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JP2008517916A - Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬 - Google Patents

Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬 Download PDF

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JP2008517916A
JP2008517916A JP2007538017A JP2007538017A JP2008517916A JP 2008517916 A JP2008517916 A JP 2008517916A JP 2007538017 A JP2007538017 A JP 2007538017A JP 2007538017 A JP2007538017 A JP 2007538017A JP 2008517916 A JP2008517916 A JP 2008517916A
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パオーネ，ダニエル・ブイ
グエン，デイム・エヌ
バージイ，クリストフアー・エス
トン，ジエイムズ・ゼツト
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Merck and Co Inc
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Abstract

ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用であり、ＣＧＲＰが関係する疾病、例えば頭痛、偏頭痛および群発性頭痛の治療または予防に有用である、式Ｉおよび式ＩＩ
Figure 2008517916

（式中の可変項Ｄ、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書の中で定義するとおりである）の化合物。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関係するこうした疾病の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。

Description

ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的オルタナティブプロセッシングにより生成され、中枢および末梢神経系に広く分布している、天然３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは、主として求心性および中枢性感覚ニューロンに局在し、血管拡張をはじめとする幾つかの生体作用を媒介する。ＣＧＲＰは、アルファ形およびベータ形で発現され、ラットおよびヒトでは、それぞれ１つおよび３つのアミノ酸によってこれらの形が変わる。ＣＧＲＰ−アルファおよびＣＧＲＰ−ベータは、類似した生物学的特性を提示する。細胞から放出されたとき、ＣＧＲＰは、特異的細胞表面受容体への結合によりこの生体応答を開始し、これらは、多分にアデニリルシクラーゼの活性化と連動する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮および平滑筋起源のものをはじめとする幾つかの組織および細胞において、同定および薬理評価されている。
薬理特性に基づき、これらの受容体は、少なくとも２つのサブタイプ（ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２を指す）に分けられる。ヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）［７つのＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰのフラグメント］は、ＣＧＲＰ１の選択的拮抗薬であり、これに対してＣＧＲＰの線状類似体［ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）］は、ＣＧＲＰ２の選択的作動薬である。ＣＧＲＰは、偏頭痛および群発性頭痛などの脳血管疾患の症状に関連付けられている強力な血管拡張薬である。臨床試験において、頚静脈におけるＣＧＲＰのレベル上昇が、偏頭痛発作中に発生することが判明した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化して血管拡張増加を導き、これが、偏頭痛発作中の頭痛の主発生源と考えられている（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。中硬膜動脈（硬膜内の主動脈）は、ＣＧＲＰをはじめとする幾つかの神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚線維による刺激を受ける。ネコでは、三叉神経節刺激の結果、ＣＧＲＰのレベルが上昇し、ヒトでは、三叉神経系の活性化に起因して、顔が潮紅し、外頚静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおいて、硬膜の電気刺激は、中硬膜動脈の直径を増大させ、この効果は、ＣＧＲＰ（８−３７）［ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬］の事前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。ラットにおいて、三叉者神経節刺激は、顔の血流を増加させ、これは、ＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおいて、三叉神経節の電気刺激は、顔の血流増加を生じさせ、これは、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬ＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止することができた（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰの血管効果は、ＣＧＲＰ拮抗薬によって減弱、防止または反転させることができる。
ＣＧＲＰにより媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、尾三叉神経核のニューロンを感作することが証明された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の拡大は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛をはじめとする一部の偏頭痛関連症状は、三叉神経ニューロン感作の結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰ拮抗薬は、ニューロン感作の影響を減弱、防止または反転させる際に有益であり得る。
ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物の能力が、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物にする。こうした疾患としては、偏頭痛および群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管疾患；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）；関節炎、気管支反応亢進、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性および女性におけるのぼせ（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳の外傷、虚血、卒中、癲癇および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９，６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ ａｎｄ Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚（ｓｋｉｎ ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）ならびに膀胱炎が挙げられる。偏頭痛および群発性頭痛をはじめとする頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。偏頭痛の治療についてのＣＧＲＰ拮抗薬の効力の注目すべき証拠が、静脈内投与ＢＩＢＮ４０９６ＢＳを用いる臨床試験により提供された。このＣＧＲＰ拮抗薬は、偏頭痛にとっての安全で有効な急性治療薬であることが判明した（Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０（１１），１１０４−１１１０）。
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特に、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用である化合物、これらを調製するためのプロセス、治療におけるこれらの使用、これらを含む医薬組成物、およびこれらを使用する治療方法に関する。
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用であり、ＣＧＲＰが関係する疾病、例えば頭痛、偏頭痛および群発性頭痛の治療または予防に有用である、式Ｉ：
Figure 2008517916
 および式ＩＩ：
Figure 2008517916
 （これらの式中の可変項Ｄ、Ｒ１、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書の中で定義するとおりである）の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにＣＧＲＰが関係するこうした疾病の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2008517916
 （式中、
Ｚは、
Figure 2008517916
 から選択され、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり、
Ｄは、Ｒ１、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）２およびＣ（ＮＲ１）Ｒ１から独立して選択され、
Ｒ１は、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および、
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４、
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、独立して選択され；この場合、
Ｒ１は、場合によってはＲ２と一緒になって４から８員環を形成することがあり、
Ｒ２は、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および、
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４、
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４、
から、独立して選択され；この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、各々、独立して選択され、この場合、Ｒ１０およびＲ１１は場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている環であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、
Ｗは、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ｘは、ＣまたはＳであり、
Ｙは、Ｏ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＣＯＮＨ２であり、またはＹは、ＸがＳであるときにはＯ２であり、
Ｒ６は、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、独立して選択され、
Ｊは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、ＯまたはＮＲ６であり、
Ｖは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、およびＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）から選択され、
Ｇ−Ｌは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２およびＮ−Ｎ−Ｃ（Ｒ６）から選択され、
Ｑは、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−
から選択され、
Ｔは、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−
から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ２から、各々、独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、Ｒ６から、各々、独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており、
ｐは、（ｑ個の炭素を有する置換基については）０から２ｑ＋１であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｓは、１、２または３である）
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩ならびに個々のジアステレオマー、
を含む、ＣＧＲＰ拮抗薬に関する。
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉａ：
Figure 2008517916
 （式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり、
ｎは、０または１であり；ならびに
Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｚおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
本発明の追加の実施形態は、式Ｉｂ：
Figure 2008517916
 （式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり、
Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｚおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
本発明の追加の実施形態は、式Ｉｃ：
Figure 2008517916
 （式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり、
Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｚおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体も含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉａ−ＩｃのＣＧＲＰ拮抗薬であり、式中：
Ｒ１が、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４；および
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および、
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から選択され、
Ｒ２が、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｌ）ＣＮ、
ｍ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｎ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４；および
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から選択され；この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、この場合、Ｒ１０とＲ１１が場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、
Ｗが、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ｒ６が、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、独立して選択され、
Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、およびＺが、Ｚ１であるとき、次の構造：
Figure 2008517916
 を形成し、または
Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、およびＴが、−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、次の構造：
Figure 2008517916
 を形成し、または
Ｊが、結合であり、およびＺが、Ｚ１であるとき、次の構造：
Figure 2008517916
 を形成し、または
Ｖが、結合であり、およびＺが、Ｚ１であるとき、次の構造：
Figure 2008517916
 を形成し、または
Ｇ−Ｌが、Ｎであり、およびＺが、Ｚ２であるとき、次の構造：
Figure 2008517916
 を形成し、または
Ｇ−Ｌが、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２であり、およびＺが、Ｚ２であるとき、次の構造：
Figure 2008517916
 を形成し、または
Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、およびＺが、Ｚ２であるとき、次の構造：
Figure 2008517916
 を形成し、または
Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｎであり、およびＺが、Ｚ２であるとき、次の構造：
Figure 2008517916
 を形成し、または
Ｇ−Ｌが、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２であり、およびＺが、Ｚ２であるとき、次の構造：
Figure 2008517916
 を形成するように、Ｊが、結合、Ｃ（Ｒ５）２、ＯまたはＮＲ５であり、およびＶが、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）またはＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）であり、
Ｑが、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−
から選択され、
Ｔが、
（１）−Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−
から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ２から、各々、独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、Ｒ６から、各々、独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており、
ｐは、（ｑ個の炭素を有する置換基については）０から２ｑ＋１であり、
ｍは、０から２であり、
ｓは、１から３である、
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
本発明のなお、さらなる実施形態は、式Ｉａ−ＩｅのＣＧＲＰ拮抗薬であり、式中：
Ｒ１が、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）フェニル（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４、および
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される］
から選択され、
