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JP2008514591A - ベンゾイミダゾール誘導体及びカンナビノイド受容体リガンドとしてのその使用 - Google Patents

ベンゾイミダゾール誘導体及びカンナビノイド受容体リガンドとしてのその使用 Download PDF

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JP2008514591A JP2007533431A JP2007533431A JP2008514591A JP 2008514591 A JP2008514591 A JP 2008514591A JP 2007533431 A JP2007533431 A JP 2007533431A JP 2007533431 A JP2007533431 A JP 2007533431A JP 2008514591 A JP2008514591 A JP 2008514591A
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Abstract

式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩：（Ｉ）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は明細書に定義された通りである、並びに塩及び該化合物を含む医薬組成物が製造される。それらは、治療、特に疼痛の管理に有用である。
【化１】

Description

本発明は、治療用の化合物、それらの化合物を含有する医薬組成物、その製造方法及びその使用に関する。特に、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び／又は心臓血管障害の治療に有効であり得る化合物に関する。
疼痛の管理は長年に亘って研究されている。作動薬、拮抗薬及び反作用薬を含むカンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体）リガンドが、ＣＢ1及び／又はＣＢ2受容体と相互作用することによって、各種動物モデルにおける疼痛を緩和させることが知られている。一般に、ＣＢ1受容体は大部分が中枢神経系（ＣＮＳ）に局在しているのに対し、ＣＢ2受容体は主として末梢に存在し、その存在は主として免疫系から誘導される細胞及び組織に限られている。
Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）及びアナダミドなどのＣＢ1受容体作動薬は、動物の抗侵害性モデルにおいて有用であるが、例えば、精神活性副作用、中毒の可能性、薬物依存性及び薬物耐性などの好ましくないＣＮＳ副作用を引き起す傾向がある。これらの好ましくない副作用は、ＣＮＳに存在するＣＢ1受容体によって仲介されることが知られている。しかし、末梢部位で作用するか又は即ちＣＮＳへの曝露が限られているＣＢ1作動薬が、ヒト又は動物の疼痛管理において全体的なインビボプロファイルを非常に改善出来ることを示唆する一通りの証拠がある。
従って、疼痛の管理又は他の関連する症状若しくは疾患の治療に有用で、好ましくないＣＮＳ副作用を軽減又は最小化することができる作動薬など、新しいＣＢ1受容体リガンドが求められている。
本発明は、疼痛及び／又は他の関連する症状若しくは疾患の治療に有用となり得るＣＢ1受容体リガンドを提供する。
単独で、又は接頭辞として使われる用語「Ｃm-n」若しくは「Ｃm-n基」は、ｍからｎ個の炭素原子を有する基をいう。
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルキル」は、１から約１２個の炭素原子を含む飽和で一価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基をいう。アルキルの実例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルなどのＣ1-6アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「シクロアルキル」は、少なくとも３から約１２個までの炭素原子を含む、飽和で一価の環含有炭化水素基をいう。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキル基、並びに飽和の環式及び二環式テルペン類が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、無置換か又は１個若しくは２個の好適な置換基で置換されても良い。好ましくは、シクロアルキルは単環式の環又は二環式の環である。
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素及び水素原子並びに少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、不飽和の無い単環式又は多環式の環をいう。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モリホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ及びピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、無置換又は１個若しくは２個の好適な置換基で置換されても良い。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は単環式又は二環式の環、より好ましくは、単環式の環であり、２個から５個の炭素原子及び１個から３個のヘテロ原子を含み、本明細書でＣ2-5ヘテロシクロアルキルと呼ばれる環である。
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルコキシ」は、Ｒが炭化水素基からン選択される一般式−Ｏ−Ｒの基をいう。典型的なアルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが挙げられる。
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
「ＲＴ」又は「ｒｔ」は、室温を意味する。
１つの側面において、本発明の１つの実施態様は、式Ｉ：
Figure 2008514591
 （式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルから選択され、該Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルは、場合によりアミノ、シアノ、ハロゲン及びＣ2-5ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又はそれ以上の基によって置換され；
Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される）
の化合物、薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物を提供する。
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される；
化合物を提供する。
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され；
Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される；
化合物を提供する。
本発明の更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、メチルである；
化合物を提供する。
本発明の更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；
Ｒ3は、メチルであり；そして
Ｒ4及びＲ5は、フルオロである；
化合物を提供する。
本発明のなお更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され；
Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、メチルである；
化合物を提供する。
本発明のその上なお更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され；
Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；
Ｒ3は、メチルであり；そして
Ｒ4及びＲ5は、フルオロである；
化合物を提供する。
本発明のその上なお更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され；
Ｒ2は、−Ｈであり；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、メチルである；
化合物を提供する。
別の実施態様において、式ＩのＲ1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択される。
別の実施態様において、Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択される。
別の実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される。
本発明の更なる実施態様は、以下の式：
Figure 2008514591
Figure 2008514591
Figure 2008514591
 を有する化合物から選択される化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
本発明の化合物が１つ又はそれ以上の不斉中心を含む場合、本発明の化合物はエナンチオマー又はジアステレオマーの形態で存在し、そしてエナンチオマー若しくはジアステレオマーの形態として、又はラセミ混合物として単離できることは勿論である。本発明には、式Ｉの化合物の可能なあらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物又はそれらの混合物が包含される。本発明の化合物の光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物のキラル・クロマトグラフィー分離によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、又は後に説明する手順に基づく不斉合成によって製造することができる。
本発明の或る化合物が、例えばアルケン類のＥ及びＺ異性体のような幾何異性体として存在し得ることも十分に理解されるであろう。本発明には、式Ｉの化合物の可能なあらゆる幾何異性体が包含される。本発明が、更に、式Ｉの化合物の互変異性体を包含することは理解されるであろう。
本発明の或る化合物が、また、例えば水和物などの溶媒和の形態並びに非溶媒和の形態で存在し得ることは勿論である。本発明が、更に式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和の形態を包含することは理解されるであろう。
式Ｉの化合物の塩類も、また、本発明の範囲に入る。一般に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準的な手順を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学的に許容されるアニオンを与える好適な酸、例えばＨＣｌ又は酢酸と反応させることによって得ることができる。また、カルボン酸又はフェノールなどの好適に酸を形成するプロトンを有する本発明の化合物を、１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド（エトキシド若しくはメトキシドなど）又は好適な塩基性有機アミン（コリン若しくはメグルミンなど）と水性溶媒中で処理し、続いて従来の精製法によって、対応するアルカリ金属（ナトリウム、カリウム若しくはリチウムなど）又はアルカリ土類金属（カルシウムなど）の塩を作ることが可能である。
１つの実施態様において、上記の式Ｉの化合物は、薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物に、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に、変換することができる。
本発明者らは、今や、本発明の化合物が、医薬、特にＣＢ1受容体の作動薬、部分作動薬、反作用薬又は拮抗薬のような調節剤又はリガンドとしての活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体の作動薬としての選択的な活性を示し、治療、特に慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リュウマチ起因の疼痛、片頭痛、内臓痛などの多様な疼痛状態を軽減する治療に有用である。しかし、このリストは、網羅的であると解釈すべきではない。更に、本発明の化合物は、Ｂ1受容体の機能不全が存在する又は関係する他の疾病状態にも有用である。更にまた、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び心臓血管障害の治療に使うことができる。
本発明の化合物は、特に、関節炎等の自己免疫疾患のための、皮膚移植、臓器移植及び類似の外科的必要性のための、膠原病及び各種アレルギーのための免疫調節剤として有用であり、抗癌剤及び抗ウイルス剤としての使用するのに、有用である。
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の変性又は機能不全がそのパラダイムに存在するか又はこれが関係する疾病状態に有用である。これは、診断技術、及び陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）などの撮像応用において、本発明の化合物の同位体標識物の使用を含んでもよい。
本発明の化合物は、下痢；うつ病；心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖症及び強迫性障害などの不安障害及びストレス関連障害；尿失禁；早漏；種々の精神障害；咳；肺水腫；種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害（例えば過敏性腸症候群及び機能性消化不良など）など；パーキンソン病及び他の運動障害；外傷性脳損傷；発作；心筋梗塞後の心臓保護；脊髄損傷；及びアルコール、ニコチン、オピオイド及び他の薬物乱用の治療を含めた薬物中毒の治療に有用であり、並びに例えば高血圧などの交感神経系の障害の治療に有用である。
本発明の化合物は、全身麻酔及び監視下鎮静管理の間に使う鎮痛剤として有用である。特性の異なる薬剤の併用は、しばしば麻酔状態（例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋肉弛緩及び鎮静）の維持に必要な、効果の均衡を得るために使われる。この併用には、吸入麻酔薬、睡眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬及びオピオイドが含まれる。
同様に、本発明の範囲には、上記で考察した状態のいずれかを治療する医薬を製造するための、上記式Ｉに記載した化合物のいずれかの使用が含まれる。
本発明の更なる側面は、上記の式Ｉに記載の化合物の有効量を、その治療を必要とする患者に投与することによる、上記で考察した状態のいずれかに罹患する対象の治療方法である。
従って、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の、上記で定義した治療への使用を提供する。
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の、上記で定義した治療に使用する医薬を製造するための使用を提供する。
本明細書との関連において、用語「治療」には、特に異なる記載がない限り、「予防」も含まれる。用語「治療の」及び「治療的に」は、それに従って解釈すべきである。本発明に関連する用語の「治療」は、更に、前から存在する疾病状態、急性若しくは慢性の状態、又は再発状態のいずれかを軽減するために、本発明の化合物の有効量を投与することを包含する。この定義には、また、再発状態を防止するための予防的な治療及び慢性疾患のための継続した治療が包含される。
本発明の化合物は、治療、特に、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛及び内臓痛を含むが、これらに限定されない、様々な疼痛状態の治療に有用である。
ヒトなどの温血動物の治療のための使用において、本発明の化合物は、従来の医薬組成物の形態で、経口的、筋肉内的、皮下的、局所的、鼻腔内的、腹腔内的、胸腔内的、静脈内的、硬膜外的、髄腔内的、経皮的、脳室内的を含むいずれの経路によって、及び関節内への注射によって投与することができる。
本発明の１つの実施態様において、投与の経路は、経口、静脈内又は筋肉内である。
特定の患者の個別の投薬計画及び最も適切な投与量レベルを決める場合、投薬量は、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢及び体重並びに主治医が通常考慮する他の因子によって決まる。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するための、不活性で薬学的に許容される担体は固体でも液体でも良い。固形の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が挙げられる。
