JP2008527035A - 疼痛を抑制するための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

疼痛を患うヒト又は非ヒト哺乳類において疼痛を改善させるための方法及び医薬組成物であって、式：
【化１】

（式中、
Ｚは、Ｈ又はＯＨであり、
【化２】

は、フェニル又はシクロヘキシルであり、
Ｒ及びＲ_１は、同じであるか、又は異なり、Ｈもしくは炭素原子１〜８を有する直鎖又は分枝鎖アルキルであってもよく、
ｍは、０〜１０の整数である）
を有する抗侵害受容アミン（ここで、該アミンは、少なくとも２０％の標準的な酢酸誘導性内臓疼痛マウスモデル中のマウスにより示される腹部の悶えの平均的な低減を示す）；
前記アミンの混合物；
前記アミンの誘導体、塩もしくは複合体（ここで、前記誘導体、塩もしくは複合体は生理学的に許容可能であり、前記塩、誘導体もしくは複合体の形成は、前記アミンの疼痛改善特性に実質的に影響を及ぼさない）；
前記誘導体、塩及び／又は複合体の混合物；又は
前記アミン、前記アミンの混合物、前記誘導体、塩あるいは複合体、もしくは前記誘導体、塩及び／又は複合体の混合物を提供するプロドラッグ
に基づく、疼痛を改善させるための方法及び医薬組成物。

Description

本発明は、疼痛の改善のための方法及び組成物に関する。

オピオイドは、主として中枢作用性鎮痛薬として用いられ、かつ、それらの特性がアヘン及びモルヒネ様である薬物（天然及び合成の両方）の一群である（非特許文献１、参照により本明細書に援用される）。オピオイドとして、多くの他のかかる誘導体の中でも、例えば半合成誘導体コデイン（メチルモルヒネ）及びヒドロコドン（ジヒドロコデイノン）を包含するモルヒネ及びモルヒネ様同族体が挙げられる。モルヒネ及び関連オピオイドは、中枢神経系、即ちＣＮＳ（脳及び脊髄に関する）（μ）オピオイド受容体でアゴニスト活性を示し、並びにδ及びκオピオイド受容体に対する親和性を示して、無痛覚、嗜眠状態、気分又は意識混濁の変化を含む一連の影響をもたらす。強力な鎮痛効果に加えて、モルヒネ関連オピオイドはまた、例えば呼吸抑制、悪心、嘔吐、めまい感、意識混濁、不快気分、かゆみ、便秘、胆道圧の増加、尿閉及び低血圧を包含する多数の望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。オピオイド薬物に対する耐性の発達並びにこれらの薬物に関する薬物依存及び乱用の危険性は、別の望ましくない副作用である。

原型オピオイド鎮痛薬とみなされているモルヒネは、即時放出経口投薬形態を含む多くの投薬形態で利用可能となっており、最近になって１２時間制御放出配合物に調剤されている（例えば、ＭＳ Ｃｏｎｔｉｎ（ＲＴＭ）錠剤、Purdue Frederick Companyから市販されている）。他のオピオイド鎮痛薬は、ヒドロモルホン（例えば、Ｄｉｌａｕｄｉｄ（ＲＴＭ）、Knoll Pharmaceuticalsから市販されている）のような即時放出経口投薬形態として利用可能となっている。最近になって、別の制御放出オピオイド鎮痛薬であるオキシコドンが利用可能となってきた（ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（ＲＴＭ）、Purdue Pharmaから市販されている）。当然のことながら、世界中で市販されている即時放出及び持続放出オピオイドの多くの他の経口配合物が存在する。

