JP2008528469A5

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Publication number: JP2008528469A5
Application number: JP2007551744A
Authority: JP
Filing date: 2006-01-20
Publication date: 2009-03-12

Description

式（ＩＶ）の特定の好ましい下位群の化合物の一つは、式(Ｖａ)：

｛式中、
Ｒ^１４ａが、水素、所望により、フッ素によって置換されていることもあるＣ_１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよび２,２,２−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ_１−２アルキル(例えば、ベンジル)、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル)、フェニル−Ｃ_１−２アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、Ｃ_１−２アルコキシ−Ｃ_１−２アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)、そしてＣ_１−４アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)から選択され［前記において、フェニル部分が存在する場合は、フェニル部分は、所望により、フッ素、塩素、所望によりフッ素またはＣ_１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ_１−４アルコキシ、および所望によりフッ素またはＣ_１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ_１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されていることもある］；
ｗは、０、１、２または３であり；
Ｒ^２は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり；
Ｒ^１１およびｒは、本明細書に定義されている通りであり；そして、
Ｒ^１９は、フッ素；塩素；所望により、フッ素またはＣ_１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ_１−４アルコキシ；および所望により、フッ素またはＣ_１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ_１−４アルキルから選択される｝
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。

式（ＩＶ）の化合物の他の特定の好適な下位群は、式(Ｖｂ)：

［式中、
Ｒ^１４ａは、水素、所望によりフッ素(fluoro)によって置換されていることもあるＣ_１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよび２,２,２−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ_１−２アルキル(例えば、ベンジル)、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル)、フェニル−Ｃ_１−２アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、Ｃ_１−２アルコキシＣ_１−２アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)およびＣ_１−４アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)から選択され（ここで、フェニル部分は、存在する場合、所望により、フッ素、塩素、所望によりフッ素またはＣ_１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ_１−４アルコキシ、および所望によりにフッ素またはＣ_１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ_１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されていることもある）；
ｗは、０、１、２または３であり；
Ｒ^２は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり；
Ｒ^１１およびｒは、上述のとおりであり；そして、
Ｒ^１９は、フッ素；塩素；所望によりフッ素またはＣ_１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ_１−４アルコキシ；および所望によりフッ素またはＣ_１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ_１−４アルキルから選択される］
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。

Claims

式（Ｉｂ）：

［式中、
Ｘは基Ｒ^１−Ａ−ＮＲ^４−であり；
Ａは結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^ｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり（ここで、Ｒ^ｇは水素または所望によりヒドロキシもしくはＣ_１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ_１−４ヒドロカルビルである）；
Ｙは結合または全長において１、２または３個の炭素原子のアルキレン鎖であり；
Ｒ^１は３から１２個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基；または所望によりフッ素、ヒドロキシ、Ｃ_１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、および３から１２個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいＣ_１−８ヒドロカルビル基であり（ここで、１または２個のヒドロカルビル基の炭素原子は所望によりＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ_２から選択される原子または基により置換されていてもよい）；
Ｒ^２は水素；ハロゲン；Ｃ_１−４アルコキシ；または所望によりハロゲン、ヒドロキシルもしくはＣ_１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ_１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ^３は３から１２個の環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基から選択され；そして
Ｒ^４は水素または所望によりハロゲン、ヒドロキシルもしくはＣ_１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ_１−４ヒドロカルビル基である。］
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのＮ−オキシドまたはその溶媒和物および２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む組合せ剤。
炭素環式基およびヘテロ環式基が所望によりハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、３から１２個の環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基；基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ（ここで、Ｒ^ａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃまたはＮＲ^ｃＳＯ_２であり；そしてＲ^ｂは水素、３から１２個の環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基、ならびに所望によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、３から１２個の環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいＣ_１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の１個またはそれ以上の炭素原子は所望によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１またはＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により置換されていてもよい）から選択される）から選択される１個またはそれ以上の置換基Ｒ^１０により置換されており；
Ｒ^ｃが水素およびＣ_１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ^１がＯ、ＳまたはＮＲ^ｃであり、そしてＸ^２が＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ^ｃである、請求項１に記載の組合せ剤。
式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＹは請求項１から２のいずれかに定義のとおりである。］
を有する化合物および２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項１に記載の組合せ剤。
式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は請求項１から３のいずれかに定義のとおりであり；
所望の第２の結合が１および２と番号付けられた炭素原子間に存在し得；
ＵおよびＴの一方はＣＨ_２、ＣＨＲ^１３、ＣＲ^１１Ｒ^１３、ＮＲ^１４、Ｎ（Ｏ）Ｒ^１５、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｔから選択され；ならびにＵおよびＴのもう一方はＮＲ^１４、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨＲ^１１、Ｃ（Ｒ^１１）_２、およびＣ＝Ｏから選択され；ｒは０、１、２、３または４であり；ｔは０、１または２であり；
Ｒ^１１は水素、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシから選択され；
Ｒ^１３は水素、ＮＨＲ^１４、ＮＯＨ、ＮＯＲ^１４およびＲ^ａ−Ｒ^ｂから選択され；
Ｒ^１４は水素およびＲ^ｄ−Ｒ^ｂから選択され；
Ｒ^ｄは結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、ＳＯ_２およびＳＯ_２ＮＲ^ｃから選択され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは請求項２に定義のとおりであり；そして
Ｒ^１５は所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５−もしくは６−員炭素環式基もしくはヘテロ環式基により置換されていてもよいＣ_１−４飽和ヒドロカルビルから選択され、ただしＵおよびＴは同時にＯではない。］
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのＮ−オキシドまたはその溶媒和物および２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項１に記載の組合せ剤。
式（ＩＶａ）：

