JP2008532990A - Ｐｇｄ２アンタゴニスト活性を有する１−酢酸−インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】ＣＲＴＨ２受容体上での、ＰＧＤ_２によって媒介される疾患及び症状の治療に有用な化合物の提供。
【解決手段】一般式（Ｉ）の化合物、（式中、Ｒ^１はハロ基又はシアノ基であり、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり、Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ又はＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基）から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよいフェニル基である）又は薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、複合体又はそのプロドラッグ。
【選択図】化１

Description

本発明は、医薬として有用な化合物、その化合物及びそれを含んでなる組成物の調製方法、並びに、ＣＲＴＨ２及び／又は好酸球、好塩基球及びＴｈ２リンパ球などの細胞上のＤＰレセプタで作用するプロスタグランジンＤ_２（ＰＧＤ_２）で媒介される喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患、及び他の炎症性疾患の治療及び予防へのそれらの使用に関する。

ＰＧＤ_２はエイコサノイドであり、局部組織の損傷、正常な刺激又はホルモンの刺激に応答する細胞によって、或いは細胞活性化過程を介して合成される化学的伝達物質の一部類である。エイコサノイドは身体を通じて多様な組織上の特異的細胞の表面受容体に結合してこれらの組織における種々の影響を媒介する。ＰＧＤ_２はマスト細胞、マクロファージ及びＴｈ２リンパ球によって生成されることが知られており、抗原で刺激された喘息患者の気道において高濃度で検出されている（非特許文献１）。気道にＰＧＤ_２を挿入すると気管支収縮（非特許文献２、非特許文献３）及び好酸球集積（非特許文献４）を含む喘息反応の多くの特徴を惹き起こし得る。

外から投与されたＰＧＤ_２が炎症反応を惹き起こす潜在能力は、抗原に反応して激化した好酸球性肺炎症及びＴｈ２サイトカインの生成を示すヒトのＰＧＤ_２シンターゼを過剰発現しているトランスジェニックマウスを用いて確認されている（非特許文献５）。

ＰＧＤ_２に特異的な第一の受容体として発見されたものはＤＰ受容体であり、ｃＡＭＰレベルの向上に関与する。しかしながら、ＰＧＤ_２はＴｈ２リンパ球、好酸球及び好塩基球によって発現されるＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子）と名づけられるＧタンパク質共役型受容体との相互作用を通じてその前炎症活性の大半を媒介するものと考えられている（非特許文献６、特許文献１から３）。Ｔｈ２リンパ球及び好酸球の活性化に対するＰＧＤ_２の効果はＣＲＴＨ２を通じて媒介されることは明らかであると思われる。それは、選択的なＣＲＴＨ２アゴニスト１３，１４ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ_２（ＤＫ−ＰＧＤ_２）及び１５Ｒ−メチル−ＰＧＤ_２がこの反応を誘導することができ、ＰＧＤ_２の効果が抗ＣＲＴＨ２抗体によってブロックされるからである（非特許文献７）。反対に、選択的なＤＰアゴニストＢＷ２４５ＣはＴｈ２リンパ球或いは好酸球の移動を促進しない（非特許文献８）。この証拠に基づいて、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ_２にアンタゴナイズすることは、喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎などのＴｈ２依存性アレルギー疾患の炎症成分を治療するための魅力的な取り組みである。

特許文献４は、それに関連する方法が、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、自己免疫疾患、再還流障害及びＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ_２の作用によって媒介される多数の炎症性症状の治療用の化合物の同定に使用できることを示唆している。

ＣＲＴＨ２に結合する化合物は特許文献５及び６に教示されている。これらの化合物は新規ではなく、類似化合物と併せて特許文献７から９に初めて開示され、抗炎症、鎮痛及び解熱活性を有すると述べられている。特許文献１０及び１１は、それらの発明に関する化合物がＣＲＴＨ２受容体活性の活性調節因子であり、それ故に、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの閉塞性気道疾患、並びに骨と関節、皮膚と目、胃腸管、中枢と末梢神経系及び他の組織における種々の症状、並びに同種異系移植片拒絶反応などの、多数の疾患の治療及び予防に有用であることを教示している。

また特許文献１２及び１３はインドール誘導体に関するものであり、このインドール誘導体はインドメタシン又はインドメタシン様の構造と同様であり、抗炎症活性及び解熱性活性を有するとされている。このことはこれらの文献が公表された時点では評価されなかったかも知れないが、これらの文献が記述する化合物はＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）の阻害剤であって、本発明の化合物の活性とは全く異なる活性を有する。ＣＯＸ阻害剤はしばしば関節炎症状の治療に使用されることもあると考えられるが、実際は、本発明の化合物が有用性を発揮する多くの疾病及び症状（例えば喘息並びに炎症性大腸疾患）の治療においては忌避されるものである。

本発明者は、特にＣＲＴＨ２レセプタのＰＧＤ_２の能動的なアンタゴニストである一連のインドール酢酸を見出した。

特許文献１４から１７は、全てインドール酢酸に関する。しかしながらこれらの化合物は、糖尿病（特許文献１８から２０）又は低尿酸血症剤（特許文献２１）の治療に有用なアルドースレダクターゼ阻害剤であると言われている。

