JP2008532954A - 腫瘍疾病の治療のためのキナーゼ、特にチロシンキナーゼ及びｒａｆキナーゼの阻害剤としてのテトラピロロキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³が請求項１に示す意味を有する式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＴＩＥ−２およびＲａｆキナーゼの阻害剤であり、とりわけ、腫瘍の治療に使用することができる。

Description

発明の背景
本発明の目的は、価値のある特性を有する新規化合物、特に、医薬品を調製するために使用することができる新規化合物を発見することである。

本発明は、化合物に、キナーゼシグナル伝達、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が役割を果たす化合物の使用に、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物に、およびキナーゼ誘発性疾患を治療するための化合物の使用に関する。

詳細には、本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する式Ｉの化合物に、これらの化合物を含む組成物に、哺乳動物における血管形成、癌、腫瘍の形成、増殖および伝播、動脈硬化、加齢性黄斑変性、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症などの眼疾患、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植拒絶、代謝、免疫系の疾患、さらに自己免疫疾患、硬変、糖尿病ならびに不安定性および透過性を含む血管の疾患などのチロシンキナーゼ誘発性疾患および状態を治療するためのその使用法に関する。

チロシンキナーゼは、少なくとも４００種のメンバーを伴う酵素の一群であり、これらは、アデノシン三リン酸（γ−リン酸）の末端リン酸基の、タンパク質中のチロシン残基への移動を触媒する。チロシンキナーゼは、基質リン酸化を介して、様々な細胞機能におけるシグナル伝達において決定的な役割を果たしていると考えられている。シグナル伝達の正確なメカニズムは、未だ不明であるが、チロシンキナーゼが、細胞増殖、発癌現象および細胞分化において重要な因子であることは判明している。

チロシンキナーゼは、受容体型チロシンキナーゼと非受容体型チロシンキナーゼに分類することができる。受容体型チロシンキナーゼが、細胞外部分、膜内外部分および細胞内部分を有する一方で、非受容体型チロシンキナーゼは、もっぱら細胞内である（ＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒおよびＵｌｌｒｉｃｈによる総説、Ｎｅｕｒｏｎ ９、３８３−３９１（１９９２）および１および２０（１９９２）参照）。

受容体型チロシンキナーゼは、様々な生物学的活性を有する多数の膜内外受容体からなる。例えば、受容体型チロシンキナーゼの約２０種の異なるサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーとして知られている１つのチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる。この受容体サブファミリーのリガンドには、上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンが含まれる。これらの受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、これには、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒが含まれる。ＰＤＧＦサブファミリーには、ＰＤＧＦ−αおよび−β受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔならびにＦＬＫ−ＩＩが含まれる。加えて、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓチロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）からなるＦＬＫファミリーがある。ＰＤＧＦおよびＦＬＫファミリーは、これら２つの群の類似性により通常は、一緒に論じられる。受容体型チロシンキナーゼに関する詳細な検討に関しては、参照により本明細書に援用されるＰｌｏｗｍａｎらによる論文、ＤＮ＆Ｐ７（６）：３３４〜３３９、１９９４を参照されたい。

さらにＲＴＫ（受容体型チロシンキナーゼ）は、ＴＩＥ２およびそのリガンドアンギオポイエチン１および２も含む。現在では、これらのリガンドのますます多くの同族体が発見されているが、これらの作用は未だ、詳細明確には証明されていない。ＴＩＥ１は、ＴＩＥ２の同族体として知られている。ＴＩＥ ＲＴＫは、内皮細胞で選択的に発現され、血管新生および血管熟成のプロセスに関与している。したがってこれらは、特に血管系の疾患および血管が利用されるか、改質される病理において価値ある目的となり得る。血管形成および熟成の予防に加えて、血管形成の刺激も、活性成分のための価値のある目的になり得る。Ｇ．Ｂｒｅｉｅｒ Ｐｌａｃｅｎｔａ（２０００）２１、Ｓｕｐｐｌ Ａ、Ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｒ Ｒｅｓ １４、Ｓ１１〜Ｓ１５、Ｆ．Ｂｕｓｓｏｌｉｎｏら、ＴＩＢＳ ２２、２５１〜２５６（１９９７）、Ｇ．Ｂｅｒｇｅｒｓ ＆ Ｌ．Ｅ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ３、４０１〜４１０（２００３）、Ｐ．Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ ＆ Ｈｕｎｔｅｒ Ｎａｔｕｒｅ ４１１、３５５〜３６５（２００１）、Ｍ．Ｒａｍｓａｕｅｒ ＆ Ｐ．Ｄ’Ａｍｏｒｅ Ｊ．Ｃｌｉｎ．ＩＮｖｅｓｔ．１１０、１６１５〜１６１７（２００２）、Ｓ．Ｔｓｉｇｋｏｓら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １２、９３３〜９４１（２００３）による血管新生、腫瘍発生およびキナーゼシグナル伝達に関する総説論文を参照することができる。

癌治療において既に試験されているキナーゼ阻害剤の例が、Ｌ．Ｋ．Ｓｈａｗｙｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １、１１７〜１２３（２００２）およびＤ．Ｆａｂｂｒｏ ＆ Ｃ．Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ５、７０１〜７１２（２００２）に示されている。

非受容体型チロシンキナーゼも同様に、多数のサブファミリーからなり、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫが含まれる。これらのサブファミリーはそれぞれ、種々の受容体にさらに再分類される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きなサブファミリーの１つである。これには、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋが含まれる。酵素のＳｒｃサブファミリーは、腫瘍形成と関連づけられている。非受容体型チロシンキナーゼのより詳細な議論に関しては、参照により本明細書に援用されるＢｏｌｅｎによる論文、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８：２０２５〜２０３１（１９９３）を参照。

受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼは共に、癌、乾癬および過剰免疫応答が含まれる様々な病原的状態をもたらす細胞シグナル伝達経路に関与している。

様々な受容体型チロシンキナーゼおよびそれに関連している増殖因子は、血管新生において役割を果たすが、いくつかは、血管新生を間接的に促進すると、提唱されている（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２９：８９５〜８９８、１９９５）。これらの受容体型チロシンキナーゼのうちの１種は、ＦＬＫ−１とも称される、胎児肝臓キナーゼ１である。ＦＬＫ−１のヒト類似体は、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体ＫＤＲであり、これは高い親和性でＶＥＧＦに結合することから、血管内皮細胞増殖因子受容体２またはＶＥＧＦＲ−２としても知られている。最後に、マウス型のこの受容体もＮＹＫと称されている（Ｏｅｌｒｉｃｈｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８（１）：１１〜１５、１９９３）。ＶＥＧＦおよびＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖ならびにそれぞれ血管形成および血管新生と称される血管の形成および発芽において重要な役割を果たすリガンド−受容体対である。

血管新生は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の過剰な活性を特徴とする。ＶＥＧＦは、実際に、リガンドのファミリーからなる（Ｋｌａｇｓｂｕｒｎ ａｎｄ Ｄ’Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７：２５９〜２７０、１９９６）。ＶＥＧＦは、高親和性膜貫通チロシンキナーゼ受容体ＫＤＲ、およびＦｌｔ−１または血管内皮細胞増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）としても知られている関連ｆｍｓチロシンキナーゼ−１に結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト実験により、それぞれの受容体が血管新生の種々の局面に寄与することが示されている。ＫＤＲは、ＶＥＧＦのマイトジェン機能を媒介し、Ｆｌｔ−１は、細胞接着に関連する機能などの非マイトジェン機能を調整すると考えられる。したがって、ＫＤＲを阻害することによって、マイトジェンＶＥＧＦ活性レベルが調整される。実際、腫瘍増殖は、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニストの抗血管新生作用に影響を受けることが判明している（Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ ３６２、ｐｐ．８４１〜８４４、１９９３）。

ＶＥＧＦＲに関して３種のＰＴＫ（タンパク質チロシンキナーゼ）受容体が同定されている：ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）；ＶＥＧＲＦ−２（Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）。ＶＥＧＦＲ−２が特に重要である。

固形腫瘍は、増殖の支持に必要な血管の形成に関して血管新生に依存しているため、これらの腫瘍は、チロシンキナーゼ阻害剤で治療することができる。これらの固形腫瘍には、単球性白血病、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭の癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺の癌が含まれる。さらなる例には、Ｒａｆ活性化癌遺伝子（例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が観察される癌腫が含まれる。これらの癌腫には、膵臓癌および乳癌が含まれる。したがって、これらのチロシンキナーゼの阻害剤は、これらの酵素に起因する増殖性疾患の予防および治療に適している。

ＶＥＧＦの血管新生活性は、腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは、糖尿病性網膜症において網膜または網膜近傍に生じる血管新生活性の原因となる。この網膜での血管増殖は、視力低下をもたらし、最後には失明に至る。眼ＶＥＧＦｍＲＮＡおよびタンパク質レベルは、霊長類での網膜静脈閉塞およびマウスでのｐＯ₂レベルの低下などの状態によってさらに上昇し、このことが、新生血管形成をもたらす。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはＶＥＧＦ受容体免疫融合体（ＶＥＧＦreceptor immunofusions)の眼内注射は、霊長類モデルおよび齧歯類モデルの両方で、眼の新生血管形成を阻害する。ヒト糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦの誘発の原因にかかわらず、眼ＶＥＧＦの阻害はこの疾患の治療に適している。

さらにＶＥＧＦの発現は、壊死部に隣接する動物およびヒト腫瘍の低酸素領域で著しく増加する。加えて、ＶＥＧＦは、癌遺伝子ｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃおよびｐ５３変異型（いずれも癌の撲滅に重要である）の発現によってアップレギュレーションされる。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヌードマウスにおいて、ヒト腫瘍の増殖を阻害する。同じ腫瘍細胞は培養においてＶＥＧＦを発現し続けるが、この抗体はその分裂速度を低減しない。そのため、腫瘍由来のＶＥＧＦは、自己分泌マイトジェン因子として機能しない。したがって、ＶＥＧＦは、そのパラクリン血管内皮細胞走化性およびマイトジェン活性を介して血管新生を促進することによって、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍増殖に寄与する。さらに、これらのモノクローナル抗体は、無胸腺マウスで典型的に血管化が十分でないヒト結腸癌の増殖を阻害し、接種細胞から生じる腫瘍数を低減する。

細胞質チロシンキナーゼドメインを除去するが、膜アンカーを保持するように切断されたマウスＫＤＲ受容体相同体、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｋ−１のＶＥＧＦ結合構築体のウイルスでの発現は、おそらくは膜貫通内皮細胞ＶＥＧＦ受容体とのヘテロダイマー形成の優性阻害機序によって、マウスにおいて移植性膠芽細胞腫の増殖を実質的に停止する。ヌードマウスにおいて通常は固形腫瘍として増殖する胚幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされている場合、検出可能な腫瘍を形成しない。総合すると、これらのデータは、固形腫瘍の増殖におけるＶＥＧＦの役割を示している。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の阻害は、病的血管新生に関与し、腫瘍増殖は血管新生に依存することが知られているため、これらの受容体は、血管新生が病理全体の一部である疾患、例えば炎症、糖尿病性網膜血管形成、ならびに種々の形態の癌の治療に適している（Ｗｅｉｄｎｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２４、ｐｐ．１〜８、１９９１）。

