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JP2008504255A - Method for reducing residual alcohol in crystalline valaciclovir hydrochloride - Google Patents

Method for reducing residual alcohol in crystalline valaciclovir hydrochloride Download PDF

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JP2008504255A JP2007518020A JP2007518020A JP2008504255A JP 2008504255 A JP2008504255 A JP 2008504255A JP 2007518020 A JP2007518020 A JP 2007518020A JP 2007518020 A JP2007518020 A JP 2007518020A JP 2008504255 A JP2008504255 A JP 2008504255A
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ドリツキー，ベンジオン
リフシッツ，イゴア
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テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド
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Abstract

高められた湿度における貯蔵中においてＮ′−ホルミルバラシクロビルの形成に抗して安定な塩酸バラシクロビル、及びかかる塩酸バラシクロビルを含む医薬組成物が提供される。  Provided are valaciclovir hydrochloride that is stable against the formation of N'-formylvalacyclovir during storage at elevated humidity and a pharmaceutical composition comprising such valaciclovir hydrochloride.

Description

バラシクロビルは、アシクロビルのＬ−バリルエステルプロドラッグである。アシクロビルは、高い抗ウイルス活性を有することが見出された天然ヌクレオシドの非環式類似体である。アシクロビルは、ヒトにおけるウイルス性感染症、特にヘルペスグループのウイルスにより引き起こされる感染症の処置及び予防において広く用いられる。Goodman及びGilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics，１１９３〜１１９８（第９版，１９９６）が参照される。   Valacyclovir is an L-valyl ester prodrug of acyclovir. Acyclovir is an acyclic analog of a natural nucleoside that has been found to have high antiviral activity. Acyclovir is widely used in the treatment and prevention of viral infections in humans, particularly those caused by herpes group viruses. Reference is made to Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1193-1198 (9th edition, 1996).

アシクロビルは、側鎖における３′−ヒドロキシルを欠く非環式グアニンヌクレオシド類似体である。アシクロビルは、化学名６Ｈ−プリン−６−オン−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］を有する（ＣＡＳ登録番号５９２７７−８９−３）。ナトリウム塩としてのアシクロビルは、現在ZOVIRAX（商標）として市販されている。アシクロビルの化学構造は、式Ｉとして示される。   Acyclovir is an acyclic guanine nucleoside analog that lacks a 3'-hydroxyl in the side chain. Acyclovir has the chemical name 6H-purin-6-one-2-amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy) methyl] (CAS Registry Number 59277-89-3). Acyclovir as a sodium salt is currently marketed as ZOVIRAX ™. The chemical structure of acyclovir is shown as Formula I.

バラシクロビルは、化学名ｌ−バリン２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチルエステルを有する（ＣＡＳ登録番号１２４８３２−２６−４）。バラシクロビルは、現在VALTREX（商標）として市販されている。バラシクロビルの化学構造は、構造Ｉとして示される。   Valaciclovir has the chemical name l-valine 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl) methoxy] ethyl ester (CAS Registry Number 124832-26-4) . Valaciclovir is currently marketed as VALTREX ™. The chemical structure of valacyclovir is shown as structure I.

Figure 2008504255
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経口投与については、アシクロビルよりもむしろバラシクロビルを投与することが有利であり、何故ならアシクロビルは動物及びヒトの両方において経口投与後に胃腸管から十分に吸収されないからである。対照的に、バラシクロビルは、経口投与後に胃腸管から急速に吸収される。更に、バラシクロビルは、健康な成人において、経口投与後に急速に且つ実質的に完全にアシクロビルに転化される。バラシクロビルの転化は、酵素的加水分解による初回通過腸・肝代謝から生じると考えられる。   For oral administration, it is advantageous to administer valacyclovir rather than acyclovir because acyclovir is not well absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration in both animals and humans. In contrast, valacyclovir is rapidly absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration. Furthermore, valacyclovir is rapidly and substantially completely converted to acyclovir after oral administration in healthy adults. The conversion of valaciclovir is thought to result from first-pass intestinal / liver metabolism by enzymatic hydrolysis.

塩酸バラシクロビルについての仕上げ、単離及び精製操作は、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールのようなアルコールである又はかかるアルコールを含有する溶媒を用い得そしてしばしばかかる溶媒を用いる。米国特許４，９５７，９２４は、エタノールを用いる一つのかかる結晶化操作を開示する。かかる場合において、アルコールが仕上げ又は他の操作において用いられるとき、塩酸バラシクロビルは５０００ｐｐｍ又はそれ以上の過剰の残留プロセスアルコールを含有し得る。いかなる活性医薬成分（ＡＰＩ）中においても、不必要な異物たとえば過剰の残留プロセスアルコールの存在は望ましくない。これらの過剰の残留プロセスアルコールは、ＡＰＩ塩酸バラシクロビルの効力に必要でない。該溶媒は毒性であり得、また塩酸バラシクロビルを受容する患者に望ましくない影響をもたらし得る。残留プロセス溶媒からの治療的利益はないので、品質に基づいた要件を満たすために、すべての残留溶媒はできる限り除去されるべきである。   Finishing, isolation and purification operations for valaciclovir hydrochloride can use solvents such as methanol, ethanol or isopropanol, or contain such alcohols, and often use such solvents. U.S. Pat. No. 4,957,924 discloses one such crystallization operation using ethanol. In such cases, when the alcohol is used in finishing or other operations, valaciclovir hydrochloride may contain 5000 ppm or more excess residual process alcohol. In any active pharmaceutical ingredient (API), the presence of unwanted foreign matter such as excess residual process alcohol is undesirable. These excess residual process alcohols are not necessary for the efficacy of API valaciclovir hydrochloride. The solvent can be toxic and can have undesirable effects on patients receiving valacyclovir hydrochloride. Since there is no therapeutic benefit from residual process solvent, all residual solvent should be removed as much as possible to meet quality-based requirements.