特許文献２２は本発明と同様の化合物に関して開示しており、その化合物はトロンボキサンシンテターゼの阻害剤であり、血栓症、虚血性心疾患、及び脳卒中などの症状の治療に有用であると言われている。化合物の全てはピリジル基で置換される。

特許文献２３は気管支喘息、及び、アレルギー性鼻炎の治療に有用なｓＰＬＡ_２阻害剤であると言われる化合物に関する。これらの化合物はカルボン酸というよりはむしろアミド又はヒドラジドである。

特許文献２４は３−ベンゾチアゾリルメチルインドール酢酸を産生する方法に関するもので、この化合物はアルドースレダクターゼ阻害剤であると言われている。

特許文献２５は、気管支炎、アトピー性湿疹、異所性湿疹、そして喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎などの特定の炎症性症状の治療に有用なロイコトリエンアンタゴニストと言われる化合物に関する。更に、非特許文献９は、先行の特許出願と同じ著者を含み、インドール窒素上に酢酸基を有する化合物が重大なペプチドロイコトリエン活性を有しないことを教示する。以上から、最も驚くべきことは、インドール窒素上の酢酸基を有する全ての本発明の化合物が喘息、花粉症及びアレルギー性鼻炎などの症状の治療に有用であるということである。

特許文献２６は、糖尿病の血栓症、虚血性心疾患、脳卒中、一過性脳虚血発作、片頭痛及び血管合併症などの症状の治療に有用な、一般式（Ｉ）の化合物と同様の化合物を目的としている。しかしＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ_２の作用によって媒介される症状については何ら記載されていない。

特許文献２７は３−置換−１−インドールカルボン酸及びそのエステルに関連し、炎症性の症状の治療に有用であると言われている。

特許文献２８はＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストである化合物に関する。それらは芳香族置換基を有しない。

非特許文献１０は、イミダゾール置換インドール酢酸のその対応するエステルからの調製方法に関する。それに関連する化合物はトロンボキサン合成酵素の阻害剤であると言われている。

特許文献２９は、ロイコトリエンアンタゴニストであると言われているインドール酢酸誘導体に関する。

特許文献３０はｓＰＬＡ_２阻害剤である化合物に関する。例証された化合物の全ては、インドール環の２−位及び５−位置に大きな置換基を有する。

特許文献３１はＰＡＩ−１の阻害剤であるインドール酢酸誘導体を開示する。化合物がＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有する可能性があることは示唆されていない。特許文献３２は、喘息及びアレルギー性の炎症の活性調節因子であると言われる化合物に関する。しかしインドール酢酸誘導体の活性に関する実証が何ら行われていない。

ＣＲＴＨ２受容体に結合する化合物が特許文献３３及び３４に開示されている。これらの化合物はインドール酢酸であるが、特許文献３５においては、インドール環は２−３位において５〜７員の炭素環と融合している。特許文献３６においてはインドールの３位にピロリジン基が存在する。

特許文献３７及び３８は両方とも、ＣＲＴＨ２アンタゴニストと言われる化合物に関し、それらは−Ｓ−又は−ＳＯ_２−基がインドール環の３‐位置に結合しているインドール酢酸である。
欧州特許第０８５１０３０号明細書 欧州特許出願公開第１２１１５１３号明細書 欧州特許出願公開第１１７０５９４号明細書 欧州特許出願公開第１１７０５９４号明細書 国際公開第０３０６６０４６号パンフレット 国際公開第０３０６６０４７号パンフレット 英国特許第１３５６８３４号明細書 英国特許第１４０７６５８号明細書 英国特許第１４６０３４８号明細書 国際公開第０３０６６０４６号パンフレット 国際公開第０３０６６０４７号パンフレット ポーランド国特許第６５７８１号明細書 特開昭４３−２４４１８号明細書 国際公開第９９５０２６８号パンフレット 国際公開第００３２１８０号パンフレット 国際公開第０１５１８４９号パンフレット 国際公開第０１６４２０５号パンフレット 国際公開第９９５０２６８号パンフレット 国際公開第００３２１８０号パンフレット 国際公開第０１６４２０５号パンフレット 国際公開第０１５１８４９号パンフレット 米国特許第４３６３９１２号明細書 国際公開第９６０３３７６号パンフレット 特開第２００１−２４７５７０号明細書 米国特許第４８５９６９２号明細書 米国特許第４２７３７８２号明細書 米国特許第３５５７１４２号明細書 国際公開第０３０９７５９８号パンフレット 欧州特許出願公開第０５３９１１７号明細書 米国特許出願公開第２００３／０１５３７５１号公報 米国特許出願公開第２００４／０１１６４８号公報 国際公開第２００４／０５８１６４号パンフレット 国際公開第０３／０９７０４２号パンフレット 国際公開第０３／０９７５９８号パンフレット 国際公開第０３／０９７０４２号パンフレット 国際公開第０３／０９７５９８号パンフレット 国際公開第０３／１０１９８１号パンフレット 国際公開第０３／１０１９６１号パンフレット Ｍｕｒｒａｙ他、（１９８６）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１５：８００−８０４ Ｈａｒｄｙ他，（１９８４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：２０９−２１３ Ｓａｍｐｓｏｎ他，（１９９７）Ｔｈｏｒａｘ５２：５１３−５１８ Ｅｍｅｒｙ他，（１９８９）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６７：９５９−９６２ Ｆｕｊｉｔａｎｉ他、（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４４３−４４９ Ｈｉｒａｉ他，（２００１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１ Ｈｉｒａｉ他，２００１；Ｍｏｎｎｅｒｅｔ他，（２００３）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４：３４９−３５５ Ｈｉｒａｉ他，２００１；Ｇｅｒｖａｉｓ他，（２００１）Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０８：９８２−９８８ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（３３），１７８１−１７９０（１９９０） Ｃｒｏｓｓ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，３４２−３４６（１９８６）