Ｒ２が、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）フェニル（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から各々、独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、フェニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される］
から選択され；この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、この場合、Ｒ１０とＲ１１とが場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびフェニル［これらは、非置換であるか、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、
Ｗが、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ｒ６が、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、独立して選択される。
次の構造：
Figure 2008517916
 を形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｎ（Ｒ７ａ）−であり、およびＴが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、または
次の構造：
Figure 2008517916
 を形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、または
次の構造：
Figure 2008517916
 を形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｎ＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、または
次の構造：
Figure 2008517916
 を形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−であり、または
次の構造：
Figure 2008517916
 のうちの１つを形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン、ピリジンもしくはジアジン環を形成し、または
次の構造：
Figure 2008517916
 のうちの１つを形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、Ｃ（Ｒ６）２であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成し、または
次の構造：
Figure 2008517916
 のうちの１つを形成するように、Ｊが、Ｏであり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成し、または
次の構造：
Figure 2008517916
 を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−であり、または
次の構造：
Figure 2008517916
 を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、または
次の構造：
Figure 2008517916
 を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｎ＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、または
次の構造：
Figure 2008517916
 を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（Ｏ）−であり、または
次の構造：
Figure 2008517916
 を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、または
次の構造：
Figure 2008517916
 を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｎ−であり、または
次の構造：
Figure 2008517916
 を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｎ＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、または
次の構造：
Figure 2008517916
 を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、または
次の構造：
Figure 2008517916
 のうちの１つを形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン、ピリジンもしくはジアジン環を形成し、または
次の構造：
Figure 2008517916
 のうちの１つを形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２であり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成し、または
次の構造：
Figure 2008517916
 を形成するように、Ｇ−Ｊが、Ｃ＝Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成し、または
次の構造：
Figure 2008517916
 を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）２であり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成し、または
次の構造：
Figure 2008517916
 を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２であり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成し、
Ｒ３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ２から、各々、独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環（これは、非置換であるか、Ｒ６から、各々、独立して選択される１から１０個の置換基で置換されている）を形成し、
ｐが、（ｑ個の炭素を有する置換基については）０から２ｑ＋１であり、
ｍが、０から２であり、
ｓが、１から３である、
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体である、式Ｉａ−ＩｅのＣＧＲＰ拮抗薬である。
本発明のもう１つの実施形態は、式ＩＩ：
Figure 2008517916
 （式中、Ｄ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２およびＲ４は、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容されるおよび個々のジアステレオマーを含む、ＣＧＲＰ拮抗薬を包含する。
上で述べた構造またはサブ構造の１つまたはそれ以上が、同じ呼称を有する多数の置換基を述べている場合、各々のこうした可変項は、各々の同様に呼ばれている可変項と同じである場合もあり、異なる場合もあることは、理解されるはずである。例えば、Ｒ２は、式Ｉ中に４回示されており、式Ｉ中の各Ｒ２は、独立して、Ｒ２によって定義される構造のいずれであってもよい。本発明は、所与の構造について各Ｒ２が同じでなければならない構造およびサブ構造に限定されない。１つの構造またはサブ構造において複数回出現する任意の可変項に関しても同じことが言える。
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することがあり、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生し得る。分子上の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在することもある。各々のこうした不斉中心は、独立して２つの光学異性体を生じさせることとなり、混合物でのおよび純粋な化合物または部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲に包含されると解釈する。本発明は、これらの化合物のすべてのこうした異性体形を包含ものとする。
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、特に別の指定がなければ、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を包含するものとする。
これらのジアステレオマーの独立した合成およびこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書の中で開示する方法論を適切に変更することにより、当該技術分野において知られているとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、結晶生成物または必要な場合には絶対配置がわかっている不斉中心を有する試薬で誘導体化させた結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって判定することができる。
所望される場合、本化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物とをカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーに分離するような、当該技術分野では周知の方法により行うことができる。多くの場合、このカップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次に、これらのジアステレオマー誘導体は、付加させたキラル残基を切断することにより、純粋なエナンチオマーに転化させることができる。本化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法により直接分離することもでき、これらの方法は、当該技術分野において周知である。
または、当該技術分野では周知の方法による、光学的に純粋な出発原料または立体配置がわかっている試薬を使用する立体選択的合成により、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
当業者には理解されるように、環を形成すると述べられているあらゆる置換基または置換基の組み合わせが、あらゆる環境または状況において環構造を形成できるとは限らない。さらに、環を形成することができる置換基でさえ、あらゆる環境または状況において、環構造を形成することもあり、しないこともある。
また、当業者には理解されるように、ここで用いるハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含すると解釈する。
ここで用いる「アルキル」は、二重結合および三重結合を有さない線状、分枝状および環状構造を意味すると解釈する。従って、Ｃ１−６アルキルは、線状または分枝状配置の１、２、３、４、５または６個の炭素を有すると、この基を特定するために定義し、例えば、具体的に、Ｃ１−６アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「シクロアルキル」は、この一部またはすべてが原子数３またはそれ以上の環を形成している、アルキルである。Ｃ０またはＣ０アルキルは、直接共有結合の存在を特定するために定義する。
ここで用いる「アリール」は、各環の構成員数が７以下であり、少なくとも１つの環が芳香族である、あらゆる安定な単環式または二環式炭素環を意味すると解釈する。こうしたアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが挙げられる。
注記のある場合を除き、ここで用いる用語「複素環」または「複素環式」は、飽和しているか、不飽和であり、ならびに炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から４個のヘテロ原子とから成る、安定な５から７員単環式または安定な８から１１員二環式複素環構造を表し、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子は、場合によっては四級化されているされていることがあり、ならびにこの用語は、上で定義した複素環がベンゼン環に融合しているあらゆる二環式の環を包含する。複素環は、結果として安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。こうした複素環基の例としては、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
注記のある場合を除きここで用いる用語「ヘテロアリール」は、芳香族環を含有する、および、このいずれかの環が、飽和している（例えば、ピペリジニル）ことがあり、部分飽和していることがあり、または不飽和である（例えば、ピリジニル）ことがある、および、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１から４個のヘテロ原子とから成る、安定な５から７員単環式または安定な９から１０員縮合二環式複素環構造を表し、この場合、前記窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子は、場合によっては四級化されていることがあり、ならびにこの用語は、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している任意の二環式の基を包含する。複素環は、結果的に安定な構造が生じる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合させることができる。こうしたヘテロアリール基の例としては、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ１−Ｃ６アルコキシの場合のような用語「アルコキシ」は、直線状、分枝状および環状立体構造の炭素原子数１から６のアルコキシ基を包含することを指すと解釈する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
「医薬的に許容される」というフレーズは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な損益比に見合っている、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すためにここでは用いる。
ここで用いる「医薬的に許容される塩」は、親化合物がこの酸または塩基の塩を作ることにより変性されている誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩は、従来の非毒性の塩、または例えば非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の第四アンモニウム塩を包含する。例えば、こうした従来の非毒性の塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩；ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製される塩が挙げられる。
一定の事例に存在する一定の可変項の数は、存在する炭素原子の数に置き換えて定義している。例えば、可変項の数「ｐ」は、場合によっては次のように定義している：「ｐは、（ｑ個の炭素原子を有する置換基については）０から２ｑ＋１である」。置換基が、「（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル」である場合、これは、１個の炭素原子があるときには、２（１）＋１＝３個のフッ素があることを意味する。２個の炭素があるときには、２（２）＋１＝５個のフッ素があり、３個の炭素があるときには、２（３）＝１＝７個のフッ素がある。
可変項ＧおよびＬが、「Ｇ−Ｌ」と表されているまたは示されているとき、これは、ＧおよびＬが一緒に、特定の部分を表すことを示す。Ｇ−Ｌは、単一の環原子を表すこともあり、複数の環原子の様々な取り合わせを表すこともある。例えば、Ｇ−Ｌは、ここでは単一の環原子Ｎと定義されるときもあり、複数の環原子Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）などと定義されるときもある。
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。こうした酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の１つの態様において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。ここで用いる場合、式Ｉの化合物への言及は、これらの医薬的に許容される塩も包含することは理解されるであろう。
実施例および本明細書に開示する化合物の使用は、本発明のよい例となる。本発明の範囲内の具体的な化合物としては、以下の実施例に開示する化合物およびこれらの医薬的に許容される塩およびこれらの個々のジアステレオマーから成る群より選択される化合物が挙げられる。
本化合物は、ＣＧＲＰ受容体に対する拮抗をこうした拮抗が必要な哺乳動物などの患者において行う方法において有用であり、前記方法は、本化合物の有効量の投与を含む。本発明は、本明細書に開示する化合物のＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。
本発明のもう１つの実施形態は、患者におけるＣＧＲＰ受容体が関係する疾病もしくは疾患の治療、制御もしくは改善または前記疾病もしくは疾患のリスクの低減のための方法に関し、この方法は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬である化合物の治療有効量をこの患者に投与することを含む。
本発明は、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰ受容体に拮抗するための医薬品の製造方法にさらに関し、この方法は、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と併せることを含む。
本発明において治療される被験者は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望ましい哺乳動物、例えば、ヒト、男性または女性である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探求し続ける、組織、系、動物またはヒトの生体応答または医学的応答を惹起する本化合物の量を意味する。ここで用いる用語「治療」は、挙げられている状態の、特にこうした疾病または疾患の素因を有する患者における、治療と予防または予防的治療の両方を指す。
ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特性の成分を特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。医薬組成物に関してこうした用語は、活性成分（単数または複数）および担体を構成する不活性成分（単数または複数）を含む製品、ならびに任意の２つもしくはそれ以上の成分の組み合わせ、複合もしくは凝集により、または１つもしくはそれ以上の成分の解離により、または１つもしくはそれ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用により、直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することによって製造される任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、この調合物の他の成分と相溶性でなければならず、またこの受容者に有害でないという意味である。
化合物「の投与」および「を投与すること」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要がある個体に供給することを意味すると理解すべきである。
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗薬としての本発明の化合物の使用効果は、当該技術分野において公知の方法論により実証することができる。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害およびＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗は、次のように判定した：