実際に、多くの国における健康規制行政機関は活性医薬成分中の異物について限度を規定しており、またそれらを低減する又は除去するよう製造操作を適合させるように製造業者に要求し得る。たとえば、米国食品医薬品局は、薬物物質及び薬物製品中の残留溶媒に適用されるガイドライン（Ｑ３Ｃ）を公表している。   Indeed, health regulatory agencies in many countries have defined limits on foreign substances in active pharmaceutical ingredients and may require manufacturers to adapt manufacturing operations to reduce or eliminate them. For example, the US Food and Drug Administration has published guidelines (Q3C) that apply to residual substances in drug substances and drug products.

ヒトに使用するための製薬を登録するための技術的要件のハーモナイゼーションに関する国際会議もまた、製薬中の残留溶媒についてドラフトガイドラインを公表している。Step 4 Draft，１９９７年７月１６日，報告担当者Dr. Shigeo Kojima（以後ＩＣＨガイドライン）が参照される。このドラフトは、３クラスの溶媒及びそれらの許容レベルの量を定めるためのいくつかの選択肢を提案する。クラス３の溶媒は、総１日投薬量が５０ｍｇ未満であるという条件で５０００ｐｐｍに制限される（選択肢１）べきである（錠剤中の濃度は５０００ｐｐｍを超えるべきでない）。エタノール及びプロパノール類は、適正な製造操作（ＧＭＰ）により制限されるべきであるクラス３の溶媒のなかにある。 An international conference on the harmonization of technical requirements for registering pharmaceuticals for human use also publishes draft guidelines for residual solvents in pharmaceuticals. Step 4 Draft , July 16, 1997, reporter Dr. Shigeo Kojima (hereafter referred to as ICH guidelines). This draft proposes several options for defining the amounts of the three classes of solvents and their acceptable levels. Class 3 solvents should be limited to 5000 ppm (Option 1) provided that the total daily dosage is less than 50 mg (concentration in tablets should not exceed 5000 ppm). Ethanol and propanols are among the class 3 solvents that should be limited by proper manufacturing operations (GMP).

また、残留プロセス溶媒は、不所望不純物の蓄積に因る活性医薬成分（バラシクロビル及びその塩のような）の「貯蔵寿命」に対する悪影響と関係し得る。バラシクロビル及びその塩の場合において、Ｎ′−ホルミルバラシクロビル（すなわち、９−（２−（Ｎ′−ホルミル）バレリルオキシ）エトキシメチル−２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン）が不純物であり、この不純物は残留溶媒を有するバラシクロビルの貯蔵中より容易に形成し得る。   Residual process solvents can also be associated with adverse effects on the “shelf life” of active pharmaceutical ingredients (such as valacyclovir and its salts) due to the accumulation of unwanted impurities. In the case of valaciclovir and its salts, N′-formylvalacyclovir (ie 9- (2- (N′-formyl) valeryloxy) ethoxymethyl-2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purine) Is an impurity, which can be more easily formed during storage of valacyclovir with residual solvent.

ＡＰＩ又は薬物製品中のいくらかの残留プロセス溶媒は製造過程の不可避な帰結であり得るけれども、残留プロセス溶媒のレベルは最小限度まで低減されるべきである。明らかに、塩酸バラシクロビル中のアルコールのような過剰のプロセス溶媒を５０００ｐｐｍ未満のレベルに低減する方法が必要とされる。   Although some residual process solvent in the API or drug product may be an inevitable consequence of the manufacturing process, the level of residual process solvent should be reduced to a minimum. Clearly, a method is needed to reduce excess process solvent, such as alcohol in valaciclovir hydrochloride, to a level below 5000 ppm.

発明の概要
一つの観点において、本発明は、過剰の残留プロセス溶媒を有する塩酸バラシクロビル中の過剰の残留プロセス溶媒（＞５０００ｐｐｍ）、特に過剰の残留プロセスアルコールを低減する方法であって、過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルを湿り気体、特に湿り空気と静的に又は動的に接触させる工程を含む方法に関する。 SUMMARY OF THE INVENTION In one aspect, the present invention provides a method for reducing excess residual process solvent (> 5000 ppm), particularly excess residual process alcohol, in valaciclovir hydrochloride having excess residual process solvent, comprising: The present invention relates to a method comprising the step of contacting valaciclovir hydrochloride with process alcohol statically or dynamically with a moist gas, in particular moist air.

別の観点において、本発明は、過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビル中の過剰の残留プロセスアルコール、特に過剰の残留プロセスイソプロパノールを低減する方法であって、流動床装置においてかかる塩酸バラシクロビルを湿り空気、特に≧５０％相対湿度、一層特には≧７５％相対湿度の湿り空気と動的に接触させる工程を含む方法に関する。   In another aspect, the present invention is a method for reducing excess residual process alcohol, particularly excess residual process isopropanol, in a valaciclovir hydrochloride having an excess of residual process alcohol, wherein the valaciclovir hydrochloride in a fluid bed apparatus is moist air. , In particular ≧ 50% relative humidity, more in particular ≧ 75% relative humidity.

別の観点において、本発明は、Ｎ′−ホルミルバラシクロビルを実質的に含まない塩酸バラシクロビル、そして特に０．１％未満そして最も特には約０．０３％又はそれ以下のＮ′−ホルミルバラシクロビルを有するバラシクロビルに関する。   In another aspect, the invention has valaciclovir hydrochloride substantially free of N'-formylvalacyclovir, and particularly less than 0.1% and most particularly about 0.03% or less N'-formylvalacyclovir. About Valacyclovir

更なる観点において、本発明は、過剰の残留プロセスアルコールを有さず、しかも高められた湿度において特に２５℃及び６０％相対湿度（ＲＨ）において撹拌される場合にそして最も特には４０℃及び７５％相対湿度において貯蔵される場合に不純物、特にＮ′−ホルミルバラシクロビルの形成に抗して安定である（すなわち、不純物の形成に抵抗する）塩酸バラシクロビルに関する。   In a further aspect, the present invention does not have excess residual process alcohol and when stirred at elevated humidity, especially at 25 ° C. and 60% relative humidity (RH) and most particularly at 40 ° C. and 75 ° C. It relates to valaciclovir hydrochloride which is stable (ie resists the formation of impurities) when stored at% relative humidity, which is stable against the formation of impurities, in particular N′-formylvalacyclovir.