我々の特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４４１７において、特に活性の高いＣＲＴＨ２アンタゴニストであるインドールカルボン酸を開示している。本出願は、更なる活性を有する類似の化合物に関するものである。

本発明の第１の態様は、一般式（Ｉ）の化合物、

（式中、Ｒ^１はハロ又はシアノ基であり、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり、Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ又はＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよいフェニル基である）
又はその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、複合体若しくはプロドラッグに関する。

本願明細書において、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分岐状の飽和炭化水素鎖を指し、１つ以上のハロ置換基若しくは１つ以上のＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基によって任意に置換されてもよい。その例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル及びメチレンシクロペンチル基が挙げられる。「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」は、それが１〜４個の炭素原子を含むことを除いては同様の意味で用いられる。

「Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル」とは、３〜７員環の飽和炭素環を指す。かかる基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が挙げられる。

本明細書において「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。

一般式（Ｉ）の化合物の適切な薬理学的に及び獣医学的に許容し得る塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウム及び他の金属との塩、並びにコリン、ジエチルアミン、トリス、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミンピペラジン及び他の周知の塩基付加塩が包含される。

必要に応じて、薬学理学的に又は獣医学的に許容できる塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサノン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩（ｐｉｖｏｌａｔｅ）、樟脳酸塩、ウンデカン酸及びコハク酸などの有機酸（特にカルボン酸）の塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンファスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸の塩、並びに、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸及び硫酸を含めてもよいが、これらに限定されない。

薬理学的又は獣医学的に許容し得ない塩であっても、中間体として有用な場合がある。

プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで一般式（Ｉ）で表される活性型の親薬剤を解離する、いかなる共有結合型の化合物である。プロドラッグの例としては、一般式（Ｉ）の化合物のアルキルエステル、例えば下記の一般式（ＩＩ）のエステルが挙げられる。

本発明の化合物にキラル中心又は他のタイプの異性中心が存在する場合、１つ以上の異性体（鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含む）の全ての形態が本願明細書に含まれると解される。キラル中心を含む本発明の化合物はラセミ混合物、エナンチオ富化した混合物として使用してもよく、或いはラセミ混合物を周知の技法を用いて分離して個々の鏡像異性体を単独で使用してもよい。

本発明の好適な化合物では、独立に又は特定の組合せにおいて、Ｒ^１がハロ基であり、Ｒ^２がメチル又はエチル基である。

Ｒ^１がフルオロ基であり、かつＲ^２がメチル基である場合が特に好適である。

特に本発明の活性化合物には、以下のものが包含される：［３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸、｛５−フルオロ−２−メチル−３−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−インドール−１−イル｝−酢酸、及び｛３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸。特に本発明の化合物の好適な塩には、以下のものが包含される：カリウム、ナトリウム、アンモニウム、リジン、ジエチルアミン、ＴＲＩＳ、ピペラジン、エチルジアミン及びエタノールアミンの塩。

一般式（Ｉ）の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるプロドラッグからの由来物質であってもよい。当該プロドラッグは、一般式（ＩＩ）で表される化合物である。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は一般式（Ｉ）で定義済みであり、Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ^５）_２、ＣＨ（（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６）_２であり、ｍは１又は２であり、Ｒ^５は水素又はメチル基であり、Ｒ^６はＣ_１−Ｃ_１８アルキル基である。

一般式（ＩＩ）で表されるこれらの化合物は新規であり、ゆえに本発明の更なる態様は、上記の一般式（ＩＩ）の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、複合体若しくはプロドラッグに関する。

一般式（ＩＩ）の化合物をプロドラッグとして使用する場合、特に適切なＲ^４基の例としては、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２又はＣＨ（ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６）_２が挙げられ、式中、Ｒ^６が上記の通りである。

一般式（ＩＩ）で最も好適な化合物として幾つか例示すると、［３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ^５）_２又はＣＨ（（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６）_２とのエステルが挙げられる。

