JP2008216008A

JP2008216008A - 生体関連物質測定装置およびこれに用いるカートリッジ

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Publication number: JP2008216008A
Application number: JP2007053000A
Authority: JP
Inventors: Hirohisa Miyamoto; 浩久宮本; Nobuo Shibuya; 信男渋谷
Original assignee: Toshiba Corp
Current assignee: Toshiba Corp
Priority date: 2007-03-02
Filing date: 2007-03-02
Publication date: 2008-09-18
Anticipated expiration: 2027-03-02
Also published as: JP4901535B2

Abstract

【課題】小型化に好適な装置として、検体の検出部分と計測部分を切り離した構造で、ＩＳＦＥＴを用いた小型の生体関連物質測定装置を提供すること。
【解決手段】イオン感応型電界効果トランジスタ４ａによる計測回路４に参照電極６が接続され、着脱自在な装着・脱着部を具備する装置本体２と、装着・脱着部により電気的にも着脱自在で、かつ、検体の流路１１と感応膜８とを有するカートリッジ３との生体関連物質測定装置１で、装置本体２にカートリッジ３を装着の際に、検知手段により装着状態が判断して、計測回路４に接続された保護回路５が作動するようにする。
【選択図】図１

Description

本発明は、血液や尿などの生体液中に含まれるイオン、ガス成分あるいは生化学成分などの種々の生体液成分を測定するための電気化学的センサを具備した生体関連物質測定装置に関し、特に、センシング部を搭載したカートリッジの交換時などにおける計測回路の静電破壊を保護回路により防止し、装置の安定動作や信頼性向上させる。しかも、操作者に負荷のかからない手段により保護回路を起動および停止させる機能を有する生体関連物質測定装置に関する。

医学及び生物医学の分野においてイオンを測定する際に、イオン感応型電界効果トランジスタ（ＩＳＦＥＴ；ＩｏｎＳｅｎｓｉｔｉｖｅＦｉｅｌｄＥｆｆｅｃｔＴｒａｎｓｉｓｔｏｒ以下、本明細書では、単にＩＳＦＥＴと表記する）を用いた測定装置は広く採用されている。

また、近年、イオン感応型電界効果トランジスタを用いた生体関連物質測定装置の小型化の要求が高まり、検体である極少量の血液から、生体関連物質の検出を高感度に検出する測定装置の開発が求められている。

一般に、これまでの生体関連物質測定装置は比較的大型であり、大病院などの血液センターに設置され、最大で数百種類の項目を測定できるものが多い。

小型の生体関連物質測定装置は、いわゆるベッドサイド診断と呼ばれる領域に適応可能な装置であり、今後、このような装置の開発競争が激化すると予測されている。その場合、小型の装置を開発する上で、採取する血液量を極少量にすることができ、かつ、その極少量のサンプルでも十分な感度、精度で検査、診断できなければならない。

これまでＩＳＦＥＴを使用した装置は数多く提案されており、溶液中のイオンを測定するために液中に浸漬する方式。あるいは、感応部へ液を導入する方法がとられていた。その多くはＩＳＦＥＴと測定回路が、同一基板上に搭載されているタイプであった（例えば、非特許文献１を参照）。

さらにイオンセンサは、参照電極系とＩＳＦＥＴのソース電極との間の出力電圧Ｖｒｓを一定とし、さらにドレイン電極とソース電極間に印加するドレイン電圧Ｖｄを一定としたときのドレイン電流Ｉｄを測定することにより特定のイオンのイオン濃度を知ることができる（例えば、特許文献１を参照）。

また、周知のように半導体ＦＥＴ形の構造体は静電放電（ＥＳＤ）の影響を受けやすい。つまり、ＩＳＦＥＴは、外部ノイズよる外部からの影響によって発生する電界が最大値を超過した場合、ゲート絶縁域に誘電降伏を生じて破壊される。また、ゲート絶縁部が多層系（例えばＳｉＯ_２−Ｓｉ_３Ｎ_４又はＳｉＯ_２−Ａｌ_２Ｏ_３の組合せ）から成る場合には、異常に強い電界によって、別の効果、即ちイオン感知型電界効果トランジスタの閾値の偏移を生ずる。この偏移は恒久的であるか、又は短時間後に単に修正される。この場合測定装置は、較正が不正確になるため、恒久的又は一時的に不調になる。