疼痛を緩和するためのある特定のアミンの使用は、当該技術分野で既知である。例えば、特許文献１は、シブトラミン、即ち［Ｎ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン］による神経障害性疼痛の治療を開示している。特許文献２では、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩を用いて腰痛を治療することが開示されている。特許文献３は、２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１−メチルエチル−エチルアミンが疼痛の治療に有用であることを開示している。疼痛を緩和するためのモノアミン化合物の使用を開示する他の米国特許としては、特許文献４、特許文献５及び特許文献６が挙げられる。
米国特許第６，７１０，０８７号 米国特許第６，３７６，５５３号 米国特許第５，６８８，８３０号 米国特許第６，６４２，２５７号 米国特許第５，８４３，９４２号 米国特許第５，０６３，２３１号 Gilman et al., 1980, GOODMAN AND GILMAN'S. THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Chapter 24: 494-534, Pub. Pergamon Press Collier, H.O.J., L.C. Dinneen, C.A. Johnson and C. Schneider 1968, "The abdominal constriction response and its suppression by analgesic drugs in the mouse" Br. J Pharmacol. Chemother 32: 295、S.Z. Idid et al, ASEAN Review of Biodiversity and Environmental Conservation (ARBEC), May 1998, Article IV, May 1998, "Evaluation of Analgesia Induced by Mitragynine, Morphine and Paracetamol on mice" Bussolari et al., Tetrahedron Letters 40 (1999) 1241-1244 Cambie et al., Australian Journal of Chemistry (1998), 51(12), 1167-1174 Bergeron et al., J. Med. Chem. (1994), 37, 3464-3476 Ganguly et al., polyhedron (1990), 9(20), 2517-26 Yoon et al., Synthetic Communications, (1993), 23(11), 1595-9

本発明の目的は、ある特定のモノアミンの使用を包含する神経障害性疼痛の治療のための新規組成物及び方法を提供することである。

本発明の一実施形態は、疼痛を患うヒト又は非ヒト哺乳類における疼痛を改善させる方法であって、上記哺乳類に、有効量の、式：

（式中、
Ｚは、Ｈ又はＯＨであり、

は、フェニル又はシクロヘキシルであり、
Ｒ及びＲ_１は、同じであるか、又は異なり、Ｈもしくは炭素原子１〜８を有する直鎖又は分枝鎖アルキルであってもよく、
ｍは、０〜１０の整数である）
を有する抗侵害受容アミン（ここで、該アミンは、少なくとも２０％の標準的な酢酸誘導性内臓疼痛マウスモデル中のマウスにより示される腹部の悶え(Writhing)の平均的な低減を示す）；
前記アミンの混合物；
前記アミンの誘導体、塩もしくは複合体（ここで、前記誘導体、塩もしくは複合体は生理学的に許容可能であり、前記塩、誘導体もしくは複合体の形成は、前記アミンの疼痛改善特性に実質的に影響を及ぼさない）；
前記誘導体、塩及び／又は複合体の混合物；又は
前記アミン、前記アミンの混合物、前記誘導体、塩あるいは複合体、もしくは前記誘導体、塩及び／又は複合体の混合物を提供するプロドラッグ
を投与することからなる、疼痛を改善させる方法に関する。

本発明の別の実施形態は、疼痛を患うヒト又は非ヒト哺乳類における疼痛を改善させるための組成物であって、
（１）有効量の、式：

（式中、
Ｚは、Ｈ又はＯＨであり、

は、フェニル又はシクロヘキシルであり、
Ｒ及びＲ_１は、同じであるか、又は異なり、Ｈもしくは炭素原子１〜８を有する直鎖又は分枝鎖アルキルであってもよく、
ｍは、０〜１０の整数である）
を有する抗侵害受容アミン（ここで、該アミンは、少なくとも２０％の標準的な酢酸誘導性内臓疼痛マウスモデル中のマウスにより示される腹部の悶えの平均的な低減を示す）；
前記アミンの混合物；
前記アミンの誘導体、塩もしくは複合体（ここで、前記誘導体、塩もしくは複合体は生理学的に許容可能であり、前記塩、誘導体もしくは複合体の形成は、前記アミンの疼痛改善特性に実質的に影響を及ぼさない）；
前記誘導体、塩及び／又は複合体の混合物；又は
前記アミン、前記アミンの混合物、前記誘導体、塩あるいは複合体、もしくは前記誘導体、塩及び／又は複合体の混合物を提供するプロドラッグ；及び
（２）これらに対する薬理学的に許容可能なキャリア
からなる、疼痛を改善させるための組成物に関する。

本発明の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から当業者に明らかとなるであろう。しかしながら、詳細な説明及び特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示す一方で、説明の目的で付与されるものであり、限定の目的で付与されない。本発明の精神を逸脱することなく、本発明の範囲内での多くの変化及び変更は成されてもよく、本発明は全てのかかる変更を包含する。