一般式（ＩＩ）の化合物がプロドラッグとして機能する場合、それは後に患者の血液中又は組織中のエステラーゼ活性によって薬剤に転換される。

国際公開第９９５０２６８号パンフレットに記述されているように、一般式（Ｉ）の化合物はＲ^１２がＣ_１−Ｃ_６アルキルである一般式（ＩＩ）の化合物からナトリウム又は水酸化リチウムなどのアルカリ加水分解によって調製される。この反応は水性溶媒、有機溶媒又はそれら２つの混液中で起こり得る。この反応に使用される典型的な溶媒はテトラヒドロフランと水の混合液である。

すなわち、本発明の更なる態様は、一般式（Ｉ）の化合物の準備のための方法であって、塩基による一般式（ＩＩ）の化合物の加水分解を含んでなる方法に関する。

一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は上記で定義される通りである。）
と、一般式（ＩＶ）の化合物

（式中、Ｒ^９は一般式（Ｉ）で定義される通りである。）
とを酸性条件下で反応させることにより調製される。

上記の調製は、最初に約−５〜５℃の温度に反応混合物を冷却し、次いで室温で反応を完了させるのが好ましい。

一般式（ＩＶ）の化合物は当業者に公知であり、市販品を入手してもよく、又は周知の方法によって調製できる。

一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は一般式（Ｉ）で定義した通りである。）
と、炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中で酢酸ブロモエチルとの反応によって調製できる。

一般式（Ｖ）の化合物は、市販品を入手してもよく、又は周知の方法によって調製してもよい。

一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ_２によって媒介される疾病及び症状の治療に有用であり、該方法はかかる治療を必要とする患者に一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の適当量を投与することを含んでなる。

したがって、本発明の更なる態様は、医学用途で用いられる一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物に関する。

当該化合物は特にＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ_２によって媒介される疾患及び症状の治療又は予防に有用である。

上記の疾病及び症状としては、アレルギー性喘息、多年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎とクローン病、肥満細胞症並びに他のＰＧＤ_２により媒介される疾病、例えば、高ＩｇＥ症候群及び全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒否反応、再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患並びに慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎及び変形性関節症、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中及び筋萎縮性側索硬化症）が挙げられる。

本発明の更なる態様は、アレルギー性喘息、多年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎とクローン病、肥満細胞症並びに他のＰＧＤ_２により媒介される疾病、例えば、高ＩｇＥ症候群及び全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒否反応、再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患並びに慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎及び変形性関節症、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中及び筋萎縮性側索硬化症）の治療のための、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用に関する。

一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、治療しようとする疾病又は症状に応じた適切な様式で製剤化する必要がある。

ゆえに本発明の更なる態様は、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の新規化合物と医薬用賦形剤若しくは担体とを含んでなる医薬組成物に関する。治療又は予防しようとする疾病若しくは症状に適切若しくは有益と考えられる他の活性物質を存在させてもよい。

担体（もし１種以上存在する場合には各担体）は、その製剤の他の成分と適合し、且つ受用者に無害であるという意味で許容可能でなければならない。

製剤中には経口、直腸、経鼻、気管支（吸入）、局所（点眼、口腔、舌下）、膣内又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）投与に適切な担体が含まれ、薬学の分野における公知のいかなる方法によって調製してもよい。

投与経路は治療しようとする症状に依存するが、好適な組成物は、非経口的な輸送（例えば鼻腔、バッカル若しくは局所投与）、又は局所投与（例えば眼内、静脈内、気管支内、筋肉内、皮下投与）用に製剤化される。

かかる組成物は特に、アレルギー性喘息、永続的なアレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸性気管支炎、潰瘍性大腸炎、乾癬、ざ瘡、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、並びに慢性関節リウマチ、乾癬の関節炎及び骨関節炎などの疾患及び症状の治療に有用である。

上記組成物は上記で定義した有効成分を担体と会合させることによって調製してもよい。一般に、製剤は有効成分を液性の担体、又は微細に分割した固体の担体又は両者と均一に且つ緊密に会合させる（必要であれば生成物を成形する）ことによって調製される。本発明には、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の新規化合物を薬理学的又は獣医学的に許容できる担体又は賦形剤と結合又は会合させることを含んでなる、医薬組成物の調製法が包含される。

本発明における経口投与用の製剤は、別々の投与単位（例えば各々の有効成分の一定量を含んでなるカプセル、小嚢又は錠剤）、粉末又は顆粒、水性液体又は非水性液体中の有効成分の溶液又は懸濁液、又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型エマルジョン、又はボーラス投与などとして調製できる。

経口投与用の組成物（例えば錠剤及びカプセル）における用語「許容できる担体」としては、例えば結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、蔗糖及び澱粉などの通常用いられる賦形剤）、充填材及び担体（例えば穀物澱粉、ゼラチン、乳糖、蔗糖、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸ジカルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸）、並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセロール、シリコーン流体、タルクワックス、油脂及びコロイドシリカなどの潤滑剤が挙げられる。ハッカ、冬緑油、サクランボ香味料等の香料を使用してもよい。製剤を容易に形成できるように着色剤を添加することも望ましいと考えられる。また、公知技術の方法で錠剤は被覆してもよい。