そのため、前述の電界の成立を阻止し、またその電界によって測定装置の較正が乱れることを防止するために、なんらかの形の保護構造又は保護回路を同一基板上に搭載する必要があり、これまでＩＳＦＥＴの保護する方法に関し、様々な提案がなされてきた。

例えば、金属酸化物半導体電界効果トランジスタ（ＭＯＳ型ＦＥＴ）を含む保護回路（例えば、特許文献２を参照）や、ゲート電極近傍に保護電極が配置され金属リング状にそれが形成しているＩＳＦＥＴ（例えば、特許文献３を参照）などが開示されている。
特開２００２−２５０７１２号公報米国特許第４０８６６４２号明細書特開平６−３０８０７８号公報「ぶんせき」１９９１、Ｎｏ．９７７、「生体用センサと計測装置」ｐ．２０１（２０００）コロナ社

しかしながら、感応部とＦＥＴ部が一体化しているＩＳＦＥＴの場合、小型の装置を設計するうえでコストが上昇する。それに加えて、検出回路が複雑になるという問題が生じる。

しかも、今後の医療制度改革による医療点数の見直しから、ベッドサイド医療分野が急速に進展すると考えられている。そのため小型検体検査装置に搭載可能な小型センサの開発が必要であり、そのためにはコストの安い使い捨て型のカートリッジが必須になる。

ただし、使い捨てカートリッジを用いることで、装置内の検出回路と検査部のカートリッジを頻繁に装・脱着することになる。

静電破壊にもっとも弱い部分はＦＥＴのゲート部である。例えば、カートリッジ内に検体溶液が未充填であるとき、カートリッジが計測回路と接続されていないときなどはゲート電極がフローティングしてしまい、静電破壊を起こす可能性が発生する。このように静電破壊に弱いＦＥＴゲート部分を保護することが装置の安定動作、信頼性向上は不可欠である。

上述のＩＳＦＥＴについての静電放電（ＥＳＤ）の影響防止策は、それらはＦＥＴを保護する回路あるいは構成を有してはいるが、検出部分と計測部分が一体となった構成の場合のみ有効な手段であり、小型化の際に用いる検出部分と計測部分とが分離した分離型には適用することができない。

本発明はこれらの事情に基づいてなされたもので、小型化に好適な装置として、検出部分と計測部分を切り離した構造で、ＩＳＦＥＴを用いた小型の生体関連物質測定装置を提供することを目的としている。

本発明の一態様によれば、イオン感応膜が被覆された電極部を有するカートリッジに検体が充填されているかどうかを検知するセンサと、前記カートリッジが装着・脱着可能で、保護回路を有し、検体中のイオンを選択的に測定する分離ゲート型のイオン感応電界効果トランジスタからなる測定部と、を備え、
前記保護回路は、前記カートリッジの接続及び前記カートリッジ中の検体を検知したとき、イオンの測定を可能とすることを特徴とする生体関連物質測定装置が提供される。

本発明によれば、小型化に好適な装置として、検出部分と計測部分を切り離した構造で、ＩＳＦＥＴを用いた小型の生体関連物質測定装置を具現することができる。

以下、本発明の生体関連物質測定装置についての実施するための最良の形態を、図面を参照して説明する。

図１は、本発明の実施形態の一例を示す生体関連物質測定装置の模式構成図である。

生体関連物質測定装置１は、大別すると装置本体２と、この装置本体２に着脱自在なカートリッジ３により構成されている。カートリッジ３の内部の血液等の検体に含まれている生体関連物質を検出する際は、装置本体２へカートリッジ３を装着する。