更なる観点において、本発明は、過剰の残留プロセスアルコールを有さず、しかも塩酸バラシクロビルが高められた湿度において、特に２５℃及び６０％相対湿度（ＲＨ）において貯蔵される場合に塩酸バラシクロビル中の塩酸Ｎ′−ホルミルバラシクロビルの量が本質的に変わらないままにあるように、並びに塩酸バラシクロビルが４０℃及び７５％相対湿度（ＲＨ）の高められた湿度条件下で貯蔵される場合に塩酸バラシクロビル中の塩酸Ｎ′−ホルミルバラシクロビルの量が約１６６％（初期量を基準として）より大までは増加しないように不純物、特に塩酸Ｎ′−ホルミルバラシクロビルの形成に抗して十分に安定である（すなわち、不純物の形成に対して抵抗性である）塩酸バラシクロビルに関する。   In a further aspect, the present invention provides a method for treating valaciclovir hydrochloride in valaciclovir hydrochloride without excess residual process alcohol and when valaciclovir hydrochloride is stored at elevated humidity, particularly at 25 ° C. and 60% relative humidity (RH). In valaciclovir hydrochloride so that the amount of N'-formylvalacyclovir hydrochloride remains essentially unchanged and when valaciclovir hydrochloride is stored under elevated humidity conditions of 40 ° C and 75% relative humidity (RH) Is sufficiently stable against the formation of impurities, especially N'-formylvalacyclovir hydrochloride, so that the amount of N'-formylvalacyclovir hydrochloride does not increase to greater than about 166% (based on the initial amount) (ie Relates to valaciclovir hydrochloride, which is resistant to the formation of impurities).

更に別の観点において、本発明は、高められた湿度において、特に２５℃及び６０％ＲＨにおいて、一層特には４０℃及び７５％ＲＨにおいて貯蔵される場合に塩酸Ｎ′−ホルミルバラシクロビルの形成に抗して安定である塩酸バラシクロビルを製造する方法であって、塩酸バラシクロビル、特に過剰の残留プロセス溶媒（特に、アルコールプロセス溶媒）を有する塩酸バラシクロビルを少なくとも１５％ＲＨ、特に少なくとも５０％ＲＨ、最も特には少なくとも７５％ＲＨの湿り気体、特に湿り空気と静的に又は動的に接触させる工程を含む方法に関する。   In yet another aspect, the present invention resists the formation of N'-formylvalacyclovir hydrochloride when stored at elevated humidity, particularly at 25 ° C and 60% RH, more particularly at 40 ° C and 75% RH. Of valaciclovir hydrochloride, particularly valaciclovir hydrochloride with an excess of residual process solvent (especially alcohol process solvent), at least 15% RH, in particular at least 50% RH, most particularly It relates to a method comprising a step of contacting statically or dynamically with a humid gas of at least 75% RH, in particular humid air.

発明の詳細な説明
有機化合物の合成の当業者は、溶媒たとえばアルコールが合成操作においてしばしば用いられること、並びにこれらの溶媒のほんのわずかな量（時には、かなりわずかな量）が合成化合物中に残存し得ることを理解する。かかる残存溶媒（残留プロセス溶媒と称され得る）は、除去するのが困難であり得る。バラシクロビル及びその塩酸塩の場合において、これらの残留プロセス溶媒、特に残留プロセスアルコールは、生成物についての化学不安定性と関係し得る、ということを本発明者は見出した。特定的には、塩酸バラシクロビル中の残留プロセスアルコールは、貯蔵、特に高められた湿度においての貯蔵中における不純物９−（２−（Ｎ′−ホルミル）バレリルオキシ）エトキシメチル−２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン（Ｎ′−ホルミルバラシクロビル，構造ＩＩ）又はその塩酸塩の形成への増加傾向と相関され得る、ということを本発明者は見出した。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Those skilled in the synthesis of organic compounds have found that solvents such as alcohols are often used in synthetic operations, and that only a small amount (sometimes a fairly small amount) of these solvents remains in the synthetic compound. Understand what you get. Such residual solvent (which can be referred to as residual process solvent) can be difficult to remove. In the case of valaciclovir and its hydrochloride, the inventors have found that these residual process solvents, in particular residual process alcohols, can be associated with chemical instability for the product. In particular, the residual process alcohol in valaciclovir hydrochloride is an impurity 9- (2- (N'-formyl) valeryloxy) ethoxymethyl-2-amino-1,6 during storage, particularly during storage at elevated humidity. The inventors have found that -dihydro-6-oxo-9H-purine (N'-formylvalacyclovir, structure II) or its increasing tendency towards the formation of hydrochloride.

不純物の絶対量に関して本明細書において用いられる場合、パーセントは、高圧液体クロマトグラフィーにより得られるクロマトグラムにおける相当する不純物ピークの面積パーセントを指す。   As used herein with respect to the absolute amount of impurities, percentage refers to the area percent of the corresponding impurity peak in the chromatogram obtained by high pressure liquid chromatography.

