine-5-carboxamide (21 g). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.73 (m, 2H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.11 ( m, 2H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.73 (ddd, J = 8.4, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 4 .21 (m, 1H), 4.01 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (br.s, 1H), 3.32 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 3 .10 (dd, J 14.0, 4.8 Hz, 1 H), 3.01 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1 H), 2.96 (dd, J = 15.2, 2.4 Hz, 1 H), 2 .80 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.6, 10.4 Hz, 1H), 1.83 (m, 1H), 0.95 ( d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ168.86, 163.37, 160.45, 152.94 138.72, 137.39, 130.08, 129.87, 129.76 (2C), 129.55 (2C), 128.65 (2C), 126.79, 114.66 (2C), 110 61, 110.33, 104.73, 72.49, 69.77, 59.12. 55.89,55.65,53.97,53.52,48.41,35.76,27.60,20.40,20.11. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 32 H 40 N 3 O 8 S (M + H) + calc, 626.2536; found, 626.2546.

（５Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキサミド（２４ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５２−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．１４−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．７９，１５３．２９，１５０．８１，１３７．６８，１３７．５６，１２９．６１（２Ｃ），１２９．４３（２Ｃ），１２９．３４（２Ｃ），１２８．６５（２Ｃ），１２６．７９，１２６．２０，１２４．８３，１１８．６１（２Ｃ），１１４．３２（２Ｃ），７２．２９，７０．１２，５８．８０，５４．３０，５３．５３，４８．１８，３５．１９，２７．３３，２０．２３，２０．１２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３０Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，５８１．２４３４；実測値，５８１．２４３０。 (5R) -N-[(1S, 2R) -3-[[(4-Aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2-hydroxypropyl] -2-oxo-3-phenyloxazolidine- 5-Carboxamide (24a). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.52-7.47 (m, 4H), 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24-7.15 (m, 7H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 4 .23-4.11 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.87 (br.s, 1H) , 3.14-2.96 (m, 3H), 2.89-2.80 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ168.79, 153.29, 150.81, 137.68, 137 56, 129.61 (2C), 129.43 (2C), 129.34 (2C), 128.65 (2C), 126.79, 126.20, 124.83, 118.61 (2C), 114.32 (2C), 72.29, 70.12, 58.80, 54.30, 53.53, 48.18, 35.19, 27.33, 20.23, 20.12. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 30 H 37 N 4 O 6 S (M + H) + calc, 581.2434; found, 581.2430.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキサミド（２５ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．０（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．８２，１５３．２５，１５０．６４，１３７．６０，１３７．４７，１２９．６８（２Ｃ），１２９．５１（２Ｃ），１２９．２６（２Ｃ），１２８．４６（２Ｃ），１２６．５５，１２６．４１，１２４．７７，１１８．４９（２Ｃ），１１４．５７（２Ｃ），７２．４５，６９．９１，５８．８９，５３．７４，５３．５０，４８．３２，３５．６３，２７．４２，２０．３２，２０．１０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３０Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，５８１．２４３４；実測値，５８１．２４３８。 (5S) -N-[(1S, 2R) -3-[[(4-Aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2-hydroxypropyl] -2-oxo-3-phenyloxazolidine- 5-Carboxamide (25a). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.37 (m, 5H), 7.18 (t, J = 6.8 Hz, 1H) ), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.98 (m, 3H), 6.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8) 0.0 Hz, 2H), 4.77 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.02 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3 .93 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.19-3.0 (m, 3H), 2.93 (dd, J = 13. 6,8.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.83 (m, 1H) ), 0.91 ( , J = 6.4Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4Hz, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl 3) δ168.82,153.25,150.64,137.60,137 .47, 129.68 (2C), 129.51 (2C), 129.26 (2C), 128.46 (2C), 126.55, 126.41, 124.77, 118.49 (2C), 114.57 (2C), 72.45, 69.91, 58.89, 53.74, 53.50, 48.32, 35.63, 27.42, 20.32, 20.10. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 30 H 37 N 4 O 6 S (M + H) + calc, 581.2434; found, 581.2438.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２５ｂ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．５１，１６３．２２（ｄ，Ｊ＝２４４．２Ｈｚ），１５２．７２，１５０．９２，１３９．０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），１３７．４３，１３０．５０（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ），１２９．７７（２Ｃ），１２９．５３（２Ｃ），１２８．５４（２Ｃ），１２６．６４，１２６．３３，１１４．３７（２Ｃ），１１３．５０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１１１．５２（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ），１０６．０６（ｄ，Ｊ＝２７．３Ｈｚ），７２．４６，６９．７５，５９．１１，５３．９２，５３．４０，４８．１７，３５．６２，２７．５８，２０．３８，２０．１０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３０Ｈ_３６ＦＮ_４Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，５９９．２３３９；実測値，５９９．２３４０。 (5S) -N-[(1S, 2R) -3-[[(4-Aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2-hydroxypropyl] -3- (3-fluorophenyl)- 2-Oxo-oxazolidine-5-carboxamide (25b). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 3H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 4.78 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.01 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.73 (br .S, 1H), 3.30 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.8, 9.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.0 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 14.8, 2.4 Hz, 1H) , 2.79 dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 14.0, 10.8 Hz, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.60 (br.s) , 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ168.51, 163.22. (D, J = 244.2 Hz), 152.72, 150.92, 139.0 (d, J = 10.6 Hz), 137.43, 130.50 (d, J = 9.10 Hz), 129. 77 (2C), 129.53 (2C), 128.54 (2C), 126.64, 126.33, 114.37 (2C), 113.50 (d, J = 3.0 Hz), 111.52 (D, J = 21.2 Hz), 106.06 (d, J = 27.3 Hz), 72 46,69.75,59.11,53.92,53.40,48.17,35.62,27.58,20.38,20.10. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 30 H 36 FN 4 O 6 S (M + H) + calc, 599.2339; found, 599.2340.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２５ｃ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．４１，１５２．９２，１５１．０２，１５０．４４（ｄｄ，Ｊ＝２４６．５，１３．６Ｈｚ），１４７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２４５．０，１２．４Ｈｚ），１３７．５９，１３４．０６（ｍ），１２９．７２（２Ｃ），１２９．５５（２Ｃ），１２８．４５（２Ｃ），１２６．５２，１２６．１４，１１７．５９（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），１１４．３２（２Ｃ），１１３．８８（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１０８．３６（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），７２．４９１，６９．７５，５９．０１，５３．８１，５３．３６，４８．２７，３５．４８，２７．４８，２０．３４，２０．１０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３０Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６１７．２２４５；実測値，６１７．２２４６。 (5S) -N-[(1S, 2R) -3-[[(4-Aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2-hydroxypropyl] -3- (3,4-difluorophenyl ) -2-Oxo-oxazolidine-5-carboxamide (25c). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.19 (q, J = 9.2 Hz, 1H) ), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02-6.96 (m, 3H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.78 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 3.98 (t, J = 9. 6 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.76 (br.s, 1H), 3.27 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14.8, 2.4 Hz, 1H) 2.95 dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 14.0, 10.8 Hz, 1H), 1.83 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) Δ 168.41, 152.92, 151.02, 150.44 (dd, J = 246.5, 13.6 Hz), 147.36 (dd, J = 245.0, 12.4 Hz), 133.59 134.06 (m), 129.72 (2C), 129.55 (2C), 128.45 (2C), 126.52, 126.14, 117.59 (d, J = 18.2 Hz), 114.32 (2C), 113.88 (q, J = 3.8 Hz), 108.3 (D, J = 22.0Hz), 72.491,69.75,59.01,53.81,53.36,48.27,35.48,27.48,20.34,20.10. _{_{_{HRMS (ESI) m / z:}}} C 30 H 35 F 2 N 4 O 6 S (M + H) + calc, 617.2245; found, 617.2246.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−３−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２５ｄ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．４４，１５２．８６，１５０．９８，１３８．１３，１３７．５０，１３１．７７（ｄ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ），１２９．９４，１２９．７７（２Ｃ），１２９．５５（２Ｃ），１２８．５０（２Ｃ），１２６．５５，１２６．２４，１２１．４０，１２１．２３（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１５．０２（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１４．３５（２Ｃ），７２．５０，６９．８５，５９．０９，５３．８９，５３．３２，５１．０６，４８．１０，３５．５７，２７．５６，２０．３７，２０．１１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３１Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６４９．２３０７；実測値，６４９．２２９１。 (5S) -N-[(1S, 2R) -3-[[(4-Aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2-hydroxypropyl] -2-oxo-3-[(3 -Trifluoromethyl) phenyl] oxazolidine-5-carboxamide (25d). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7. 52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.78 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.16 (br.s, 1H), 4.02 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.73 (br. S, 1 H), 3.30 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1 H), 3.19 ( dd, J = 1 .2, 9.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.0-2.93 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.6, 10.8 Hz, 1H), 1.82 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz) , 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ168.44, 152.86, 150.98, 138.13, 137.50, 131. 77 (d, J = 32.6 Hz), 129.94, 129.77 (2C), 129.55 (2C), 128.50 (2C), 126.55, 126.24, 121.40, 121. 23 (q, J = 3.8 Hz), 115.02 (q, J = 3.8 Hz), 114.35 2C), 72.50,69.85,59.09,53.89,53.32,51.06,48.10,35.57,27.56,20.37,20.11. _{_{_{HRMS (ESI) m / z:}}} C 31 H 36 F 3 N 4 O 6 S (M + H) + calc, 649.2307; found, 649.2291.

（５Ｓ）−３−（３−アセチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２５ｅ）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１９７．６４，１６８．５４，１５３．１５，１５１．０３，１３８．１２，１３８．０１，１３７．６２，１２９．７２（２Ｃ），１２９．６３，１２９．５６（２Ｃ），１２８．４７（２Ｃ），１２６．５５，１２６．１４，１２４．６９，１２３．０，１１７．６１，１１４．３０（２Ｃ），７２．５５，６９．９４，５９．０２，５３．８４，５３．４１，４８．２３，３５．６５，２７．４７，２６．９０，２０．３４，２０．１０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３２Ｈ_３９Ｎ_４Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６２３．２５３９；実測値，６２３．２５４３。 (5S) -3- (3-acetylphenyl) -N-[(1S, 2R) -3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2-hydroxypropyl]- 2-Oxo-oxazolidine-5-carboxamide (25e). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.91 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.92. (D, J = 10.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.78 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.03 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.79 (br. s, 1H), 3.34 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.0 4.4 Hz, 1H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.6) , 11.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6) ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 197.64, 168.54, 153.15, 151.03, 138.12, 138.01, 137.62, 129.72 (2C), 129.63, 129.56 (2C), 128.47 (2C), 126.55, 126.14, 124.69, 123.0, 117.61, 114.30 (2C), 72.55, 69 94, 59.02, 53.84, 53.41, 48.23, 35. 5,27.47,26.90,20.34,20.10. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 32 H 39 N 4 O 7 S (M + H) + calc, 623.2539; found, 623.2543.