固体の担体は、稀釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても働く１種又はそれ以上の物質であって良く；それはまた、カプセル化材料であっても良い。
散剤では、担体は、微粉化した固体であり、微粉化した本発明化合物又はその活性成分との混合物内に存在する。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、望ましい形状及び大きさに圧縮される。
坐剤組成物の製造には、最初に脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを融解し、例えば、攪拌によって活性成分をその中に分散させる。次に、融解した均質の混合物を都合の良い大きさの鋳型に流し込み、冷却させて凝固させる。
好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖質、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。
用語「組成物」は、カプセルを提供する担体としてカプセル化材料を用いた活性成分の製剤であって、活性成分（他の担体を含む又は含まない）が担体によってその中に囲まれ、その結果、担体がそれと関係づけられる製剤も包含することを意図している。同様に、カシェ剤も含まれる。
錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に好適な固形の剤形として使うことが出来る。
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水溶液又は滅菌水性プロピレングリコール溶液は、非経口投与に好適な液体製剤であり得る。液体の組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤にも処方され得る。
経口投与のための水性液剤は、活性成分を水に溶解し、必要に応じて、好適な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤及び増粘剤を添加して製造することが出来る。経口使用の水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘着性物質及び製剤技術で公知の他の懸濁化剤と共に、水中に分散させて作ることが出来る。
医薬組成物は、投与方法に依存するが、好ましくは０.０５〜９９質量％、より好ましくは０.１０〜５０質量％（全ての質量パーセントは、組成物全量を基準にしている）の本発明の化合物を含む。
本発明を実施するための治療的有効量は、個々の患者の年齢、体重及び反応性を含めた既知の診断基準を用い、当業者によって、治療しようとする又は予防しようとする疾患の状況から判断して決められる。
本発明の範囲内には、医薬を製造するための、上記で定義した式Ｉの化合物のいずれかの使用がある。
同様に、本発明の範囲内には、疼痛を治療する医薬を製造するための、式Ｉの化合物のいずれかの使用がある。
更に、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛及び内臓痛を含むがこれらに限定されない、種々の疼痛状態を治療する医薬を製造するための、式Ｉに記載の化合物のいずれかの使用が提供される。
本発明の更なる側面は、上記の式Ｉに記載の化合物の有効量を、その治療を必要とする患者に投与することによる、上記で考察したいずれかの状態に罹患する対象の治療方法である。
更に、薬学的に許容される担体と一緒に、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
特に、治療、より詳しくは疼痛の治療のための薬学的に許容される担体と一緒に、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
更に、上記で考察した状態のいずれかにおいて使われる、薬学的に許容される担体と一緒に式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
更なる側面において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2008514591
 の化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
Figure 2008514591
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記に定義した通りである）
の化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることを含む方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2008514591
 の化合物の製造方法であって、式ＩＶ：
Figure 2008514591
 （式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記に定義した通りであり；そして、
Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉから選択される）
の化合物をＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘと反応させることを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、また、スキーム１に図示した合成経路に従って合成することができる。
Figure 2008514591
生物学的評価
ｈＣＢ 1 及びｈＣＢ 2 受容体結合
Receptor Biology社から入手したヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）又はBioSignal社から入手したヒトＣＢ2受容体（ｈＣＢ2）の膜を３７℃で解凍し、２５ゲージの先の尖ってないニードルに３回通し、カンナビノイド結合バッファー（Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（２.５ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）及び脂肪酸不含ＢＳＡ（０.５ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ７.４）中に希釈し、適切な量のタンパク質を含むアリコートを９６ウェルプレートに分配した。ｈＣＢ1及びｈＣＢ2における本発明の化合物のＩＣ50は、3Ｈ−ＣＰ５５，９４
０を用いて、最終容量３００μＬでウェル当たり２０,０００から２５,０００ｄｐｍ（０.１７〜０.２１ｎＭ）で行った１０点の用量反応曲線から評価した。全結合及び非特異的結合は、それぞれ、０.２μＭのＨＵ２１０の非存在下及び存在下で測定した。プレートをボルテックスし、室温で６０分間インキュベートし、Tomtec社又はPackard社製ハーベスターに付けたUnifilters GF/B（予め０.１％ポリエチレンイミンに浸した）で３ｍＬの洗浄バッファー（Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）及びＢＳＡ（０.５ｍｇ）、ｐＨ７.０）を用いてろ過した。フィルターは、５５℃で１時間乾燥させた。６５μＬ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を添加した後、放射活性（ｃｐｍ）を、TopCount (Packard社製)で計数した。
ｈＣＢ 1 及びｈＣＢ 2 のＧＴＰγＳ結合
Receptor Biology社から入手したヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）又はBioSignal社製のヒトＣＢ2受容体の膜を３７℃で解凍し、２５ゲージの先の尖ってないニードルに３回通し、ＧＴＰγＳ結合バッファー（Ｈｅｐｅｓ（５０ｍＭ）、ＮａＯＨ（２０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ｐＨ７.４、ＢＳＡ（０.１％））中に希釈した。本発明の化合物のＥＣ50及びＥmaxは、適切な量の膜タンパク質及びウェル当たり１００,０００〜１３０,０００ｄｐｍ（０.１１〜０.１４ｎＭ）のＧＴＰｇ35Ｓを用いて３００μＬ中で行った１０点の用量反応曲線から評価した。基底及び最大刺激での結合は、それぞれ１μＭ（ｈＣＢ2）又は１０μＭ（ｈＣＢ1）のＷｉｎ５５，２１２−２の非存在下及び存在下で測定した。膜は、プレートに分配（最終１５μＭ（ｈＣＢ2）又は３０μＭ（ｈＣＢ1）ＧＤＰ）する前に、５６.２５μＭ（ｈＣＢ2）又は１１２.５μＭ（ｈＣＢ1）のＧＤＰと５分間プレ・インキュベートした。プレートをボルテックスし、室温で６０分間インキュベートし、Tomtec社又はPackard社製ハーベスターに付けたUnifilters GF/B（予め水に浸した）で３ｍＬの洗浄バッファー（Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）及びＮａＣｌ（５０ｍＭ）、ｐＨ７.０）を用いてろ過した。フィルターは、５５℃で１時間乾燥させた。６５μＬ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を添加した後、放射活性（ｃｐｍ）を、TopCount (Packard社製)で計数した。拮抗薬の逆向きの検討（antagonist reversal study）は、（ａ）作動薬用量反応曲線を一定濃度の拮抗薬存在下で行う、又は（ｂ）拮抗薬用量反応曲線を一定濃度の作動薬存在下で行うこと以外は、同じ方法で行った。
上記のアッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物の解離定数（Ｋｉ）を、下記の式：
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［ｒａｄ］／Ｋｄ）
ここで、
ＩＣ50は、５０％の置換が観測される本発明の化合物の濃度であり;
［ｒａｄ］は、その時点における標準又は対照の放射活性リガンドの濃度であり；そして
Ｋｄは、放射活性リガンドの特定の受容体に対する解離定数である；
を用いて決定した。
上記のアッセイを用いた場合、いくつかの本発明の化合物のヒトＣＢ1受容体に対するＫｉは、２.８ｎＭと１８４６ｎＭの間の範囲にあった。それらの化合物のＥＣ50は、１.８ｎＭと６８２ｎＭの間の範囲にあった。それらの化合物のＥmaxは、７８％と１５７％の間の範囲にあった。
本発明は、更に、本発明の化合物を製造し、精製し、分析し、そして、生物学的テストを行う方法を記載する以下の実施例により、より詳細に説明されるが、それらは本発明を限定するものと解釈すべきではない。
〔実施例１〕
Ｎ−［４−（｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
Figure 2008514591
工程Ａ：Ｎ−［４−（｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
Figure 2008514591
 トリメチルアセチルクロリド（４１μＬ、４０.０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＰ（５１.０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（製造は、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨを参照）（７５.２ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍＬ）で抽出した。集めた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：７８.５ｍｇ（８７％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.２５（ｓ，９Ｈ），１.４３−１.５９（ｍ，４Ｈ），１.６４ （ｓ，９Ｈ），２.２３−２.４０（ｍ，１Ｈ），３.２９−３.３９（ｍ，２Ｈ），３.８６−３.９８（ｍ，２Ｈ），４.４５（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.２５（ｄｄ，Ｊ＝８.８３，１.４１Ｈｚ，１Ｈ），７.６１（ｓ，１Ｈ），７.７１（ｓ，４Ｈ），７.７９（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５２７.０；元素分析：計算値：Ｃ28Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.５０ＨＣｌ＋０.４０Ｈ2Ｏ（５８８.６０）：Ｃ，５７.１４；Ｈ，６.９０；Ｎ，９.５２；実測値：Ｃ，５７.１１；Ｈ，６.９１；Ｎ，９.４２。
工程Ｂ：Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド
Figure 2008514591
 ４−フルオロ−３−ニトロアニリン（５.０ｇ、３２.０ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（６.７ｍＬ、４８.０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）に０℃で溶解した。アセチルクロリド（２.７５ｍＬ、３８.４ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を５％ＫＨＳＯ4水溶液、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物をＤＣＭから結晶化した。収量：５.３ｇ（８４％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：２.０４（ｓ，３Ｈ），７.５１（ｄｄ，Ｊ＝１１.２３，９.０８Ｈｚ，１Ｈ），７.８０（ｄｄｄ，Ｊ＝９.０８，４.００，２.９３Ｈｚ，１Ｈ），８.４７（ｄｄ，Ｊ＝７.０３，２.７３Ｈｚ，１Ｈ），１０.３８（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｃ：Ｎ−｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
Figure 2008514591
 Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（５００ｍｇ、２.５２ｍｍｏｌ）及び４−アミノメチルテトラヒドロピラン（３５０ｍｇ、３.０２ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０.５２５ｍＬ、３.７８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、７５℃で終夜撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ＫＨＳＯ4水溶液、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：６１１ｍｇ（８３％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４２（ｍ，２Ｈ），１.７４（ｍ，２Ｈ），１.８９−２.００（ｍ，１Ｈ），２.１８（ｓ，３Ｈ），３.２２（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，５.６６Ｈｚ，２Ｈ），３.４２（ｍ，２Ｈ），４.０２（ｍ，２Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ＝９.３７Ｈｚ，１Ｈ），７.２０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），７.８１（ｄｄ，Ｊ＝９.３７，２.５４Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝２.５４Ｈｚ，１Ｈ），８.１０−８.１２（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
Figure 2008514591
 Ｎ−｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（６０５ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ）を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下、Parr水素化装置を用いて終夜室温で振盪した。溶液をCeliteを通して濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：３１５ｍｇ（５８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４０（ｍ，２Ｈ），１.７４（ｍ，２Ｈ），１.８２−１.９１（ｍ，１Ｈ），２.１３（ｓ，３Ｈ），２.９９（ｄ，Ｊ＝６.６４，２Ｈ），３.４２（ｍ，２Ｈ），４.０２（ｄｄ，Ｊ＝１０.９４，３.７１Ｈｚ，２Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ＝９.３７Ｈｚ，１Ｈ），７.２０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），７.８１（ｄｄ，Ｊ＝９.３７，２.５４Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝２.５４Ｈｚ，１Ｈ），８.１０−８.１２（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｅ：Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド
Figure 2008514591
 Ｎ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（３１５ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０.２４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。トリメチルアセチルクロリド（０.１６０ｍＬ、１.３２ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。残留物をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波装置（Personal Chemistry製）を用いて、１２５℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／アセトン＝１／１を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１３５ｍｇ（３４％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４８−１.５４（ｍ，４Ｈ），１.５６（ｓ，９Ｈ），２.２０（ｓ，３Ｈ），２.２４−２.３５（ｍ，１Ｈ），３.２８−３.３５（ｍ，２Ｈ），３.９６（ｔ，Ｊ＝２.８３Ｈｚ，１Ｈ），３.９９（ｔ，Ｊ＝３.０３Ｈｚ，１Ｈ），４.１９（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.２７（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ），７.３４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.７９，１.９５Ｈｚ，１Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｆ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Figure 2008514591
 Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド（１３５ｍｇ、０.４０９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／２ＭＨＣｌ＝１／１（４ｍＬ）中に溶解した。溶液をマイクロ波装置（Personal Chemistry製）を用いて、１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、２ＭのＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。収量：１１７ｍｇ（９９％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４７−１.５２（ｍ，４Ｈ），１.５４（ｓ，９Ｈ），２.２３−２.３１（ｍ，１Ｈ），３.２８−３.３６（ｍ，２Ｈ），３.９６（ｔ，Ｊ＝３.１２Ｈｚ，１Ｈ），３.９７−４.００（ｍ，１Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），６.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.４０，２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｇ：Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514591
 ２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（９４.３ｍｇ、０.３２８ｍｍｏｌ）及び４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（８８.８ｍｇ、０.３６１ｍｍｏｌ）を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ（５ｍＬ）中、室温で、終夜撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：１２４.８ｍｇ（８１％）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４７３.０７。
工程Ｈ：４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514591
 Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１２４.８ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下、Parr水素化装置を用いて、室温で終夜振盪した。溶液をCeliteを通して濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１１６.９ｍｇ（９９％）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４４３.０８。
〔実施例２〕
Ｎ−［４−（｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド
Figure 2008514591
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（４０.３ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ）、イソブチリルクロリド（２１μＬ、２１.３ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３０.５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１における工程１の手順に従った。生成物を２０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、次いで、凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１７.６ｍｇ（３１％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.１５（ｄ，Ｊ＝６.９１Ｈｚ，６Ｈ），１.４０−１.５４（ｍ，４Ｈ），１.５６（ｓ，９Ｈ），２.２３−２.３６（ｍ，１Ｈ），２.５３−２.６３（ｍ，１Ｈ），３.３１−３.３５（ｍ，２Ｈ），３.８６−３.９６（ｍ，２Ｈ），４.３２（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.７０，１.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｓ，１Ｈ），７.５４（ｄ，Ｊ＝８.７１Ｈｚ，１Ｈ），７.６３−７.６７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５１３.０；元素分析：計算値：Ｃ27Ｈ36Ｎ4Ｏ4Ｓ＋０.９０ ＴＦＡ＋０.９０Ｈ2Ｏ＋０.３０ＭｅＯＨ（６４１.１２）：Ｃ，５４.５２；Ｈ，６.２７；Ｎ，８.７４；実測値：Ｃ，５４.５２；Ｈ，６.２９；Ｎ，８.７４。
〔実施例３〕
Ｎ−［４−（｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］プロパンアミド
Figure 2008514591
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（６１.８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、プロピオニルクロリド（１５μＬ、１５.９ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９.７ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１における工程１の手順に従った。生成物を２０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３０.３ｍｇ（３５％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.１５（ｔ，Ｊ＝７.６８Ｈｚ，３Ｈ），１.４５−１.５９（ｍ，４Ｈ），１.６４（ｓ，９Ｈ），２.２６−２.３３（ｍ，１Ｈ），２.３７（ｑ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），３.３０−３.３７（ｍ，２Ｈ），３.９０−３.９３（ｍ，２Ｈ），４.４５（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.２４（ｄｄ，Ｊ＝８.９６，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝１.７９ Ｈｚ，１Ｈ），７.６４−７.６７（ｍ，２Ｈ），７.６８−７.７３（ｍ，２Ｈ），７.７９（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９９.０；元素分析：計算値：Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.４０ＴＦＡ＋０.４０Ｈ2Ｏ＋０.９０ＣＨ3ＯＨ（６９４.３３）：Ｃ，５１.３８；Ｈ，５.７８；Ｎ，８.０７；実測値：Ｃ，５１.３５；Ｈ，５.８３；Ｎ，８.１１。
〔実施例４〕
Ｎ−［４−（｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−２−クロロアセトアミド
Figure 2008514591
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（６１.８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセチルクロリド（１４μＬ、１８.９ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９.７ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１における工程１の手順に従った。生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜４を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：５７.７ｍｇ（７９％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.４４−１.６０（ｍ，４Ｈ），１.６４（ｓ，９Ｈ），２.２３−２.４０（ｍ，１Ｈ），３.３１−３.３８（ｍ，２Ｈ），３.８５−３.９７（ｍ，２Ｈ），４.１６（ｓ，２Ｈ），４.４６（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.２６（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，１.６６Ｈｚ，１Ｈ），７.６３（ｓ，１Ｈ），７.６６−７.７２（ｍ，２Ｈ），７.７２−７.７７（ｍ，２Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５１９.０；元素分析：計算値：Ｃ25Ｈ31ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ＋１.１０ＨＣｌ＋０.６０ＥｔＯＡｃ（６１２.０４）：Ｃ，５３.７７；Ｈ，６.０８；Ｎ，９.１５；実測値：Ｃ，５３.８１；Ｈ，６.０４；Ｎ，９.１４。
〔実施例５〕
Ｎ−［４−（｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］シクロプロパンカルボキシアミド
Figure 2008514591
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（６１.８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（１５μＬ、１７.５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９.７ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１における工程１の手順に従った。生成物を、２０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３２.３ｍｇ（３７％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０.８２−０.８８（ｍ，２Ｈ），０.８９−０.９６（ｍ，２Ｈ），１.４５−１.６０（ｍ，４Ｈ），１.６４（ｓ，９Ｈ），１.６８−１.７９（ｍ，１Ｈ），２.２２−２.４０（ｍ，１Ｈ），３.３０−３.３７（ｍ，２Ｈ），３.９６−３.９８（ｍ，２Ｈ），４.４５（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.２４（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，１.９２Ｈｚ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝１.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.６４−７.６８（ｍ，２Ｈ），７.６９−７.７３（ｍ，２Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５１１.０；元素分析：計算値：Ｃ27Ｈ34Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.５０ＴＦＡ＋０.６０Ｈ2Ｏ（６９２.５４）：Ｃ，５２.０３；Ｈ，５.３４；Ｎ，８.０９；実測値：Ｃ，５２.０１；Ｈ，５.３１；Ｎ，８.１４。
〔実施例６〕
Ｎ−［４−（｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］シクロブタンカルボキシアミド
Figure 2008514591
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（６１.８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボニルクロリド（１９μＬ、１９.８ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９.７ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１における工程１の手順に従った。生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜４を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：４９.６ｍｇ（６７％収率）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.４４−１.５９（ｍ，４Ｈ），１.６４（ｓ，９Ｈ），１.８２−１.９１（ｍ，１Ｈ），１.９６−２.０７（ｍ，１Ｈ），２.１２−２.２２（ｍ，２Ｈ），２.２２−２.３８（ｍ，３Ｈ），３.１８−３.２７（ｍ，１Ｈ），３.３１−３.３７（ｍ，２Ｈ），３.９０−３.９２（ｍ，２Ｈ），４.４５（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.２４（ｄｄ，Ｊ＝８.９６，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.６５−７.６９（ｍ，２Ｈ），７.６９−７.７４（ｍ，２Ｈ），７.７９（ｄ，Ｊ＝９.２２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５２５.０；元素分析：計算値：Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.３０ＨＣｌ＋０.１０Ｈ2Ｏ＋０.５０ＥｔＯＡｃ（６１７.９４）：Ｃ，５８.３１；Ｈ，６.７７；Ｎ，９.０７；実測値：Ｃ，５８.２８；Ｈ，６.７３；Ｎ，９.０４。
〔実施例７〕
Ｎ−（４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド
Figure 2008514591
工程Ａ：Ｎ−（４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド
Figure 2008514591