天然受容体結合アッセイ： 本質的には記載されているとおりに（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜において１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害を行った。簡単に言えば、膜（２５μｇ）を、１０ｐＭ １２５Ｉ−ＣＧＲＰおよび拮抗薬を含有する１ｍＬの結合バッファ［１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］中でインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によるろ過によってアッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファで３回洗浄し、次いで、プレートを空気乾燥させた。シンチレーション液（５０μＬ）を添加し、放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）でカウントした。ＰｒｉｓｍおよびＫｉを使用することによりデータ解析を行い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を用いることによりＫｉを決定した。
天然受容体機能アッセイ： ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ 非必須アミノ酸、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍＬ ペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシンを補足した最小必須培地（ＭＥＭ）中、３７℃、湿度９５％および５％ＣＯ２で成長させた。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞を９６ウエル・ポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に細胞数５ｘ１０５／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に〜１８時間培養した。細胞をリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで、無血清ＭＥＭ中３００μＭのイソブチルメチルキサンチンとともに３０分間、３７℃でプレインキュベートした。拮抗薬を添加し、これらの細胞を１０分間インキュベートした後、ＣＧＲＰを添加した。さらに１５分間インキュベーションを続け、次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰ判定のために処理した。基底状態に対する最大刺激を１００ｎＭ ＣＧＲＰを用いて定義した。Ｐｒｉｓｍの使用により用量応答曲線を作成した。用量比（ＤＲ）を計算し、これらを用いて完全Ｓｃｈｉｌｄプロットを構築した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ ＆ Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，４８−５８）。
組換え受容体： Ｈｕｍａｎ ＣＲＬＲ（ゲンバンクアクセッション番号Ｌ７６３８０）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。Ｈｕｍａｎ ＲＡＭＰ１（ゲンバンクアクセッション番号ＡＪ００１０１４）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。２９３細胞（ヒト胚性腎細胞；ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬ ペニシリンおよび１０ｕｇ／ｍＬ ストレプトマイシンを補足した、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭ グルタミンを有するＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、湿度９５％で維持した。ＨＢＳＳ中０．１％ＥＤＴＡを伴う０．２５％トリプトファンでの処理により、細胞を２次培養した。７５ｃｍ２フラスコの中で１０ｕｇのＤＮＡを３０ｕｇのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ）でコトランスフェクトすることにより、安定な細胞株の作製を達成した。ＣＲＬＲおよびＲＡＭＰ１発現構築物を同量でコトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、細胞を希釈し、選択培地（成長培地＋３００ｕｇ／ｍＬ ヒグロマイシンおよび１ｕｇ／ｍＬ ピューロマイシン）を翌日添加した。ＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いる単個細胞堆積により、クローン細胞株を作製した。細胞増殖のために、成長培地を１５０ｕｇ／ｍＬ ヒグロマイシンおよび０．５ｕｇ／ｍＬ ピューロマイシンに調整した。
組換え受容体結合アッセイ： 組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する回収バッファに回収した。この細胞浮遊液を実験室用ホモジナイザーで粉砕し、４８，０００ｇで遠心分離して、膜を単離した。これらのペレットを回収バッファ＋２５０ｍＭ スクロースに再び浮遊させ、−７０℃で保管した。結合アッセイのために、１０ｕｇの膜を、１０ｐＭ １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）および拮抗薬を含有する１ｍＬ 結合バッファ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、および０．２％ＢＳＡ）中で３時間、室温でインキュベートした。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックしておいた９６ウエル・ＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によるろ過により、アッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））で３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でプレートをカウントした。非特異的結合を判定し、データ解析を行い、下の式にこの結合ＣＰＭデータを代入する非線形最小二乗の使用により見掛けの解離定数（Ｋｉ）を決定した：
Figure 2008517916
式中、Ｙは、結合したＣＰＭの実測値であり、Ｙｍａｘは、全結合数であり、Ｙｍａｘは、非特異的結合数であり、（Ｙｍａｘ − Ｙｍａｘ）は、特異的結合数であり、％Ｉｍａｘは、最大阻害率であり、％Ｉｍａｘは、最小阻害率であり、放射性標識は、プローブであり、ならびにＫｄは、Ｈｏｔ飽和試験により判定したときの受容体についての放射性リガンドについての見掛けの解離定数である。
組換え受容体機能アッセイ： 完全成長培地中の細胞を、９６ウエル・ポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、細胞数８５，０００／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、Ｌ−グルタミンおよび１ｇ／Ｌ ＢＳＡを伴うＣｅｌｌｇｒｏ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｅｄｉｕｍ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）中、３７℃、湿度９５％で３０分間、阻害剤とともにインキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを３００μＭの濃度で細胞に添加し、３０分間、３７℃でインキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度で細胞に添加し、３７℃で５分間、インキュベートしながら放置した。α−ＣＧＲＰ刺激の後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコル（ｃＡＭＰ ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に従って２段階アッセイ手順を用いてｃＡＭＰ判定のために処理した。用量応答曲線をプロットし、式 ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ［式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点、およびｂ＝傾き］により定義されるような４変数論理代入によりＩＣ５０値を決定した。
特に、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての活性を有し、一般に、約５０μＭより低いＫｉまたはＩＣ５０値を有した。こうした結果は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として使用する際の本化合物の固有活性を示している。
ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物のこの能力が、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物にする。
本発明の化合物は、次の状態または疾病のうちの１つまたはそれ以上の治療、予防、改善もしくは制御、または次の状態または疾病のうちの１つまたはそれ以上に関するリスクの低減に有用である：頭痛；偏頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症および炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管疾患；炎症；関節炎；気管支反応亢進、喘息；ショック；敗血症；アヘン剤禁断症候群；モルヒネ耐性；男性および女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳の外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚および紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗により治療または予防することができる他の状態。偏頭痛および群発性頭痛をはじめとする頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。
さらに、本化合物は、本明細書で述べる疾病、疾患および状態の予防、治療、制御もしくは改善方法、または前記疾病、疾患および状態のリスクの低減方法において有用である。
さらに、本化合物は、他の薬物と併用で、上述の疾病、疾患および状態の予防、治療、制御もしくは改善方法、または上述の疾病、疾患および状態のリスクの低減方法において有用である。
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の他の薬物と、式Ｉの化合物または前記他の薬物が有用であり得る疾病もしくは状態の治療、予防、制御もしくは改善または前記疾病もしくは状態のリスクの低減の際に併用することができ、この場合、前記薬物の併用は、いずれかの薬物単独より安全またはより有効である。こうした他の薬物（単数または複数）は、これらが通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用するときには、こうした他の薬物と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、本併用療法は、式Ｉの化合物と１つまたはそれ以上の他の薬物を重なりのある別スケジュールで投与する治療法も包含する。１つまたはそれ以上の他の活性成分と併用するとき、本発明の化合物と他の活性成分は、各々を単独で使用するときより低い用量で使用できることも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１つまたはそれ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
例えば、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えばエルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン、もしくは他のセロトニン拮抗薬、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン）、５ＨＴ１Ｄ作動薬（例えば、ＰＮＵ−１４２６３３）、および５ＨＴ１Ｆ作動薬（例えば、ＬＹ３３４３７０）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブもしくはパラコキシブ）；非ステロイド性抗炎症薬もしくはサイトカイン抑制性抗炎症薬、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジンもしくはスルファサラジンなどの化合物と；またはグルココルチコイドと併用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛薬、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルフィンとともに投与することができる。
加えて、本化合物は、インターロイキン阻害剤、例えば、インターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗薬、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡ拮抗薬；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；ブラジキニン−１受容体拮抗薬；アデノシンＡ１受容体作動薬；ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリジン；アヘン剤作動薬、例えば、酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、５−リポオキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体拮抗薬、例えば、インドラミン；アルファ受容体作動薬；バニロイド受容体拮抗薬；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰ拮抗薬；エンドセリン拮抗薬；ノルエピネルフィン前駆体；抗不安薬、例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼペート；セロトニン５ＨＴ２受容体拮抗薬；オピオイド作動薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５作動薬、拮抗薬または強化薬；ＧＡＢＡ Ａ受容体モジュレータ、例えばアカンプロセートカルシウム；ニコチン酸性拮抗薬または作動薬（ニコチンを含む）；ムスカリン性作動薬または拮抗薬；選択的セロトニン再吸収阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト；窒素酸化物の阻害剤または窒素酸化物合成の阻害剤と併用することができる。
また、本化合物は、ギャップジャンクション阻害剤；神経性カルシウムチャネル遮断薬、例えばシバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、例えばＬＹ２９３５５８；シグマ受容体作動薬；およびビタミンＢ２と併用することができる。
また、本化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外のエルゴット麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシレート、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセリジドと併用することができる。
加えて、本化合物は、ベータ−アドレナリン拮抗薬、例えば、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロールなど；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロルペラジン；神経弛緩薬、例えば、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびケチアピン；抗痙攣薬、例えば、トピラメート、ゾニサミド、トナベルサット（ｔｏｎａｂｅｒｓａｔ）、カラベルサット（ｃａｒｂｅｒｓａｔ）、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）ナトリウム；抗高血圧薬、例えば、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルべサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル）；またはボツリヌス毒素Ａ型またはＢ型と併用することができる。
本化合物は、増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去薬、例えば、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿薬；消化管運動促進薬、例えば、メトクロプラミドまたはドンペリドン；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬、例えば、アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはプソイドエフェドリンと併用することができる。本化合物は、制吐薬とも併用することができる。
特に好ましい実施形態において、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えば、エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１作動薬、とりわけ５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタン、ならびに他のセロトニン作動薬；およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブと併用される。
上記併用は、本化合物と、１つの他の活性化合物ばかりでなく２つまたはそれ以上の他の活性化合物との併用を包含する。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病もしくは状態の予防、治療、制御もしくは改善または前記疾病もしくは状態のリスクの低減において使用される他の薬物と併用することができる。こうした他の薬物は、これらが通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。本発明の化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて１つまたはそれ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。
本発明の化合物の他の活性成分（単数または複数）に対する重量比は、変化させることができ、これは各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、各々の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用するとき、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、約１０００：１から約１：１０００、または約２００：１から約１：２００にわたるであろう。本発明の化合物と他の活性成分の併用も、一般に、上述の範囲内であろうが、各場合、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
こうした併用において、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々に投与される場合もあり、一緒に投与される場合もある。加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤（単数または複数）の投与の前である場合もあり、投与と同時である場合もあり、投与の後である場合もあり、ならびに同じ投与経路による場合もあり、異なる投与経路による場合もある。