図１に示したように、生体関連物質測定装置１の装置本体２は基本的なＩＳＦＥＴの計測回路４に、保護回路５と参照電極６が接続されて構成され、また、カートリッジ３との接合部は着脱自在構造で、例えば、特に図示はしないが、着脱自在な多ピン端子等のコネクタタに挿入して装着し、脱着は接離ボタン操作して脱着する。なお、各ピンは検出対象のセンサにそれぞれ接続されている。

計測回路４を構成するＩＳＦＥＴ４ａは、ＦＥＴ７を使用しているが、特に、ＩＳＦＥＴ４ａの中でも分離ゲート型を用いている。分離ゲート型ＩＳＦＥＴ４ａは、文字通りＦＥＴと感応部とを分離する構造に形成されているもので、それにより、ＩＳＦＥＴ４ａは計測回路４を装置本体２の内部に、イオン感応膜８（例えば、Ｓｉ_３Ｎ_４膜等、以下、単に「感応膜」という）はカートリッジ３の内部に、それぞれ分割して収納して構成している。なお、感応膜８は、検出対象のイオンごとに異なり、例えば、カリウムイオンの検出の場合は、バリノマイシン等を、ナトリウムイオンの検出の場合は、クラウンエーテル等を用いることができる。

ＦＥＴ７は、基本的な構造として、Ｇ（Ｇａｔｅ）、Ｄ（Ｄｒａｉｎ）、および、Ｓ（Ｓｏｕｒｃｅ）を有している周知の構造である。

生体関連物質測定装置１では、参照電極系６とＩＳＦＥＴ４ａ（ＦＥＴ７）のソース電極Ｓとの間の出力電圧を一定とし、さらにドレイン電極Ｄとソース電極Ｓ間に印加するドレイン電圧を一定としたときのドレイン電流Ｉｄを測定することにより、特定のイオンのイオン濃度を知ることができる。

従来の感応膜８と一体の通常のＩＳＦＥＴ４ａでは、検体の検査の際に検体中にＩＳＦＥＴ４ａそのものを浸漬する必要があり、また絶縁ゲート膜上に感応膜８を被覆する場合、その密着性に問題があることが知られている。分離ゲート型ＩＳＦＥＴ４ａを採用した結果、従来の構造に比較して、感応膜８を任意の電極上に被覆することができ、また、ＦＥＴ７を直接検体に接触させる必要がなくなる。

保護回路５は、例えば、最も簡単な構造として図１に示したように最も静電破壊に弱いゲート部分に抵抗５ａを接続した構造を用いることができる。この保護回路５の構造は、外部ノイズが混入した場合、その電圧および電流を回避する最も簡単な構造である。

なお、保護回路５の構造はＯＮ−ＯＦＦ可能なスイッチが接続されている構成であれば、回路構成は特に限定されるものではない。

参照電極６は、一例を挙げれば、図３に示したように、内部液（例えば、飽和塩化カリウム溶液あるいはゲルなどの電解液）３１が充填された支持管３２、内部液３１と測定溶液Ａとを接触させるための微細孔が設けられた液絡部材（例えば、多孔質セラミックス）３３および支持管３２に挿入された参照電極（例えば、銀−塩化銀電極）３４からなる電極系を用いることができる。

また、本生体関連物質測定装置１では、上述のように、装置本体２とカートリッジ３を接離自在な構成にしてあるので、（ａ）装置内に搭載するＦＥＴ７の数を低減できること、（ｂ）カートリッジ３の側にはＦＥＴ７を搭載する必要がなく、電極上に感応膜８のみを被覆した構成のみで、感応膜８を構築できることにより、装置全体のコストやカートリッジ３のコストを安くすることが可能となるメリットがある。

カートリッジ３はポリマ材料で形成され、感応膜８が被覆された電極９、検体を感応膜８まで搬送するための流路１１、および、この流路１１の中に溶液があるか否か判定するための液感知センサ（液検知手段）１２により構成されている。