任意に１つ以上の補助成分と共に圧縮又は成形して錠剤を調製してもよい。圧縮錠剤は、適切な機械で有効成分を、流動性の粉末又は顆粒などに含有させて、任意に結合剤、潤滑剤、不活性の希釈剤、保存剤、表面活性剤又は分散剤と混合して圧縮して調製してもよい。成形錠剤は、不活性な液状希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械内で成形して調製してもよい。錠剤を任意に被覆し若しくは切れ目を入れてもよく、又は有効成分が緩慢に放出若しくは徐放されるように製剤化してもよい。

その他、経口投与に適する製剤としては、風味ベース（通常蔗糖及びアカシア又はトラガカントなど）中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース（例えばゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアカシア）中に有効成分を含有するパステル、有効成分を適切な液体担体中に含有するうがい薬などが挙げられる。

しかしながら、上記したように当該化合物は経口投与以外の経路で投与されることが好ましい。皮膚への局所投与の場合、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物はクリーム、軟膏、ゼリー溶液又は懸濁液等の形態に調製してもよい。上記薬剤に使用できるクリーム又は軟膏の形態は、例えばＢｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａなどの薬剤学の標準的な教本に記載されている公知の製剤形態である。

一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、エアゾール又はスプレー（薬理学的に活性な成分を例えば粉末形態、又は溶液若しくは懸濁液の小滴形態で散布できる）として鼻腔、気管支又は口腔へ投与することによって、気道の治療に使用できる。粉末散布による医薬組成物は通常、活性成分に加えて、室温以下の沸点を持つ推進剤、及び、必要な場合は液体又は固体の非イオン性又は陰イオン性の界面活性剤及び／又は希釈剤などの添加物を含有する。薬理学的な活性成分が溶液中に存在する医薬組成物は、この成分に加えて適切な推進剤を含めてもよく、更に必要な場合には更に溶媒及び／又は安定剤を含めてもよい。推進剤の代わりに圧搾空気を使用してもよく、必要な場合はこの圧搾空気を適切な圧搾及び膨張装置によって生成させてもよい。

非経口的の製剤は通常無菌状態である。

典型的には、上記化合物の用量は約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であって、それにより血清中の薬剤濃度が、ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ_２の阻害に有効な濃度に維持される。治療に効果的な一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の正確な量、及びかかる化合物の最適な投与経路は、当業者により、同様の薬剤の血中濃度と治療効果を発揮するために必要となる濃度とを比較することによって容易に決定される。

一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、必ずしもＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ_２の阻害剤ではないが上記疾病及び症状の治療に有用な１種以上の有効成分と組み合わせて使用してもよい。

ゆえに上記の医薬組成物は追加的に１種以上のこれらの有効成分を含有してもよい。

ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ_２によって媒介される疾病及び症状の治療用の薬剤の調製のための、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用も提供され、ここで前記薬剤は上記の疾病及び症状の治療に有用な更に別の有効成分を含んでもよい。

全く異なる作用機序であってもよいこれら追加的な有効成分は、アレルギー性疾患及び他の炎症性疾患に対する既存の治療薬が包含され、例えば以下の薬剤が包含される。サルメテロールなどのβ２アゴニスト、フルチカゾンなどのコルチコステロイド、ロラチジンなどの抗ヒスタミン剤、モンテルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト、オマリズマブなどの抗ＩｇＥ抗体治療薬、フシジン酸などの抗感染薬（特にアトピー性皮膚炎の治療用）、クロトリマゾールなどの抗真菌薬（特にアトピー性皮膚炎の治療用）、タクロリムス及び（炎症性皮膚疾患の場合は特に）ピメクロリムスなどの免疫阻害剤。

また、ＣＲＴＨ２アンタゴニストを炎症性の兆候の進行に対する治療剤と組み合わせてもよく、例えば以下の物質が包含される。ＤＰアンタゴニストなどの、他の受容体において作用する他のＰＧＤ_２アンタゴニスト、シロニラストなどのＩＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤、ＴＮＦα転換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤などのサイトカイン生成を調節する薬剤、モノクローナル抗体及び可溶性受容体を妨害するようなＴｈ２サイトカインＩＬ−４及びＩＬ−５の活性を調節する薬剤、ロシグリタゾーンなどのＰＰＡＲ−γアゴニスト、ジロイトンなどの５−リポオキシゲナーゼ阻害剤。

本発明の更なる態様は、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の新規化合物と１種以上の上記に列挙される薬剤を含んでなる生成物であって、ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ_２の作用によって媒介される疾病又は症状の治療に使用する、同時、分離又は遂次使用のための組合せ生成物に関する。

本発明を以下の実施例を参照して詳細に記述するが、これらの実施例に限定されるものではない。

＜実施例１＞：［３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸（化合物１）の調製
ａ．エチル−（５−フルオロ−２−メチルインドリル−１−アセテート）