内皮特異的受容体型チロシンキナーゼＴＩＥ−２のリガンドであるアンギオポイエチン１（Ａｎｇ−１）は、新規の血管新生因子である（Ｄａｖｉｓら、Ｃｅｌｌ、１９９６、８７：１１６１〜１１６９；Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１２：１６９８〜１７０７（１９９２）；米国特許第５５２１０７３号；第５８７９６７２号；第５８７７０２０号；および第６０３０８３１号）。頭字語ＴＩＥは、「ＩｇおよびＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼ」の略語である。ＴＩＥは、血管内皮細胞および初期造血細胞においてのみ発現する受容体型チロシンキナーゼの一群を識別するために用いられる。ＴＩＥ受容体キナーゼは典型的に、ＥＧＦ様ドメインおよび鎖間のジスルフィド橋結合によって安定化した細胞外フォールドユニットからなる免疫グロブリン（ＩＧ）様ドメインの存在を特徴とする（Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、２３７：１５９〜１７２）。血管発生の初期段階にその機能を発揮するＶＥＧＦとは対照的に、Ａｎｇ１およびその受容体ＴＩＥ−２は、血管発生の後期段階、すなわち血管転換（血管内腔の形成に関連する転換）および成熟中に作用する（Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９３：６６１〜６６４；Ｐｅｔｅｒｓ，Ｋ．Ｇ．、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、１９９８、８３（３）：３４２〜３；Ｓｕｒｉら、Ｃｅｌｌ ８７、１１７１〜１１８０（１９９６））。

したがって、ＴＩＥ−２の阻害は、血管新生によって開始される新しい血管系の転換および成熟を中断するはずであり、それにより血管新生のプロセスを中断するはずであることが予期される。さらに、ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位における阻害は、チロシン残基のリン酸化を遮断し、血管新生の開始を阻止するために役立つであろう。したがって、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２の阻害は腫瘍血管新生を妨げ、腫瘍増殖を遅延する、または完全に排除するために役立つはずであると仮定されなければならない。したがって、不適切な血管新生に関連する癌および他の疾患の治療を提供することができるであろう。

本発明は、ＴＩＥ−２活性の乱れまたは障害に関連する疾患を予防および／または治療するためにＴＩＥ−２を調節、調整または阻害する方法を対象とする。特に式Ｉの化合物は、一定の形態の癌の治療で用いることもできる。さらに、式Ｉの化合物は、一定の既存の癌化学療法において相加的または相乗的作用をもたらすために使用することもでき、かつ／または一定の既存の癌化学療法および放射線療法の効力を回復させるために用いることもできる。

さらに、式Ｉの化合物は、ＴＩＥ−２の活性または発現の単離および研究のために用いることができる。加えて、これらは特に、ＴＩＥ−２活性の乱れまたは障害に関連する疾患の診断方法で用いるのに適している。

さらに本発明は、ＶＥＧＦＲ−２活性の乱れまたは障害に関連する疾患を予防および／または治療するためにＶＥＧＦＲ−２を調節、調整または阻害する方法を対象とする。

さらに本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤としての式Ｉの化合物に関する。

タンパク質リン酸化は、細胞機能を調節するための基礎的なプロセスである。タンパク質キナーゼおよびホスファターゼの協調作用は、リン酸化の程度を制御し、したがって、特定の標的タンパク質の活性を制御する。タンパク質リン酸化の主たる役割の１つはシグナル伝達にあり、ここで細胞外シグナルは、例えばｐ２１^ras／ｒａｆ経路において、タンパク質リン酸化および脱リン酸化事象のカスケードによって増幅および伝播される。

ｐ２１^ras遺伝子は、ハーベイ（Ｈａｒｖｅｙ）（Ｈ−Ｒａｓ）およびカーステン（Ｋｉｒｓｔｅｎ）（Ｋ−Ｒａｓ）ラット肉腫ウイルスの癌遺伝子として発見された。ヒトでは、細胞Ｒａｓ遺伝子（ｃ−Ｒａｓ）の特徴的な突然変異は、多くの様々な型の癌と関連づけられている。Ｒａｓを構成的に活性化するこれらの突然変異対立遺伝子は、培養において、例えばマウス細胞系ＮＩＨ３Ｔ３などの細胞を形質転換することが示されている。

ｐ２１^ras癌遺伝子は、ヒト固形癌腫の発生および進行の重要な要因であり、すべてのヒト癌腫の３０％で突然変異している（Ｂｏｌｔｏｎら、（１９９４）Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９、１６５〜７４；Ｂｏｓ．（１９８９）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、４９、４６８２〜９）。その正常な非変異型では、Ｒａｓタンパク質は、ほぼすべての組織において、増殖因子受容体が対象とするシグナル伝達カスケードの主要な要素である（Ａｖｒｕｃｈら、（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．、１９、２７９〜８３）。

生化学的には、Ｒａｓは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、ＧＴＰ結合活性化型とＧＤＰ結合静止型とのサイクリングは、Ｒａｓ内因性ＧＴＰアーゼ活性および他の調節タンパク質によって厳密に制御される。Ｒａｓ遺伝子産物は、グアニン三リン酸（ＧＴＰ）およびグアニン二リン酸（ＧＤＰ）に結合し、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する。Ｒａｓは、ＧＴＰ結合状態で活性である。癌細胞のＲａｓ突然変異体において、内因性ＧＴＰアーゼ活性は低下し、その結果として、タンパク質は、例えば酵素Ｒａｆキナーゼなどの下流エフェクターに構成的増殖シグナルを伝達する。このことが、これらの突然変異体を有する細胞の癌増殖をもたらす（Ｍａｇｎｕｓｏｎら、（１９９４）Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．、５、２４７〜５３）。Ｒａｓ癌原遺伝子は、高等真核生物において受容体型および非受容体型チロシンキナーゼによって開始される増殖および分化シグナルを伝達するために、機能的に無傷のＣ−Ｒａｆ−１癌原遺伝子を必要とする。

活性化Ｒａｓは、Ｃ−Ｒａｆ−１癌原遺伝子の活性化に必要であるが、それによりＲａｓがＲａｆ−１タンパク質（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）キナーゼを活性化する生化学的段階は、今では十分に特徴が明らかにされている。Ｒａｆキナーゼに対する非活性化抗体を投与してＲａｆキナーゼシグナル経路を阻害することによって、あるいは優性阻害ＲａｆキナーゼまたはＲａｆキナーゼの基質である優性阻害ＭＥＫ（ＭＡＰＫＫ）の共発現によって活性Ｒａｓの作用を阻害することにより、形質転換細胞の正常な増殖表現型への返転がもたらされることが示されている（Ｄａｕｍら、（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９、４７４〜８０；Ｆｒｉｄｍａｎら．（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９、３０１０５〜８；Ｋｏｌｃｈら、（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ、３４９、４２６〜２８および総説でＷｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍ．＆ Ｔｈｅｒａｐ．（２０００）８８、２２９〜２７９参照）。

同様に、Ｒａｆキナーゼの阻害（アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで様々なヒト腫瘍型の増殖の阻害と関連している（Ｍｏｎｉａら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９６、２、６６８〜７５）。

Ｒａｆ−セリンおよびトレオニン特異的タンパク質キナーゼは、種々の細胞系において細胞増殖を刺激するサイトソル酵素である（Ｒａｐｐ Ｕ．Ｒ．ら、（１９８８）、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｔ．Ｃｕｒｒａｎ、Ｅ．Ｐ．Ｒｅｄｄｙ ａｎｄ Ａ．Ｓｋａｌｋａ（ｅｄｓ．）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、ｐｐ２１３〜２５３；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら、（１９８８）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３〜１８４；Ｒａｐｐ、Ｕ．Ｒ．ら、（１９９０）Ｉｎｖ Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ＰｏｔｔｅｒおよびＭｅｌｃｈｅｒｓ（ｅｄｓ．）、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ １６６：１２９〜１３９）。

３種のアイソザイムが同定されている。

Ｃ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）（Ｂｏｎｎｅｒ Ｔ．Ｉ．ら、（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４：１００９〜１０１５）。Ａ−Ｒａｆ（Ｂｅｃｋ Ｔ．Ｗ．ら、（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１５：５９５〜６０９）およびＢ−Ｒａｆ（Ｑｋａｗａ，Ｓ．ら、（１９９８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８：２６５１〜２６５４；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ Ｇ．ら、（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１７７５）。これらの酵素は、様々な組織での発現に差がある。Ｒａｆ−１は、研究されたすべての器官およびすべての細胞系で発現し、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆは、それぞれ尿生殖組織および脳組織で発現する（Ｓｔｏｒｍ Ｓ．Ｍ．（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５：３４５〜３５１）。

Ｒａｆ遺伝子は、癌原遺伝子である。これらは、特に改変形態で発現されると、細胞の悪性形質転換を開始し得る。発癌活性化をもたらす遺伝子変化は、タンパク質のＮ末端阻害調節ドメインを除去または妨げることによって、構成的活性タンパク質キナーゼを生じる（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ Ｇ．ら、（１９９０）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０：２５０３〜２５１２；Ｒａｐｐ Ｕ．Ｒ．ら、（１９８７）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ；Ｓ．Ａ．Ａａｒｏｎｓｏｎｍ、Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ、Ｔ．Ｓｕｇｉｍｕｒａ、Ｍ．Ｔｅｒａｄａ、Ｋ．Ｔｏｙｏｓｈｉｍａ、およびＰ．Ｋ．Ｖｏｇｔ（ｅｄｓ．）、Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｋｙｏ）。発癌的に活性化されているが、野生型ではない、大腸菌発現ベクターを用いて調製されたＲａｆタンパク質型のＮＩＨ３Ｔ３細胞へのマイクロインジェクションは、形態変換をもたらし、ＤＮＡ合成を促進する（Ｒａｐｐ Ｕ．Ｒ．ら、（１９８７）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ；Ｓ．Ａ．Ａａｒｏｎｓｏｎ、Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ、Ｔ．Ｓｕｇｉｍｕｒａ、Ｍ．Ｔｅｒａｄａ、Ｋ．ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ．Ｋ．Ｖｏｇｔ（ｅｄｓ．）、Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｋｙｏ；Ｓｍｉｔｈ Ｍ．Ｒ．ら、（１９９０）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０：３８２８〜３８３３）。

したがって、活性化Ｒａｆ−１は、細胞増殖の細胞内活性化因子である。Ｒａｆ癌遺伝子は、細胞突然変異（Ｒａｓ復帰突然変異細胞）または抗Ｒａｓ抗体のマイクロインジェクションによる細胞Ｒａｓ活性の遮断に起因する増殖停止に打ち勝つため、Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、マイトジェンシグナル伝達の下流エフェクターの候補である（Ｒａｐｐ、Ｕ．Ｒ．ら、（１９８８）Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｔ．Ｃｕｒｒａｎ、Ｅ．Ｐ．ＲｅｄｄｙおよびＡ．Ｓｋａｌｋａ（ｅｄｓ．）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、ｐｐ．２１３〜２５３；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．ら、（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３２０：５４０〜５４３）。

Ｃ−Ｒａｆ機能は、様々な膜結合型癌遺伝子による形質転換および血清に含有されるマイトジェンによる増殖刺激に必要とされる（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．ら、（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３２０：５４０〜５４３）。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼ活性は、リン酸化を介してマイトジェンによって調節され（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ Ｄ．Ｋ．ら、（１９８９）Ｃｅｌｌ ５８：６４８〜６５７）、これはさらに細胞内分布をもたらす（Ｏｌａｈ Ｚ．ら、（１９９１）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８４：４０３；Ｒａｐｐ Ｕ．Ｒ．ら、（１９８８）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３〜１８４）。Ｒａｆ−１活性化増殖因子には、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ Ｄ．Ｋ．ら、（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、コロニー刺激因子（Ｂａｃｃａｒｉｎｉ Ｍ．ら、（１９９０）ＥＭＢＯ Ｊ．９：３６４９〜３６５７）、インスリン（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ Ｐ．Ｊ．ら、（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１１５〜１２１１８）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ Ｒ．Ｋ．ら、（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、インターロイキン−２（Ｔｕｒｎｅｒ Ｂ．Ｃ．ら、（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：１２２７）、およびインターロイキン−３ならびに顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Ｃａｒｒｏｌｌ Ｍ．Ｐ．ら、（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１９８１２〜１９８１７）が含まれる。