Figure 2008504255
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医薬化合物（及び究極的にはそれらから調製された任意の医薬組成物）中の残留プロセス溶媒は治療目的に全く役立たず、また患者に有害であり得る。上記に論考されたように、政府の規制行政機関及び国際的な勧告機関は、医薬化合物中の残留（プロセス）溶媒について規定及びガイドラインを公表している。更に、上記に論考されたように、ＡＰＩ中の残留プロセス溶媒は、貯蔵、特に高められた湿度における貯蔵中において不純物を形成するＡＰＩの増加傾向と相関され得る。   Residual process solvents in the pharmaceutical compounds (and ultimately any pharmaceutical composition prepared therefrom) serve no therapeutic purpose and may be harmful to the patient. As discussed above, government regulatory agencies and international advisory bodies have published regulations and guidelines for residual (process) solvents in pharmaceutical compounds. Furthermore, as discussed above, residual process solvent in the API can be correlated with an increasing tendency of the API to form impurities during storage, particularly during storage at elevated humidity.

塩酸バラシクロビル中の過剰の残留プロセス溶媒は、ＩＣＨガイドラインによってクラス３の溶媒（イソプロパノールはそれらの一例である）について定められた濃度限度に関連して定義される。従って、塩酸バラシクロビル中の過剰のプロセスアルコールは、重量基準で５０００ｐｐｍを超えるプロセスアルコール、特にエタノール及びイソプロパノールを指す。過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルは、重量基準で５０００ｐｐｍ又はそれ以上の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルを指す。過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルは、本発明の方法の実施において用いるための好ましい出発物質である。   The excess residual process solvent in valaciclovir hydrochloride is defined in relation to the concentration limits established for Class 3 solvents (isopropanol is one example thereof) by the ICH guidelines. Thus, excess process alcohol in valaciclovir hydrochloride refers to process alcohols in excess of 5000 ppm by weight, particularly ethanol and isopropanol. Valacyclovir hydrochloride with an excess of residual process alcohol refers to valaciclovir hydrochloride with a residual process alcohol of 5000 ppm or more by weight. Valacyclovir hydrochloride with excess residual process alcohol is a preferred starting material for use in the practice of the process of the present invention.

アルコールは、塩酸バラシクロビルの合成、仕上げ及び精製において溶媒として用いられ得る。本発明は、過剰の残留プロセスアルコール、たとえばエタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロパノール（たとえば、仕上げ、単離又は他の処理操作たとえば再結晶から残存する）を有する結晶塩酸バラシクロビルの過剰の残留プロセスアルコールの含有率を低減する方法を提供する。   Alcohol can be used as a solvent in the synthesis, workup and purification of valaciclovir hydrochloride. The present invention includes an excess of residual process alcohol, such as ethanol, n-propanol or isopropanol (eg, remaining from a finishing, isolation or other processing operation such as recrystallization) of excess valaciclovir hydrochloride. A method of reducing the rate is provided.

塩酸バラシクロビルは、残留プロセスアルコールが重量基準で≧５０００ｐｐｍであるならば過剰の残留プロセスアルコールを有すると考えられる。残留プロセスアルコール、特に過剰の残留プロセスアルコール（５０００ｐｐｍ又はそれ以上の残留プロセスアルコール）を有する塩酸バラシクロビルは、いかなる源にも由来し得る。典型的には、かかる塩酸バラシクロビルは、アルコール又はアルコール含有溶媒が用いられる過程から、たとえばアルコールが用いられる結晶化操作から得られる。しかし、過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルは、アルコールが用いられる合成過程から直接的に得られ得る。かかる場合において、過剰のプロセスアルコールは、５０００ｐｐｍより多くあり得る。   Valaciclovir hydrochloride is considered to have an excess of residual process alcohol if the residual process alcohol is ≧ 5000 ppm by weight. Valacyclovir hydrochloride with residual process alcohol, especially excess residual process alcohol (5000 ppm or more residual process alcohol), can be derived from any source. Typically, such valaciclovir hydrochloride is obtained from a process in which an alcohol or an alcohol-containing solvent is used, for example from a crystallization operation in which an alcohol is used. However, valaciclovir hydrochloride with excess residual process alcohol can be obtained directly from the synthesis process in which the alcohol is used. In such cases, the excess process alcohol can be greater than 5000 ppm.

本方法は、過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルの粒子（たとえば、個々の結晶）を湿り気体と好ましくは周囲の大気圧（約７５０から約７６５ｍｍＨｇ）にて接触させる（曝す）工程を含む。   The method includes contacting (exposing) particles of valaciclovir hydrochloride (eg, individual crystals) having excess residual process alcohol with a humid gas, preferably at ambient atmospheric pressure (about 750 to about 765 mmHg).

接触過程中において塩酸バラシクロビルの化学分解を誘発又は促進しないいかなる気体も用いられ得る。空気が好ましい気体である。湿り気体は、少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７５％の相対湿度（ＲＨ）を有する。相対湿度は、特定の温度及び圧力において気体中の水の飽和蒸気圧に対する気体中の水の実際の蒸気圧の比率（１００を掛ける）を指す。   Any gas that does not induce or promote chemical degradation of valaciclovir hydrochloride during the contacting process can be used. Air is the preferred gas. The moist gas has a relative humidity (RH) of at least about 15%, preferably at least about 50%, more preferably at least about 75%. Relative humidity refers to the ratio (multiplied by 100) of the actual vapor pressure of water in the gas to the saturated vapor pressure of water in the gas at a particular temperature and pressure.

接触は、周囲圧及び約１０℃から約６０℃の温度にて行われる。接触は静的であり得、あるいはそれは動的であり得る。   The contacting is performed at ambient pressure and a temperature of about 10 ° C to about 60 ° C. The contact can be static or it can be dynamic.

静的接触において、塩酸バラシクロビルの粒子は静止状態にある。すなわち、それらは、機械式に又は別のやり方で掻き混ぜられない又は撹拌されない。静的接触は、たとえば、トレー上に好ましくは薄い層にて支持された過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルの粒子を適当な閉鎖容器（たとえば定湿度チャンバーのような）中で湿り気体と接触させることにより行われ得る。   In static contact, the particles of valaciclovir hydrochloride are at rest. That is, they are not agitated or agitated mechanically or otherwise. Static contact, for example, contacts particles of valaciclovir hydrochloride with excess residual process alcohol supported on the tray, preferably in a thin layer, with a moist gas in a suitable closed vessel (such as a constant humidity chamber). Can be performed.