一部分の炭酸カリウム（１３９．１ｇ、１．０モル）を、室温で、５−フルオロ−２−メチルインドール（３０．０ｇ、０．２モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中撹拌溶液に添加した。次いで一部分のエチルブロモアセテート（２２．３ｍｌ、０．２モル）を添加し、得られた混合液を９０℃で１８時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（６９．１ｇ、０．５モル）及びエチルブロモアセテート（１１．１ｍｌ、０．１モル）の残りの部分を添加し、混合液を更に２４時間９０℃で撹拌した。次いで炭酸カリウム（２７．６ｇ、０．２モル）を添加し、９０℃で２４時間撹拌し、次いで混合液を室温に冷却し、更に水（５００ｍｌ）を添加した。生成物を酢酸エチル（５×５００ｍｌ）で抽出し、次いで複合有機抽出液を乾燥させ、真空濃縮して粘稠性の茶色の油状物を得、更にシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、酢酸エチル：ヘプタン（２：１）溶液で溶出し、ベージュ色の固体としてエステル（２２．８４ｇ、４８％）を得た。

δ_Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．５，２．４Ｈｚ，Ａｒ），７．０８（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ，８．８，４．２Ｈｚ，Ａｒ），６．８９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ，９．１，２．５Ｈｚ，Ａｒ），６．２７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），４．７６（２Η，ｓ，ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ），４．２２（２Η，ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３），２．４（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ_３），１．２６（３Η，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３）；Ｔｒ＝１．５１分，ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）（Ｍ＋Η）^＋２３６．２０。

ｂ．［３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
トリエチルシラン（１．３ｍｌ、８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．３６ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下しながら、（５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル（３７９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びフェニルスルホニルピロール−２−カルボキシアルデヒド（４１１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に順次添加した。混合液を０℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌した。得られた混合液を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（２×５０ｍｌ）の飽和溶液、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、次いで真空濃縮させた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びヘプタンで滴定し、淡い茶色の固体としてインドール（４５８ｍｇ、６２％）を得た。Ｔｒ＝１．７４分（９６％）、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋４５５．０１。

ｃ．［３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
一部分の水酸化リチウム水和物（１３８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、［３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（５０７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（２：１、１０ｍｌ）中の撹拌溶液に添加し、得られた混合液を室温で３時間撹拌した。溶液を１Ｍ 塩酸でｐＨ１に調節し、次いで真空濃縮し、黄色の固体を得た。固体を酢酸エチル（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）とで分割し、有機層を分離した。水層は酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、次いで複合有機抽出液を乾燥し、真空濃縮しオフホワイトの固体を得た。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、１０％メタノール：ジクロロメタン溶液（１３０ｍｇ、２８％）で溶出し、白色固体としてカルボン酸を得た。

δ_Ｈ（２５０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）７．８４（２Ｈ，ｄＪ７．１Ｈｚ，Ａｒ），７．７４（１Ｈ，ｄＪ７．１Ｈｚ，Ａｒ），７．６５−７．５９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４４−７．４１（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．３５−７．３０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．８２（１Ｈ，ｔｄＪ９．３，２．４Ｈｚ，Ａｒ），６．４２（１Ｈ，ｄｄＪ９．８，２．４Ｈｚ，ピロール−ＣＨ），６．２３−６．２１（１Η，ｍ，ピロール−ＣＨ），５．５６（１Η，ｂｒｓ，ピロール−ＣＨ），４．９４（２Η，ｓ，ＣＨ_２−ピロール），４．０２（２Η，ｓ，ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ），２．５２（３Ｈ，遮蔽ｓ，ＣＣＨ_３）；Ｔｒ＝１．６３（ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）（Ｍ＋Η）^＋４２７．１９）。

＜実施例２＞：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−インドール−１−イル｝−酢酸（化合物２）の合成

化合物２を、適切に選択された開始材料を使用して、化合物１に記載の手順に従って調製した。

δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、Ｊ_６−ＤＭＳＯ）７．６８（２Ｈ，ｄＪ８．６Ｈｚ，Ａｒ），７．３８（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．２９（１Ｈ，ｄｄＪ８．８，４．４Ｈｚ，Ａｒ），６．７９（１Ｈ，ｔｄＪ９．２，２．５Ｈｚ，Ａｒ），６．２７（１Ｈ，ｄｄＪ１０．０，２．４Ｈｚ，Ａｒ），６．１９（１Ｈ，ｔＪ３．４Ｈｚ，ピロール−ＣＨ），５．５５（１Η，ｍ，ピロール−ＣＨ），４．９２（２Η，ｓ，ＣＨ_２−ピロール），３．９８（２Η，ｓ，ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ），２．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ_３），２．１０（３Η，ｓ，ＡｒＣＨ_３）；Ｔｒ＝２．１１（ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）（Ｍ＋Η）^＋４４１．２６）。