本発明は、下記構造：

（式中、
Ｚは、Ｈ又はＯＨであり、

は、フェニル又はシクロヘキシルであり、
Ｒ及びＲ_１は、同じであるか、又は異なり、Ｈもしくは炭素原子１〜８を有する直鎖又は分枝鎖アルキルであってもよく、
ｍは、０〜１０の整数である）
を有する抗侵害受容アミン（ここで、該アミンは、少なくとも２０％の標準的な酢酸誘導性内臓疼痛マウスモデル中のマウスにより示される腹部の悶えの平均的な低減を示す）；
前記アミンの混合物；
前記アミンの誘導体、塩もしくは複合体（ここで、前記誘導体、塩もしくは複合体は生理学的に許容可能であり、前記塩、誘導体もしくは複合体の形成は、前記アミンの疼痛改善特性に実質的に影響を及ぼさない）；
前記誘導体、塩及び／又は複合体の混合物；又は
前記アミン、前記アミンの混合物、前記誘導体、塩あるいは複合体、もしくは前記誘導体、塩及び／又は複合体の混合物を提供するプロドラッグ
が、神経障害性疼痛の作用を効果的に改善させるという発見に基づく。

単に上記構造を有する選択アミンを、標準的な酢酸誘導性内臓疼痛マウスモデルへ付すこと、及びアミンが２０％分の腹部悶えの平均的な低減を示すことを確定することにより、有効なアミンを容易に同定することができる。

酢酸誘導性内臓疼痛マウスモデル試験は、当然のことながら当業者に既知である（非特許文献２及び非特許文献３参照)。

上記構造式により規定される幾つかの異なるモノアミンは、酢酸誘導性内臓疼痛マウスモデルで評価されて、疼痛を抑制する際の化合物の有効性を実証した。薬物は、モノアミン＃１〜６として以下で識別される。５匹のマウス（雄Ｈａｒｌａｎ ＩＣＲ、体重３５〜５０ｇ）の５つの群を使用して、薬物それぞれを試験した。対照動物は、同様に各実験の一部として試験された。各群のマウスを秤量して、尾のマーキングで識別して、１ｍｌ／１００ｇ ＳＣで薬物の１つの単回用量を付与した。第１の群は対照としての役割を果たし、生理食塩水のみを付与し、他の５つの群には０．３７ｍｇ／ｋｇ〜３０．０ｍｇ／ｋｇの範囲の５つの用量を付与した。薬物を投与した後、マウスを３０分間順化させた後、１ｍｇ／１００ｇの容量で０．７５％氷酢酸のＩＰ注射を施した。酢酸を注射して、マウスを観察用の個々の透明な容器へ入れた。続いて、マウスを３０分間継続的に観察して、「伸び」又は「悶え」の数を計数した。動物は、その前肢が前に出て、かつ、少なくとも一方の後肢がマウスの後方に向かって広がった場合に伸びているとみなされた。３０分の観察期間の最後に、マウスをＣＯ_２で屠殺した。試験される異なる化合物全てに関して、同じ手順を行った。試験の結果を図４〜図１０に示す。

モノアミンの有効性を実証するために、対照マウスが通常６５〜７０回／３０分伸びることを認識することが重要である。しかしながら、１０ｍｇ／ｋｇのモノアミン＃１を投薬したマウスは、２５．９±１４．８回悶えたに過ぎなかった（対照に対してＰ＜０．００１）。伸びの数は、３０ｍｇ／ｋｇでは、１３．１±１１．７回の伸び／３０分でさらに減少した（対照に対してＰ＜０．００１）。Ｐ値は、試験した全ての用量で統計学的有意性を示し、０．３７ｍｇ／ｋｇで内臓疼痛を抑制するのに効果がみられ、それは３０ｍｇ／ｋｇまで続くことが確認された。

マウスの群に、０．３７ｍｇ／ｋｇ〜３０．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量でモノアミン＃２を注射した。３０ｍｇ／ｋｇを投薬したマウスは、対照に対して４７．７±２２．４回悶え（Ｐ＜０．０５）、この薬物は、内臓疼痛を抑制するのにほんのわずかな効果を有することを示した。侵害受容応答を誘発することを期待して、モノアミン＃３の幾つかの用量をマウスの５つの群へ投与した。最低用量は、０．３７ｍｇ／ｋｇであり、最高は、３０．０ｍｇ／ｋｇであった。用量は全て、対照マウスよりも有意に少ない伸びをもたらすことがわかり、この薬物もまた、内臓疼痛に対して効果があることを示した。