動的接触において、塩酸バラシクロビルの粒子は、湿り気体と接触されている間、機械式又は他の掻混ぜにより引き起こされた運動状態にある。機械式掻混ぜは、たとえば、湿り気体が通されるところのリボン型ブレンダーにより与えられ得る。   In dynamic contact, the particles of valaciclovir hydrochloride are in a state of motion caused by mechanical or other agitation while in contact with the humid gas. Mechanical agitation can be provided, for example, by a ribbon blender through which a moist gas is passed.

好ましい具体的態様において、過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルは、塩酸バラシクロビルが湿り気体でもって流動化される流動床装置において湿り気体と接触される。流動床装置は、当業界において周知である。適当な流動床装置の一例は、レッチュ（Retsch）型式ＴＧ−１００である。   In a preferred embodiment, valaciclovir hydrochloride with excess residual process alcohol is contacted with the moist gas in a fluid bed apparatus in which valaciclovir hydrochloride is fluidized with the moist gas. Fluidized bed equipment is well known in the art. An example of a suitable fluidized bed apparatus is the Retsch model TG-100.

残留プロセスアルコール、特に過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルは、残留プロセスアルコールを５０００ｐｐｍ未満に、好ましくは約１０００ｐｐｍ又はそれ以下に低減するのに十分な接触時間、湿り空気と接触される。当業者は、残留プロセスアルコール又は初期に存在する残留プロセスアルコールの量、塩酸バラシクロビルの粒子のサイズ及び湿り気体の湿度のような因子を考慮に入れて、常用実験により接触時間を最適にすることを知っているであろう。過剰の残留プロセスアルコールの初期量が高ければ高いほど、塩酸バラシクロビルの粒子が多ければ多いほど、及び湿り気体の湿度が低ければ低いほど、接触時間は一般により長くなる。過剰の残留プロセスアルコールの初期量が低ければ低いほど、及び湿り気体の湿度が高ければ高いほど、接触時間は一般により短くなる。   Residual process alcohol, especially valaciclovir hydrochloride with excess residual process alcohol, is contacted with moist air for a contact time sufficient to reduce the residual process alcohol to less than 5000 ppm, preferably about 1000 ppm or less. Those skilled in the art will consider routine experiments to optimize contact time, taking into account such factors as the amount of residual process alcohol or initially present residual process alcohol, the particle size of valaciclovir hydrochloride and the humidity of the humid gas. You know. The higher the initial amount of excess residual process alcohol, the more particles of valaciclovir hydrochloride, and the lower the humidity of the humid gas, the longer the contact time. The lower the initial amount of excess residual process alcohol and the higher the humidity of the moist gas, the shorter the contact time generally.

本発明の方法により、塩酸バラシクロビル中の過剰の残留プロセスアルコールは、＜５０００ｐｐｍに、好ましくは約１０００ｐｐｍ又はそれ以下に低減される。塩酸バラシクロビル中のアルコールは、当業界において公知の方法により、たとえばガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により測定され得る。   By the method of the present invention, excess residual process alcohol in valaciclovir hydrochloride is reduced to <5000 ppm, preferably about 1000 ppm or less. The alcohol in valaciclovir hydrochloride can be measured by methods known in the art, for example, by gas chromatography (GC).

本発明の方法により処理された塩酸バラシクロビルは、高められた湿度（＞５０％ＲＨ）における貯蔵中において、そして特に２５℃及び６０％ＲＨ又は一層特には４０℃及び７５％ＲＨにおいて約３ヶ月又はそれ以上貯蔵される場合、塩酸Ｎ′−ホルミルバラシクロビル（以後単にＮ′−ホルミルバラシクロビル）の形成又は蓄積に抗して安定である（すなわち、形成に対して比較的抵抗性である）。塩酸バラシクロビルは、Ｎ′−ホルミルバラシクロビルの量（ＨＰＬＣにより測定して）が約３ヶ月間の貯蔵中本質的に変わらないままにあるか又はその初期値の１７５％超、好ましくは約１６６％超、までは増加しないで、いずれにしても約０．１面積％未満、好ましくは約０．０７面積％未満のままにあるならば、高められた湿度における貯蔵中においてＮ′−ホルミルバラシクロビルの形成に抗して安定である。塩酸バラシクロビルは、それが約０．１面積％未満のＮ′−ホルミルバラシクロビルを有するならば、Ｎ′−ホルミルバラシクロビルを実質的に含まないと考えられる。   Valaciclovir hydrochloride treated by the method of the present invention is about 3 months in storage at elevated humidity (> 50% RH) and in particular at 25 ° C. and 60% RH or more particularly at 40 ° C. and 75% RH. When stored further, it is stable (ie, relatively resistant to formation) against the formation or accumulation of N′-formylvalacyclovir hydrochloride (hereinafter simply N′-formylvalacyclovir). Valacyclovir hydrochloride has an N'-formylvalacyclovir amount (as measured by HPLC) that remains essentially unchanged during storage for about 3 months or is greater than 175%, preferably greater than about 166% of its initial value. The formation of N'-formylvalacyclovir during storage at elevated humidity if it does not increase until, in any event remains below about 0.1 area%, preferably below about 0.07 area%. Stable against. Valacyclovir hydrochloride is considered substantially free of N'-formylvalacyclovir if it has less than about 0.1 area% N'-formylvalacyclovir.

