[go: up one dir, main page]

JP2008530197A - ４−ヒドロキシイソロイシンの類似体及びその使用 - Google Patents

４−ヒドロキシイソロイシンの類似体及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2008530197A
JP2008530197A JP2007555730A JP2007555730A JP2008530197A JP 2008530197 A JP2008530197 A JP 2008530197A JP 2007555730 A JP2007555730 A JP 2007555730A JP 2007555730 A JP2007555730 A JP 2007555730A JP 2008530197 A JP2008530197 A JP 2008530197A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
carbon atoms
compound
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2007555730A
Other languages
English (en)
Inventor
ミオスコウスキ，チャールズ
ラモ マリン，サンドラ デ
マルアニ，マルティーヌ
ジル，マンジンダー
Original Assignee
イノディア インク．
セントル ナショナル デュラ レシェルシェ サイエンティフィーク（セ．エヌ．エール．エス．）
ユニヴェルシテ ルイス パストュール ストラスブール イ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by イノディア インク．, セントル ナショナル デュラ レシェルシェ サイエンティフィーク（セ．エヌ．エール．エス．）, ユニヴェルシテ ルイス パストュール ストラスブール イ filed Critical イノディア インク．
Publication of JP2008530197A publication Critical patent/JP2008530197A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/17—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/18—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

【課題】
【解決手段】
本発明は、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、これらのラクトン、薬学的に許容される塩、及びプロドラッグ、これらの調製方法、並びにそれらを具える医薬組成物に関する。本発明の類似体は、グルコース取り込みとインスリン分泌の両方を刺激し、従って、真性糖尿病（１型及び２型糖尿病）、前糖尿病及びメタボリックシンドロームを具える炭水化物又は脂質代謝の障害の予防及び治療に有用でありうる。
【選択図】なし

Description

発明の背景
ａ）発明の分野
本発明は、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、ラクトン、薬学的に許容されるこれらの塩及びプロドラッグ、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物、並びに真性糖尿病（１型及び２型糖尿病）、前糖尿病及びメタボリックシンドロームを含む炭水化物又は脂質代謝の障害を予防又は治療するためのそれらの使用に関する。
ｂ）関連技術の簡単な説明
真性糖尿病は、炭水化物代謝の障害であり、体が血中グルコースレベルを有効に制御できない場合に発症する。この疾患は、インスリンの不適切な分泌又は利用、血液又は尿中の高グルコースレベル、並びに過剰な渇き、空腹、体重減少及び尿生成によって特徴づけられる。心血管疾患、腎疾患、失明、神経障害及び虚血肢を含む多数の重篤な合併症をもたらしうる。糖尿病は、１型と２型の２つの型に分類され、後者は、症例の約９０％を占める。１型糖尿病では、体は膵臓のインスリン産生β細胞を破壊し、体がインスリンを産生することを不能にする。１型糖尿病は、典型的には子供又は若年成人に起こり、一般にインスリン投与、厳格な食事制限及び運動により管理される。１型糖尿病は、２型糖尿病の治療が失敗した後の高齢者においても観察される。２型糖尿病は、β細胞機能の変質によるインスリン分泌障害、並びに正常なインスリン感受性組織（例えば、肝臓及び筋肉）のインスリンに反応する能力の減少によって特徴づけられる。２型糖尿病は、一般に４５歳を越える人に発症するが、最近ではもっと若い人にも認められる。この疾患には、年齢、家族歴、肥満、定期的な運動の不足、高血圧、及び高脂血症のような危険因子が関連する。治療は、厳格な食事制限及び運動レジメン、経口薬剤（例えば、インスリン分泌及び／又はインスリン感受性を増加する薬剤）、並びに幾つかの場合ではインスリン投与を伴う。
２型糖尿病は、西洋諸国では主要な健康保健の問題としてその重要性が急速に増している。百年前は比較的希な疾患であったが、現在では、２億人を越える２型糖尿病患者が世界中に存在し、この数は、２０２５年には約３億人を越えるまで増加すると推定される。この２型糖尿病の症例の劇的な増加は、西洋文化における肥満の蔓延の増大と平衡している。更に、西洋風の食習慣を取り入れている文化が増えると、２型糖尿病が世界中で流行するようになると思われる。この疾患に関連する合併症の重篤度、並びに急激に増加する症例を考慮すると、治療に対する有効な手段を開発することは、医学の分野において第一の関心事である。
１９７３年に、Ｆｏｗｄｅｎらは、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １２：１７０７−１７１１，１９７３において、アジア、アフリカ及びヨーロッパの地域において普及している一年生草本植物であるコロハ（Ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ ｆｏｅｎｕｍｇｒａｅｃｕｍ）の種子における、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸（４−ヒドロキシイソロイシン）の存在を報告した。その絶対配置は、後に再度研究され、Ａｌｃｏｃｋらによって（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）であるとＰｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８：１８３５−１８４１，１９８９において訂正された。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンは、インスリン分泌活性及びインスリン感作活性を有することが実証され（Ｂｒｏｃａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７７：Ｅ６１７−Ｅ６２３，１９９９；Ｂｒｏｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３９０：３３９−３４５，２０００；Ｂｒｏｃａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８７：Ｅ４６３−Ｅ４７１，２００４を参照すること）、それ以来、糖尿病治療のために化合物が開発されてきた（米国特許第５，４７０，８７９号、ＰＣＴ国際公開公報第９７／３２５７７号、同第０１／１５６８９及び同第２００５／０３９６２６号）。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンの調製方法が記載されてきたが（例えば、米国特許出願第２００３／０２１９８８０号；Ｒｏｌｌａｎｄ−Ｆｕｌｃｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．８７３−８７７，２００４；及びＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．８３４−８３９，２００２を参照すること）、４−ヒドロキシイソロイシンの合成類似体はもちろんのこと、糖尿病のような代謝疾患の予防及び／又は治療に有用な類似体を開示したものは今までになかった。
上記を考慮すると、炭水化物又は脂質代謝の疾患、特に糖尿病を予防及び治療する、代替的で改善された化合物の大きな必要性が存在する。
グルコース取り込みを刺激する及び／又はインスリン分泌を刺激する、医薬組成物及び治療方法の必要性も存在する。
本発明は、そのような化合物を、それらを使用する方法と共に提供する。従って、本発明は、上記の必要性を満たし、以下の明細書を読むことによって当業者には明白となる他の必要性も満たす。
発明の開示
本発明は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ）の類似体、並びに真性糖尿病（１型及び２型糖尿病）、前糖尿病及びメタボリックシンドロームを含む炭水化物又は脂質代謝の障害を治療する組成物及び方法におけるそれらの使用を提供する。
従って、本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：

Figure 2008530197
を有するもののような４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、及び薬学的に許容されるこれらのラクトン、塩、代謝産物又はプロドラッグを特徴とし、
前記式（Ｉ）において、
Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｓ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、Ｃ（ＯＲＡ１）ＲＡ９ＲＡ１０、Ｃ（ＳＲＡ１）ＲＡ９ＲＡ１０、Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ５、下記式：

Figure 2008530197
であり、
ここで、
ＲＡ１は、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であり、
ＲＡ２及びＲＡ３は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、（ｅ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択されるか、又はＲＡ２は、ＲＡ３及びＮと一緒になって、場合によりＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換若しくは非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
ＲＡ４は、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であり、
ＲＡ５は、天然又は非天然のアミノ酸１から４個のペプチド鎖であり、ここでペプチドは、その末端アミン基を介してＣ（Ｏ）に結合しており、
ＲＡ６及びＲＡ７は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロ又はニトロであり、
ＲＡ９及びＲＡ１０は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、（ｅ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択されるか、又はＲＡ９は、ＲＡ１０及びそれらの親炭素原子と一緒になって、場合によりＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換若しくは非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｂは、ＮＲＢ１ＲＢ２であり、ここで、
（ｉ）ＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｎ−保護基、（ｃ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｄ）置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、（ｅ）置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｇ）置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から１０個のものである）、（ｈ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｉ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、（ｊ）置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、（ｋ）置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、（ｌ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ３（ここでＲＢ３は、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）、（ｍ）ＣＯ２ Ｂ４（ここでＲＢ４は、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）、（ｎ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ５ＲＢ６（ここでＲＢ５及びＲＢ６は、独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル及び置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択されるか、又はＲＢ５は、ＲＢ６及びＮと一緒になって、場合により、非近接Ｏ、Ｓ若しくはＮＲ′を含有する置換若しくは非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲ′は、Ｈ若しくはＣ１−６アルキルである）、（ｏ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ７（ここでＲＢ７は、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）、及び（ｐ）天然若しくは非天然αアミノ酸残基１から４個のペプチド鎖（ここでペプチドは、その末端カルボキシ基を介してＮに結合しているが、但し、２つの基が、カルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合していることはない）からなる群より選択されるか、或いは
（ｉｉ）ＲＢ１は、ＲＢ２及びＮと一緒になって、場合によりＯ又はＮＲＢ８を含有する置換又は非置換の５員又は６員環を形成し、ここでＲＢ８は、水素又はＣ１−６アルキルであるか、或いは
（ｉｉｉ）Ｒ１ａと一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、５員から８員環が形成されるか、或いは
（ｉｖ）Ｒ１ａと一緒になったＲＢ１が非置換又は置換Ｃ２アルキレンである場合、及びＲ２ａと一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−２アルキレンである場合は、〔２．２．１〕又は〔２．２．２〕二環式系が形成されるか、或いは
（ｖ）Ｒ３と一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ２−６アルキレンである場合は、４員から８員環が形成されるか、或いは
（ｖｉ）Ｒ４と一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−３アルキレンである場合は、６員から８員環が形成されるか、或いは
（ｖｉｉ）ＲＢ１は、Ａ及び親炭素Ａ及びＢと一緒になって、以下の環：

Figure 2008530197
を形成し、
ここで、
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＢ８又はＣＲＡ９ＲＡ１０であり、ここでＲＡ９及びＲＡ１０は、それぞれ前記で定義されたとおりであり、ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、（ｅ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択されるか、又はＲＡ９は、ＲＡ１０及びそれらの親炭素原子と一緒になって、場合によりＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換若しくは非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲＸ１であり、ここでＲＸ１は、（ａ）水素、（ｂ）Ｎ−保護基、（ｃ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｄ）置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、（ｅ）置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｇ）置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から１０個のものである）、（ｈ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｉ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、（ｊ）置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は（ｋ）置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であるか、或いは、Ｒ１ａは、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換Ｃ５−１０単若しくは縮合環系を形成するか、又はＲ４と一緒になったＲ１ａが置換若しくは非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、３員から６員環が形成され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であるか、或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、共に、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、＝ＣＲ２ｃＲ２ｄ（ここでＲ２ｃ及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキルである）又はスピロ環を形成する置換若しくは非置換Ｃ２−５アルキレン部分であるか、或いはＲ２ａは、Ｒ１ａ及びそれらの塩基炭素原子と一緒になって、置換又は非置換Ｃ５−１０単又は縮合環系を形成し；
Ｒ３は、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であり；そして
Ｒ４は、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であるか、或いはＲ１ａと一緒になったＲ４が置換若しくは非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、３員から６員環が形成されるか、又はＲ１Ｂと一緒になったＲ４が置換若しくは非置換Ｃ１−３アルキレンである場合は、６員から８員環が形成されるが、但し、式（Ｉ）の前記化合物は、４−ヒドロキシイソロイシンの異性体でも、４−ヒドロキシイソロイシンγ−ラクトンの異性体でもない。
一つの実施態様において、ＲＢ１置換基は、Ｒ１ａ又はＲ４と環を形成しない。
別の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグであり、好ましくは５員環ラクトン又はチオラクトンであり、例えば、ＡとＸ−Ｒ４が一緒になって、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｓ結合をそれぞれ形成する場合に形成されるものである。
別の実施例において、４−ＯＨの類似体は、式（ＩＩ）：

Figure 2008530197
で示される化合物、又は薬学的に許容されるこれらのラクトン、塩、代謝産物若しくはプロドラッグであり、前記式（ＩＩ）において、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ１ａは、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子と共に、置換若しくは非置換６員環を形成する。
更に別の実施例において、４−ＯＨの類似体は、式（ＩＩＩ）：

Figure 2008530197
で示される化合物、又は薬学的に許容されるこれらのラクトン、塩、代謝産物若しくはプロドラッグであり、式中、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＲ４は、それぞれ前記で定義されたとおりである。
別の実施例において、４−ＯＨの類似体は、式（ＩＶ）：

Figure 2008530197
で示される化合物であり、式中、Ｂ、Ｘ及びＲ４は、それぞれ本明細書の他で定義されたとおりであり、Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３又はＣ（Ｏ）ＲＡ５であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）である。
他の実施例において、本発明の類似体は、本明細書以降の表１で提示されている特定の化合物から選択される。
従って、本発明の第２の態様は、治療及び／又は予防の目的における本明細書で定義されている４−ヒドロキシイソロイシンの類似体の使用を特徴とする。一つの実施例において、本明細書で定義されている４−ＯＨの類似体の１つ以上を哺乳動物に投与すること含む、炭水化物又は脂質代謝の疾患を有する哺乳動物を治療する方法を提供する。好ましくは、疾患はインスリン非依存性糖尿病、より好ましくは、２型糖尿病である。別の態様によると、本発明は、インスリン分泌を刺激する化合物を投与することによって治療できる哺乳動物において疾患を治療する方法であって、少なくとも１つの本発明の４−ＯＨの類似体の治療有効量と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを、単独で又は他の薬理学的活性剤と組み合わせて含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を対象とする。
別の態様において、本発明は、筋肉細胞及び／又は脂肪細胞のグルコース取り込みを刺激する方法であって、そのような細胞を本発明の類似体の有効量と接触させることを含む方法を対象とする。
別の態様において、本発明は、膵臓島のβ細胞によるインスリン分泌を刺激する方法であって、前記細胞を本発明の類似体の有効量と接触させることを含む方法を対象とする。
更に別の態様において、本発明は、医薬組成物を対象とし、より詳細には、真性糖尿病（１型及び２型糖尿病）、前糖尿病、メタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病性神経障害及び糖尿病性腎障害が含まれるが、これらに限定はされない、高循環グルコースレベルが問題となる炭水化物又は脂質代謝の疾患の治療に使用する薬剤の調製における本発明の類似体の使用を対象とする。
本発明の更なる態様において、本発明の類似体の調製方法が提供される。
本発明の利益は、新規で有用なグルコース取り込みの刺激物質及びインスリン分泌の刺激物質を提供することである。本発明は、また、炭水化物又は脂質代謝、とりわけ２型糖尿病の未だに満たされない医療における必要性のための、化合物、組成物及び方法を提供する。
本発明の追加の目的、利点及び特徴は、添付図面を参照しながら以下の好ましい実施例の非限定的な記載を読むことによってより明白になり、これは例示的であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
本発明の詳細な説明
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンは、グルコース依存性でインスリン分泌を刺激することと、インスリン耐性を低減することの両方を示した（米国特許第５，４７０，８７９号、国際公開公報第０１／１５６８９号；Ｂｒｏｃａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７７：Ｅ６１７−Ｅ６２３，１９９９；Ｂｒｏｃａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８７：Ｅ４６３−Ｅ４７１，２００４を参照すること）。本発明は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンの化学類似体、ラクトン、塩、代謝産物及びプロドラッグ、それらを含む医薬組成物、並びに真性糖尿病（１型及び２型糖尿病）、前糖尿病及びメタボリックシンドロームを含む炭水化物又は脂質代謝の障害の予防及び／又は治療のためのそれらの使用を特徴とする。
本明細書でそのような用語に与えられる範囲を含む、本明細書及び請求項へのより明快でより一貫した理解を提供するために、以下の定義を提供する。
Ａ）定義
特に記述がない限り、本明細書で使用されるとき、以下の用語は以下の意味を有する。
用語「４−ヒドロキシイソロイシン」又は「４−ＯＨ」は、本明細書で使用されるとき、一般に化合物４−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸及びその立体配置異性体を意味する。より詳細には、異性体（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンを意味する。
用語「アシル」又は「アルカノイル」は、本明細書で交換可能に使用されるとき、本明細書で定義されるアルキル基か、又は本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子基に結合している水素を表し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイルなどにより例示される。例示的な非置換アシル基は、炭素原子２から７個のものである。
用語「投与」又は「投与する」は、医薬組成物の投与量を哺乳動物に与える方法を意味し、方法は、例えば、経口、皮下、局所、静脈内、腹腔内、吸入、又は筋肉内である。好ましい投与方法は、多様な要因、例えば、医薬組成物の成分、潜在的又は実際の疾患部位、及び疾患の重篤度によって変わることができる。
用語「アルケニル」は、本明細書で使用されるとき、特に指定のない限り、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む、炭素原子２から１２個、例えば炭素原子２から６個、又は炭素原子２から４個の一価直鎖又は分岐鎖基を表し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどにより例示され、（１）炭素原子１から６個のアルコキシ；（２）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（３）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（４）炭素原子２から６個のアルキニル；（５）アミノ；（６）アリール；（７）アリールアルコキシ（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）；（８）アジド；（９）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（１０）ハロ；（１１）ヘテロシクリル；（１２）（複素環基）オキシ；（１３）（複素環基）オイル；（１４）ヒドロキシル；（１５）炭素原子１から６個のヒドロキシアルキル；（１６）Ｎ−保護アミノ；（１７）ニトロ；（１８）オキソ又はチオオキソ；（１９）炭素原子１から４個のペルフルオロアルキル；（２０）炭素原子１から４個のペルフルオロアルコキシル；（２１）炭素原子３から８個のスピロアルキル；（２２）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（２３）チオール；（２４）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ（ここでＲＡは、（ａ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｂ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｃ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、（ｄ）置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、及び（ｅ）置換若しくは非置換Ｃ２−１５ヘテロシクリルアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（２５）Ｃ（Ｏ）ＲＢ（ここでＲＢは、（ａ）水素、（ｂ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｄ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、（ｅ）置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、及び（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ２−１５ヘテロシクリルアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（２６）ＣＯ２ＲＢ（ここでＲＢは、（ａ）水素、（ｂ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｄ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、（ｅ）置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、及び（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ２−１５ヘテロシクリルアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（２７）Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ（ここでＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール、及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（２８）Ｓ（Ｏ）ＲＥ（ここでＲＥは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール、（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、及びヒドロキシルからなる群より選択される）；（２９）Ｓ（Ｏ）２ＲＥ（ここでＲＥは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール、（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、及びヒドロキシルからなる群より選択される）；（３０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲＦＲＧ（ここでＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール、及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；並びに（３１）−ＮＲＨＲＩ（ここでＲＨ及びＲＩは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ−保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル、（ｉ）アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から１０個のものである）、（ｊ）炭素原子１から６個のアルカノイル、（ｋ）炭素原子６から１０個のアリールオイル（ａｒｙｌｏｙｌ）、（ｌ）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル、及び（ｍ）炭素原子６から１０個のアリールスルホニル（但し、２つの基がカルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合することはない）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で場合により置換されていることができる。
用語「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、本明細書で交換可能に使用されるとき、酸素原子を介して親分子基に結合しているアルキル基を表す。例示的な非置換アルコキシ基は、炭素原子１から６個のものである。
用語「アルキル」又は「アルク」は、本明細書で使用されるとき、特に指定のない限り、炭素原子１から６個直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素から誘導される一価基を表し、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−、イソ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルなどにより例示され、（１）炭素原子１から６個のアルコキシ；（２）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（３）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（４）炭素原子２から６個のアルキニル；（５）アミノ；（６）アリール；（７）アリールアルコキシ（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）；（８）アジド；（９）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（１０）ハロ；（１１）ヘテロシクリル；（１２）（複素環基）オキシ；（１３）（複素環基）オイル；（１４）ヒドロキシル；（１５）炭素原子１から６個のヒドロキシアルキル；（１６）Ｎ−保護アミノ；（１７）ニトロ；（１８）オキソ又はチオオキソ；（１９）炭素原子１から４個のペルフルオロアルキル；（２０）炭素原子１から４個のペルフルオロアルコキシル；（２１） 炭素原子３から８個のスピロアルキル；（２２）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（２３）チオール；（２４）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ（ここでＲＡは、（ａ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｂ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｃ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、（ｄ）置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、及び（ｅ）置換若しくは非置換Ｃ２−１５ヘテロシクリルアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（２５）Ｃ（Ｏ）ＲＢ（ここでＲＢは、（ａ）水素、（ｂ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｄ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、（ｅ）置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、及び（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ２−１５ヘテロシクリルアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（２６）ＣＯ２ＲＢ（ここでＲＢは、（ａ）水素、（ｂ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｄ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、（ｅ）置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、及び（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ２−１５ヘテロシクリルアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（２７）Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ（ここでＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール、及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（２８）Ｓ（Ｏ）ＲＥ（ここでＲＥは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール、（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、及びヒドロキシルからなる群より選択される）；（２９）Ｓ（Ｏ）２ＲＥ（ここでＲＥは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール、（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、及びヒドロキシルからなる群より選択される）；（３０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲＦＲＧ（ここでＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール、及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；並びに（３１）−ＮＲＨＲＩ（ここでＲＨ及びＲＩは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ−保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル、（ｉ）アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から１０個のものである）、（ｊ）炭素原子１から６個のアルカノイル、（ｋ）炭素原子６から１０個のアリールオイル（ａｒｙｌｏｙｌ）、（ｌ）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル、及び（ｍ）炭素原子６から１０個のアリールスルホニル（但し、２つの基がカルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合することはない）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される１、２、３、又は炭素原子２個以上のアルキル基の場合は４つの置換基で場合により置換されていることができる。
用語「アルキレン」は、本明細書で使用されるとき、２個の水素原子の除去により直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素から誘導される飽和二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。
用語「アルキルスルフィニル」は、本明細書で使用されるとき、Ｓ（Ｏ）基を介して親分子基に結合しているアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルスルフィニル基は、炭素原子１から６個のものである。
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書で使用されるとき、Ｓ（Ｏ）２基を介して親分子基に結合しているアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルスルホニル基は、炭素原子１から６個のものである。
用語「アリールスルホニル」は、本明細書で使用されるとき、Ｓ（Ｏ）２基を介して親分子基に結合しているアリール基を表す。
用語「アルキルチオ」は、本明細書で使用されるとき、硫黄原子を介して親分子基に結合しているアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルチオ基は、炭素原子１から６個のものである。
用語「アルキニル」は、本明細書で使用されるとき、炭素−炭素三重結合を含む炭素原子２から６個の一価直鎖又は分岐鎖基を表し、エチニル、１−プロピニルなどにより例示され、（１）炭素原子１から６個のアルコキシ；（２）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（３）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（４）炭素原子２から６個のアルキニル；（５）アミノ；（６）アリール；（７）アリールアルコキシ（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）；（８）アジド；（９）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（１０）ハロ；（１１）ヘテロシクリル；（１２）（複素環）オキシ；（１３）（複素環）オイル；（１４）ヒドロキシル；（１５）炭素原子１から６個のヒドロキシアルキル；（１６）Ｎ−保護アミノ；（１７）ニトロ；（１８）オキソ又はチオオキソ；（１９）炭素原子１から４個のペルフルオロアルキル；（２０）炭素原子１から４個のペルフルオロアルコキシ；（２１）炭素原子３から８個のスピロアルキル；（２２）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（２３）チオール；（２４）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ（ここでＲＡは、（ａ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｂ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｃ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、（ｄ）置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、及び（ｅ）置換若しくは非置換Ｃ２−１５ヘテロシクリルアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（２５）Ｃ（Ｏ）ＲＢ（ここでＲＢは、（ａ）水素、（ｂ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｄ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、（ｅ）置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、及び（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ２−１５ヘテロシクリルアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（２６）ＣＯ２ＲＢ（ここでＲＢは、（ａ）水素、（ｂ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｄ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、（ｅ）置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、及び（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ２−１５ヘテロシクリルアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（２７）Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ（ここでＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール、及びｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（２８）Ｓ（Ｏ）ＲＥ（ここでＲＥは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール、（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、及びヒドロキシルからなる群より選択される）；（２９）Ｓ（Ｏ）２ＲＥ（ここでＲＥは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール、（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、及びヒドロキシルからなる群より選択される）；（３０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲＦＲＧ（ここでＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール、及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；並びに（３１）−ＮＲＨＲＩ（ここでＲＨ及びＲＩは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ−保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル、（ｉ）アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から１０個のものである）、（ｊ）炭素原子１から６個のアルカノイル、（ｋ）炭素原子６から１０個のアリールオイル（ａｒｙｌｏｙｌ）、（ｌ）炭素原子１から６個のアリキルスルホニル、及び（ｍ）炭素原子６から１０個のアリールスルホニル（但し、２つの基がカルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合することはない）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で場合により置換されていることができる。
用語「アルファ−アミノ残基」は、本明細書で使用されるとき、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（ＲＢ）（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−結合を表し、ここでＲＡは、本明細書で定義されているように、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール及び（ｄ）アリールアルキルからなる群より選択され、ＲＢ及びＲＣは、それぞれ本明細書で定義されているように、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）場合により置換されているアルキル、（ｃ）場合により置換されているシクロアルキル、（ｄ）場合により置換されているアリール、（ｅ）場合により置換されているアリールアルキル、（ｆ）場合により置換されているヘテロシクリル、及び（ｇ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される。天然アミノ酸では、ＲＢはＨであり、ＲＣは、天然で見られる天然アミノ酸の又はそれらの対掌立体配置の側鎖に対応する。例示的な天然アミノ酸には、アラニン、システイン、アスパルギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパルタミン、オルニチン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン及びチロシンが挙げられ、これらは、グリシンを除いてそれぞれＤ−又はＬ−形態である。本明細書で使用されるとき、本明細書で使用される天然に生じるアミノ酸及びアシルアミノ残基の大部分は、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，１９７４），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １４ （２），１９７５に記載されたＩＵＰＡＣ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ及びＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅにより提案された命名規則に従う。本発明は、例えば、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、シクロペンチルアラニン、シクロブチルアラニン、シクロプロピルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ノルバリン、ノルロイシン、チアゾイルアラニン（２−、４−及び５置換）、ピリジルアラニン（２−、３−及び４−異性体）、ナフタルアラニン（１−及び２−異性体）などのような、天然には起こらない（すなわち、非天然）アミノ酸残基のＤ−又はＬ−形態も考慮する。立体化学は、規則により表され、太線の接点は、置換基が読者に向かって（頁から離れて）配向し、断続線の接点は、置換基が読者から離れて（頁に向かって）配向していることを示す。立体化学表示がない場合は、構造の定義は立体化学の可能性も含むことが想定される。
用語「アミノ」は、本明細書で使用されるとき、−ＮＨ２基を表す。
用語「アミノアルキル」は、アルキル基を介して親分子基に結合しているアミノ基を表す。
用語「４−ヒドロキシイソロイシンの類似体」、「４−ＯＨの類似体」、「本発明の類似体」又は「本発明の化合物」は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されている式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物を意味し、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の薬学的に許容されるラクトン、塩、結晶形態、代謝産物、溶媒和物、エステル及びプロドラッグを含む。
用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、１又は２個の芳香族環を有する単環式又は二環式炭素環系を表し、フェニル、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニルなどにより例示され、（１）炭素原子１から６個のアルカノイル；（２）炭素原子１から６個のアルキル；（３）炭素原子１から６個のアルコキシ；（４）アルコキシアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個のものである）；（５）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（６）アルキルスルフィニルアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個のものである）；（７）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（８）アルキルスルホニルアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個のものである）；（９）アリール；（１０）アリールアルキル（ここでアルキル基は炭素原子１から６個のものである）；（１１）アミノ；（１２）炭素原子１から６個のアミノアルキル；（１３）アリール；（１４）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）；（１５）アリールオイル（ａｒｙｌｏｙｌ）；（１６）アジド；（１７）炭素原子１から６個のアジドアルキル；（１８）カルボキシアルデヒド；（１９）（カルボキシアルデヒド）アルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）；（２０）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（２１）アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキルは炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から１０個のものである）；（２２）ハロ；（２３）炭素原子１から６個のハロアルキル；（２４）ヘテロシクリル；（２５）（ヘテロシクリル）オキシ；（２６）（ヘテロシクリル）オイル；（２７）ヒドロキシ；（２８）炭素原子１から６個のヒドロキシアルキル；（２９）ニトロ；（３０）炭素原子１から６個のニトロアルキル；（３１）Ｎ−保護アミノ；（３２）Ｎ−保護アミノアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）；（３３）オキソ；（３４）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（３５）チオアルコキシアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個のものである）；（３６）（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑは、０から４の整数であり、ＲＡは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール及び（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（３７）（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ（ここでＲＢ及びＲＣは、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より独立して選択される）；（３８）（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＲＤ（ここでＲＤは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール及び（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（３９）（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲＥＲＦ（ここでＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（４０）（ＣＨ２）ｑＮＲＧＲＨ（ここでＲＧ及びＲＨは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ−保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル、及び（ｉ）アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から１０個のものであるが、但し、２個の基がカルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合していることはない）からなる群より選択される）；（４１）オキソ；（４２）チオール；（４３）ペルフルオロアルキル；（４４）ペルフルオロアルコキシ；（４５）アリールオキシ；（４６）シクロアルコキシ；（４７）シクロアルキルアルコキシ；並びに（４８）アリールアルコキシからなる群より独立して選択される１、２、３、４又は５つの置換基で場合により置換されていることができる。
用語「アルカリル」は、アルキル基を介して親分子基に結合しているアリール基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、炭素原子７から１６個のものである。
用語「アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」は、アルキル基を介して親分子基に結合している複素環基を表す。例示的な非置換アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基は、炭素原子２から１０個のものである。
用語「アルキルスルフィニルアルキル」は、アルキル基を介して親分子基に結合しているアルキルスルフィニル基を表す。
用語「アルキルスルホニルアルキル」は、アルキル基を介して親分子基に結合しているアルキルスルホニル基を表す。
用語「アリールオキシ」は、本明細書で使用されるとき、酸素原子を介して親分子基に結合しているアリール基を表す。例示的な非置換アリールオキシ基は、炭素原子６から１０個のものである。
用語「アリールオイル（ａｒｙｌｏｙｌ）」又は「アロイル」は、本明細書で交換可能に使用されるとき、カルボニル基を介して親分子基に結合しているアリール基を表す。例示的な非置換アリールオキシカルボニル基は、炭素原子７から１１個のものである。
用語「アジド」は、Ｎ３基を表し、これはＮ＝Ｎ＝Ｎと表すこともできる。
用語「アジドアルキル」は、アルキル基を介して親分子基に結合しているアジド基を表す。
用語「カルボニル」は、本明細書で使用されるとき、Ｃ（Ｏ）基を表し、これはＣ＝Ｏと表すこともできる。
用語「カルボキシアルデヒド」は、ＣＨＯ基を表す。
用語「カルボキシアルデヒドアルキル」は、アルキル基を介して親分子基に結合しているカルボキシアルデヒド基を表す。
用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、本明細書で交換可能に使用されるとき、ＣＯ２Ｈ基を表す。
用語「カルボキシ保護基」又は「カルボキシル保護基」は、本明細書で使用されるとき、合成手順の間に望ましくない反応に対してＣＯ２Ｈ基を保護することを意図する基を表す。一般的に使用されるカルボキシ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）で開示されており、参照として本明細書に組み込まれる。
用語「４−ヒドロキシイソロイシンの立体配置異性体」は、次の化合物：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−又は（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシイソロイシンのうちの１つを意味する。
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、特に指定のない限り、炭素原子３から８個の一価飽和又は不飽和非芳香族環状炭化水素基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチルなどにより例示される。本発明のシクロアルキル基は、（１）炭素原子１から６個のアルカノイル；（２）炭素原子１から６個のアルキル；（３）炭素原子１から６個のアルコキシ；（４）アルコキシアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個のものである）；（５）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（６）アルキルスルフィニルアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個のものである）；（７）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（８）アルキルスルホニルアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個のものである）；（９）アリール；（１０）アリールアルキル（ここでアルキル基は炭素原子１から６個のものである）；（１１）アミノ；（１２）炭素原子１から６個のアミノアルキル；（１３）アリール；（１４）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）；（１５）アリールオイル（ａｒｙｌｏｙｌ）；（１６）アジド；（１７）炭素原子１から６個のアジドアルキル；（１８）カルボキシアルデヒド；（１９）（カルボキシアルデヒド）アルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）（２０）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（２１）アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から１０個のものである）；（２２）ハロ；（２３）炭素原子１から６個のハロアルキル；（２４）ヘテロシクリル；（２５）（ヘテロシクリル）オキシ；（２６）（ヘテロシクリル）オイル；（２７）ヒドロキシ；（２８）炭素原子１から６個のヒドロキシアルキル；（２９）ニトロ；（３０）炭素原子１から６個のニトロアルキル；（３１）Ｎ−保護アミノ；（３２）Ｎ−保護アミノアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）；（３３）オキソ；（３４）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（３５）チオアルコキシアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個のものである）；（３６）（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑは、０から４の整数であり、ＲＡは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール及び（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（３７）（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ（ここでＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（３８）（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＲＤ（ここでＲＤは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール及び（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（３９）（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲＥＲＦ（ここでＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（４０）（ＣＨ２）ｑＮＲＧＲＨ（ここでＲＧ及びＲＨは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ−保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル、及び（ｉ）アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から１０個のものであるが、但し、２個の基がカルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合していることはない）からなる群より選択される）；（４１）オキソ；（４２）チオール；（４３）ペルフルオロアルキル；（４４）ペルフルオロアルコキシ；（４５）アリールオキシ；（４６）シクロアルコキシ；（４７）シクロアルキルアルコキシ；並びに（４８）アリールアルコキシで場合により置換されていることができる。
「炭水化物代謝の障害」とは、障害を有する被験者が糖類を適切に代謝できない代謝障害を意味する。そのような障害の例には、例えば、真性糖尿病（１型及び２型）、前糖尿病、高脂血症、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、糖尿、糖尿病性神経障害及び糖尿病性腎障害、肥満、並びに摂食障害が挙げられる。
「脂質代謝の障害」とは、障害を有する被験者が脂肪を適切に代謝、分布及び／又は保存できない代謝障害を意味する。そのような障害の例には、２型糖尿病、前糖尿病及びメタボリックシンドロームが挙げられるが、これらに限定はされない。
「有効量」とは、例えば糖尿病及びメタボリックシンドロームのような炭水化物又は脂質代謝の障害を治療又は予防するのに必要な化合物の量を意味する。炭水化物又は脂質代謝の障害により引き起こされる又はこれが一因である状態の治療又は予防処置のために本発明を実施するのに使用される活性化合物の有効量は、投与方法、並びに被験者の年齢、体重及び身体全体の健康状態に応じて変わる。最終的には、担当医又は獣医が適切な量及び投与レジメンを決定する。有効量は、障害の症状の１つ以上にいくらかの改善を提供するもの、又は障害が発生する可能性を低減するものであってもよい。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、本明細書で交換可能に使用されるとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを表す。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基を介して親分子基に結合している、本明細書で定義されているハロ基を表す。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されている複素環のサブセットを表し、それは芳香族であり、すなわち単環又は多環系内に４ｎ＋２ ｐｉの電子を含む。例示的な非置換ヘテロアリール基は、炭素原子１から９個のものである。
用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、本明細書で交換可能に使用されるとき、特に指定のない限り、窒素、酸素及び硫黄からなる群より独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する、５員、６員又は７員環を表す。５員環は、０から２つの二重結合を有し、６員及び７員環は０から３つの二重結合を有する。用語「複素環」には、二環式、三環式及び四環式基も含まれ、上記の複素環のいずれかが、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、及びインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどのような別の単環式の複素環から独立して選択される１又は２個の環に縮合している。複素環には、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソインダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ウリシル、チアジアゾリル、ピリミジル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどが挙げられる。複素環基には、下記式：