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入スプレーによる投与、経鼻投与、経膣投与、直腸内投与、舌下投与、または局所投与経路により投与することができ、ならびに各投与経路に適する従来どおりの非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投薬単位調合物で、単独でまたは一緒に調合することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトでの使用に有効である。
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野では周知の任意の方法により調製することができる。すべての方法は、１つまたはそれ以上の補助成分を構成する担体と活性薬剤を会合させる段階を含む。一般に、本医薬組成物は、液体担体もしくは微粉固体担体または両方と活性成分を均一、および、均質に会合させること、およびこの後、必要な場合この生成物を所望の調合物に成形することにより、調製することができる。医薬組成物には、疾病の経過または状態に対して望ましい効果を生じさせるために充分な量で活性化合物が含まれる。ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特性の成分を特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、溶液、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適する形態であり得る。経口使用するための組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野には公知の任意の方法に従って調製することができ、こうした組成物は、医薬として上品で美味な製剤を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択される１つまたはそれ以上の物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合物の状態で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていない場合があり、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすために公知の技法によりコーティングされている場合もある。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを利用することができる。これらを米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載されている技法によりコーティングして、制御放出のための浸透治療錠剤を形成することもできる。経口錠剤は、ファストメルト錠もしくはウェハース、急速溶解錠または急速溶解フィルムのように、即時放出用に調合することもできる。
経口使用のための調合物は、活性成分が不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物の状態で活性材料を含有する。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然ホスファチド（例えば、レシチン）であってもよいし、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）であってもよいし、長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）であってもよいし、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）であってもよいし、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であってもよい。水性懸濁液は、１つまたはそれ以上の保存薬（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の着香剤、および１つまたはそれ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）も含有することがある。
油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）または鉱物油（例えば、液体パラフィン）に活性成分を懸濁させることにより調合することができる。前記油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することがある。甘味剤（例えば、上に示したもの）および着香剤を添加して、美味な経口製剤を生じさせることができる。これらの組成物は、抗酸化物質、例えばアスコルビン酸の添加により、保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたはそれ以上の保存薬との混合物の状態の活性成分をもたらす。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤は、例えば上で既に述べたものである。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が存在する場合もある。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態である場合もある。この油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくは落花生油）であってもよいし、鉱物油（例えば、液体パラフィン）であってもよいし、これらの混合物であってもよい。適する乳化剤は、天然ゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。エマルジョンは、甘味剤および着香剤も含有することがある。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。こうした調合物は、粘滑薬、保存薬、着香剤および着色剤も含有することがある。
本医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態である場合もある。この懸濁液は、上で述べた適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って調合することができる。滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液である場合もある。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液などがある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として従来利用されている。この目的には、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射用の製剤として使用されている。
本発明の化合物は、薬物の直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸内温度では液体であり、従って、直腸内で溶融してこの薬物を放出する、適する無刺激賦形剤と混合することにより、作製することができる。こうした材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを利用する。同様に、経皮パッチも局所投与に用いることができる。
本発明の医薬組成物および方法は、上に挙げた病的状態の治療に通常適用される、本明細書に示すような他の治療活性化合物を、さらに含むことができる。
ＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗を必要とする状態の治療、予防、制御もしくは改善または前記状態のリスクの低減において適切な投薬レベルは、一般に、１日つき患者の体重のｋｇ当たり約０．０１から５００ｍｇであろう（これを１回量または複数回分の用量で投与することができる）。適する投薬レベルは、１日につき約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日につき０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇである場合もある。経口投与のための組成物は、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、詳細には、治療する患者への投薬量を症状に基づき調整するのために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。本化合物は、１日に１回から４回の計画で投与してもよいし、１日１回または２回投与してもよい。
頭痛、偏頭痛、群発性頭痛もしくは本発明の化合物が指示される他の疾病を治療、予防、制御もしくは改善またはこれらのリスクを低減する際、一般に、本発明の化合物を動物の体重のキログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの日用量で投与する（１日１回量として、または１日２回から６回の分割用量で、または持続放出形で与える）と、満足な結果が得られる。最も大きな哺乳動物についての全日用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、全日用量は、一般に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムであろう。この薬剤投与計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。
しかし、いずれの特定の患者についてもこの具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変えることができること、およびこれが、利用される具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事および投与時間、排泄率、薬の組み合わせ、この特定の状態の重症度ならびに治療を受ける宿主をはじめとする様々な因子に依存するであろうことは、理解されるであろう。
本発明の化合物の幾つかの調製方法を以下の図式および実施例において説明する。出発原料は、当該技術分野において公知の手順に従ってまたは本明細書で説明するとおり製造する。
本発明の化合物は、容易に入手できる出発原料、試薬および従来どおりの合成手順を用い、以下の図式および特定の実施例またはこれらの変法に従って、容易に調製することができる。これらの反応において、あまり詳細には触れていないが、これら自体、通常の当業者には公知である変形を用いることもできる。本発明において特許請求する化合物を製造するための一般手順は、以下の図式を見ることで当業者には容易に理解することができ、正しく認識することができる。中間体および最終化合物の合成は、図式１から７に記載するとおり行うことができる。
反応図式
２，３−ジアミノピリジン１などのジアミノ複素環を２などのケトンで還元的にアルキル化して、モノアルキル化生成物３を得ることができる（図式１）。カルボニルジイミダゾールでの閉環により、イミダゾロン４を得る。標準条件下での最終的な脱保護により、中間体５を得る。
Figure 2008517916
スピロアザオキシインドール例を使用するスピロラクタム中間体の代表的な合成を図式２に示す。７−アザインドール（６）は、図式２に示す（トリメチルシリル）エトキシメチル基などの様々な保護基で保護することができる。ＭａｒｆａｔおよびＣａｒｔｅｒの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８，４０２７−４０３０）に従って、７を過臭化臭化水素酸ピリジンで処理することにより、ジブロモアザオキシインドール８を生じさせ、これを、亜鉛との反応により、対応するアザオキシインドール９に還元することができる。ＤＭＦ中、炭酸セシウムを使用して、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンで９をアルキル化して、スピロアザオキシインドール１０を得る。標準条件下でのＳＥＭ保護基の除去、触媒として四酸化オスミウムを使用する、続くジヒドロキシル化により、ジオール中間体１２を生じさせる。ジオールの過ヨウ素酸酸化切断、続く二重還元アミノ化（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２６，４２０５−４２０８）により、スピロピペリジン１３を得る。図式２に示す方法論は、９などのアザオキシインドールに限定されず、適切に保護された様々な複素環構造に適用して対応するスピロ化合物を得ることができる。
Figure 2008517916
カプロラクタムは、図式３に概要を示すようなオレフィン複分解戦略に従って組み立てることができる。塩酸２，４−ジメトキシベンジルアミンを穏やかな塩基性条件下、２，３−ジブロモプロペンでアルキル化して、アミン１５を得る。公知の手順（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６２，３９６３−３９６８）に従って市販のＤ−アリルグリシンから一段階で調製した（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペント−４−エン酸（１６）を様々な条件下でアミン１５とカップリングさせて、アミド１７を得ることができる。様々な遷移金属触媒クロスカップリングを臭化ビニルを用いて行うことができ、例えば、フェニルボロン酸および炭酸ナトリウムを用いるパラジウム媒介アリール化により、スチレン誘導体１８を得ることができる。ジクロロメタン中、Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒の存在下、穏やかに加熱しながら閉環複分解を行って、ラクタム１９を得る。ジメトキシベンジル基の除去および水素化とこの第一アミンのインサイチューでの保護により、対応する飽和ラクタム２１を得る。
Figure 2008517916
または、図式４に概要を示すように、Ｃ６−アリール基を導入することができる。公知のグルタミン酸由来アルデヒド２２（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９８，３３８１−９４）へのニトロメタンの付加、続くインサイチューでの除去により、オレフィン２３を得る。ボロン酸誘導体によるアリール基の付加または同様同等のことを、キラル配位子−Ｒｈ触媒により立体選択的に遂行することができる。ニトロ還元とベンジルエステル水素化分解を同時に行うことにより、アミノ酸２５を得る。標準条件下で閉環し、続いて、ｔ−ブトキシカルボニル基を１つだけ除去することにより、ラクタム２７を得る。
Figure 2008517916
同様の戦略を利用することにより、カプロラクタムの６位での変異を導入することができる（図式５）。Ｇｒｕｂｂｓ第二世代ルテニウム触媒を使用し、臭化ビニル１７に対して閉環複分解を直接行って、環状臭化ビニル２８を得ることができる。ジメトキシベンジル基の除去、およびパラジウムにより媒介される（この事例ではボロン酸との）クロスカップリングにより、一般式３０の化合物を得る。２９から３０への変換は、ボロン酸誘導体に限定されない。標準的な水素化により、一般式３１の化合物を生じさせる。
Figure 2008517916
または、ニトロオレフィン２３へのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬または同様の試薬の付加、続くニトロ還元およびベンジルエステル水素化分解により、３３などの様々なアミノ酸を得る（図式６）。標準条件下で閉環し、続いて、ｔ−ブトキシカルボニル基を１つだけ除去することにより、ラクタム３１を得る。
Figure 2008517916
アゼパン誘導体は、図式７に示すように調製することができる。ラクタム中間体をテトラヒドロフラン中、ボランで還元して、対応するアゼパン３５を生じさせる。第二アミンの保護、続くトリフルオロ酢酸での第一アミンの脱保護により、カップリング前駆体３７を得る。この化合物をクロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させて反応性カルバメートを形成し、次いで、適切なアミンで処理して、尿素３８を生じさせる。水素化分解により、第二アミンを遊離させ、次いで、これを様々なハロゲン化アルキルおよびアシルと反応させて、４０などの置換アゼパンを得ることができる。
Figure 2008517916
中間体および実施例
以下の実施例は、本発明をさらに充分に理解することができるように提供するものである。これらの実施例は、単に実例となるものであり、いかなる点においても本発明を限定すると解釈すべきでない。
中間体１
Figure 2008517916
二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
段階Ａ． ２−アミノ−３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．５ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロエタン（７５ｍＬ）中の２，３−ジアミノピリジン（５．００ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（９．５８ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５時間後、追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ）を添加し、さらに２．５時間後に再び添加した。この反応物を一晩攪拌し、５％水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止させた。これを塩化メチレンで抽出し、５％水酸化ナトリウム水溶液、水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、この溶液をろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中３から５％メタノールの濃度勾配溶出）により精製することによって、表題化合物を得た（４．４４ｇ）。ＭＳ２９３（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２，２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｑｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ）。
段階Ｂ． ２−オキソ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
カルボニルジイミダゾール（０．７０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン（１．１５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。数時間後、追加量のカルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ）を添加し、この反応物を一晩攪拌した。このアセトニトリルを真空下で蒸発させ、残留物を水とクロロホルムとで分配し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１．２から２．５％メタノールの濃度勾配溶出）により精製することによって、表題化合物を得た（１．０９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
段階Ｃ． 二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−オキソ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．０３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、エーテル中２Ｎのエン酸の溶液（８ｍＬ）を室温で添加した。２時間後、真空下で揮発成分を除去して、表題化合物を得た（０．９２ｇ）。ＭＳ２１９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｑ，Ｊ＝１３，４Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体２
Figure 2008517916
塩酸スピロ［ピぺリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階Ａ． １−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；１６．２ｇ、０．４０４ｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（２００ｍＬ）中の７−アザインドール（３９．８ｇ、０．３３７ｍｏｌ）の溶液に２５分かけて少しずつ添加し、この混合物を１時間攪拌した。次に、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（７１．８ｍＬ、０．４０４ｍｏｌ）を、反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら、１５分かけてゆっくりと添加した。１時間後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で反応を停止させ、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