バラシクロビル中の不純物、特にＮ′−ホルミルバラシクロビルは、高圧液体クロマトグラフィーにより測定され得る。クロマトグラフィー法は、イナートシル（Inertsil）ＯＤＳ−３Ｖ ５μｍ １５０×４．６ｍｍ（GL Sciences，カタログ番号５０２０−０１７３１）逆相カラムのような適当なクロマトグラフィーカラムを利用する。溶離剤は、好ましくは、アセトニトリル（２７％）及び０．０５％リン酸（１Ｌの水中０．５ｇの８５％Ｈ3ＰＯ4）を含有する水（７３％）である。約１．０ｍＬ／分の流速が、分離のために適当である。カラム温度は、周囲温度、好ましくは約２５℃にあり得る。検出器は、２００〜６００ｎｍ、好ましくは約２１０ｎｍの範囲にて動作するＵＶ分光光度計であり得る。注入（試料）容量は約５０μＬである。カラム上に試料を装填するために用いられる希釈剤は、たとえば、溶離剤であり得る。 Impurities in valaciclovir, in particular N'-formylvalaciclovir, can be measured by high pressure liquid chromatography. The chromatographic method utilizes a suitable chromatographic column such as an Inertsil ODS-3V 5 μm 150 × 4.6 mm (GL Sciences, catalog number 5020-01731) reverse phase column. The eluent is preferably water (73%) containing acetonitrile (27%) and 0.05% phosphoric acid (0.5 g 85% H 3 PO 4 in 1 L water). A flow rate of about 1.0 mL / min is appropriate for the separation. The column temperature can be at ambient temperature, preferably about 25 ° C. The detector may be a UV spectrophotometer operating in the range of 200-600 nm, preferably about 210 nm. The injection (sample) volume is about 50 μL. The diluent used to load the sample onto the column can be, for example, an eluent.

塩酸バラシクロビルは、ウイルス性感染症、特にヘルペスグループのウイルスによって引き起こされた感染症に罹患した患者を処置する際に有用である様々な医薬組成物及び投薬形態に処方され得る。   Valaciclovir hydrochloride can be formulated into various pharmaceutical compositions and dosage forms that are useful in treating patients suffering from viral infections, particularly infections caused by herpes group viruses.

一つの具体的態様において、本発明は、塩酸バラシクロビルを形態Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ又はＶＩＩの少なくとも一つにて含む医薬組成物に関する。活性成分に加えて、本発明の塩酸バラシクロビル医薬組成物は、１種又はそれ以上の賦形剤を含有し得る。賦形剤は、様々な目的のために該組成物に添加される。   In one specific embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising valaciclovir hydrochloride in at least one of form I, II, IV, V, VI or VII. In addition to the active ingredient, the valaciclovir hydrochloride pharmaceutical composition of the present invention may contain one or more excipients. Excipients are added to the composition for various purposes.

希釈剤は固体医薬組成物の嵩を増加し、また該組成物を含有する医薬投薬形態を患者及び医療従事者が取り扱うのをより容易にし得る。固体組成物用希釈剤は、たとえば、微結晶セルロース（たとえば、AVICEL（商標））、極微小セルロース、ラクトース、デンプン、α化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（たとえば、Eudragit（商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。   Diluents increase the bulk of a solid pharmaceutical composition and may make it easier for patients and healthcare professionals to handle pharmaceutical dosage forms containing the composition. Diluents for solid compositions include, for example, microcrystalline cellulose (eg AVICEL ™), ultramicrocellulose, lactose, starch, pregelatinized starch, calcium carbonate, calcium sulfate, sugar, dextrate, dextrin, dextrose, Basic calcium phosphate dihydrate, tribasic calcium phosphate, kaolin, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, mannitol, polymethacrylate (eg Eudragit ™), potassium chloride, powdered cellulose, sodium chloride, sorbitol and talc Include.

錠剤のような投薬形態に圧縮される固体医薬組成物は、機能が活性成分と他の賦形剤を圧縮後に一緒に結合するのを助けることを含む賦形剤を含み得る。固体医薬組成物用結合剤は、アラビアガム、アルギン酸、カルボマー（たとえば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（たとえば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（たとえば、KOLLIDON（商標）、PLASDONE（商標））、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンを包含する。   Solid pharmaceutical compositions that are compressed into a dosage form, such as a tablet, can include excipients that function to help bind the active ingredient and other excipients together after compression. Binders for solid pharmaceutical compositions include gum arabic, alginic acid, carbomer (eg carbopol), sodium carboxymethylcellulose, dextrin, ethylcellulose, gelatin, guar gum, hydrogenated vegetable oil, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (eg KLUCEL ™ )), Hydroxypropyl methylcellulose (eg, METHOCEL ™), liquid glucose, magnesium aluminum silicate, maltodextrin, methylcellulose, polymethacrylate, povidone (eg, KOLLIDON ™, PLASDONE ™), pregelatinized starch, Includes sodium alginate and starch.

患者の胃中における圧縮固体医薬組成物の溶解速度は、該組成物への崩壊剤の添加により増加され得る。崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（たとえば、Ac-DI-SOL（商標）、PRIMELLOSE（商標））、コロイド二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（たとえば、KOLLIDON（商標）、POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート（たとえば、EXPLOTAB（商標））及びデンプンを包含する。   The dissolution rate of a compressed solid pharmaceutical composition in the patient's stomach can be increased by the addition of a disintegrant to the composition. Disintegrants include alginic acid, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium (eg, Ac-DI-SOL ™, PRIMELLOSE ™), colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, crospovidone (eg, KOLLIDON ™, POLYPLASDONE ™), guar gum, magnesium aluminum silicate, methylcellulose, microcrystalline cellulose, potassium polacrilin, powdered cellulose, pregelatinized starch, sodium alginate, sodium starch glycolate (eg EXPLOTAB ™) and starch .

非圧縮固体組成物の流動特性を改善する及び計量供給の精度を改善するために、滑剤が添加され得る。滑剤として機能し得る賦形剤は、コロイド二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク及び三塩基性リン酸カルシウムを包含する。   Lubricants can be added to improve the flow characteristics of the uncompressed solid composition and improve the accuracy of metering. Excipients that can function as lubricants include colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, powdered cellulose, starch, talc and tribasic calcium phosphate.