Figure 2008530197
式中、
Ｆ’は、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ及びＯからなる群より選択される基であり、Ｇ’は、Ｃ（Ｏ）及び（Ｃ（Ｒ″）（Ｒ″’））ｖからなる群より選択される基であり、ここでＲ″及びＲ″’は、それぞれ独立して、水素又は炭素原子１から４個のアルキルからなる群より選択され、ｖは、１から３であるで示される化合物も含まれ、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオサニルなどのような基が含まれる。本明細書で記述される複素環基のいずれも、（１）炭素原子１から６個のアルカノイル；（２）炭素原子１から６個のアルキル；（３）炭素原子１から６個のアルコキシ；（４）アルコキシアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個のものである）；（５）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（６）アルキルスルフィニルアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個のものである）；（７）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（８）アルキルスルホニルアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個のものである）；（９）アリール；（１０）アリールアルキル（ここでアルキル基は炭素原子１から６個のものである）；（１１）アミノ；（１２）炭素原子１から６個のアミノアルキル；（１３）アリール；（１４）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）；（１５）アリールオイル（ａｒｙｌｏｙｌ）；（１６）アジド；（１７）炭素原子１から６個のアジドアルキル；（１８）カルボキシアルデヒド；（１９）（カルボキシアルデヒド）アルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）（２０）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（２１）アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から１０個のものである）；（２２）ハロ；（２３）炭素原子１から６個のハロアルキル；（２４）ヘテロシクリル；（２５）（ヘテロシクリル）オキシ；（２６）（ヘテロシクリル）オイル；（２７）ヒドロキシ；（２８）炭素原子１から６個のヒドロキシアルキル；（２９）ニトロ；（３０）炭素原子１から６個のニトロアルキル；（３１）Ｎ−保護アミノ；（３２）Ｎ−保護アミノアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）；（３３）オキソ；（３４）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（３５）チオアルコキシアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個のものである）；（３６）（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑは、０から４の整数であり、ＲＡは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール及び（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（３７）（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ（ここでＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される；（３８）（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＲＤ（ここでＲＤは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール及び（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（３９）（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲＥＲＦ（ここでＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）；（４０）（ＣＨ２）ｑＮＲＧＲＨ（ここでＲＧ及びＲＨは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ−保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル、及び（ｉ）アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から１０個のものであるが、但し、２個の基がカルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合していることはない）からなる群より選択される）；（４１）オキソ；（４２）チオール；（４３）ペルフルオロアルキル；（４４）ペルフルオロアルコキシ；（４５）アリールオキシ；（４６）シクロアルコキシ；（４７）シクロアルキルアルコキシ；並びに（４８）アリールアルコキシからなる群より独立して選択される１、２、３、４又は５つの置換基で場合により置換されていてもよい。
用語「ヘテロシクリルオキシ」又は「（複素環）オキシ」は、本明細書で交換可能に使用されるとき、酸素原子を介して親分子基に結合している、本明細書で定義されている複素環基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルオキシ基は、炭素原子１から９個のものである。
用語「ヘテロシクリルオイル」又は「（複素環）オイル」は、本明細書で交換可能に使用されるとき、カルボニル基を介して親分子基に結合している、本明細書で定義されている複素環基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルオイルル基は、炭素原子２から１０個のものである。
用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、本明細書で交換可能に使用されるとき、−ＯＨ基を表す。
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用されるとき、１から３つのヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されているアルキル基を表すが、１つ以下のヒドロキシル基しかアルキル基の単一の炭素原子に結合することができず、ヒドロキシメチル、ジヒドロキシプロピルなどにより例示される。
用語「Ｎ−保護アミノ」は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されているＮ−保護又は窒素保護基が結合している、本明細書で定義されているアミノ基を意味する。
用語「Ｎ−保護基」又は「窒素保護基」は、本明細書で使用されるとき、合成手順の間に望ましくない反応に対してアミノ基を保護することを意図する基を表す。一般的に使用されるＮ−保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）で開示されており、参照として本明細書に組み込まれる。Ｎ−保護基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルのようなアシル、アロイル又はカルバミル基、及びアラニン、ロイシン、フェニルアラニンなどのような保護又は非保護Ｄ、Ｌ又はＤ，Ｌ−アミノ酸のようなキラル助剤；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのようなスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのようなカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキサメチルなどのようなアリールアルキル基、及びトリメチルシリルなどのようなシリル基を含む。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
用語「ニトロ」は、本明細書で使用されるとき、−ＮＯ２基を表す。
用語「ニトロアルキル」は、アルキル基を介して親分子基に結合しているニトロ基を表す。用語「非近接Ｏ、Ｓ又はＮＲ’」は、ヘテロ原子置換基が、別のヘテロ原子と結合する飽和炭素と結合を形成しない、結合中の酸素、硫黄、又は窒素ヘテロ原子置換基を意味する。
用語「オキソ」は、本明細書で使用されるとき、＝Ｏを表す。
用語「ペルフルオロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、アルキル基に結合しているそれぞれの水素基がフッ化物基で置換されている、本明細書で定義されているアルキル基を表す。ペルフルオロアルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどにより例示される。
用語「ペルフルオロアルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、アルコキシ基に結合しているそれぞれの水素基がフッ化物基で置換されている、本明細書で定義されているアルコキシ基を表す。用途「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用されるとき、健全な医療判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒト及び動物の組織との接触に使用するのに適切であり、妥当な利益／危険比に相当する塩を表す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１−１９，１９７７で薬学的に許容される塩を詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製の際にその場で調製することができるか、又は遊離塩基を適切な有機酸と別個に反応させることによって調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、硫酸ラウリル、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、また、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれるが、これらに限定はされないアミンカチオンが挙げられる。
用語「薬学的に許容されるエステル」は、本明細書で使用されるとき、インビボで加水分解するエステルを表し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物又はこれらの塩を残すものを含む。適切なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されるものが挙げられ、ここでアルキル又はアルケニル基は、それぞれ、好ましくは６個以上の炭素原子を有さない。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルが挙げられる。
用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用されるとき、例えば血液中の加水分解により、インビボで上記式の親化合物に急速に変換する化合物を表す。綿密な考察がＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７及びＪｕｄｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２６（２３）：４３５１−４３６７，１９９６で提供されており、これらはそれぞれ参照として本明細書に組み込まれる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有する本発明の類似体のプロドラッグは、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物のいずれかに存在する官能基を、改質によりインビボで開裂して親化合物を放出しうるように改質することにより調製される。プロドラッグには、前記式のいずれかにおけるヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を再生することができる任意の基と結合している、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、エステル類（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステルの誘導体）、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物のヒドロキシ官能基のカルバミン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられるが、これらに限定はされない。
用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、本明細書で使用されるとき、健全な医療判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒト及び動物の組織との接触に使用するのに適切であり、妥当な利益／危険比に相当し、意図される使用において有効であり、並びに可能であれば本発明の化合物の双性イオン性の形態である、本発明の化合物のプロドラッグを表す。
「薬学的に許容される活性代謝産物」は、本明細書で定義されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の、体内の代謝によって生成される薬理学的に活性な生成物を意味することを意図している。
「薬学的に許容される溶媒和物」は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の生物学的有効性及び生物学的活性成分の特性を保持する溶媒和物を意味することを意図している。薬学的に許容される溶媒和物の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定はされない。
「環系置換基」とは、芳香族又は非芳香族環系に結合している置換基を意味する。環系が飽和又は部分的に飽和している場合、「環系置換基」には、メチレン（二重結合炭素）、オキソ（二重結合酸素）又はチオキオ（二重結合硫黄）が更に含まれる。
用語「スピロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、両端が親基の同じ炭素原子に結合してスピロ環基を形成するアルキレンジラジカルを表す。
用語「スルホニル」は、本明細書で使用されるとき、Ｓ（Ｏ）２基を表す。
用語「チオアルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、硫黄原子を介して親分子基に結合しているアルキル基を表す。例示的な非置換チオアルコキシ基は、炭素原子１から６個のものである。
用語「チオアルコキシアルキル」は、アルキル基を介して親分子基に結合しているチオアルコキシ基を表す。
用語「チオカルボニル」又は「チオオキソ」とは、Ｃ（Ｓ）基を意味し、これはＣ＝Ｓと表すこともできる。
用語「チオール」又は「スルフヒドリル」とは、ＳＨ基を意味する。
同一の分子式を有するが、性質又は空間における原子の結合順序若しくは原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。原子間の結合性は同じであるが、空間における原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、４つの異なる基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、Ｃａｈｎ，ｌｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−順序付け規則により記載されるか、又は分子が平面偏光で回転する方法で記載され、右旋回性又は左旋回性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体）と表される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体又はその混合物のいずれかとして存在することができる。等しい割合の鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
不斉中心又はキラル中心は、本発明の化合物に存在することができる。特に指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は名称は、個別の鏡像異性体、及びラセミ体であるか又はそうでないその混合物の全てを含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野において周知である（Ｃｈａｐｔｅｒ ４ ｏｆ“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２の考察を参照すること）。本発明の化合物の個別の立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含む市販の出発材料から、又は鏡像異性体化合物の混合物の調製、続く当業者に周知の分割によって、合成的に調製される。これらの分割方法は、（１）（＋／−）で表される鏡像異性体のラセミ混合物をキラル助剤に結合し、得られたジアステレオマーを再結晶又はクロマトグラフィーにより分離し、助剤から光学的に純粋な生成物を遊離すること、又は（２）光学鏡像異性体の混合物をキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離することによって、例示される。鏡像異性体は、本明細書において、キラル炭素原子の周りの置換基の配置によって符号「Ｒ」又は「Ｓ」で表されるか、又は頁の平面の上方の三次元空間にある置換基を定義する太線及び印刷頁の平面の下方の三次元空間にある置換基を定義する破線又断続線による従来の方法で描かれている。
当業者に一般的に理解されているように、光学的に純粋な化合物は、鏡像異性的に純粋なものである。本明細書で使用されるとき、用語「光学的に純粋」とは、所望の薬理学的活性を有する化合物を生じるために、少なくとも十分な量の単一鏡像異性体を含む化合物を意味することが意図される。好ましくは、「光学的に純粋」とは、単一異性体を、少なくとも９０％（８０％の鏡像体過剰率、すなわち「ｅｅ」）、好ましくは少なくとも９５％（９０％ｅｅ）、より好ましくは少なくとも９７．５％（９５％ｅｅ）、最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ｅｅ）含む化合物を意味することが意図される。好ましくは本発明の化合物は光学的に純粋である。
Ｂ）本発明の化合物
本明細書前記で詳細に記載されたように、本発明たちは、４−ヒドロキシイソロイシンの一連の類似体を調製した。本発明の好ましい実施例によると、これらの類似体は、哺乳動物において、グルコース取り込みを刺激する及び／又はインスリン分泌を刺激するのに潜在的に活性であり、従って、高グルコースレベルが問題である障害を予防及び／又は治療するのに有用でありうる。従って、そのような類似体を提供することは、糖尿病の治療に望ましいばかりでなく、他の炭水化物代謝の障害の治療にも望ましい。
第１の態様によると、本発明は、式（Ｉ）：

Figure 2008530197
を有するもののような、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、及び薬学的に許容されるこれらのラクトン、塩、プロドラッグ、代謝産物又は溶媒和物を特徴とする。
式（Ｉ）の化合物の置換基Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｓ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、Ｃ（ＯＲＡ１）ＲＡ９ＲＡ１０、Ｃ（ＳＲＡ１）ＲＡ９ＲＡ１０、Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ５、下記式：

Figure 2008530197
であってもよく、
ここで、
ＲＡ１は、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であり、
ＲＡ２及びＲＡ３は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、（ｅ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択されるか、又はＲＡ２は、ＲＡ３及びＮと共に、場合によりＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換若しくは非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
ＲＡ４は、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であり、
ＲＡ５は、天然又は非天然のアミノ酸１から４個のペプチド鎖であり、ここでペプチドは、その末端アミン基を介してＣ（Ｏ）に結合しており、
ＲＡ６及びＲＡ７は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロ又はニトロであり、
ＲＡ９及びＲＡ１０は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、（ｅ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択されるか、又はＲＡ９は、ＲＡ１０及びそれらの親炭素原子と共に、場合によりＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換若しくは非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の置換基Ｂは、ＮＲＢ１ＲＢ２であることができ、ここでＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立して、ＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｎ−保護基、（ｃ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｄ）置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、（ｅ）置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｇ）置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から１０個のものである）、（ｈ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｉ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、（ｊ）置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、（ｋ）置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、（ｌ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ３（ここでＲＢ３は、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）、（ｍ）ＣＯ２ Ｂ４（ここでＲＢ４は、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）、（ｎ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ５ＲＢ６（ここでＲＢ５及びＲＢ６は、独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル及び置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択されるか、又はＲＢ５は、ＲＢ６及びＮと一緒になって、場合により、非近接Ｏ、Ｓ若しくはＮＲ′を含有する置換若しくは非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲ′は、Ｈ若しくはＣ１−６アルキルである）、（ｏ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ７（ここでＲＢ７は、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）、及び（ｐ）天然若しくは非天然αアミノ酸残基１から４個のペプチド鎖（ここでペプチドは、その末端カルボニル基を介してＮに結合しているが、但し、２つの基が、カルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合していることはない）からなる群より選択される。あるいはＲＢ１は、式Ｉの他の置換基と組み合わされると、環系を形成することができる。一つの環系において、ＲＢ１は、ＲＢ２及びＮと一緒になって、場合によりＯ又はＮＲＢ８を含有する置換又は非置換の５員又は６員環を形成し、ここでＲＢ８は、水素又はＣ１−６アルキルである。あるいは、Ｒ１ａと一緒になったＲＢ１が置換若しくは非置換Ｃ１−４アルキルである場合は、５員から８員環が形成されるか、又はＲ１ａと一緒になったＲＢ１が非置換若しくは置換Ｃ２アルキレンである場合、及びＲ２ａと一緒になったＲＢ１が置換若しくは非置換Ｃ１−２アルキレンである場合は、〔２．２．１〕若しくは〔２．２．２〕二環式系が形成される。あるいは、Ｒ３と一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ２−６アルキルである場合は、４員から８員環が形成される。Ｒ４と一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−３アルキルある場合は、６員から８員環が形成されうる。Ａ及び親炭素Ａ及びＢと一緒になったＲＢ１が、以下の環：

Figure 2008530197
を形成する場合は、更に別の環が形成され、
ここで、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＢ８又はＣＲＡ９ＲＡ１０であり、ここでＲＡ９及びＲＡ１０は、それぞれ前記で定義されたとおりであり、ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、（ｅ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択されるか、又はＲＡ９は、ＲＡ１０及びそれらの親炭素原子と一緒になって、場合によりＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換若しくは非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルである。一つの実施態様において、Ｂ′置換基は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ又はＲ４と環を形成しない。
式（Ｉ）の置換基Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲＸ１であることができ、ここでＲＸ１は、（ａ）水素、（ｂ）Ｎ−保護基、（ｃ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｄ）置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、（ｅ）置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｇ）置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から１０個のものである）、（ｈ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｉ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、（ｊ）置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は（ｋ）置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される。
式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であるか、或いは、Ｒ１ａは、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換Ｃ５−１０単若しくは縮合環系を形成するか、又はＲ４と一緒になったＲ１ａが置換若しくは非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、３員から６員環が形成される。
式（Ｉ）の化合物では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であるか、或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、共に、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、＝ＣＲ２ｃＲ２ｄ（ここでＲ２ｃ及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキルである）又はスピロ環を形成する置換若しくは非置換Ｃ２−５アルキレン部分であるか、或いはＲ２ａは、Ｒ１ａ及びそれらの塩基炭素原子と一緒になって、置換又は非置換Ｃ５−１０単又は縮合環系を形成する。
式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ３は、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であることができる。あるいは、ＲＢ１と一緒になったＲ３が置換又は非置換Ｃ２−６アルキレンある場合は、４員から８員環が形成されうる。
式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ４は、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であるか、或いはＲ１ａと一緒になったＲ４が置換若しくは非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、３員から６員環が形成されるか、又はＲＢ１と一緒になったＲ４が置換若しくは非置換Ｃ１−３アルキレンである場合は、６員から８員環が形成される。
特定の実施例において、本発明の類似体は、ＡがＣＯ２Ｈであり、ＢがＮＨ−ｐ−トルエンスルホニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ１ａ及びＲ２ａがそれぞれＣＨ３である、一般式（Ｉ）及び付随する定義により表される。
特定の実施例において、本発明の類似体は、ＡがＣＯ２Ｈであり、ＢがＮＨ２であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ１ａ及びＲ２ａが、それぞれ、置換又は非置換Ｃ１−６アルキルである、一般式（Ｉ）及び付随する定義により表される。
特定の実施例において、本発明の類似体は、Ｒ１ａが、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子と一緒なって、場合により、非近接Ｏ、Ｓ若しくはＮＲ’を含有する置換又は非置換のＣ５−１０単又は縮合環系を形成し、ここでＲ’が、Ｈ又はＣ１−６アルキルである、一般式（Ｉ）及び付随する定義により表される。
特定の実施例において、本発明の類似体は、一般式（ＩＩ）により表されるか、又は薬学的に許容されるこれらのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグであり、

Figure 2008530197
式中、
Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ１ａは、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子と共に、置換若しくは非置換Ｃ６脂環系を形成する。特定の実施例において、本発明の類似体は、Ｒ１ａがエチル基を表し、Ｒ２ａがメチル基を表し、ＸがＯを表し、Ｒ４が水素原子を表す、一般式（ＩＩ）及び付随する定義により表される。この実施例の幾つかの例には、本明細書後記の表１におけるＩＤ番号１３ｂ、１２ｂ、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２及び２２３を有するものとして確認される化合物が挙げられる。
特定の実施例において、本発明の類似体は、ＸがＯを表し、Ｒ４が水素原子を表し、Ｒ１ａ及びＲ２ａが、一緒に、６員又は７員環構造を形成する、一般式（ＩＩ）及び付随する定義により表される。この実施例の幾つかの例には、本明細書後記の表１におけるＩＤ番号、１２ｅ、１３ｅ、１４ｅ、１５ｅ、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、１２ｆ、１３ｆ、１４ｆ、１５ｆ、２３１、２３２、２３３、２３４及び２３５を有するものとして確認される化合物が挙げられる。
特定の実施例において、本発明の類似体は、Ｒ１ａがメチル基を表し、Ｒ２ａがベンジル基を表し、ＸがＯを表し、Ｒ４が水素原子を表す、一般式（ＩＩ）及び付随する定義により表される。この実施例の幾つかの例には、本明細書後記の表１におけるＩＤ番号１２ｄ、１３ｄ、１４ｄ、１５ｄ、２３８、２３９、２４０及び２４１を有するものとして確認される化合物が挙げられる。
更に一部の実施例において、本発明の類似体は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ２ａがメチル基を表し、ＸがＯを表し、Ｒ４が水素原子を表す、一般式（Ｉ）及び付随する定義により表される。この実施例の幾つかの例には、本明細書後記の表１におけるＩＤ番号２０７、１０１ａ、１０１ｂ、２０８、２０９、２１０を有するものとして確認される化合物が挙げられる。この実施例の所望の化合物は、２Ｓ，３Ｒ立体配置を有する。
特定の実施例において、本発明の類似体は、一般式（ＩＩＩ）により表されるか、又は薬学的に許容されるこれらのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグであり、

Figure 2008530197
式中、
Ｂ、Ｘ及びＲ４は、それぞれ、本明細書の他で定義されたとおりであり、Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３又はＣ（Ｏ）ＲＡ５である。
特定の実施例において、本発明の類似体は、一般式（ＩＶ）により表されるか、又は薬学的に許容されるこれらのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグであり、

Figure 2008530197
式中、
Ｂ、Ｘ及びＲ４は、それぞれ本明細書の他で定義されたとおりであり、Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３又はＣ（Ｏ）ＲＡ５であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）である。この実施例の所望の化合物は、ＳＳＲ−立体配置を有する。
特定の実施例において、本発明の化合物は、一般式により表されるか、又は薬学的に許容されるこれらのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグであり、

Figure 2008530197
式中、
Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）である。
この実施例の一つの好ましい例において、ＡはＣＯ２Ｈであり、ＢはＮＨ２であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ非置換又は置換Ｃ１−６アルキルである。別の例において、４−ＯＨの好ましい類似体には、Ｒ１ａが、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子と一緒なって、置換又は非置換Ｃ５−１０単又は縮合環系を形成する化合物が含まれ、例えば、以下の：

Figure 2008530197
からなる群より選択される化合物が含まれ、
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロ又はニトロである。この一連のなかで最も好ましい化合物は、ＡがＣＯ２Ｈであり、ＢがＮＨ２であるものである。
別の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、下記：

Figure 2008530197
であり、ここでＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ、水素又は置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキルである。
別の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、下記：

Figure 2008530197
であり、ここでＲ２１及びＲ２２は、それぞれ、水素又は置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキルである。
更に別の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、下記：

Figure 2008530197
である。
式（Ｉ）の化合物の他の例には、本明細書後記の表１におけるＩＤ番号２２、２６、３３、３４、７５、７６、２０５、２０６、６５、５９、６０、６１、６２、２００、２０１、２０２、３８、９９、９９ａ、９９ｂ、１００、１００ａ、１００ｂ、２０７、１０１ａ、１０１ｂ、１２ｃ、１３ｃ、１４ｃ、２２６、２３０、２５３及び２５４を有するものとして確認される化合物の群から選択される化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の追加的な例には、本明細書後記の表１におけるＩＤ番号２０４、１０２ａ、１０２ｂ、２１１、５ａ、８２、２０３、５ｃ、７ｃ及び２２５を有するものとして確認される化合物の群から選択される化合物が挙げられる。
一部の実施例によると、本発明は、４−ヒドロキシイソロイシンの立体配置異性体又は４−ヒドロキシイソロイシンγラクトンの立体配置異性体である式（Ｉ）の化合物を除外する。他の実施例によると、本発明は、以下の：

Figure 2008530197
の立体配置異性体である式（Ｉ）の化合物を除外し、
ここで、Ｐは、水素又は窒素保護基であり、ＲＡ２は、前記で定義されたとおりである。
本発明は、また、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の塩、溶媒和物、結晶形態活性代謝産物及びプロドラッグを包含する。プロドラッグの特定の例には、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び／又は（ＩＩＩ）のヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基であるが、これらに限定されない適切な官能基が、インビボで開裂して式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を再生しうる生物学的又は化学的に影響を受けやすい分子部分によって適切に誘導体化されている、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物が挙げられるが、これらに限定はされない。
他の実施例において、本発明の類似体は、本明細書以降の表１で提示されている化合物からなる群より選択される。本明細書以降の表１において、及び本発明の書類の全体を通して、原子が水素なしで示されているが、安定した化合物を形成するために水素が必要又は化学的に必要である場合、水素は化合物の一部であることが推測されるべきであることが留意されるべきである。