細胞のマイトジェン処理後、一過性に活性化されたＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、核周囲領域および核に転移する（Ｏｌａｈ，Ｚら、（１９９１）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８４：４０３；Ｒａｐｐ Ｕ．Ｒ．ら、（１９８８）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｂｏｒ Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３〜１８４）。活性化Ｒａｆを含有する細胞は、遺伝子発現パターンが変わり（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ Ｇ．ら、（１９８９）Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ｎ．Ｃｏｌｂｕｒｎ（ｅｄｓ．）、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．３３９〜３７４）、Ｒａｆ癌遺伝子は、一過性トランスフェクションアッセイにおいて、Ａｐ−１／ＰＥＡ３依存性プロモーターからの転写を活性化する（Ｊａｍａｌ Ｓ．ら、（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４４：４６３〜４６６；Ｋａｉｂｕｃｈｉ Ｋ．ら、（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２０８５５〜２０８５８；Ｗａｓｙｌｙｋ Ｃ．ら、（１９８９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９：２２４７〜２２５０）。

細胞外マイトジェンによるＲａｆ−１活性化には少なくとも２つの独立した経路がある。第１は、タンパク質キナーゼＣ（ＫＣ）を伴い、第２は、タンパク質チロシンキナーゼによって開始される（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ Ｐ．Ｊ．ら、（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１３１〜１２１３４；Ｋｏｖａｃｉｎａ Ｋ．Ｓ．ら、（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１１５〜１２１１８；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ Ｄ．Ｋ．ら、（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９；Ｓｉｅｇｅｌ Ｊ．Ｎ．ら、（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１８４７２〜１８４８０；Ｔｕｒｎｅｒ，Ｂ．Ｃ．ら、（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：１２２７）。いずれの場合にも、活性化は、Ｒａｆ−１タンパク質リン酸化を伴う。Ｒａｆ−１リン酸化は、自己リン酸化によって増幅されたキナーゼカスケードの結果であるか、またはジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化に類似した、潜在的活性化リガンドとＲａｆ−１調節ドメインとの結合によって開始された自己リン酸化がもっぱらの原因である可能性がある（Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ Ｙ．（１９８６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３３：３０５〜３１２）。

細胞調節が達成される主要な機序の１つは、膜を通過する細胞外シグナルの伝達、それに続く細胞内の生化学的経路の調整によるものである。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子から分子に伝播され、最終的に細胞応答を引き起こす一過程である。これらのシグナル伝達カスケードは、高度に調節されており、多くのタンパク質キナーゼおよびタンパク質ホスファターゼの存在からわかるように、多くの場合重複している。タンパク質のリン酸化は、主としてセリン、トレオニン、またはチロシン残基で起こり、したがって、タンパク質キナーゼは、それらのリン酸化部位の特異性によって、すなわちセリン／トレオニンキナーゼ、およびチロシンキナーゼに分類されている。リン酸化は細胞内の非常に偏在的なプロセスであり、細胞表現型はこれらの経路の活性に大いに影響を受けるため、多数の疾病状態および／または疾患は、キナーゼカスケードの分子成分における異常活性化または機能的突然変異に起因すると現在考えられている。したがって、これらのタンパク質、およびそれらの活性を調整することのできる化合物を同定することに、かなりの注目が向けられている（総説に関してはＷｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍａ．＆ Ｔｈｅｒａｐ．２０００、８８、２２９〜２７９参照）。

したがって、チロシンキナーゼおよび／またはＲａｆキナーゼのシグナル伝達を特異的に阻害、調節および／または調整する小化合物の合成が望ましく、本発明の目的である。

本発明による化合物およびそれらの塩は、十分に耐性でありながら、非常に有用な薬理学的特性を有することが見出された。

特にこれらは、チロシンキナーゼ阻害特性を示す。

さらに、本発明による化合物は、酵素Ｒａｆキナーゼの阻害剤であることが見出された。この酵素は、ｐ２１^rasの下流エフェクターであるため、この阻害剤は、例えばＲａｆキナーゼに媒介される腫瘍および／または癌細胞増殖の治療において、Ｒａｆキナーゼ経路の阻害が指示されているヒトまたは動物薬で用いるための薬剤組成物に適していることがわかる。特に、ヒトおよび動物固形癌、例えばマウス癌の進行は、これらの癌の進行がＲａｓタンパク質シグナル伝達カスケードに依存しており、したがってカスケードの中断、すなわちＲａｆキナーゼの阻害による治療に感受性であるため、これらの化合物は、これらの癌の治療に適している。したがって、本発明による化合物または薬学的に許容できるその塩は、Ｒａｆキナーゼ経路に媒介される疾患、特に固形癌を含む癌、例えば癌腫（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸）、骨髄疾患（例えば、骨髄性白血病）または腺腫（例えば、絨毛状結腸腺腫）、病的血管新生および転移性細胞遊走を治療するために投与される。これらの化合物はさらに、補体活性化依存性慢性炎症（Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕら、（２００２）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２４：１９１〜１９９）およびＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス１型）誘発性免疫不全（Ｐｏｐｉｋら、（１９９８）Ｊ Ｖｉｒｏｌ ７２：６４０６〜６４１３）の治療に適している。

本発明による化合物は、シグナル経路、特に本願明細書に記載のシグナル経路、好ましくはＲａｆキナーゼシグナル経路と相互作用し得ることが意外にも判明した。本発明による化合物は好ましくは、酵素に基づくアッセイ、例えば本願明細書に記載の酵素アッセイにおいて容易に証明され得る有利な生物活性を示す。そのような酵素に基づくアッセイにおいて、本発明による化合物は好ましくは、通常は適切な範囲、好ましくはマイクロモル範囲、さらに好ましくはナノモル範囲のＩＣ₅₀値によって示される阻害作用を示し、そのような作用をもたらす。

本願明細書で検討されているように、これらのシグナル経路は、様々な疾患に関与している。したがって、本発明による化合物は、前記のシグナル経路のうちの１つまたは複数と相互作用することにより、前記のシグナル経路に依存している疾患を予防および／または治療するために適している。

したがって本発明は、本明細書に記載のシグナル経路の促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。したがって本発明は好ましくは、Ｒａｆキナーゼ経路の促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。したがって本発明は好ましくは、Ｒａｆキナーゼの促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。本発明はさらに一層好ましくは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ−１からなる群から選択される１種または複数のＲａｆキナーゼの促進剤または阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。本発明は特に好ましくは、Ｃ−Ｒａｆ−１の促進剤または阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。

本発明はさらに、Ｒａｆキナーゼにより誘発、媒介および／または伝播される疾患、好ましくは本願明細書に記載の疾患、特にＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ−１からなる群から選択されるＲａｆキナーゼにより誘発、媒介および／または伝播される疾患の治療および／または予防における本発明による１種または複数の化合物の使用に関する。本願明細書で検討される疾患は通常、２つの群、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患に分類される。これに関して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、非癌性疾患とみなされ、そのうち、関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、通常、非過剰増殖性疾患とみなされる。これに関して、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性疾患とみなされ、そのすべてが通常、過剰増殖性疾患とみなされる。特に癌細胞増殖、特にＲａｆキナーゼに媒介される癌細胞増殖は、本発明の標的となる疾患である。したがって本発明は、前記疾患を治療および／または予防する医薬品および／または医薬品活性成分としての本発明による化合物に、前記の疾患を治療および／または予防するための薬剤を調製するための本発明による化合物の使用に、さらに、そのような投与を必要としている患者に本発明による１種または複数の化合物を投与することを含む、前記疾患を治療するための方法に関する。

本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明による化合物は、例えば腫瘍増殖を阻害する、リンパ増殖性疾患に伴う炎症を緩和する、移植拒絶または組織修復による神経障害を阻害するなどのために、過剰増殖性疾患を有する患者に投与される。本発明の化合物は、予防または治療目的に適している。本明細書では、「治療」という用語は、疾患の予防および既存状態の治療の両方を指すために用いられる。増殖の予防は、例えば腫瘍の増殖を防ぐ、転移増殖を防ぐ、心臓血管手術に伴う再狭窄を減じるなどのために、顕性疾患の発症に先立って本発明による化合物を投与することによって達成される。あるいは、化合物は、患者の臨床症状を安定または改善することによって、進行中の疾患を治療するために用いられる。

宿主および患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラット、およびハムスターを含む齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、実験的研究に重要であり、ヒトの疾患治療のモデルを提供する。

本発明による化合物での治療に対する特定の細胞の感受性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験によって判定することができる。典型的に、細胞の培養を、活性剤が細胞死を誘発するか、遊走を阻害するのに十分な期間、通常は約１時間から１週間、様々な濃度の本発明による化合物と組み合わせる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、生検試料由来の培養細胞を用いて行うことができる。その後、処置後に残存する生存細胞をカウントする。

用量は、用いられる特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて異なる。治療用量は典型的には、患者の生存性を維持しながら、標的組織において望ましくない細胞集団を大幅に減少するのに十分な量である。治療は一般的に、大幅な低減が生じるまで、例えば細胞負荷において少なくとも約５０％の低減まで継続され、望ましくない細胞が体内で本質的に検出されなくなるまで継続することができる。

シグナル伝達経路を同定し、様々なシグナル伝達経路の相互作用を検出するために、様々な科学者が、適切なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えば、Ｋｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ、１９９７、１６、２７８３〜９３）および形質転換動物モデル（例えばＷｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０、７０６４〜７０７２）を開発している。シグナル伝達カスケードでの一定の段階の決定に関して、シグナルを調節するために、相互作用化合物を利用することができる（例えばＳｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ．、２０００、３５１、９５〜１０５）。さらに本発明による化合物を、動物および／または細胞培養モデルまたは本願明細書で挙げられている臨床疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することができる。

キナーゼ活性の測定は、当業者にはよく知られている技術である。基質、例えば、ヒストン（例えばＡｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９６、３９９、３、ｐ．３３３〜３３８）または塩基性ミエリンタンパク質を使用してキナーゼ活性を決定するための一般的な試験系は、文献に記載されている（例えばＣａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｒ．ａｎｄ Ｇｌｅｎｎｅｙ，Ｊｒ．，Ｊ．Ｒ．１９９２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７、ｐ．１４５３５）。

キナーゼ阻害剤を同定するために、種々のアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Ｓｏｒｇら、Ｊ．ｏｆ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、７、１１〜１９）およびフラッシュプレートアッセイでは、γＡＴＰを用いて基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を測定する。阻害化合物の存在下では、検出される放射性シグナルが低減するか、まったく検出されない。さらに、ホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）、および蛍光偏光（ＦＰ）技法は、アッセイ法として適している（Ｓｉｌｌｓら、Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、１９１〜２１４）。

他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のホスホ−抗体（ホスホ−ＡＢ）を用いる。このホスホ−ＡＢは、リン酸化基質にのみ結合する。この結合は、二次ペルオキシダーゼ複合抗ヒツジ抗体を用いて、化学発光によって検出することができる（Ｒｏｓｓら、２００２、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、まもなく発行、原稿ＢＪ２００２０７８６）。

細胞増殖の脱制御および細胞死（アポトーシス）に関連する多くの疾患がある。しかしながら、該当する状態には、これに限定されるものではないが、以下の状態が含まれる。本発明による化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の脈管の内膜層への増殖および／または遊走があり、例えば新生内膜閉塞病変の場合など、脈管の血流が制限される様々な状態の治療に適している。該当する閉塞性移植血管疾患には、アテローム性動脈硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植血管狭窄、吻合周囲プロテーゼ再狭窄、血管形成またはステント留置術後の再狭窄などが含まれる。

本発明による化合物はさらに、ｐ３８キナーゼ阻害剤として適している。

ｐ３８キナーゼを阻害する複素アリール尿素は、国際公開第０２／８５８５９号パンフレット、国際公開第０２／８５８５７号パンフレット、国際公開第９９／３２１１１号パンフレットに記載されている。

先行技術
１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリンは、Ｒ．Ａｂｏｎｉａ等によって、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５７（２００１），４９３３−４９３８に記載されている。

本発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体(tautomers)、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物に関する。