（５Ｓ）−３−（４−アセチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２５ｆ）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６６（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１９７．０，１６８．３９，１５２．７３，１５１．０，１４１．５８，１３７．５２，１３３．１７，１２９．８１（２Ｃ），１２９．７５（２Ｃ），１２９．５５（２Ｃ），１２８．４６（２Ｃ），１２６．６０，１２６．２２，１１７．５８（２Ｃ），１１４．３４（２Ｃ），７２．４７，６９．８４，５９．０８，５３．８８，５３．４０，４８．０，３５．５４，２７．５５，２６．６８，２０．３７，２０．１１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３２Ｈ_３９Ｎ_４Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６２３．２５３９；実測値，６２３．２５３２。 (5S) -3- (4-acetylphenyl) -N-[(1S, 2R) -3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2-hydroxypropyl]- 2-Oxo-oxazolidine-5-carboxamide (25f). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.04-8.01 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72-6.66 (m, 3H), 4.80 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.16 (br.s, 2H), 4.06 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.91. (M, 1H), 3.74 (br.s, 1H), 3.35 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 15.2, 9.. 6 Hz, 1 H), 3.08 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1 H), 3.01 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1 H), 2.94 (dd, J = 14.8, .4 Hz, 1 H), 2.79 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1 H), 2.73 (dd, J = 14.0, 11.2 Hz, 1 H), 2.63 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) 197.0, 168.39, 152.73, 151.0, 141.58, 137.52, 133.17, 129.81 (2C), 129.75 (2C), 129.55 (2C), 128.46 (2C), 126.60, 126.22, 117.58 (2C), 114.34 (2C), 72.47, 69.84, 59.08, 53.88, 53.40, 48 0.0, 35.54, 27.55, 26.68, 20.37, 20.1 . _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 32 H 39 N 4 O 7 S (M + H) + calc, 623.2539; found, 623.2532.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−スルホニル）］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２６ｂ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．６３，１６３．１９（ｄ，Ｊ＝２４３．４Ｈｚ），１５２．８１，１５１．７７，１４８．５６，１３９．０１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），１３７．４５，１３１．５７，１３０．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２９．４９（２Ｃ），１２８．５２（２Ｃ），１２６．６３，１２３．３５，１１３．５２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１１１．５０（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），１０８．５８，１０７．７１，１０６．０６（ｄ，Ｊ＝２７．３Ｈｚ），１０２．５６，７２．５２，６９．８１，５９．０４，５３．８７，５３．４７，４８．２０，３５．５８，２７．４８，２０．３１，２０．０７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３１Ｈ_３５ＦＮ_３Ｏ_８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６２８．２１２９；実測値，６２８．２１２７。 (5S) -N-[(1S, 2R) -3-[[(Benzo- [1,3] -dioxol-5-sulfonyl)] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2-hydroxypropyl] -3 -(3-Fluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxamide (26b). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.38-7.30 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.13-7.08 (m, 3H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92-6.86 (m, 3H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.78 ( dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.02 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3. 64 (br.s, 1H), 3.32 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 3.10 (Dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2. 74 (dd, J 14.0,10.8Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.0Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 168.63, 163.19 (d, J = 243.4 Hz), 152.81, 151.77, 148.56, 139.01 (d, J = 10.6 Hz) , 137.45, 131.57, 130.48 (d, J = 9.1 Hz), 129.49 (2C), 128.52 (2C), 126.63, 123.35, 113.52 (d, J = 3.1 Hz), 111.50 (d, J = 21.3 Hz), 108.58, 107.71, 106.06 (d, J = 27.3 Hz), 102.56, 72.52, 69 81, 59.04, 53.87, 53.47, 48. 0,35.58,27.48,20.31,20.07. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 31 H 35 FN 3 O 8 S (M + H) + calc, 628.2129; found, 628.2127.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−スルホニル）］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２６ｃ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５４−７．４８（ｍ．１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．４９，１５２．８４，１５１．７９，１５０．４５（ｄｄ，Ｊ＝２４６．３，１２．９Ｈｚ），１４８．５７，１４７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２４５．０，１２．９Ｈｚ），１３７．４９，１３４．０５（ｍ），１３１．５３，１２９．５３（２Ｃ），１２８．５１（２Ｃ），１２６．５９，１２３．３６，１１７．６０（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），１１３．８６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１０８．５９，１０８．３７（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），１０７．７１，１０２．５８，７２．５４，６９．７４，５９．０７，５３．８７，５３．４２，４８．２６，３５．５０，２７．４９，２０．３１，２０．０７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３１Ｈ_３４Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６４６．２０３４；実測値，６４６．２０３７。 (5S) -N-[(1S, 2R) -3-[[(Benzo- [1,3] -dioxol-5-sulfonyl)] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2-hydroxypropyl] -3 -(3,4-Difluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxamide (26c). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.54-7.48 (m. 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.22-7.11 (m , 4H), 7.04-6.98 (m, 3H), 6.89 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08 (S, 2H), 4.79 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.0 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3 .95 (m, 1H), 3.64 (br.s, 1H), 3.30 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 13.6). , 6.4 Hz, 1 ), 2.74 (dd, J = 13.6, 10.8 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.90 (d , J = 6.8 Hz, 3H). ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 168.49, 152.84, 151.79, 150.45 (dd, J = 246.3, 12.9 Hz), 148.57, 147.39 (dd, J = 245.0, 12.9 Hz), 137.49, 134.05 (m), 131.53, 129.53 (2C), 128.51 (2C), 126.59, 123.36, 117.60 ( d, J = 18.2 Hz), 113.86 (d, J = 3.8 Hz), 108.59, 108.37 (d, J = 22.0 Hz), 107.71, 102.58, 72.54. 69.74, 59.07, 53.87, 53.42, 48.26, 35.50, 27.49, 20.31, 20.07. _{_{_{HRMS (ESI) m / z:}}} C 31 H 34 F 2 N 3 O 8 S (M + H) + calc, 646.2034; found, 646.2037.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−スルホニル）］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−３−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２６ｄ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．５４，１５２．８３，１５１．８２，１４８．６０，１３８．１１，１３７．４２，１３１．７８（ｄ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ），１３１．５２，１２９．９４，１２９．５２（２Ｃ），１２９．５４（２Ｃ），１２６．６１，１２３．３８，１２１．４０，１２１．２７（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１５．０２（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１０８．６２，１０７．７３，１０２．５９，７２．５７，６９．８６，５９．１４，５３．９４，５３．３９，５１．０５，４８．１１，３５．５８，２７．５４，２０．３４，２０．０８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３２Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６７８．２０９７；実測値，６７８．２１０１。 (5S) -N-[(1S, 2R) -3-[[(Benzo- [1,3] -dioxol-5-sulfonyl)] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2-hydroxypropyl] -2 -Oxo-3-[(3-trifluoromethyl) phenyl] oxazolidine-5-carboxamide (26d). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.70 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H) ), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.11 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.09 (s, 2H), 4.81 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.05 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.65 (br.s, 1H), 3.34 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz) , 1H), 3.2 (Dd, J = 14.8, 8.8 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2. 84 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.6, 11.2 Hz, 1H), 1.86 (m, 1H), 0.95 (d , J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ168.54, 152.83, 151.82, 148.60, 138.11, 137.42, 131.78 (d, J = 32.6 Hz), 131.52, 129.94, 129.52 (2C), 129.54 (2C), 126.61, 123.38. 121.40, 121.27 (q, J = 3.8 Hz), 115.02 (q, J = 3) 8 Hz), 108.62, 107.73, 102.59, 72.57, 69.86, 59.14, 53.94, 53.39, 51.05, 48.11, 35.58, 27.54. , 20.34, 20.08. _{_{_{HRMS (ESI) m / z:}}} C 32 H 35 F 3 N 3 O 8 S (M + H) + calc, 678.2097; found, 678.2101.

（５Ｓ）−３−（３−アセチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−スルホニル）］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２６ｅ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１９７．６４，１６８．６８，１５３．１６，１５１．７２，１４８．５２，１３８．１０，１３８．０１，１３７．６１，１３１．５９，１２９．６２，１２９．５４（２Ｃ），１２８．５０（２Ｃ），１２６．５８，１２４．７１，１２３．３３，１２３．０，１１７．６４，１０８．５６，１０７．７２，１０２．５５，７２．６５，６９．９６，５９．０２，５３．８６，５３．４９，４８．２５，３５．６７，２７．４４，２６．８９，２０．２９，２０．０８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_３Ｏ_９Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６５２．２３２９；実測値，６５２．２３２４。 (5S) -3- (3-acetylphenyl) -N-[(1S, 2R) -3-[[(benzo- [1,3] -dioxol-5-sulfonyl)] (isobutyl) amino] -1- [Benzyl-2-hydroxypropyl] -2-oxo-oxazolidine-5-carboxamide (26e). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.95 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ), 7.36 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.07 (d, J = 2 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.07 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.77 (br. s, 1H), 3.38 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 15.2, 4 .6Hz, 1H) 2.97 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 14.0, 11.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 197.64, 168.68, 153.16, 151.72, 148.52, 138.10, 138.01, 137.61, 131.59, 129.62, 129.54 (2C), 128.50 (2C), 126.58, 124.71, 123.33, 123.0, 117.64, 108.56, 107.72, 102.55. 72.65, 69.96, 59.02, 53.86, 53. 9,48.25,35.67,27.44,26.89,20.29,20.08. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 33 H 38 N 3 O 9 S (M + H) + calc, 652.2329; found, 652.2324.

（５Ｓ）−３−（４−アセチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−スルホニル）］（イソブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２６ｆ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１９６．９７，１６８．４８，１５２．７１，１５１．７９，１４８．５７，１４１．５５，１３７．４６，１３３．１７，１３１．５３，１２９．８０（２Ｃ），１２９．５２（２Ｃ），１２８．４９（２Ｃ），１２６．６４，１２３．３６，１１７．５８（２Ｃ），１０８．６０，１０７．７１，１０２．５８，７２．５３，６９．８４，５９．０９，５３．９０，５３．４６，４８．０，３５．５３，２７．５１，２６．６６，２０．３２，２０．０８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_３Ｏ_９Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６５２．２３２９；実測値，６５２．２３２５。 (5S) -3- (4-acetylphenyl) -N-[(1S, 2R) -3-[[(benzo- [1,3] -dioxol-5-sulfonyl)] (isobutyl) -amino] -1 -Benzyl-2-hydroxypropyl] -2-oxo-oxazolidine-5-carboxamide (26f). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.4 , 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 2H), 6.08 (s, 2H), 4.81 (dd, J = 9. 6, 5.6 Hz, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 4.07 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.64 (br. S, 1H), 3.35 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13 .6, 4.4H , 1H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.6, 10. 8 Hz, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 1.86 (m, 1 H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3C); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ196.97, 168.48, 152.71, 151.79, 148.57, 141.55, 137.46, 133.17, 131.53, 129. 80 (2C), 129.52 (2C), 128.49 (2C), 126.64, 123.36, 117.58 (2C), 108.60, 107.71, 102.58, 72.53 69.84, 59.09, 53.90, 53.46, 48.0, 3 .53,27.51,26.66,20.32,20.08. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 33 H 38 N 3 O 9 S (M + H) + calc, 652.2329; found, 652.2325.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］−３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２７ｂ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ，重複シグナル），３．９４（ｍ，１Ｈ，重複シグナル），３．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．６７，１６３．２１（ｄ，Ｊ＝２４４．２Ｈｚ），１５２．８０，１５１．９５（ｄ，Ｊ＝２５０．２Ｈｚ），１５１．８３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），１３９．０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），１３７．３７，１３０．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１３０．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１２９．４９（２Ｃ），１２８．５６（２Ｃ），１２６．６９，１２４．８９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１５．６０（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ），１１３．５３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１３．１９，１１１．５４（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ），１０６．０８（ｄ，Ｊ＝２６．６Ｈｚ），７２．４８，６９．８１，５８．９１，５６．６３，５３．７８，５３．５０，４８．２１，３５．５９，２７．４６，２０．２９，２０．０６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３１Ｈ_３６Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６３２．２２４２；実測値，６３２．２２５８。 (5S) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-3-[[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -2-hydroxypropyl] -3- (3- Fluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxamide (27b). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.58 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 4H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.83 (d, J = 10) .0 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.03 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3 .95 (s, 3H, overlapping signal), 3.94 (m, 1H, overlapping signal), 3.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1 H), 3.05 ( d, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 14.0, 10.8 Hz, 1H), 1.86 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 ( ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 168.67, 163.21 (d, J = 244.2 Hz), 152.80, 151.95 (d, J = 250). .2 Hz), 151.83 (d, J = 9.8 Hz), 139.0 (d, J = 10.6 Hz), 137.37, 130.51 (d, J = 9.1 Hz), 130.34 (D, J = 4.5 Hz), 129.49 (2C), 128.56 (2C), 126.69, 124. 9 (d, J = 3.8 Hz), 115.60 (d, J = 20.5 Hz), 113.53 (d, J = 3 Hz), 113.19, 111.54 (d, J = 21.2 Hz) ), 106.08 (d, J = 26.6 Hz), 72.48, 69.81, 58.91, 56.63, 53.78, 53.50, 48.21, 35.59, 27.46. , 20.29, 20.06. _{_{_{HRMS (ESI) m / z:}}} C 31 H 36 F 2 N 3 O 7 S (M + H) + calc, 632.2242; found, 632.2258.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２７ｃ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ，重複シグナル），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．５５，１５２．８８，１５１．９２（ｄ，Ｊ＝２５０．２Ｈｚ），１５１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），１５０．４５（ｄｄ，Ｊ＝２４６．４，１２．９Ｈｚ），１４７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２４５．７，１２．９Ｈｚ），１３７．４６，１３４．０３（ｍ），１３０．３２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２９．５１（２Ｃ），１２８．５２（２Ｃ），１２６．６１，１２４．８８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１７．６１（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），１１５．５８（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ），１１３．８８（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１３．１８，１０８．３７（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），７２．５０，６９．７６，５８．８６，５６．６２，５３．７２，５３．４７，４８．２８，３５．４９，２７．４２，２０．２７，２０．０６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３１Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６５０．２１４８；実測値，６５０．２１５１。 (5S) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-3-[[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -2-hydroxypropyl] -3- (3 4-Difluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxamide (27c). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.59-7.55 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.18 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.07-6.97 (m, 4H), 6.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.80 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.0 (t, J = 9.2 Hz, 1 H) , 3.96 (m, 1H, overlapping signal), 3.95 (s, 3H), 3.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 9.2, 6 .0Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 15.2, 9.2Hz, 1H), 3.21-3.04 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 13.6, 8.0Hz 1H), 2.87 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.6, 10.8 Hz, 1H), 1.86 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ168.55, 152.88, 151.92 (D, J = 250.2 Hz), 151.82 (d, J = 10.6 Hz), 150.45 (dd, J = 246.4, 12.9 Hz), 147.39 (dd, J = 245. 7, 12.9 Hz), 137.46, 134.03 (m), 130.32 (d, J = 3.8 Hz), 129.51 (2C), 128.52 (2C), 126.61, 124 .88 (d, J = 3.8 Hz), 117.61 (d, J = 18.2 Hz), 15.58 (d, J = 21.2 Hz), 113.88 (q, J = 3.8 Hz), 113.18, 108.37 (d, J = 22.0 Hz), 72.50, 69.76 58.86, 56.62, 53.72, 53.47, 48.28, 35.49, 27.42, 20.27, 20.06. _{_{_{HRMS (ESI) m / z:}}} C 31 H 35 F 3 N 3 O 7 S (M + H) + calc, 650.2148; found, 650.2151.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−３−［（３−トリフルオロメチル）フェニル）］オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２７ｄ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ，重複シグナル），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．５９，１５２．８８，１５１．９５（ｄ，Ｊ＝２５０．９Ｈｚ），１５１．８４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１３８．０９，１３７．４０，１３１．７６（ｄ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ），１３０．３０，１２９．９４，１２９．５０（２Ｃ），１２８．５４（２Ｃ），１２６．６２，１２４．８９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２１．４０，１２１．２５（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１５．６０（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ），１１５．０４（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１３．１９，７２．５３，６９．８８，５８．９２，５６．６３，５３．７８，５３．４３，４８．１３，３５．５６，２７．４６，２０．２９，２０．０６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３２Ｈ_３６Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６８２．２２１０；実測値，６８２．２２０３。 (5S) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-3-[[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -2-hydroxypropyl] -2-oxo-3 -[(3-Trifluoromethyl) phenyl)] oxazolidine-5-carboxamide (27d). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (br.s, 1H), 7.59-7.49 (m 3H), 7.45 (d , J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7. 6Hz, 2H), 6.87-6.82 (m, 2H), 4.81 (dd, J = 10.0, 5.6Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.06 ( t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H, overlapping signal), 3.95 (s, 3H), 3.61 (br.s, 1H), 3.35 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1 H), 3 .05 (dd, J = 15.2, 3.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.2, 6) .8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 14, 10.8 Hz, 1H), 1.87 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (D, J = 6.4 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 168.59, 152.88, 151.95 (d, J = 250.9 Hz), 151.84 (d, J = 10.7 Hz), 138.09, 137.40, 131.76 (d, J = 32.5 Hz), 130.30, 129.94, 129.50 (2C), 128.54 (2C), 126. 62, 124.89 (d, J = 3.8 Hz), 121.40, 121.25 (q, J = 3.8 Hz), 115.60 (d, J = 20.5 Hz), 115.04 (q, J = 3.8 Hz), 113.19, 72.53, 69.88, 58.92, 56. 63, 53.78, 53.43, 48.13, 35.56, 27.46, 20.29, 20.06. _{_{_{HRMS (ESI) m / z:}}} C 32 H 36 F 4 N 3 O 7 S (M + H) + calc, 682.2210; found, 682.2203.