Figure 2008530197
Figure 2008530197
Figure 2008530197
Figure 2008530197
Figure 2008530197
Figure 2008530197
Figure 2008530197
Figure 2008530197
本発明の化合物及び組成物（本明細書後記を参照すること）は、容易に入手可能な出発材料を使用して、当該技術分野で利用可能な技術を用いて調製することができる。例えば、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンの調製方法が記載されてきた（例えば、米国特許出願第２００３／０２１９８８０号；Ｒｏｌｌａｎｄ−Ｆｕｌｃｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．８７３−８７７，２００４；及びＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．８３４−８３９，２００２を参照すること）。加えて、この化合物は、コロハ（Ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ ｆｏｅｎｕｍｇｒａｅｃｕｍ）の種子から単離することができる。４−ヒドロキシイソロイシンの追加的な立体配置異性体又はそのプロドラッグを作製する方法も、２００５年１１月１０日出願のＰＣＴ／ＦＲ２００５／０２８０５（２００６年３月 日公開の国際公開公報第２００６／ ）に記載されており、参照として本明細書に組み込まれる。
本発明の追加の態様は、本発明の類似体の新規合成方法に関する。本発明の化合物を調製する特定の新規で例示的な方法が、例示セクションで記載されている。そのような方法は、本発明の範囲内である。
Ｃ）グルコース取り込みを刺激する方法及びインスリン分泌を刺激する方法
本発明の化合物は、好ましくは、筋肉組織若しくは脂肪組織によるグルコース取り込みを刺激する、及び／又は膵臓β細胞によるインスリン分泌を刺激する。本発明の生物学的活性は、インビボ及びインビトロアッセイを含む、当業者に入手可能なあらゆる方法によって測定することができる。そのような測定のための適切なアッセイの幾つかの例が、本明細書の例示セクションで記載されている。そのような測定に適切な当該技術で認められているアッセイの追加的な例がよく知られている。
従って、関連する態様では、本発明は、筋肉及び／又は脂肪組織によるグルコース取り込みを刺激する方法であって、
− 本明細書で定義されている本発明の類似体の少なくとも１つを準備すること；
− グルコース取り込み刺激が評価可能な機能性インビトロ細胞系アッセイを準備すること；及び
− 前記類似体の有効量をアッセイに導入してグルコース取り込み活性を刺激すること
を含む方法を提供する。
一つの実施例において、インビトロ細胞系アッセイは、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を含み、約１０μＭの２−デオキシ−Ｄ−グルコース及び１６μＭの３Ｈ−デオキシ−Ｄ−グルコースの存在下で実施する。
従って、関連する態様では、本発明は、β細胞によるインスリン分泌を刺激する方法であって、
− 本明細書で定義されている本発明の類似体の少なくとも１つを準備すること；
− インスリン分泌刺激が評価可能な機能性インビトロ細胞系アッセイを準備すること；及び
− 前記類似体の有効量をアッセイに導入してインスリン分泌を刺激すること
を含む方法を提供する。
一つの実施例において、インビトロ細胞系アッセイは、ＩＮＳ−１細胞を含み、約２ｍＭから約１０ｍＭのグルコース濃度の存在下で実施する。
Ｄ）医薬組成物及び治療用途
理論に束縛されるものではないが、本発明たちは、本発明の類似体がグルコース取り込みを刺激する及び／又はインスリン分泌を刺激することを実証した。従って、本発明は、治療又は予防目的で４−ＯＨの類似体及びその医薬組成物を使用する方法に関する。好ましい実施例において、方法は、本明細書で記載されている個々の化合物のいずれかを、又は任意の組み合わせを投与することを含む。
本発明の好ましい実施例によると、哺乳動物は、本発明の方法及び／又は類似体による治療の必要性のあるヒト被験者であり、この必要性に基づいた治療のために選ばれる。治療の必要なヒトは、特に２型糖尿病を参照する場合、当該技術で確認され、異常に高い血中グルコースレベル、耐糖能の低下、脂肪代謝の調節不全を確認され、過剰な体重（例えば、肥満）を有する場合がある被験者を含む。治療の必要なヒトは、そのような疾患又は障害の危険性がある場合もあり、診断、例えば内科的診断に基づいて、治療により利益を受けること（例えば、疾患若しくは障害、疾患若しくは障害の症状、又は疾患若しくは障害の危険性を治癒する、回復する、予防する、緩和する、免荷する、変化させる、治療する、軽減する、改善する、又は影響を与えること）が期待される。
従って、本発明の関連する態様は、治療又は予防目的の医薬組成物における活性成分としての本発明の類似体の使用に関する。本明細書で使用されるとき、「治療する」又は「治療」は、インスリン分泌を刺激する及びグルコース取り込みを刺激することによって緩和される、ヒトのような哺乳動物における炭水化物又は脂質代謝の障害、より詳細には２型糖尿病に関連する疾患状態の少なくとも緩和を意味することが意図され、疾患状態を全体的に又は部分的に治癒する、回復する、抑制する（例えば、疾患又はその臨床症状の発現を阻止又は減退する）、免荷する、改善する及び／又は緩和すること（例えば、疾患又はその臨床症状を退行させること）を含む。
本明細書で使用されるとき、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」又は「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」とは、ヒトにおける炭水化物又は脂質代謝の障害に関連する疾患状態、より詳細には２型糖尿病の可能性の少なくとも低減を意味することが意図される。科学文献において確認又は提案された２型糖尿病の素因には、とりわけ、（ｉ）疾患状態を有しやすくなっているが、有していると診断されていない遺伝子的素因、（ｉｉ）肥満であること、（ｉｉｉ）脂肪代謝の調節不全を有すること、及び／又は（ｉｖ）坐位の生活様式を有することが挙げられる。例えば、ヒトが前糖尿病状態である場合、ヒトが過体重である場合、ヒトが異常に高い血中グルコースレベルを示す場合、及び／又はヒトが耐糖能の低下を示す場合、本発明の類似体又はそれらを含む組成物を投与することによって、ヒトにおいて２型糖尿病を予防又は治療することができる可能性がある。
被験者は、女性のヒト又は男性のヒトであってもよく、子供、１０代の若者又は成人であってもよい。
特定の態様によると、本発明は、真性糖尿病（１型又は２型糖尿病）、前糖尿病又はメタボリックシンドロームを有するヒトのような哺乳動物を治療する方法であって、循環グルコースレベルを低減するのに十分な量の本発明の類似体及び／又はそれらを含む組成物を哺乳動物に投与することを含む方法を特徴とする。
特定の実施例によると、本発明の類似体、組成物及び方法は、治療の前の元のレベルと比較して、被験者の血漿中のグルコースレベルを少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５又は１００％低減するのに十分な治療有効投与量で投与される。
特定の実施例によると、本発明の類似体、組成物及び方法は、治療の前の元のレベルと比較して、被験者の血漿中のインスリンレベルを少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５又は１００％増加するのに十分な治療有効投与量で投与される。
典型的には、本発明の類似体は、グルコース及び／又はインスリンレベルが正常に戻るまで与えられる。本発明の類似体により標的にされる障害及び状態の性質によって、慢性又は生涯投与が必要になる可能性がある。好ましい実施例において、本発明の類似体及び医薬組成物は、１日に１回から３回投与される。
被験者の血中又は血漿中のグルコース又はインスリンの量は、携帯用グルコメーター、酵素アッセイ（例えば、グルコースオキシダーゼ又はヘキソキナーゼに基づくアッセイ）、酵素結合免疫吸着物アッセイ（「ＥＬＩＳＡ」）、定量化イムノブロッティング試験法、及び放射能標識イムノアッセイ（ＲＩＡ）を含む、当業者に周知の技術及び方法を使用して評価することができる。
従って、本発明は、本明細書で定義されている４−ＯＨの類似体の治療有効量を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。適切な担体又は賦形剤には、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定はされない。医薬組成物は、例えば、とりわけ局所、非経口、経口、肛門、膣内、静脈内、腹腔内、筋肉内、眼球内、皮下、鼻腔内、気管支内、又は皮内経路による投与を含むあらゆる効果的で好都合な方法により投与することができる。
医薬組成物の適切な医薬形態を調製する許容される方法は、当業者には既知である。例えば、医薬調合剤は、多様な投与経路用の所望の生成物を得るために、錠剤形態が必要な場合は、混合し、造粒し、圧縮する、又は必要であれば成分を混合し、充填し、溶解するような工程を含む、製薬化学者の従来の技術に従って調製することができる。
本発明の類似体の毒性及び治療有効性は、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順により評価することができる。本発明の類似体の治療有効性は、ヒトの疾患におけ有効性を予測するものとなりうる、動物モデル系において評価することができる。例えば、グルコース取り込みの効能を評価する動物モデルには、糖尿病の動物モデル、又はグルコース注入速度を測定することができる関連する他の動物モデルが挙げられる。インスリン分泌効能を評価する動物モデルには、糖尿病の動物モデル、又はインスリン分泌を測定することができる関連する他の動物モデルが挙げられる。糖尿病の適切な動物モデルの例には、ＤＩＯマウス、ｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、及びズッカーｆａ／ｆａラットが挙げられるが、これらに限定はされない。あるいは、分化した３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を使用するか（実施例２を参照すること）又はＬ６筋細胞を使用して、グルコース取り込みを刺激する化合物の能力を試験することによって、ＩＮＳ−１細胞を使用するか（実施例３を参照すること）又は灌流膵臓を使用して、インスリン分泌を刺激する化合物の能力を試験することによって、インビトロで評価することができる。毒性の副作用を示す作用物質が使用される場合があるが、非罹患細胞に対する潜在的な損傷を最小限にするため、それによって副作用を低減するため、そのような作用物質を罹患組織の部位に向かわせる送達系を設計することに関心を向けるべきである。
広範囲の薬剤を、本発明の類似体、組成物又は方法と共に使用することができる。そのような薬剤は、抗糖尿病薬、抗高血圧剤、抗炎症剤、抗肥満剤などから選択することができる。
本発明の類似体と組み合わせて使用できる有用な抗糖尿病薬の非限定リストには、インスリン、例えばメトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｕ．Ｓ．；Ｓｔａｇｉｄ（登録商標）、Ｌｉｐｈａ Ｓａｎｔｅ， Ｅｕｒｏｐｅ）のようなビグアナイド剤；例えばグリクラジド（Ｄｉａｍｉｃｒｏｎ（登録商標））、グリベンクラミド、グリピジド（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ（登録商標）及びＧｌｕｃｏｔｒｏｌ ＸＬ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、グリメピリド（Ａｍａｒｙｌ（登録商標）、Ａｖｅｎｔｉｓ）、クロルプロパミド（例えば、Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、トルブタミド及びグリブリド（例えば、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ（登録商標）、Ｇｌｙｎａｓｅ（登録商標）及びＤｉａｂｅｔａ（登録商標））のようなスルホニル尿素剤；例えばレパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ（登録商標）又はＮｏｖｏＮｏｒｍ（登録商標）；Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、オルミチグリニド、ナテグリニド（Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標））、セナグリニド及びＢＴＳ−６７５８２のようなグリニド類；例えばグリタゾン系、チアゾリジンジオン、例えば、マレイン酸ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標）、ＥＩｉ Ｌｉｌｌｙ，Ｔａｋｅｄａ）、トログリタゾン、シグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７、Ｔ １７４、Ｇｌ ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＫＲＰ−２９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６、並びに国際公開公報第９７／４１０９７号（ＤＲＦ−２３４４）、同第９７／４１１１９号、同第９７／４１１２０号、同第９８／４５２９２号、同第９９／１９３１３号（ＮＮ６２２／ＤＲＦ−２７２５）、同第００／２３４１５号、同第００／２３４１６号、同第００／２３４１７号、同第００／２３４２５号、同第００／２３４４５号、同第００／２３４５１号、同第００／４１１２１号、同第００／５０４１４号、同第００／６３１５３号、同第００／６３１８９号、同第００／６３１９０号、同第００／６３１９１号、同第００／６３１９２号、同第００／６３１９３号、同第００／６３１９６号及び同第００／６３２０９に記載される化合物のようなインスリン感作剤；例えばエキセンジン−４（１−３９）（Ｅｘ−４）、Ｂｙｅｔｔａ（商標）（Ａｍｙｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、ＣＪＣ−１１３１（Ｃｏｎｊｕｃｈｅｍ Ｉｎｃ．）、ＮＮ−２２１１（Ｓｃｉｏｓ Ｉｎｃ．）、並びに国際公開公報第９８／０８８７１号及び同第００／４２０２６に記載されているＧＬＰ−１アゴニストのようなグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）レセプターアゴニスト；αグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース及びエミグリテート）のような炭水化物吸収を遅延する作用物質；グルカゴン様ペプチド１、コレシストキニン、アミリン及びプラムリンチドのような胃排出を抑制する作用物質；例えばキノキサリン誘導体（例えば、２−スチリル−３−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルメチルアミノ〕−６，７−ジクロロキノキサリン、Ｃｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２（９）：９１５−９１８，１９９２）、スカイリン及びスカイリン類似体（例えば、国際公開公報第９４／１４４２６号に記載されているもの）、１−フェニルピラゾール誘導体（例えば米国特許第４，３５９，４７４号に記載されているもの）、置換ジシラシクロヘキサン（例えば、米国特許第４，３７４，１３０号に記載されているもの）、置換ピリジン及びビフェニル（例えば、国際公開公報第９８／０４５２８号に記載されているもの）、置換ピリジルピロール（例えば、米国特許第５，７７６，９５４号に記載されているもの）、２，４−ジアリール−５−ピリジルイミダゾール（例えば、国際公開公報第９８／２１９５７号、同第９８／２２１０８号、同第９８／２２１０９号及び米国特許第５，８８０，１３９号に記載されているもの）、２，５−置換アリールピロール（例えば、国際公開公報第９７／１６４４２号及び米国特許第５，８３７，７１９号に記載されているもの）、置換ピリミジノン、ピリドン及びピリミジン化合物（例えば、国際公開公報第９８／２４７８０号、同第９８／２４７８２号、同第９９／２４４０４号及び同第９９／３２４４８号に記載されているもの）、２−（ベンゾイミダゾール−２−イルチオ）−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−エタノン（Ｍａｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：５１５１−５１５７，１９９８を参照すること）、アルキリデンヒドラジド（例えば、国際公開公報第９９／０１４２３号及び同第００／３９０８８号に記載されているもの）、並びに国際公開公報第００／６９８１０号、同第０２／００６１２号、同第０２／４０４４４号、同第０２／４０４４５号及び同第０２／４０４４６に記載されているような他の化合物のようなグルカゴンアンタゴニスト；並びに例えば国際公開公報第００／５８２９３号、同第０１／４４２１６号、同第０１／８３４６５号、同第０１／８３４７８号、同第０１／８５７０６号及び同第０１／８５７０７号に記載されているようなグルコキナーゼ活性化剤が挙げられる。
本発明の類似体の１つ以上と組み合わせて使用できる抗糖尿病薬の他の例には、イミダゾリン（例えば、エファロキサン、イダゾキサン、フェントールアミン及び１−フェニル−２−（イミダゾリン−２−イル）ベンゾイミダゾール）；グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター（例えば、国際公開公報第９７／０９０４０号を参照すること）；オキサジアゾリジンジオン、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビター、プロティンチロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）インヒビター、糖新生及び／又は糖原病の刺激に関わる肝酵素のインヒビター、グルコース取り込みモジュレーター、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）インヒビター、脂質代謝を修飾する化合物（例えば、抗高脂血剤及び抗脂血剤）、一般的なペルオキシソーム増殖因子活性レセプター（ＰＰＡＲ）アゴニスト又はアンタゴニスト、レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）アゴニスト（例えば、ＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８及びＬＧ−１０６９）、並びに抗高脂血剤又は抗脂血剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール及びデキストロチロキシン）が挙げられる。他の適切な抗糖尿病薬は、本明細書の他に提供されている表２に提示されている。
本発明の類似体と使用できる抗高血圧剤の例には、βブロッカー（例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロール）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（例えば、ベネザプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリス、キナプリル及びラミプリル）、カルシウムチャンネルブロッカー（例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパルミ）、並びにαブロッカー（例えば、ドキサゾジン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシン）が挙げられる。
本発明の類似体と使用できる抗炎症剤の例には、抗ヒスタミン及び抗ＴＮＦαが挙げられる。
本発明の類似体と使用できる抗肥満剤の例には、Ｘｅｎｉｃａｌ（商標）（Ｒｏｃｈｅ）、Ｍｅｒｉｄｉａ（商標）（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａｃｏｍｐｌｉａ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ（Ａｍｙｌｉｎ）及び交感神経様作用フェンテルミンが挙げられる。
本発明の異性体、組成物及び方法は、２００５年２月１８日に出願した米国仮出願第６０／６５４，４１３号の優先権を請求する、表題「４−ヒドロキシイソロイシンのジアステレオ異性体及びその使用」のＰＣＴ出願で記載されているもののような、４−ＯＨの異性体と使用することもできる。
従って、別の態様は、本明細書に記載された４−ＯＨの類似体にいずれか又はその任意の組み合わせ、及び第２の抗糖尿病薬を含む、医薬キット又は医薬組成物に関する。医薬キット又は医薬組成物は、例えば錠剤又はカプセル剤のような単一の組成物に配合された４−ヒドロキシイソロイシン類似体及び第２の抗糖尿病薬を含むことができる。本発明は、患者において糖尿病（１型糖尿病又は２型糖尿病）、前糖尿病又はメタボリックシンドロームを治療する方法であって、本発明で記載されたもののような４−ヒドロキシイソロイシンの類似体の１つ以上を、抗糖尿病薬の１つ以上と組み合わせて患者に投与することを含む方法を提供する。作用物質の組み合わせを、互いに同じ時間若しくはほぼ同じ時間に、又は異なる時間に投与することができる。
本発明の組み合わせは、幾つかの利点を提供する。例えば、本明細書に記載されている薬剤の組み合わせを使用して、改善された（追加的な又は相乗的な）効果を得ることができるので、それぞれの薬剤の少ない量を投与することを考慮することが可能であり、患者の薬剤への全体的な暴露を低減し、また、いずれかの薬剤のあらゆる有害な副作用を低減する。加えて、薬剤が異なる機序を介して疾患と闘うことができるので、疾患のより大きな制御を達成することができる。
投与
本発明の治療方法に関して、哺乳動物への化合物の投与を特定の投与様式、投与量、又は投与の頻度に限定することは意図されておらず、本発明には、経口、腹腔内、筋肉内、静脈内、関節内、病巣内、皮下、吸入、又は糖尿病（１型糖尿病又は２型糖尿病）及び本明細書で記載されているような炭水化物若しくは脂質代謝の他の障害を予防又は治療するのに適切な用量を提供するために十分な他の任意の経路を含む、全ての投与様式が含まれる。１つ以上の化合物を、単回用量又は多回用量で哺乳動物に投与することができる。多回用量が投与される場合、用量は、互いに、例えば数時間、１日又は１週間の間を空けることができる。任意の特定の被験者において、特定の投与レジームを、個人の要求及び組成物を物投与する又は投与を指導する人の専門的な判断に応じて経時的に調整するべきであることが理解されるべきである。本発明の類似体、組成物及び方法を使用して治療できる例示的な哺乳動物には、ヒト、サルのような霊長類、獣医が対象とする動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、スイギュウ及びウマ）、並びに家庭用ペット（例えば、イヌ及びネコ）が挙げられる。本発明の類似体及び組成物を、治療目的のため及び／又は実験目的（例えば、化合物の作用機序を研究する、類似体の効能、構造設計をスクリーニング及び試験するなど）のため、齧歯類（例えば、マウス、ラット、スナネズミ、ハムスター、モルモット及びウサギ）に投与することもできる。
治療のための臨床適用において、又は予防のために、本発明の類似体又は組成物は、一般に、例えば経口、皮下、非経口、静脈内、筋肉内、結腸内、経鼻、腹腔内、直腸内、吸入又は頬側で投与することができる。ヒトの医学又は獣医学での使用に適切な、少なくとも１つの本発明の４−ヒドロキシイソロイシンの類似体を含有する組成物は、適切な経路による投与を許容する形態で存在することができる。これらの組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を使用して、慣用の方法に従って調製することができる。担体は、とりわけ、稀釈剤、滅菌水性媒質、及び多様な非毒性有機溶媒を含む。治療用途に許容される担体又は稀釈剤は、薬剤学の分野において周知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．），ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されている。組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤、水性液剤又は分散剤、注入用液剤、エリキシル剤、又はシロップ剤の形態で存在することができ、組成物は、薬学的に許容される調合剤を得るために、甘味剤、風味剤、着色料及び安定剤を含む群から選択される１つ以上の作用物質を場合により含有することができる。
ビヒクルの選択及びビヒクル中の活性物質の含有量は、一般に、生成物の溶解度及び化学的特性、特定の投与様式、及び薬務の際に注意すべき規則に応じて決定される。例えば、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルク）と組み合わせた、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような賦形剤、並びにデンプン、アルギン酸及び特定の錯体ケイ酸塩のような崩壊剤が、錠剤を調製するのに使用することができる。カプセル剤を調製するために、高分子量ポリエチレングリコールの使用が有利である。水性懸濁剤を使用する場合、これらは、懸濁を促進する乳化剤を含有することができる。エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、クロロホルム又はこれらの混合物のような稀釈剤を使用することもできる。加えて、例えばイソマルト、ソルビトール、キシリトールのような低カロリー甘味剤を、本発明の配合に使用することができる。
非経口投与では、植物油（例えば、ゴマ油、落花生油、若しくはオリーブ油）、水性有機溶液（例えば、水及びプロピレングリコール）、注入用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）又は薬学的に許容される塩の滅菌水溶液中の本発明の組成物の乳剤、懸濁剤又は液剤を使用することができる。本発明の組成物の塩の液剤は、筋肉内又は皮下注入による投与に特に有用である。純粋な蒸留水中の塩の液剤を含む水性液剤は、（ｉ）ｐＨが安定的に調整され、（ｉｉ）十分な量の塩化ナトリウムで適切に緩衝され、かつ等張にされ、（ｉｉｉ）加熱、照射又は精密濾過により滅菌されている場合は、静脈内投与に使用することができる。本発明の類似体を含有する適切な組成物を、噴霧器での使用に適切な担体に、又は懸濁剤若しくは溶液エアゾールに溶解又は懸濁することができるか、或いは乾燥粉末吸入器での使用に適切な固体担体に吸収又は吸着させることができる。直腸内投与用の固体組成物には、既知の方法に従って配合された坐剤が挙げられる。製剤（すなわち、４−ヒドロキシイソロイシン単独及び／又は他の薬剤との組み合わせ）中の作用物質の適切な用量及び濃度は、投与される作用物質の投与量、投与経路、作用物質の性質、投与の頻度及び様式、望まれる療法、作用物質が投与される形態、作用物質の効力、治療される被験者の性別、年齢、体重及び全身状態、治療される状態の性質及び重篤度、治療されるあらゆる随伴疾患、並びに当業者に明白な他の要因のような多数の要因に応じて変わることが理解される。 医薬組成物の用量は、本発明の類似体の少なくとも治療有効量を含有し、好ましくは１つ以上の医薬投与単位を構成する。選択される用量を、治療の必要なヒト被験者に投与することができる。「治療有効量」とは、治療される被験者に治療有効性を付与する本発明の類似体の量を意味することが意図される。治療有効性は、客観的（すなわち、所定の試験又はマーカー（例えば、インスリン又はグルコースレベル）により測定可能）又は主観的（すなわち、被験者が効果の徴候又は感触を示す）であることができる。
医薬組成物の用量は、本発明の類似体の少なくとも治療有効量を含有し、好ましくは１つ以上の医薬投与単位を構成する。選択される用量を、治療の必要な哺乳動物の、例えばヒトの患者に投与することができる。「治療有効量」とは、疾患を治療するために被験者に投与される場合、治療される被験者に治療有効性を付与する本発明の類似体の量を意味することが意図される。治療有効性は、客観的（すなわち、所定の試験又はマーカー（例えば、インスリン又はグルコース血中レベル）により測定可能）又は主観的（すなわち、被験者が効果の徴候又は感触を示す）であることができる。例えば、２型糖尿病に関する一つの実施例において、「治療有効」量は、筋肉及び／若しくは脂肪組織によるグルコース取り込みを増加する、並びに／又は膵臓β細胞によるインスリン分泌を刺激する。２型糖尿病に関する別の実施例において、「治療有効」量は、未治療被験者と比べて、例えば少なくとも約２０％、又は少なくとも約４０％、又は更には少なくとも約６０％、又は少なくとも約８０％、被験者の血液中のグルコースレベルを低減する及び／又はインスリンレベルを増加する。
「治療有効量」に相当する量は、特定の化合物、投与経路、使用する賦形剤、疾患の状態及びその重篤度、それを必要とする被験者の個性、治療される被験者の年齢、体重など、及び疾患を治療する他の作用物質の併用の可能性のような要因に応じて変わる。それにもかかわらず、治療有効量は、当業者によって容易に決定することができる。
哺乳動物、特にヒトへの投与において、成人の治療では、１日あたり体重１ｋｇで各活性化合物の約０．１ｍｇから約５０ｍｇ（例えば、約５ｍｇから約１００ｍｇ、約１ｍｇから約５０ｍｇ、又は約５ｍｇから約２５ｍｇ）の投与量を使用することができる。典型的な経口投与量は、例えば、１回以上の投与、例えば１から３回の投与で、１日あたり約５０ｍｇから約５ｇ（例えば、約１００ｍｇから約４ｇ、２５０ｍｇから３ｇ、又は５００ｍｇから２ｇ）の範囲であることができる。投与量は、必要に応じて増やすことも減らすこともでき、当業者によって容易に決定することができる。例えば、特定の作用物質の量は、適切であると決定すれば、別の作用物質と組み合わせて使用する場合には減らすことができる。加えて、本明細書で記述される作用物質の投与に使用される標準的な量及び手法を参照することができる。
本明細書で記述されている抗糖尿病薬の例が、下記の表２に提供される。抗糖尿病薬は、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体と組み合わせた場合、これらの投与量で使用することができ、一般に、例えば２５０ｍｇから１ｇ／日（例えば、３５０から９００、４５０から８００、又は５５０から７００ｍｇ／日）の範囲の量で投与される。あるいは、本発明の薬剤組み合わせを使用すると潜在的な追加的又は相乗的効果が得られるので、表２の量及び／又は投与されるヒドロキシル化アミノ酸の量は、当業者によって適切であると決定される場合、（例えば、約１０から７０％、２０から６０％、３０から５０％、又は３５から４５％）低減することができる。
いずれの場合でも、医師が個人に最も適した実際の投与量を決定する。上記の投与量は平均的な場合の例である。より高い又はより低い投与量範囲が利益をもたらす個別の場合がありうることは、当然であり、それは本発明の範囲内である。
投与に関しては、本発明の化合物又は組成物のいずれかを使用する治療の持続期間は、投与に関して本明細書の前記で提示されたもののような幾つかの要因に応じて変わる。それにもかかわらず、投与の適切な持続期間は、当業者によって容易に決定することができる。特定の実施例によると、本発明の化合物は、毎日、毎週、又は連続的に投与される。