＜実施例３＞：｛３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸の合成

化合物３を、適切に選択された開始材料を使用して、化合物１に記載の手順に従って調製した。

δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，Ｊ_６−ＤＭＳＯ）７．６９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．３４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．２３（１Ｈ，ｄｄＪ８．８，４．４Ｈｚ，Ａｒ），７．０９（１Ｈ，ｔｄＪ８．２，２．３Ｈｚ，Ａｒ），６．７６（１Ｈ，ｔｄＪ９．３，２．４Ｈｚ，Ａｒ），６．３５（１Ｈ，ｄｄＪ１０．２，２．４Ｈｚ，Ａｒ），６．２６（１Ｈ，ｔＪ３．４Ｈｚ，Ａｒ），５．８６（１Ｈ，ｂｓ，ピロール−ＣＨ），４．８８（２Η，ｓ，ＣＨ_２−ピロール），４．０１（２Η，ｓ，ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ），２．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ_３）；Ｔｒ＝２．１７（ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）（Ｍ＋Η）^＋４６３．０９）。

＜実施例４＞：ＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性の測定
物質と方法
物質
カルシウム−３色素をＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社（Ｗｏｋｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）から購入した。モノ−ポリ分割溶媒をＤａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社（Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）から購入した。Ｍａｃｓ抗−ＣＤ１６マイクロビーズをＭｉｌｔｅｎｙｉ ｂｉｏｔｅｃ社（Ｂｉｓｌｅｙ，Ｓｕｒｒｅｙ）から購入した。ＣｈｅｍｏＴｘプレートをＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ社（Ｇａｉｔｈｅｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から購入した。ポリ−Ｄ−リジンで被覆した９６ウエルのプレートをＧｒｅｉｎｅｒ社（Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から購入した。［^３Ｈ］ＰＧＤ_２をＡｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社（バッキンガムシャー、英国）から購入した。［^３Ｈ］ＳＱ２９５４８はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から購入した。他の全ての薬品は特に言及しない限りＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）から購入した。

方法
細胞培養
チャイニーズハムスター卵巣細胞に、ＣＲＴＨ２又はＤＰ受容体（ＣＨＯ／ＣＲＴＨ２及びＣＨＯ／ＤＰ）を遺伝子導入し、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、及び１ｍｇ／ｍｌの活性Ｇ４１８を添加した最少必須培地（ＭＥＭ）中で加湿雰囲気中、３７℃（５％ ＣＯ_２）で培養した。細胞を２〜３日毎に継代培養した。放射性リガンド結合アッセイ用に、細胞を３層フラスコ又は１７５ｃｍ^２角型フラスコ（細胞膜調製用）中で増殖させた。カルシウム動員アッセイ用に、細胞を９６ウエルのプレートに、アッセイの２４時間前にウエル当り８００００細胞の密度で培養した。

細胞膜の調製
ＣＨＯ／ＣＲＴＨ２及びＣＨＯ／ＤＰ細胞、又は血小板（ＴＰ受容体の供給源）から細胞膜を調製した。集密して増殖したＣＨＯ細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｖｅｒｓｅｎｅ溶液（フラスコ当り１５ｍｌ）を用いて剥がした。細胞が１７５ｃｍ^２の角フラスコで増殖された場合には、細胞をＰＢＳ中で剥がして回収した。細胞懸濁液を遠心分離し（１，７００回転／分、１０分、４℃）、１５ｍｌの緩衝液（１×ＨＢＳＳ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３添加）に再懸濁した。細胞懸濁液を次いでウルトラ ターラックス（Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ）を用い４−６にセットして２０秒間ホモジナイズした。ホモジェネートを１，７００ｒｐｍで１０分間遠心し、上清を回収し、２０，０００ｒｐｍ、４℃で１時間遠心分離した。得られたペレットを緩衝液に再懸濁し、２００〜５００μｌずつに分割し、−８０℃で貯蔵した。タンパク質濃度はＢｒａｄｆｏｒｄ（１９７６）法により、ウシ血清アルブミンを標準品として測定した。血小板は６００×ｇで１０分間遠心して洗浄し、氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭグルコース、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１０μＭインドメタシン）に再懸濁し、直接２０，０００ｒｐｍ、４℃で３０分間遠心分離した。得られたペレットを上記と同様に処理した。

放射性リガンド結合試験
［^３Ｈ］ＰＧＤ_２（１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）結合実験を、上記のように調製した細胞膜上で実施した。試験は、最終量１００μｌの緩衝液（１×ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、ｐＨ７．３）中で実施した。細胞膜（１５μｇ）。細胞膜（１５ｍｇ）を、競合リガンドの濃度変えて、室温で１５分間プレインキュベートした。次いで［^３Ｈ］ＰＧＤ_２（ｍｏｌ、最終濃度）を添加し更に室温で１時間インキュベーションを継続した。２００μｌの氷冷アッセイ緩衝液を各ウエルに添加して反応を終了させ、次いでＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターを通してＵｎｉｆｉｌｔｅｒ Ｃｅｌｌハーベスター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて急速に濾過し、３００μｌの氷冷緩衝液で６回洗浄した。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを室温で少なくとも１時間乾燥させ、フィルター上に残存する放射線を、４０μｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ Ｈｉ−Ｓａｆｅ ３（Ｗａｌｌａｃ）液体シンチレーションを加えた後Ｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。非特異結合を、１０μＭの非標識ＰＧＤ_２の存在下での結果として定義した。アッセイを重複して実施した。化合物１及び２の、ＣＲＴＨ２及びＤＰ受容体への結合に関する放射性リガンド結合試験の結果を表１に示す。