（Ｓ）−３−（３−アセチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−スルホニル］（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２７ｅ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１９７．６５，１６８．７１，１５３．１８，１５１．９０（ｄ，Ｊ＝２５１．０Ｈｚ），１５１．７４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），１３８．０９，１３８．０１，１３７．５９，１３０．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１２９．６２，１２９．５３（２Ｃ），１２８．５１（２Ｃ），１２６．６１，１２４．８６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２４．７４，１２２．９８，１１７．６４，１１５．５８（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ），１１３．１７，７２．６０，６９．９８，５８．８２，５６．６０，５３．６９，５３．５５，４８．２６，３５．６８，２７．３８，２６．８８，２０．２５，２０．０６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３３Ｈ_３９ＦＮ_３Ｏ_８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６５６．２４４２；実測値，６５６．２４４１。 (S) -3- (3-acetylphenyl) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-3-[[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -sulfonyl] (isobutyl) amino] -2 -Hydroxypropyl] -2-oxo-oxazolidine-5-carboxamide (27e). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.96 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.07-6.98 (m, 4H), 6.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9.6, 5 .6 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.07 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.99 (br.s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 3H), 3.0-2.86 (m, 2H), 2. 76 (dd, J = 14.0, 11.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6. ^{Hz, 3H); 13 C NMR} (100MHz, CDCl 3) δ197.65,168.71,153.18,151.90 (d, J = 251.0Hz), 151.74 (d, J = 9.9Hz ), 138.09, 138.01, 133.59, 130.46 (d, J = 4.5 Hz), 129.62, 129.53 (2C), 128.51 (2C), 126.61, 124. .86 (d, J = 3.8 Hz), 124.74, 122.98, 117.64, 115.58 (d, J = 20.4 Hz), 113.17, 72.60, 69.98, 58 82, 56.60, 53.69, 53.55, 48.26, 35.68, 27.38, 26.88, 20.25, 20.06. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 33 H 39 FN 3 O 8 S (M + H) + calc, 656.2442; found, 656.2441.

（Ｓ）−３−（４−アセチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−スルホニル］（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２７ｆ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１９７．０，１６８．５５，１５２．７８，１５１．９０（ｄ，Ｊ＝２５１．０Ｈｚ），１５１．７８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１４１．５４，１３７．４６，１３３．１５，１３０．３１，１２９．７８（２Ｃ），１２９．５０（２Ｃ），１２８．４７（２Ｃ），１２６．６３，１２４．８６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１１７．５８（２Ｃ），１１５．５６（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ），１１３．１８，７２．４９，６９．８８，５８．８３，５６．６０，５３．６９，５３．５０，４８．０１，３５．４９，２７．３９，２６．６４，２０．２６，２０．０６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３３Ｈ_３９ＦＮ_３Ｏ_８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６５６．２４４２；実測値，６５６．２４４８。 (S) -3- (4-Acetylphenyl) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-3-[[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -sulfonyl] (isobutyl) amino] -2 -Hydroxypropyl] -2-oxo-oxazolidine-5-carboxamide (27f). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 10.4, 2 .4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 6.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.08 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (br.s, 1H), 3.35 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 3.13-3.06 (m , 2H), 2 97 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 14.0, 11. 2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3 C); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 197.0, 168.55, 152.78, 151.90 (d, J = 251.0 Hz), 151.78 (d, J = 10.7 Hz), 141.54, 137.46, 133.15, 130.31, 129.78 (2C), 129.50 (2C), 128.47 (2C), 126.63, 124.86 (d, J = 3 .0Hz), 117.58 (2C), 115.56 (d, J = 20.5 Hz), 1 3.18, 72.49, 69.88, 58.83, 56.60, 53.69, 53.50, 48.01, 35.49, 27.39, 26.64, 20.26, 20. 06. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 33 H 39 FN 3 O 8 S (M + H) + calc, 656.2442; found, 656.2448.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル［［（４−トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル］−アミノ］プロピル］−２−オキソ−３−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２８ｄ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．６１，１５２．７８，１５２．５７，１３８．０６，１３７．２６，１３６．８２，１３１．８１（ｄ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ），１２９．９６１２９．７１（２Ｃ），１２９．４８（２Ｃ），１２８．６１（２Ｃ），１２６．６９，１２１．４０，１２１．３３，１２１．２７（２Ｃ），１１５．０２（ｍ），７２．５０，６９．８４，５８．９０，５３．７９，５３．４７，５１．０７，４８．１０，３５．５６，２７．４９，２０．２８，２０．０２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３２Ｈ_３４Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，７１８．２０２１；実測値，７１８．２０２８。 (5S) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- [isobutyl [[(4-trifluoromethoxy) phenyl] sulfonyl] -amino] propyl] -2-oxo-3- [(3-Trifluoromethyl) phenyl] oxazolidine-5-carboxamide (28d). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.88-7.85 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 ( dt, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 7 .12 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.85 (dt, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.06 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.54 (br. S, 1 H), 3.37 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1 H), 3.25 (Dd, J = 1 .6, 9.2 Hz, 1H), 3.13-3.02 (m, 3H), 2.87 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.6, 9.6 Hz, 1H), 1.87 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 168.61, 152.78, 152.57, 138.06, 137.26, 136.82, 131.81 (d, J = 32.6 Hz), 129.96 129 .71 (2C), 129.48 (2C), 128.61 (2C), 126.69, 121.40, 121.33, 121.27 (2C), 115.02 (m), 72.50, 69.84, 58.90, 53.79, 53.47, 51.07, 48.1 0, 35.56, 27.49, 20.28, 20.02. _{_{_{HRMS (ESI) m / z:}}} C 32 H 34 F 6 N 3 O 7 S (M + H) + calc, 718.2021; found, 718.2028.

（５Ｓ）−３−（３−アセチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル［［（４−トリフルオロ−メトキシ）フェニル］スルホニル］アミノ］プロピル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２８ｅ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９０−７．７７（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１９７．５３，１６８．６８，１５２．９５，１５２．５５，１３８．０６，１３７．２７，１３６．８５，１２９．７２（２Ｃ），１２９．６８，１２９．５０（２Ｃ），１２８．６５（２Ｃ），１２６．７７，１２４．７９，１２３．０１，１２１．２７（２Ｃ），１１７．５３，７２．５２，６９．８９，５８．９３，５３．８４，５３．５４，４８．２１，３５．６５，２７．５１，２６．９０，２０．２９，２０．０３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３３Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６９２．２２５３；実測値，６９２．２２４４。 (5S) -3- (3-Acetylphenyl) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- [isobutyl [[(4-trifluoro-methoxy) phenyl] sulfonyl] amino] Propyl] -2-oxo-oxazolidine-5-carboxamide (28e). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.90-7.77 (m, 5H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (D, J = 9.6 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.09 (t, J = 10. 0 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.59 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3. 25 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.4, 4.8 Hz, 1H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2 .88 (dd J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.6, 10.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 197.53, 168.68, 152.95 , 152.55, 138.06, 137.27, 136.85, 129.72 (2C), 129.68, 129.50 (2C), 128.65 (2C), 126.77, 124.79, 123.01, 121.27 (2C), 117.53, 72.52, 69.89, 58.93, 53.84, 53.54, 48.21, 35.65, 27.51, 26.90 , 20.29, 20.03. _{_{_{HRMS (ESI) m / z:}}} C 33 H 37 F 3 N 3 O 8 S (M + H) + calc, 692.2253; found, 692.2244.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］−プロピル］−２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキサミド（２９ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４６−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．８９，１６０．２３，１５３．０２，１３９．５３，１３７．４９，１３７．３７，１３０．５１，１２９．４９（２Ｃ），１２９．３１（２Ｃ），１２８．５９（２Ｃ），１２６．７１，１２４．８２，１１９．６５，１１９．１６，１１８．４７（２Ｃ），１１２．６５，７２．４７，６９．８２，５９．０３，５５．９１，５３．９１，５３．５６，４８．２９，３５．７０，２７．５３，２０．３１，２０．０６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３１Ｈ_３８Ｎ_３Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，５９６．２４３０；実測値，５９６．２４３５。 (5S) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- [isobutyl [(3-methoxyphenyl) sulfonyl] amino] -propyl] -2-oxo-3-phenyloxazolidine-5 -Carboxamide (29a). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.46-7.36 (m, 6H), 7.31 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12 ( m, 3H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10 Hz, 1H), 4. 78 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (br.s, 1H), 3.36 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 15.6) , 9.6 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 13. 6,6.4 z, 1H), 2.73 (dd, J = 14.0, 10.8 Hz, 1H), 1.86 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H),. 90 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 168.89, 160.23, 153.02, 139.53, 137.49, 137.37, 130.51 129.49 (2C), 129.31 (2C), 128.59 (2C), 126.71, 124.82, 119.65, 119.16, 118.47 (2C), 112.65, 72. 47, 69.82, 59.03, 55.91, 53.91, 53.56, 48.29, 35.70, 27.53, 20.31, 20.06. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 31 H 38 N 3 O 7 S (M + H) + calc, 596.2430; found, 596.2435.