 イソブチリルクロリド（２５μＬ、２５.２ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（７５μＬ、５５.９ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（製造は、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨを参照）（８９.６ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）を用いて抽出した。集めた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／２を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：８６.４ｍｇ（８４％収率）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.２１（ｄ，Ｊ＝６.９１Ｈｚ，６Ｈ），１.５１−１.６６（ｍ，４Ｈ），１.７０（ｓ，９Ｈ），２.２６−２.４６（ｍ，１Ｈ），２.６１−２.７０（ｍ，１Ｈ），３.２８（ｓ，３Ｈ），３.３４−３.４３（ｍ，２Ｈ），３.９１−４.０３（ｍ，２Ｈ），４.５５（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.９６，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.４３−７.５１（ｍ，２Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝１.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.７１−７.７７（ｍ，２Ｈ），７.９２（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５２７.０； 元素分析：計算値：Ｃ28Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.５０ＨＣｌ＋０.５０ＭｅＯＨ（５９７.４１）：Ｃ，５７.３０；Ｈ，７.００；Ｎ，９.３８；実測値：Ｃ，５７.３２；Ｈ，６.９０； Ｎ，９.２４。
工程Ｂ：Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 2008514591
 水素化ナトリウム（４.２２ｇ、６０％、１０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（１３.９ｇ、７０ｍｍｏｌ）（製造は、実施例１の工程Ｂを参照）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で少しずつ加えた。２０分間撹拌した後、ヨードメタン（１８.５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で以って抽出した。集めた有機相を飽和のＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾過し、濃縮した後、標題化合物（１３.１ｇ、８８％）を黄色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.９２（ｓ，３Ｈ），３.３０（ｓ，３Ｈ），７.３８（ｓ，１Ｈ），７.５２（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｃ：Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
Figure 2008514591
 ４−アミノメチルピラン（１０.０ｇ、８６.５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１５.６ｇ、７３.３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５.３ｍＬ、１１.１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で加えた。反応混合物を、還流下で６時間加熱した。エタノールを蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、水（３×５０ｍＬ）、飽和のＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過し、濃縮した後、標題の化合物（２１.７ｇ、９６％）を橙赤色固体として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.３８−１.５２（ｍ，２Ｈ），１.７２−１.８１（ｍ，２Ｈ），１.９０（ｓ，３Ｈ），１.９３−２.０２（ｍ，１Ｈ），３.２３（ｓ，３Ｈ），３.２３−３.２７（ｍ，２Ｈ），３.３６−３.４９（ｍ，２Ｈ），４.０１−４.０７（ｍ，２Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝９.１８Ｈｚ，１Ｈ），７.２９（ｄｄ，Ｊ＝９.０８，２.６４Ｈｚ，１Ｈ），８.０５（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ），８.２２（ｔ，Ｊ＝５.３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３０９.１２。
工程Ｄ：Ｎ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 2008514591
 Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（２１.７ｇ、７０.５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５００ｍＬ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（１.０ｇ）を触媒として用い、３０〜４０ｐｓｉの水素圧下、Parr振盪器内において、室温で１８時間水素化した。Celiteを通して濾過し、濃縮した後、紫色の固体（１９.６ｇ、１００％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.３５−１.５０（ｍ，２Ｈ），１.６７（ｓ，１Ｈ），１.７３−１.８１（ｍ，２Ｈ），１.８８（ｓ，３Ｈ），１.８８−１.９９（ｍ，１Ｈ），３.０４（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，２Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），３.３３−３.４８（ｍ，４Ｈ），３.９７−４.０８（ｍ，２Ｈ），６.５４（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ），６.６０−６.６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２７８.７。
工程Ｅ：Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 2008514591
 トリメチルアセチルクロリド（３.３ｍＬ、３.２０ｇ、２６.５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（７.０１ｇ、２５.３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５.３ｍＬ、３.９２ｇ、３０.４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７０ｍＬ）溶液に、０℃で滴下しながら加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸（７５ｍＬ）に溶解し、次いで、１５本の密封した試験管に分けた。混合物を、マイクロ波装置（Personal Chemistry Smith Synthesizer製）を用いて、１５０℃で２.５時間加熱した。集めた反応混合物を蒸発させ、次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過し、蒸発させた後、残留物を、シリカゲル上で、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１を用いたＭＰＬＣにより精製し、標題の化合物（７.３１ｇ、８４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３４４.１５。
工程Ｆ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Figure 2008514591
 Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（４.５７ｇ、１３.３ ｍｍｏｌ）を塩酸（３７％、１００ｍＬ）に溶解し、９０〜１００℃で終夜加熱した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、２ＮのＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。収量：４.０１ｇ（１００％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４６−１.５４（ｍ，４Ｈ），１.５４（ｓ，９Ｈ），２.１６−２.３７（ｍ，１Ｈ），２.８７（ｓ，３Ｈ），３.２３−３.３８（ｍ，２Ｈ），３.９１−４.０２（ｍ，２Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），６.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.５９，２.１５Ｈｚ，１Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３０２.０６。
工程Ｇ：Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514591
 ４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１.０６ｇ、４.８ｍｍｏｌ）を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（１.２１ｇ、４.０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０.９８ｍＬ、０.７２ｇ、５.６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０.１０ｇ、０.８ｍｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１.９１ｇ（９８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.５１−１.５７（ｍ，１３Ｈ），２.２４−２.３４（ｍ，１Ｈ），３.２７（ｓ，３Ｈ），３.３０−３.３８（ｍ，２Ｈ），３.９９（ｔ，Ｊ＝２.９３Ｈｚ，１Ｈ），４.０２（ｔ，Ｊ＝３.０３Ｈｚ，１Ｈ），４.２０（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.１９−７.２３（ｍ，２Ｈ），７.２９−７.３３（ｍ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ，２Ｈ），８.３０（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｈ：４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514591
 Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１.９１ｇ、３.９３ｍｍｏｌ）を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で、Parr水素化装置を用いて室温で終夜振盪した。溶液をCeliteを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１.８０ｇ（１００％）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４５７.０１。
〔実施例８〕
Ｎ−（４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）プロパンアミド
Figure 2008514591
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（８９.６ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、プロピオニルクロリド（２１μＬ、２１.８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５μＬ、５５.９ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７における工程Ａの手順に従った。生成物を２０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６８.２ｍｇ（６８％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.２１（ｔ，Ｊ＝７.５５Ｈｚ，３Ｈ），１.５１−１.６５（ｍ，４Ｈ），１.７０（ｓ，９Ｈ），２.３３−２.４２（ｍ，１Ｈ），２.４３（ｑ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），３.２７（ｓ，３Ｈ），３.３４−３.４４（ｍ，２Ｈ），３.９４−３.９８（ｍ，２Ｈ），４.５４（ｄ，Ｊ＝７.６８Ｈｚ，２Ｈ），７.３４（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，１.９２Ｈｚ，１Ｈ），７.４５−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝１.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.６９−７.７９（ｍ，２Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５１３.０；元素分析：計算値：Ｃ27Ｈ36Ｎ4Ｏ2Ｓ＋１.８０ＴＦＡ＋０.２０Ｈ2Ｏ＋０.２０ＭｅＣＮ（７２９.７３）：Ｃ，５１.０２；Ｈ，５.３６；Ｎ，８.０６；実測値：Ｃ，５０.９６；Ｈ，５.３０；Ｎ，８.０２。
〔実施例９〕
Ｎ−（４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ブタンアミド
Figure 2008514591
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（８９.６ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、ブチリルクロリド（２５μＬ、２５.２ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５μＬ、５５.９ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７における工程Ａの手順に従った。生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／２を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：９８.３ｍｇ（９５％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.０１（ｔ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，３Ｈ），１.５０−１.６６（ｍ，４Ｈ），１.７０（ｓ，９Ｈ），１.７１−１.７８（ｍ，２Ｈ），２.３１−２.４６（ｍ，３Ｈ），３.２８（ｓ，３Ｈ），３.３４−３.４３（ｍ，２Ｈ），３.９１−４.０１（ｍ，２Ｈ），４.５５（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.９６，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.４４−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝１.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.７０−７.７７（ｍ，２Ｈ），７.９１（ｄ，Ｊ＝９.２２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５２７.０；元素分析：計算値：Ｃ28Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.５０ＨＣｌ＋０.５０ＭｅＯＨ（５９７.４１）：Ｃ，５７.３０；Ｈ，７.００；Ｎ，９.３８；実測値：Ｃ，５７.２９；Ｈ，６.９３；Ｎ，９.２３。
〔実施例１０〕
Ｎ−（４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド
Figure 2008514591