Figure 2008530197
Figure 2008530197
本発明の類似体及び組成物は、炭水化物代謝の障害、特に２型糖尿病の治療において主に有効であると考えられる。しかし、発明の類似体及び組成物は、脂肪分布に影響を与えることができるので、ＨＩＶ及び脂血症に関連する脂肪異栄養症が挙げられるが、これに限定はされない脂肪代謝の障害に関しても有用でありうると考えられる。
本発明の類似体を他の関連又は非関連用途に使用することも考えられる。例えば、心血管機能を改善するために、本発明の化合物を被覆したカテーテルのような留置装置を提供するのに有用でありうる。
実施例
本明細書の下記に記載される実施例は、本発明の特定の代表的な化合物の例示的な合成を提供する。また提供されるものは、本発明の化合物のグルコース取り込み刺激物質及びインスリン分泌刺激物質としてのその活性をアッセイする例示的な方法である。これらの実施例は、当業者が本発明をより詳しく理解し、実施することができるように提示され、その範囲を定義又は限定することは意図されていない。
実施例１：４−ヒドロキシイソロイシンの類似体の調製の一般手順
Ａ）一般実験手順
４−ヒドロキシイソロイシンの例示的な線状及び環状類似体の合成のための合成スキームを示す図１から１４が参照される。
図１は、ＳＳＳ、ＳＳＲ、ＳＲＳ及びＳＲＲ立体配置の４−ヒドロキシイソロイシンの多様な類似体の合成を示す。イミン中間体１を、ｐ−アニシジン及びエチルグリオキサレートから調製した（Ｃｏｒｄｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：１８４２−４３，２００２）。触媒としてのＬ−プロリンの存在下でのイミン１と適切なケトンとの反応によって、２Ｓ，３Ｓ異性体（２）を得た。Ｃ−３でのエピマー化を、塩基、例えば１，５−ジアザシビクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）により達成して、２Ｓ，３Ｒ異性体（３）を得た。４−ヒドロキシイソロイシンの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）類似体を、２又は３からそれぞれ以下のようにして得た。
硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）による２のアミン部分の脱保護（ｐ−メトキシフェニル基の除去）によって、４を得て、続く加水分解により、（２Ｓ，３Ｓ）−４−ケト類似体（５）を得た同様に、３の脱保護によって６を得て、これの塩基加水分解によって、（２Ｓ，３Ｒ）−４−ケト類似体（７）を得た。ＮａＢＨ４若しくはラネーニッケルによる４及び６の還元、又は２及び３の単一工程脱保護／還元によって、ラクトン（９及び１１）のジアステレオマー混合物、及び開鎖中間体（８及び１０）をそれぞれ生じた。８及び９の混合物の加水分解、続く精製によって、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）類似体１２及び１３をそれぞれ得た。同様に、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）類似体、すなわち１４及び１５を、化合物１０及び１１の混合物の加水分解から得た。
３−置換４−ヒドロキシプロリン系類似体を図２で示したように合成した。４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１６）と、クロロトリメチルシラン、トリエチルアミンとの反応、続くブロモ−フェニルフルオレン／Ｐｂ（ＮＯ３）２との反応によって、保護中間体（１７）を得た。塩化オキサリル及びＤＭＳＯによる１７のＳｗｅｒｎ酸化によって、主要中間体ＰｈＦ−４−オキソプロリンメチルエステル（１８）を得た。この中間体のＣ−３でのアルキル化によって、多様な３−置換類似体を得た。１８のモノアルキル化を、塩基としてｎ−ブチルリチウムを使用して達成し、化合物１９を得て、一方、ジアルキル化を、塩基としてＫＨＭＤＳを使用して実施し、化合物２３を得た。アルキル化オキソプロリン中間体（１９及び２３）の還元によって、ヒドロキシル中間体２０及び２４をそれぞれ得た。２０の塩基加水分解によって、酸（２１）を得て、その接触水素化分解によって、所望の３−メチル類似体（２２）を得た。対応するジメチル中間体（２４）を接触水素化分解に付し、ｂｏｃ無水物によりその場で保護して、Ｂｏｃ中間体（２５）を得て、その脱保護及び酸加水分解によって、所望の３−ジメチル類似体（２６）を得た。アルデヒドによる主要中間体ＰｈＦ−４−オキソプロリンメチルエステル（１８）のアルキル化、続く、化合物２２の合成について上記で記載した反応シーケンス、すなわち、還元、塩基加水分解及び接触水素化分解によって、３−置換類似体３３及び３４を得た。
図３で示されているように、Ｂｏｃプロリンメチルエステルを、臭化アリル及びＬＤＡを使用してアルキル化して、Ｎ−Ｂｏｃ−α−アリルプロリンメチルエステル（３５）を得て、続いてそれを、塩基加水分解を介して遊離カルボン酸（３６）に変換した。次に、Ｎ−Ｂｏｃ−α−アリルプロリンをｍ−クロロ過安息香酸と反応させて、エポキシ誘導体（３７）を得た。ＴＦＡによるＢｏｃ保護基の除去、続く数回の凍結乾燥による過剰ＴＦＡの除去によって、所望のα−オキシラニルメチル−プロリン類似体（３８）を得た。
化合物４０の合成経路が図４に示されている。プロピレンオキシドを使用して、Ｌ−プロリンＨＣｌ塩を中和した。プロピレンオキシドと酸塩との発熱反応は、エポキシドとアミン部分との更なる反応をもたらして、Ｎ−ヒドロキシプロピル置換アミノ酸（３９）を形成した。化合物３９の塩基加水分解によって、所望の酸（４０）を得た。
同様に、エタノール中の塩化チオニルとの反応によりＬ−バリンから合成された、Ｌ−バリンエチルエステル（６６）と、プロピレンオキシドとの反応によって、一置換アミノ酸（６７）、また二置換アミノ酸（６８）を得た（図７）。所望のＮ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−バリン（６９）を、一置換アミノ酸（６７）の塩基加水分解の後で単離した（図７）。図９で示されている同様の化学作用は、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−フェニルアラニン（７７）の１工程合成を示す。この場合、Ｌ−フェニルアラニンをそのまま使用した。すなわち、酸部分はバリン化合物６９の場合のエステルのように保護されていなかった。二置換化合物（７８）も副産物として観察された。
図５で示されている類似体を、対応する酸又はケトンのいずれかから出発して調製した。例えば、シクロヘキシル酸を、ＴＢＴＵとＮ−メチルＯ−メチルヒドロキシルアミンとの反応により、ヒドロキサメート（４１）に変換した。次にヒドロキサメート（４１）を、メチルリチウムとの反応によって、ケトン（４３）に変換した。このシクロヘキシルメチルケトン（４３）とジエチルオキサレートとの反応によって、４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（４７）を得た。化合物４７とヒドロキシルアミンとの反応によって、オキサゾール中間体（５１）を得た。５１の塩基加水分解によって酸（５５）を得て、それのラネーニッケルによる水素化分解によって、所望の類似体２−アミノ−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−酪酸（５９）を得た。上記で記載された化学作用を、対応する酸又はケトンで繰り返して、２−アミノ−４−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−酪酸（６０）、２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（６１）及び２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，５−ジメチルｌ−ヘキサン酸（６２）のような類似体を得た。
ジピペコリン酸中間体（６３）を、α−メチルベンジルアミンとエチルグリオキシレートとの縮合反応から調製した（図６）。ＢＨ３．ＴＨＦによるヒドロホウ素化によって、５−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸（６４）の保護形態を得た。加水分解及び接触水素化分解によって、５−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸（６５）の単離をもたらした。
Ｂｏｃ保護トランス−４−ヒドロキシプロリン（７１）のキラリティーを、ミツノブ反応条件（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．３：２４８１−２４８４，２００１ ａｎｄ Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．３：２４７７，２００１）を使用して、化合物７２に転化した（図８）。化合物７２から化合物７３へ、化合物７４への加水分解、及びＴＦＡ／ＤＣＭによる中間体７４のＢｏｃの除去によって、所望の化合物７５を得た。化合物７５のメチルエステル誘導体、すなわち化合物７６は、７４をメタノール中の塩化チオニルと反応させることによって調製した。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンのアミノ酸部分の保護は、ＤＭＦ／水混合物中の塩基としてのＣｓ２ＣＯ３及びＢｎＢｒを使用する１工程によって、良好な全収率で達成した（図１０）。反応混合物は、主に開鎖化合物（７９）と少量の対応するラクトン（８０）を含有した。開鎖中間体（７９）の酸化、続く水素化分解によって、所望の４−ケト類似体（８２）を良好な収率で得た。ヨウ化マグネシウムメチルの保護ケト中間体（８１）へのグリニャール添加によって、ジベンジルラクトン（８３）を中程度の収率で得た。ギ酸及びＰｄ−Ｃ触媒反応条件を使用した脱保護、又は水素化分解によって、ラクトン（８４）を良好な収率で得た。最後に、ＬｉＯＨによるラクトンの加水分解によって、所望の（２Ｓ，３Ｒ）類似体８５を単離収率９０％で得た（図１０）。
図１１に記載された類似体は、イミン（１）と、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン又は１−ブロモ−２−メチルブタ−２−エンのいずれかとの反応によって、縮合物８７及び８８をそれぞれ得ることから出発して合成した。ＰＭＰ基の除去をヨードソベンゼンジアセテートよって達成し、続くＢｏｃ無水物によるアミノ酸のその場での保護によって、８９及び９０をそれぞれ得た。エステル部分の加水分解、続くＤＭＥ中のＮ−ヨードスクシインイミドとの反応によって、ヨードラクトン（化合物９３及び９４）を得た。ｎＢｕＳｎＨ及びＡＩＢＮを使用して、ヨード官能基を除去し、続くジクロロメタン中のＴＦＡによるＢｏｃ基の除去によって、主要なラクトン中間体（それぞれ、化合物９７及び９８）を得た。塩基条件下での９７の加水分解によって、９９ａ及び９９ｂの鏡像異性体混合物（ＳＳ及びＲＲ異性体）の単離をもたらした。同様に、化合物９８の塩基加水分解によって、化合物１００ａ及び１００ｂ（この場合でも、ＳＳ及びＲＲ異性体の鏡像異性体混合物）並びに１０１ａ及び１０１ｂ（ＳＲ及びＲＳ異性体の鏡像異性体混合物）の単離をもたらした。化合物１０２ａ及び１０２ｂを、酸性条件下でのＢｏｃ基の除去によって、化合物９２及び９１からそれぞれ得た。
図１２で示されている化合物は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシン又はこれらのラクトン形態（１０３）のいずれかから出発して得た。ラクトン（１０３）の直接の誘導体化によって、Ｎ−Ａｃ（１０４）、Ｎ−Ｂｚ（１０５）及びＮ−Ｂｎ（１０６）誘導体を得た。Ｎ−トシレート（１０７ａ）及びＮ，Ｎ−ジトシラート（１０８ａ）誘導体を、トリエチルアミンの存在下でのラクトン（１０３）とｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応によって、反応混合物から単離した。モノトシレート化ラクトン（１０７ａ）の塩基加水分解によって、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンのＮ−Ｔｓ誘導体（１１１ａ）を得て、同様に、化合物１０７ａと、ジクロロメタン中のピロリジンとの反応によって、アミド類似体（１１２ａ）を得た。ＰＣＣによるアミド（１１２ａ）の酸化によって、対応する４−ケト誘導体（１１３ａ）を得た。ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドとラクトン（１０３）との反応によって、Ｎ−Ｎｓ誘導体（１０９）を得て、それと、ジクロロメタン中のピロリジンとのトリエチルアミンの存在下での反応によって、対応するＮ−Ｎｓアミド類似体（１１０）を得た。
驚くべきことに、ラクトン（１０３）と、ジクロロメタン中のピロリジンとの反応によって、１Ｈ ＮＭＲで追加のメチレン信号を示す化合物を得た。それは、Ｎ及びＯが−ＣＨ２−基で架橋している化合物、すなわち、アミド（１１６）であることが判明した。−ＣＨ２−基の供給源が溶媒であると結論づけること、すなわち、この場合はジクロロメタンが中間体と反応すると結論づけることが妥当であると思われる。また、ピロリジンによるラクトンの開放によってアミド中間体を形成し、続いてジクロロメタンと中間体のＮ及びＯとの反応によって化合物１１６を生じる、と提案することが妥当であると思われる。架橋アミド（１１６）をトシレート化及びベンジル化して、対応する誘導体１１７及び１１８を得た。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンとＣｂｚＣｌとの反応によって、Ｃｂｚ−ラクトン（１１４）をほぼ定量収率で得て、更に、それとピロリジンとの反応によって、置換アミド（１１５）を得た。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンとＴＢＭＥ／水混合物中の酢酸ブロモエチルとの反応からの反応混合物の精製によって、一置換二酸（１２１ａ）及び二置換三酸（１２１ｂ）の単離をもたらした。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンのＮ，Ｎ−ジベンジル誘導体（１２３）を、対応するラクトン（１２２）の加水分解、次に（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンから２工程で調製することによって得た。
図１３は、ＳＳ（１２８）及びＳＲ（１３３）誘導体のエナンチオ選択的合成を示す。これらの２つの化合物（化合物６９）のジアステレオマー混合物を異なる方法を使用して合成し、図７に示されている。（Ｓ）−乳酸エチルエステル（１２４）をＤＨＰと反応させて、ＴＨＰ保護中間体（１２４）を得て、それを、ＤＩＢＡＬで還元して、アルデヒド（１２６）を得た。Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムによるアルデヒド（１２６）の主要な変換である還元的アミノ化によって、保護化合物（１２７）を得た。エステル部分を酸にする塩基加水分解及び酸によるＴＨＰ基の除去によって、所望のＳＳ異性体（１２８）を優れた全収率で得た。上記の反応スキームを（Ｒ）−乳酸エチルエステルにより繰り返して、ＳＲ異性体（１３３）を、ここでも優れた単離収率で得た。
図１４は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンの２つのジアステレオ異性体及び類似体（１２ｂ及び１３ｂ）の合成を示す。イミン（１）と２−ペンタノンとのＬ−プロリンの存在下でのマンニッヒ縮合反応によって、所望のＳＳケト中間体（１３４）を得た。ＰＭＰ基を硝酸第二セリウムアンモニウムで除去し、メタノール中での水素化ホウ素ナトリウム反応によって、ラクトン（１３６）を２つのジアステレオ異性体の混合物として得た。ラクトンの塩基加水分解及び精製によって、ＳＳＳ異性体（１２ｂ）、またＳＳＲ異性体（１３ｂ）を得た。
Ｂ）詳細な実験手順
化合物１から１３６の調製に使用した詳細な反応条件は、以下である。
化合物１の合成
１リットルの丸底フラスコにおけるトルエン（４００ｍＬ）中のｐ−アニシジン（５０ｇ、４０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、硫酸ナトリウム（２００ｇ、約２．５当量）を加えた。エチルグリオキサレート（８２ｍＬ、トルエン中５０％、４０６ｍｍｏｌ）を上記の混合物にゆっくりと加え、混合物を３０分間撹拌した。この時間の後、硫酸ナトリウムを、セライトを使用して濾取し、トルエンを減圧下で除去した。化合物１（８０ｇ、９５％）を乾燥後に単離し、次の反応にそのまま使用した。
イミン（１）によるケトンの不斉縮合の一般手順
イミン１（１当量）を、無水ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中のケトン（２２当量）及びＬ−プロリン（０．３５当量）の混合物に、窒素下、室温で滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をリン酸緩衝剤（ｐＨ７．４）で稀釈し、続いて酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。目的化合物（２）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製の後で単離した。幾つかの場合において、過剰ケトンを減圧下で、又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより除去した。
マンニッヒ縮合物（２）の異性化の一般手順
最小量の溶媒中の（２Ｓ，３Ｓ）異性体（２）の溶液に、０．４当量のＤＢＮ（１，４−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）を加え、混合物を開放フラスコ中、室温で一晩混合した。溶媒を、反応混合物の全体にアルゴン流を吹き込んで蒸発させた。粗混合物を最小量の溶媒に再溶解し、上記の手順を、２つのジアステレオ異性体の比率が変わらなくなるまで数回繰り返した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、高分割シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、主に（２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオ異性体を得た。
以下の化合物を、上記で記載した一般手順を使用して調製した。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−メチル−４−オキソ−ヘキサン酸エチル（２ｂ）の合成
２ｂ：黄色の油状物（７２％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．０４（ｔ，３Ｊ（Ｈ８，Ｈ７）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ８），１．２１（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．２４（ｄ，３Ｊ（Ｈ９，Ｈ５）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ９），２．５５（ｑ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ８）＝７．２Ｈｚ２Ｈ，Ｈ７），３．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７３（ｓ，３Ｈ，Ｈ１７），３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１０），４，１５（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．６３−６．６６（ｄ，３Ｊ（Ｈ１２，Ｈ１３）＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１２，Ｈ１６），６．７５−６．７８（ｄ，３Ｊ（Ｈ１２，Ｈ１３）＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１３，Ｈ１５）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ７．５３（Ｃ８），１２．５１（Ｃ９），１４．０８（Ｃ１），３４．３２（Ｃ７），４８．３７（Ｃ５），５５．５９（Ｃ１７），５９．６５（Ｃ４），６１．４３（Ｃ２），１１４．７１，１１５．６１（Ｃ１２，Ｃ１３，Ｃ１５，Ｃ１６），１４０．７６（Ｃ１１），１５２．９６（Ｃ１４），１７２．８５（Ｃ３），２１１．８１（Ｃ６）．ＭＳｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋１），３１６（Ｍ＋２３）．
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−メチル−４−オキソ−ヘキサン酸エチル（３ｂ）の合成
３ｂ：黄色の油状物（６０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．０６（ｔ，３Ｊ（Ｈ８，Ｈ７）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ８），１．２２（ｍ，６Ｈ，Ｈ１，Ｈ９），２．５５（ｑ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ８）＝７．２Ｈｚ２Ｈ，Ｈ７），３．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７３（ｓ，３Ｈ，Ｈ１７），３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１０），４．１５（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），６．６３−６．６６（ｄ，３Ｊ（Ｈ１２，Ｈ１３）＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１２，Ｈ１６），６．７５−６．７８（ｄ，３Ｊ（Ｈ１２，Ｈ１３）＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１３，Ｈ１５）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ７．４６（Ｃ８），１３．２２（Ｃ９），１４．０８（Ｃ１），３４．９４（Ｃ７），４８．２９（Ｃ５），５５．５９（Ｃ１７），６０．６９（Ｃ４），６１．０７（Ｃ２），１１４．７１，１１５．７７（Ｃ１２，Ｃ１３，Ｃ１５，Ｃ１６），１４０．７０（Ｃ１１），１５３．０３（Ｃ１４），１７２．６８（Ｃ３），２１２．１０（Ｃ６）．ＭＳｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋１），３１６（Ｍ＋２３）．
（Ｓ）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸エチル（２ｅ）の合成
２ｅ：褐色の油状物（８５％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ１．２１（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．６５−２．４９（ｍ，８Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０），２．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７４（ｓ，３Ｈ，Ｈ１８），３．８７（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１１），４．１４（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２３（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），６．７０−６．７３（ｄ，３Ｊ（Ｈ１３，Ｈ１４）＝９．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１３，Ｈ１７），６．７５−６．７８（ｄ，３Ｊ（Ｈ１２，Ｈ１３）＝９．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１４，Ｈ１６）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．０８（Ｃ１），２４．７１（Ｃ８），２６．８１（Ｃ９），２９．５４（Ｃ１０），４１．７８（Ｃ７），５３．５０（Ｃ５），５５．６４（Ｃ１８），５８．０５（Ｃ４），６１．０８（Ｃ２）；１１４．７０，１１６．０１（Ｃ１３，Ｃ１４，Ｃ１６，Ｃ１７），１４１．０８（Ｃ１２），１５２．９９（Ｃ１５），１７３．４０（Ｃ３），２１０．０２（Ｃ６）．ＭＳ（ＩＣ）ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋１）．
（Ｓ）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−（（Ｒ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸エチル（３ｅ）の合成
３ｅ：橙色の油状物（６０％、純度９８％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２２（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．６５−２．４９（ｍ，８Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０），３．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７４（Ｓ，３Ｈ，Ｈ１８），３．９９（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝３．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１５（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１１），６．６２−６．６５（ｄ，３Ｊ（Ｈ１３，Ｈ１４）＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１３，Ｈ１７），６．７５−６．７８（ｄ，３Ｊ（Ｈ１２，Ｈ１３）＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１４，Ｈ１６）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．０４（Ｃ１），２４．４７（Ｃ８），２６．７７（Ｃ９），３０．４５（Ｃ１０），４１．７３（Ｃ７），５３．５１（Ｃ５），５５．６１（Ｃ１８），５８．９９（Ｃ４），６１．０９（Ｃ２），１１４．６７，１１５．５３（Ｃ１３，Ｃ１４，Ｃ１６，Ｃ１７），１４２．０９（Ｃ１２），１５２．６９（Ｃ１５），１７２．９７（Ｃ３），２１０．８７（Ｃ６）．ＭＳ（ＩＣ）ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋１）．
（Ｓ）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−シクロヘプチル）−酢酸エチル（２ｆ）の合成
２ｆ：酢酸エチルからの再結晶化、黄色の固体（６５％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：１．２０（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．３１−２．０２（ｍ，８Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１），２．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ７），２．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７３（ｓ，３Ｈ，Ｈ１９），３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１２），４．１３（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７，１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２６（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），６．６４−６．６８（ｄ，３Ｊ（Ｈ１４，Ｈ１５）＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１４，Ｈ１８），６．７３−６．７８（ｄ，３Ｊ（Ｈ１４，Ｈ１５）＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１５，Ｈ１７）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．１１（Ｃ１），２４．７１，２７．１２，２９．２２，２９．８０（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１），４３．８６（Ｃ７），５５．１６（Ｃ５），５５．６４（Ｃ１９），６０．６２（Ｃ４），６１．１７（Ｃ２），１１４．７２，１１５．９９（Ｃ１４．Ｃ１５．Ｃ１７．Ｃ１８），１４０．９３（Ｃ１３），１５３．０５（Ｃ１６），１７３．１４（Ｃ３），２１４．３４（Ｃ６）．ＭＳ（Ｅ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋２３）．
（Ｓ）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−（（Ｒ）−２−オキソ−シクロヘプチル）−酢酸エチル（３ｆ）の合成
３ｆ：黄色の油状物（純度９９％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２３（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．３２−２．０３（ｍ，８Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１），２．５４（ｍ，２Ｈ，Ｈ７），３．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７３（ｓ，３Ｈ，Ｈ１９），４．１６（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２９（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１２），４．３１（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），６．６６−６．６９（ｄ，３Ｊ（Ｈ１４，Ｈ１５）＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１４，Ｈ１８），６．７６−６．８０（ｄ，３Ｊ（Ｈ１４，Ｈ１５）＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１５，Ｈ１７）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．０９（Ｃ１），２４．１５，２７．１１，２８．９４，２９．８２（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１），４３．８０（Ｃ７），５４．２９（Ｃ５），５５．６２（Ｃ１９），６０．６０（Ｃ４），６１．２１（Ｃ２），１１４．７９，１１５．１５（Ｃ１４．Ｃ１５．Ｃ１７．Ｃ１８），１４０．９２（Ｃ１３），１５２．６６（Ｃ１６），１７２．５０（Ｃ３），２１４．０９（Ｃ６）．ＭＳ（Ｅ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋２３）．
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−４−メチル−３−フェニルペンタン酸エチル（２ｃ）の合成
２ｃ：ヘキサンエーテルからの再結晶化、黄色の固体（７５％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ１．２５（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），２．１５（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），３．５１（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１４），３．７４（ｓ，３Ｈ，Ｈ２１），４．１９（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２５（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．６４（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），６．５８−６．６２（ｄ，３Ｊ（Ｈ１６，Ｈ１７）＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１６，Ｈ２０），６．７０−６．７４（ｄ．３Ｊ（Ｈ１６，Ｈ１７）＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１７，Ｈ１９），７．２４−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３）．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３．７５ＭＨｚ）：δ１４．０９（Ｃ１），２９．１９（Ｃ７），５５．６０（Ｃ２１），５９．７８（Ｃ５）６１．２９（Ｃ２），６１．５３（Ｃ４），１１４．４９，１１６．１２（Ｃ１６，Ｃ１７，Ｃ１９，Ｃ２０），１２８．１２（Ｃ１１），１２９．０４．１２９．１９（Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１２，Ｃ１３），１３４．３４（Ｃ８），１４０．６１（Ｃ１５），１５３．０１（Ｃ１８），１７３．２２（Ｃ３），２０６．０９（Ｃ６）．ＭＳ（Ｅ）ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋２３）．
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−４−メチル−３−フェニルペンタン酸エチル（３ｃ）の合成
３ｃ：黄色の油状物（純度９０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８８（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），２．１７（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），３．７４（ｓ，３Ｈ，Ｈ２１），３．７８（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１４），３．８４（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．１１（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．５５（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），６．６５−６．６８（ｄ，３Ｊ（Ｈ１６，Ｈ１７）＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１６，Ｈ２０），６．７２−６．７５（ｄ，３Ｊ（Ｈ１６，Ｈ１７）＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１７，Ｈ１９），７．３２（ｂｒｓ，５Ｈ，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１３．３１（Ｃ１），２９．５３（Ｃ７），５５．１１（Ｃ２１），６０．４０（Ｃ２）６１．０７，６１．７７（Ｃ４，Ｃ５），１１４．３０，１１６．１９（Ｃ１６，Ｃ１７，Ｃ１９，Ｃ２０），１２７．７７（Ｃ１１），１２８．６３，１２８．９２（Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１２，Ｃ１３），１３３．８２（Ｃ８），１４０．７０（Ｃ１５），１５２．９６（Ｃ１８），１７２．５４（Ｃ３），２０５．２１（Ｃ６）．ＭＳ（Ｅ）ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋２３）．
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジル−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−４−オキソペンタン酸エチル（２ｄ）の合成
２ｄ：黄色の固体（６０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），２．０４（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），３．０９（ｍ，２Ｈ，Ｈ８），３．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７５（ｓ，３Ｈ，Ｈ２２），４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１５），４．１８（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），６．４９−６．５２（ｄ，３Ｊ（Ｈ１７，Ｈ１８）＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１７，Ｈ２１），６．７３−６．７６（ｄ，３Ｊ（Ｈ１７，Ｈ１８）＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１８，Ｈ２０），７．２４−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３）．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．１４（Ｃ１），３０．９８（Ｃ７），３４．６７（Ｃ８），５５．６８（Ｃ２２），５７．０２（Ｃ５），５８．４１（Ｃ４），６１．５２（Ｃ２），１１４．８１，１１５．３２（Ｃ１７，Ｃ１８，Ｃ２０，Ｃ２１），１２６．６９（Ｃ１２），１２８．６４，１２９．０５（Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ１３，Ｃ１４），１３８．６６（Ｃ９），１４０．３５（Ｃ１６），１５２．９３（Ｃ２２），１７２．５２（Ｃ３），２０９．３６（Ｃ６）．ＭＳ（Ｅ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋１），３７８（Ｍ＋２３）．
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−４−オキソペンタン酸エチル（３ｄ）の合成
３ｄ：黄色の油状物（純度９９％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２０（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），２．０８（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），２．９８（ｍ，２Ｈ，Ｈ８），３．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７４（ｓ，３Ｈ，Ｈ２２），４．１３（ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ４），４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１５），６．５８−６．６１（ｄ，３Ｊ（Ｈ１７，Ｈ１８）＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１７，Ｈ２１），６．７６−６．７９（ｄ，３Ｊ（Ｈ１７，Ｈ１８）＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１８，Ｈ２０），７．１７−７．３０（ｍ，５Ｈ，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１３．９３（Ｃ１），３１．０１（Ｃ７），３４．５３（Ｃ８），５５．３３（Ｃ２２），５５．６７（Ｃ５），５８．７９（Ｃ４），６０．９９（Ｃ２），１１４．４８，１１５．４７（Ｃ１７，Ｃ１８，Ｃ２０，Ｃ２１），１２６．４９（Ｃ１２），１２８．４６，１２８．７９（Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ１３，Ｃ１４），１３８．０２（Ｃ９），１４０．７０（Ｃ１６），１５２．７３（Ｃ２２），１７２．７５（Ｃ３），２０９．７７（Ｃ６）．ＭＳ（Ｅ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋１），３７８（Ｍ＋２３）．
硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）によるγ−オキソ−α−（４−メトキシフェニルアミノ）エステルのｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）基の脱保護の一般手順
ＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）中のγ−オキソ−α−（４−メトキシフェニルアミノ）エステル（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水（６０ｍＬ）中の硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、３当量）の溶液を、急速ではあるが滴下により撹拌しながら加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）を、反応混合物に加え、相を分離した。有機相を、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。水相を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ）でｐＨ７に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、γ−オキソ−α−アミノエステルを得た。以下の化合物を、上記で記載した一般手順を使用して調製した。
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソペンタン酸エチル（６ａ）の合成
６ａ：透明な油状物（８８％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．１６（ｄ，３Ｊ（Ｈ８，Ｈ５）＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ８），１．２４（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ９），２．１７（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），２．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．５３（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１６（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７，２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１３．２５（Ｃ８），１４．００（Ｃ１），２８．７３（Ｃ７），５０．１８（Ｃ５），５６．７２（Ｃ４），６０．８９（Ｃ２），１７４．２６（Ｃ３），２１０．０６（Ｃ６）．ＭＳ（ＩＣ）ｍ／ｚ：１７４（Ｍ＋１）．
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソペンタン酸エチル（４ａ）の合成
４ａ：透明な油状物（８８％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．１１（ｄ，３Ｊ（Ｈ８，Ｈ５）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ８），１．２５（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ９），２．２０（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），２．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．８６（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１６（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７，２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ１０．８２（Ｃ８），１４．０７（Ｃ１），２８．２４（Ｃ７），４９．６４（Ｃ５），５５．２６（Ｃ４），６１．１６（Ｃ２），１７４．１８（Ｃ３），２０９．８０（Ｃ６）．ＭＳ（ＩＣ）ｍ／ｚ：１７４（Ｍ＋１）．
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソヘキサン酸エチル（４ｂ）の合成
４ｂ：透明な油状物（８４％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．０４（ｔ，３Ｊ（Ｈ８，Ｈ７）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ８），１．１１（ｄ，３Ｊ（Ｈ９，Ｈ５）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ９），１．２５（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），２．５２（ｑ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ８）＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ７），２．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．８４（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１６（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ７．５８（Ｃ８），１１．２３（Ｃ９），１４．０９（Ｃ１），３４．０３（Ｃ７），４８．７４（Ｃ５），５５．４５（Ｃ４），６１．１０（Ｃ２），１７４．１５（Ｃ３），２１２．４４（Ｃ６）．ＭＳ（ＩＣ）ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋１）．
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソヘキサン酸エチル（６ｂ）の合成
６ｂ：透明な油状物（８４％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．０２（ｔ，３Ｊ（Ｈ８，Ｈ７）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ８），１．１４（ｄ，３Ｊ（Ｈ９，Ｈ５）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ９），１．２４（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈｉ），２．５０（ｑ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ８）＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ７），２．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．５３（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１６（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ７．４６（Ｃ８），１３．６９（Ｃ９），１４．０９（Ｃ１），３４．９８（Ｃ７），４９．２２（Ｃ５），５７．０４（Ｃ４），６０．９４（Ｃ２），１７４．４８（Ｃ３），２１２．８９（Ｃ６）．ＭＳ（ＩＣ）ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋１）．
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（Ｓ）−２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（４ｅ）の合成
４ｅ：透明な油状物（８０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．６２−２．０９（ｍ，６Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０），２．２５−２．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ７），２．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．３５（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１７（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．１４（Ｃ１），２４．８７，２７．１１，３０．７６（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０），４１．９４（Ｃ７），５３．７０，５５．３３（Ｃ４，Ｃ５），６０．９６（Ｃ２），１７４．４０（Ｃ３），２１１．２０（Ｃ６）．
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（Ｒ）−２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（６ｅ）の合成
６ｅ：透明な油状物（８０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．６２−２．０９（ｍ，６Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０），２．２５−２．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ７），２．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．３５（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１７（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．１４（Ｃ１），２４．８７，２７．１１，３０．７６（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０），４１．９４（Ｃ７），５３．７０，５５．３３（Ｃ４，Ｃ５），６０．９６（Ｃ２），１７４．４０（Ｃ３），２１１．２０（Ｃ６）．
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（Ｓ）−２−オキソシクロヘプチル）酢酸エチル（４ｆ）の合成
４ｆ：透明な油状物（８０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．３１−２．０２（ｍ，８Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１），２．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ７），２．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．８３（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１８（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．１５（Ｃ１），２３．９２，２６．５５，２９．５７，２９．８７（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１），４３．８７（Ｃ７），５５．２４，５６．０８（Ｃ４，Ｃ５），６１．０３（Ｃ２），１７４．５８（Ｃ３），２１４．７１（Ｃ６）．
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（Ｒ）−２−オキソシクロヘプチル）酢酸エチル（６ｆ）の合成
６ｆ：透明な油状物（８０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２８（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．３１−２．０２（ｍ，８Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１），２．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ７），３．０７（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．５６（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１８（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ１３．９５（Ｃ１），２３．６７，２８．１９，２９．２３，２９．４５（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１），４３．７３（Ｃ７），５４．８７，５７．２０（Ｃ４，Ｃ５），６０．７８（Ｃ２），１７４．２３（Ｃ３），２１４．３３（Ｃ６）．
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−３−フェニルペンタン酸エチル（４ｃ）の合成
４ｃ：透明な油状物（６５％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ１．２４（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．４７（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ１４），２．０６（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），４．１２（ｍ，４Ｈ，Ｈ２，Ｈ５，Ｈ４），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ１３．８５（Ｃ１），２９．０３（Ｃ７），５５．７９（Ｃ４），６０．９２（Ｃ２），６２．２０（Ｃ５），１２７．８６（Ｃ１１），１２８．８５，１２９．０２（Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１２，Ｃ１３），１３４．２７（Ｃ８），１７３．３４（Ｃ３），２０６．６９（Ｃ６）．
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−３−フェニルペンタン酸エチル（６ｃ）の合成
６ｃ：透明な油状物（６５％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．９１（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．６３（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ１４），２．０８（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），３．９３（ｍ，４Ｈ，Ｈ２，Ｈ５，Ｈ４），７．１８−７．３１（ｍ，５Ｈ，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１３．５６（Ｃ１），２９．７９（Ｃ７），５７．１８（Ｃ４），６０．５０（Ｃ２），６３．５４（Ｃ５），１２７．７７（Ｃ１１），１２８．６６，１２８．９１（Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１２，Ｃ１３），１３４．７３（Ｃ８），１７３．７３（Ｃ３），２０６．５９（Ｃ６）．
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジル−４−オキソペンタン酸エチル（４ｄ）の合成
４ｄ：透明な油状物（５０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），２．０２（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），２．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ８），３．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７９（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ２），７．１４−７．３１（ｍ，５Ｈ，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３，Ｈ１４）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．１２（Ｃ１），３０．６１（Ｃ７），３３．４１（Ｃ８），５５．０４（Ｃ５），５７．４１（Ｃ４），６１．３５（Ｃ２），１２６．４６（Ｃ１２），１２８．５１，１２８．９７（Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ１３，Ｃ１４），１３８．９５（Ｃ９），１７３．８３（Ｃ３），２０９．７１（Ｃ６）．
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジル−４−オキソペンタン酸エチル（６ｄ）の合成
６ｄ：透明な油状物（５０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．２７（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），２．０４（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），２．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ８），３．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．４４（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ２），７．１７−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３，Ｈ１４）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．１０（Ｃ１），３１．１８（Ｃ７），３４．７３（Ｃ８），５５．４０（Ｃ５），５６．５５（Ｃ４），６１．０９（Ｃ２），１２６．５２（Ｃ１２），１２８．５６，１２８．８４（Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ１３，Ｃ１４），１３８．６２（Ｃ９），１７４．７８（Ｃ３），２１０．４３（Ｃ６）．
γ−オキソ−α−アミノエステルの加水分解の一般手順
Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（０．３５Ｍ）中のγ−オキソ−α−アミノエステルの溶液に、２Ｎ ＫＯＨ水溶液（１．１当量）を滴加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを６に調整した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。以下の化合物を、上記で記載した一般手順を使用して調製した。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソペンタン酸（５ａ）の合成
５ａ：油状物（５０％）。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｄ，３Ｊ（Ｈ６，Ｈ３）＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６），２．３３（Ｓ，３Ｈ，Ｈ５），３．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．１０（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝３．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５０ＭＨｚ）：δ１０．８５（Ｃ６），２８．１５（Ｃ５），４６．６１（Ｃ３），５５．１７（Ｃ２），１７３．４８（Ｃ１），２１４．７６（Ｃ４）．
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソペンタン酸（７ａ）の合成
７ａ：油状物（５６％）。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３１（ｄ，３Ｊ（Ｈ６，Ｈ３）＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６），２．３０（ｓ，３Ｈ，Ｈ５），３．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．９５（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５０ＭＨｚ）：δ１２．４８（Ｃ６），２８．３８（Ｃ５），４６．７６（Ｃ３），５６．３９（Ｃ２），１７３．３２（Ｃ１），２１４．５４（Ｃ４）．
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−４−ヘキサン酸（５ｂ）の合成
５ｂ：橙色の油状物（８０％）。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２００ＭＨｚ）：δ１．０２（ｔ，３Ｊ（Ｈ６，Ｈ５）＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６），１．２１（ｄ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ３）＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ７），２．６７（ｍ，２Ｈ，Ｈ５），３．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．０４（ｄ．３Ｊ（Ｈ２．Ｈ３）＝４．１Ｈｚ．１Ｈ．Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ．５０ＭＨｚ）：δ７．３０（Ｃ６），１１．２０（Ｃ７），３４．５６（Ｃ５），４５．６４（Ｃ３），５６．７２（Ｃ２），１７３．５３（Ｃ１），２１７．４９（Ｃ４）．
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−４−ヘキサン酸（７ｂ）の合成
７ｂ：橙色の油状物（８０％）。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ．２００ＭＨｚ）：δ１．０２（ｍ，３Ｈ，Ｈ６），１．２９（ｄ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ３）＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ７），２．６７（ｍ，２Ｈ，Ｈ５），３．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．８９（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５０ＭＨｚ）：δ７．３０（Ｃ６），１２．９９（Ｃ７），３４．７５（Ｃ５），４５．６４（Ｃ３），５５．５０（Ｃ２），１７３．３２（Ｃ１），２１７．７０（Ｃ４）．
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル）酢酸（５ｅ）の合成
５ｅ：黄色の油状物（６３％）。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．７２（ｍ，４Ｈ，Ｈ６，Ｈ７），１．８９−２．１７（ｍ，４Ｈ，Ｈ５，Ｈ８），２．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．１７（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５０ＭＨｚ）：δ２４．５４（Ｃ６），２７．１０（Ｃ７），２７．８７（Ｃ８），４１．７４（Ｃ５），５０．７５（Ｃ２），５３．６６（Ｃ３），１７３．６６（Ｃ１），２１５．３０（Ｃ４）．
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（Ｒ）−２−シクロヘキシル）酢酸（７ｅ）の合成
７ｅ：油状物（６３％）。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．７２（ｍ，４Ｈ，Ｈ６，Ｈ７），１．８９−２．１７（ｍ，４Ｈ，Ｈ５，Ｈ８），２．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．７４（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５０ＭＨｚ）：５２４．７６（Ｃ６），２７．４４（Ｃ７），３１．３４（Ｃ８），４２．０６（Ｃ５），５０．７５（Ｃ２），５５．１４（Ｃ３），１７３．６６（Ｃ１），２１５．５４（Ｃ４）．