（５Ｓ）−３−（４−アセチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル［（３−メトキシフェニル）−スルホニル］アミノ］プロピル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２９ｆ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１９６．９７，１６８．４９，１６０．１９，１５２．７２，１４１．５４，１３９．４９，１３７．４６，１３３．１４，１３０．５０，１２９．７８（２Ｃ），１２９．５０（２Ｃ），１２８．４６（２Ｃ），１２６．６１，１１９．６１，１１９．０６，１１７．５７（２Ｃ），１１２．７０，７２．４７，６９．８４，５８．９７，５５．８９，５３．８１，５３．４７，４７．９９，３５．４９，２７．４６，２６．６５，２０．２８，２０．０５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３３Ｈ_４０Ｎ_３Ｏ_８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６３８．２５３６；実測値，６３８．２５３８。 (5S) -3- (4-acetylphenyl) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- [isobutyl [(3-methoxyphenyl) -sulfonyl] amino] propyl] -2 -Oxo-oxazolidine-5-carboxamide (29f). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz) , 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 6 .97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.06 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 ( s, 3H), 3.68 (br. s, 1H), 3.34 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 15.4, 9.2 Hz) , 1H), 3. 2-3.05 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2 .74 (dd, J = 14.0, 11.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 196.97, 168.49, 160.19, 152.72, 141.54, 139.49, 137 .46, 133.14, 130.50, 129.78 (2C), 129.50 (2C), 128.46 (2C), 126.61, 119.61, 119.66, 117.57 (2C) 112.70, 72.47, 69.84, 58.97, 55.89, 53. 81,53.47,47.99,35.49,27.46,26.65,20.28,20.05. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 33 H 40 N 3 O 8 S (M + H) + calc, 638.2536; found, 638.2538.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（シクロプロピルメチル）［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］−３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（３６ｂ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３６−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．１８（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．６３，１６３．２６，１６３．２０（ｄ，Ｊ＝２４４．２Ｈｚ），１５２．７７，１３９．０３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），１３７．４９，１３０．５３，１３０．４４，１２９．５７（２Ｃ），１２９．５１（２Ｃ），１２８．５４（２Ｃ），１２６．６３，１１４．６１（２Ｃ），１１３．５２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１１１．５１（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ），１０６．０７（ｄ，Ｊ＝２７．３Ｈｚ），７２．３６，６９．８１，５５．８２，５５．０４，５３．４０，５２．１５，４８．２１，３５．５７，１０．０７，４．７２，４．２６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３１Ｈ_３５ＦＮ_３Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６１２．２１７９；実測値，６１２．２１８０。 (5S) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-3-[(cyclopropylmethyl) [(3-methoxyphenyl) sulfonyl] amino] -2-hydroxypropyl] -3- (3-fluorophenyl ) -2-Oxo-oxazolidine-5-carboxamide (36b). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 2H) ), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 4H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.80. (D, J = 10.0 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.02 (t, J = 9. 2Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (br.s, 1H), 3.36-3.10 (m, 5H), 2.96 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 14.0, 11.2 Hz, 1H), 0.87 (m, 1H), 0.56-0.53 (m, 2H),. 18 (m, 2 ^{); 13 C NMR (100MHz,} CDCl 3) δ168.63,163.26,163.20 (d, J = 244.2Hz), 152.77,139.03 (d, J = 10.6Hz), 137 .49, 130.53, 130.44, 129.57 (2C), 129.51 (2C), 128.54 (2C), 126.63, 114.61 (2C), 113.52 (d, J = 3.1 Hz), 111.51 (d, J = 21.2 Hz), 106.07 (d, J = 27.3 Hz), 72.36, 69.81, 55.82, 55.04, 53. 40, 52.15, 48.21, 35.57, 10.07, 4.72, 4.26. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 31 H 35 FN 3 O 7 S (M + H) + calc, 612.2179; found, 612.2180.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（シクロプロピルメチル）［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（３６ｃ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）３．３５−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９１−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｍ，２Ｈ），０．１８（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．５１，１６３．２７，１５２．８３，１５０．４６（ｄ，Ｊ＝２４６．４Ｈｚ），１４７．３８（ｄ，Ｊ＝２４５．６Ｈｚ），１３７．５７，１３４．０５（ｍ），１３０．４２，１２９．５６（２Ｃ），１２９．５５（２Ｃ），１２８．５１（２Ｃ），１２６．５７，１１７．５９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），１１４．６０（２Ｃ），１１３．８７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１０８．３８（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），７２．３８，６９．７６，５５．８２，５５．０３，５３．３７，５２．１２，４８．２８，３５．４８，１０．０５，４．７１，４．２６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３１Ｈ_３４Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６３０．２０８６；実測値，６３０．２０７７。 (5S) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-3-[(cyclopropylmethyl) [(3-methoxyphenyl) sulfonyl] amino] -2-hydroxypropyl] -3- (3,4- Difluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxamide (36c). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.19 (q, J = 9.6 Hz, 1H) ), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05-6.96 (m, 5H), 6.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d , J = 10.0 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.0 (T, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (br.s, 1H) 3.35-3.24 (m, 3H), 3.21-3. 10 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 14.0, 10.8 Hz, 1H), 0.91-0 .83 (m, ^{H), 0.54 (m, 2H} ), 0.18 (m, 2H); 13 C NMR (100MHz, CDCl 3) δ168.51,163.27,152.83,150.46 (d, J = 246.4 Hz), 147.38 (d, J = 245.6 Hz), 133.57, 134.05 (m), 130.42, 129.56 (2C), 129.55 (2C), 128.51 (2C), 126.57, 117.59 (d, J = 17.4 Hz), 114.60 (2C), 113.87 (d, J = 3.8 Hz), 108.38 (d, J = 22) 7 Hz), 72.38, 69.76, 55.82, 55.03, 53.37, 52.12, 48.28, 35.48, 10.05, 4.71, 4.26. _{_{_{HRMS (ESI) m / z:}}} C 31 H 34 F 2 N 3 O 7 S (M + H) + calc, 630.2086; found, 630.2077.

（５Ｓ）−３−（４−アセチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（シクロプロピルメチル）［（３−メトキシ−フェニル）スルホニル］アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（３６ｆ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．２３−０．１５（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１９６．９７，１６８．５０，１６３．２４，１５２．７４，１４１．５７，１３７．５８，１３３．１３，１３０．４４，１２９．７８（２Ｃ），１２９．５４（４Ｃ），１２８．４６（２Ｃ），１２６．５８，１１７．５８（２Ｃ），１１４．５９（２Ｃ），７２．３８，６９．８９，５５．８０，５５．０，５３．４０，５２．０９，４８．０１，３５．４９，２６．６５，１０．０２，４．６９，４．２６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_３Ｏ_８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６３６．２３７９；実測値，６３６．２３６９。 (5S) -3- (4-Acetylphenyl) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-3-[(cyclopropylmethyl) [(3-methoxy-phenyl) sulfonyl] amino] -2-hydroxy Propyl] -2-oxo-oxazolidine-5-carboxamide (36f). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz) , 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02-6.97 (m, 4H), 6.83 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.69. (D, J = 9.6 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.08 (t, J = 9. 6 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 9.2) 5.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 3.23-3.18 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 14.4). , 4.8Hz, H), 2.94 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.6, 10.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 0.88 (m, 1H), 0.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.23-0.15 (m, 2H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ196.97, 168.50, 163.24, 152.74, 141.57, 133.58, 133.13, 130.44, 129.78 (2C), 129.54 (4C), 128.46 (2C), 126 58, 117.58 (2C), 114.59 (2C), 72.38, 69.89, 55.80, 55.0, 53.40, 52.09, 48.01, 35.49, 26 .65, 10.02, 4.69, 4.26. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 33 H 38 N 3 O 8 S (M + H) + calc, 636.2379; found, 636.2369.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［［（３−メトキシフェニル）スルホニル］（２−チオフェニル−メチル）］アミノ］プロピル］−２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキサミド（３７ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４５−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．９７，１６０．３０，１５３．０１，１３９．９１，１３８．２６，１３７．４９，１３７．２９，１３０．５９，１２９．５０（２Ｃ），１２９．３１（２Ｃ），１２８．５９（２Ｃ），１２８．３４，１２７．２１，１２７．０７，１２６．６７，１２４．８２，１１９．６８，１１９．５９，１１８．４７（２Ｃ），１１２．３４，７１．９６，６９．７８，５５．９１，５３．３６，５１．６８，４８．２７，４８．２０，３５．６１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３２Ｈ_３４Ｎ_３Ｏ_７Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６３６．１８３８；実測値，６３６．１８６４。 (5S) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(3-methoxyphenyl) sulfonyl] (2-thiophenyl-methyl)] amino] propyl] -2-oxo- 3-Phenyloxazolidine-5-carboxamide (37a). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.45-7.38 (m, 6H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 3H) ), 6.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.65 (AB, d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.59 (AB, d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.05 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 3.48 (br.s, 1H), 3.43 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H) ), 3. 4 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 14.0,4.0Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.0,10.4Hz, 1H); 13 C NMR (100MHz , CDCl ₃ ) δ 168.97, 160.30, 153.01, 139.91, 138.26, 137.49, 137.29, 130.59, 129.50 (2C), 129.31 (2C), 128.59 (2C), 128.34, 127.21, 127.07, 126.67, 124.82, 119.68, 119.59, 118.47 (2C), 112.34, 71.96, 69.78, 55.91, 53.36, 51.68, 48.27, 48.20, 35.61. _{_{_{HRMS (ESI) m / z:}}} C 32 H 34 N 3 O 7 S 2 (M + H) + calc, 636.1838; found, 636.1864.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［［（３−メトキシフェニル）スルホニル］（２−チオフェニル−メチル）］アミノ］プロピル］−３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（３７ｂ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４７−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，５Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ＡＢｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ＡＢｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４，Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．４，Ｈｚ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．７０，１６３．１９（ｄ，Ｊ＝２４４．１Ｈｚ），１６０．２８，１５２．７６，１３９．９１，１３９．０１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），１３８．２４，１３７．３２，１３０．５９，１３０．５１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），１２９．４９（２Ｃ），１２８．５３（２Ｃ），１２８．３５，１２７．１８，１２７．０４，１２６．６２，１１９．６６，１１９．５６，１１３．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１１２．３７，１１１．５２（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），１０６．０５（ｄ，Ｊ＝２６．５Ｈｚ），７２．０４，６９．７４，５５．９１，５３．３０，５１．５８，４８．１６，４８．１５，３５．５６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３２Ｈ_３３ＦＮ_３Ｏ_７Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６５４．１７４４；実測値，６５４．１７６６。 (5S) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(3-methoxyphenyl) sulfonyl] (2-thiophenyl-methyl)] amino] propyl] -3- (3 -Fluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxamide (37b). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.47-7.34 (m, 4H), 7.32 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 3.2 Hz, 1H) ), 7.14 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 5H), 6.93-6.87 (m, 4H), 6.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ), 4.72 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1 H), 4.65 (AB d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.58 (AB d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.02 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.38 (dd , J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.29-3.17 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 14.0, 4.4, Hz, 1H), 2. 67 (dd ^{J = 13.6,10.4, Hz, 1H)} ; 13 C NMR (100MHz, CDCl 3) δ168.70,163.19 (d, J = 244.1Hz), 160.28,152.76,139 .91, 139.01 (d, J = 10.6 Hz), 138.24, 137.32, 130.59, 130.51 (d, J = 9.8 Hz), 129.49 (2C), 128. 53 (2C), 128.35, 127.18, 127.04, 126.62, 119.66, 119.56, 113.51 (d, J = 2.2 Hz), 112.37, 111.52 ( d, J = 21.3 Hz), 106.05 (d, J = 26.5 Hz), 72.04, 69.74, 55.91, 53.30, 51.58, 48.16, 48.15, 35.56. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 32 H 33 FN 3 O 7 S 2 (M + H) + calc, 654.1744; found, 654.1766.