段階Ｂ． ３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ジオキサン（３００ｍＬ）中の段階Ａからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ、０．１７４ｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（３００ｍＬ）中の過臭化臭化水素酸ピリジン（２７７ｇ、０．８６８ｍｏｌ）の懸濁液に、３０分かけて１滴ずつ添加した。オーバーヘッド攪拌機を使用してこの反応物を周囲温度で攪拌した。６０分後、この二相反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、併せた有機層をＨ２Ｏ（４ｘ３００ｍＬ；最終洗液は、ｐＨ５から６であった）で洗浄し、次にブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を直ちにＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、この溶液を、シリカのプラグにより、暗赤色がこのプラグから完全に溶出してしまうまでＣＨ２Ｃｌ２で溶出しながらろ過した。ろ液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
段階Ｃ． １−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
亜鉛（１００ｇ、１．５４ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８８０ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（２２０ｍＬ）中の段階Ｂからの３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、この反応物をろ過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配し、この結果、白色の沈殿が形成した。両方の層をＣｅｌｉｔｅパッドに通してろ過し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で洗浄し、併せた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９０：１０で溶出しながらシリカゲルのプラグに通してろ過し、溶出物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
段階Ｄ． スピロ［シクロペント−３−エン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１７５ｍＬ）中のシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（１．９８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）および１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３．４９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１０．７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、この反応混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）とで分配した。水性層をＥｔ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のこの物質の溶液にトリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）を添加した。１時間後、この反応物を濃縮し、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加した。この混合物を４５℃で４８時間加熱した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。併せた有機層を乾燥させ、濃縮した。０から５％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（０．６２ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７．１（Ｍ＋１）。
段階Ｅ． ３，４−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１１５ｍＬ）中のトリメチルアミン−Ｎ−オキシド・二水和物（４０８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）とスピロ［シクロペント−３−エン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（６２２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、四酸化オスミウム（２−メチル−２−プロパノール中２．５％の溶液２５ｕＬ）を添加した。２４時間後、この反応混合物を濃縮した。この粗生成物を最小量のメタノールでシリカゲルクロマトグラフィーカラムに負荷し、５から２０％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出して、表題化合物を得た（０．６３ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１．０（Ｍ＋１）。
段階Ｆ． ２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチル
３：１のエタノール：水（１６０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（６４０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（６２２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。出発原料が消費され次第、水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）をこの反応混合物にゆっくりと添加した。水酸化パラジウム（２００ｍｇ、２０％）を添加し、この反応物を５０ｐｓｉで水素化した。２４時間後、２００ｍｇの水酸化パラジウムを添加し、水素化をさらに２４時間継続した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、濃縮した。この物質をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（６３５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（０．８１１ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、この反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、エーテルで抽出した（３ｘ）。併せた有機層を水で洗浄し（３ｘ）、乾燥させ、濃縮した。０から１０％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（４８９ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４．１（Ｍ＋１）。
段階Ｇ． 塩酸スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４５１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎの塩酸の溶液（７．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２４時間後、真空下で揮発成分を除去して、表題化合物を得た（４０４ｍｇ）。ＭＳ２０４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｂｒｄｄ，２Ｈ），３．４７（ｂｒｄｄ，２Ｈ），２．３５（ｂｒｄｄｄ，２Ｈ），２．２１（ｂｒｄ，２Ｈ）。
中間体３
Figure 2008517916
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
段階Ａ． ２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロプ−２−エン−１−アミン
トリエチルアミン（１６．０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の塩酸２，４−ジメトキシベンジルアミン（１１．１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモプロペン（１０．９ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、水を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（７．８５ｇ）。
段階Ｂ． （１Ｒ）−１−｛［（２−ブロモプロプ−２−エニル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル
塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（５５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロプ−２−エン−１−アミン（７３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペント−４−エン酸（７１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（７７ｍｇ）。ＭＳ５１７（Ｍ＋１）。
段階Ｃ． （１Ｒ）−１−｛［［２−（２，３−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エニル］（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル
ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム・ジクロロメタン付加体（０．７２６ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛［（２−ブロモプロプ−２−エニル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル（９．２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（２．９５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（水中２Ｍ；１９．６ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を７５℃に加熱した。２時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→５５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（６．８ｇ）。ＭＳ５５１．２（Ｍ＋１）。
段階Ｄ． （３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル
［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリクロロヘキシルホスフィン）ルテニウム］（Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒）（２．６２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１８００ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛［［２−（２，３−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エニル］（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル（６．８ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この溶液を４０℃に加熱した。４８時間後、追加の触媒（０．５２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をさらに４８時間４０℃で加熱し続けた。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→５５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（３．７１ｇ）。ＭＳ５２３．１（Ｍ＋１）。
段階Ｅ． （３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル
トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（３．７０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を２５℃で濃縮し、メタノール（１５０ｍＬ）を添加し、沈殿をろ過した。ろ液を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→６５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（１．７５ｇ）。ＭＳ３７３．１（Ｍ＋１）。
段階Ｆ． （３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
炭素担持１０％パラジウム（７００ｍｇ）を、トルエン（２００ｍＬ）中の（３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（２．６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５．０３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。２４時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。分取逆相クロマトグラフィー（ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８、１５μ、４７ｍｍ ｘ ３００ｍｍ、７０ｍＬ／分；６０分かけて、８０％Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＡｃ：２０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮ）による精製によって、純粋なトランス表題化合物（１．２ｇ）、並びに純粋な酸化合物を得た。ＭＳ３４１．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（トランス）（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
または、中間体３は、次の手法で製造することができる：
段階Ｇ： Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−グルタミン酸１−ベンジル５−メチル
ＤＣＭ（４００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＢｎ（５０．０ｇ、１４８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍの溶液８８．９ｍＬ、１１７．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加漏斗により１滴ずつ添加した。６０分間後、この反応物を濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）で希釈し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４８．５ｇ、２２２．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＡＰ（１８．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、この反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％→６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（４８．２０ｇ、７２％）。ＭＳ２５２．２（Ｍ＋１−２Ｂｏｃ）。
段階Ｈ． （２Ｒ，５Ｅ）−２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ニトロヘクス−５−エン酸ベンジル
Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中の−７８℃のＮ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−グルタミン酸１−ベンジル５−メチル（４８．２ｇ、１０６．８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＢＡＬ（トルエン中１．０Ｍの溶液１３３．４ｍＬ、１３３．４ｍｍｏｌ）を、内部温度を−６５℃より高くさせないように、ゆっくりと添加した。１５分後、さらに２０ｍＬのＤＩＢＡＬを添加した。さらに２０分間攪拌した後、水（３００ｍＬ）を添加し、この反応物を室温に温め、３０分間攪拌した。この混合物をＥｔ２ＯおよびＨ２Ｏでさらに希釈し、層を分離し、水性相をさらなるＥｔ２Ｏで抽出した。併せた有機抽出物を酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（２ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−Ｄ−ノルバリン酸ベンジル（４４．４ｇ）を得、これを次の段階に直接持っていった。ＭＳ４４４．１（Ｍ＋Ｎａ）。この材料をトルエン（３１０ｍＬ）に溶解し、ニトロメタン（５７．１ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１．３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間攪拌した後、ニトロアルドール反応は完了し、そこで塩化メタンスルホニル（１２．２ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２２．０ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この反応物を放置して室温に温めた。１時間後、４ｍＬのＭｓＣｌおよび５．５ｍＬのトリエチルアミンを添加した。さらに３０分間攪拌した後、この混合物をＥｔ２ＯおよびＮａＨＣＯ３で希釈し、相を分離し、水性層を別分のＥｔ２Ｏで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％→５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（３４．３ｇ、７０％）。ＭＳ４８７．１（Ｍ＋Ｎａ）。
段階Ｉ． （５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ニトロ−Ｄ−ノルロイシン酸ベンジル