式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、
但し、多くとも１つのＸはＮを示し、
Ｒ¹は、Ｒ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ₂Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＳＨ、ＳＡ、ＳＯ₃Ｒ、ＳＯ₂Ｒ、ＳＯ₂ＮＲ、ＳＡｒ、またはＳＨｅｔを示し、
Ｒ²は、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＲ⁵ＣＨＯ、またはＮＲ⁵ＣＯＡを示し、
Ｒ³は、（ＣＨ₂）_nＡｒまたは（ＣＨ₂）_nＨｅｔを示し、
Ｒ、Ｒ’は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ａｒ、（ＣＨ₂）_nＨｅｔまたは−Ｙ−Ａｒを示し、
Ｒ⁴は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、Ａ、ＯＡ、またはＳＡを示し、
Ｙは、１〜８個のＣ原子を有するアルキレン鎖を示し、これは、Ｒ⁴で一、二、または三置換されてよく、
さらに、１、２、または３個のＣＨ₂基は、Ｏで置換されてよく、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキル（１、２、または３個のＣＨ₂基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されてよく、かつ／または、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／または塩素で置換されてよい）、Ａｌｋ、あるいは３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを示し、
ＡおよびＡ’はまた、一緒に、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖を示し、ここで、１個のＣＨ₂基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁵、またはＮＣＯＯＲ⁵で置換されてよく、
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、そのそれぞれは非置換であり、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ⁵、Ｎ（Ｒ⁵）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、Ｏ（ＣＨ₂）_nＡｒ’、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、ＮＲ⁵ＣＯＡ、ＮＲ⁵ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、ＮＲ⁵ＳＯ₂Ａ、ＣＯＲ⁵、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｓ（Ｏ）_mＡ、−［Ｃ（Ｒ⁵）₂］_n−ＣＯＯＲ⁵、および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ⁵）₂］_o−ＣＯＯＲ⁵で一、二、または三置換され、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ⁵、Ｎ（Ｒ⁵）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ⁵、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、ＮＲ¹¹ＣＯＡ、ＮＲ⁵ＳＯ₂Ａ、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、ＣＯＲ⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁵、Ｓ（Ｏ）_mＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ⁵、および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一、二、または三置換されてよく、
Ｒ⁵は、ＨまたはＡを示し、
Ａｒ’は、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、そのそれぞれは非置換であり、あるいはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、（ＣＨ₂）_nフェニル、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ₂、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ₂ＯＡ、ＮＡＳＯ₂ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、またはＮＡＣＯＮＡＡ’で一、二、または三置換され、
ｍは、０、１、または２を示し、
ｎは、０、１、２、３、または４を示し、
ｏは、０、１、または２を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示す。

本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー、および水和物、ならびにこれらの溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、不活性溶媒分子の、化合物への内添を意味するものと解釈され、これは、それらの互いの引力によって形成される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコキシドである。薬剤として使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩を意味し、またいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖類、またはオリゴペプチドを用いて修飾されており、有機体内で急速に開裂して本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉの化合物を意味するものと解釈される。これらにはまた、例えばＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５，６１−６７（１９９５）に記載されるような、本発明の化合物の生分解可能なポリマー誘導体が含まれる。

「有効量」という表現は、組織、系、動物、またはヒトに、例えば研究者もしくは医師によって求められるもしくは所望される生物学的または医学的応答を引き起こす、医薬品または薬剤有効成分の量を示す。さらに、「治療有効量」という表現は、この量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、症候群、症状、不快感、障害、または副作用の改善治療、治癒、予防、または排除、あるいは疾患、不快感、または障害の進行の低減という結果をももたらす量を示す。「治療有効量」という表現は、通常の生理的機能を高めるのに有効な量も包含する。

本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの混合物を、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、または１：１０００の比で使用することに関する。これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。

本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩に関し、かつ請求項１から１０の式Ｉの化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体の調製方法に関し、
ａ）式ＩＩの化合物

（式中、ＸおよびＲ¹は、請求項１に示される意味を有する）を、式ＩＩＩの化合物
Ｒ²−ＣＨ＝ＣＨ₂ ＩＩＩ
（式中、Ｒ²は、請求項１に示される意味を有する）、および式ＩＶの化合物
Ｒ³−ＣＨＯ ＩＶ
（式中、Ｒ³は、請求項１に示される意味を有する）と反応させ、かつ／または
式Ｉの塩基または酸が、その塩の１つに変換される
ことを特徴とする。

全体を通して、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＸは、特に別段の記述がない限り、式Ｉに関して示される意味を有する。

Ａは、アルキルを示し、非分岐（直鎖）または分岐であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、またさらに、ペンチル、１−、２−、または３−メチルブチル、１，１−、１，２−、または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−、または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−ｌ−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。Ａは、非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または１，１，１−トリフルオロエチルを示す。Ａはまた、シクロアルキルを示す。シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロペプチルを示す。

アルキレンは、好ましくは非分岐であり、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、またはペンチレンを示す。

Ｒ¹は、好ましくはＨａｌを示す。Ｒ²は、好ましくはＨｅｔ、ＮＲ⁵ＣＨＯ、またはＮＲ⁵ＣＯＡを示す。Ｒ²は、特に好ましくは、２−オキソピロリジン−１−イルを示す。さらなる一実施形態では、Ｒ²は、好ましくは、＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換されてよい１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環、あるいはＮ（ＣＨ₃）ＣＯＣＨ₃またはＮＨＣＯＣＨ₃を示す。

Ｒ³は、好ましくは、２，３−ジクロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−エチルフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−メチルフェニル、４−プロピルフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、４−メチル−３−ニトロフェニル、４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルオキシフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−または３−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル、１，３−ベンゾジオキソール−４−または−５−イル、２，４−ジエトキシ−３−メチルフェニル、２−（２−ニトロフェニル）フラン−５−イル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−カルボキシフェニルを示す。

Ｒ³は、特に好ましくは、Ｈａｌ、ニトロ、ＯＡ、および／またはＡで一、二、または三置換されるフェニルを示す。

Ｒ⁵は、好ましくは、Ｈまたはメチル、特に好ましくはＨを示す。

Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ベンジルオキシフェニルを示し、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−、または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−、または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、あるいは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。

Ａｒは、好ましくは、例えば非置換のフェニルあるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ⁵、Ｎ（Ｒ⁵）₂、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、Ｏ（ＣＨ₂）_nＡｒ’、−［Ｃ（Ｒ⁵）₂］_n−ＣＯＯＲ⁵、および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ⁵）₂］_o−ＣＯＯＲ⁵で一、二、または三置換されるフェニル、特に好ましくは、非置換のフェニル、あるいはＨａｌ、ニトロ、ＯＡ、および／またはＡで一、二、または三置換されるフェニルを示す。

Ａｒ’は、好ましくは、非置換のフェニルあるいはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ₂、および／またはベンジルで一、二、または三置換されるフェニルを示す。

さらなる置換基に関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−、または３−ピロリル、１−、２、４−、または５−イミダゾリル、１−、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソキサゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−，４−、または５−イソチアゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、２−、４−、５−、または６−ピリミジニル、さらにより好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−、または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−、または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−、または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−、または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−、または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、あるいは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを示す。

複素環基は、部分的または完全に水素化することもできる。

したがってＨｅｔはまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−、または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−、または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、または−５−ピロリル、１−、２−、または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−、または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−、または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、または−６−ピリジル、１−、２−、３−、または４−ピペリジニル、２−、３−、または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−、または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−、または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−、または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−、または−５−ピリミジニル、１−、２−、または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−、または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−、または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）−フェニル、あるいは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。

Ｈｅｔは、好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一、二、または三置換されてよい。本明細書の単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環は、特に好ましくはピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、トリアゾリル、ピリジル、イソキサゾリル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、またはピラジニルを示す。

Ｈａｌは、好ましくはＦ、Ｃｌ、またはＢｒを示し、Ｉも示すが、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。

アルケニルは、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有し、好ましくは、ビニル、１−または２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニルを表し、さらに、１−ペンテニル、イソペンテニル、または１−ヘキセニルである。

本発明にわたり２回以上現れる全ての基は、同一でも異なっていてもよく、すなわち互いに独立である。

式Ｉの化合物は、２個以上の不斉中心を有することができ、したがって様々な立体異性の形態で存在することができる。式Ｉは、これら全ての形態を包含する。

したがって本発明は、特に、前記基の少なくとも１個が上記の好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。好ましいいくつかの化合物からる群は、式Ｉを以下のｌａ〜ｌｌでそれぞれ更に定義して得られる式によって表すことができ、それらは式Ｉに従い、ごく詳細に指定されない基は、式Ｉに関して示される意味を有する。

ｌａでは、Ｘは、ＣＨを示し、
ｌｂでは、Ｒ¹は、ＨまたはＨａｌを示し、
ｌｃでは、Ｒ²は、Ｈｅｔ、ＮＲ⁵ＣＨＯ、またはＮＲ⁵ＣＯＡを示し、
ｌｄでは、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを示し、ここで、１〜５個のＨ原子はＦおよび／または塩素で置換されてよく、
ｌｅでは、Ａｒは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、そのそれぞれは非置換であり、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ⁵、Ｎ（Ｒ⁵）₂、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、Ｏ（ＣＨ₂）_nＡｒ’、−［Ｃ（Ｒ⁵）₂］_n−ＣＯＯＲ⁵、および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ⁵）₂］_o−ＣＯＯＲ⁵で一、二、または三置換され、
ｌｆでは、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一、二、または三置換されてよく、
ｌｇでは、Ａｒ’は、非置換のフェニル、あるいはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、および／または（ＣＨ₂）_nフェニルによって、一、二、または三置換されるフェニルを示す。

ｌｈでは、Ｒ³は、２，３−ジクロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−エチルフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−メチルフェニル、４−プロピルフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、４−メチル−３−ニトロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−または３−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル、１，３−ベンゾジオキソール−４−または−５−イル、２，４−ジエトキシ−３−メチルフェニル、２−（２−ニトロフェニル）フラン−５−イル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、あるいは４−カルボキシフェニルを示す。

ｌｉでは、Ｒ²は、＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換されてよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環、あるいはＮＲ⁵ＣＨＯまたはＮＲ⁵ＣＯＡを示し、
ｌｊでは、Ｒ³は、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、そのそれぞれは非置換であり、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ⁵、Ｎ（Ｒ⁵）₂、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、Ｏ（ＣＨ₂）_nＡｒ’、−［Ｃ（Ｒ⁵）₂］_n−ＣＯＯＲ⁵、および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ⁵）₂］_o−ＣＯＯＲ⁵で一、二、または三置換され、あるいは、
１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式または二環式の不飽和または芳香族複素環を示し、これは、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一、二、または三置換されてよい。

１ｋでは、ＸはＣＨを示し、
Ｒ¹は、ＨまたはＨａｌを示し、
Ｒ²は、＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換されてよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環、あるいは
ＮＲ⁵ＣＨＯまたはＮＲ⁵ＣＯＡを示し、
Ｒ³は、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを表し、そのそれぞれは非置換であり、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ⁵、Ｎ（Ｒ⁵）₂、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、Ｏ（ＣＨ₂）_nＡｒ’、−［Ｃ（Ｒ⁵）₂］_n−ＣＯＯＲ⁵、および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ⁵）₂］_o−ＣＯＯＲ⁵で一、二、または三置換され、あるいは
１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式または二環式の不飽和または芳香族複素環を示し、これは、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一、二、または三置換されてよく、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを示し、ここで、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／または塩素で置換されてよく、
Ａｒ’は、非置換のフェニル、あるいはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、および／または（ＣＨ₂）_nフェニルによって、一、二、または三置換されるフェニルを示し、
Ｒ⁵は、ＨまたはＡを示し、
ｎは、０、１、２、３、または４を示し、
ｏは、０、１、または２を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示す。