＜表１＞
化合物 ＣＲＴＨ２受容体への結合 ＤＰ受容体への結合
Ｋｉ（ｎＭ） Ｋｉ（ｎＭ）
１ １ ９２０２
２ ０．２ １８００
３ ２ ８０００

Claims (16)

1. 一般式（Ｉ）の化合物、
   

   

   （式中、Ｒ^１はハロ又はシアノ基であり、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり、Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ又はＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよいフェニル基である）
   又はその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、複合体若しくはプロドラッグ。
2. 一般式（ＩＩ）の化合物、
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は一般式（Ｉ）で定義済みであり、Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ^５）_２、ＣＨ（（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６）_２であり、ｍは１又は２であり、Ｒ^５は水素又はメチル基であり、Ｒ^６はＣ_１−Ｃ_１８アルキル基である。）
   又は薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、複合体又はそのプロドラッグ。
3. ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウム及び他の金属との塩、並びにコリン、ジエチルアミン、トリス、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミンピペラジン、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサノン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩（ｐｉｖｏｌａｔｅ）、樟脳酸塩、ウンデカン酸及びコハク酸などの有機酸（特にカルボン酸）の塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンファスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸の塩、並びに、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸及び硫酸塩のうちのいずれかの塩である、請求項１又は請求項２記載の化合物の塩。
4. 独立に又は特定の組合せにおいて、Ｒ^１がハロ基であり、Ｒ^２がメチル又はエチル基である請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
5. Ｒ^１がフルオロ基であり、かつＲ^２がメチル基である、請求項４記載の化合物。
6. ［３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸、
   ｛５−フルオロ−２−メチル−３−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−インドール−１−イル｝−酢酸、
   又は｛３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸であるか、
   又はそれらのＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ^５）_２若しくはＣＨ（（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６）_２エステルであって、式中、Ｒ^５及びＲ^６が請求項２に記載のとおりである化合物。
7. 塩基により請求項２に記載の化合物を加水分解することを含んでなる、請求項１記載の化合物の調製方法。
8. 医学用途で用いられる、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
9. アレルギー性喘息、多年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎とクローン病、肥満細胞症並びに他のＰＧＤ_２により媒介される疾病、例えば、高ＩｇＥ症候群及び全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒否反応、再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患並びに慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎及び変形性関節症、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中及び筋萎縮性側索硬化症）の治療又は予防用の、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
10. アレルギー性喘息、多年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎とクローン病、肥満細胞症並びに他のＰＧＤ_２により媒介される疾病、例えば、高ＩｇＥ症候群及び全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒否反応、再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患並びに慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎及び変形性関節症、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中及び筋萎縮性側索硬化症）の治療又は予防用の薬剤を調製するための、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物の使用。
11. 医薬用の賦形剤又は担体と共に請求項１から６のいずれか１項記載の化合物が含有される医薬組成物。
12. 鼻腔、バッカル若しくは局所投与（目に対する局所投与を含む）用の、請求項１１記載の医薬組成物。
13. 追加的な有効成分が更に含有される、請求項１１又は請求項１２記載の医薬組成物。
14. 前記薬剤に追加的な有効成分が含有される、請求項１０記載の使用。
15. 前記追加的な有効成分に、サルメテロールなどのβ２アゴニスト、フルチカゾンなどのコルチコステロイド、ロラチジンなどの抗ヒスタミン剤、モンテルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト、オマリズマブなどの抗ＩｇＥ抗体治療薬、フシジン酸などの抗感染薬（特にアトピー性皮膚炎の治療用）、クロトリマゾールなどの抗真菌薬（特にアトピー性皮膚炎の治療用）、タクロリムス及び（炎症性皮膚疾患の場合は特に）ピメクロリムスなどの免疫阻害剤、ＤＰアンタゴニストなどの、他の受容体において作用する他のＰＧＤ_２アンタゴニスト、シロニラストなどのＩＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤、ＴＮＦα転換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤などのサイトカイン生成を調節する薬剤、モノクローナル抗体及び可溶性受容体を妨害するようなＴｈ２サイトカインＩＬ−４及びＩＬ−５の活性を調節する薬剤、ロシグリタゾーンなどのＰＰＡＲ−γアゴニスト、ジロイトンなどの５−リポオキシゲナーゼ阻害剤のいずれかが含有される、請求項１３記載の医薬組成物、又は請求項１４記載の使用。
16. 請求項１から６のいずれか１項記載の化合物、及び請求項１５記載の１つ以上の薬剤が含有される製品であって、アレルギー性喘息、多年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎とクローン病、肥満細胞症並びに他のＰＧＤ_２により媒介される疾病、例えば、高ＩｇＥ症候群及び全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒否反応、再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患並びに慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎及び変形性関節症、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中及び筋萎縮性側索硬化症）の治療又は予防用の、同時、分離又は遂次使用のための組合せ生成物としての製品。