モノアミン＃４の複数の用量をマウスの５つの群へ投与した。最低用量は、０．３７ｍｇ／ｋｇであり、最高は、３０．０ｍｇ／ｋｇであった。試験薬物の幾つかの用量は、対照群で観察される伸びよりも少ない伸びをもたらしたが、これらの群の伸びの数は、群の伸びの数の誤差内であり、これは有意ではなく、化合物は内臓疼痛に対して有効ではないことを示した。

侵害受容応答を誘発することを期待して、モノアミン＃５の幾つかの用量をマウスの５つの群へ投与した。最低用量は、０．３７ｍｇ／ｋｇであり、最高は、３０．０ｍｇ／ｋｇであった。用量は全て、対照マウスよりも有意に少ない伸びをもたらすことがわかり、この薬物もまた、内臓疼痛に対して効果があることを示した。

最後に、モノアミン＃６の複数の用量をマウスの５つの群へ投与した。最低用量は、０．３７ｍｇ／ｋｇであり、最高は、３０．０ｍｇ／ｋｇであった。試験薬物の幾つかの用量は、対照群で観察される伸びよりも少ない伸びをもたらしたが、これらの群の伸びの数は、群の伸びの数の誤差内であり、これは有意ではなく、化合物は内臓疼痛に対して有効ではないことを示した。

これらの見解を大局的に見るために、モルヒネを陽性対照として使用した。モルヒネは、０．３７ｍｇ／ｋｇ〜３０．０ｍｇ／ｋｇ ＳＣの範囲の用量でマウスへ投与した。モルヒネに関する最も有効な用量は、１０．０又は３０．０ｍｇ／ｋｇであり、この点で、マウスは完全に悶えを停止しており、即ち平均が０であった。

結論として、評価した６つのモノアミンのうち３つが、酢酸誘導性内臓疼痛を低減させるのに有意な効果を有した。モノアミン＃１、＃３及び＃５が、モルヒネと同様に、試験した全ての用量で有効であった。最後に、モノアミン＃２、＃４及び＃６は、このモデルでは疼痛の抑制に対してほとんど又は全く効果がなかった。

塩酸塩又はメタンスルホン酸塩としてのモノアミン１〜６を、図２及び図３におけるスキーム１〜５の方法により合成した。

２−ヒドロキシフェニル酢酸（７）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中でカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用して活性化して、ＴＨＦ中の２０％過剰のエチルアミンで処理することにより８が得られた。ＴＨＦ中でボラン−テトラヒドロフラン錯体によりアミド８を還元し、かつ、酸性化することにより、第二アミン塩１が得られた。（スキーム１、図２）。２−ヒドロキシ−Ｎ−エチルベンゼンアセトアミド（８）。ＣＤＩ（５．８６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を窒素下でＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の７（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。３０分の攪拌後、反応溶液を氷浴中で冷却させて、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。室温で１８時間攪拌した後、反応をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチして、層を分離させて、水相をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空中で濃縮した。シリカゲル３２−６３を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、淡黄色固体として８ １．８ｇ（３１％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）、３．２４−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、６．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．７８−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ）、９．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

室温でのＴＨＦ中でのＮ−エチルベンジルアミン（１０）によるジヒドロクマリン（９）の開環（非特許文献４）により、カルボキサミド１１が得られた。ＴＨＦ中でボラン−硫化メチル錯体とともに１１を加熱することにより、第三アミン４が生成して、これは、その水溶性メシレート塩へ変換された。遊離アミン１１を穏やかな触媒条件（Ｐｄ−Ｃ、希ＨＣｌ、ＥｔＯＨ）下で脱ベンゼン化して、そのＨＣｌ塩としてアミン２を生じた（スキーム２、図２）。２−［２−（エチルアミノ）エチル］フェノール塩酸塩（１）。ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を蒸留ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の８（１．７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。窒素下での室温での６４時間の攪拌後に、反応混合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチして、真空中で濃縮した。残渣を６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）中に溶解させて、還流下で２時間加熱して、真空中で濃縮した。水酸化ナトリウム（２Ｎ、１０ｍＬ及び２０％、１０ｍＬ）を添加した後、ＣＨＣｌ_３（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、回転蒸発により濃縮させた。濃縮物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理して、揮発分を減圧下で除去した。４０％ＥｔＯＨ／トルエンによる再結晶化により、白色固体として１ １．２ｇ（６３％）が生成した（ｍｐ １６８〜１７０℃）：^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ １．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４）、３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２）、３．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３）、３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２）、６．９３〜７．００（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ_１０Ｈ_１６ＣＩＮＯに関する分析的計算値：Ｃ，５９．５５；Ｈ，８．００；Ｎ，６．９４。実測値：Ｃ，５９．５５；Ｈ，８．１６；Ｎ，６．９２。