ｌｌでは、Ｒ²は、２−オキソピロリジン−１−イルまたは２−オキソピペリジン−１−イルを示す。

ならびに、これらの化合物の薬剤として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む。

さらに、式Ｉの化合物およびまたその調製用の出発材料は、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準書）に記載されているように、それ自体公知の方法によって、正確には、前記反応に適した公知の反応条件下で調製される。ここでは詳細に述べられていないが、それ自体公知の変形形態をここで使用することもできる。

式Ｉの化合物は、好ましくは式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物と反応させることによって得ることができる。反応は、好ましくは、ワンポット反応として実施される。

式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物は、一般に公知である。

反応は、一般に、不活性溶媒、場合によっては無機または有機酸の存在下で実施される。使用される条件に応じて、反応時間は、数分および１４日の間であり、反応温度は、約−１５℃および１５０℃の間、通常は−５℃および６０℃の間、特に好ましくは０および２０℃の間である。

適切な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、またはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどの亜硝酸物；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいはこれらの溶媒の混合物である。

薬剤塩および他の形態
本発明の前記化合物を、それらの塩ではない最終形態で使用することができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、それらの薬剤として許容される塩の形態で使用することを包含し、それらは当技術分野で周知の手順によって、様々な有機および無機酸、ならびに塩基から誘導することができる。式Ｉの化合物の薬剤として許容される塩の形態は、大部分が従来の方法によって調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含有する場合、その適切な塩の１つは、化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を与えることによって形成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムを含めたアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに、ピペリジン、ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのいくつかの化合物の場合では、酸付加塩は、これらの化合物を、薬剤として許容される有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、他の鉱酸および硫酸塩、硝酸塩、またはリン酸塩などそれらの対応する塩、ならびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩、ならびに他の有機酸および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などそれらの対応する塩で処理することによって形成することができる。したがって、式Ｉの化合物の薬剤として許容される酸付加塩には、以下の、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、カプロン酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸から）、ガラクツロン酸、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれるが、これに限定されるものではない。

さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、および亜鉛塩が含まれるが、これに限定されるものではない。上記の塩の中でも、アンモニウム；アルカリ金属ナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属カルシウム塩およびマグネシウム塩が好ましい。薬剤として許容される有機非毒性塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、置換されたアミン、また天然に存在する置換されたアミン、環状アミン、ならびに塩基イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）などの塩が含まれるが、これに限定されるものではない。

窒素含有基を含有する本発明の化合物は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチル、およびジアミルの硫酸塩；（Ｃ₁₀〜Ｃ₁₈）ハロゲン化アルキル、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ならびにアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄）ハロゲン化アルキル、例えば、ベンジル塩化物およびフェネチル臭化物などの薬剤を使用して四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性化合物は両方、このような塩を使用して調製することができる。

好ましい上述の薬剤塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩、およびトロメタミンが含まれるが、これに限定されるものではない。

式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させ、従来のやり方で塩を形成することによって調製される。遊離塩基は、塩の形態を塩基と接触させ、従来のやり方で遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基の形態は、極性溶媒への可溶性などいくつかの物理的特性に関して、対応するその塩の形態とはある点において異なっているが、本発明の目的では、塩は、その他の点ではそれらの遊離塩基の形態に対応している。

上述のように、式Ｉの化合物の薬剤として許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびプロカインである。

本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、従来のやり方で塩を形成することによって調製される。遊離酸は、塩の形態を酸と接触させ、従来のやり方で遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸の形態は、極性溶媒への可溶性などいくつかの物理的特性に関して、対応するその塩の形態とはある点において異なっているが、本発明の目的では、塩は、その他の点ではそれらの遊離酸の形態に対応している。

本発明の化合物が、薬剤として許容されるこのタイプの塩を形成することができる２個以上の群を含有する場合、本発明はまた、多数の塩を包含する。一般的な多数の塩の形態には、例えば、シ酒石酸塩（ditartrate)、二酢酸塩、ジフマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム塩、および三塩酸塩が含まれるが、これに限定されるものではない。

上記に関して、本発明に関連する表現「薬剤として許容される塩」は、特に、有効成分の遊離形態または以前使用された有効成分の他の任意の塩の形態と比較して、有効成分に改良された薬物動態特性を付与する場合に、式Ｉの化合物を、その塩の１つの形態で含む有効成分を意味すると解釈されることがわかる。有効成分の薬剤として許容される塩の形態はまた、この有効成分に、以前はなかった所望の薬物動態特性を初めて提供することができ、さらに体内のその治療効果に関して、この有効成分の薬力学に好ましい影響を及ぼすことができる。

本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉ化合物、ならびに／あるいは薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物、ならびに場合によっては賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬品に関する。

薬剤配合物は、単位製剤当たり所定の量の有効成分を含む単位製剤の形態で投与することができる。このような単位は、治療される病状、投与方法、ならびに患者の年齢、体重、および病状に応じて、本発明の化合物を、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇ含むことができ、あるいは薬剤配合物を、単位製剤当たり所定の量の有効成分を含む単位製剤の形態で投与することができる。好ましい単位製剤配合物は、先に示されるような一日用量または部分用量を含む、あるいはそれらの対応する有効成分の画分を含むものである。さらにこのタイプの薬剤配合物は、一般に薬剤技術分野で公知のプロセスを使用して調製することができる。

薬剤配合物は、任意の望ましい適切な方法を介する、例えば経口（口腔または舌下を含めた）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下、または経皮を含めた）、経膣、または非経口（皮下、筋肉内、経静脈、または皮内を含めた）方法による投与に適合することができる。このような配合物は、薬剤技術分野で公知のあらゆるプロセスを使用して、例えば有効成分を賦形剤（複数）またはアジュバント（複数）と組み合わせて調製することができる。

経口投与に適合する薬剤配合物は、例えば、カプセル剤または錠剤；粉剤または顆粒剤；水溶液もしくは非水溶液中の溶剤または懸濁剤；食用泡沫剤または泡沫食品；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンなどの別々の単位として投与することができる。

したがって有効成分は、例えば錠剤またはカプセルの形態で経口投与する場合、例えば、エタノール、グリセロール、水などの、経口用の非毒性の薬剤として許容される不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉剤は、化合物を適切な微細な寸法に粉砕し、それを食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールなど、類似のやり方で粉砕した薬剤賦形剤と混合することによって調製される。風味剤、保存剤、分散剤、および染料も同様に存在することができる。

カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、それで成形ゼラチンシェルを充填することによって生成される。流動促進剤および滑剤、例えば、高度分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体の形態のポリエチレングリコールなどを、充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取された後に、医薬品のアベイラビリティを改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなども同様に添加することができる。

さらに、所望されるかまたは必要ならば、適切な結合剤、滑剤、および崩壊剤、ならびに染料も同様に、混合物に組み込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント、あるいはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの剤形で使用される滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、それらには限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、その混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって配合される。粉末混合物は、上記のように、適切なやり方で粉砕した化合物を希釈剤または基剤と、場合によっては結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなど、溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、吸収促進剤、例えば第四級塩など、ならびに／あるいは吸収剤、例えばベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウムと混合することによって調製される。粉末混合物は、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア粘液（acadia mucilage）、あるいはセルロースまたはポリマー材料の溶液などで湿潤させ、それを、ふるいを通して圧縮することによって顆粒化することができる。顆粒化の一代替法として、粉末混合物を打錠機にかけ、不均一な形状の塊を得、それを破砕して顆粒剤を形成する。顆粒剤は、錠剤鋳型に粘着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することによって潤滑させることができる。本発明の化合物はまた、顆粒化または乾燥圧縮ステップを行わずに、自由流動性の不活性賦形剤と組み合わせ、次いで直接圧縮し、錠剤を与えることができる。セラック封止層、糖またはポリマー材料の層、およびワックスの光沢層からなる透明あるいは不透明な保護層が存在してよい。異なる単位製剤を区別できるようにするために、染料をこれらのコーティングに添加することができる。

経口用液体、例えば、溶液、シロップ、およびエリキシルなどは、所与の量が、予め特定された量の化合物を含むように、単位製剤の形態で調製することができる。シロップは、化合物を適切な風味剤と共に水溶液に溶解させることによって調製することができ、エリキシルは、非毒性のアルコール性賦形剤を使用して調製される。懸濁剤は、化合物を非毒性の賦形剤に分散させることによって配合することができる。可溶化剤および乳化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油など、または天然甘味剤もしくはサッカリン、あるいは他の人工化甘味剤等も同様に添加することができる。

経口投与用の単位製剤配合物は、望むならば、マイクロカプセルに封入することができる。その配合物は、放出が延長または遅延させられるようなやり方で、例えば粒子状材料を、ポリマー、ワックス等でコーティングし、またはそれに埋め込むことによって調製することもできる。

式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および生理的に機能する誘導体はまた、リポソーム送達系、例えば、単層小ベシクル、単層大ベシクル、および多層ベシクルなどの形態で投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどから形成することができる。

式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体として、モノクローナル抗体を使用して送達することができる。化合物はまた、標的とする医薬品担体としての可溶性ポリマーと結合することができる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル基（palmitoyl基）で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。化合物は、さらに、医薬品の制御放出を実現するのに適した一クラスの生分解可能なポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合することができる。

経皮投与に適合した薬剤配合物は、レシピエントの表皮と長時間密接させるために、単独の軟膏として投与することができる。したがって、例えば有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６）の一般用語に記載のように、イオントフォレシスによって軟膏から送達させることができる。

局所適用に適合した薬剤化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉剤、溶剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー、エアロゾル、または油剤として配合することができる。

眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療では、配合物は、好ましくは局所軟膏剤またはクリーム剤として塗布される。軟膏剤を与える配合の場合には、有効成分は、パラフィン性または水混和性クリーム剤基剤と共に使用することができる。あるいは、有効成分は、水中油型クリーム剤基剤または油中水型基剤と共にクリーム剤を与えるように配合することができる。

眼への局所適用に適合する薬剤配合物には点眼剤が含まれ、有効成分は、適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁する。

口内での局所適用に適合する薬剤配合物は、ロゼンジ(lozenge)、トローチ（pastille)、および口腔洗浄剤を包含する。

直腸投与に適合する薬剤配合物は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。

担体物質が固体である、経鼻投与に適合する薬剤配合物は、粒径が例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粗末を含み、嗅ぐように、すなわち鼻近くに保持された粉末を入れた容器からの経鼻路を介した急速な吸入によって投与される。担体物質としての液体を伴う経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適した配合物は、水または油中の有効成分溶液を含む。

吸入による投与に適合する薬剤配合物は、微粒子の粉塵またはミストを含み、それらはエアロゾル、噴霧機、または吸入器を用いて、様々なタイプの加圧式ディスペンサーによって生成することができる。

経膣投与に適合する薬剤配合物は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫剤、またはスプレー配合物として投与することができる。

非経口投与に適合する薬剤配合物には、配合物を治療されるレシピエントの血液と等張にする、抗酸化剤、緩衝液、静菌物質、および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液、ならびに懸濁剤溶媒および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌懸濁剤が含まれる。配合物は、単回用量または多回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルに入れて投与し、冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができ、したがって無菌の担体液体、例えば注射目的の水を、単に使用の直前に添加するだけでよい。処方に従って調製される注射溶液および懸濁剤は、無菌の粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。

言うまでもないが、配合物は、具体的に述べた上記の構成物質に加えて、特定のタイプの配合物に関して当技術分野で通常の他の薬剤を含むこともでき、したがって、例えば経口投与に適した配合物は、風味剤を含むことができる。