（Ｓ）−３−（４−アセチルフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［［（３−メトキシフェニル）−スルホニル］（２−チオフェニルメチル）］アミノ］プロピル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（３７ｆ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ＡＢｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ＡＢｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４，Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．４，Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１９６．９８，１６８．５６，１６０．３１，１５２．６３，１４１．５４，１３９．８１，１３８．２５，１３７．２７，１３３．２０，１３０．６３，１２９．８４（２Ｃ），１２９．５１（２Ｃ），１２８．５２（２Ｃ），１２８．３４，１２７．２２，１２７．１０，１２６．６６，１１９．６７，１１９．５８，１１７．５７（２Ｃ），１１２．４１，７２．０１，６９．７５，５５．９３，５３．２８，５１．７３，４８．２９，４７．９７，３５．５８，２６．６８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３４Ｈ_３６Ｎ_３Ｏ_８Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６７８．１９４４；実測値，６７８．１９５３。 (S) -3- (4-acetylphenyl) -N-[(2S, 3R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(3-methoxyphenyl) -sulfonyl] (2-thiophenylmethyl) Amino] propyl] -2-oxo-oxazolidine-5-carboxamide (37f). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz) , 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (m, 2H) 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.65 (AB d, J = 15.2 Hz, 1 H), 4.59 (AB d, J = 15.2 Hz, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 4.07 (t, J = 9 .6Hz 1H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 14.0) , 4.4, Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.6, 10.4, Hz, 1H), 2.62 (s, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ196 .98, 168.56, 160.31, 152.63, 141.54, 139.81, 138.25, 137.27, 133.20, 130.63, 129.84 (2C), 129.51 ( 2C), 128.52 (2C), 128.34, 127.22, 127.10, 126.66, 119.67, 119.58, 117.57 (2C), 112.41, 72.01, 69. .75, 55.93, 53.28, 51.73, 48.29 47.97,35.58,26.68. _{_{_{HRMS (ESI) m / z:}}} C 34 H 36 N 3 O 8 S 2 (M + H) + calc, 678.1944; found, 678.1953.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（２−チオフェニルメチル）［（２，４，５−トリフルオロフェニル）−スルホニル］アミノ］プロピル］−２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキサミド（３８ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，５Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．６７（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６９．２１，１５４．８（ｄｄ，Ｊ＝２５３．２，１０．６Ｈｚ），１５３．４５（ｄｔ，Ｊ＝２５７．０，１３．６Ｈｚ），１５３．０５，１４６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２５３．２，１３．２Ｈｚ），１３７．５７，１３７．４４，１３７．１４，１２９．４３（２Ｃ），１２９．３４（２Ｃ），１２８．６８（２Ｃ），１２７．２０，１２７．１４，１２６．８１，１２４．８９，１１９．６４（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），１１８．５１（２Ｃ），１０７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２７．３，２１．２Ｈｚ），７２．１０，６９．８１，５３．７８，５１．０５，５１．０２，４８．２９，４７．６３，３５．４５，２９．８８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３１Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６６０．１４５０；実測値，６６０．１４６２。 (5S) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-thiophenylmethyl) [(2,4,5-trifluorophenyl) -sulfonyl] amino] propyl] 2-Oxo-3-phenyloxazolidine-5-carboxamide (38a). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.76-7.70 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7. 08-7.01 (m, 5H), 6.93-6.86 (m, 3H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.79-4.67 (m, 3H) ), 4.12 (m, 1H), 4.06 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.49-3.33 (m, 4H), 3. 02 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 14.0, 10.4 Hz, 1H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 169.21, 154 .8 (dd, J = 253.2, 10.6 Hz), 153.45 (dt, J = 257.0, 13.6 Hz), 153.05, 14 6.48 (dd, J = 253.2, 13.2 Hz), 133.57, 137.44, 137.14, 129.43 (2C), 129.34 (2C), 128.68 (2C), 127.20, 127.14, 126.81, 124.89, 119.64 (d, J = 22.0 Hz), 118.51 (2C), 107.72 (dd, J = 27.3, 21.). 2 Hz), 72.10, 69.81, 53.78, 51.05, 51.02, 48.29, 47.63, 35.45, 29.88. _{_{_{HRMS (ESI) m / z:}}} C 31 H 29 F 3 N 3 O 6 S 2 (M + H) + calc, 660.1450; found, 660.1462.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（２−チオフェニルメチル）［（２，４，５−トリフルオロフェニル）−スルホニル］アミノ］プロピル］−３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（３８ｂ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，６Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．６９（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．９４，１６４．４２，１６１．９８，１５４．７５（ｄｄ，Ｊ＝２５０．０，１０．６Ｈｚ），１５３．４３（ｄｔ，Ｊ＝２４８．０，１０．４Ｈｚ）），１５２．８３，１４６．３２（ｄｄ，Ｊ＝２４８．２，１０．４Ｈｚ），１３８．９７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），１３７．５１，１３７．２１，１３０．５２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１２９．４３（２Ｃ），１２８．７２，１２８．６２（２Ｃ），１２７．１７，１２７．０９，１２６．７４，１１９．６１（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），１１３．５５，１１１．５８（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ），１０７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２７．３，２１．３Ｈｚ），１０６．１０（ｄ，Ｊ＝２７．３Ｈｚ），７２．２４，６９．８１，５３．７１，５０．９４，４８．２１，４７．５５，３５．４０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３１Ｈ_２８Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_６Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６７８．１３５５；実測値，６７８．１３７７。 (5S) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-thiophenylmethyl) [(2,4,5-trifluorophenyl) -sulfonyl] amino] propyl] -3- (3-Fluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxamide (38b). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.78-7.72 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.22 (d, J = 4.8, 1. 2Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 6H), 6.95-6.87 (m, 4H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.79- 4.69 (m, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.05 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.47-3.35 ( m, 3H), 3.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 14.0) , 11.2 Hz, 1 H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ168.94, 164.42, 161.98, 154.75 (dd, J = 250.0, 1 0.6 Hz), 153.43 (dt, J = 248.0, 10.4 Hz)), 152.83, 146.32 (dd, J = 248.2, 10.4 Hz), 138.97 (d, J = 10.6 Hz), 137.51, 137.21, 130.52 (d, J = 9.5 Hz), 129.43 (2C), 128.72, 128.62 (2C), 127.17, 127.09, 126.74, 119.61 (d, J = 22.0 Hz), 113.55, 111.58 (d, J = 21.2 Hz), 107.69 (dd, J = 27.3) 21.3 Hz), 106.10 (d, J = 27.3 Hz), 72.24, 69.81, 53.71, 50.94, 48.21, 47.55, 35.40. _{_{_{HRMS (ESI) m / z:}}} C 31 H 28 F 4 N 3 O 6 S 2 (M + H) + calc, 678.1355; found, 678.1377.

（Ｓ）−３−（４−アセチルフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（２−チオフェニルメチル）［（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル］アミノ］プロピル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（３８ｆ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９９（ｍ，５Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７０（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１９６．９７，１６８．８０，１５４．５０（ｄｄ，Ｊ＝２５２．３，１０．８Ｈｚ），１５３．４（ｄｔ，Ｊ＝２５５．６，１２．２Ｈｚ），１５２．６８，１４６．２８（ｄｄ，Ｊ＝２５２．４，１０．５Ｈｚ），１４１．５１，１３７．５３，１３７．１７，１３３．２５，１２９．８４（２Ｃ），１２９．４５（２Ｃ），１２８．７１，１２８．６２（２Ｃ），１２７．２１，１２７．１６，１２６．７８，１１９．７６（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），１１７．６１（２Ｃ），１０７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２７．３，２１．２Ｈｚ），７２．２２，６９．８１，５３．６９，５１．０９，５１．０６，４８．０，４７．６６，３５．４３，２６．６７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３３Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，７０２．１５５５；実測値，７０２．１５６１。 (S) -3- (4-acetylphenyl) -N-[(2S, 3R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-thiophenylmethyl) [(2,4,5-trifluoro Phenyl) sulfonyl] amino] propyl] -2-oxo-oxazolidine-5-carboxamide (38f). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 2H) ), 7.21 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.10-6.99 (m, 5H), 6.93-6.85 (m, 3H), 6.67. (D, J = 8.8 Hz, 1H), 4.82-4.70 (m, 3H), 4.17 (m, 1H), 4.10 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.84 (M, 1H), 3.50-3.36 (m, 3H), 3.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.0, 10.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ196.97, 1 68.80, 154.50 (dd, J = 252.3, 10.8 Hz), 153.4 (dt, J = 255.6, 12.2 Hz), 152.68, 146.28 (dd, J = 252.4, 10.5 Hz), 141.51, 137.53, 137.17, 133.25, 129.84 (2C), 129.45 (2C), 128.71, 128.62 (2C), 127.21, 127.16, 126.78, 119.76 (d, J = 22.0 Hz), 117.61 (2C), 107.74 (dd, J = 27.3, 21.2 Hz), 72 .22, 69.81, 53.69, 51.09, 51.06, 48.0, 47.66, 35.43, 26.67. _{_{_{HRMS (ESI) m / z:}}} C 33 H 31 F 3 N 3 O 7 S 2 (M + H) + calc, 702.1555; found, 702.1561.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［［（３−メトキシフェニル）スルホニル］［（Ｒ）−（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］プロピル］−２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキサミド（３９ａ）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４７−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ，重複シグナル），３．８８（ｓ，３Ｈ，重複シグナル），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．５３，１６０．２２，１５３．１３，１３９．７８，１３７．６５，１３７．５７，１３０．５３，１２９．６７（２Ｃ），１２９．２８（２Ｃ），１２８．４４（２Ｃ），１２６．５５，１２４．６７，１１９．４５，１１９．０２，１１８．４４（２Ｃ），１１２．６８，８０．４９，７３．８１，６９．８７，６８．４８，５６．４８，５６．２７，５５．９１，５２．９０，４８．２９，３５．９６，２９．２２，２５．４６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３２Ｈ_３８Ｎ_３Ｏ_８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６２４．２３７９；実測値，６２４．２３９０。 (5S) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(3-methoxyphenyl) sulfonyl] [(R)-(tetrahydro-2-furanyl) methyl] amino] propyl ] -2-Oxo-3-phenyloxazolidine-5-carboxamide (39a). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.47-7.38 (m, 5H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H ), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.11 (m, 3H), 7.0 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 7) .6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.27 (br.s, 1H), 4.81 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 1H), 4 .31-4.18 (m, 2H), 4.05 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.0 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.92-3.80 ( m, 2H, overlapping signal), 3.88 (s, 3H, overlapping signal), 3.66 (dt, J = 15.2, 2.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 9.2). , .0Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.0, 4.4Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 9.2, 4.8Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.2, 10.0 Hz, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.47 (m, 1H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 168.53, 160.22, 153.13, 139.78, 137.65, 133.57, 130.53, 129.67 ( 2C), 129.28 (2C), 128.44 (2C), 126.55, 124.67, 119.45, 119.02, 118.44 (2C), 112.68, 80.49, 73. 81, 69.87, 68.48, 56.48, 56.27, 55.91 52.90,48.29,35.96,29.22,25.46. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 32 H 38 N 3 O 8 S (M + H) + calc, 624.2379; found, 624.2390.