錠剤のような投薬形態が粉末化組成物の圧縮により作られる場合、該組成物は、パンチ−ダイからの圧力に付される。いくつかの賦形剤及び活性成分はパンチ−ダイの表面に付着する傾向を有し、これは生成物がピット及び他の表面不整を有する原因になり得る。付着性を低減する及び生成物のダイ離れを容易にするために、滑沢剤が該組成物に添加され得る。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化ヒマシ油、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ナトリウムラウリルサルフェート、ナトリウムステアリルフマレート(famarate)、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。   When a dosage form such as a tablet is made by compression of a powdered composition, the composition is subjected to pressure from a punch-die. Some excipients and active ingredients have a tendency to adhere to the surface of the punch-die, which can cause the product to have pits and other surface irregularities. Lubricants can be added to the composition to reduce adhesion and facilitate product die release. Lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, hydrogenated castor oil, hydrogenated vegetable oil, mineral oil, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate ( famarate), stearic acid, talc and zinc stearate.

香味剤及び香味向上剤は、投薬形態を患者に対してより口当たりよくする。本発明の組成物中に含められ得るところの医薬製品用の普通の香味剤及び香味向上剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸エチルマルトール及び酒石酸を包含する。   Flavoring agents and flavor enhancers make the dosage form more palatable to the patient. Common flavoring agents and flavor enhancers for pharmaceutical products that can be included in the compositions of the present invention include maltol, vanillin, ethyl vanillin, menthol, citric acid, ethyl maltol fumarate and tartaric acid.

組成物はまた、それらの外観を改善するために並びに／あるいは患者に製品及び単位投薬量レベルの識別を容易にするために、いかなる医薬的に受容され得る着色剤を用いても着色され得る。   The compositions can also be colored with any pharmaceutically acceptable colorant to improve their appearance and / or to facilitate patient identification of product and unit dosage levels.

賦形剤の選定及びそれらの使用量は、経験並びに当該分野における標準的手法及び参考成果の考慮に基づいて、製剤学者により容易に決定され得る。   The choice of excipients and their amounts used can be readily determined by the pharmacist based on experience and consideration of standard techniques and reference outcomes in the field.

本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、集塊及び圧縮組成物を包含する。投薬量は、経口、バッカル、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含めて）、吸入及び眼投与に適した投薬量を包含する。任意の所定の場合における最も適した経路は処置される状態の特質及び重度に依存するけれども、本発明の最も好ましい経路は経口である。投薬量は好都合には単位投薬量形態で提供され得、また製薬業界において周知の方法のいずれかにより調製され得る。   The solid compositions of the present invention include powders, granules, agglomerates and compressed compositions. Dosages include dosages suitable for oral, buccal, rectal, parenteral (including subcutaneous, intramuscular and intravenous), inhalation and ocular administration. Although the most suitable route in any given case will depend on the nature and severity of the condition being treated, the most preferred route of the present invention is oral. The dosage may conveniently be provided in unit dosage form and may be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical industry.

投薬形態は、錠剤、粉末、カプセル、座剤、サッシェ、トローチ及びロゼンジのような固体投薬形態、並びに液状のシロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。本発明の特に好ましい投薬形態は錠剤である。   Dosage forms include solid dosage forms such as tablets, powders, capsules, suppositories, sachets, troches and lozenges, as well as liquid syrups, suspensions and elixirs. A particularly preferred dosage form of the present invention is a tablet.

錠剤、カプセル、ロゼンジ及び他の単位投薬量形態は、好ましくは、モダフィニルを約５０から約３００ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇから約２００ｍｇの投薬量レベルにて含有する。   Tablets, capsules, lozenges and other unit dosage forms preferably contain modafinil at a dosage level of about 50 to about 300 mg, more preferably about 100 mg to about 200 mg.

バラシクロビルの現在市販されている形態（VALTREX（商標））は、５００ｍｇバラシクロビルに等価の塩酸バラシクロビル、並びに不活性成分カルナウバロウ、コロイド二酸化ケイ素、クロスポビドン、ＦＤ ＆ ＣＢｌｕｅＮｏ．２Ｌａｋｅ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、ポビドン及び二酸化チタンを含有する。   The currently marketed form of valaciclovir (VALTREX ™) includes valaciclovir hydrochloride equivalent to 500 mg valaciclovir, as well as the inactive ingredients carnauba wax, colloidal silicon dioxide, crospovidone, FD & CBlue No. 2Lake, hydroxypropyl methylcellulose, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, polysorbate 80, povidone and titanium dioxide.

本発明は、次の非制限的例でもって例示され得る。   The present invention may be illustrated with the following non-limiting examples.

イソプロパノール／水から結晶化されそして約６０００ｐｐｍの過剰の残留プロセス溶媒を有する塩酸バラシクロビル（約１０ｇ）を、流動床乾燥機において湿り空気（約８０％ＲＨ）の流れ中で約４０℃にて約４時間乾燥した。乾燥後、このように処理された物質は、約３００ｐｐｍ未満の残留プロセス溶媒及び約９重量％の水を含有していた。   Valacyclovir hydrochloride (about 10 g) crystallized from isopropanol / water and having an excess of residual process solvent of about 6000 ppm is about 4 ° C. at about 40 ° C. in a stream of humid air (about 80% RH) in a fluid bed dryer. Dry for hours. After drying, the material thus treated contained less than about 300 ppm residual process solvent and about 9% by weight water.