治療有効量の式Ｉの化合物は、例えば、動物の年齢および重量、治療を要する正確な症状およびその重篤度、配合物の性質、ならびに投与の方法を含めたいくつかの因子に依存し、最終的には治療にあたる医師または獣医によって決定される。しかし、腫瘍性増殖、例えば結腸または乳癌の治療のための本発明の有効量の化合物は、一般に、１日当たりレシピエント（哺乳類）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に一般的には、１日当たり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。したがって、重量が７０ｋｇの哺乳類成体に対する１日当たりの実際の量は、通常７０および７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単回用量として、または１日当たり通常は一連の部分用量（例えば２、３、４、５、または６など）で投与することができ、したがって１日の合計用量が同じになるようにする。有効量の塩または溶媒和物、あるいはその生理的に機能する誘導体は、本発明の有効量の化合物それ自体の画分として決定することができる。同様の用量が、上記の他の症状の治療に適していると推測することができる。

本発明はさらに、式Ｉの少なくとも１種の化合物、ならびに／あるいは薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物、ならびにさらなる少なくとも１種の医薬品有効成分を含む医薬品に関する。

本発明は、また、
（ａ）有効量の式Ｉの化合物、ならびに／あるいは薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物、
ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬品有効成分
の別々のパックからなる一式（キット）に関する。

その一式は、箱、個別の瓶、袋、またはアンプルなどの適切な容器を含む。一式は、例えば別個のアンプルを含むことができ、それらはそれぞれ、有効量の式Ｉの化合物、ならびに／あるいは薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにそれらのあらゆる比の混合物、ならびに有効量のさらなる医薬品有効成分を、溶解または凍結乾燥形態で含有する。

使用
さらに本発明の化合物は、チロシンキナーゼ誘発性疾患の治療において、哺乳動物、特にヒトに対する薬剤活性成分として適している。これらの疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的新生血管形成（血管新生）、眼新生血管形成（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）が含まれる。

本発明は、癌を治療または予防するための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和物の使用を包含する。治療に好ましい癌腫は、脳腫瘍、尿生殖路癌腫、リンパ系の癌腫、胃癌腫、咽頭癌腫、肺癌腫の群に由来する。癌の好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽細胞腫および乳癌である。

さらに、血管新生が関与する疾患を治療または予防するための医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物および／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和物の使用を包含する。

このような血管新生が関与する疾患は、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性などの眼疾患である。

炎症性疾患を治療または予防するための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和物の使用も、本発明の範囲内である。このような炎症性疾患の例には、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、遅延型過敏反応などが含まれる。

哺乳動物におけるチロシンキナーゼ誘発性疾患またはチロシンキナーゼ誘発性状態を治療または予防するための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和物の使用も包含され、この方法では、治療的有効量の式Ｉの化合物を、そのような治療を必要とする病気の哺乳動物に投与する。治療量は、具体的な疾患によって変動し、当業者であれば特に努力することなく決定することができる。

本発明はさらに、網膜血管形成を治療または予防するための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和物の使用も包含する。

糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性などの眼疾患を治療または予防するための方法も同様に、本発明の一部である。慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅延型過敏症反応などの炎症疾患を治療または予防するための使用、さらに、骨肉腫、変形性関節症およびくる病の群からの骨病理を治療または予防するための使用も、本発明の範囲内である。

「チロシンキナーゼ誘発性疾患または状態」という表現は、１種または複数のチロシンキナーゼの活性に依存する病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着、遊走および分化を含む種々の細胞活動のシグナル伝達経路に、直接または間接的に関与する。チロシンキナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的新生血管形成、眼新生血管形成（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）が含まれる。

式Ｉの化合物は、癌を治療するために患者に投与することができる。本発明の化合物は、腫瘍血管新生を阻害し、それによって腫瘍の増殖に影響を及ぼす（Ｊ．Ｒａｋら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｈ、５５：４５７５〜４５８０、１９９５）。式Ｉの本発明の化合物の血管新生阻害特性は、網膜新生血管形成に関連するある種の形態の失明の治療にも適している。

式Ｉの化合物はさらに、骨肉腫、変形性関節症および腫瘍性骨軟化症とも称される、くる病などのある種の骨の異常の治療にも適している（Ｈａｓｅｇａｗａら、Ｓｋｅｌｅｔａｌ、Ｒａｄｉｏｌ．２８、ｐｐ．４１〜４５、１９９９；Ｇｅｒｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．５、Ｎｏ．６、ｐｐ．６２３〜６２８、１９９９年６月）。ＶＥＧＦは、成熟破骨細胞に発現するＫＤＲ／Ｆｌｋ−１によって破骨細胞骨吸収を直接促進するので（ＦＥＢＳ Ｌｅｔ．４７３：１６１〜１６４（２０００）；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４１：１６６７（２０００））、本発明の化合物は、骨粗鬆症およびパジェット病など、骨吸収に関連する状態の治療および予防にも適している。

さらに本化合物は、脳水腫、組織損傷および虚血後再潅流障害を低減することによって、発作などの脳虚血事象後に起こる組織損傷を低減または予防するために用いることもできる（Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １１：２６５〜２７０（１９９８）；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０４：１６１３〜１６２０（１９９９））。

したがって本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が役割を果たす疾患を治療するための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物ならびにあらゆる比率でのその混合物を含む、その薬学的に利用できる誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用に関する。

この場合、チロシンキナーゼおよびＲａｆキナーゼの群から選択されるキナーゼが、好ましい。

チロシンキナーゼは好ましくは、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲである。

請求項１に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響を受ける疾患を治療するための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物ならびにあらゆる比率でのその混合物を含む、その薬学的に利用できる誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用に関する。

式Ｉの化合物は、キナーゼ、特にサブファミリーインスリン受容体（ＩＲ）、インスリン様成長因子−１、インスリン関連受容体（ＩＲＲ）、ならびにＲＯＳ、ＡＬＫ、ＬＴＫ、ＴＩＥ−１、およびＴＩＥ−２によって媒介されるシグナル伝達を阻害または制御する。

特に好ましいのは、請求項１の化合物によるＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、および／またはＦＬＴ／ＫＤＲの阻害によって影響を受ける疾患の治療用医薬品を調製するための使用である。

特に好ましいのは、固形腫瘍である疾患を治療するための使用である。

固形腫瘍は好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、小腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。

固形腫瘍はさらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌腫、膵臓癌、膠芽細胞腫、大腸癌腫および乳癌腫の群から選択される。

さらに、血液および免疫系の腫瘍を治療するための、好ましくは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍を治療するための使用が好ましい。

さらに本発明は、血管形成が関与している疾患を治療するための式Ｉの化合物の使用に関している。

疾患は好ましくは、眼疾患である。

さらに本発明は、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性および／または炎症疾患を治療するための使用に関する。

炎症疾患は好ましくは、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、遅延型過敏反応の群から選択される。

さらに本発明の化合物の、骨異常を治療するための使用に関し、この際、骨異常は、骨肉腫、変形性関節症およびくる病に由来する。

式Ｉの化合物は、Ｒａｆキナーゼにより誘発、仲介および／または伝播される疾患を治療するための医薬品を調製するために適しており、この際、Ｒａｆキナーゼは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択される。

好ましくは高増殖性および非増殖性疾患の群からの疾患を治療するために使用することが好ましい。

これらは、癌性疾患または非癌性疾患である。

非癌性疾患は、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される。

癌性疾患は、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される。

式Ｉの化合物は、治療される状態に対して特に有用であるように選択されるよく知られた他の治療剤と同時に投与することもできる。例えば、骨疾患の場合、好ましい組合せには、抗吸収性ビスホスホネート、例えばアレンドロネートおよびリセドロネートなど、インテグリン遮断薬（以下にさらに定義する）、例えばαｖβ３アンタゴニストなど、ホルモン置換療法に用いられる結合型エストロゲン、例えばＰｒｅｍｐｒｏ（登録商標）、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）、およびＥｎｄｏｍｅｔｒｉｏｎ（登録商標）など、選択的エストロゲン受容体調整剤（ＳＥＲＭ）、例えばラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６，１５６（Ｐｆｉｚｅｒ）およびラソフォキシフェンなど、カテプシンＫ阻害剤ならびにＡＴＰプロトンポンプ阻害剤との組合せが含まれる。

本発明の化合物はまた、知られている抗癌剤との組合せにも適している。これらの知られている抗癌剤には、以下のものが含まれる。エストロゲン受容体調整剤、アンドロゲン受容体調整剤、レチノイド受容体調整剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および血管新生阻害剤である。本発明の化合物は、放射線療法と同時に投与するのに特に適している。放射線療法と組み合わせたＶＥＧＦ阻害の相乗効果は、当分野において記載されている（国際公開第００／６１１８６号パンフレット参照）。

「エストロゲン受容体調整剤」とは、機序にかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調整剤の例には、これに限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれる。

「アンドロゲン受容体調整剤」とは、機序にかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調整剤の例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが含まれる。

「レチノイド受容体調整剤」とは、機序にかかわらず、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体調整剤の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。

「細胞毒性剤」とは、主として細胞機能に対する直接作用によって細胞死を引き起こすか、あるいは細胞減数分裂を阻害または妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、ミクロチューブリン阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。

細胞毒性剤の例には、これに限定されるものではないが、チラパジミン（ｔｉｒａｐａｚｉｍｉｎｅ）、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが含まれる（国際公開第００／５００３２号パンフレット参照）。

ミクロチューブリン阻害剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。

トポイソメラーゼ阻害剤は例えば、トポテカン、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンシャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。

「抗増殖剤」には、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１など、ならびに代謝拮抗剤、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシディン、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１、１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが含まれる。「抗増殖剤」にはさらに、トラスツズマブなど「血管新生阻害剤」の項に挙げたもの以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体および組換えウイルス媒介遺伝子転移を介して輸送され得るｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子が含まれる（例えば、米国特許第６０６９１３４号明細書参照）。

さらに本発明は、血管新生の障害を特徴とする疾患を治療するための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物の使用に関する。疾患は好ましくは、癌性疾患である。

血管新生の障害は好ましくは、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性の障害に由来する。

したがって、ＶＥＧＦＲ−２活性を阻害するための医薬品を調製するための本発明による化合物の使用が、特に好ましい。

アッセイ
実施例に記載の式Ｉの化合物を、下記のアッセイによって試験し、それが、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは文献から知られており、当業者であれば容易に実施することができる（例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １８：５３８〜５４９参照）。

ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
４：１のポリグルタミン酸／チロシン基質（ｐＥＹ）に、放射性標識リン酸を組み込むことによって、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を測定する。そのリン酸化ｐＥＹ生成物を濾過膜にトラップし、放射性標識リン酸の組み込みを、シンチレーションカウントによって定量する。

材料
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ
ヒトＫＤＲ（Ｔｅｒｍａｎ、Ｂ．Ｉ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９１）Ｖｏｌ．６、１６７７〜１６８３頁）、およびＦｌｔ−１（Ｓｈｉｂｕｙａ、Ｍ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９０）Ｖｏｌ．５、５１９〜５２４頁）の細胞内チロシンキナーゼドメインを、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、ＫＤＲキナーゼの細胞質ドメインを、ＧＳＴ遺伝子のカルボキシ末端においてインフレーム融合としてクローニングすることによって行った。可溶性組換えＧＳＴ−キナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター（ｐＡｃＧ２Ｔ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いて、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ２１）昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に発現させた。

溶解緩衝液
５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニンならびに１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド（いずれもＳｉｇｍａ）。

洗浄緩衝液
５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニンならびに１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド。

透析緩衝液
５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトリトンＸ−１００、５０％のグリセロール、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニンならびに１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド。

１０×反応緩衝液
２００ｍＭのトリスｐＨ７．４、１．０ＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＭｎＣｌ₂、１０ｍＭのＤＴＴおよび５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］（Ｓｉｇｍａ）。

酵素希釈緩衝液
５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、０．１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセロール、１００ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。

１０×基質
７５０μｇ／ｍｌのポリ（グルタミン酸／チロシン４：１）（Ｓｉｇｍａ）。

停止溶液
３０％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム（共にＦｉｓｈｅｒ）。

洗浄溶液
１５％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム。

フィルタプレート
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ＃ＭＡＦＣ ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃガラスファイバ９６ウェルプレート。