［式中、ＵおよびＴの一方はＣＨ_２、ＣＨＲ^１３、ＣＲ^１１Ｒ^１３、ＮＲ^１４、Ｎ（Ｏ）Ｒ^１５、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｔから選択され；そしてＵおよびＴのもう一方はＣＨ_２、ＣＨＲ^１１、Ｃ（Ｒ^１１）_２およびＣ＝Ｏから選択され、ｒは０、１または２であり；ｔは０、１または２であり；
Ｒ^１１は水素およびＣ_１−３アルキルから選択され；
Ｒ^１３は水素およびＲ^ａ−Ｒ^ｂから選択され；
Ｒ^１４は水素およびＲ^ｄ−Ｒ^ｂから選択され；
Ｒ^ｄは結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、ＳＯ_２およびＳＯ_２ＮＲ^ｃから選択され；
Ｒ^１５は所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５−もしくは６−員炭素環式基もしくはヘテロ環式基により置換されていてもよいＣ_１−４飽和ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは請求項１から４のいずれかに定義のとおりである。］
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのＮオキシドまたはその溶媒和物および２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項４に記載の組合せ剤。
式（Ｖａ）：

［式中、Ｒ^１４ａは水素、所望によりフッ素により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ_１−２アルコキシカルボニル、Ｃ_１−２−アルコキシ−Ｃ_１−２アルキル、ならびにＣ_１−４アルキルスルホニル（ここで、存在するとき該フェニル部分は所望によりフッ素、塩素、所望によりフッ素またはＣ_１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、および所望によりフッ素またはＣ_１−２−アルコキシより置換されていてもよいＣ_１−４アルキルから選択される１から３個の置換基により置換されていてもよい）から選択され；
ｗは０、１、２または３であり；
Ｒ^２は水素またはメチルであり；
Ｒ^１１およびｒは請求項５に定義のとおりであり；そして
Ｒ^１９はフッ素；塩素；所望によりフッ素またはＣ_１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ；および所望によりフッ素またはＣ_１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ_１−４アルキルから選択される。］
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのＮオキシドまたはその溶媒和物および２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項５に記載の組合せ剤。
式（ＶＩａ）：

［式中、Ｒ^２０は水素およびメチルから選択され；
Ｒ^２１はフッ素および塩素から選択され；そして
Ｒ^２２はフッ素、塩素およびメトキシから選択されるか；または
Ｒ^２１およびＲ^２２の一方が水素であり、そしてもう一方が塩素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびベンジルオキシから選択される。］
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのＮオキシドまたはその溶媒和物および２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項６に記載の組合せ剤。
式（ＶＩｂ）：

［式中、Ｒ^２０はる水素およびメチルから選択され；
Ｒ^２１ａはフッ素および塩素から選択され；そして
Ｒ^２２ａはフッ素、塩素およびメトキシから選択される。］
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのＮオキシドまたはその溶媒和物および２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項７に記載の組合せ剤。
式（ＶＩｂ）の化合物が：
４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；および
４−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド
またはそれらの塩から選択される請求項８に記載の組合せ剤。
式（ＶＩｂ）の化合物が４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドまたはその塩である請求項９に記載の組合せ剤。
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドがメタンスルホン酸で形成される塩である請求項１０に記載の組合せ剤。
２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤が独立して、代謝拮抗化合物、タキサン化合物、シグナルリング阻害剤、カンプトテシン化合物、ビンカアルカロイド化合物、白金化合物、トポイソメラーゼ２阻害剤、抗アンドロゲン、（例えば１種またはそれ以上の細胞表面抗原への）モノクローナル抗体、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＤＮＡメチル化阻害剤およびさらにＣＤＫ阻害剤から選択される、請求項１から１１のいずれかに記載の組合せ剤。
２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤の１つが抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＤＮＡメチル化阻害剤およびさらにＣＤＫ阻害剤から選択される、請求項１から１１のいずれかに記載の組合せ剤。
２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤が５−ＦＵ、メトトレキサート、シクロホスファミドおよびドキソルビシンから選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の組合せ剤。
２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤がフルダラビンおよびリツキシマブ（rituxamab）である、請求項１から１３のいずれかに記載の組合せ剤。
２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤の少なくとも１つおよび式（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物が：（ａ）混合されている；（ｂ）化学的に／物理化学的に結合している；（ｃ）化学的に／物理化学的に共包装されている；（ｄ）混合されていないが、共包装されているか、共存する、または、（ｅ）２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤の少なくとも１つおよび式（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物が非物理学的に関連している、請求項１から１５のいずれかに記載の組合せ剤。
医薬用パック形、キット形または患者用パック形の請求項１から１６のいずれかに定義の組合せ剤。
哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたはそれから生じる疾患または状態の発症を緩和または軽減するための薬剤の製造のための請求項１から１６のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
請求項１から１５のいずれかに記載の組合せ剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
処置を必要とする患者における癌を予防、処置または管理するための薬剤の製造のための請求項１から１６のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
哺乳類における腫瘍増殖を阻害するための２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤での組合せ治療において使用する薬剤の製造のための請求項１から１１のいずれかに定義の式（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物の使用。
２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤で処置される癌を有する患者における反応割合を強化または促進することに使用する薬剤の製造のための請求項１から１１のいずれかに定義の式（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物。