約１７００ｐｐｍの残留溶媒イソプロパノールを有する塩酸バラシクロビルの試料（試料Ｘ）を、２つの部分に分けた。一方の部分を本発明の方法により処理し、処理後に５００ｐｐｍ未満の残留イソプロパノールを有していた（試料Ｙ）。試料Ｙ、及び試料Ｘの未処理部分を各々、２つのおおよそ等しい部分に分けた。各試料の一方の部分を２５℃及び６０％ＲＨにて３ヶ月間貯蔵し、そして各試料の他方の部分を４０℃及び７５％ＲＨにて３ヶ月間貯蔵した。貯蔵後のこれらの四つの部分の各々中のＮ′−ホルミルバラシクロビルの量を、ＨＰＬＣにより決定した。それらの結果は、下記に示される。

Figure 2008504255
A sample of valaciclovir hydrochloride (sample X) with about 1700 ppm residual solvent isopropanol was divided into two parts. One part was treated by the method of the present invention and had less than 500 ppm residual isopropanol after treatment (Sample Y). Sample Y and the untreated portion of Sample X were each divided into two approximately equal portions. One part of each sample was stored at 25 ° C. and 60% RH for 3 months, and the other part of each sample was stored at 40 ° C. and 75% RH for 3 months. The amount of N'-formylvalacyclovir in each of these four parts after storage was determined by HPLC. The results are shown below.
Figure 2008504255

Claims (19)

高められた湿度における貯蔵中においてＮ′−ホルミルバラシクロビルの形成に抗して安定な塩酸バラシクロビル。   Valaciclovir hydrochloride stable against the formation of N'-formylvalacyclovir during storage at elevated humidity. 高められた湿度における貯蔵が、約２５℃及び６０％ＲＨにある、請求項１に記載の塩酸バラシクロビル。   The valaciclovir hydrochloride according to claim 1, wherein the storage at elevated humidity is at about 25 ° C. and 60% RH. 貯蔵時間が約３ヶ月であり、そしてバラシクロビル中のＮ′−ホルミルバラシクロビルの量がこの貯蔵時間中本質的に変わらない、請求項２に記載の塩酸バラシクロビル。   3. Valacyclovir hydrochloride according to claim 2, wherein the storage time is about 3 months and the amount of N'-formylvalacyclovir in valacyclovir is essentially unchanged during this storage time. 高められた湿度における貯蔵が、約４０℃及び約７５％ＲＨにある、請求項１に記載の塩酸バラシクロビル。   The valaciclovir hydrochloride according to claim 1, wherein the storage at elevated humidity is at about 40 ° C. and about 75% RH. 高められた湿度における貯蔵が約３ヶ月の貯蔵時間であり、そしてバラシクロビル中のＮ′−ホルミルバラシクロビルの量がこの貯蔵時間中においてこの貯蔵時間中のその初期値の約１６６％より大までは増加しない、請求項１に記載の塩酸バラシクロビル。   Storage at elevated humidity is a storage time of about 3 months, and the amount of N'-formylvalacyclovir in valacyclovir increases during this storage time to greater than about 166% of its initial value during this storage time The valaciclovir hydrochloride according to claim 1. 貯蔵後のＮ′−ホルミルバラシクロビルの量が、約０．１％以下である、請求項１又は２に記載の塩酸バラシクロビル。   3. Valacyclovir hydrochloride according to claim 1 or 2, wherein the amount of N'-formylvalacyclovir after storage is about 0.1% or less. 貯蔵後のＮ′−ホルミルバラシクロビルの量が、約０．０７％以下である、請求項１又は６に記載の塩酸バラシクロビル。   7. The valaciclovir hydrochloride according to claim 1 or 6, wherein the amount of N'-formylvalacyclovir after storage is about 0.07% or less. 高められた湿度における貯蔵中においてＮ′−ホルミルバラシクロビルの形成に抗して安定な塩酸バラシクロビルを製造する方法であって、過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルを周囲圧にて湿り気体と接触させる工程を含む方法。   A process for producing valaciclovir hydrochloride that is stable against the formation of N'-formylvalacyclovir during storage at elevated humidity, wherein valaciclovir hydrochloride with excess residual process alcohol is contacted with a humid gas at ambient pressure A method comprising the steps. 湿り気体が湿り空気である、請求項８に記載の方法。   The method of claim 8, wherein the humid gas is humid air. 湿り気体が、少なくとも約１５％の相対湿度を有する、請求項８又は９に記載の方法。   The method of claim 8 or 9, wherein the moist gas has a relative humidity of at least about 15%. 湿り気体が、少なくとも約５０％の相対湿度を有する、請求項９又は１０に記載の方法。   11. A method according to claim 9 or 10, wherein the moist gas has a relative humidity of at least about 50%. 湿り気体が、少なくとも約７５％の相対湿度を有する、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。   12. A method according to any one of claims 9 to 11, wherein the moist gas has a relative humidity of at least about 75%. 接触が静的である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。   13. A method according to any one of claims 8 to 12, wherein the contact is static. 接触が動的である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。   13. A method according to any one of claims 8 to 12, wherein the contact is dynamic. 接触が、流動床装置においてである、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。   The method according to any one of claims 8 to 12, wherein the contacting is in a fluidized bed apparatus. 医薬組成物であって、高められた湿度における貯蔵中においてＮ′−ホルミルバラシクロビルの形成に抗して安定な塩酸バラシクロビル及び少なくとも１種の医薬的に受容され得る賦形剤を含む医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising valaciclovir hydrochloride and at least one pharmaceutically acceptable excipient that is stable against the formation of N'-formylvalacyclovir during storage at elevated humidity. 高められた湿度における貯蔵が、約２５℃及び６０％ＲＨにある、請求項１６に記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 16, wherein the storage at elevated humidity is at about 25 ° C and 60% RH. 高められた湿度における貯蔵が、約４５℃及び約７５％ＲＨにある、請求項１６に記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 16, wherein the storage at elevated humidity is at about 45 ° C and about 75% RH. 医薬組成物であって、少なくとも１種の医薬的に受容され得る賦形剤、及び請求項１〜７のいずれか一項に記載の塩酸バラシクロビルを含む医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising at least one pharmaceutically acceptable excipient and valaciclovir hydrochloride according to any one of claims 1-7.
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