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（Ｓ）−２−シクロヘプチル）酢酸（５ｆ）の合成
５ｆ：透明な油状物（７０％）。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３１−２．０１（ｍ，８Ｈ，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９），２．４５−２．７７（ｍ，２Ｈ，Ｈ５），３．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．０５（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２３．２２，２５．９７，２９．２９，２９．７１（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９）；４３．４８（Ｃ５），５１．６４（Ｃ３），５５．９６（Ｃ２），１７３．７３（Ｃ１），２１９．０５（Ｃ４）．
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（Ｒ）−２−シクロヘプチル）酢酸（７ｆ）の合成
７ｆ：透明な油状物（７０％）。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３１−２．０１（ｍ，８Ｈ，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９），２．４５−２．７７（ｍ，２Ｈ，Ｈ５），３．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．８７（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝４．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２３．２２，２７．９１，２８．９３，２９．２６（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９），４３．７９（Ｃ５），５１．３９（Ｃ３），５７．３９（Ｃ２），１７３．５３（Ｃ１），２１９．５２（Ｃ４）．
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−３−フェニルペンタン酸（５ｃ）の合成
５ｃ：透明な油状物（６０％）。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．２０（ｓ，３Ｈ，Ｈ５），４．０８（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．５９（ｄ，３Ｊ（Ｈ３，Ｈ２）＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），７．２８−７．４９（ｍ，５Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２９．１２（Ｃ５），５７．２８（Ｃ２），５８．５５（Ｃ３），１２８．６８（Ｃ９），１２９．７３，１３０．０５（Ｃ７，Ｃ８，Ｃ１０，Ｃ１１），１３３．４４（Ｃ６），１７３．４３（Ｃ１），２１１．１７（Ｃ４）．
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−３−フェニルペンタン酸（７ｃ）の合成
７ｃ：透明な油状物（６０％）。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．２３（ｓ，３Ｈ，Ｈ５），４．３７（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．５７（ｄ，３Ｊ（Ｈ３，Ｈ２）＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），７．２８−７．４９（ｍ，５Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２９．１３（Ｃ５），５６．０１（Ｃ２），５８．９４（Ｃ３），１２９．２０（Ｃ９），１２９．５０，１３０．１３（Ｃ７，Ｃ８，Ｃ１０，Ｃ１１），１３２．０３（Ｃ６），１７３．４３（Ｃ１），２１１．１７（Ｃ４）．
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジル−４−オキソペンタン酸（５ｄ）の合成
５ｄ：透明な油状物（７０％）。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．０１（ｓ，３Ｈ，Ｈ５），２．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ６），３．６１（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ２），７．２９−７．４６（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ３１．１０（Ｃ５），３３．６９（Ｃ６），５４．１０（Ｃ３），５５．５９（Ｃ２），１２７．４０（Ｃ１０），１２９．３２，１２９．４３（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２），１３８．０７（Ｃ７），１７３．８２（Ｃ１），２１４．９２（Ｃ４）．
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジル−４−オキソペンタン酸（７ｄ）の合成
７ｄ：透明な油状物（７０％）。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．１０（ｓ，３Ｈ，Ｈ５），２．９２−３．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ６），３．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ２），７．２９−７．４６（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ３０．９７（Ｃ５），３４．３５（Ｃ６），５３．７７（Ｃ３），５５．５９（Ｃ２），１２７．５４（Ｃ１０），１２９．２２，１２９．３２（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２），１３７．９１（Ｃ７），１７３．３７（Ｃ１），２１５．２６（Ｃ４）．
γ−オキソ−α−アミノ−エステルの還元の一般手順
γ−オキソ−α−アミノ−エステルの脱保護−還元に関わる一般的な１工程法：
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のγ−オキソ−α−アミノ−エステル（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（６０ｍＬ）中のＣＡＮ（３当量）の溶液を、急速ではあるが滴下して加え、同時に反応混合物の温度を０℃に保持した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。ジクロロメタン（６０ｍＬ）を、反応混合物に加え、相を分離した。有機相をＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ、６０ｍＬ）で洗浄し、水相を合わせ、ジクロロメタンで２回洗浄した。水相を、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ）の水溶液でｐＨ７に塩基性化し、０℃に冷却した。上記の溶液にＮａＢＨ４（１．５当量）を加え、混合物を０℃で９０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。アミノラクトン又はγ−ヒドロキシ−α−アミノ−エステルを含有する粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物を得た。
水素化ホウ素ナトリウムによるγ−オキソ−α−アミノ−エステルの還元の一般手順：
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のγ−オキソ−α−アミノ−エステル（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．２当量）を加え、反応混合物を９０分間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加えて、過剰水素化物を中和し、続いてジクロロメタン（４０ｍＬ）を加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗γ−ヒドロキシ−α−アミノ−エステルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た。
水素化ホウ素ナトリウム及びＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏによるγ−オキソ−α−アミノ−エステルの還元の一般手順：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のγ−オキソ−α−アミノ−エステル（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ（０．４当量）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、続いてＮａＢＨ４（１．２当量）を加え、９０分間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加えて、過剰水素化物を中和し、続いてジクロロメタン（４０ｍＬ）を加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗γ−ヒドロキシ−α−アミノ−エステルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た。
ラネーニッケルによるγ−オキソ−α−アミノ−エステルの還元の一般手順：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のγ−オキソ−α−アミノ−エステル（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、市販のラネーニッケルをへらにより多く加えて、灰黒色の溶液を得て、反応混合物を激しく撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水素ガスでパージした。反応混合物を水素雰囲気下（１気圧）、室温で２４時間撹拌した。粗反応混合物をセライトで濾過し、続いて、アミノラクトン及び／又はγ−ヒドロキシ−α−アミノ−エステルを含有する錯体反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た。
以下の化合物を、上記で記載した一般手順を使用して調製した。
化合物８ｂの合成
８ｂ：１工程脱保護−還元シーケンスに従って、ジアステレオマー混合物を、透明な油状物として５６％で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．７７（ｄ，３Ｊ（Ｈ６，Ｈ５）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６），０．９１（ｔ，３Ｊ（Ｈ９，Ｈ８）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ９），１．２５（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．３１−１．５９（ｍ，１Ｈ，Ｈ７），１．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．６２（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），３．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ７），４．１６（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２）．
化合物９ｂの合成
９ｂ：１工程脱保護−還元シーケンス又は非保護エチルエステルの還元のいずれかに従って、ジアステレオマー混合物を、透明な油状物として４０％で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．０７（ｔ，３Ｊ（Ｈ８，Ｈ７）＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ８），１．２３（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝５．３Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），１．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），１．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ７），３．２４（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ４）＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），３．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ６）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．０６（ｔ，３Ｊ（Ｈ８，Ｈ７）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ８），１．１７（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），１．４３−１．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ７），２．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），３．２６（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ４）＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ６），ＭＳ（ＩＣ）ｍＩｒ．１４４（Ｍ＋１）．
化合物８ｅの合成
８ｅ：１工程脱保護−還元シーケンス又はラネーニッケルによる非保護エチルエステルの還元のいずれかに従って、ジアステレオマー混合物を、透明な油状物として５６％で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ１．２３（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．１５−１，９８（ｍ，９Ｈ，Ｈ５，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０），３．１５（ｂｒｓ，３Ｈ，Ｈ１１，Ｈ１２），３．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ６），３．６１（ｄ，３Ｊ（Ｈ４１，Ｈ５）＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４１），３．９１（ｄ，３Ｊ（Ｈ４２，Ｈ５）＝２．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４２），４．１４（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ１４．１１（Ｃ１），１９．１７，２５．３３，２５．６１（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０），３３．０１（Ｃ７），４２．３３（Ｃ５），５８．６９（Ｃ４），６１．０９（Ｃ２），７０．７７（Ｃ６），１７４．４７（Ｃ３），１３Ｃ２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）δ１４．１１（Ｃ１），２４．６５，２５．０７，２５．３３（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０），３５．５７（Ｃ７），４７．８３（Ｃ５），５４．５１（Ｃ４），６０．８４（Ｃ２），７０．２２（Ｃ６），１７５．１０（Ｃ３）．
化合物（３Ｓ，３ａＳ，８ａＳ）−３−アミノ−オクタヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕フラン−２−オン（９ｆ−ＳＳＳ）の合成
９ｆ（ＳＳＳ）：１工程脱保護−還元シーケンスに従って、透明な油状物として６８％で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．１２−２．３７（ｍ，１０Ｈ，Ｈ４，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８），２．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．３０（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈ９）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ２５．５９，２５．７０，２９．５９，３０．６７，３０．７３（Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８），４６．４７（Ｃ３），５６．２２（Ｃ２），８２．６１（Ｃ９），１７８．３０（Ｃ１）．
化合物（３Ｓ，３ａＳ，８ａＲ）−３−アミノ−オクタヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕フラン−２−オン（９ｆ−ＳＳＲ）の合成
９ｆ（ＳＳＲ）：アミノエステル中間体のラネーニッケル還元に従って、透明な油状物を５５％で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．１０−２．２５（ｍ，１１Ｈ，Ｈ３，Ｈ４，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８），３．２３（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ９）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ２４．２４，２５．２８，２７．１１，２８．４７，３２．７８（Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８），５０．４２（Ｃ３），５８．２３（Ｃ２），８２．０４（Ｃ９），１７８．０４（Ｃ１）．
化合物（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−フェニル−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（９ｃ−ＳＳＳ）の合成
９ｃ（ＳＳＳ）：１工程脱保護−還元工程から、又はＮａＢＨ４若しくはＮａＢＨ４／ＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏによるアミノエステルの還元から、透明な油状物として３７％で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ０．９９（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），１．５７（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ１２），３．６２（ｄｄ，３Ｊ（Ｈ３，Ｈ２）＝１１．７Ｈｚ，３Ｊ（Ｈ３，Ｈ４）＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），４．０９（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．８６（ｑｕｉｎｔ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝３Ｊ（Ｈ４，Ｈ３）＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２１−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１），１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ１６．８８（Ｃ５），５２．０７，５２．６０（Ｃ２，Ｃ３），７７．１０（Ｃ４），１２７．７６，１２８．９６（Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１），１３５．１１（Ｃ６），１７７．６６（Ｃ１）．
化合物（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−４−フェニル−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（９ｃ−ＳＳＲ）の合成
９ｃ（ＳＳＲ）：ラネーニッケルによるアミノエステルの還元から、透明な油状物として３７％で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．４１（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），１．７６（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ１２），２．９３（ｔ，３Ｊ（Ｈ３，Ｈ２）＝３Ｊ（Ｈ３，Ｈ４）＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），３．９４（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．５３（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），７．２７−７．４１（ｍ，５Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１８．４８（Ｃ５），５８．６３，５９．１１（Ｃ２，Ｃ３），７８．７９（Ｃ４），１２７．５６，１２９．０８（Ｃ７，Ｃ８，Ｃ１０，Ｃ１１），１２７．６８（Ｃ９），１３５．８０（Ｃ６），１７６．６０（Ｃ１）．
化合物９ｄの合成
９ｄ：１工程脱保護−還元シーケンスから、１：１ジアステレオマー混合物を透明な油状物として６８％で得た。１Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１，２５（ｄ，３Ｊ（Ｈ１２，Ｈ１１）＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１２），２．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），２．７４−３．１１（ｍ，２Ｈ，Ｈ４），３．４５（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），７．２０−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０）．１３Ｃ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１９．１７（Ｃ１２），３５．９８（Ｃ４），５３．３４（Ｃ３），５６．４２（Ｃ２），７８．０１（Ｃ１１），１２６．６４（Ｃ８），１２８．５８，１２８．８５（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ９，Ｃ１０），１３８．０５（Ｃ５），１７７．３２（Ｃ１）．１Ｈ２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．３３（ｄ，３Ｊ（Ｈ１２，Ｈ１１）＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１２），２．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），２．７４−３．１１（ｍ，２Ｈ，Ｈ４），３．５２（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），７．２０−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０）．１３Ｃ２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１５．９２（Ｃ１２），３３．８８（Ｃ４），４７．８９（Ｃ３），５３．９１（Ｃ２），７６．１２（Ｃ１１），１２６．４４（Ｃ８），１２８．２１，１２８．５８（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ９，Ｃ１０），１３７．５１（Ｃ５），１７７．７６（Ｃ１）．
化合物１１ｂの合成
１１ｂ：１工程脱保護−還元シーケンスから、又はアミノエチルエステルの還元から、ジアステレオマー混合物を透明な油状物として４０％で得た。１Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．０３（ｍ，６Ｈ，Ｈ８，Ｈ５），１．５１−１．７５（ｍ，２Ｈ，Ｈ７，Ｈ４），３．７３（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ４）＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），３．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ６）．１Ｈ２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．９０（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），１．０４（ｔ，３Ｊ（Ｈ８，Ｈ７）＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ８），１．５６−１．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ７），２．５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），３．８３（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ４）＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２６（ｍ，１Ｈ，Ｈ６）．１３Ｃ２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ６．４５（Ｃ８），９．８４（Ｃ５），２３．０８（Ｃ７），３８．１５（Ｃ４），５６．１４（Ｃ２），８１．７３（Ｃ６），１７８．４５（Ｃ１）．ＭＳ（ＩＣ）ｍ／ｚ：１４４（Ｍ＋１）．
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸エチル（８ｅ−ＳＳＲ）の合成
８ｅ（ＳＳＲ）：１工程脱保護−還元シーケンスから、透明な油状物として６２％で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２４（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．００−１．９１（ｍ，９Ｈ，Ｈ５，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０），３．４９（ｍ，５Ｈ，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ６，Ｈ４），４．１３（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．０７（Ｃ１），２４．０９，２５．２８，２７．７８（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０），３４．９４（Ｃ７），４６．９６（Ｃ５），６０．３７（Ｃ４），６０．７０（Ｃ２），７５．１９（Ｃ６），１７４．６５（Ｃ３）．
化合物１１ｆの合成
１１ｆ：アミノラクトンのジアステレオマー混合物を、１工程脱保護−還元シーケンス又はラネーニッケルによる対応するアミノエステルの還元のいずれかにより、透明な油状物として７２％で得た。１Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ１．１８−２．５５（ｍ，１１Ｈ，Ｈ３，Ｈ４，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８），３．８２（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．６１（ｍ，１Ｈ，Ｈ９）．１３Ｃ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ２０．６３，２１．３８，２８．４０，３０．４５，３１．１５（Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８），４５．５１（Ｃ３），５４．６８（Ｃ２），８０．２８（Ｃ９），１７８．４４（Ｃ１）．１Ｈ２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ１．１８−２．５７（ｍ，１１Ｈ，Ｈ４，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ３），３．６１（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ９）．１３Ｃ２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ２２．９０，２４．３０，２５．４２，２６．７１，３３．１０（Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８），４６．００（Ｃ３），５４．６８（Ｃ２），８３．８０（Ｃ９），１７７．９４（Ｃ１）．
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−フェニルペンタン酸エチル（１０ｃ−ＳＲＲ）の合成
１０ｃ（ＳＲＲ）：１工程脱保護−還元シーケンスから、透明な油状物として６０％で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ１．０２（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．０９（ｄ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ６）＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ７），２．５９（ｂｒｓ，３Ｈ，Ｈ１４，Ｈ１５），２．９３（ｄｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ６）＝３．２Ｈｚ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），３．９８（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２），４．００（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝８．１Ｈｚ１Ｈ，Ｈ４），４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ６），７．０６−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ１３．７０（Ｃ１），２０．４０（Ｃ７），５４．４０（Ｃ５），５７．１４（Ｃ４），６０．６５（Ｃ２），６８．０５（Ｃ６），１２６．８９（Ｃ１１），１２８．０５，１２９．５６（Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１２，Ｃ１３），１３８．２４（Ｃ８），１７４．３８（Ｃ３）．
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−フェニルペンタン酸エチル（１０ｃ−ＳＲＳ）の合成
１０ｃ（ＳＲＳ）：ＮａＢＨ４又はＮａＢＨ４／ＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏによるアミノエステルの還元から、透明な油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），０．９１（ｄ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ６）＝６．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ７），２．７１（ｂｒｓ，４Ｈ，Ｈ１４，Ｈ１５，Ｈ５），３．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ６），３．８６（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝１０．０Ｈｚ１Ｈ，Ｈ４），３．９８（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２Ｊ，７．０６−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３）．
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−フェニルペンタン酸エチル（１１ｃ−ＳＲＲ）の合成
１１ｃ（ＳＲＲ）：ＮａＢＨ４又はラネーニッケルによるアミノエステルの還元から、透明な油状物として３７％で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．１６（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），３．６９（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．０９（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），７．０８−７．３９（ｍ，５Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１６．２２（Ｃ５），５１．９９，５６．００（Ｃ２，Ｃ３），７６．７５（Ｃ４），１２７．８７（Ｃ９），１２８．８５，１２９．０７（Ｃ７，Ｃ８，Ｃ１０，Ｃ１１），１３３．２０（Ｃ６），１７８．９４（Ｃ１）．
化合物１１ｄの合成
１１ｄ：ＳＳＲ異性体を、主要生成物として、１工程脱保護−還元シーケンス又は水素化ホウ素ナトリウムによる対応するアミノエステルの還元のいずれかから、透明な油状物として６０％で得た。ＳＳＳ異性体を、主要生成物として、ＮａＢＨ４又はＮａＢＨ４／ＣｅＣｌ３による対応するアミノエステルの還元から、透明な油状物として７５％で得た。 １Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｍ，３Ｈ，Ｈ１２），２．２４（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ１３），２．３９−３．１１（ｍ，３Ｈ，Ｈ４，Ｈ３），３．８５（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），７．１９−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０）．１３Ｃ１（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ２０．３４（Ｃ１２），３０．６５（Ｃ４），４６．８２（Ｃ３），５５．０８（Ｃ２），６８．２２（Ｃ１１），１２６．１１（Ｃ８），１２８．６６（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ９，Ｃ１０），１３９．７４（Ｃ５），１７４．２１（ｄ）．１Ｈ２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｍ，３Ｈ，Ｈ１２），２．２４（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ１３），２．３９−３．１１（ｍ，３Ｈ，Ｈ４，Ｈ３），３．８９（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），７．１９−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０）．１３Ｃ２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１９．８０（Ｃ１２），３２．００（Ｃ４），４７．４０（Ｃ３），５２．５６（Ｃ２），７８．０７（Ｃ１１），１２６．５１（Ｃ８），１２８．６６（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ９，Ｃ１０），１３８．４６（Ｃ５），１７８．０２（Ｃ１）．
アミノラクトン及び／又はγ−ヒドロキシ−α−アミノ−エステルの加水分解の一般手順
Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（０．３５Ｍ）中のアミノラクトン及び／又はγ−ヒドロキシ−α−アミノエステルの溶液に１．２当量のＬｉＯＨを加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、続いて１．２当量の酢酸を加えた。溶媒を減圧下で除去し、この粗生成物を、再結晶及び／又はＤｏｗｅｘを使用して、精製した。
以下の化合物を、上記で記載した一般手順を使用して調製した。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルヘキサン酸（１２ｂ）の合成
１２ｂ：白色の固体として７５％。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ０．９０（ｄ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ３）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ７），０．９３（ｔ，３Ｊ（Ｈ６，Ｈ５）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６），１．５６（ｍ，２Ｈ，Ｈ５），２．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），３．８８（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝２．６５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ５．７７（Ｃ６），９．８６（Ｃ７），２７．７６（Ｃ５），３６．７４（Ｃ３），６０．４８（Ｃ２），７７．０５（Ｃ４），１７４．５１（Ｃ１）．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１３２．０６７５（Ｍ−Ｃ２Ｈ５）；１５０℃．
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルヘキサン酸（１３ｂ）の合成
１３ｂ：白色の固体として７５％。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ０，９６（ｔ，３Ｊ（Ｈ６，Ｈ５）＝７，２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６），０，９９（ｄ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ３）＝７，１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ７），１，５０−１，６７（ｍ，２Ｈ，Ｈ５，Ｈ５），２，２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３，５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），３，９９（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝３，０１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ９，５２（Ｃ６），１１，７８（Ｃ７），２７，４８（Ｃ５），３８，０２（Ｃ３），５６，１１（Ｃ２），７５，３８（Ｃ４），１７４，７７（Ｃ１）．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１１６，１０６８（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）；１６５℃．
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸（１２ｅ）の合成
１２ｅ：白色の固体として６０％。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．２４−２．０１（ｍ，８Ｈ，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８），２．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．８４（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）δ：１９．０７，２０．２０，２５．２７（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８），３３．２７（Ｃ５），４１．１１（Ｃ３），５９．８６（Ｃ２），７０．６９（Ｃ４），１７４．４４（Ｃ１）．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１２８．１０７０（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）；１７５℃．
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸（１３ｅ）の合成
１３ｅ：白色の固体として６０％。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．１９−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），３．９８（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２４．４１，２５．２４，２６．４４（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８），３５．４９（Ｃ５，４５．５０（Ｃ３），５６．６８（Ｃ２），７０．９４（Ｃ４），１７４．２７（Ｃ１）．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１２８．１０８３（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），１７０℃．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘプチル）酢酸（１２ｆ）の合成
１２ｆ：白色の固体として６８％。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３４−１．９８（ｍ，１０Ｈ，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９），２．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．８８（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２０．８９，２１．１７，２７．６３，２８．６３（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９），３６．２６（Ｃ７），４３．５６（Ｃ３），６０．６７（Ｃ２），７４．３５（Ｃ４），１７４．６３（Ｃ１）．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１４２．１２３７（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）；１８５℃．
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘプチル）酢酸（１３ｆ）の合成
１３ｆ：白色の固体として６８％。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３９−１．９２（ｍ，１０Ｈ，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９），２．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），３．９９（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２１．４３，２５．４５，２７．２５，２７．６９（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９），３６．５０（Ｃ５），４７．４８（Ｃ３），５８．３１（Ｃ２），７３．０３（Ｃ４），１７４．６４（Ｃ１）．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１４２．１２２２（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）；１７０℃．
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−フェニルペンタン酸（１２ｃ）の合成
１２ｃ：白色の固体として３７％。１Ｈ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．１３（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），３．２０（ｄｄ，３Ｊ（Ｈ３，Ｈ４）＝４．９Ｈｚ，３Ｊ（Ｈ３，Ｈ２）＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），４．１６（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），７．３−７．４５（ｍ，５Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１）；１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５０ＭＨｚ）δ２１．０４（Ｃ５），５２．４８（Ｃ３），５８．５４（Ｃ２），６８．３３（Ｃ４），１２８．６０（Ｃ９），１２９．３５，１３０．３６（Ｃ７，Ｃ８，Ｃ１０，Ｃ１１），１３４．８９（Ｃ６），１７３．７３（Ｃ１）．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１９１．０９３４（Ｍ−Ｈ２Ｏ）；１２５℃．
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−フェニルペンタン酸（１３ｃ）の合成
１３ｃ：白色の固体として３７％。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．１９（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），３．３０（ｄｄ，３Ｊ（Ｈ３，Ｈ４）＝８．３Ｈｚ，３Ｊ（Ｈ３，Ｈ２）＝４．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），４．２７（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝４．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），７．２９−７．４５（ｍ，５Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２１．４０（Ｃ５），５２．９２（Ｃ３），５６．２７（Ｃ２），６７．３９（Ｃ４），１２８．５０（Ｃ９），１２９．４４（Ｃ７，Ｃ８，Ｃ１０，Ｃ１１），１３６．１４（Ｃ６），１７３．９２（Ｃ１）．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１９１．０９３２（Ｍ−Ｈ２Ｏ）；１６０℃．
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジル−３−ヒドロキシペンタン酸（１２ｄ）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジル−３−ヒドロキシペンタン酸（１３ｄ）の混合物の合成
１２ｄ及び１３ｄ：ジアステレオ異性体の６０：４０混合物、白色の固体として６３％。 １Ｈ１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．２４（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），２．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），２．７６（ｍ，２Ｈ，Ｈ６），３．９５（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），４．０８（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），７．２８−７．４２（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，１１，Ｈ１２）．１３Ｃ１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２１．１７（Ｃ５），３２．４６（Ｃ６），４６．７２（Ｃ３），５４．９５（Ｃ２），６７．０３（Ｃ４），１２６．９９（Ｃ１０），１２９．１２，１２９．６４（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２），１３９．６４（Ｃ７），１７４．３３（Ｃ１）．１Ｈ２ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．１６（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），２．６１（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），２．６６−２．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ６），３．９０（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２）．１３Ｃ２ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２１．０５（Ｃ５），２９．６９（Ｃ６），４６．２２（Ｃ３），５９．０６（Ｃ２），７０．９８（Ｃ４），１２６．９９（Ｃ１０），１２９．０２，１２９．３４（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２），１４０．７４（Ｃ７），１７３．８５（Ｃ１）．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：２０５．１１２４（Ｍ−Ｈ２Ｏ）’１７０℃．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：２２３．１２０６（Ｍ），１６０℃．
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルヘキサン酸（１４ｂ）の合成
１４ｂ：白色の固体として７５％。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ０．９６（ｍ，６Ｈ，Ｈ６，Ｈ７），１．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ５），２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），３．９０（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝４．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ９．３０（Ｃ６），１２．５９（Ｃ７），２７．５１（Ｃ５），３９．６１（Ｃ３），５７．２７（Ｃ２），７５．３５（Ｃ４），１７４．２０（Ｃ１）．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１３２．０６６１（Ｍ−Ｃ２Ｈ５），１４０℃．
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルヘキサン酸（１５ｂ）の合成
１５ｂ：白色の固体として７５％。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ０．８９（ｔ，３Ｊ（Ｈ６，Ｈ５）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６），１．０６（ｄ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ３）＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ７），１．５１（ｍ，２Ｈ，Ｈ５），２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），３．８２（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ９．０４（Ｃ６），９．８６（Ｃ７），２７．６０（Ｃ５），３６．６４（Ｃ３），６０．２３（Ｃ２），７４．３７（Ｃ４），１７４．２７（Ｃ１）．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１１６．１０７９（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），１１５℃．
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸（１４ｅ）の合成
１４ｅ：白色の固体として６０％。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．０５−２．０５（ｍ，９Ｈ，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ３），３．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），３．８７（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２４．３６，２４．９８，２６．８４（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８），３５．４２（Ｃ５），４５．８８（Ｃ３），５７．６５（Ｃ２），７２．５５（Ｃ４），１７３．９７（Ｃ１）；ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１２８．１０７０（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），１６５℃．
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸（１５ｅ）の合成
１５ｅ：白色の固体として６０％。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．２６−２．１１（ｍ，９Ｈ，Ｈ３，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８），３．７６（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ１９．３６，２３．７８，２５．４（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８），３３．０７（Ｃ５），４０．９６（Ｃ３），５９．３５（Ｃ２），６８．３２（Ｃ４），１７４．４４（Ｃ１）．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１２８．１０８３（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）；１２０℃．
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘプチル）酢酸（１４ｆ）の合成
１４ｆ：白色の固体として６８％。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３２−１．８１（ｍ，１０Ｈ，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９），２．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．８２（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝３．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２１．１２，２４．３６，２６．９４，２７．８６（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９），３５．９８（Ｃ５），４３．４５（Ｃ３），６０．９２（Ｃ２），７１．５４（Ｃ４），１７４．７９（Ｃ１）．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１４２．１２３６（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），１６５℃．
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘプチル）酢酸（１５ｆ）の合成
１５ｆ：白色の固体として６８％。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３２−１．８９（ｍ，１１Ｈ，Ｈ３，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９），３．９０（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝３．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２１．８９，２４．８９，２７．０７，２８．２７（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９），３６．０２（Ｃ５），４８．６５（Ｃ３），５７．６８（Ｃ２），７３．４３（Ｃ４），１７４．１４（Ｃ１）．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１６９．１１０５（Ｍ−Ｈ２Ｏ），１６０℃．
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−フェニルペンタン酸（１５ｃ）の合成
１５ｃ：白色の固体として３７％。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３１（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），３．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．１４（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．５３（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），７．３７−７．４２（ｍ，５Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１）．１３ＣＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５０ＭＨｚ）：δ２２．１３（Ｃ５），５２．６０（Ｃ３），６０．９８（Ｃ２），６９．７１（Ｃ４），１２８．５９（Ｃ９），１２９．６４，１３１．４７（Ｃ７，Ｃ８，Ｃ１０，Ｃ１１），１３８．０１（Ｃ６），１７３．２６（Ｃ１）．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１９１．０９５２（Ｍ−Ｈ２Ｏ），１８０℃．
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジル−３−ヒドロキシペンタン酸（１４ｄ）の合成
１４ｄ：白色の固体として６３％。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３１（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），２．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），２．６６−３．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ６），３．６５（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），７．３３−７．４３（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２０．７９（Ｃ５），３０．０３（Ｃ６），４５．７７（Ｃ３），５６．９５（Ｃ２），６８．１７（Ｃ４），１２７．１６（Ｃ１０），１２９．３９（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２），１３９．４３（Ｃ７），１７４．３８（Ｃ１）．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：２２３．１２０６（Ｍ），２２５℃．
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジル−３−ヒドロキシペンタン酸（１５ｄ）の合成
１５ｄ：白色の固体として６３％。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），２．４５（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），２．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ６），３．８６（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），３．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），７．３２−７．４４（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２１．４９（Ｃ５），３４．８１（Ｃ６），４６．８７（Ｃ３），５５．１９（Ｃ２），６７．９９（Ｃ４），１２７．１４（Ｃ１０），１２９．２５，１２９．５７（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２），１３９．４３（Ｃ７），１７４．４４（Ｃ１）．ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：２０５．１０９９（Ｍ−Ｈ２Ｏ），１８０℃．
化合物１７の合成
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の４−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩（１６）（１０．０ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（１５．０ｇ、１３８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌した。この溶液に、トリエチルアミン（１９．６ｇ、１９３．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に溶液を１時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（１６．５ｍＬ）中のメタノール（３．３ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物に、ＰｈＦ−Ｂｒ（１７．７ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．５９ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）及びＰｂ（ＮＯ３）２（１６．５ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、メタノール（２３０ｍＬ）中のクエン酸（２３ｇ）の溶液に再溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に再溶解し、水（２００ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、粗化合物Ｎ−ＰｈＦ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１７）（２０ｇ、９４％）を純度６０％で得た。それを更に精製しないでそのまま使用した。
化合物１８の合成