（５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［［（３−メトキシフェニル）スルホニル］［（Ｒ）−（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］プロピル］−３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド（３９ｂ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），７．０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ，重複シグナル），３．８５（ｓ，３Ｈ，重複シグナル），３．６９−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．２９，１６３．２１（ｄ，Ｊ＝２４３．４Ｈｚ），１６０．２２，１５２．８６，１３９．７５，１３９．１７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），１３７．５９，１３０．５４，１３０．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２９．６７（２Ｃ），１２８．４０（２Ｃ），１２６．５０，１１９．４３，１１８．９９，１１３．４８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１１２．７１，１１１．３８（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ），１０６．０３（ｄ，Ｊ＝２７．３Ｈｚ），８０．５１，７３．８５，６９．８４，６８．４９，５６．５３，５６．３１，５５．９０，５２．８７，４８．２０，３５．９２，２９．２３，２５．４６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_３２Ｈ_３７ＦＮ_３Ｏ_８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値，６４２．２２８５；実測値，６４２．２２８９。 (5S) -N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(3-methoxyphenyl) sulfonyl] [(R)-(tetrahydro-2-furanyl) methyl] amino] propyl ] -3- (3-Fluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxamide (39b). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.28 (t, J = 2.4 Hz, 1H) ), 7.11 (m, 4H), 7.0 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz) , 1H), 5.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 2H) , 4.02 (m, 2H), 3.92-3.80 (m, 2H, overlapping signal), 3.85 (s, 3H, overlapping signal), 3.69-3.64 (m, 2H) 3.39 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.89-2.82 (m, 2H) ), 2 71 (dd, J = 14.0,10.4Hz, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.46 (m, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl ₃ ) δ 168.29, 163.21 (d, J = 243.4 Hz), 160.22, 152.86, 139.75, 139.17 (d, J = 10.6 Hz), 133.59, 130. 54, 130.46 (d, J = 9.1 Hz), 129.67 (2C), 128.40 (2C), 126.50, 119.43, 118.99, 113.48 (d, J = 3 .1 Hz), 112.71, 111.38 (d, J = 20.4 Hz), 106.03 (d, J = 27.3 Hz), 80.51, 73.85, 69.84, 68.49, 56.53, 56.31, 55.90, 52.87, 4 8.20, 35.92, 29.23, 25.46. _{_{HRMS (ESI) m / z:}} C 32 H 37 FN 3 O 8 S (M + H) + calc, 642.2285; found, 642.2289.

実施例９
ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤の生物学的評価
ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤の活性を、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）方法により決定した（Ｍａｔａｙｏｓｈｉ，Ｅ．Ｄ．；Ｗａｎｇ，Ｇ．Ｔ．；Ｋｒａｆｆｔ，Ｇ．Ａ．；Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｎｏｖｅｌｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｆｏｒａｓｓａｙｉｎｇｒｅｔｒｏｖｉｒａｌｐｒｏｔｅａｓｅｓｂｙｒｅｓｏｎａｎｃｅｅｎｅｒｇｙｔｒａｎｓｆｅｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９０，２４７，９５４−９５８）。プロテアーゼ基質（Ａｒｇ−Ｇｌｕ（ＥＤＡＮＳ）−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）−Ａｒｇ）を、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅから購入した。エネルギー移動ドナー（ＥＤＡＮＳ）およびアクセプター（ＤＡＢＣＹＬ）を、それぞれその２つの末端で標識し、ＦＲＥＴを実施した。ＰＴＩ蛍光分光光度計（ＰｈｏｔｏｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）上３０℃で、蛍光測定を行った。励起および蛍光波長はそれぞれ３４０ｎｍおよび４９０ｎｍに設定した。各反応を約１０分間、記録した。野生型ＨＩＶ−１プロテアーゼ（Ｑ７Ｋ）ならびにそのＭＤＲ変異体Ｍ１（Ｌ１０Ｉ、Ｇ４８Ｖ、Ｉ５４Ｖ、Ｌ６３Ｐ、Ｖ８２Ａ）、Ｍ２（Ｄ３０Ｎ、Ｌ６３Ｐ、Ｎ８８Ｄ）、およびＭ３（Ｌ１０Ｉ、Ｌ６３Ｐ、Ａ７１Ｖ、Ｇ７３Ｓ、Ｉ８４Ｖ、Ｌ９０Ｍ）を、ＰＤ−１０カラム（ＡｍｅｒｓｈａｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を介して脱塩した。酢酸ナトリウム（２０ｍＭ、ｐＨ５）を溶出緩衝液として使用した。見かけのプロテアーゼ濃度は、ＵＶ分光光度計（島津）により２８０ｎｍで見積もられた約５０ｎＭであった。すべての阻害剤をＤＭＳＯに溶解し、適切な濃度に希釈した。プロテアーゼ（２μＬ）および阻害剤（２μＬ）またはＤＭＳＯを混合し、基質切断反応を開始する前に、２０〜３０分間、室温でインキュベートした。本研究を通して、１５０μＬの１μＭ基質を使用した。基質緩衝液は、０．１Ｍ酢酸ナトリウム、１Ｍ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、２％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の複合物であり、ｐＨ４．７に調整されている。阻害剤結合解離定数（Ｋｉ）は、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ式に基づく阻害剤濃度の関数として、初期速度のプロットに当てはめられる非線形回帰（ＧｒａＦｉｔ５、Ｅｒｉｔｈａｃｕｓソフトウェア）によって得られた。（Ｇｒｅｃｏ，Ｗ．Ｒ．；Ｈａｋａｌａ，Ｍ．Ｔ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｅｓｔｉｍａｔｉｎｇｔｈｅｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｃｏｎｓｔａｎｔｏｆｔｉｇｈｔｂｉｎｄｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２５４，１２１０４−１２１０９）。初期速度は、反応曲線の直線範囲から誘導した。 Example 9
Biological evaluation of HIV-1 protease inhibitors The activity of HIV-1 protease inhibitors was determined by the fluorescence resonance energy transfer (FRET) method (Matayoshi, ED; Wang, GT; Kraft, G Erickson, J. Novel fluorgenic substrates for assigning retroproteases by responsence energy transfer. Science 1990, 247, 954-958). Protease substrate (Arg-Glu (EDANS) -Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-Lys (DABCYL) -Arg) was purchased from Molecular Probe. An energy transfer donor (EDANS) and acceptor (DABCYL) were each labeled at their two ends and FRET was performed. Fluorescence measurement was performed at 30 ° C. on a PTI fluorescence spectrophotometer (Photon Technology International). Excitation and fluorescence wavelengths were set at 340 nm and 490 nm, respectively. Each reaction was recorded for approximately 10 minutes. Wild-type HIV-1 protease (Q7K) and its MDR variants M1 (L10I, G48V, I54V, L63P, V82A), M2 (D30N, L63P, N88D), and M3 (L10I, L63P, A71V, G73S, I84V, L90M) ) Was desalted through a PD-10 column (Amersham Biosciences). Sodium acetate (20 mM, pH 5) was used as the elution buffer. The apparent protease concentration was about 50 nM estimated at 280 nm by a UV spectrophotometer (Shimadzu). All inhibitors were dissolved in DMSO and diluted to the appropriate concentration. Protease (2 μL) and inhibitor (2 μL) or DMSO were mixed and incubated at room temperature for 20-30 minutes before starting the substrate cleavage reaction. Throughout this study, 150 μL of 1 μM substrate was used. The substrate buffer was a complex of 0.1 M sodium acetate, 1 M sodium chloride, 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), 1 mM dithiothreitol (DTT), 2% dimethyl sulfoxide (DMSO) and 1 mg / mL bovine serum albumin (BSA). And is adjusted to pH 4.7. Inhibitor binding dissociation constants (Ki) were obtained by non-linear regression (GraFit5, Erithacus software) fitted to a plot of initial velocity as a function of inhibitor concentration based on the Morrison equation. (Greco, WR; Hakala, MT Evaluation of methods for estimating the dissociation constant of binding enzyme inhibitors. J. Biol. The initial rate was derived from the linear range of the response curve.

参考としての援用
すべての引用文献（本出願を通して引用された参考文献、発行された特許、公開された特許出願およびＧｅｎＢａｎｋ受託番号を含む）の内容は、本明細書において参考として明確に援用される。本明細書において参考として援用される書面における用語の定義が、本明細書において使用するものと両立しない場合、本明細書において使用する定義の方を適用する。 INCORPORATION BY REFERENCE The contents of all cited references (including references cited throughout this application, issued patents, published patent applications and GenBank accession numbers) are expressly incorporated herein by reference. . In the event that the definitions of terms in a document incorporated by reference herein are incompatible with those used in this specification, the definitions used in this specification shall apply.

均等物
当業者であれば、本明細書に記載の本発明の特定の実施態様に対する多くの均等物を認識し、日常的域を超えない程度の実験を使用して、これを確かめることが可能である。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。 Equivalents Those skilled in the art will recognize and be able to ascertain using no more than routine experimentation, many equivalents to the specific embodiments of the invention described herein. It is. Such equivalents are intended to be encompassed by the following claims.

図１は、アンプレナビル（ＡＰＶ）１、ＴＭＣ１１４２および本発明の選択された化合物３の化学構造を表す。FIG. 1 represents the chemical structure of amprenavir (APV) 1, TMC 1142, and selected compounds 3 of the present invention. 図２は、Ｎ−フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸の中間体９および１０の合成を示すスキームを表す。要点：（ａ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃〜室温（ｒ．ｔ．）、１晩；（ｂ）ＲｕＣｌ_３．Ｈ_２Ｏ、ＣＨ_３ＣＮ−ＣＣｌ_４−Ｈ_２Ｏ（２：２：３）、０℃〜室温、４〜１０時間。FIG. 2 represents a scheme showing the synthesis of intermediates 9 and 10 of N-phenyloxazolidine-5-carboxylic acid. Key points: (a) n-BuLi, THF, −78 ° C. to room temperature (rt), overnight; (b) RuCl ₃ . _{_{_{H 2 O, CH 3 CN-}}} CCl 4 -H 2 O (2: 2: 3), 0 ℃ ~ room temperature, 4 to 10 hours. 図３は、本化合物２０〜２９の合成を示すスキームを表す。要点：（ａ）ＥｔＯＨ、８０℃、３〜４時間；（ｂ）水性Ｎａ_２ＣＯ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃〜室温、４〜８時間；（ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１時間；（ｄ）（ＯＣＯＣｌ）_２、室温、１晩；（ｅ）Ｅｔ_３Ｎ、ＴＨＦ、０℃〜室温、４〜８時間；（ｆ）ＳｎＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＡｃ、７０℃、２時間。FIG. 3 represents a scheme showing the synthesis of Compounds 20-29. Key points: (a) EtOH, 80 ° C., 3-4 hours; (b) aqueous Na ₂ CO ₃ , CH ₂ Cl ₂ , 0 ° C. to room temperature, 4-8 hours; (c) TFA, CH ₂ Cl ₂ , 1 _{time; (d) (OCOCl) 2} , room temperature, _{overnight; (e) Et 3 N,} THF, 0 ℃ ~ room temperature, 4-8 hours; (f) SnCl _2. 2H ₂ O, EtOAc, 70 ° C., 2 hours. 図４は、化合物３６〜２９の合成を示すスキームを表す。要点：（ａ）ｉＰｒＯＨまたはＥｔＯＨ、８０℃、３〜４時間；（ｂ）水性Ｎａ_２ＣＯ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃〜室温、４〜８時間；（ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１時間；（ｄ）（ＯＣＯＣｌ）_２、室温、１晩；（ｅ）Ｅｔ_３Ｎ、ＴＨＦ、０℃〜室温、４〜８時間。FIG. 4 represents a scheme showing the synthesis of compounds 36-29. Key points: (a) iPrOH or EtOH, 80 ° C., 3-4 hours; (b) aqueous Na ₂ CO ₃ , CH ₂ Cl ₂ , 0 ° C. to room temperature, 4-8 hours; (c) TFA, CH ₂ Cl ₂ 1 d; (d) (OCOCl) ₂ , room temperature, 1 night; (e) Et ₃ N, THF, 0 ° C. to room temperature, 4-8 hours. 図５は、野生型ＨＩＶ−１プロテアーゼに対する選択された本化合物、アンプレナビル（ＡＰＶ）およびロピナビル（ＬＰＶ）の阻害活性を示す表を表す。FIG. 5 represents a table showing the inhibitory activity of selected this compound, amprenavir (APV) and lopinavir (LPV) against wild type HIV-1 protease. 図６は、本発明の新規のプロテアーゼ阻害剤の選択された構造および阻害活性を表す。FIG. 6 represents the selected structure and inhibitory activity of the novel protease inhibitors of the present invention. 図７は、野生型ＨＩＶ−１プロテアーゼに対する本発明の選択された化合物の阻害活性を示す表を表す。FIG. 7 presents a table showing the inhibitory activity of selected compounds of the present invention against wild type HIV-1 protease. 図８は、ＭＤＲ変異体プロテアーゼに対する本発明の選択された化合物、および既知の阻害剤の阻害活性の表を表す（Ｗｔ：Ｑ７Ｋ；Ｍ１：Ｌ１０Ｉ、Ｇ４８Ｖ、Ｉ５４Ｖ、Ｌ６３Ｐ、Ｖ８２Ａ；Ｍ２：Ｄ３０Ｎ、Ｌ６３Ｐ、Ｎ８８Ｄ；Ｍ３：Ｌ１０Ｉ、Ｌ６３Ｐ、Ａ７１Ｖ、Ｇ７３Ｓ、Ｉ８４Ｖ、Ｌ９０Ｍ；ＡＰＶ：アンプレナビル；ＬＰＶ：ロピナビル）。FIG. 8 presents a table of inhibitory activity of selected compounds of the present invention and known inhibitors against MDR mutant proteases (Wt: Q7K; M1: L10I, G48V, I54V, L63P, V82A; M2: D30N, L63P, N88D; M3: L10I, L63P, A71V, G73S, I84V, L90M; APV: amprenavir; LPV: lopinavir). 図９は、２つの異なる系を使用するＨＰＬＣによって決定される選択された標的化合物の純度を示す表を表す。第１の系：カラム、ＷａｔｅｒｓＮｏｖａ−ＰａｋＲＰ−Ｃ１８（４μｍ、３．９ｍｍ×１５０ｍｍ）；移動相Ａ、水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ、アセトニトリル。０．８ｍＬ／分の流速を使用して、勾配溶出を、５０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間、実施した。第２の系：カラム、ＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘ３００ＳＢ−Ｃ８（５μｍ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）；移動相Ａ、水中０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ、アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸。勾配溶出を、５０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間、１ｍＬ／分の流速で実施した。FIG. 9 presents a table showing the purity of selected target compounds as determined by HPLC using two different systems. First system: column, Waters Nova-Pak RP-C18 (4 μm, 3.9 mm × 150 mm); mobile phase A, 10 mM ammonium acetate in water; mobile phase B, acetonitrile. Gradient elution was performed from 50% B to 100% B for 10 minutes using a flow rate of 0.8 mL / min. Second system: column, Agilent Zorbax 300SB-C8 (5 μm, 4.6 mm × 250 mm); mobile phase A, 0.1% trifluoroacetic acid in water; mobile phase B, 0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile. Gradient elution was performed from 50% B to 100% B for 10 minutes at a flow rate of 1 mL / min. 図１０は、阻害剤（アンプレナビル）の非存在下および存在下におけるＨＩＶプロテアーゼの動態のグラフ図を表す。FIG. 10 depicts a graphical representation of the kinetics of HIV protease in the absence and presence of an inhibitor (amprenavir). 図１１は、初期速度の算出に使用されるグラフを表す。FIG. 11 shows a graph used for calculating the initial speed. 図１２は、結合解離定数を決定するために使用されるグラフおよび式を表す。FIG. 12 depicts the graphs and formulas used to determine the bond dissociation constant. 図１３は、本発明のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤（ＫＢ−１９＝２１ｆ）のＫｉの算出を可能にするデータのグラフ図を表す。FIG. 13 represents a graphical representation of the data that allows the calculation of Ki for the HIV-1 protease inhibitor (KB-19 = 21f) of the present invention. 図１４は、本発明のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤の多様なクラスを表す。FIG. 14 represents various classes of HIV-1 protease inhibitors of the present invention. 図１５は、本発明のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤の環式カルバミン酸部分の多様な実施態様、例えば、式Ｉ〜ＩＸのいずれかによって示されるものを表す。本発明は、本明細書に記載の他の構造的特徴のいずれかを伴う図において表される実施態様のいずれかの組み合わせを明確に包含する。FIG. 15 represents various embodiments of the cyclic carbamic acid moiety of the HIV-1 protease inhibitor of the present invention, such as those represented by any of Formulas I-IX. The present invention expressly encompasses any combination of the embodiments depicted in the figures with any of the other structural features described herein. 図１６ａ〜ｋは、抗ＨＩＶ薬を表す。Figures 16a-k represent anti-HIV drugs. 図１７は、式ＶＡ／ＶＢの選択された化合物および関連するＫ_ｉ値を表す。FIG. 17 represents selected compounds of formula VA / VB and associated K _i values. 図１８は、式ＩＩＩＡ／ＩＩＩＢの選択された化合物および関連するＫ_ｉ値を表す。FIG. 18 represents selected compounds of formula IIIA / IIIB and associated K _i values. 図１９は、式ＶＩＩＡ／ＶＩＩＢの選択された化合物および関連するＫ_ｉ値を表す。FIG. 19 depicts selected compounds of formula VIIA / VIIB and associated K _i values. 図２０は、選択される本化合物への可能な合成経路を表す。FIG. 20 represents possible synthetic routes to the present selected compounds.