ジオキサン（２４０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｅ）−２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ニトロヘクス−５−エン酸ベンジル（３４．０ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（２８．９ｇ、１８３．０ｍｍｏｌ）および水（４．６２ｍＬ、２５６．２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間、アルゴンで脱気した。この溶液に、重炭酸ナトリウム（３．０８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（１．２８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびアセチルアセタノトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（０．４７２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２分間攪拌し、次いで、３５℃に加熱した。４時間後、２５５ｍｇの（Ｓ）−ＢＩＮＡＰおよび９４ｍｇのアセチルアセタノトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）を添加した。さらに２時間後、この反応物をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離し、水性層を別分のＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％→６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、〜５％の５Ｒ異性体を不純物として有する表題化合物（３７．０ｇ、８７％）を得た。ＭＳ３７９．１（Ｍ＋１−２Ｂｏｃ）。
段階Ｊ． （５Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｄ−リシン
ＥｔＯＨ（１７５ｍＬ、ＡｌｄｒｉｃｈからのＳｕｒｅＳｅａｌ）中の（５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ニトロ−Ｄ−ノルロイシン酸ベンジル（１５．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．０ｇ）の溶液を５５ｐｓｉで一晩水素化した。１８時間後、別の４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、この反応物を５５ｐｓｉでさらに１８時間水素化した。この反応物をさらなるＥｔＯＨとともにＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（１２．０ｇ）。ＭＳ４５９．２（Ｍ＋１）。
段階Ｋ． （３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
ＤＣＭ（７００ｍＬ）中の（５Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｄ−リシン（２２．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１１．０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（３．２７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）を添加した。６０分間後、ＮａＨＣＯ３を添加し、層を分離し、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、環化化合物を得た（１８．０ｇ）。この物質の一部（２．６０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（１．２０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＮａＨＣＯ３を添加し、層を分離し、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％→５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を得た（１．１４ｇ）。ＭＳ３４１．１（Ｍ＋１）。
中間体４
Figure 2008517916
（３Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
この表題化合物は、中間体３に類似した手順を用いて調製した。ＭＳ３０５．２（Ｍ＋１）。
中間体５
Figure 2008517916
［１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］酢酸ｔ−ブチル
段階Ａ： １−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；０．３２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の６−フェニルアゼパン−２−オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，４２２−４２８）（０．７６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．８３７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。２１時間後、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を水で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭＳ２４８．３（Ｍ＋１）。
段階Ｂ： ［１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］酢酸ｔ−ブチル
リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中１．８Ｍ；０．５８ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を、−７８℃でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン（１．０３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、ブロモ酢酸ｔ−ブチルを添加した。さらに１．５時間後、メタノールで反応を停止させ、放置して周囲温度に温め、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、４５０ｍｇ（シス異性体）および３５０ｍｇ（トランス異性体）の表題化合物を得た。ＭＳ３６２（Ｍ＋１）。シス異性体：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。トランス異性体：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｂｒｔ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝２２．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
（実施例１）
Figure 2008517916
（３Ｓ，６Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボン酸ベンジル
段階Ａ． （３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
ボラン・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ；５．８７ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、メタノール、次いで、飽和重炭酸ナトリウムで反応を停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭＳ３２７．１（Ｍ＋１）。
段階Ｂ． （３Ｒ，６Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−１−カルボン酸ベンジル
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（７６９ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（９５９ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３１１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、水を添加した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→６０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（０．９２ｇ）。ＭＳ４６１．１（Ｍ＋１）。
段階Ｃ． （３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−１−カルボン酸ベンジル
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−１−カルボン酸ベンジル（３００ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭＳ３６１（Ｍ＋ｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１２（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
段階Ｄ． （３Ｓ，６Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボン酸ベンジル
トリエチルアミン（９１μＬ、０．６５１ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−１−カルボン酸ベンジル（２３５ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１３１ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、二塩化２−オキソ−１−ピペリジニウム−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウム（１９０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７３ｍＬ、１．９５３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１８時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（０．２４０ｇ）。ＭＳ６０５．２６５５（Ｍ＋１）。
（実施例２）
Figure 2008517916
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
炭素担持１０％パラジウム（４８ｍｇ）を、メタノール（６ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボン酸ベンジル（２４０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。２時間後、この反応物を濾過し、濃縮した。ＭＳ４７１．２２９１（Ｍ＋１）。
（実施例３）
Figure 2008517916
［（３Ｓ，６Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−イル］酢酸メチル
ブロモ酢酸メチル（１３μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１９μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（４５ｍｇ）。ＭＳ５４３．２５２６（Ｍ＋１）。
（実施例４）
Figure 2008517916
（３Ｓ，６Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボン酸イソプロピル
クロロギ酸イソプロピル（トルエン中１．０Ｍ；４３μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、水を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（１６．９ｍｇ）。ＭＳ５５７．２６５７（Ｍ＋１）。
（実施例５）
Figure 2008517916
（３Ｓ，６Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボキサミド
塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル（４μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（１９．７ｍｇ）。ＭＳ５４２．２６９３（Ｍ＋１）。エーテル中２ＭのＨＣｌで、この表題化合物をＨＣｌ塩に転化させた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．５６−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．６５（ｍ，１Ｈ）。
（実施例６）
Figure 2008517916
（３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボキサミド
段階Ａ． 塩化（３Ｓ，６Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボニル
トリエチルアミン（１０４μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）およびホスゲン（トルエン中の２０％溶液；０．３９５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（０．３５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加した。３０分後、この反応混合物を水で反応停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭＳ５３３．１（Ｍ＋１）。
段階Ｂ． （３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボキサミド
ジイソプロピルエチルアミン（１３．０μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンメチルアミン（１３．０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）中の塩化（３Ｓ，６Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボニル（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加した。１８時間後、この混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＭＳ５６８．２８３６（Ｍ＋１）。
本質的には、実施例３から６の調製について略述した手順に従って、表１の実施例を調製した。
Figure 2008517916
Figure 2008517916
Figure 2008517916
Figure 2008517916
Figure 2008517916
Figure 2008517916
Figure 2008517916
（実施例６７）
Figure 2008517916
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
この表題化合物は、実施例３に類似した手順を用い、［（３Ｒ，６Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルで出発して調製した。ＭＳ４９９．２６１５（Ｍ＋１）。
（実施例６８）
Figure 2008517916
４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
この表題化合物は、実施例３に類似した手順を用い、（３Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチルで出発して調製した。ＭＳ５１７．４（Ｍ＋１）。
（実施例６９）
Figure 2008517916
１−（１−｛［１−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアゼパン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ−２−オン
段階Ａ． ［１−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアゼパン−３−イル］酢酸ｔ−ブチル
ボラン・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ；０．２６９ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中の［１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］酢酸ｔ−ブチル（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。６５時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭＳ３４８．２（Ｍ＋１）。
段階Ｂ． ［１−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアゼパン−３−イル］酢酸
トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の［１−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアゼパン−３−イル］酢酸ｔ−ブチル（１０．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、この溶液を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭＳ２９２．３（Ｍ＋１）。
段階Ｃ． １−（１−｛［１−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアゼパン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ−２−オン
トリエチルアミン（１６μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の［１−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアゼパン−３−イル］酢酸（８．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、二塩化２−オキソ−１−ピペリジニウム−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウム（８．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この反応物を濾過した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物を得た（２．９ｍｇ）。ＭＳ４９２．２（Ｍ＋ｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．８９（ｍ，６Ｈ）。
（実施例７０）
Figure 2008517916
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−ピリミジン−２−イルアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
段階Ａ． （３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−ピリミジン−２−イルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
炭酸セシウム（６０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（４９．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、［５−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４−イル］（ジフェニル）ホスフィン（２７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２８．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この混合物をＥｍｒｙｓ ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ マイクロ波反応装置において１２０℃で１時間加熱した。水を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→６０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（４０ｍｇ）。ＭＳ４０５．２（Ｍ＋１）。