無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．９８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、−６０℃で撹拌した。この溶液に、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。次に、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１７）（４．３０ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を使用して１０分間かけて滴加した。反応混合物を−６０℃で４５分間撹拌した。次に、トリエチルアミン（５．９７ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、温度を０℃にした。反応混合物を抽出漏斗に注ぎ、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−ＰｈＦ−４−オキソプロリンメチルエステル（１８）（２．３ｇ、５４％）を得た。
化合物１９の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨＭＰＡ（３ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−４−オキソプロリンメチルエステル（１８）（３．００ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、−５５℃で撹拌した。この溶液に、ヘキサン（３．３０ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）中のブチルリチウム２．５Ｍ溶液を加えた。混合物を−５５℃で１時間撹拌した。次に、ヨードメタン（１．４６ｍＬ、２３．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−１０℃にした。混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次に−５０℃に冷却し、Ｈ３ＰＯ４の１０％溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３−メチル−４−オキソプロリンメチルエステル（１９）（１．０ｇ、３０％）を得た。１９：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ）；３．３５（ｄ，１Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ）．
化合物２３の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨＭＰＡ（１５ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−４−オキソプロリンメチルエステル（１８）（３４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、−７８℃で撹拌した。この溶液に、トルエン（１７．４ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ）中のＫＨＭＤＳの０．５Ｍ溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ヨードメタン（１．３５ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間撹拌した。この混合物に、ＫＨ２ＰＯ４の１０％水溶性を加えた。混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）に溶解し、シリカゲルで濾過して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３，３−ジメチル−４−オキソプロリンメチルエステル（２３）（０．６３ｇ、７０％）を得た。２３：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．２５（ｍ，１１Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）．
化合物２７の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨＭＰＡ（１５ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−４−オキソプロリンメチルエステル（１８）（１．３０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、−７８℃で撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（８．８０ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。アセトアルデヒド（１．７５当量）を加え、反応混合物を−５５℃にした。３時間撹拌した後、Ｈ３ＰＯ４の１０％水溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物をエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソプロリンメチルエステル（２７）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、構造と一致していた。
化合物２８の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨＭＰＡ（１５ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−４−オキソプロリンメチルエステル（１８）（１．３０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、−７８℃で撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（８．８０ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ベンジルアルデヒド（６００μＬ、５．９３ｍｍｏｌ、１．７５当量）を加え、反応混合物を−５５℃にした。３時間撹拌した後、Ｈ３ＰＯ４の１０％水溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物をエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３−ヒドロキシフェニルメチル−４−オキソプロリンメチルエステル（２８）（０．９８ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、構造と一致していた。
化合物２０の合成
ＴＨＦ／メタノール（１：１）（２０ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−３−メチル−４−オキソプロリンメチルエステル（１９）（１．００ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で撹拌した。この溶液に、メタノール（５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．２３８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を５日間撹拌し、反応は依然として完了しなかった。混合物を−１０℃にして、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、同じ分子量であるが、異なる保持時間の２つの化合物、すなわち２つのジアステレオ異性体の存在を示した。反応混合物を−７０℃に冷却し、１０％Ｈ３ＰＯ４水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下で濃縮した後、得られた混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３−メチル−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル（２０）（０．４８５ｇ、４９％）を得た。２０：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．２５（ｍ，１１Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）．
化合物２４の合成
ＴＨＦ／メタノール（１：１）（１２ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−３，３−ジメチル−４−オキソプロリンメチルエステル（２３）（０．８６０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で撹拌した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１５８ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１０℃にし、３時間撹拌し、次に−７０℃に冷却し、１０％Ｈ３ＰＯ４水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮した後、得られた混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３，３−ヒジメチル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（２４）（６００ｍｇ、６９％）を得た。２４：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），４．１４（ｔ，１Ｈ），３．５８（ｔ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），０．５０（ｓ，３Ｈ）．
化合物２９の合成
ＴＨＦ／メタノール（１：１）（２０ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−３−ヒドロキシフェニルメチル−４−オキソプロリンメチルエステル（２７）の溶液を、−７８℃で撹拌した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を加え、混合物を１２時間撹拌してから、温度を−１０℃にした。１０％Ｈ３ＰＯ４水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル（２９）を油状物（１．３ｇ）として得た。生成物を、精製することなく更なる反応に使用した。
化合物３０の合成
ＴＨＦ／メタノール（１：１）（２０ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−３−ヒドロキシフェニルメチル−４−オキソプロリンメチルエステル（２８）（０．９８０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で撹拌した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１８７ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間撹拌し、次に−１０℃にした。ＬＣ−ＭＳ分析は反応の完了を示し、従って、１０％Ｈ３ＰＯ４水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３−ヒドロキシフェニルメチル−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル（３０）を油所物（１．３ｇ、純度８５％）として得た。生成物を、更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。
化合物２１の合成
エタノール（７ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−３−メチル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（２０）（０．４８５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、４Ｎ ＮａＯＨ溶液（６ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５日間加熱還流した。反応混合物をＫＨ２ＰＯ４の１０％水溶性で中和し、その後のＬＣ−ＭＳ分析は、出発材料が存在する徴候を示さなかった。混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンでの粉砕により精製して、ＨＰＬＣ純度が純度９５％であるＮ−ＰｈＦ−３−メチル−４−ヒドロキシプロリン（２１）（０．２９０ｇ、６２％）を得た。
化合物２５の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−３，３−ジメチル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（２４）（０．５９５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ反応器中、室温で撹拌した。この溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．６９０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム担持炭（２００ｍｇ）を加えた。反応器を密閉し、水素を加えた（７５ｐｓｉ）。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、蒸発させた。粗化合物をヘキサンで粉砕し、乾燥して、Ｂｏｃ中間体（２５）を得た。
化合物２６の合成
ＢＯＣ中間体（２５）（０．１６３ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）に加えた。混合物を６０℃で４日間撹拌した。この段階で、ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。反応の間に形成された白色の沈殿物を濾取し、濾液を減圧下で濃縮し、水を、凍結乾燥機を使用して除去して、２６を得た。
化合物３１の合成
エタノール（１０ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（２９）（２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、ＮａＯＨの２Ｎ水溶液（１．５ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。更なるＮａＯＨのペレット（０．１００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で更に２４時間撹拌した。ＨＰＬＣが２５％の変換を明らかにしたので、ＫＯＨの２Ｎ水溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に再溶解した。混合物をＨＣｌ（０．５Ｎ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシプロリン（３１）（４００ｍｇ、４８％）を得た。
化合物３２の合成
エタノール（１０ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−３−ヒドロキシフェニルメチル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（３０）（０．９６８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＯＨの２Ｎ水溶性（１．５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間撹拌した。ＨＰＬＣによりほとんど進展が観察されなかったので、更なるＮａＯＨ（０．１００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で更に２４時間撹拌した。この段階で、２５％の加水分解が観察され（ＨＰＬＣ）、従ってＫＯＨの２Ｎ水溶性（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に６日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解した。混合物をＨＣｌ（０．５Ｎ）で洗浄し、続いて有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応混合物を濃縮し、組成生物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３−ヒドロキシフェニルメチル−４−ヒドロキシプロリン（３２）（４００ｍｇ、４３％）を得た。
化合物２２の合成
エタノール（４５ｍＬ）及び酢酸（５ｍｌ）中のＮ−ＰｈＦ−３−メチル−４−ヒドロキシプロリン（２１）（０．２９０ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ反応器中、室温で撹拌した。この溶液に、１０％パラジウム担持炭（０．４００ｇ）を加えた。反応器を密閉し、水素を加えた（１００Ｐｓｉ）。混合物を２時間撹拌した。完了した後、触媒を濾取し、溶媒を減圧下で除去した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物をエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水／酢酸を、３回の凍結乾燥手順を使用して除去して、化合物２２を得た。
化合物３３の合成
エタノール（４５ｍＬ）及び酢酸（５ｍｌ）中のＮ−ＰｈＦ−３−ヒドロキシエチル−４−ヒドロキシプロリン（３１）（０．３００ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ反応器中、室温で撹拌した。この溶液に、１０％パラジウム担持炭（０．１００ｇ）を加えた。反応器を密閉し、水素を加えた（１００Ｐｓｉ）。混合物を１時間撹拌した。完了した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物をエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水／酢酸混合物を、凍結乾燥サイクルを使用して除去して、化合物３３を得た。
化合物３４の合成
エタノール（４５ｍＬ）及び酢酸（５ｍｌ）中のＮ−ＰｈＦ−３−ヒドロキシフェニルメチル−４−ヒドロキシプロリン（３２）（０．４２０ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ反応器中、室温で撹拌した。この溶液に、１０％パラジウム担持炭（０．１００ｇ）を加えた。反応器を密閉し、水素を加えた（１００Ｐｓｉ）。混合物を１時間撹拌した。完了した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物をエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水／酢酸混合物を、凍結乾燥サイクルにより除去して、化合物３４を得た。
化合物３５の合成
Ｂｏｃ−プロリンメチルエステル（１０ｇ、４３．６７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃の冷却した。冷却した溶液に、２Ｍ ＬＤＡ溶液（５２．４ｍｍｏｌ、２６．２ｍＬ）を加えた。エノール化反応を、−７８℃で４５分間撹拌し、続いて１．２当量の臭化アリルを加えた。アルキル化を−７８℃で一晩進行させた。次に反応混合物を−２０℃に温めた。最後に反応を、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加して停止させ、２層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３５（６ｇ）を得た。
化合物３６の合成
エタノール（３０ｍＬ）中の化合物３５の溶液に、２当量の４Ｎ ＫＯＨ水溶液を加え、混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いて水（５０ｍＬ）を加えた。塩基性溶液を、ＨＣｌ ２Ｎを使用して酸性化して、ｐＨを３に調整した。これに続いて、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相の濃縮、続く酢酸エチル／ヘキサン混合物からの再結晶化によって、純粋なＢｏｃ−α−アリルプロリン（３６）（２．５ｇ）を得た。
Ｂｏｃ−α−オキシラニルメチルプロリン（３７）の合成
Ｂｏｃ−α−アリルプロリン（３６）（２ｇ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ｍ−クロロ過安息香酸（２ｇ）を加え、反応を２４時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸溶液で抽出した。粗エポキシ化アリルプロリンをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＢｏｃ−α−オキシラニルメチルプロリン（３７）（１．１ｇ）を得た。
α−オキシラニルメチルプロリン（３８）の合成
上記で得たＢｏｃ−α−オキシラニルメチルプロリン（３７）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、これにトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いて塩化メチレンを加え、混合物を再び濃縮した。これを３回繰り返し、続いて水（３０ｍＬ）を加え、２回凍結乾燥して、純粋なα−オキシラニルメチル−プロリン（３８）（６８０ｍｇ）を得た。３８：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１７２。
化合物３９の合成
水（２０ｍＬ）中のＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰量の酸化プロピレン（２０ｍＬ）を加えた。発熱反応が観察され、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、３９（２．３ｇ、４２％）を得た。３９：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１８８。
化合物４０の合成
上記で記載されたメチルエステル（３９）を、エタノール中で２当量の２Ｎ ＫＯＨ水溶液により加水分解し、４８時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ ０．５Ｎを使用して中和してから、凍結乾燥した。そのようにして得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、４０（１．１５ｇ、５２％）を透明な油状物として得た。４０：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１７４。
シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（４１）の合成
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のシクロヘキシルカルボン酸（６．３０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌した。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１２．７ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１６．６ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。次に、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．７５ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６．３５ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に再溶解し、０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）、０．５Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）に再溶解し、シリカゲルで濾過した。混合物を濃縮して、４１（７．４ｇ、８８％）を得た。４１：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．２３（ｍ，１０Ｈ）
シクロペンタンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（４２）の合成
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のシクロペンチルカルボン酸（６．００ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で、ＤＩＥＡ（１３．６ｇ、１０５．１ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１７．７ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次に、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６．７９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に再溶解し、０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）、０．５Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）に再溶解し、シリカゲルで濾過した。溶媒を除去した後、純粋なシクロペンタンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（４２）（８ｇ、９７％）を得た。
１−シクロヘキシル−エタノン（４３）の合成
無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のシクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（４１）（４．１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を窒素下、−７８℃で撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）中のメチルリチウムの１．６Ｍ溶液を加えた。反応混合物を０℃に温め、混合物を更に１時間撹拌した。ＨＣｌの０．５Ｍ溶液（４０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１−シクロヘキシル−エタノン（４３）（２．８３ｇ、９４％）を無色の油状物として得た。４３：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．３７−１．１６（ｍ，５Ｈ）．
１−シクロペンチル−エタノン（４４）の合成
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のシクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（４２）（６．２０ｇ、３９．４４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、−７８℃で撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（２４．６ｍＬ、３９．４４ｍｍｏｌ）中のメチルリチウムの１．６Ｍ溶液を加えた。反応混合物の温度を０℃にし、混合物を１時間撹拌した。ＨＣｌの０．５Ｍ溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、１−シクロペンチル−エタノン（４４）（３．４０ｇ、７７％）を無色の油状物として得た。４４：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．５７（ｍ，８Ｈ）．
４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（４７）の合成
ナトリウムエトキシドの溶液を、ナトリウム（１．００ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解することにより調製した。この溶液に、シクロヘキシルメチルケトン（４３）（４．６０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（５．３３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、水（２５ｍＬ）及び氷（１４ｇ）を加えた。混合物を濃ＨＣｌ（７ｍＬ）で処理し、次に酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応混合物を減圧下で濃縮した後で得た粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）に再溶解し、シリカゲルのプラグで濾過した。溶媒の除去によって、４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（４７）（５．２ｇ、６３％）を橙色の油状物として得た。４７：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．３９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．２４（ｍ，８Ｈ）．
４−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（４８）の合成
ナトリウムエトキシドの溶液を、ナトリウム（０．８４ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（８０ｍＬ）に溶解することにより調製した。この溶液に、シクロペンチルメチルケトン（４４）（３．４０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（４．４３ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去した後、水（１５ｍＬ）及び氷（１０ｇ）を加えた。混合物を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、次に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、組成生物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）に再溶解し、シリカゲルで濾過した。溶媒の除去によって、４−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（４８）（３．７ｇ、５８％）を橙色の油状物として得た。４８：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．３９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）．
２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−フェニル−ブタ−２−エン酸エチルエステル（４９）の合成
ナトリウムエトキシドの溶液を、ナトリウム（４．５９ｇ、２００ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４５０ｍＬ）に溶解することにより調製した。この溶液に、アセトフェノン（４５）（２０．００ｇ、１６６．４ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（２４．３ｇ、１６６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去した後、水（８０ｍＬ）及び氷（６０ｇ）を加えた。混合物を濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後で得た組成生物を、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）に再溶解し、シリカゲルで濾過した。減圧下で溶媒を除去した後、２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−フェニル−ブタ−２−エン酸エチルエステル（４９）（２２ｇ、６０％）を橙色の油状物として得た。４９：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｔ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）．
２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル（５０）の合成
ナトリウムエトキシドの溶液を、ナトリウム（２．７５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２５０ｍＬ）に溶解することにより調製した。この溶液に、ピナコロン（４６）（１０．０ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１４．６ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去した後、水（５０ｍＬ）及び氷（２５ｇ）を加えた。混合物を濃ＨＣｌ（７ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後で得た組成生物を、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）に再溶解し、シリカゲルで濾過した。減圧下で溶媒を除去した後、２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル（５０）を橙色の油状物（２２ｇ、６０％）として得た。５０：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５４（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．
５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５１）の合成
無水エタノール／ＴＨＦ（１：１）（６０ｍＬ）中の上記で示されたエノン（４７）（５．１０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素下で１２時間撹拌した。次に混合物を、モレキュラーシーブを充填したソックスレーで２時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５１）を無色の油状物（２．８ｇ、５６％）として得た。５１：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．３７（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．２６（ｍ，８Ｈ）．
５−シクロペンチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５２）の合成
無水エタノール／ＴＨＦ（１：１）（５０ｍＬ）中のシクロペンチル−エノン（４８）（３．７０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素下で１２時間撹拌した。次に混合物を、モレキュラーシーブを充填したソックスレーで２時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−シクロペンチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５２）を無色の油状物（２ｇ、５５％）として得た。５２：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．３８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）．
５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５３）の合成
無水エタノール／ＴＨＦ（１：１）（６０ｍＬ）中のフェニル−エノン（４９）（５．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素下で１２時間撹拌した。次に混合物を、モレキュラーシーブを充填したソックスレーで２時間加熱還流した。混合物を冷まし、溶媒を蒸発させた。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５３）を無色の油状物（３．８９ｇ、７９％）として得た。５３：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）．
５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５４）の合成
無水エタノール／ＴＨＦ（１：１）（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−エノン（５０）（６．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素下で１２時間撹拌した。次に混合物を、モレキュラーシーブを充填したソックスレーで２時間加熱還流した。混合物を冷まし、溶媒を蒸発させた。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５４）を無色の油状物（３ｇ、５１％）として得た。５４：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．３７（ｓ．１Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（５５）の合成
エタノール（３０ｍＬ）中のシクロヘキシルイソオキサゾールエチルエステル（５１）（２．８０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（９．４ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。数分以内に沈殿物が形成され、反応混合物は濃密なペーストになった。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物に０．５Ｍ ＨＣｌを加えて、ｐＨを３から４に調整し、次に混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（５５）を白色の結晶（２．２ｇ、９０％）として得た。５５：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．２８（ｍ，５Ｈ）．
５−シクロペンチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（５６）の合成
エタノール（３０ｍＬ）中のシクロペンチルイソオキサゾールエチルエステル（５２）（２．００ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（７．２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物に０．５Ｍ ＨＣｌを加えて、ｐＨを３から４に調整し、続いて酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５−シクロペンチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（５６）を白色の結晶（１．６ｇ、９２％）として得た。５６：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，６Ｈ）．
５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（５７）の合成
エタノール（３０ｍＬ）中のフェニル置換イソオキサゾールエチルエステル（５３）（１．８９ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（６．５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物に０．５Ｍ ＨＣｌを加えて、ｐＨを３から４に調整してから、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（５７）を白色の固体（１．５４ｇ、９４％）として得た。５７：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（５８）の合成
エタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル置換イソオキサゾールエチルエステル（５４）（２．９７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１１．３ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＴＬＣは反応の完了を示した。反応混合物に０．５Ｍ ＨＣｌを加えて、ｐＨを３から４に調整してから、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（５８）を無色の油状物（１．５４ｇ、９４％）として得た。５８：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．４４（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
２−アミノ−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−酪酸（５９）の合成
エタノール／水（１：１）（８０ｍｌ）中の上記で示したシクロヘキシル置換イソオキサゾールカルボン酸（５５）（２．２０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ反応器中、室温で撹拌した。この溶液に、エタノール／水中のラネーニッケル（２ｇ）（エタノール／水（１：１）で５回前洗浄した）の懸濁液を加えた。反応器を密閉し、水素を加えた（１２０ｐｓｉ）。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了していないことを明らかにした。混合物を更に１２時間撹拌し、この段階で、ＬＣ−ＭＳは、出発材料が完全に消費されているが、主要化合物は、１つの非水素化二重結合を有する種であることを明らかにした。混合物を濾過し、触媒をエタノール及び水ですすいだ。濾液に、１０％パラジウム担持担（０．６ｇ）及び酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応器を密閉し、水素を加えた（１２０ｐｓｉ）。混合物を室温で１２時間撹拌した。これに続いて、混合物を１８０ｐｓｉの水素圧により５０℃で４日間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、水を凍結乾燥で除去した。そのようにして得た２−アミノ−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−酪酸（５９）の緑色を帯びた固体を、逆相クロマトグラフィー（水１００％）により更に精製した。純粋な画分をＬＣＭＳにより同定し、収集し、凍結乾燥した。５９：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２０２。
２−アミノ−４−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−酪酸（６０）の合成
化合物５９について上記で記載された手順に従うが、エタノール／水（１：１）（６０ｍＬ）中のシクロペンチル置換イソオキサゾールカルボン酸（５６）（１．４８ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（１．５ｇ）、１０％パラジウム担持担（０．６ｇ）、酢酸（１０ｍＬ）を使用し、１８０ｐｓｉの圧水素により５０℃で４日間加熱して、６０を合成した。精製を、逆相クロマトグラフィーを使用して実施した。純粋な画分をＬＣＭＳにより同定し、収集し、凍結乾燥した。６０：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１８７。
２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（６１）の合成
化合物５９及び６０について上記で記載された手順に従うが、エタノール／水（１：１）（４０ｍＬ）中のフェニル置換イソオキサゾールカルボン酸（５７）（０．８００ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（１ｇ）、１０％パラジウム担持担（０．６ｇ）、酢酸（１０ｍＬ）を使用し、１８０ｐｓｉの圧水素により５０℃で４日間加熱して、６１を合成した。精製を、逆相クロマトグラフィーを使用して実施した。純粋な画分をＬＣＭＳにより同定し、収集し、凍結乾燥した。
２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキサン酸（６２）の合成
化合物５９、６０及び６１について上記で記載された手順に従うが、エタノール／水（１：１）（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル置換イソオキサゾール（５８）（２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（２ｇ）、１０％パラジウム担持担（０．６ｇ）、酢酸（１０ｍＬ）を使用し、１８０ｐｓｉの圧水素により５０℃で４日間加熱して、２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキサン酸（６２）６１を合成した。精製を、逆相クロマトグラフィーを使用して実施した。純粋な画分をＬＣＭＳにより同定し、収集し、凍結乾燥した。６２：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１７。
１−〔（１−フェニルエチル〕−６−エトキシカルボニル−４−メチル−３，４−ジデヒドロピペリジン（６３）の合成
α−メチルベンジルアミン（２０ｇ）を、トルエン（６０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）中５０％エチルグリオキサレートに溶解した。フラスコに電磁式撹拌バー及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えた。溶液を９０分間還流し（１１０℃の油浴）、室温に冷却した。粗反応混合物を３５℃で蒸発させて、暗赤色の油状物を得て、これに塩化メチレン（１５０ｍＬ）を加え、続いてイソプレン（２２．５ｇ）を加えた。混合物を、極低温冷凍機を使用して−６５℃に冷却し、これにトリフルオロ酢酸（１９ｇ）及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２３．５ｇ）の混合物を滴加した。反応溶液の温度を−６５℃から−５５℃の範囲に保持し、反応を−６５℃で９０分間撹拌し、次に−１５℃まで温め、続いて水及び重炭酸ナトリウムを加えて、混合物のｐＨを８に調整した。有機層を水層から分離し、続いてＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させた後、赤色の油状物を得た。油状物を、９５％ヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲルで濾過した。蒸発させた後、黄色の油状物を得て、それをヘキサンから−７５℃で結晶化させた。固体を濾過し、続いて冷ヘキサンから再び再結晶させて、１−〔（１−フェニルエチル〕−６−エトキシカルボニル−４−メチル−３，４−ジデヒドロピペリジン（６３）をオフホワイトの結晶質固体（８．３ｇ）として得た。６３：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：２７４。
１−〔（１−フェニルエチル〕−６−エトキシカルボニル−４−メチル〕−３，４−ジデヒドロピペリジン（６４）の合成
４，５−デヒドロ−４−メチルピペコリン酸エチル（６３）（２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を−７８℃に冷却し、続いてＢＨ３．ＴＨＦ（２１．９ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴加した。混合物を０℃にし、０℃で１時間撹拌した。ＮａＯＨ（７．３ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）の３Ｎ水溶液を滴加し、続いて３０％Ｈ２Ｏ２（約２．５ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、最終生成物を、酢酸エチルを使用して抽出した。透明な油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の最終生成物を含有する画分を、ＬＣＭＳを使用して同定した。６４：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：２９２。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈａ），４．２（ｔ，３Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０−１．３（ｍ，４Ｈ），１．３（ｍ，３Ｈ），１．０（ｄ，３Ｈ）．
５−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸（６５）の合成
化合物６４を、２当量の２Ｎ ＮＡＯＨを使用してエタノール中で塩基加水分解に一晩付した。この反応から得られた中間体Ｎ−フェニルエチル保護ヒドロキシ−ピペリジンカルボン酸を、エタノール／水中で一晩水素化（Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ １０％）した。濾過した後、最終生成物を凍結乾燥し、逆相クロマトグラフィー（水１００％）により精製し、凍結乾燥して、純粋な５−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸（６５）を得た。６５：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１６０。
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−バリンエチルエステル（６７）の合成
エタノール（５０ｍＬ）中のＬ−バリン（２ｇ）の、−１０℃に冷却した懸濁液に、塩化チオニル（２当量）をゆっくりと加えた。次に反応混合物を４時間還流し、次に一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、エタノールを加え、得られた懸濁液を再び濃縮した。所望の最終生成物（６６）（定量収率）を、ＮａＯＨによりデシケーター中で更に乾燥した。６６：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１４６。次に上記のエチルエステル（２ｇ）を、密閉したパイレックス管中の水（１０ｍＬ）に溶解し、これに酸化プロピレン（２ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、次に冷却し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−バリンエチルエステル（６７）（１．５ｇ）を得た。６７：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２０４。二置換化合物（６８）も反応混合物から単離した。
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−バリン（６９）の合成
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−バリンエチルエステル（６７）の加水分解を、２Ｎ ＫＯＨ水溶液（４当量）を使用してエタノール中で実施した。次に得られた混合物を５０℃で４日間加熱した。混合物を蒸発させ、水を加えた。反応生成物を、ＨＣｌ（０．５Ｎ）を使用してｐＨ７に中和した。混合物を凍結乾燥し、続いて逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−バリン（６９）（１．０２ｇ、３４％）を得た。６９：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１７６。
Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−ヒドロキシプロリン（７１）の合成
トランス−４−ヒドロキシプロリン（７０）（５ｇ、３８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（１：１）（５０ｍＬ）に溶解し、溶液にＮａＨＣＯ３（８０ｍｍｏｌ）及び Ｂｏｃ無水物（３０ｍｍｏｌ、６．５ｇ）を加えた。反応を４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３を加えて、ｐＨを７超に保持した。粗反応混合物を、０．５Ｎ ＨＣｌを使用して酸性化した。ジオキサンを蒸発させた。Ｂｏｃ−トランス−４−ヒドロキシプロリンを、ＥｔＯＡｃ／水を使用して抽出することによって回収した。有機層を、ＭｇＳＯ４を使用して乾燥し、続いて蒸発させて、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリン（７１）を透明な油状物（５．６ｇ、８２％）として得た。
化合物７２の合成
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）にＮ−Ｂｏｃ−トランス−４−ヒドロキシプロリン（７１）（５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、氷浴で４℃に冷却した。この溶液に、ＤＥＡＤ（６．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、黄色の油状物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の環状ラクトン（７２）（２．１ｇ、４５％）を得た。
化合物７３の合成
環状ラクトン（７２）（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１００ｍＬ）に溶解した。溶液に、アジ化ナトリウム（２．３４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で一晩加熱した。粗反応混合物を蒸発させた後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（７３）（１．３ｇ、５４％）を得た。
化合物７４の合成
Ｎ−Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（７３）（１．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５．３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応は４時間後に完了し、１０％クエン酸で酸性化した。エタノールを蒸発させ、最終生成物を、酢酸エチル／水での抽出によって回収した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシプロリン（７４）（９６０ｍｇ、７８％）を得た。
化合物７５の合成
Ｎ−Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシプロリン（７４）（５００ｍｇ）を３０％ＴＦＡ／塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。反応を１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、シス−４−ＯＨプロリンＴＦＡ塩を、凍結乾燥により回収して、黄色を帯びた固体を得た。黄色の固体をエーテル及びアセトンで処理した。固体を水５０ｍＬに３回再溶解し、凍結乾燥して、シス−４−ヒドロキシプロリン（７５）（２６０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。７５：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１３２。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ４．６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ）．ｅｎｔ−７５（化合物２０１）は、Ｄ−Ｎ−Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシプロリンを使用して、合成経路（７０→７５）に従って合成することができる。
シス−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルＨＣｌ塩（７６）の合成
Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシプロリン（７４）（４５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。上記の溶液に、１．８当量の塩化チオニルを加えた。溶液を４５℃で４時間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。シス−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルＨＣｌ塩が蒸発の間に結晶化し始めた。結晶を濾取し、エーテルで数回洗浄した。最後に結晶を真空下で２４時間乾燥して（４０℃）、７６（３５４ｍｇ、約１００％）を得た。７６：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１４６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ４．４７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，２Ｈ）．ｅｎｔ−７６（化合物２０２）は、Ｄ−Ｎ−Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシプロリンを使用して、合成経路（７０→７４、７４→７６）に従って合成することができる。
Ｎ−（ヒドロキシプロピル）−Ｌ−フェニルアラニン（７７）の合成
キャップを付けたパイレックス管における水（２０ｍＬ）中のＬ−フェニルアラニン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化プロピレン（１０ｍＬ）を加え、続いて４８％ＨＢｒ（１ｍＬ）を加えた。懸濁液を８０℃で１５分間加熱し、次に周囲温度で１８時間放置した。反応混合物を濾過し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望のＮ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−フェニルアラニン（７７）を得た。７７：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２２４。二置換化合物（７８）も反応混合物から単離した。
化合物７９及び８０の合成
ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（１０：１）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシン（４９６．２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌してから、４０から４５℃に加熱し、続いて臭化ベンジル（１．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を４０から４５℃で４８から１１０時間撹拌し、次に室温に冷却した。水（２０ｍＬ）を加えた後、生成物を酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で抽出し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、２０：８０）により精製して、化合物７９（４３６ｍｇ、収率３１％）を透明な液体として、化合物８０（４２５ｍｇ、収率３０％）を透明な液体として得た。７９：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．６６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１３．３２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．１６Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１１．７５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１２．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，１０Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，３），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）．化合物８０：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，４Ｈ）．
化合物８１の合成
化合物７９（２１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（９１．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び粉末４Åモレキュラーシーブ（２６６ｍｇ）を、火炎乾燥フラスコ中に窒素雰囲気下で入れ、これに無水アセトニトリル及びジクロロメタンの２：１混合物（３ｍｌ）を加えた。ペルルテン酸テトラプロピルアンモニウム（１９．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を上記に懸濁液に加え、反応の進展をＴＬＣで追跡した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、この粗生成物をジクロロメタンに取り、シリカパッドで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、乾燥した後、化合物８１（２１３ｍｇ、収率９８％）を透明な油状物として得た。化合物８１：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１２．１９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，５Ｈ）．
化合物８２の合成
ＭｅＯＨ：ＨＣＯＯＨの９６：４混合物（１ｍＬ）中の化合物８１（４４．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、この場合でもＭｅＯＨ：ＨＣＯＯＨの９６．４混合物（２．５ｍＬ）中のＰｄ−Ｃ（４４．４ｍｇ）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、更なるＨＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、反応の進展をＨＰＬＣでモニタリングした。反応混合物を濾紙で濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、化合物８２（１０ｍｇ、収率６３％）を白色の固体として得た。化合物８２：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．３３（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝３．９４Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物８３の合成
無水ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の化合物８１（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（０．２９ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）中のＭｅＭｇｌの３Ｍ溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を４時間撹拌し、次に反応を塩化ナトリウムの飽和水溶液（３ｍＬ）で停止させ、続いて酢酸エチル（５×３ｍＬ）で抽出した。有機相を真空下で濃縮して、粗生成物を得て、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１０：９０）により精製して、化合物８３（４０ｍｇ、収率４８％）を得た。化合物８３：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１４．２６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１４．１２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，４Ｈ）．
化合物８４の合成
ＭｅＯＨ：ＨＣＯＯＨの９６：４混合物（１ｍＬ）中の化合物８３（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、この場合でもＭｅＯＨ：ＨＣＯＯＨの９６．４混合物（２．５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（５６ｍｇ）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、更なるＨＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、反応の進展をＨＰＬＣでモニタリングした。反応混合物を濾紙で濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、化合物８４（８ｍｇ、収率７３％）を白色の固体として得た。化合物８４：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．１１（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物８５の合成