４，５−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン−２（３Ｈ）−オン（１２）（非特許文献５）もまた、エチルアミン誘導性環開裂に付して、１３を得た。アミド１３のボラン還元及び酸性化により、そのＨＣｌ塩として第二アミン３が得られた（スキーム３、図２）。

４−シクロヘキシル−１−ブタノール（１４）はトシレート１５へ変換されて、これを用いて、Ｎ−エチルメシチレンスルホンアミド（１６）をアルキル化した（非特許文献６）。付加物１７の脱保護はＨＯＡｃ及びフェノール中の３０％ＨＢｒで達成され、Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−Ｎ−エチルアミン５を生じて、そのＨＣｌ塩として単離した（スキーム４、図３）。

シクロヘキシルアミン（１８）は、スルホンアミド１９として誘導体化されて、これを１−ヨードヘキサン（ＮａＨ、ＤＭＦ）とともに加熱して、２０を得た。２０のアミン保護基を除去することにより、そのＨＣｌ塩としてＮ−ヘキシルシクロヘキサンアミン６（非特許文献７、非特許文献８）を得た（スキーム５、図３）。

痛み止め剤としての有効性に関して試験される６つのモノアミンの構造式を示す図である。 本出願で記載されるモノアミンの調製に関する反応スキームを示す図である。 本出願で記載されるモノアミンの調製に関する反応スキームを示す図である。 本明細書中に記載する様々なモノアミンを用いた標準的な酢酸誘導性内臓疼痛マウス試験の結果を示す図である。 本明細書中に記載する様々なモノアミンを用いた標準的な酢酸誘導性内臓疼痛マウス試験の結果を示す図である。 本明細書中に記載する様々なモノアミンを用いた標準的な酢酸誘導性内臓疼痛マウス試験の結果を示す図である。 本明細書中に記載する様々なモノアミンを用いた標準的な酢酸誘導性内臓疼痛マウス試験の結果を示す図である。 本明細書中に記載する様々なモノアミンを用いた標準的な酢酸誘導性内臓疼痛マウス試験の結果を示す図である。 本明細書中に記載する様々なモノアミンを用いた標準的な酢酸誘導性内臓疼痛マウス試験の結果を示す図である。 本明細書中に記載する様々なモノアミンを用いた標準的な酢酸誘導性内臓疼痛マウス試験の結果を示す図である。

Claims (24)

1. 疼痛を患うヒト又は非ヒト哺乳類における疼痛を改善させる方法であって、前記哺乳類に、有効量の、式：
   

   

   （式中、
   Ｚは、Ｈ又はＯＨであり、
   

   

   は、フェニル又はシクロヘキシルであり、
   Ｒ及びＲ_１は、同じであるか、又は異なり、Ｈもしくは炭素原子１〜８を有する直鎖又は分枝鎖アルキルであってもよく、
   ｍは、０〜１０の整数である）
   を有する抗侵害受容アミン（ここで、該アミンは、少なくとも２０％の標準的な酢酸誘導性内臓疼痛マウスモデル中のマウスにより示される腹部の悶えの平均的な低減を示す）；
   前記アミンの混合物；
   前記アミンの誘導体、塩もしくは複合体（ここで、前記誘導体、塩もしくは複合体は生理学的に許容可能であり、前記塩、誘導体もしくは複合体の形成は、前記アミンの疼痛改善特性に実質的に影響を及ぼさない）；
   前記誘導体、塩及び／又は複合体の混合物；又は
   前記アミン、前記アミンの混合物、前記誘導体、塩あるいは複合体、もしくは前記誘導体、塩及び／又は複合体の混合物を提供するプロドラッグ
   を投与することを特徴とする、疼痛を改善させる方法。
2. 前記環はシクロヘキシルである請求項１に記載の方法。
3. 前記環はフェニルである請求項１に記載の方法。
4. 前記環はフェニルであり、ＺはＯＨである請求項１に記載の方法。
5. 前記環はシクロヘキシルであり、ＺはＨである請求項１に記載の方法。
6. 前記アミンは、式：
   