段階Ｂ． （３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−ピリミジン−２−イルアゼパン−３−アミン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−ピリミジン−２−イルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭＳ３０５．１（Ｍ＋１）。
段階Ｃ． Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−ピリミジン−２−イルアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（１４．０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−ピリミジン−２−イルアゼパン−３−アミン（４０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、二塩化２−オキソ−１−ピペリジニウム−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウム（２９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１８時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／１０％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た。ＭＳ５４９．２５３２（Ｍ＋１）。この表題化合物をエーテル中２ＭのＨＣｌでＨＣｌ塩に転化させた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，１Ｈ）。
（実施例７１）
Figure 2008517916
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）アゼパン−３−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボキサミド
段階Ａ． （３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−１−カルボン酸ベンジル
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−１−カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭＳ３６１．１（Ｍ＋１）。
段階Ｂ． （３Ｓ，６Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−｛［（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）カルボニル］アミノ｝アゼパン−１−カルボン酸ベンジル
トリエチルアミン（６１μＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−１−カルボン酸ベンジル（１５６ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（８８ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、二塩化２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（１２０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８３μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１８時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９３％ジクロロメタン／メタノール］による精製によって、表題化合物を得た（１５６ｍｇ）。ＭＳ５９０．２（Ｍ＋１）。
段階Ｃ． Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−３−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボキサミド
炭素担持１０％パラジウム（３０ｍｇ）を、メタノール（５ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−｛［（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）カルボニル］アミノ｝アゼパン−１−カルボン酸ベンジル（１５６ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。６５時間後、この混合物をセライトで濾過し、濃縮した。ＭＳ４５６．１（Ｍ＋１）。
段階Ｄ． Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）アゼパン−３−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボキサミド
塩化４−モルホリンカルボニル（４．０μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．０μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−３−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、追加の塩化４−モルホリンカルボニル（８０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を４０℃に加熱した。３時間後、反応混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物を得た（２．０ｍｇ）。ＭＳ５６９．２６６５（Ｍ＋１）。
本質的には、実施例７１の調製について略述した手順に従って、表２の実施例を調製した。
Figure 2008517916
本発明のある特定の実施形態を参照して本発明を説明および例証したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な適応、変更、修飾、置換、削除または追加を行うことができることは、当業者には理解されるであろう。例えば、上に示した本発明の化合物で任意の適応症の治療を受ける哺乳動物の反応の変化の結果として、本明細書に記載する特定の投薬量以外の有効な投薬量が適用可能である場合もある。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または医薬担体が存在するかどうか、ならびに利用される調合物のタイプおよび投与方式に従っておよび依存して変わることがあり、結果に関するこうした予想される変化または違いは、本発明の目的および実施に従って熟慮される。従って、本発明は、後続の特許請求の範囲により定義されるものとし、こうした特許請求の範囲は、妥当な限り広く解釈するものとする。

Claims (11)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008517916
     （式中、
    Ｚは、
    Figure 2008517916
     から選択され、
    Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり、
    Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり、
    Ｄは、Ｒ１、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）２、およびＣ（ＮＲ１）Ｒ１から独立して選択され、
    Ｒ１は、
    １）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
    ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
    ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および、
    ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４、
    ２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
    ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
    ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
    ｓ）ＣＮ、
    ｗ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｘ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
    ｙ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
    から、独立して選択され；この場合、
    Ｒ１は、場合によってはＲ２と一緒になって４から８員環を形成してもよく、
    Ｒ２は、
    １）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
    ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
    ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
    ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および、
    ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４、
    ２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
    ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
    ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
    ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
    ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４、
    から、独立して選択され；この場合、
    同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し、
    Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、各々、独立して選択され、この場合、Ｒ１０およびＲ１１は場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている環であり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、
    Ｗは、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり、
    Ｘは、ＣまたはＳであり、
    Ｙは、Ｏ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＣＯＮＨ２
    であり、またはＹは、ＸがＳであるときにはＯ２であり、
    Ｒ６は、Ｈおよび：
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
    ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
    ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
    ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
    ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
    から、独立して選択され、
    Ｊは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、ＯまたはＮＲ６であり、
    Ｖは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、およびＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）から選択され、
    Ｇ−Ｌは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２およびＮ−Ｎ−Ｃ（Ｒ６）から選択され、
    Ｑは、
    （１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
    （２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
    （３）−Ｃ（＝Ｏ）−
    （４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
    （５）＝Ｎ−、および
    （６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−
    から選択され、
    Ｔは、
    （１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
    （２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
    （３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
    （４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
    （５）＝Ｎ−、および
    （６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−
    から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され、
    Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ２から、各々、独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、Ｒ６から、各々、独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており、
    ｐは、（ｑ個の炭素を有する置換基については）０から２ｑ＋１であり、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｎは、０または１であり、
    ｓは、１、２または３である）
    の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩ならびに個々のジアステレオマー。
  2. 式Ｉａ：
    Figure 2008517916
     （式中、
    Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり、
    Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり、
    ｎは、０または１である）
    を有する、請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
  3. 式Ｉｂ：
    Figure 2008517916
     （式中、Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２である）
    を有する、請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
  4. 式Ｉｃ：
    Figure 2008517916
     （式中、Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２である）
    を有する、請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
  5. Ｄが、Ｒ１、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）２およびＣ（ＮＲ１）Ｒ１から選択され、
    Ｒ１が、
    １）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
    ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｋ）ＣＮ、
    ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
    ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４；および
    ２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｄ）ハロゲン、
    ｅ）ＯＲ４、
    ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１
    ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
    ｋ）ＣＮ、
    ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および、
    ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
    から選択され、
    Ｒ２が、
    １）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
    ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｋ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
    ｌ）ＣＮ、
    ｍ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
    ｎ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４；および
    ２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｄ）ハロゲン、
    ｅ）ＯＲ４、
    ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
    ｋ）ＣＮ、
    ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
    ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
    から選択され；この場合、
    同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し、
    Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、この場合、Ｒ１０とＲ１１が場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、
    Ｗが、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり、
    Ｒ６が、Ｈおよび：
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｄ）ハロゲン、
    ｅ）ＯＲ４、
    ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
    ｋ）ＣＮ、
    ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１および
    ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
    から、独立して選択され、
    Ｚが、Ｚ１であるとともに：
    Ｊが、結合であり、およびＶが、結合であるか、
    Ｊが、結合であり、Ｖが結合であり、およびＴが、−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、
    Ｊが、結合であり、Ｖが、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）またはＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）であるか、
    Ｊが、結合、Ｃ（Ｒ５）２、ＯもしくはＮＲ５であり、Ｖが結合であり、または