Claims

Formula I:
[In the formula, for each occurrence independently,
n is 1 or 2;
R ₁ is —OH, —SH, or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or these Is a mix of placements]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The compound of claim 1, wherein R ₁ is —OH.

The compound according to claim 1, wherein R ₂ is aralkyl or heteroaralkyl.

The compound of claim 1, wherein R ₂ is aralkyl.

The compound of claim 1, wherein R ₃ is aryl or heteroaryl.

The compound of claim 1, wherein R ₃ is aryl.

R ₄ is aryl or heteroaryl, A compound according to claim 1.

The compound of claim 1, wherein R ₄ is aryl.

The compound of claim 1, wherein R ₅ is alkyl, heterocyclyl, aralkyl or heteroaralkyl.

The compound of claim 1, wherein R ₁ is —OH; R ₂ is aralkyl or heteroaralkyl; R ₃ is aryl or heteroaryl; and R ₄ is aryl or heteroaryl.

R ₁ is -OH; R ₂ is aralkyl or heteroaralkyl; R ₃ is aryl or heteroaryl; and R ₅ is alkyl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl. The described compound.

R ₁ is -OH; R ₂ is aralkyl or heteroaralkyl; R ₄ is aryl or heteroaryl; and R ₅ is alkyl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl. The described compound.

R ₁ is -OH; R ₃ is aryl or heteroaryl; R ₄ is aryl or heteroaryl; and R ₅ is alkyl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl. The described compound.

The compound of claim 1, wherein R ₁ is —OH; R ₂ is aralkyl; R ₃ is aryl; R ₄ is aryl; and R ₅ is alkyl.

The compound of claim 1, wherein R ₁ is —OH; R ₂ is aralkyl; R ₃ is aryl; R ₄ is aryl; and R ₅ is aralkyl.

The compound of claim 1, wherein R ₁ is —OH; R ₂ is aralkyl; R ₃ is aryl; R ₄ is aryl; and R ₅ is heteroaralkyl.

The compound of claim 1, wherein R ₁ is —OH; R ₂ is aralkyl; R ₃ is aryl; R ₄ is aryl; and R ₅ is (heterocyclyl) alkyl.

Formula II:
[In the formula, for each occurrence independently,
R ₃ is alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl; and R ₆ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

R ₃ is aryl or heteroaryl, A compound according to claim 18.

R ₃ is aryl, A compound according to claim 18.

R ₄ is aryl or heteroaryl, A compound according to claim 18.

R ₄ is aryl, The compound of claim 18.

R ₆ is alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, A compound according to claim 18.

R ₆ is alkyl, A compound according to claim 18.

R ₃ is aryl or heteroaryl; and R ₄ is aryl or heteroaryl, A compound according to claim 18.

R ₃ is aryl or heteroaryl; and R ₆ is alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, A compound according to claim 18.

R ₄ is aryl or heteroaryl; and R ₆ is alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, A compound according to claim 18.

R ₃ is aryl or heteroaryl; R ₄ is aryl or heteroaryl; and R ₆ is alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, A compound according to claim 18.

R ₃ is aryl; and R ₄ is aryl, The compound of claim 18.

R ₃ is aryl; and R ₆ is alkyl, A compound according to claim 18.

R ₄ is aryl; and R ₆ is alkyl, A compound according to claim 18.

R ₃ is aryl; _{R 4} is aryl; and _{R 6} is alkyl, A compound according to claim 18.

R ₃ is
The compound of claim 18, wherein

R ₄ is
Wherein, independently for each occurrence, W is selected from the group consisting of -NHR ⁷ or _{_{^{-NHR (CH 2) P N (}}} R 7) 2; R 7 is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl and Selected from the group consisting of acyl; and p is 1-10 (inclusive)]
The compound of claim 18, wherein

R ₆ is
The compound of claim 18, wherein

R ₃ is
And R ₄ is
Wherein, independently for each occurrence, W is selected from the group consisting of -NHR ⁷ or _{_{^{-NHR (CH 2) P N (}}} R 7) 2; R 7 is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl and Selected from the group consisting of acyl; and p is 1-10 (inclusive)]
The compound of claim 18, wherein

R ₃ is
And R ₆ is
The compound of claim 18, wherein

R ₄ is
Wherein, independently for each occurrence, W is selected from the group consisting of -NHR ⁷ or _{_{^{-NHR (CH 2) P N (}}} R 7) 2; R 7 is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl and Selected from the group consisting of acyl; p is 1-10 (inclusive); and R ₆ is
The compound of claim 18, wherein

R ₃ is
R ₄ is
Wherein, independently for each occurrence, W is selected from the group consisting of -NHR ⁷ or _{_{^{-NHR (CH 2) P N (}}} R 7) 2; R 7 is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl and Selected from the group consisting of acyl; p is 1-10 (inclusive); and R ₆ is
The compound of claim 18, wherein

Less than:
Wherein, independently for each occurrence, W is selected from the group consisting of -NHR ⁷ or _{_{^{-NHR (CH 2) P N (}}} R 7) 2; R 7 is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl and Selected from the group consisting of acyl; and p is 1-10 (inclusive)]
A compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Formula IIIA:
[In the formula, for each occurrence independently,
n is 1 or 2;
X ₂ is absent or —O—, —S— or —NR—;
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₇ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; And the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or a mixture of these configurations]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

42. The compound of claim 41, wherein n is 1.

X ₂ is absent The compound according to claim 41.

R ₁ is -OH, A compound according to claim 41.

R ₂ is aralkyl or heteroaralkyl compound according to claim 41.

R ₂ is aralkyl, The compound according to claim 41.

R ₃ is alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl, claim 41 Compound.

R ₃ is aryl or heteroaryl, A compound according to claim 41.

R ₄ is alkyl, aryl or heteroaryl, A compound according to claim 41.

R ₅ is hydrogen A compound according to claim 41.

R ₇ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl compound according to claim 41.

R ₇ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl or aralkyl, The compound according to claim 41.

X ₂ is absent; R ₁ is —OH; R ₂ is aralkyl; R ₃ is aryl or heteroaryl; R ₄ is alkyl, aryl or heteroaryl; R ₅ is hydrogen 42. The compound of claim 41, wherein R and R ₇ are alkyl, (cycloalkyl) alkyl, or aralkyl.

Formula IIIB:
[In the formula, for each occurrence independently,
n is 1 or 2;
X ₁ is absent or —O—, —S— or —NR—;
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₇ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; And the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or a mixture of these configurations]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

55. The compound of claim 54, wherein n is 1.

X ₁ is absent The compound according to claim 54.

R ₁ is -OH, A compound according to claim 54.

R ₂ is aralkyl or heteroaralkyl compound according to claim 54.

R ₂ is aralkyl, The compound according to claim 54.

R ₃ is alkyl, aryl or heteroaryl, A compound according to claim 54.

R ₄ is aryl or heteroaryl, A compound according to claim 54.

R ₅ is hydrogen A compound according to claim 54.

R ₇ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl compound according to claim 54.

R ₇ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl or aralkyl, The compound according to claim 54.

X ₁ is absent; R ₁ is —OH; R ₂ is aralkyl; R ₃ is aryl or heteroaryl; R ₄ is alkyl, aryl or heteroaryl; R ₅ is hydrogen And R ₇ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl or aralkyl.

Formula IVA:
[In the formula, for each occurrence independently,
R ₃ is alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, heterocyclyl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₇ is alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl or aralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R or S]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

R ₃ is aryl or heteroaralkyl compound according to claim 66.

R ₄ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl (heterocyclyl) alkyl or heterocyclyl, A compound according to claim 66.

R ₇ is alkyl, cycloalkyl or (cycloalkyl) alkyl, A compound according to claim 66.

R ₃ is aryl or heteroaryl; R ₄ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl (heterocyclyl) alkyl or heterocyclyl; and R ₇ is alkyl, cycloalkyl or (cycloalkyl) 67. The compound of claim 66, which is alkyl.

R ₃ is -Ph, compound of claim 66.

R ₇ is
68. The compound of claim 66, wherein

Formula IVB:
[In the formula, for each occurrence independently,
R ₃ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, heterocyclyl, (heterocyclyl) alkyl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₇ is alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl or aralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R or S]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

R ₃ is (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl compound according to claim 73.