エタノール（０．５ｍＬ）中の８４（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ（０．５Ｍ、０．５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の水溶液に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物のｐＨを、ＨＣｌ（０．１Ｍ）水溶液を注意深く添加して約７にし、更なる水で稀釈した後、混合物を凍結乾燥して、化合物８５（２５ｍｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。化合物８５：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．０６（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物８７の合成
無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中のイミン１（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃で、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（８６ａ）（１４６μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＺｎ（８２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び一滴のＴＭＳＣＩを加えた。反応混合物を４５分間かけて室温に温めた。０℃に冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで中和し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、綿棒で濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１０／９０）により精製して、化合物８７（２．８９ｇ、収率８３％）を橙色の油状物として得た。出発材料が１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（８６ａ）の代わりに１−ブロモ−２−メチルブタ−２−エン（８６ｂ）の場合での同じ手順により、化合物８８を生じた。
化合物８９の合成
無水ＭｅＯＨ（９．５ｍｌ）中のヨードソベンゼンジアセテート（９３０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、無水ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のアルケン中間体８７（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）で中和した。反応混合物を更に９０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出し、続いて有機相を０．１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を、合わせた水性酸性相に加え、混合物を、固体Ｎａ２ＣＯ３の添加、続くジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７８８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の添加により、ｐＨ８から９に塩基性化した。反応混合物を９０分間撹拌してから、水相をデカントし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、綿棒で濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１０／９０）により精製して、化合物８９（１０６ｍｇ、収率５４％）を、黄色を帯びた橙色の油状物として得た。出発材料が化合物８７の代わりに化合物８８の場合での同じ手順により、化合物９０を生じた。
化合物９１の合成
ＴＨＦ：ＥｔＯＨの１：１混合物（１０ｍＬ）中の化合物８９（７０７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（８３．２ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、綿棒で濾過し、濃縮して、未反応化合物８９を得た。水相を、１Ｎ ＨＣｌの注意深い添加によりｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、綿棒で濾過し、濃縮して、化合物９１を得た。回収された化合物８９で上記の過程を繰り返した後、白色の固体として得た化合物９１の総収量は、４４５．５ｍｇ（収率７２％）であった。出発材料が化合物８９の代わりに化合物９０の場合での同じ手順により、化合物９２を生じた。
化合物９３の合成
ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中の化合物９１（７４１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、−２０℃（氷／ＭｅＯＨ混合物）で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．０５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ブラインで中和し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２Ｓ２Ｏ５の飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、綿棒で濾過し、濃縮して、ヨードラクトン中間体９３（１．１０８ｇ、収率９８％）をピンク色を帯びた固体として得た。出発材料が化合物９１の代わりに化合物９２の場合での同じ手順により、化合物９４を生じた。
化合物９５の合成
蒸留ベンゼン（５ｍＬ）中のヨードラクトン９３（７０５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、テトラブチルスズ水素化物（８２４μＬ、３ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（ＭｅＯＨから再結晶化、４３．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間加熱還流した。ＣＣｌ４（５ｍＬ）を反応混合物に加え、加熱を還流下で更に１２時間続けた。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１０／９０）により精製して、化合物９５（４０６ｍｇ、収率８８％）を白色の固体として得た。出発材料が化合物９３の代わりに化合物９４の場合での同じ手順により、化合物９６を生じた。
化合物９７の合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物９５（２１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で、アルゴン下、トリフルオロ酢酸（２．３４ｍＬ、３０ミリ）を加え、混合物を４時間かけて室温に温めた。反応混合物を濃縮した後、アミノラクトン中間体９７（２０５ｍｇ、収率９３％）を白色の固体として得た。出発材料が化合物９５の代わりに化合物９６の場合での同じ手順により、化合物９８を生じた。
（２Ｓ，４Ｓ）−及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルペンタン酸（化合物９９ａ及び９９ｂ）のラセミ混合物の合成
蒸留水（１．７ｍＬ）中のアミノラクトン９７（１４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２５分間撹拌し、反応混合物のｐＨを、酢酸の注意深い添加によって６から７に調整した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。残留水を除去するために、粗生成物を無水ＥｔＯＨに溶解し、真空下で再び濃縮し、続いてこの過程を更に３回繰り返した。粗生成物を最小量のＥｔＯＨから−２０℃で再結晶した。固体を濾取し、冷ＥｔＯＨで洗浄して、（２Ｓ，４Ｓ）−及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルペンタン酸（化合物９９ａ及び９９ｂ）のラセミ混合物（６６ｍｇ、収率７３％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．０４（２ｓ，３Ｈ），１．０５（２ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，３Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１７．３０，２０．１６，２１．６８，３８．４７，６２．０５，７３．９３，１７３．６０．ＩＲ（ＫＢｒ）：３１９１，２９７３，２８８０，１６１０，１４９２，１３９８，１３４４，１１０５ｃｍ−１．ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２（Ｍ＋１），１８４（Ｍ＋Ｎａ），３２３（２Ｍ＋１）．
（２Ｓ，３Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３，４−ジメチルペンタン酸（１００ａ及び１００ｂ）と（２Ｓ，３Ｒ）及び（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３，４−ジメチルペンタン酸（１０１ａ及び１０１ｂ）とのラセミ混合物の合成
化合物（ａ及びｂ）と１０１（ａ及びｂ）の合成に使用した手順は、アミノラクトン９８を化合物９７の代わりに出発材料として使用した以外は、化合物９９で使用したものと同一であった。
化合物１００ａ及び１００ｂの混合物の物理及びＮＭＲデータは、以下である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．０１（ｄ，Ｊ−７．１７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１１．３２，２５．１９，２９．１６，４３．５９，５７．４１，７３．８６，１７４．５７．ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９８２，２９２４，２６５９，１７８３，１６２９，１５２７，１４７１，１３９３，１２７８，１１７２，１１３４，１０６１，９３４，５４９ｃｍ−１．ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２（Ｍ＋１），１８４（Ｍ＋Ｎａ），３２３（２Ｍ），３４５（２Ｍ＋Ｎａ）．
化合物１０１ａ及び１０１ｂの混合物の物理及びＮＭＲデータは、以下である。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．０１（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．１７，２５．０７，２８．０３，４６．１４，５６．５２，７３．６４，１７４．９１．ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，３１２０，３０３６，２９７５，１７８１，１６９２，１６２０，１５９８，１４９９，１３９３，１３５６，１１８５，１１４８，１０８３，９４２，８８３，６８０，５３１ｃｍ−１．ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２（Ｍ＋１），１８４（Ｍ＋Ｎａ），３２３（２Ｍ＋１），３４５（２Ｍ＋Ｎａ）．
２−アミノ−３，４−ジメチルペンタ−４−エン酸（化合物１０２ａ）の合成
１Ｎ ＨＣｌ：ＨＣＯＯＨＡの１：３混合物（２．９ｍＬ）中の９２（４５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、トルエン（１ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮して、ＨＣＯＯＨを除去し、この過程を更に２回繰り返した。粗混合物を１２時間凍結乾燥し、最小量の酢酸エチル（２５０μＬ）で稀釈し、過剰量の酸化プロピレン（３．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、濾過した。沈殿物をヘキサンで洗浄し、１２時間凍結乾燥して、２−アミノ−３，４−ジメチルペンタ−４−エン酸（化合物１０２ａ）のジアステレオ異性体のラセミ混合物（１８６ｍｇ、収率７０％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２，８３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝８，６４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１２．１７，１６．０９，１８．７９，２１．０４，４０．６７，４２．９０，５６．５２，５７．９１，１１３．８４，１１４．９４，１４４．８１，１４５．０１，１７４．２６，１７４．４５．ＩＲ（ＫＢｒ）：３０９２，２９７６，２６７２，２１０２，１６２６，１５８９，１５１６，１４０１，１３２７，１１８５，９０１，７１６ｃｍ−１．ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６（Ｍ＋Ｎａ），２８７（２Ｍ）．Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ７Ｈ１３ＮＯ２：Ｃ，５８．７２；Ｈ，９．１５；Ｎ，９．７８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．５３；Ｈ，９．０２；Ｎ，９．６１．
同様に、１０２ｂを化合物９１から合成した。化合物１０２ｂ：１Ｈ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．０６ａｎｄ１．１３（２ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６，Ｈ６），１．７１ａｎｄ１．８１（２ｓ，３Ｈ，Ｈ７ｅｔＨ７），２．６４ａｎｄ２．８３（２ｍ，１Ｈ，Ｈ３ｅｔＨ３’），３．５５（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，２Ｈ，ＮＨ２），３．８８（ｄ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．９２，４．９４，５．０１，５．０６（２ｘ２ｓ，１Ｈ，Ｈ５ｅｔＨ５）．１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１２．１７，１６．０９，１８．７９，２１．０４，４０．６７，４２．９０，５６．５２，５７．９１，１１３．８４，１１４．９４，１４４．８１，１４５．０１，１７４．２６，１７４．４５．ＩＲ（ＫＢｒ）：３０９２，２９７６，２６７２，２１０２，１６２６，１５８９，１５１６，１４０１，１３２７，１１８５，９０１，７１６ｃｍ−１．ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６（Ｍ＋Ｎａ），２８７（Ｍ＋Ｍ）．
化合物１０３の合成
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシン（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（６Ｎ）又はＨＢｒの水溶液中で加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ７に中和した。濃縮した後、この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：４）を使用して精製して、化合物１０３（６２ｍｇ、収率７０％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ）．
化合物１０４の合成
化合物１０３（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、続いて無水酢酸（０．０７ｍｌ、０．７１８ｍｍｏｌ）を加え、上記の混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮した後、残渣を水に取り、ｐＨをＨＣｌ（０．１Ｎ）水溶液で３から４に調整した。水相を酢酸エチル（４×５ｍＬ）で抽出し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、化合物１０４（１８ｍｇ、収率２２％）を白色の固体として得た。化合物１０４：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｑｕａｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ）．
化合物１０５の合成
ピリジン（０．１２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の化合物１０３（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を０℃に冷却し、続いて塩化ベンゾイル（０．０６ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、室温で一晩、次に還流下で５．５時間撹拌した。更なるピリジン（０．４８ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（０．４８ｍｍｏｌ）を冷却混合物に加え、それを一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で稀釈し、１Ｎ ＮＣｌ（４×８ｍＬ）で、ｐＨが３から４になるまで洗浄した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でｐＨ８になるまで洗浄し、続いて水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、この粗生成物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、化合物１０５（４０ｍｇ、収率３６％）を白色の固体として得た。化合物１０５：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｑｕａｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ）．
化合物１０６の合成
無水ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の化合物１０３（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ベンズアルデヒド（０．０７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（４×５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：４）により精製して、化合物１０６（４５ｍｇ、収率４３％）を白色の固体として得た。化合物１０６：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３−７．２（５Ｈ，ｍ），４．０（３Ｈ，ｍ），３．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝Ｈｚ），２．０（１Ｈ，ｍ），１．４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝Ｈｚ），１．１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝Ｈｚ）．
化合物１０７ａ、ｂ及び１０８ａ、ｂの合成
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の化合物１０３（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、１５分後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．３６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にゆっくりと温め、次に一晩撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタン（５×１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物を橙色の残渣として得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、５：９５から２５：７５の異なる範囲）により精製して、１０７ａ（９８２ｍｇ、収率７３％）を白色の固体として、１０８ａ（３１ｍｇ、収率１５％）を白色の固体として得た。１０７ａ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ）．１０８ａ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ），７．３２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．１７（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ），１，１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ）．Ｎ−Ｃｂｚ誘導体１０７ｂ及び１０８ｂの合成は、Ｃｂｚ−Ｃｌ又はＣｂｚ−無水物を求電子剤として使用して、上記の合成経路に従う。
化合物１０９の合成
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の化合物１０３（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）及びｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．６２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。この粗生成物をジクロロメタン（５×１５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０９（０．７７ｇ、収率６５％）を白色の固体として得た。化合物１０９：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｄ，ＮＨ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．３６Ｈｚ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝４．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．５７Ｈｚ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１１０の合成
無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中の化合物１０９（４７６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ピロリジン（０．３８ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、５℃で一晩、次に室温で２時間撹拌した。混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を加え、ｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）の注意深い添加により６から７に調整し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（４×５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物１１０（２９０ｍｇ、収率６０％）を白色の固体として得た。化合物１１０：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｄ，＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｂｓ，１Ｈ），１．７７−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ）．
化合物１１１ａ、ｂの合成
エタノール（２．６ｍＬ）及びＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の化合物１０７ａ（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の水溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ｐＨを、ＨＣｌ（１Ｎ）水溶液の注意深い添加により約６に調整してから、溶媒を除去した。生成物を減圧下で乾燥して、化合物１１１ａ（２０７ｍｇ、収率９８％）を白色の固体として得た。化合物１１１ａ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ），３，４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．８７（１Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ）．Ｎ−ＣＢｚ誘導体（１１１ｂ）の合成は、上記の合成経路に従う。
化合物１１２ａ、ｂの合成
ピロリジン（０．１８ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物１０７ａ（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に滴加し、混合物を５℃で４８時間撹拌した。混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加え、ｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）の注意深い添加により約６に調整した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１２ａ（１５４ｍｇ、収率６２％）を白色の固体として得た。化合物１１２ａ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．３，２１．０，２２．４，２４．７，２６．７，４４．５，４６．８，４７．３，５８．２，６８．８，１２８．３，１３０．３，１３７．８，１４４．４，１７０．９．Ｎ−ＣＢｚ誘導体（１１２ｂ）の合成は、上記の合成経路に従う。
化合物１１３ａ、ｂの合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物１１２ａ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（２２５ｍｇ、１，１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトパッドで濾過し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１３ａ（８６ｍｇ、収率８２％）を油状物として得た。化合物１１３ａ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１１．４５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ）．Ｎ−ＣＢｚ誘導体（１１３ｂ）の合成は、上記の合成経路に従う。
化合物１１４の合成
水（１１ｍＬ）及びｔ−ブタノール（６ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシン（４４２．７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｂｚＣｌ（５６１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、１１４（７９０ｍｇ、９９％）を白色として得た。１１４：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．００（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ１３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ）．
化合物１１５の合成
ピロリジン（０．９４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物１１４（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、混合物を室温で６時間撹拌した。水（３ｍＬ）を反応混合物に加え、ジクロロメタン（４×１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｎ、６ｍＬ）水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール、１：１：１／８）により精製して、化合物１１５（６９４ｍｇ、収率５５％）を透明な液体として得た。化合物１１５：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，３Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，１Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｄ，５１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，５Ｈ）．
化合物１１６の合成
ピロリジン（２．３６ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物１０３（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に５分間かけて滴加し、得られた黄色を帯びた混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、ｐＨを、ＨＣｌ（１Ｎ、１６ｍＬ）水溶液により約５に調整した。水相をジクロロメタン（５×１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール、１：１：１／８）により精製して、化合物１１６（３２３ｍｇ、収率３４％）を白色の固体として得た。化合物１１６：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４３Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３１Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｂｓ），２．００−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１，２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ），０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ）．
化合物１１７の合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物１１６（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。水（６ｍＬ）を加え、混合物を更に３０分間撹拌した。水相をジクロロメタン（３×１５ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１７（１２９ｍｇ、収率７１％）を白色の固体として得た。化合物１１７：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７５（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．８０−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物１１８の合成
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物１１６（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。臭化ベンジル（１７７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５時間撹拌した。水（４ｍＬ）を加え、混合物を更に３０分間撹拌した。水相をジクロロメタン（４×４ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１８（１８５ｍｇ）を白色の固体として得た。化合物１１８：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１０．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１０．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，５Ｈ）．
化合物１１９の合成
メタノール（２０ｍｌ）中の化合物１０３（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ピロリジン（２．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、９０：１０）により精製して、化合物１１９（６１８ｍｇ、収率６１％）を白色の固体として得た。化合物１１９：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．４，２３．３，２５．０，２６．８，４２．７，４７．４，４８．６，５７．９，７３．２，１６９．１．
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物１１９（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、８０：２０）により精製して、化合物１１２（４９ｍｇ、収率５５％）を淡黄色の固体として得た。
化合物１２０の合成
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の化合物１１９（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、ヘキサン（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液を加えた。０℃で１５分後、反応混合物を−７８℃に冷却し、臭化ベンジル（２１３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。終了後、反応をメタノールにより停止させ、濃縮し、この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２０（４０ｍｇ、収率５５％）を無色の液体として得た。化合物１２０：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７７（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ）．
化合物１２１ａ及び１２１ｂの合成
丸底フラスコにおいて、ｔＢｕＯＭｅ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）の中に、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシロイシン（２９５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＢｎＥｔ３ＮＢ（２２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＢｒＣＨ２ＣＯＯＥｔ（０．２４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を４０℃で４８時間撹拌した。次に、混合物のｐＨを４に調整した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した後、白色の固体として化合物１２１ａ（３６０ｍｇ）を、１２１ｂ（２０ｍｇ）を、全体的に９２％で得た。１２１ｓ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．７０（ｄｄ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）．１２１ｂ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ３．７６−４．０８（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１２３の合成
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシロイシンから得たジベンジルラクトン（１２２）（１５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（０．６ｍｍｏｌ、０．２Ｍ）溶液に滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣでモニタリングした。ｐＨを６に調整した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＨＰＬＣで精製して、純粋な疎水性化合物１２３（２４．５ｍｇ、１５％）を得た。生成物の７０％を占めるジアステレオマー生成物も精製の際に回収した。１２３：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２３−７．４０（ｍ，１０Ｈ），３．８２−３．９６（ｍ，５Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１１．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１２５の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の市販の（Ｓ）−乳酸メチルエステル（１２４）（５９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（結晶数個）に、窒素下、ＤＨＰ（０．４２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２５（０．８６ｇ、収率９２％）を無色の油状物として得た。
化合物１２６の合成
トルエン（２５ｍＬ）中の化合物１２５（７５２．４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（１０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、トルエン中１．０Ｍ）を滴加した。得られた混合物を−７８℃で２．５時間撹拌し、続いてＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）の添加により停止させた。５分後、濃酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間で室温まで温めた。混合物を酢酸エチル（３×００ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧下で除去した後、１２６（６２０ｍｇ、収率９８％）を香りの良い油状物として得た。
化合物１２７の合成
上記で得た油状物（１２６）を、（ｉＰｒ）２ＮＥｔ（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、バリンメチルエステル塩酸塩（６７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）と共に、メタノール（２５ｍＬ）中に０℃で溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発させた後、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２７を透明な油状物（９２０ｍｇ、６６％）として得た。他のジアステレオ異性体も反応混合物に存在していたが、クロマトグラフィーにより除去した。１２７：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ，３Ｈ），１．８３−１．８９（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ）．
化合物１２８の合成
エタノール（２ｍＬ）中の化合物１２７（５４６．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次にＨＣｌ（４ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で更に４時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中２％メタノールから再結晶して、１２８（２８５ｍｇ、収率９５％）を白色の固体として得た。これによって、上記の合成から総収率５８％を得た。１２８：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．９２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ）．
化合物１３３の合成
化合物１３３（ＳＲ）異性体を、（Ｒ）−酪酸メチルエステル（１２９）から出発して、ＳＳ異性体について上記で記載された経路に従って、総収率６０％で合成した。１３３：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝３．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ）．
化合物１３４の合成
イミン１（１当量）を、無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の２−ペンタノン（２２当量）及びＬ−プロリン（０．３５当量）の混合物に、窒素下、室温で滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をリン酸緩衝剤（ｐＨ７．４、１５０ｍＬ）で稀釈し、続いて酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、化合物１３４を単離収率７２％で得た。
化合物１３５の合成
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の化合物１３４（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水（６０ｍＬ）中の硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、３当量）の溶液を、撹拌しながら加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）を反応混合物に加え、水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回、０．１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後で１回、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ）で中性（ｐＨ７）にして１回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、脱保護アミン１３５を単離収率８４％で得た。
化合物１３６の合成
ＭｅＯＨ中の化合物１３５（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で９０分間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加えた後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１３６を単離収率８９％で得た。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ヘキサン酸（化合物１２ｂ）の合成
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１０、３０ｍＬ）中の化合物１３６（１０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸（１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を濃縮した。水を、無水ＥｔＯＨの添加及び蒸発を繰り返して粗生成物から除去した。ＥｔＯＨからの粗生成物の再結晶によって、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ヘキサン酸（化合物１２ｂ）を単離収率５０％で得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．９７（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９．５２，１１．７８，２７．４８，３８．０２，５６．１１，７５．３８，１７４．７７．ＭＳ（ＩＣ）ｍ／ｚ：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物１３ｂも、濾液のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により単離し、１Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。
Ｃ）４−ヒドロキシイソロイシンの追加的な類似体
３位及び４位がメチル以外の基で置換されている４−ヒドロキシイソロイシンも、市販又は既知の前駆体を使用し、αアミノ酸を合成する当該技術分野で既知の標準化学を使用して調製することができる。そのような調製に用いられる合成方法の例は、Ｒｏｌｌａｎｄ−Ｆｕｌｃｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，８７３−７７３，２００４；Ｋａｓｓｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ １２：２６５７−６１，２００１；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，８３４−３９，２００２；Ｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９：１４７５−８０，２００４；Ｊａｍｉｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２：８０８−９，２００４；Ｇｕｌｌ ａｎｄ Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８５：１０５２，１９８５；ｌｎｇｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３２：６４６９−８２，１９９１；及びＤｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４：２６５７−６６，１９９９で見出すことができる。
実施例２：４−ヒドロキシイソロイシンの類似体による分化３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞のグルコース取り込みの刺激
本発明の選択された類似体を、分化３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞の３Ｈ−デオキシ−Ｄ−グルコースの取り込みに対する効果について試験した。簡潔には、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞（ＡＴＣＣ；ＣＩ−１７３）を１２ウエル組織培養プレートで３日間培養して、コンフルエンスにした（Ｌａｋｓｈｍａｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｓａｉｒｅ Ｏｚｅｎａ， Ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｔｏｎｏｗａ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ９７−１０３，２００３）。培地を取り出し、分化培地と代えて（Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｍｅｕｔｈ，Ｃｅｌｌ ３：１２７−１３３，１９７４；Ｍａｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７５：５３９−５４９，２００３）、次に細胞を更に９日間インキュベートした。分化の状態を目視検査により確認した。細胞飢餓を、分化培地を胎仔血清のないものと代えて、５時間実施した。飢餓期間の最後の３０分間、細胞を化合物に暴露して、濃度の範囲をアッセイした。陽性対照として、細胞を、飢餓期間の最後の３０分間にインスリン（０．０１６７Ｕ／ｍＬ；Ｓｉｇｍａ；カタログ番号１５５３４）に暴露した。０．５ｍＭのイソロイシンに暴露した細胞を、バックグラウンド取り込みの対照として使用した。全ての処理を３重に実施した。細胞を洗浄し、次に１６μＭの３Ｈ−デオキシ−Ｄ−グルコース（０．５μＣｉ／ｍＬ）及び１０μＭの２−デオキシ−Ｄ−グルコースを含有する新鮮な培地を加え、細胞を、１０分間インキュベートした。グルコース取り込みを、細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄することによって止めた。細胞を溶解し、溶解質における特異的活性を、３Ｈ−デオキシ−グルコースのバックグラウンド取り込みに対して決定した。結果を、１ウエルあたりのタンパク質含有量に基づいて標準化した。図１５Ａで示すように、１０−７Ｍでのインスリン（Ｉ）は、予測されたようにグルコース取り込みを強く促進した。化合物番号１４ａ（４−ヒドロキシイソロイシン）は、試験した３つ全ての濃度でグルコース取り込みを刺激した。試験した全ての類似体は、グルコースの取り込みを少なくとも最小限に刺激し、化合物番号３３及び番号１０２ｂが、親化合物と少なくとも同等の活性を示して、最も効果的であった。
図１５Ｂは、１０−７Ｍでのインスリン及び本発明の類似体によるグルコース取り込みのインスリン刺激を示す他の図である。０．５ｍＭで、親化合物番号１４ａ（４−ヒドロキシイソロイシン）は、インスリン単独により引き起こされるものを越えるグルコース取り込みの限定された刺激を引き起こした。しかし同じ濃度において、試験した類似体、すなわち、化合物番号１２８＋番号１３３の混合物、化合物番号８５（１０１ａ）＋番号１０１ｂの混合物、及び化合物番号１３ｅにより引き起こされる刺激は、親化合物により引き起こされる刺激よりも大きかった。
まとめると、類似体４−ヒドロキシイソロイシンは、親化合物４−ヒドロキシイソロイシンに対して、脂肪細胞におけるグルコース取り込みの改善された刺激を可能にする。従ってこの試験は、本発明の化合物の効能を確認し、追加的な及び／又は更に有効な化合物の構造設計戦略に後知恵を提供する。
実施例３：４−ヒドロキシイソロイシンの類似体によるＩＮＳ−１細胞におけるインスリン分泌のグルコース依存性刺激
本発明の選択された類似体を、ＩＮＳ−細胞に対するインスリン分泌効果について盲検方式で試験した。簡潔には、細胞を、１２ウエルプレートで２×１０５の濃度で平板培養し、１０％ウシ胎仔血清及び１１ｍＭグルコースを有するＲＰＭＩ中で２日間インキュベートした。培地を平板培養後の３日目に取り出し、１０％ウシ胎仔血清を有する３ｍＭグルコースを含有するＲＰＭＩに代えた。細胞を更に２４時間インキュベートした。平板培養後の４日目に、培地を取り出し、２ｍＭグルコースを含有するクレブス−リンゲル重炭酸緩衝剤に代えた。細胞を３０分間インキュベートし、緩衝剤を取り出し、０．５ｍＭの濃度で試験する化合物を含有する４．５ｍＭグルコースを有するクレブス−リンゲル重炭酸緩衝剤に代えた。細胞を１時間インキュベートした。ベースインスリン分泌を、２ｍＭグルコースを有する緩衝剤の存在下で細胞をインキュベートすることによって決定した。インスリン分泌を刺激した４．５及び１０ｍＭでのグルコースの存在は、それぞれ基準対照及び陽性対照としての役割を果たした。
図１６Ａは、４．５ｍＭグルコース（Ｇ）の存在下でのインスリン刺激活性を示す。予測されたとおり、親化合物番号１４ａは、有意なインスリン刺激活性を示した。試験した全ての類似体は刺激効果を示し、化合物番号８５（１０１ａ）＋番号１０１ｂの混合物及び化合物番号１３ｅが、最も効果的であった。
図１６Ｂは、４．５ｍＭグルコース（Ｇ）の存在下での選択された類似体のインスリン刺激活性を示す別の図である。試験した類似体のほとんどは刺激効果を示し、化合物番号１３ｅが最も効果的であった。
まとめると、類似体４−ヒドロキシイソロイシンは、インスリン分泌を刺激することができ、一部は、親化合物番号１４ａ（４−ヒドロキシイソロイシン）と少なくとも同等のレベルである。従ってこの試験は、本発明の化合物の効能を確認し、追加的な及び／又は更に有効な化合物の構造設計戦略に後知恵を提供する。
実施例４：追加的な４−ヒドロキシイソロイシンの類似体によるＩＮＳ−１細胞におけるインスリン分泌のグルコース依存性刺激
本発明の選択された類似体を、実施例３で記載された方法に従って、ＩＮＳ−１膵臓β細胞に対するインスリン分泌効果についてスクリーニングした。
図１７Ａ、１７Ｂ、１７Ｃ、１７Ｄ及び１７Ｅは、４．５又は５ｍＭグルコースの存在下、選択された類似体（０．５ｍＭの単一濃度）により誘発されたインスリン刺激を示す。予測されたとおり、親化合物番号１４ａ（４−ヒドロキシイソロイシン）は、すべての実験で有意なインスリン刺激活性を示した。これらのグラフで表された全ての類似体は、対照と比較して刺激効果を示した。一部の化合物及び異性体（例えば、化合物番号６１、化合物番号２０１、番号５ａ＋番号８２の混合物、番号５９、番号１２８＋番号１３３の混合物、番号８５（１０１ａ）＋番号１０１ｂの混合物、化合物番号２２、化合物番号１３ｅ、化合物番号１５ｅ、化合物番号１０４、及び化合物番号１１１）は、全て、親化合物番号１４ａ（４−ヒドロキシイソロイシン）よりもインスリン分泌を刺激するのに効果的であった。
まとめると、これらの結果は、４−ヒドロキシイソロイシンの幾つかの類似体がインスリン分泌を刺激できることを示し、その一部は、４−ヒドロキシイソロイシン（番号１４ａ）よりも更に効果的であることを示す。
実施例２、３及び４の知見は本発明の化合物の効能を確認し、追加的な及び／又は更に有効な化合物の構造設計戦略に後知恵を提供する。これらの実験は、４ヒドロキシイソロイシンと同様に、本発明の類似体、より詳細には化合物番号１３ｅ及び異性体番号８５（１０１ａ）＋番号１０１ｂの混合物は、真性糖尿病（１型及び２型糖尿病）、前糖尿病及びメタボリックシンドロームを含む炭水化物又は脂質代謝の障害を予防又は治療する治療剤として使用することに可能性を有することを確認する。
実施例５：単一の経口投与の後の食餌誘発肥満（ＤＩＯ）−Ｃ５７ＢＬ／６マウスの血糖症反応に対する（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンの合成類似体の効果
試験を、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の後の食餌誘発肥満（ＤＩＯ）−Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの血糖症反応に対する本発明の選択された類似体の急性経口投与の効果を評価するために実施した。
最初の試験では、合計４０匹のマウスを使用した。動物を、５±０．５時間の絶食期間の後、ベース血糖症値に従って無作為化し、５群に分けた（１対照群及び４試験群）。各群は、８匹の動物から構成された。処置の１日目に、試験品を逆浸透水に溶解し、氷上に保持した。対照群（群１）は、滅菌水を摂取し、群２から５は、１００ｍｇ／ｋｇの化合物番号１４ａ、化合物番号１２８、化合物番号１３３及び化合物番号１３ｅをそれぞれ摂取した。
実験の当日、動物をＯＧＴＴの前に約５時間絶食させ、次にＯＧＴＴを、試験品投与の１０分後に、４０％グルコース溶液の経口胃管栄養投与により実施した。全血中グルコースレベルを、ＯＧＴＴの前及びグルコース投入後２時間まで、携帯用グルコメーターでモニタリングした。
別の実験において、ＤＩＯマウスの血糖症反応に対する別の類似体化合物番号８５（１０１ａ）の急性経口投与の効果を、同じ実験計画を使用して評価した。
図１８Ａ及び１８Ｂは、化合物番号１４ａ、番号１２８、番号１３３、番号１３ｅ及び番号８５（１０１ａ）の単一経口投与後に実施されたＯＧＴＴの後のマウスの血糖症反応を示す。両方の図において、デルタ血糖症値を、ＯＧＴＴ前血糖症値を引くことによって計算した。ＡＵＣ値を、デルタ血糖症曲線から得た。値は平均±ＳＥＭを表す。Ｎ＝８匹の動物／群。Ｃｔｌ＝対照ＤＩＯ。＊はｐ＜０．０５、＊＊＊はＰ＜０．００１．
試験品に関する主要な臨床徴候及び死亡は、化合物の投与後に観察されなかった。グルコースの投与後、全ての試験剤は、対照群と比較して血糖症を低減した（図１８Ａ及び１８Ｂ）。化合物番号１４ａ、番号１３３、番号８５（１０１ａ）及び番号１３ｅは、ＤＩＯマウスの血糖症制御に対して有意な効果を示した。化合物番号８５（１０１ａ）及び化合物番号１３ｅは、試験した化合物のうちで最も効果的な化合物であった。
実施例６：慢性経口投与の後の食餌誘発肥満（ＤＩＯ）−Ｃ５７ＢＬ／６マウスの血糖症反応に対する（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンの合成類似体の効果
試験を、毎週実施した経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の後の食餌誘発肥満（ＤＩＯ）−Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの血糖症反応に対する本発明の選択された類似体の慢性経口投与の効果を評価するために実施した。
最初の試験では、合計５６匹の動物を使用した。動物を７群に分けた（６処置群及び１高脂肪食餌対照群）。各群は、８匹の動物から構成された。マウスを、５±０．５時間の絶食期間の後、ベース血糖症値に従って無作為化した。化合物番号１４ａ及び番号１３３を逆浸透水に溶解し、一方、化合物番号１３ｅを２００ｍＭ重炭酸／０．１ツイーン２０緩衝剤、ｐＨ＝９．０に溶解した。化合物番号１４ａ及び番号１３３を４℃に保持し（群２と３、及び４と５にそれぞれ投与した）、一方、化合物番号１３ｅは毎日新たに調製した。対照動物は滅菌食塩水を１日２回摂取した（群１及び２）。群２及び３のマウスを、それぞれ化合物番号１４ａにより５０及び１００ｍｇ／ｋｇで１日２回処置した。群４及び５の動物は、それぞれ、化合物番号１３３の５０及び１００ｍｇ／ｋｇを１日２回摂取した。群６及び７のマウスは、それぞれ、化合物番号１３ｅの２５及び５０ｍｇ／ｋｇを１日２回摂取した。
０、７、１４及び２１日目に、約５時間絶食した動物に、ＡＭ試験品投与の５時間後、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を行った。全血中グルコースレベルを、ＯＧＴＴの前及びグルコース投入後２時間まで、携帯用グルコメーターでモニタリングした。
別の実験において、同じ実験計画を使用して、処置の７日後に実施した経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）後の、（ＤＩＯ）−Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの血糖症反応に対する化合物番号８５（１０１ａ）の慢性投与の効果を評価した。
図１９Ａ、１９Ｂ、１９Ｃ及び１９Ｄは、本発明の選択された類似体の慢性経口投与後の、処置の７日後（図１９Ａ及び１９Ｄ）、１４日後（図１９Ｂ）又は２１日後（図１９Ｃ）に実施したＯＧＴＴの後のマウスの血糖症反応を示す棒グラフである。それぞれの図において、デルタ血糖症値を、ＯＧＴＴ前血糖症値を引くことによって計算した。ＡＵＣ値を、デルタ血糖症曲線から得た。値は平均±ＳＥＭを表す。Ｎ＝８匹の動物／群。Ｃｔｌ＝対照ＤＩＯ。＊はｐ＜０．０５。
全ての化合物は血糖症の制御に対して有益な効果を示し、化合物番号１４ａ、番号１３３及び番号１３ｅによる処置の開始の１４日後で最大の効果が観察された。化合物番号１３ｅは、他処置群（５０及び１００ｍｇ／ｋｇ）と比較して半分の用量（２５及び５０ｍｇ／ｋｇ）で与えられると、ＤＩＯマウスにおいて血糖症を有意に低減し、この化合物は、他の化合物よりも強力であることを示唆した。更に、２５及び５０ｍｇ／ｋｇでの化合物番号１３ｅは、動物の高血糖症反応を２１日目に有意に低減した。これらの結果は、化合物番号１３ｅが、同等又は優れた効能を低容量の化合物で得るので、優れた治療活性を有する可能性があることを示唆する。化合物番号８５（１０１ａ）の連続７日間の投与も、ＤＩＯマウスの血糖症制御を改善し、この効果は、対照群と比較すると統計的に有意であった（図１９Ｄ）。
本明細書で記載された実施例及び実施例は、説明の目的のみのためであり、それに関して多様な修正又は変更が当業者には示唆され、本明細書の精神及び範囲内、並びに添付の請求項の範囲内に含まれることが理解される。
ＳＳＳ、ＳＳＲ、ＳＲＳ及びＳＲＲ立体配置の４−ヒドロキシイソロイシンの多様な類似体の合成を示す合成スキームである。 化合物１６から３５の合成を示す合成スキームである。 化合物３５から３８の合成を示す合成スキームである。 化合物３９及び４０の合成を示す合成スキームである。 化合物４１から６２の合成を示す合成スキームである。 化合物６３から６５の合成を示す合成スキームである。 化合物６６から６９の合成を示す合成スキームである。 化合物７０から７６の合成を示す合成スキームである。 化合物７７及び７８の合成を示す合成スキームである。 化合物７９から８５の合成を示す合成スキームである。 化合物８６ａから１０２ｂの合成を示す合成スキームである。 化合物１０３から１２３の合成を示す合成スキームである。 化合物１２４から１３３の合成を示す合成スキームである。 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンの２つのジアステレオ異性体及び類似体（化合物１２ｂ及び１３ｂ）の合成を示す。 分化３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞によるグルコース取り込みを刺激する４−ヒドロキシイソロイシンの類似体を示す棒グラフである。断続線は、インスリン（Ｉ）により増加したベースライン刺激を示す。 分化３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞によるグルコース取り込みを刺激する４−ヒドロキシイソロイシンの類似体を示す棒グラフである。断続線は、インスリン（Ｉ）により増加したベースライン刺激を示す。 ４−ヒドロキシイソロイシンの選択された類似体によるＩＮＳ−１細胞におけるインスリン分泌のグルコース依存性刺激を示す棒グラフである。断続線は、４．５ｍＭグルコース（Ｇ）により引き起こされたバックグラウンドインスリン刺激活性を表す。 ４−ヒドロキシイソロイシンの選択された類似体によるＩＮＳ−１細胞におけるインスリン分泌のグルコース依存性刺激を示す棒グラフである。断続線は、４．５ｍＭグルコース（Ｇ）により引き起こされたバックグラウンドインスリン刺激活性を表す。 ４−ヒドロキシイソロイシンの選択された類似体によるＩＮＳ−１細胞におけるインスリン分泌のグルコース依存性刺激を示す棒グラフである。断続線は、５ｍＭグルコース（Ｇ）（図１７Ａ）又は４．５ｍＭグルコース（Ｇ）（図１７Ｂから１７Ｅ）により引き起こされたバックグラウンドインスリン刺激活性を表す。 ４−ヒドロキシイソロイシンの選択された類似体によるＩＮＳ−１細胞におけるインスリン分泌のグルコース依存性刺激を示す棒グラフである。断続線は、５ｍＭグルコース（Ｇ）（図１７Ａ）又は４．５ｍＭグルコース（Ｇ）（図１７Ｂから１７Ｅ）により引き起こされたバックグラウンドインスリン刺激活性を表す。 ４−ヒドロキシイソロイシンの選択された類似体によるＩＮＳ−１細胞におけるインスリン分泌のグルコース依存性刺激を示す棒グラフである。断続線は、５ｍＭグルコース（Ｇ）（図１７Ａ）又は４．５ｍＭグルコース（Ｇ）（図１７Ｂから１７Ｅ）により引き起こされたバックグラウンドインスリン刺激活性を表す。 ４−ヒドロキシイソロイシンの選択された類似体によるＩＮＳ−１細胞におけるインスリン分泌のグルコース依存性刺激を示す棒グラフである。断続線は、５ｍＭグルコース（Ｇ）（図１７Ａ）又は４．５ｍＭグルコース（Ｇ）（図１７Ｂから１７Ｅ）により引き起こされたバックグラウンドインスリン刺激活性を表す。 ４−ヒドロキシイソロイシンの選択された類似体によるＩＮＳ−１細胞におけるインスリン分泌のグルコース依存性刺激を示す棒グラフである。断続線は、５ｍＭグルコース（Ｇ）（図１７Ａ）又は４．５ｍＭグルコース（Ｇ）（図１７Ｂから１７Ｅ）により引き起こされたバックグラウンドインスリン刺激活性を表す。 本発明の選択された類似体の単一経口投与後に実施されたＯＧＴＴの後のマウスの血糖症反応を示す棒グラフである。 本発明の選択された類似体の単一経口投与後に実施されたＯＧＴＴの後のマウスの血糖症反応を示す棒グラフである。 本発明の選択された類似体の慢性経口投与後の、処置の７日後（図１９Ａ及び１９Ｄ）、１４日後（図１９Ｂ）又は２１日後（図１９Ｃ）にそれぞれ実施したＯＧＴＴの後のマウスの血糖症反応を示す棒グラフである。 本発明の選択された類似体の慢性経口投与後の、処置の７日後（図１９Ａ及び１９Ｄ）、１４日後（図１９Ｂ）又は２１日後（図１９Ｃ）にそれぞれ実施したＯＧＴＴの後のマウスの血糖症反応を示す棒グラフである。 本発明の選択された類似体の慢性経口投与後の、処置の７日後（図１９Ａ及び１９Ｄ）、１４日後（図１９Ｂ）又は２１日後（図１９Ｃ）にそれぞれ実施したＯＧＴＴの後のマウスの血糖症反応を示す棒グラフである。 本発明の選択された類似体の慢性経口投与後の、処置の７日後（図１９Ａ及び１９Ｄ）、１４日後（図１９Ｂ）又は２１日後（図１９Ｃ）にそれぞれ実施したＯＧＴＴの後のマウスの血糖症反応を示す棒グラフである。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）：