    Ｚが、Ｚ２であるとともに、Ｇ−Ｌが、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ＝ＮおよびＮ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２から選択され、
    Ｑが、
    （１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
    （２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
    （３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
    （４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
    （５）＝Ｎ−、および
    （６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−
    から選択され、
    Ｔが、
    （１）−Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
    （２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
    （３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
    （４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
    （５）＝Ｎ−、および
    （６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−
    から選択され、
    Ｒ３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され、
    Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ２から、各々、独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、Ｒ６から、各々、独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており、
    ｐは、（ｑ個の炭素を有する置換基については）０から２ｑ＋１であり、
    ｍは、０から２であり、
    ｓは、１から３である、
    請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
  6. Ｒ１が、
    １）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）フェニル（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される）、
    ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｋ）ＣＮ、
    ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
    ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
    ２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｄ）ハロゲン、
    ｅ）ＯＲ４、
    ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
    ｋ）ＣＮ、
    ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
    ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
    から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される］
    から選択され、
    Ｒ２が、
    １）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）フェニル（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から各々、独立して選択される）、
    ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される）、
    ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｋ）ＣＮ、
    ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
    ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４；および
    ２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｄ）ハロゲン、
    ｅ）ＯＲ４、
    ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
    ｋ）ＣＮ、
    ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
    ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
    から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、フェニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される］
    から選択され；この場合、
    同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し、
    Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、各々、独立して選択され、この場合、Ｒ１０とＲ１１とが場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびフェニル［これらは、非置換であるか、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、
    Ｗが、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり、
    Ｒ６が、Ｈおよび：
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｄ）ハロゲン、
    ｅ）ＯＲ４、
    ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
    ｋ）ＣＮ、
    ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
    ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
    から、独立して選択され、
    Ｚが、Ｚ１であるとともに：
    Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｎ（Ｒ７ａ）−であり、およびＴが、−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、
    Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、
    Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｎ＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるか、
    Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−であるか、
    Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−である［この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン、ピリジン、もしくはジアジン環を形成する］か、
    Ｊが、結合であり、Ｖが、Ｃ（Ｒ６）２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成するか、
    Ｊが、Ｏであり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成し、または
    Ｚが、Ｚ２であるとともに：
    Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−であるか、
    Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるか、
    Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｑが、−Ｎ＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるか、
    Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（Ｏ）−であるか、
    Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるか、
    Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｎ−であるか、
    Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｑが、−Ｎ＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるか、
    Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｎであり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるか、
    Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−である［この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン、ピリジン、もしくはジアジン環を形成する］か、
    Ｇ−Ｌが、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成するか、
    Ｇ−Ｊが、Ｃ＝Ｎであり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成するか、
    Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成するか、
    Ｇ−Ｌが、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成し、
    Ｒ３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され、
    Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ２から、各々、独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環（これは、非置換であるか、Ｒ６から、各々、独立して選択される１から１０個の置換基で置換されている）を形成し、
    ｐが、（ｑ個の炭素を有する置換基については）０から２ｑ＋１であり、
    ｍが、０から２であり、
    ｓが、１から３である、
    請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
  7. 式ＩＩ：
    Figure 2008517916
     （式中、
    Ｚは、
    Figure 2008517916
     から選択され、
    Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり、
    Ｒ１は、
    １）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
    ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
    ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および、
    ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
    ２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
    ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
    ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
    ｓ）ＣＮ、
    ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ａａ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
    ｂｂ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
    から、独立して選択され；この場合、
    Ｒ２は、
    １）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
    ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
    ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
    ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および、
    ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
    ２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
    ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
    ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
    ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
    ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
    から、独立して選択され；この場合、
    同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し、
    Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、各々、独立して選択され、この場合、Ｒ１０およびＲ１１は場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている環であり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、
    Ｗは、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり、
    Ｘは、ＣまたはＳであり、
    Ｙは、Ｏ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＣＯＮＨ２
    であり、またはＹは、ＸがＳであるときにはＯ２であり、
    Ｒ６は、Ｈおよび：
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
    ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
    ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
    ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
    ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
    から、独立して選択され、
    Ｊは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、ＯまたはＮＲ６であり、
    Ｖは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、およびＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）から選択され、
    Ｇ−Ｌは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２およびＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）から選択され、
    Ｑは、
    （１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
    （２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
    （３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
    （４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
    （５）＝Ｎ−、および
    （６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−
    から選択され、
    Ｔは、
    （１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
    （２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
    （３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
    （４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
    （５）＝Ｎ−、および
    （６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−
    から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され、
    Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ２から、各々、独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、Ｒ６から、各々、独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており、
    ｐは、（ｑ個の炭素を有する置換基については）０から２ｑ＋１であり、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｎは、０または１であり、
    ｓは、１、２または３である）
    の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩ならびに個々のジアステレオマー。
  8. Figure 2008517916
    Figure 2008517916
    Figure 2008517916
    Figure 2008517916
    から選択される化合物。
  9. 不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  10. 請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗方法。
  11. 請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛の治療、制御もしくは改善、または頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛のリスクの低減を、こうした必要がある哺乳動物患者において行うための方法。
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