   

   （式中、ｍは、１〜３の整数である）
   を有する請求項１に記載の方法。
7. ｍは１である請求項６に記載の方法。
8. ｍは２である請求項６に記載の方法。
9. 前記アミンは、式：
   

   

   を有する請求項１に記載の方法。
10. 前記アミンは、式：
    

    

    を有する請求項１に記載の方法。
11. 疼痛を患うヒト又は非ヒト哺乳類における疼痛を改善させるための組成物であって、
    （１）有効量の、式：
    

    

    （式中、
    Ｚは、Ｈ又はＯＨであり、
    

    

    は、フェニル又はシクロヘキシルであり、
    Ｒ及びＲ_１は、同じであるか、又は異なり、Ｈもしくは炭素原子１〜８を有する直鎖又は分枝鎖アルキルであってもよく、
    ｍは、０〜１０の整数である）
    を有する抗侵害受容アミン（ここで、該アミンは、少なくとも２０％の標準的な酢酸誘導性内臓疼痛マウスモデル中のマウスにより示される腹部の悶えの平均的な低減を示す）；
    前記アミンの混合物；
    前記アミンの誘導体、塩もしくは複合体（ここで、前記誘導体、塩もしくは複合体は生理学的に許容可能であり、前記塩、誘導体もしくは複合体の形成は、前記アミンの疼痛改善特性に実質的に影響を及ぼさない）；
    前記誘導体、塩及び／又は複合体の混合物；又は
    前記アミン、前記アミンの混合物、前記誘導体、塩あるいは複合体、もしくは前記誘導体、塩及び／又は複合体の混合物を提供するプロドラッグ；及び
    （２）これらに対する薬理学的に許容可能なキャリア
    からなることを特徴とする、疼痛を改善させるための組成物。
12. 前記環はシクロヘキシルである請求項１１に記載の組成物。
13. 前記環はフェニルである請求項１１に記載の組成物。
14. 前記環はフェニルであり、ＺはＯＨである請求項１１に記載の組成物。
15. 前記環はシクロヘキシルであり、ＺはＨである請求項１１に記載の組成物。
16. 前記アミンは、式：
    

    

    （式中、ｍは、１〜３の整数である）
    を有する請求項１１に記載の組成物。
17. ｍは１である請求項１６に記載の組成物。
18. ｍは２である請求項１６に記載の組成物。
19. 前記アミンは、式：
    

    

    を有する請求項１１に記載の組成物。
20. 前記アミンは、式：
    

    

    を有する請求項１１に記載の組成物。
21. パッケージング材料及び該パッケージング材料内に含まれる薬剤を含む物品であって、前記薬剤は、疼痛を患う被験体の治療に有効であり、前記パッケージング材料は、前記薬剤が疼痛に関連した症状を改善させるのに使用することができることを示すラベルを含み、
    前記薬剤は、式：
    

    

    （式中、
    Ｚは、Ｈ又はＯＨであり、
    

    

    は、フェニル又はシクロヘキシルであり、
    Ｒ及びＲ_１は、同じであるか、又は異なり、Ｈもしくは炭素原子１〜８を有する直鎖又は分枝鎖アルキルであってもよく、
    ｍは、０〜１０の整数である）
    を有する抗侵害受容アミン（ここで、該アミンは、少なくとも２０％の標準的な酢酸誘導性内臓疼痛マウスモデル中のマウスにより示される腹部の悶えの平均的な低減を示す）；
    前記アミンの混合物；
    前記アミンの誘導体、塩もしくは複合体（ここで、前記誘導体、塩もしくは複合体は生理学的に許容可能であり、前記塩、誘導体もしくは複合体の形成は、前記アミンの疼痛改善特性に実質的に影響を及ぼさない）；
    前記誘導体、塩及び／又は複合体の混合物；又は
    前記アミン、前記アミンの混合物、前記誘導体、塩あるいは複合体、もしくは前記誘導体、塩及び／又は複合体の混合物を提供するプロドラッグ
    からなることを特徴とする製造品。
22. 式：
    

    

    （式中、ｍは、１〜３の整数である）
    を有するアミン。
23. 式：
    

    

    を有するアミン。
24. 式：
    

    

    を有するアミン。

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