方法Ａ−タンパク質精製
１．Ｓｆ２１細胞を、５ウイルス粒子／細胞の感染多重度で組換えウイルスに感染させ、２７℃で４８時間増殖させた。

２．すべてのステップを４℃で行う。感染細胞を１０００×ｇの遠心分離によって収穫し、１／１０容量の溶解緩衝液を用いて４℃で３０分間溶解し、その後１０００００×ｇで１時間遠心分離した。次いで、上澄みを、溶解緩衝液で平衡させたグルタチオンＳｅｐｈａｒｏｓｅ ａｃｉｄ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に通し、５容量の同じ緩衝液で洗浄、続いて５容量の洗浄緩衝液で洗浄した。組換えＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質を、洗浄緩衝液／１０ｍＭ還元グルタチオン（Ｓｉｇｍａ）で溶出し、透析緩衝液に対して透析した。

方法Ｂ−ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１．５０％ＤＭＳＯ中のアッセイに阻害剤または対照５μｌを添加する。
２．１０×反応緩衝液５μｌ、２５ｍＭのＡＴＰ／１０μＣｉ［³³Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）５μｌおよび１０×基質５μｌを含有する反応混合物３５μｌを添加する。
３．酵素希釈緩衝液中のＫＤＲ（２５ｎＭ）１０μｌを添加して、反応を開始する。
４．混合し、室温で１５分間インキュベートする。
５．停止溶液５０μｌを添加して、反応を停止する。
６．４℃で１５分間インキュベートする。
７．アリコート９０μｌをフィルタプレートに移す。
８．吸引し、洗浄溶液で３回洗浄する。
９．シンチレーションカクテル３０μｌを添加し、プレートを密封して、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンタでカウントする。

ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂誘発アッセイ
増殖因子に対するマイトジェン応答を媒介するＶＥＧＦ受容体の発現は、血管内皮細胞に主として限定される。培養中のヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は、ＶＥＧＦ処理に応答して増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害剤の効果を定量するためのアッセイ系として用いることができる。記載のアッセイでは、静止状態のＨＵＶＥＣ単層を、ビヒクルまたは試験化合物で処理し、２時間後にＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を添加する。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対するマイトジェン応答を、細胞ＤＮＡへの［³Ｈ］チミジンの取り込みを測定することによって求める。

材料
ＨＵＶＥＣ
１次培養単離物として凍結したＨＵＶＥＣを、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．から入手する。細胞を内皮増殖培地（ＥＧＭ、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）で得、継代３〜７でマイトジェンアッセイに用いる。

培養プレート
ＮＵＮＣＬＯＮ９６ウェルポリスチレン組織培養プレート（ＮＵＮＣ＃１６７００８）
アッセイ培地
１ｇ／ｍｌグルコース（低グルコースＤＭＥＭ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）および１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）を含有するダルベッコ改変イーグル培地。

試験化合物
試験化合物の作業ストック溶液を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で連続希釈して、所望の最終濃度の４００倍濃度とする。１倍濃度の最終希釈液は、細胞への添加の直前にアッセイ培地で作製する。

１０×増殖因子
ヒトＶＥＧＦ１６５（５００ｎｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）およびｂＦＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液をアッセイ培地で調製する。

１０×［³Ｈ］チミジン
［メチル−³Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＮ）を希釈して、低グルコースＤＭＥＭ培地中８０μＣｉ／ｍｌとする。

細胞洗浄培地
１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を含有するハンクス平衡塩溶液（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）
細胞溶解溶液
１ＮのＮａＯＨ、２％（ｗ／ｖ）Ｎａ₂ＣＯ₃
方法１
ＥＧＭに維持したＨＵＶＥＣ単層をトリプシン処理によって収穫し、９６ウェルプレートで、ウェル当たり、アッセイ培地１００μｌ当たり細胞４０００個の密度で平板培養する。５％ＣＯ₂を含有する加湿雰囲気中３７℃で２４時間、細胞増殖を停止する。

方法２
増殖停止培地を、ビヒクル（０．２５％［ｖ／ｖ］ＤＭＳＯ）または所望の最終濃度の試験化合物を含有するアッセイ培地１００μｌと交換する。判定はすべて３重で行う。次いで、細胞を３７℃／５％ＣＯ₂で２時間インキュベートして、試験化合物を細胞に取り込ませる。

方法３
２時間の過ヨウ素酸（ｐｅｒｉｏｄｉｎｅ）前処理後、アッセイ培地、１０×ＶＥＧＦ溶液、または１０×ｂＦＧＦ溶液のいずれかをウェル当たり１０μｌ添加することによって、細胞を刺激する。次いで、細胞を３７℃／５％ＣＯ₂でインキュベートする。

方法４
増殖因子の存在下、２４時間後に、１０×［³Ｈ］チミジン（１０μｌ／ウェル）を添加する。

方法５
［³Ｈ］チミジンを添加して３日後、培地を吸引によって除去し、細胞を細胞洗浄培地で２回洗浄する（４００μｌ／ウェル、次いで２００μｌ／ウェル）。細胞溶解溶液（１００μｌ／ウェル）を添加し、３０分間３７℃に加温することによって、洗浄した接着細胞を溶解する。細胞溶解産物を、水１５０μｌを含有する７ｍｌガラスシンチレーションバイアルに移す。シンチレーションカクテル（５ｍｌ／バイアル）を添加し、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光分析法によって求める。

これらのアッセイによれば、式Ｉの化合物はＶＥＧＦの阻害剤であり、したがって、例えば糖尿病性網膜症のような眼疾患の治療および例えば固形腫瘍のような癌腫の治療などにおいて、血管新生の阻害に適している。本発明の化合物は、培養中のヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激有糸分裂誘発を阻害し、ＩＣ５０値は０．０１〜５．０μＭである。これらの化合物はさらに、関連するチロシンキナーゼに対して選択性を示す（例えば、ＦＧＦＲ１およびＳｒｃファミリー。ＳｒｃキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼの関係に関しては、Ｅｌｉｃｅｉｒｉら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．４、９１５〜９２４頁、１９９９年１２月参照）。

ＴＩＥ−２試験は、例えば国際公開第０２／４４１５６号パンフレットに記載の方法と同様に行うことができる。

このアッセイは、放射性³³Ｐ−ＡＴＰの存在下、ＴＩＥ−２キナーゼによる基質ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）のリン酸化における試験物質の阻害活性を求めるものである。リン酸化された基質は、インキュベーション時に「フラッシュプレート」マイクロタイタープレートの表面に結合する。反応混合物を除去した後、マイクロタイタープレートを数回洗浄し、続いて表面上の放射性を測定する。測定される物質の阻害効果は、障害を受けていない酵素反応と比べて低い放射性をもたらす。

上記および下記において、すべての温度は℃で示される。以下の実施例において、「通常の後処理」は、必要であれば水を添加し、最終生成物の構成に応じて、必要であればｐＨを２から１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール９：１。

質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ⁺
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ＨＰＬＣによる保持時間Ｒ_fの決定：
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＰＤ、５０×４．６ｍｍ²（Ｍｅｒｃｋ）
勾配：５分、ｔ＝０分、Ａ：Ｂ＝９５：５、ｔ＝４．４分：Ａ：Ｂ＝２５：７５、ｔ＝４．５分からｔ＝５．０分：Ａ：Ｂ＝０：１００
流速：３．００ｍｌ／分
溶離液Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％ＴＦＡ
波長：２２０ｎｍ。

保持時間Ｒｔ［分］：測定は、ＨＰＬＣを使用して実施する。
カラム：Ｍｅｒｃｋのクロモリススピードロッド、５０×４．６ｍｍ²（注文番号１．５１４５０．０００１）
勾配：５．０分、ｔ＝０分、Ａ：Ｂ＝９５：５，ｔ＝４．４分、Ａ：Ｂ＝２５：７５、ｔ＝４．５分〜ｔ＝５．０分、Ａ：Ｂ＝０：１００
流速：３．００ｍｌ／分
溶離液Ａ：水＋ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）０．１％
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋ＴＦＡ０．０８％
波長：２２０ｎｍ。

実施例１
６−（２−オキソピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−４−（３−メトキシフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（“１”）の調製を、以下のスキームと同じように実施する。

５−フルオロインドリン１６５ｍｇを、アセトニトリル５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１３７ｍｇを添加する。混合物を、氷を使用して冷却する。１−ビニル−２−ピロリドン１３３ｍｇおよび３−メトキシベンズアルデヒド１６３ｍｇを組み合わせ、冷却する。次いで、フルオロインドリン溶液を他の混合物に滴加する。混合物を室温でさらに２時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、“１”、Ｒ_f４．４ １９７．８ｍｇを与える。
実施例２
以下の化合物を、実施例１と同じように得る。

ＩＧＦ１−Ｒキナーゼ阻害の測定のためのアッセイ
Ｌｉｔ．：Ｇ．Ｗａｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１１，７２１−７３０
いわゆるドナービーズとアクセプタービーズとの相互作用で生ずるシグナルの増幅に基づく、アルファスクリーン技術［（増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ）、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ］を使用する。２つの分子の収束は、この系によって非常にきめ細かく測定することができる。アルファスクリーン試験は、キナーゼ活性が非放射活性的に検出される場合を除いて、従来のキナーゼ試験に基づくものである。ビーズ上に捕捉された分子の結合によって、あるビーズから別のビーズへのエネルギー移動が生じ、それが最終的に、ルミネッセンス／蛍光シグナルに至る。

ＩＧＦ１−Ｒキナーゼ活性の非存在下では、シグナルは検出されない。

キナーゼは、チロシン上のビオチン化ポリペプチド（ポリＧｌｕ，Ｔｙｒ，４：１）をリン酸化する。

リン酸化ビオチン化ペプチドは、ストレプトアビジンドナービーズと結合する（ビオチン−ストレプトアビジン結合）。アクセプタービーズと結合した抗ホスホ−チロシンＰ−Ｔｙｒ−１００抗体は、抗原結合部位を介してホスホ−チロシンと結合し、
ドナービーズ−ストレプトアビジン＜−＞ビオチン−ホスホペプチド（Ｐ基質）＜−＞抗ホスホ抗体−アクセプタービーズ
の複合体を与える。

６８０ｎｍの波長を有する光が入射する場合、アクセプタービーズの適度な空間的近接（複合体形成時のみ）において、ドナービーズは一重項酸素を生成し、それが後者を５２０／６２０ｎｍで発光させる。

試験手順：試験は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒの３８４−ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅ（商標）−３８４Ａｒｔ．：６００７２９０で実施する。

１．
ＩＧＦ１−Ｒ、“ＰｒｏＱｉｎａｓｅ”からの酵素
ＩＧＦ１−Ｒ、２０μｌ
最終濃度：キナーゼ０．５ｎｇ／ウェル
（５０ｍＭ ＭＯＰＳアッセイ緩衝液ｐＨ７．０中（０．２０ｍＭ ＥＤＴＡ；５．０ｍＭ ＭｎＣｌ₂；１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂；ＢｒｉＪ０．００２％；２−メルカプトエタノール０．００２％、およびＢＳＡ０．１％を含む））。
＋試験物質または標準サンプル３．０μｌ
を、ＭＴＰウェルにピペットで入れ、短時間振とうし、プレインキュベートする。
プレインキュベーション：ＲＴで３０分（連続的な穏やかな振とう）。

２．
ＡＴＰ／ビオチン化基質混合物１０μｌを添加する。
ＡＴＰアデノシン５’−三リン酸、二ナトリウム塩（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）／ビオチン化ポリＧｌｕ，Ｔｙｒ，４：１（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから）
ＡＴＰの最終濃度：１μＭ
ビオチン化ポリＧｌｕ，Ｔｙｒ，４：１の最終濃度：１ｎＭ
短時間振とうし、インキュベートする。
インキュベーション：ＲＴで４５分（連続的な穏やかな振とう）。