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（８９.６ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブチリルクロリド（３３μＬ、３１.８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５μＬ、５５.９ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７における工程Ａの手順に従った。生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／２を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１０７.６ｍｇ（９９％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.０９（ｓ，９Ｈ），１.５０−１.６７（ｍ，４Ｈ），１.７０（ｓ，９Ｈ），２.２８（ｓ，２Ｈ），２.３２−２.４９（ｍ，１Ｈ），３.２８（ｓ，３Ｈ），３.３４−３.４４（ｍ，２Ｈ），３.９２−４.０６（ｍ，２Ｈ），４.５４（ｄ，Ｊ＝７.６８Ｈｚ，２Ｈ），７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.９６，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.４４−７.５３（ｍ，２Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝１.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.７０−７.７８（ｍ，２Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５５５.０；元素分析：計算値：Ｃ30Ｈ42Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.３０ＨＣｌ＋０.４０Ｈ2Ｏ＋１.００ＭｅＯＨ（６４１.４０）：Ｃ，５８.０５；Ｈ，７.５６；Ｎ，８.７４；実測値：Ｃ，５８.０８；Ｈ，７.５５；Ｎ，８.７３。
〔実施例１１〕
Ｎ−（４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−２−クロロアセトアミド
Figure 2008514591
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（６９.８ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、２−クロロアセチルクロリド（１４μＬ、２０.３ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７μＬ、４２.３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７における工程Ａの手順に従った。生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／２を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：８０.０ｍｇ（１００％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.５１−１.６６（ｍ，４Ｈ），１.７０（ｓ，９Ｈ），２.３１−２.４９（ｍ，１Ｈ），３.２９（ｓ，３Ｈ），３.３４−３.４３（ｍ，２Ｈ），３.９０−４.０３（ｍ，２Ｈ），４.２２（ｓ，２Ｈ），４.５５（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.３５（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，１.９２Ｈｚ，１Ｈ），７.４６−７.５４（ｍ，２Ｈ），７.５７（ｄ，Ｊ＝２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.７３−７.８０（ｍ，２Ｈ），７.９２（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５３３.０；元素分析：計算値：Ｃ26Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ＋０.９０ ＨＣｌ＋０.８０ＭｅＯＨ（５９１.５４）：Ｃ，５４.４２；Ｈ，６.３２；Ｎ，９.４７；実測値：Ｃ，５４.５３；Ｈ，６.１３；Ｎ，９.２２。
〔実施例１２〕
Ｎ−（４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）シクロプロパンカルボキシアミド
Figure 2008514591
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（６９.８ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（１６μＬ、１８.８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７μＬ、４２.３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７における工程Ａの手順に従った。生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／２を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：７５.２ｍｇ（９６％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０.８７−０.９３（ｍ，２Ｈ），０.９５−１.０３（ｍ，２Ｈ），１.５２−１.６５（ｍ，４Ｈ），１.７０（ｓ，９Ｈ），１.７６−１.８６（ｍ，１Ｈ），２.２８−２.４８（ｍ，１Ｈ），３.２８（ｓ，３Ｈ），３.３４−３.４３（ｍ，２Ｈ），３.９５−３.９７（ｍ，２Ｈ），４.５４（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.９６，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.４２−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝１.５４Ｈｚ，１Ｈ），７.６８−７.７９（ｍ，２Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５２５.０；元素分析：計算値：Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.３０ＨＣｌ＋０.８０ＭｅＯＨ（５９７.７２）：Ｃ，５７.８７；Ｈ，６.８３；Ｎ，９.３７；実測値：Ｃ，５７.９０；Ｈ，６.６９；Ｎ，９.３０。
〔実施例１３〕
Ｎ−（４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）シクロブタンカルボキシアミド
Figure 2008514591
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（６９.８ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボニルクロリド（２１μＬ、２１.３ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７μＬ、４２.３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７における工程Ａの手順に従った。生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／２を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：８０.１ｍｇ（９９％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.５２−１.６４（ｍ，４Ｈ），１.６９（ｓ，９Ｈ），１.８７−１.９７（ｍ，１Ｈ），２.０１−２.１０（ｍ，１Ｈ），２.１８−２.２７（ｍ，３Ｈ），２.２９−２.３７（ｍ，２Ｈ），２.３７−２.４５（ｍ，１Ｈ），３.２７（ｓ，３Ｈ）３.３４−３.４３（ｍ，２Ｈ），３.９６−３.９８（ｍ，２Ｈ），４.５３（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.９６，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.４４−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.５４（ｄ，Ｊ＝１.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.７１−７.８０（ｍ，２Ｈ），７.８８（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５３９.０；元素分析：計算値：Ｃ29Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.０ＨＣｌ＋０.７０ＭｅＯＨ（５９７.６０）：Ｃ，５９.６９；Ｈ，７.０５；Ｎ，９.３８；実測値：Ｃ，５９.７５；Ｈ，６.９０；Ｎ，９.２９。
〔実施例１４〕
Ｎ−（４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−２−フルオロアセトアミド
Figure 2008514591
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（３５.７ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）、２−フルオロアセチルクロリド（８.７ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９μＬ、２１.３ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７における工程Ａの手順に従った。生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／２を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１７.０ｍｇ（４４％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.４７−１.６０（ｍ，４Ｈ），１.６４（ｓ，９Ｈ），２.２６−２.４３（ｍ，１Ｈ），３.２４（ｓ，３Ｈ），３.２９−３.３８（ｍ，２Ｈ），３.９１−３.９４（ｍ，２Ｈ），４.４８（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），４.９４（ｄ，Ｊ＝４６.８７Ｈｚ，２Ｈ），７.２７（ｄｄ，Ｊ＝８.８９，１.８６Ｈｚ，１Ｈ），７.４４−７.４９（ｍ，２Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ），７.７６−７.８０（ｍ，２Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５１７.０；元素分析：計算値：Ｃ26Ｈ33ＦＮ4Ｏ4Ｓ＋０.８０ＴＦＡ＋０.３０Ｈ2Ｏ＋０.７０ＥｔＯＡｃ（６７４.９４）：Ｃ，５４.１０；Ｈ，５.９７；Ｎ，８.３０；実測値：Ｃ，５４.０９；Ｈ，６.０１；Ｎ，８.２８。
〔実施例１５〕
Ｎ−（４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロパンアミド
Figure 2008514591
 ＤＩＰＥＡ（１１４μＬ、８５.３ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１３７.０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）及び２−シアノ−２−メチルプロパン酸（３７.３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。２０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（１３６.９ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１６５.２ｍｇ（９９％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.５２−１.６５（ｍ，４Ｈ），１.７０（ｓ，１５Ｈ），２.２９−２.４７（ｍ，１Ｈ），３.２９（ｓ，３Ｈ），３.３５−３.４３（ｍ，２Ｈ），３.９１−４.０５（ｍ，２Ｈ），４.５４（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ），７.４８−７.５４（ｍ，２Ｈ），７.５４（ｓ，１Ｈ），７.７８−７.８４（ｍ，２Ｈ），７.８９（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５５２.０；元素分析：計算値：Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ5Ｓ＋５.１０ＨＣｌ（７３７.６６）：Ｃ，４７.２２；Ｈ，５.７５；Ｎ，９.４９；実測値：Ｃ，４７.１９；Ｈ，５.４９；Ｎ，９.４３。
〔実施例１６〕
３−アミノ−Ｎ−（４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Figure 2008514591
 Ｎ−（４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロパンアミド（１２４ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を、触媒量のRaney−Ｎｉを含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下、Parr水素化装置を用いて、室温で終夜振盪した。溶液をCeliteを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１２２ｍｇ（１００％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.４４（ｓ，６Ｈ），１.４７−１.６２（ｍ，４Ｈ），１.６６（ｓ，９Ｈ），２.２４−２.４７（ｍ，１Ｈ），３.１１（ｓ，２Ｈ），３.２６（ｓ，３Ｈ），３.３２−３.４１（ｍ，２Ｈ），３.９１−４.００（ｍ，２Ｈ），４.４９（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），７.２５（ｄｄ，Ｊ＝８.９８，１.９５Ｈｚ，１Ｈ），７.４６−７.５２（ｍ，２Ｈ），７.５４（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），７.７７−７.８５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５５６.０；元素分析：計算値：Ｃ29Ｈ41Ｎ5Ｏ4Ｓ＋２.９０ＴＦＡ＋０.７０Ｈ2Ｏ（８９９.０２）：Ｃ，４６.４９；Ｈ，５.０８；Ｎ，７.７９；実測値：Ｃ，４６.４４；Ｈ，５.０３；Ｎ，７.８７。
〔実施例１７〕
Ｎ1−［４−（｛メチル［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］グリシンアミド
Figure 2008514591
工程Ａ：Ｎ1−［４−（｛メチル［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］グリシンアミド
Figure 2008514591
 ４−アミノ−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（４２.０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）（製造は、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを参照）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（３１.４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３５μＬ、２５.５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７６.０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で２日間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濃縮した後、残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させた後、生成物を、２０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２２.９ｍｇ（４０％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ4）δ：１.３７−１.５６（ｍ，４Ｈ），２.１４−２.３７（ｍ，１Ｈ），３.２５（ｓ，３Ｈ），３.３１−３.４２（ｍ，２Ｈ），３.８８（ｓ，２Ｈ），３.９０−３.９９（ｍ，２Ｈ），４.３２（ｄ，Ｊ＝７.８１Ｈｚ，２Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ），７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.８８，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.４７−７.５５（ｍ，２Ｈ），７.６７−７.８１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５２６.０；元素分析：計算値：Ｃ23Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏ4Ｓ＋１.５０ＴＦＡ＋０.４０Ｈ2Ｏ＋０.２０ＣＨ3ＣＮ（７１２.０１）：Ｃ，４４.５４；Ｈ，４.０９；Ｎ，１０.２３；実測値：Ｃ，４４.５０；Ｈ，４.１２；Ｎ，１０.２４。