    Figure 2008530197

    式中、
    Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｓ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、Ｃ（ＯＲＡ１）ＲＡ９ＲＡ１０、Ｃ（ＳＲＡ１）ＲＡ９ＲＡ１０、Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ５、下記式：

    Figure 2008530197

    であり、

    ここで、
    ＲＡ１は、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であり、

    ＲＡ２及びＲＡ３は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、（ｅ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択されるか、又はＲＡ２は、ＲＡ３及びＮと一緒になって、場合によりＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換若しくは非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり、

    ＲＡ４は、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であり、

    ＲＡ５は、天然又は非天然のアミノ酸１から４個のペプチド鎖であり、ここでペプチドは、その末端アミン基を介してＣ（Ｏ）に結合しており、

    ＲＡ６及びＲＡ７は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロ又はニトロであり、

    ＲＡ９及びＲＡ１０は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、（ｅ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択されるか、又はＲＡ９は、ＲＡ１０及びそれらの親炭素原子と一緒になって、場合によりＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換若しくは非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；

    Ｂは、ＮＲＢ１ＲＢ２であり、ここで、
    （ｉ）ＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｎ−保護基、（ｃ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｄ）置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、（ｅ）置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｇ）置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から１０個のものである）、（ｈ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｉ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、（ｊ）置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、（ｋ）置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、（ｌ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ３（ここでＲＢ３は、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）、（ｍ）ＣＯ２ Ｂ４（ここでＲＢ４は、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）、（ｎ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ５ＲＢ６（ここでＲＢ５及びＲＢ６は、独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル及び置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択されるか、又はＲＢ５は、ＲＢ６及びＮと一緒になって、場合により、非近接Ｏ、Ｓ若しくはＮＲ′を含有する置換若しくは非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲ′は、Ｈ若しくはＣ１−６アルキルである）、（ｏ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ７（ここでＲＢ７は、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択される）、及び（ｐ）天然若しくは非天然αアミノ酸残基１から４個のペプチド鎖（ここでペプチドは、その末端カルボキシ基を介してＮに結合しているが、但し、２つの基が、カルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合していることはない）からなる群より選択されるか、或いは
    （ｉｉ）ＲＢ１は、ＲＢ２及びＮと一緒になって、場合によりＯ又はＮＲＢ８を含有する置換又は非置換の５員又は６員環を形成し、ここでＲＢ８は、水素又はＣ１−６アルキルであるか、或いは
    （ｉｉｉ）Ｒ１ａと一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、５員から８員環が形成されるか、或いは
    （ｉｖ）Ｒ１ａと一緒になったＲＢ１が非置換又は置換Ｃ２アルキレンである場合、及びＲ２ａと一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−２アルキレンである場合は、〔２．２．１〕又は〔２．２．２〕二環式系が形成されるか、或いは
    （ｖ）Ｒ３と一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ２−６アルキレンである場合は、４員から８員環が形成されるか、或いは
    （ｖｉ）Ｒ４と一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−３アルキレンである場合は、６員から８員環が形成されるか、或いは
    （ｖｉｉ）ＲＢ１は、Ａ及び親炭素Ａ及びＢと一緒になって、以下の環：

    Figure 2008530197

    を形成し、

    ここで、
    Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＢ８又はＣＲＡ９ＲＡ１０であり、ここでＲＡ９及びＲＡ１０は、それぞれ前記で定義されたとおりであり、ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、（ｅ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択されるか、又はＲＡ９は、ＲＡ１０及びそれらの親炭素原子と一緒になって、場合によりＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換若しくは非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲＸ１であり、ここでＲＸ１は、（ａ）水素、（ｂ）Ｎ−保護基、（ｃ）置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、（ｄ）置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、（ｅ）置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、（ｆ）置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｇ）置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から１０個のものである）、（ｈ）置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｉ）置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）、（ｊ）置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は（ｋ）置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個のものである）からなる群より選択され；

    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であるか、或いは、Ｒ１ａは、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換Ｃ５−１０単若しくは縮合環系を形成するか、又はＲ４と一緒になったＲ１ａが置換若しくは非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、３員から６員環が形成され；

    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であるか、或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、共に、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、＝ＣＲ２ｃＲ２ｄ（ここでＲ２ｃ及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキルである）又はスピロ環を形成する置換若しくは非置換Ｃ２−５アルキレン部分であるか、或いはＲ２ａは、Ｒ１ａ及びそれらの塩基炭素原子と一緒になって、置換又は非置換Ｃ５−１０単又は縮合環系を形成し；

    Ｒ３は、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であり；

    Ｒ４は、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であるか、或いは１ａと一緒になったＲ４が置換若しくは非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、３員から６員環が形成されるか、又はＲ１Ｂと一緒になったＲ４が置換若しくは非置換Ｃ１−３アルキレンである場合は、６員から８員環が形成されるが、
    但し、式（Ｉ）の前記化合物が、４−ヒドロキシイソロイシンの立体配置異性体又は４−ヒドロキシイソロイシンγラクトンの立体配置異性体ではない

    を有することを特徴とする化合物、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩、或いはプロドラッグ。
  2. 請求項１に記載の化合物において、前記化合物が、式（ＩＩ）：

    Figure 2008530197

    式中、
    Ｘ及びＲ４は、それぞれ前記で定義されたとおりであり、そしてＲ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ１ａは、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換６員環を形成する
    で示される化合物であることを特徴とする化合物。
  3. 請求項１に記載の化合物において、前記化合物が、式（ＩＩＩ）：

    Figure 2008530197

    式中、
    Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３又はＣ（Ｏ）ＲＡ５であり、そしてＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、Ｂ、Ｘ及びＲ４は、それぞれ前記で定義されたとおりである
    で示される化合物であることを特徴とする化合物。
  4. 請求項１に記載の化合物において、前記化合物が、式（ＩＶ）：

    Figure 2008530197

    式中、
    Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３又はＣ（Ｏ）ＲＡ５であり、Ｂ、Ｘ及びＲ４は、それぞれ前記で定義されたとおりであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）である
    で示される化合物であることを特徴とする化合物。
  5. 請求項１に記載の化合物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008530197

    式中、
    Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）である
    で示されるものであることを特徴とする化合物。
  6. 請求項１に記載の化合物において、ＡがＣＯ２Ｈであり、ＢがＮＨ−ｐ−トルエンスルホニルであり、Ｒ４がＨであり、そして、Ｒ１ａ及びＲ２ａがそれぞれＣＨ３であることを特徴とする化合物。
  7. 請求項１に記載の化合物において、ＡがＣＯ２Ｈであり、ＢがＮＨ２であり、Ｒ４がＨであり、そして、Ｒ１ａ及びＲ２ａが、それぞれ非置換又は置換Ｃ１−６アルキルであることを特徴とする化合物。
  8. 請求項１に記載の化合物において、ＡがＣＯ２Ｈであり、ＢがＮＨ２であり、ＸがＯであり、そしてＲ４がＨであることを特徴とする化合物。
  9. 請求項１に記載の化合物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008530197

    式中、
    Ａ、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ４及びＲＢ２は、それぞれ前記で定義されたとおりであり、そしてＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ水素又は非置換若しくは置換Ｃ１−６アルキルである
    で示されるものであることを特徴とする化合物。
  10. 請求項１に記載の化合物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008530197

    式中、
    Ａ、Ｘ、Ｒ４、Ｒ２０及びＲＢ２は、それぞれ前記で定義されたとおりであり、そしてＲ２１及びＲ２２は、それぞれ水素又は非置換若しくは置換Ｃ１−６アルキルである
    で示されるものであることを特徴とする化合物。
  11. 請求項１に記載の化合物において、前記化合物が、下記式：
    Figure 2008530197

    式中、
    Ａ、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲＢ２は、それぞれ前記で定義されたとおりである
    で示されるものであることを特徴とする化合物。
  12. 請求項１に記載の化合物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008530197

    式中、
    Ａ、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４及びＲＢ２は、それぞれ前記で定義されたとおりである
    で示されるものであることを特徴とする化合物。
  13. 請求項１に記載の化合物において、Ｒ１ａが、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子と一緒なって、場合により、非近接Ｏ、Ｓ若しくはＮＲ′を含有する置換又は非置換のＣ５−１０単又は縮合環系を形成し、ここでＲ′が、Ｈ又はＣ１−６アルキルであることを特徴とする化合物。
  14. 請求項１に記載の化合物において、式（Ｉ）の前記化合物が、下記式：

    Figure 2008530197

    Figure 2008530197

    式中、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個のものであり、アルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換若しくは非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）、置換若しくは非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個のものである）であり；

    Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロ又はニトロである

    からなる群より選択されるものであることを特徴とする化合物。
  15. 請求項１に記載の化合物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008530197

    からなる群より選択されるものであることを特徴とする化合物。
  16. 請求項１に記載の化合物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008530197

    Figure 2008530197
    からなる群より選択されるものであることを特徴とする化合物。
  17. 下記式：

    Figure 2008530197

    を有することを特徴とする化合物、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩若しくはプロドラッグ。
  18. 請求項１７記載の化合物、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩若しくはプロドラッグにおいて、前記化合物が以下の式：

    Figure 2008530197

    を有することを特徴とする化合物、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩若しくはプロドラッグ。
  19. 請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、ラクトン若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを具えることを特徴とする医薬組成物。
  20. 請求項１９に記載の医薬組成物において、表２で提示されるものから選択される少なくとも１つの抗糖尿病剤を更に具えることを特徴とする医薬組成物。
  21. 請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、ラクトン若しくはプロドラッグと、ヒト患者において循環グルコースレベルを減少するための前記化合物の使用説明書とを具えることを特徴とする医薬キット。
  22. ヒトにおける炭水化物又は脂質代謝の障害の予防又は治療に使用するための薬剤の製造における、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物の使用又は薬学的に許容されるその塩、ラクトン若しくはプロドラッグの使用。
  23. 請求項２２に記載の使用において、前記炭水化物代謝の障害が真性糖尿病であることを特徴とする使用。
  24. 請求項２２に記載の使用において、前記炭水化物代謝の障害が２型糖尿病であることを特徴とする使用。
  25. ヒトの２型糖尿病の治療のための薬剤の調製における、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物の使用又は薬学的に許容されるその塩、ラクトン若しくはプロドラッグの使用。
  26. 筋肉細胞及び／又は脂肪細胞のグルコース取り込みを刺激する方法において、前記細胞を請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物の有効量と接触させるステップを具えることを特徴とする方法。
  27. 膵臓β細胞によるインスリン分泌を刺激する方法において、前記細胞を請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物の有効量と接触させるステップを具えることを特徴とする方法。
JP2007555730A 2005-02-18 2006-02-17 ４−ヒドロキシイソロイシンの類似体及びその使用 Pending JP2008530197A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65434205P 2005-02-18 2005-02-18
PCT/IB2006/001666 WO2006120574A2 (en) 2005-02-18 2006-02-17 Analogs of 4-hydroxyisoleucine and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2008530197A true JP2008530197A (ja) 2008-08-07

Family

ID=37084841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007555730A Pending JP2008530197A (ja) 2005-02-18 2006-02-17 ４−ヒドロキシイソロイシンの類似体及びその使用

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20060199853A1 (ja)
EP (1) EP1858840A2 (ja)
JP (1) JP2008530197A (ja)
CN (1) CN101193852A (ja)
AU (1) AU2006245438A1 (ja)
BR (1) BRPI0607156A2 (ja)
CA (1) CA2598365A1 (ja)
WO (1) WO2006120574A2 (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006256442A1 (en) * 2005-03-22 2006-12-14 Bellus Health (Innodia) Inc. Compounds and compositions for use in the prevention and treatment of obesity and related syndromes
WO2007105650A1 (ja) * 2006-03-10 2007-09-20 Ajinomoto Co., Inc. ４－ヒドロキシイソロイシン誘導体および同誘導体の製造方法
WO2007105730A1 (ja) * 2006-03-13 2007-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. インスリン抵抗性改善剤
US20100048545A1 (en) * 2006-03-22 2010-02-25 Innodia Inc. Compounds and Compositions for Use in the Prevention and Treatment of Disorders of Fat Metabolism and Obesity
US20080085912A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Unitech Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives and methods of treating diseases
JPWO2008044770A1 (ja) 2006-10-13 2010-02-18 味の素株式会社 ４−ヒドロキシイソロイシンを含む胃排出抑制剤
WO2010127439A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Bellus Health (International) Limited Ammo acid derivatives for the treatment of neuropathic pain
CN102336697A (zh) * 2011-07-12 2012-02-01 兰州晨曦生物科技有限责任公司 一种(2s,4s)-4-羟脯氨酸合成方法
EP2852575A1 (en) 2012-05-22 2015-04-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd. New process for the preparation of 2-cyclopentyl-6-methoxy-isonicotinic acid
UY35338A (es) 2013-02-21 2014-08-29 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos bicíclicos moduladores de la actividad de s1p1 y composiciones farmacéuticas que los contienen
MA40082B1 (fr) 2014-08-20 2019-09-30 Bristol Myers Squibb Co Nouveau compose de substitution sphingosine phosphate utile traitement maladie rhumatisme
CN104649918B (zh) * 2015-02-09 2016-09-07 湖北木仓生物科技有限公司 一种(2s,3r,4s)-4-羟基异亮氨酸的合成方法
CN112089710B (zh) * 2020-08-07 2022-04-01 郑州大学 4-羟基异亮氨酸在制备抗肿瘤药物中的应用
CN117986179A (zh) * 2024-01-16 2024-05-07 深圳市茵诺圣生物科技有限公司 一种顺式-4-羟基-l-脯氨酸的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06157302A (ja) * 1992-09-07 1994-06-03 Lab Monal 非インスリン依存性糖尿病治療を目的としたインスリン分泌刺激組成物
JP2008500955A (ja) * 2003-10-27 2008-01-17 イノディア インコーポレイテッド 糖尿病の治療に使用するための方法及び組成物

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4912231A (en) * 1987-06-15 1990-03-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (trans)-4-phenyl-L-proline derivatives
IL108583A (en) * 1994-02-07 1997-06-10 Yissum Res Dev Co Galactomannan emulsions and comestible products containing the same
TR199900431T2 (xx) * 1996-08-28 1999-04-21 The Procter & Gamble Company �kame edilmi� siklik amin metaloproteaz inhibit�rleri
CA2206157C (en) * 1997-05-26 2000-06-13 Cheng, Peter Method of extraction of commercially valuable fractions of fenugreek
IN192689B (ja) * 2000-02-14 2004-05-15 Rao Gariimella Bhaskar Dr
FR2806726B1 (fr) * 2000-03-27 2003-01-03 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de la (2s,3r,4s)-4-hydroxyisoleucine et de ses analogues
WO2003088947A1 (en) * 2002-04-22 2003-10-30 Experimental & Applied Sciences, Inc. Food supplements containing 4-hydroxyisoleucine and creatine
US20050176827A1 (en) * 2002-05-10 2005-08-11 Lee Steve S. Compositions and methods for glycogen synthesis
US7338675B2 (en) * 2002-05-10 2008-03-04 Tsi Health Sciences, Inc. Fenugreek seed bio-active compositions and methods for extracting same
US7445807B2 (en) * 2002-10-15 2008-11-04 Western Holdings, Llc Agglomerated granular protein-rich nutritional supplement
CA2519250C (en) * 2003-03-19 2013-02-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for diabetes mellitus
ATE390142T1 (de) * 2003-05-14 2008-04-15 Indus Biotech Pvt Ltd Synergistische zusammensetzung zur behandlung von diabetes mellitus
FR2856297B1 (fr) * 2003-06-18 2005-08-05 Caster Utilisation de (2s,3r,4s)-4-hydroxyisoleucine dans des compositions cosmetiques pour application topique
TW200528440A (en) * 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
US8337915B2 (en) * 2004-01-10 2012-12-25 S George Aburdeineh Fenugreek seed extract to lower blood cholesterol
NZ548208A (en) * 2004-02-12 2010-09-30 Transtech Pharma Inc Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
US20050233013A1 (en) * 2004-03-02 2005-10-20 Lee Steve S Methods for enhancing the transport of glucose for balancing blood sugar levels
US20050226948A1 (en) * 2004-03-02 2005-10-13 Lee Steve S Methods for enhancing the transport of glucose into muscle
US20050233014A1 (en) * 2004-03-02 2005-10-20 Lee Steve S Methods for affecting homeostasis and metabolism in a mammalian body
AU2006256442A1 (en) * 2005-03-22 2006-12-14 Bellus Health (Innodia) Inc. Compounds and compositions for use in the prevention and treatment of obesity and related syndromes

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06157302A (ja) * 1992-09-07 1994-06-03 Lab Monal 非インスリン依存性糖尿病治療を目的としたインスリン分泌刺激組成物
JP2008500955A (ja) * 2003-10-27 2008-01-17 イノディア インコーポレイテッド 糖尿病の治療に使用するための方法及び組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US20060199853A1 (en) 2006-09-07
WO2006120574A2 (en) 2006-11-16
AU2006245438A1 (en) 2006-11-16
BRPI0607156A2 (pt) 2009-08-11
CA2598365A1 (en) 2006-11-16
WO2006120574A3 (en) 2007-05-10
EP1858840A2 (en) 2007-11-28
CN101193852A (zh) 2008-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008530197A (ja) ４−ヒドロキシイソロイシンの類似体及びその使用
JP2008538211A (ja) 肥満及び関連する症候群の予防及び治療における使用のための化合物及び組成物
DE60107435T2 (de) 2-adamantylethylamine und deren verwendung bei der behandlung von abnormalitäten in der glutamat transmission
BG107229A (bg) Циклопентил-заместени глутарамидни производни като инхибитори на неутрална ендопептидаза
US20100048545A1 (en) Compounds and Compositions for Use in the Prevention and Treatment of Disorders of Fat Metabolism and Obesity
US11365177B2 (en) Chemical uncouplers of respiration and methods of use thereof
WO2006117696A2 (en) Diastereoisomers of 4-hydroxyisoleucine and uses thereof
EP3930722A1 (en) Treatment with p2x3 modulators
JP3892187B2 (ja) 環状アミド誘導体
US20230390309A1 (en) Tetracycline derivatives for treating neurodegenerative or neuroinflammatory diseases
WO2009013293A1 (en) Substituted cyclohexanecarboxamides useful as bace inhibitors
US20120270908A1 (en) Substituted 3 -hydrozypyridines and pharmaceutical compositions thereof
US20050009890A1 (en) Amino acid derivatives and pharmaceutical composition comprising, as active ingredients, them
MX2007011657A (en) Compounds and compositions for use in the prevention and treatment of obesity and related syndromes
HK1116160A (en) Analogs of 4-hydroxyisoleucine and uses thereof
EP3994122B1 (fr) N-formylhydroxylamines en tant qu'inhibiteurs de la neprilysine (nep), en particulier en tant qu'inhibiteurs mixtes de l'aminopeptidase n (apn) et de la neprilysine (nep)
HK1123969A (en) Compounds and compositions for use in the prevention and treatment of obesity and related syndromes
US20250214932A1 (en) T-type calcium channel modulators comprising an azaspirononane core and methods of use thereof
EP0099056B1 (de) N-Acylderivate von Dipeptiden, ihre Herstellung und Verwendung bei der Therapie von Krankheiten und Mittel dafür
HK1120255A (en) Diastereoisomers of 4-hydroxyisoleucine and uses thereof
WO2023192665A2 (en) T-type calcium channel modulators and methods of use thereof
HK1212968B (en) Aminocyclobutane derivatives, method for preparing same and the use thereof as drugs

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090128

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120131

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120626