３．
ビーズ、Ｐ−Ｔｙｒ−１００アクセプタービーズ；抗ホスホ−チロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）アクセプタービーズ、および同時にストレプトアビジンドナービーズ２０μｌを、暗室中、ウェルにピペットで入れ、短時間振とうする。
最終濃度：ビーズ５μｇ／ｍｌ
アクセプター／ドナービーズを、アルファスクリーン検出／停止緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、ＢＳＡ０．１％、１００ｍＭ ＥＤＴＡを含む２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液）の直前に調製する。
この後、
インキュベーション：暗中、ＲＴで２０時間
測定：アルファプログラムの融合（ｆｕｓｉｏｎ）αスクリーンで１秒
ＩＧＦ１−Ｒキナーゼの阻害ＩＣ₅₀値［ｍｏｌ／ｌ］

実施例Ａ：注射バイアル
式Ｉの活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの再蒸留水３ｌ溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有する。

実施例Ｂ：坐剤
式Ｉの活性成分２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を溶解し、鋳型に注入し、冷ます。各坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含有する。

実施例Ｃ：液剤
式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから再蒸留水９４０ｍｌ中の溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌとし、照射により滅菌する。この液剤は、点眼液の形態で用いることができる。

実施例Ｄ：軟膏剤
式Ｉの活性成分５００ｍｇを、無菌条件下、ワセリン９９．５ｇと混合する。

実施例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を圧縮し、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むように、通常の方法で錠剤を得る。

実施例Ｆ：被覆錠剤
錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および色素の被覆物を用いて通常の方法で被覆する。

実施例Ｇ：カプセル剤
式Ｉの活性成分２ｋｇを、各カプセル剤が２０ｍｇの活性成分を含有するように、通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。

実施例Ｈ：アンプル
式Ｉの活性成分１ｋｇの再蒸留水６０ｌ溶液を無菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含有する。

Claims (42)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   ［式中、
   Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、
   但し、最大１個のＸがＮを示し、
   Ｒ¹は、Ｒ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ₂Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＳＨ、ＳＡ、ＳＯ₃Ｒ、ＳＯ₂Ｒ、ＳＯ₂ＮＲ、ＳＡｒ、またはＳＨｅｔを示し、
   Ｒ²は、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＲ⁵ＣＨＯ、またはＮＲ⁵ＣＯＡを示し、
   Ｒ³は、（ＣＨ₂）_nＡｒまたは（ＣＨ₂）_nＨｅｔを示し、
   Ｒ、Ｒ’は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ａｒ、（ＣＨ₂）_nＨｅｔまたは−Ｙ−Ａｒを示し、
   Ｒ⁴は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、Ａ、ＯＡ、またはＳＡを示し、
   Ｙは、１〜８個のＣ原子を有するアルキレン鎖を示し、これは、Ｒ⁴で一、二、または三置換されてよく、
   さらに、１、２、または３個のＣＨ₂基は、Ｏで置換されてよく、
   Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキル（１、２、または３個のＣＨ₂基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されてよく、かつ／または、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／または塩素で置換されてよい）、Ａｌｋ、あるいは３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを示し、
   ＡおよびＡ’はまた、一緒に、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖を示し、ここで、１個のＣＨ₂基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁵、またはＮＣＯＯＲ⁵で置換されてよく、
   Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを示し、
   Ａｒは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、そのそれぞれは非置換であり、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ⁵、Ｎ（Ｒ⁵）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、Ｏ（ＣＨ₂）_nＡｒ’、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、ＮＲ⁵ＣＯＡ、ＮＲ⁵ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、ＮＲ⁵ＳＯ₂Ａ、ＣＯＲ⁵、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｓ（Ｏ）_mＡ、−［Ｃ（Ｒ⁵）₂］_n−ＣＯＯＲ⁵、および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ⁵）₂］_o−ＣＯＯＲ⁵で一、二、または三置換され、
   Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ⁵、Ｎ（Ｒ⁵）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ⁵、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、ＮＲ¹¹ＣＯＡ、ＮＲ⁵ＳＯ₂Ａ、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、ＣＯＲ⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁵、Ｓ（Ｏ）_mＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ⁵、および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一、二、または三置換されてよく、
   Ｒ⁵は、ＨまたはＡを示し、
   Ａｒ’は、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、そのそれぞれは非置換であり、あるいはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、（ＣＨ₂）_nフェニル、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ₂、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ₂ＯＡ、ＮＡＳＯ₂ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、および／またはＮＡＣＯＮＡＡ’で一、二、または三置換され、
   ｍは、０、１、または２を示し、
   ｎは、０、１、２、３、または４を示し、
   ｏは、０、１、または２を示し、
   Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示す］、
   ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
2. ＸがＣＨを示す、請求項１に記載の化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
3. Ｒ¹がＨまたはＨａｌを示す、請求項１または２に記載の化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
4. Ｒ²がＨｅｔ、ＮＲ⁵ＣＨＯ、またはＮＲ⁵ＣＯＡを示す、請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
5. Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルであり、１〜５個のＨ原子がＦおよび／または塩素で置換されてよい、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
6. Ａｒが、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、そのそれぞれは非置換であり、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ⁵、Ｎ（Ｒ⁵）₂、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、Ｏ（ＣＨ₂）_nＡｒ’、−［Ｃ（Ｒ⁵）₂］_n−ＣＯＯＲ⁵、および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ⁵）₂］_o−ＣＯＯＲ⁵で一、二、または三置換される、請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
7. Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一、二、または三置換されてよい、請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
8. Ａｒ’が、非置換のフェニル、あるいはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、および／または（ＣＨ₂）_nフェニルで一、二、または三置換されるフェニルを示す、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
9. Ｒ³が、２，３−ジクロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−エチルフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−メチルフェニル、４−プロピルフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、４−メチル−３−ニトロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−または３−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル、１，３−ベンゾジオキソール−４−または−５−イル、２，４−ジエトキシ−３−メチルフェニル、２−（２−ニトロフェニル）フラン−５−イル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、あるいは４−カルボキシフェニルを示す、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
10. Ｒ²が、＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換されてよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環、あるいは、ＮＲ⁵ＣＨＯまたはＮＲ⁵ＣＯＡを示す、請求項１から９の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
11. Ｒ³が、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、そのそれぞれが非置換であり、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ⁵、Ｎ（Ｒ⁵）₂、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、Ｏ（ＣＨ₂）_nＡｒ’、−［Ｃ（Ｒ⁵）₂］_n−ＣＯＯＲ⁵、および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ⁵）₂］_o−ＣＯＯＲ⁵で一、二、または三置換され、
    あるいはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一、二、または三置換されてよい、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式または二環式の不飽和または芳香族複素環を示す、請求項１から１０の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
12. ＸがＣＨを示し、
    Ｒ¹が、ＨまたはＨａｌを示し、
    Ｒ²が、＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換されてよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環、あるいはＮＲ⁵ＣＨＯまたはＮＲ⁵ＣＯＡを示し、
    Ｒ³が、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを表し、そのそれぞれは非置換であり、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ⁵、Ｎ（Ｒ⁵）₂、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、Ｏ（ＣＨ₂）_nＡｒ’、−［Ｃ（Ｒ⁵）₂］_n−ＣＯＯＲ⁵、および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ⁵）₂］_o−ＣＯＯＲ⁵で一、二、または三置換され、
    あるいは、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式または二環式の不飽和または芳香族複素環を示し、これは、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一、二、または三置換されてよく、
    Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを示し、ここで、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／または塩素で置換されてよく、
    Ａｒ’が、非置換のフェニル、あるいはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、および／または（ＣＨ₂）_nフェニルによって、一、二、または三置換されるフェニルを示し、
    Ｒ⁵が、ＨまたはＡを示し、
    ｎが、０、１、２、３、または４を示し、
    ｏが、０、１、または２を示し、
    Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示す、請求項１から１１の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
13. Ｒ²が、２−オキソピロリジン−１−イルまたは２−オキソピペリジン−１−イルを示す、請求項１から１２の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
14. 群
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
15. 式ＩＩの化合物
    

    

    （式中、ＸおよびＲ¹は、請求項１に示される意味を有する）を、式ＩＩＩの化合物
    Ｒ²−ＣＨ＝ＣＨ₂ ＩＩＩ
    （式中、Ｒ²は、請求項１に示される意味を有する）、および式ＩＶの化合物
    Ｒ³−ＣＨＯ ＩＶ
    （式中、Ｒ³は、請求項１に示される意味を有する）と反応させ、かつ／または
    式Ｉの塩基または酸が、その塩の１つに変換されることを特徴とする、請求項１から１４に記載の式Ｉの化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体の調製方法。
16. 請求項１に記載の、少なくとも１種の式Ｉの化合物、ならびに／あるいは薬剤として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物、ならびに場合によっては賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬品。
17. 請求項１に記載の化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御、および／または変調が役割を果たす疾患の治療用医薬品を調製するための使用。
18. 前記キナーゼが、チロシンキナーゼおよびＲａｆキナーゼの群から選択される、請求項１７に記載の使用。
19. 前記チロシンキナーゼが、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、および／またはＦＬＴ／ＫＤＲである、請求項１８に記載の使用。
20. 請求項１に記載の化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物の、請求項１に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害によって影響を受ける疾患の治療用医薬品を調製するための、請求項１８に記載の使用。
21. 請求項１に記載の化合物による、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、および／またはＦＬＴ／ＫＤＲの阻害によって影響を受ける疾患の治療用医薬品を調製するための、請求項２０に記載の使用。
22. 治療される前記疾患が固形腫瘍である、請求項２０または２１に記載の使用。
23. 前記固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭および首、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、ならびに／あるいは肺の腫瘍の群に由来する、請求項２２に記載の使用。
24. 前記固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、グリア芽種、および乳癌の群に由来する、請求項２２に記載の使用。
25. 前記固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、グリア芽種、結腸癌、および乳癌の群に由来する、請求項２２に記載の使用。
26. 治療される前記疾患が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項２０または２１に記載の方法。
27. 前記腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項２６に記載の使用。
28. 血管形成が関与する疾患を治療するための、請求項２０または２１に記載の使用。
29. 前記疾患が眼疾患である、請求項２８に記載の使用。
30. 網膜血管化、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、および／または炎症性疾患を治療するための、請求項２０または２１に記載の使用。
31. 前記炎症性疾患が、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、および遅延型過敏反応の群に由来する、請求項３０に記載の使用。
32. 骨肉腫、骨関節炎、およびくる病の群に由来する骨の病状を治療するための、請求項２０または２１に記載の使用。
33. 治療有効量の式Ｉの化合物を、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、および１０）さらなる血管形成阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびに／あるいは生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の、固形腫瘍の治療用医薬品を調製するための使用。
34. 治療有効量の式Ｉの化合物を、放射線治療、ならびに１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、および１０）さらなる血管形成阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびに／あるいは生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の、固形腫瘍の治療用医薬品を調製するための使用。
35. 請求項１に記載の治療有効量の化合物を、成長因子受容体阻害剤と組み合わせて投与する、障害性ＴＩＥ−２活性をベースとする疾患の治療用医薬品を調製するための、請求項２０または２１に記載の使用。
36. Ｒａｆキナーゼによって生じ、媒介され、かつ／または増殖する疾患の治療用医薬品を調製するための式Ｉの化合物の、請求項１７または１８に記載の使用。
37. 前記Ｒａｆキナーゼが、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＲａｆ−１からなる群から選択される、請求項３６に記載の使用。
38. 前記疾患が、過剰増殖性および非過剰増殖性疾患の群から選択される、請求項３６に記載の使用。
39. 前記疾患が癌である、請求項３６または３７に記載の使用。
40. 前記疾患が非癌性である、請求項３６または３７に記載の使用。
41. 前記非癌性疾患が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患、および免疫不全疾患からなる群から選択される、請求項３６、３７、または４０に記載の使用。
42. 前記疾患が、脳腫瘍、肺癌、扁平細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、および急性白血病からなる群から選択される、請求項３６、３７、または３９の一項に記載の使用。