工程Ｂ：Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド
Figure 2008514591
 Ｎ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（２.７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）溶液を、還流下で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、２ＮのＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。所望の生成物を、溶出液としてＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：３.１８ｇ（９０％）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３５５.９８。
工程Ｃ：Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Figure 2008514591
 Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド（１.７８ｇ、４.５４ｍｍｏｌ）の塩酸（３７％、４０ｍＬ）溶液を、９０℃で終夜加熱した。濃縮し、減圧下で乾燥した後、粗生成物（１.５９ｇ）をＨＣｌ塩として得、それを直接工程Ｄにおいて使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３１４.２０。
工程Ｄ：Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514591
 ４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１.２４ｇ、５.０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン・塩酸塩（１.４８ｇ、４.２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０.１９ｇ、１.５７ｍｍｏｌ）及び ＤＩＰＥＡ（２.９ｍＬ、２.１９ｇ、１６.９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物をシリカゲル上で、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いたＭＰＬＣで精製し、標題化合物を黄色の固体（１.４３ｇ、６８％）として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.３９−１.５４（ｍ，４Ｈ），２.１４−２.３４（ｍ，１Ｈ），３.３２（ｓ，３Ｈ），３.３３−３.４０（ｍ，２Ｈ），３.８６−４.０１（ｍ，２Ｈ），４.３２（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.３１（ｄｄ，Ｊ＝８.８８，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ，１Ｈ），７.７６−７.８２（ｍ，２Ｈ），８.２７−８.４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９９.０；元素分析：計算値：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ5Ｓ＋０.５０ＴＦＡ＋０.２０Ｈ2Ｏ（５５９.１０）：Ｃ，４７.２６；Ｈ，３.９５；Ｎ，１０.０２；実測値：Ｃ，４７.２４；Ｈ，３.８０；Ｎ，１０.２０。
工程Ｅ：４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514591
 Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（１.４３ｇ、２.８７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２００ｍＬ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５ｍｇ）を触媒に用いて、水素圧（３０〜４０ｐｓｉ）下、Parr振盪器内において、室温で１８時間水素化した。Celiteを通して濾過し、濃縮した後、白色固体（１.３２ｇ、９８％）を得た。少量の粗生成物を、２０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.３８−１.５５（ｍ，４Ｈ），２.１５−２.３５（ｍ，１Ｈ），３.１８（ｓ，３Ｈ），３.３３−３.４０（ｍ，２Ｈ），３.８２−４.０２（ｍ，２Ｈ），４.３２（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），６.５８−６.６９（ｍ，２Ｈ），７.１５−７.２３（ｍ，２Ｈ），７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.９８，１.９５Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝１.５６Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４６９.０；元素分析：計算値：Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓ＋０.４０ＴＦＡ（５１４.１１）：Ｃ，５０.９３；Ｈ，４.５９；Ｎ，１０.９０；実測値：Ｃ，５１.００；Ｈ，４.７２；Ｎ，１０.５４。
〔実施例１８〕
Ｎ1−（４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（エチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）グリシンアミド
Figure 2008514591
工程Ａ：Ｎ1−（４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（エチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）グリシンアミド
Figure 2008514591
 ４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド（８５.１ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）（製造は、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧを参照）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（５２.６ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７μＬ、４２.７ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２５.５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を、室温でウィークエンド中撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濃縮後、粗生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃを用いたＭＰＬＣにより精製し、白色固体（１０３.３ｇ）を得、それを４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液で処理した。溶媒を蒸発させた後、生成物を、１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：８７.３ｍｇ（９１％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.０７（ｔ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ），１.５１−１.６２（ｍ，４Ｈ），１.６８（ｓ，９Ｈ），２.２６−２.４９（ｍ，１Ｈ），３.３２−３.４１（ｍ，２Ｈ），３.７２（ｑ，Ｊ＝７.２９Ｈｚ，２Ｈ），３.９０（ｓ，２Ｈ），３.９２−３.９９（ｍ，２Ｈ），４.５２（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），７.２２（ｄｄ，Ｊ＝８.９８，１.９５Ｈｚ，１Ｈ），７.５３−７.６１（ｍ，３Ｈ），７.７３−７.８１（ｍ，２Ｈ），７.８８（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５２８.０；元素分析：計算値：Ｃ27Ｈ37Ｎ5Ｏ4Ｓ＋２.６０ＴＦＡ＋４.００Ｈ2Ｏ＋０.８０ＣＨ3ＣＮ（９２９.０６）：Ｃ，４３.７０；Ｈ，５.４２；Ｎ，８.７４；実測値：Ｃ，４３.６６；Ｈ，５.４６；Ｎ，８.７８。
工程Ｂ：Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド
Figure 2008514591
 水素化ナトリウム（１.２０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（３.９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）（製造は、実施例１の工程Ｂを参照）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で加えた。撹拌を２０分間続けた後、ヨードメタン（９.３２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和のＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を飽和のＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾過し、濃縮した後、残留物を、シリカゲル上で、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いたＭＰＬＣのより精製し、標題化合物を黄色の固体（２.３６ｇ、５２％）として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.１４（ｔ，Ｊ＝６.９３ Ｈｚ，３Ｈ），１.８８（ｓ，３Ｈ），３.７７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），７.３４−７.４３（ｍ，１Ｈ），７.４８（ｓ，１Ｈ），７.８７−７.９８（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｃ：Ｎ−エチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
Figure 2008514591
 ４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１.３２ｇ、１１.４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（２.３６ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２.４３ｇ、２２.９ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。反応混合物を６０℃で２日間（for a wewo）加熱した。エタノールを蒸発させた後、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を飽和のＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過し、濃縮した後、残留物を、シリカゲル上で、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いたＭＰＬＣにより精製し、標題化合物を橙赤色の固体（２.８３ｇ、８５％）として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.１１（ｔ，Ｊ＝７.１３Ｈｚ，３Ｈ），１.３８−１.５２（ｍ，２Ｈ），１.７８（ｍ，２Ｈ），１.８６（ｓ，３Ｈ），１.９２−２.０４（ｍ，１Ｈ），３.２０−３.２９（ｍ，２Ｈ），３.３９−３.４９（ｍ，２Ｈ），３.７１（ｑ，Ｊ＝７.０９Ｈｚ，２Ｈ），４.００−４.０８（ｍ，２Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝８.９８ Ｈｚ，１Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝２.５４Ｈｚ，１Ｈ），８.０１（ｄ，Ｊ＝２.５４Ｈｚ，１Ｈ），８.２２（ｔ，Ｊ＝４.９８Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−エチルアセトアミド
Figure 2008514591
 Ｎ−エチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（２.８３ｇ、８.７９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２００ｍＬ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.２ｇ）を触媒に用いて、水素圧（３０〜４０ｐｓｉ）下、Parr振盪器内において、室温で１６時間水素化した。Celiteを通して濾過し、濃縮した後、淡黄色の固体（２.４５ｇ、９５％）を得、それを精製せずに直接次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２９２.３。
工程Ｅ：Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
Figure 2008514591
 ＤＣＭ（６０ｍＬ）、次いでＤＣＥ（３０ｍＬ）中、Ｎ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−エチルアセトアミド（８０３.１ｍｇ、２.７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６７１.９ｍｇ、５.５０ｍｍｏｌ）及びトリメチルアセチルクロリド（３８０.９ｍｇ、３.１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７における工程Ｅの手順に従った。粗生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１を用いたＭＰＬＣにより精製した。収量：６９４.１ｍｇ（７１％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.１２（ｔ，Ｊ＝７.１３Ｈｚ，３Ｈ），１.５１−１.５７（ｍ，４Ｈ），１.５８（ｓ，９Ｈ），１.８３（ｓ，３Ｈ），２.２１−２.４０（ｍ，１Ｈ），３.２６−３.４３（ｍ，２Ｈ），３.７８（ｑ，Ｊ＝７.２３Ｈｚ，２Ｈ），３.９４−４.０７（ｍ，２Ｈ），４.２２（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.５９，１.９５Ｈｚ，１Ｈ），７.３４（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｄ，Ｊ＝０.９８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３５８.０７。
工程Ｆ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Figure 2008514591
 Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド （６４８.３ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／２ＮのＨＣｌ＝３／２（１５ｍＬ）に溶解し、次いで、マイクロ波装置（Personal Chemistry Smith Synthesizer製）内で、１２０℃で３時間加熱した。濃縮し、減圧下で乾燥した後、標題の生成物を灰白色の固体（７５４.７１ｍｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３１６.３。
工程Ｇ：Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−エチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514591