R ₄ is aryl or heteroaryl, A compound according to claim 73.

R ₇ is alkyl, cycloalkyl or (cycloalkyl) alkyl, A compound according to claim 73.

R ₄ is aryl or heteroaryl; R ₃ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl (heterocyclyl) alkyl or heterocyclyl; and R ₇ is alkyl, cycloalkyl or (cycloalkyl) 74. The compound of claim 73, which is alkyl.

R ₄ is -Ph, compound of claim 73.

R ₇ is
74. The compound of claim 73, wherein

Less than
A compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Formula VA:
[In the formula, for each occurrence independently,
X ₂ is absent or —O—, —S— or —NR—;
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; And the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or a mixture of these configurations]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

82. The compound of claim 81, wherein n is 1.

X ₂ is absent The compound according to claim 81.

R ₁ is -OH, A compound according to claim 81.

R ₂ is aralkyl or heteroaralkyl compound according to claim 81.

R ₂ is aralkyl, The compound according to claim 81.

R ₃ is alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl, claim 81 Compound.

R ₃ is aryl or heteroaryl, A compound according to claim 81.

R ₄ is (heterocyclyl) alkyl, A compound according to claim 81.

R ₅ is alkyl, A compound according to claim 81.

X ₂ is absent; R ₁ is —OH; R ₂ is aralkyl; R ₃ is aryl; R ₄ is alkyl, aryl or heteroaryl; and R ₅ is alkyl. Item 81. The compound according to Item 81.

Formula VB:
[In the formula, for each occurrence independently,
X ₁ is absent or —O—, —S— or —NR—;
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; And the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or a mixture of these configurations]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

94. The compound of claim 92, wherein n is 1.

X ₁ is absent The compound according to claim 92.

R ₁ is -OH, A compound according to claim 92.

R ₂ is aralkyl or heteroaralkyl compound according to claim 92.

R ₂ is aralkyl, The compound according to claim 92.

R ₃ is alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl, claim 92 Compound.

R ₄ is aryl or heteroaryl, A compound according to claim 92.

R ₅ is alkyl, A compound according to claim 92.

X ₁ is absent; R ₁ is —OH; R ₂ is aralkyl; R ₄ is aryl; R ₃ is alkyl, aryl or heteroaryl; and R ₅ is alkyl. Item 93. The compound according to Item 92.

Formula VIA:
[In the formula, for each occurrence independently,
R ₁ is —OH or —NH ₂ ;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, heterocyclyl, (heterocyclyl) alkyl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₆ is alkyl, cycloalkyl, or aryl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R or S]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

R ₁ is -OH, A compound according to claim 102.

R ₁ is -NH _2, A compound according to claim 102.

X ₂ is -O-, and A compound according to claim 102.

R ₄ is heterocyclyl, A compound according to claim 102.

R ₄ is
103. The compound of claim 102, wherein

X ₂ is -O-; and _{R 4} is heterocyclyl, A compound according to claim 102.

X ₂ is —O—; and R ₄ is
103. The compound of claim 102, wherein

R ₃ is aryl or heteroaryl, A compound according to claim 102.

R ₃ is
103. The compound of claim 102, wherein

R ₆ is alkyl, A compound according to claim 102.

R ₆ is -CH _(CH _{3) 2,} The compound according to claim 102.

Formula VIB:
[In the formula, for each occurrence independently,
R ₁ is —OH or —NH ₂ ;
R ₃ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, heterocyclyl, (heterocyclyl) alkyl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₆ is alkyl, cycloalkyl, or aryl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R or S]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

R ₁ is -OH, A compound according to claim 114.

R ₁ is -NH _2, A compound according to claim 114.

X ₁ is -O-, and A compound according to claim 114.

R ₃ is heterocyclyl, A compound according to claim 114.

R ₃ is
115. The compound of claim 114, wherein

X ₁ is -O-; and _{R 3} is heterocyclyl, A compound according to claim 114.

X ₁ is —O—; and R ₃ is
115. The compound of claim 114, wherein

R ₄ is aryl or heteroaryl, A compound according to claim 114.

R ₄ is
115. The compound of claim 114, wherein

R ₆ is alkyl, A compound according to claim 114.

R ₆ is -CH _(CH _{3) 2,} The compound according to claim 114.

A compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Formula VIIA:
[In the formula, for each occurrence independently,
X ₂ is absent or —O—, —S— or —NR—;
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; And the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or a mixture of these configurations]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

128. The compound of claim 127, wherein n is 1.

X ₂ is absent The compound according to claim 127.

R ₁ is -OH or -NH _2, A compound according to claim 127.

R ₂ is aralkyl or heteroaralkyl compound according to claim 127.

R ₂ is aralkyl, The compound according to claim 127.

R ₃ is aryl or heteroaryl, A compound according to claim 127.

R ₄ is (amido) alkyl or heterocyclyl, A compound according to claim 127.

R ₅ is alkyl or aryl The compound of claim 127.

X ₂ is absent; R ₁ is —OH; R ₂ is aralkyl; R ₃ is aryl; R ₄ is (amido) alkyl or heterocyclyl; and R ₅ is alkyl or aryl. 128. The compound of claim 127.

Formula VIIB:
[In the formula, for each occurrence independently,
X ₁ is absent or —O—, —S— or —NR—;
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; And the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or a mixture of these configurations]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

138. The compound of claim 137, wherein n is 1.

X ₁ is absent The compound according to claim 137.

R ₁ is -OH or -NH _2, A compound according to claim 137.

R ₂ is aralkyl or heteroaralkyl compound according to claim 137.

R ₂ is aralkyl, The compound according to claim 137.

R ₃ is (amido) alkyl or heterocyclyl, A compound according to claim 137.

R ₄ is aryl or heteroaryl, A compound according to claim 137.

R ₅ is alkyl or aryl The compound of claim 137.

X ₁ is absent; R ₁ is —OH; R ₂ is aralkyl; R ₄ is aryl; R ₃ is (amido) alkyl or heterocyclyl; and R ₅ is alkyl or aryl. 138. The compound of claim 137.

Formula VIIIA:
[In the formula, for each occurrence independently,
X ₂ is absent or is —O—;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₆ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R or S]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

X ₂ is absent The compound according to claim 147.

R ₃ is aryl or heteroaryl, A compound according to claim 147.

R ₃ is
148. The compound of claim 147, wherein

R ₄ is (amino) alkyl, (amido) alkyl or heterocyclyl, A compound according to claim 147.

R ₄ is
148. The compound of claim 147, wherein W is aryl or heteroaryl.

W is
And D ₁ , D ₂ , D ₃ , D ₄ and D ₅ are hydrogen, halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide Independently selected from the group consisting of phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl and cyano 153. The compound of claim 152.

W is
153. The compound of claim 152, wherein

R ₆ is alkyl or aryl The compound of claim 147.

R ₆ is
148. The compound of claim 147, wherein

Formula VIIIB:
[In the formula, for each occurrence independently,
X ₁ is absent or —O—;
R ₃ is aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₆ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R or S]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

X ₁ is absent The compound according to claim 157.

R ₄ is aryl or heteroaryl, A compound according to claim 157.

R ₄ is
158. The compound of claim 157, wherein

R ₃ is (amino) alkyl, (amido) alkyl or heterocyclyl, A compound according to claim 157.

R ₃ is
158. The compound of claim 157, wherein W is aryl or heteroaryl.

W is
And D ₁ , D ₂ , D ₃ , D ₄ and D ₅ are hydrogen, halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide Independently selected from the group consisting of phosphonic acid, phosphinic acid, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl and cyano 163. The compound of claim 162.

W is
163. The compound of claim 162, wherein

R ₆ is alkyl or aryl The compound of claim 157.

R ₆ is
158. The compound of claim 157, wherein

Formula IX:
[In the formula, for each occurrence independently,
n is 1 or 2;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; and The stereochemical configuration at a stereocenter not defined at all is R, S, or a mixture of these configurations]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

169. The compound of claim 168, wherein n is 1.

R ₂ is
169. The compound of claim 168, wherein

Formula X:
[In the formula, for each occurrence independently,
n is 1 or 2;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₇ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or these Is a mix of placements]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

172. The compound of claim 171 wherein n is 1.

Formula XI:
[In the formula, for each occurrence independently,
n is 1 or 2;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or these Is a mix of placements]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

174. The compound of claim 173, wherein n is 1.

Formula XII:
[In the formula, for each occurrence independently,
n is 1 or 2;
Z is hydrogen, R ₄ , or OR ₄ ;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or these Is a mix of placements]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

175. The compound of claim 175, wherein n is 1.

Formula XIII:
[In the formula, for each occurrence independently,
n is 1 or 2;
m is 1 or 2;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or these Is a mix of placements]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

178. The compound of claim 177, wherein n is 1.

Formula XIV:
[In the formula, for each occurrence independently,
n is 1 or 2;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or these Is a mix of placements]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

180. The compound of claim 179, wherein n is 1.

Formula XV:
[In the formula, for each occurrence independently,
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl; and the stereochemical configuration at any unspecified stereocenter is R, S, or these Is a mix of placements]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

184. The compound of claim 181, wherein n is 1.

183. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1-182.

183. A method for treating HIV infection comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1-182.

184. A method for treating HIV infection comprising administering a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition of claim 183 to a mammal in need thereof.

185. The method of claim 184, wherein the compound is administered as part of a highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen.

186. The method of claim 185, wherein the pharmaceutical composition is administered as part of a highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen.

188. The method of any one of claims 184 to 187, further comprising administering a second therapeutic agent.

Non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), nucleic acid reverse transcriptase inhibitors (NRTI), nucleic acid reverse transcriptase inhibitors, entry inhibitors, integrase inhibitors, fusion inhibitors 189. The method of claim 188, wherein the method is a protease inhibitor, or an inhibitor of metabolic enzymes.

The second therapeutic agent is efavirenz (Sustiva ^TM), nevirapine (Viramune ^TM), delavirdine (Rescriptor ^TM), AZT (zidovudine, Retrovir ^TM) / 3TC (lamivudine, ^Epivir TM), d4T (stavudine, ^Zerit TM) / 3TC 188, selected from the group consisting of ddI (didanocin, Videx ^™ / VidexEC ^™ ), ddC (zarcitabine, Hivid ^™ ), d4T, tenofovir (Viread ^™ ), and enfuvirtide (Fuzeon ^™ ). the method of.

The second therapeutic agents are amprenavir (Agenerase®, APV), tipranavir (Ativus®, TPV), indinavir (Crixivan®, IDV), saquinavir (Invirase®). ), SQV), lopinavir and ritonavir (Kaletra®, LPV), fosamprenavir (Lexiva®, FPV), ritonavir (Norvir®, RTV), atazanavir (Reyataz®) 189. The method of claim 188, selected from the group consisting of: ATZ), nelfinavir (Viracept®, NFV), brecanavir, and darunavir.

189. The method of claim 188, wherein the second therapeutic agent is ritonavir (Kaletra®, LPV).

The second therapeutic agent is zidovudine (AZT; azidothymidine; Retrovir®), didanosine (dideoxyinosine; ddI; Videx®), sarcitabine (dideoxycytidine; ddC; Hivid®), lamivudine ( 3TC; Epivir®), stavudine (2 ′, 3′-didehydro-3′-deoxythymidine; D4T; Zerit®), abacavir succinate (1592U89 succinate; Ziagen® ABC) , Combivir® (lamivudine and zidovudine; (−)-3TC and AZT), and Trizivir® (abacavir and lamivudine and zidovudine; ABC and (−)-3TC and AZT) It is the method of claim 188.

Second therapeutic agents are nevirapine (BI-RG-587; Viramune®), delavirdine (BHAP; U-90152; Rescriptor®), and (efavirenz; DMP-266; Sustiva®). 189. The method of claim 188, selected from the group consisting of:

189. The method of claim 188, wherein the second therapeutic agent is T-20 (Fuzeon®; Enfuvirtide; DP-178; Pentafuside; GP41 127-162AA).

189. The method of claim 188, wherein the second therapeutic agent is TMCC114.

187. The method of claim 186, further comprising administering a reverse transcriptase inhibitor.

189. The method of claim 188, wherein the second therapeutic agent is lupinavir.

199. The method of claim 198, further comprising administering a reverse transcriptase inhibitor.