 ４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４４５.９ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ）を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン・塩酸塩（３５４.１ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４９１.７ｍｇ、４.０３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、シリカゲル上で、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いたＭＰＬＣにより精製し、標題の化合物を黄色の固体（３９９.６ｍｇ、８０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５０１.０。
工程Ｈ：４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514591
 Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−エチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（３９９.６ｍｇ、０.７９８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を触媒に用いて、水素圧（３０〜４０ｐｓｉ）下、Parr振盪器内において、室温で６時間水素化した。Celiteを通して濾過し、濃縮した後、白色の固体（４５７.９ｍｇ、１００％）を得た。粗生成物の少量を２０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.０４（ｔ，Ｊ＝７.１３Ｈｚ，３Ｈ），１.４９−１.６５（ｍ，４Ｈ），１.６８（ｓ，９Ｈ），２.２５−２.５５（ｍ，１Ｈ）３.３２−３.４３（ｍ，２Ｈ），３.６６（ｑ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，２Ｈ），３.８８−４.０４（ｍ，２Ｈ），４.５３（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），６.５０−６.６９（ｍ，２Ｈ），７.１９−７.２６（ｍ，２Ｈ），７.２８（ｄｄ，Ｊ＝８.９８，１.９５Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝８.９８ Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４７１.０；元素分析：計算値：Ｃ25Ｈ34Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１.８０ＴＦＡ＋０.３０ Ｈ2Ｏ（６８１.２９）：Ｃ，５０.４２；Ｈ，５.３９；Ｎ，８.２２；実測値：Ｃ，５０.３８；Ｈ，５.２１；Ｎ，８.４４。
〔実施例１９〕
Ｎ−（４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド
Figure 2008514591
工程Ａ：Ｎ−（４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド
Figure 2008514591
 ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（製造は、以下の工程Ｂ〜Ｆを参照）（２００ｍｇ、０.６６３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０.１３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−アセチルスルファニリルクロリド（１８６ｍｇ、０.７９６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４８時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３５３ｍｇ（８７％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.５１−１.５７（ｍ，２Ｈ），１.５６−１.６５（ｍ，２Ｈ），１.６８（ｓ，９Ｈ），２.１４（ｓ，３Ｈ），２.３２−２.４１（ｍ，１Ｈ），３.２５（ｓ，３Ｈ），３.３５（ｔｄ，Ｊ＝１１.４７，２.６４Ｈｚ，２Ｈ），３.９３（ｄ，Ｊ＝２.９３ Ｈｚ，１Ｈ），３.９６（ｄ，Ｊ＝３.７１Ｈｚ，１Ｈ），４.５２（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.９８，２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝８.９８ Ｈｚ，２Ｈ），７.５４（ｄ，Ｊ＝１.５６Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝８.９８ Ｈｚ，２Ｈ），７.８８（ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４９９.０；元素分析：計算値：Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.５ＴＦＡ ＋０.１Ｈ2Ｏ：Ｃ，５１.８７；Ｈ，５.３６；Ｎ，８.３４；実測値：Ｃ，５１.９１；Ｈ，５.２８；Ｎ，８.２６。
工程Ｂ：（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル
Figure 2008514591
 クロロギ酸メチル（１３.２ｍＬ、１７０.２ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−３−ニトロアニリン（２４.１５ｇ、１５４.７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮し、生成物を更に精製せずに次の工程で用いた。収量：３５.５ｇ（９９％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：３.８１（ｓ，３Ｈ），７.０２（ｓ，１Ｈ），７.２３（ｍ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ），８.１７（ｄｄ，Ｊ＝６.３５，２.６４Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｃ：｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸メチル
Figure 2008514591
 （４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル（２.０ｇ、９.３２ｍｍｏｌ）及び４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１.２８ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（２.０ｍＬ、１４.０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、７５℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ＫＨＳＯ4水溶液、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：２.５３ｇ（８８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４２（ｍ，２Ｈ），１.７３（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ），１.７６（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），１.８８−２.０１（ｍ，１Ｈ），３.２２（ｄｄ，Ｊ＝６.７４，５.５７Ｈｚ，２Ｈ），３.４２（ｔｄ，Ｊ＝１１.８６，２.０５Ｈｚ，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），４.０１（ｄ，Ｊ＝４.３０Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｄ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ），６.４８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝９.３７Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），８.０３−８.０９（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸メチル
Figure 2008514591
 ｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸メチル（２.５３ｇ、８.１８ｍｍｏｌ）を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下、Parrの水素化装置を用いて、室温で終夜振盪した。溶液をCeliteを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：２.２９ｇ（９９％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４０（ｍ，２Ｈ），１.７０−１.７４（ｍ，１Ｈ），１.７４−１.７７（ｍ，１Ｈ），１.８１−１.９２（ｍ，１Ｈ），２.９９（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，２Ｈ），３.３４（ｂｒ.ｓ，２Ｈ），３.４１（ｄｔ，Ｊ＝１１.８１，２.１５Ｈｚ，２Ｈ），３.７４（ｓ，３Ｈ），３.９９（ｄ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ），４.０２（ｄ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ），６.３８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），６.５５−６.６０（ｍ，１Ｈ），６.６２−６.６８（ｍ，１Ｈ），６.９５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）。
工程Ｅ：［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］カルバミン酸メチル
Figure 2008514591
 ｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸メチル（２.２９ｇ、８.２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０.２０ｇ、１.６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解した。トリメチルアセチルクロリド（１.１０ｍＬ、９.０２ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。残留物をＡｃＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波装置（Personal Chemistry製）を用いて、１２５℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／アセトン＝４／３を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１.８１ｇ（６４％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ：１.４８−１.５４（ｍ，４Ｈ）１.５６（ｓ，９Ｈ）２.２３−２.３５（ｍ，１Ｈ）３.２７−３.３５（ｍ，２Ｈ）３.７８（ｓ，３Ｈ）３.９６（ｔ，Ｊ＝２.９３Ｈｚ，１Ｈ）３.９９（ｔ，Ｊ＝３.０３Ｈｚ，１Ｈ）４.１８（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ）６.６３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）７.２４−７.２８（ｍ，１Ｈ）７.４１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）７.６１（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｆ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Figure 2008514591
 ［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］カルバミン酸メチル（１.８０ｇ、５.２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）に０℃で溶解した。１ＭのＨＣｌ／エーテル（７.３ｍＬ、７.２９ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を０℃で１５分間撹拌した。ＬｉＡｌＨ4（９８８ｍｇ、２６.１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、溶液を室温で終夜撹拌した。反応を、０℃において、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、その後水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、そして、溶液を室温で３０分間撹拌した。無水Ｎａ2ＳＯ4（１０ｇ）を加え、溶液を室温で更に３０分間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。収量：１.５４ｇ（９８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４９−１.５３（ｍ，４Ｈ），１.５３−１.５７（ｍ，９Ｈ），２.２２−２.３２（ｍ，１Ｈ），２.８７（ｓ，３Ｈ），３.２６−３.３５（ｍ，２Ｈ），３.９５（ｔ，Ｊ＝３.０３Ｈｚ，１Ｈ），３.９７−４.００（ｍ，１Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），６.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.５９，２.１５Ｈｚ，１Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）。
〔実施例２０〕
Ｎ−（４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−２−ピペリジン−１−イルアセトアミド
Figure 2008514591
工程Ａ：Ｎ−（４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−２−ピペリジン−１−イルアセトアミド
Figure 2008514591
 ４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（製造は、以下の工程Ｂ〜Ｃを参照）（８０ｍｇ、０.０１７５ｍｍｏｌ）及びブロモアセチルクロリド（０.０３６ｍＬ、０.０４３８ｍｍｏｌ）を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＥ（３ｍＬ）中で、室温で３時間撹拌した。ピペリジン（０.０８６ｍＬ、０.０８７５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をマイクロ波装置（Personal Chemistr製）を用いて、１２５℃で１５分間加熱した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：７６ｍｇ（６２％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.４０−１.４５（ｍ，３Ｈ），１.４４−１.５２（ｍ，２Ｈ），１.５７（ｓ，９Ｈ），１.７−１.８０（ｍ，３Ｈ），１.８０−１.８７（ｍ，２Ｈ），２.２１−２.２８（ｍ，１Ｈ），２.９８（ｔ，Ｊ＝１１.０１Ｈｚ，２Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），３.２４（ｔ，Ｊ＝１１.３９Ｈｚ，２Ｈ），３.５０（ｍ，２Ｈ），３.８３（ｄ，Ｊ＝３.８４Ｈｚ，１Ｈ），３.８５（ｄ，Ｊ＝３.３３ Ｈｚ，１Ｈ），４.０１（ｓ，２Ｈ），４.４１（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.７０Ｈｚ，２Ｈ），７.４９（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝８.７０ Ｈｚ，２Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝ ５８２.０。
工程Ｂ：Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514591
 ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（６０ｍｇ、０.１９９ｍｍｏｌ）及びｐ−ニトロフェニルスルホニルクロリド（５７ｍｇ、０.２５９ｍｍｏｌ）を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ（３ｍＬ）中において、室温で終夜撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：８９ｍｇ（９２％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.５０−１.６０（ｍ，１３Ｈ），２.２４−２.３５（ｍ，１Ｈ），３.２７（ｓ，３Ｈ），３.３０−３.３８（ｍ，２Ｈ），３.９９（ｔ，Ｊ＝２.８３Ｈｚ，１Ｈ），４.０２（ｔ，Ｊ＝２.９３Ｈｚ，１Ｈ），４.２０（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.１９−７.２３（ｍ，２Ｈ），７.２８−７.３５（ｍ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，２Ｈ），８.３０（ｄ，Ｊ＝８.９８ Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ：４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514591
 Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（８５ｍｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含む、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１／１（２０ｍＬ）中に溶解した。溶液を、Parr水素化装置を用いて、水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下、室温で１２時間振盪した。溶液をCeliteを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：８０ｍｇ（９９％）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４５７.６。
〔実施例２０〕
Ｎ−［４−（｛［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
Figure 2008514591
工程Ａ：Ｎ−［４−（｛［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
Figure 2008514591
 ２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（３０μＬ、０.２４ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）（製造は以下の工程Ｂ〜Ｅを参照）及びＥｔ3Ｎ（３７μＬ、０.２６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、溶媒を濃縮した。生成物を、１０〜９０％ＭｅＣＮ／水勾配を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。収量：１０５ｍｇ（８８％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.２５（ｓ，９Ｈ），１.３５−１.４８（ｍ，５Ｈ），２.１９（ｔ，Ｊ＝１９.２０Ｈｚ，３Ｈ），２.２３−２.２９（ｍ，１Ｈ），３.８９（ｄｄ，Ｊ＝１０.８８，３.２０Ｈｚ，２Ｈ），４.２８（ｄ，Ｊ＝７.６８Ｈｚ，２Ｈ），７.１８（ｄｄ，Ｊ＝８.８３，１.９２Ｈｚ，１Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝１.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ），７.５９−７.７０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５３５.０；元素分析：計算値：Ｃ26Ｈ32Ｆ2Ｎ4Ｏ4Ｓ＋０.２ＴＦＡ＋０.８Ｈ2Ｏ＋０.１ＭｅＣＮ：Ｃ，５５.４７；Ｈ，５.９７；Ｎ，９.９７；実測値：Ｃ，５５.４２；Ｈ，６.０２；Ｎ，９.９０。
工程Ｂ：Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド
Figure 2008514591
 ＨＡＴＵ（１.５８ｇ、４.１７ｍｍｏｌ）及びＮ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（１.００ｇ、３.７ｍｍｏｌ）を、２，２−ジフルオロプロパン酸（０.４３ｇ、３.９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０.８０ｍＬ、４.５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、周囲温度で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、溶媒を濃縮させた。中間体を８０℃で３時間、氷酢酸（１００ｍＬ）中で加熱し、溶媒を濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（３００ｍＬ）に回収し、飽和のＮａＨＣＯ3溶液（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮し、生成物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（５％）、アセトン（１０％）を有する溶離液を用いた順相ＭＰＬＣで精製し、標題の化合物を白色固体として得た。収量：１.０７ｇ（８３％）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝ ３３８.２。
工程Ｃ：２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Figure 2008514591
 Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド （１０７０ｍｇ、３.１７ｍｍｏｌ）、６ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を濃縮して、標題の化合物を白色固体として得た。収量：９００ｍｇ（９６％）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２９６.２。
工程Ｄ：Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514591
 ４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５６２ｍｇ、２.５３ｍｍｏｌ）を、２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（５００ｍｇ、１.６９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４１３ｍｇ、３.３８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、そして１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、生成物を、２０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲル上でのＭＰＬＣにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。収量：３７８ｍｇ（４７％）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８１.３。
工程Ｅ：４−アミノ−Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514591
 Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（３７８ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ１０％（触媒量）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物を、Parr（登録商標）水素化装置内で、水素圧（４０ｐｓｉ）下で終夜振盪した。反応混合物を、Celiteパッドを通して濾過し、溶媒を濃縮し、標題の化合物を白色固体として得た。収量：３６５ｍｇ（９９％）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４５１.３。
〔実施例２１〕
Ｎ−［４−（｛［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−３−メチルブタンアミド
Figure 2008514591
 ３−メチルブタン酸（２９ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２０の工程Ａに従い、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。収量：１１０ｍｇ（９２％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０.９６（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，６Ｈ），１.３６−１.４９（ｍ，４Ｈ），２.０６−２.１６（ｍ，２Ｈ），２.１７−２.２３（ｍ，４Ｈ），２.２３−２.２８（ｍ，１Ｈ），３.２６−３.３５（ｍ，２Ｈ），３.８４−３.９３（ｍ，２Ｈ），４.２８（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.８３，１.９２Ｈｚ，１Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝１.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝８.７１Ｈｚ，１Ｈ），７.６３（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝ ５３５.０；元素分析：計算値：Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ4Ｓ＋０.９ＴＦＡ＋０.７Ｈ2Ｏ：Ｃ，５１.３８；Ｈ，５.３２；Ｎ，８.６２；実測値：Ｃ，５１.４４；Ｈ，５.３４；Ｎ，８.５３。
〔実施例２２〕
Ｎ−［４−（｛［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセトアミド
Figure 2008514591
 ４−（アセチルアミノ）ベンゼンスルホニルクロリド（６６ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を、２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（７０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５８ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液に、７０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、そして、溶媒を濃縮した。生成物を、１０〜９０％ＭｅＣＮ／水の勾配を用いた逆相分取型ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。収量：４３ｍｇ（３０％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.３５−１.４８（ｍ，５Ｈ），２.０６−２.１３（ｍ，３Ｈ），２.１９（ｔ，Ｊ＝１９.４６Ｈｚ，３Ｈ），３.９０（ｄ，Ｊ＝９.４７Ｈｚ，２Ｈ），４.２８（ｄ，Ｊ＝７.６８Ｈｚ，２Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，１Ｈ），７.４１（ｓ，１Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，１Ｈ），７.５９−７.６７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９３.０。

Claims (14)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008514591
     （式中、
    Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルから選択され；
    Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される）
    の化合物、薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され；
    Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される；
    化合物。
  3. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルから選択され；
    Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、メチルである；
    化合物。
  4. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルから選択され；
    Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；
    Ｒ3は、メチルであり；そして
    Ｒ4及びＲ5は、フルオロである；
    化合物。
  5. 以下：
    Figure 2008514591
    Figure 2008514591
    Figure 2008514591
     で表わされる式から選択される化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
  6. 式Ｉ：
    Figure 2008514591
     （式中、
    Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルから選択され、該Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルは、場合によりアミノ、シアノ、ハロゲン及びＣ2-5ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又はそれ以上の基によって置換され；
    Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される）
    の化合物、薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物。
  7. 医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 疼痛を治療する医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  9. 不安障害を治療する医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  10. 癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害及び心臓血管障害を治療する医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  11. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  12. 温血動物における疼痛の治療法であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療的な有効量をその治療を必要とする該動物に投与することを含む方法。
  13. 式Ｉ：
    Figure 2008514591
     の化合物の製造方法であって、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させる
    Figure 2008514591
     ことを含む方法。
    式中、
    Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルから選択され；
    Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される。
  14. 式Ｉ：
    Figure 2008514591
     の化合物の製造方法であって、式ＩＶ：
    Figure 2008514591
     の化合物をＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘと反応させることを含む方法。
    式中、
    Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉから選択され；
    Ｒ1は、場合によりアミノ、シアノ、ハロゲン及びＣ2-5ヘテロシクロアルキルによって置換されたＣ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルから選択され；
    Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される。
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