感応膜８が被覆された電極９は、導電性表面にプローブが固定されている複数の端子電極（不図示）を有している。また、感応膜８が被覆される電極９の材料は、Ａｇ、Ｐｔ、Ａｕ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ａｌなど導電性を有する金属、ガラスあるいはプラスチックのような絶縁材料上に酸化インジウムスズ（ＩＴＯ：ＩｎｄｉｕｍＴｉｎＯｘｉｄｅ）のような導電性を有する蒸着膜（ＩＴＯ）でもよい。好ましくは材料の安定性から貴金属系が好ましく、特に電位の安定性からＡｇが好ましい。

また、カートリッジ３の接続端子の材質は、上述の電極９を接続端子として、そのまま流用してもよいし、あるいは上述の電極９と電気的な接触を取った導電性材料であれば、特に材質の特定は必要ない。好ましくは装置本体２と電気的に接触する端子であることから、腐食に強く電気抵抗の低い、Ａｕあるいは金属上にＡｕめっきを施したものが望ましい。

また、流路１１の中に溶液があるか否か判定するための液感知センサ１２は、流路１１内に検体があるか否かを判定できれば方式は特に限定されないが、例えば流路１１の内部に電極（不図示）を２本設置し、その電極間を流れる電流値あるいは抵抗を測り検知する方法、あるいは、流路１１の一部（厚み方向）に光が透過できる検知窓を設置し、フォトダイオードを用いて、光の透過量変化により検体の有無を検知する方法でもよい。

液感知センサ１２の検出結果により、保護回路５を作動させたり、作動を停止させたりする保護回路スイッチ（不図示）を動作させる。

また、液検知センサ１２は、例えば、流路１１の内部に感応膜８を塗布した電極と同様に感応膜８を未被覆した電極２本設置し、流路１１の内部の検体の抵抗測定を行うことで、液であるのか気泡であるのかの判断をおこなうことができる。

流路１１の内部に気泡が混入している場合は、電気的に接続されていないため、電気抵抗は非常に大きなＭΩ程度の抵抗を持つ。一方、流路１１の内部に検体が満たされている場合は、検体中には電解質成分が含まれているため、小さくとも数ｋΩ程度まで抵抗まで下がる。したがって、抵抗判定にある基準を設けることで、流路１１の内部に検体が満たされているか否かの判定を、抵抗値測定によりおこなうことができる。

なお、抵抗値測定の際の電極の設置位置は、流路１１の上流側および下流側にそれぞれ未被覆の電極を１本ずつ設置し、その電極間の抵抗を測定することで検知可能になる。また、感応膜８を被覆した電極は未被覆電極の間に設置される。

もし、感応膜８上に気泡が混入していた場合、流路１１の内部は必ず電気的に絶縁状態になるはずであり、それによって、未被覆の電極間の抵抗はＭΩ程度の高抵抗を示すはずである。このように未被覆の電極２本設置するのみで、非常に簡便な手段により流路１１の内部の液検知が可能となる。

また、上述の方法以外にも、流路１１の一部、例えば、流路１１に対し垂直方向（厚み方向）に光が透過するような光学的な窓を設置し、その前後にフォトダイオードの発光部および受光部を設置する方式でもよい。

すなわち、検体が窓の空いた部分の流路１１を満たした場合、検体が満たされておらず気泡であった場合と比較し、ＬＥＤ光の透過比率に違いが発生する。検体が満たされた場合と気泡で満たされている場合とでは、受光部で観測される電圧レベルがステップ状に変化する。

観測される電圧レベルが、予め定められている閾値を越えているか否かにより、流路１１に検体が満たされているか、気泡であるかの判定が可能となる。ただ、流路１１の全体が検体で満たされているか否かの判定に関しては、上述の抵抗値測定による方式の方が適している。

また、カートリッジ３には内部あるいは外部にポンプ等による送液手段（不図示）が設けられている。すなわち、カートリッジ３の内部への検体の送液手段は、特に限定せず、カートリッジ３内に送液機構を有していてもよいし、装置本体２に検体を搬送する機構を有し、カートリッジ３の接続後検体を流路１１の内部へ導入する手段でもよい。あるいは、送液機構は装置本体２に設置し、送液ＯＫの信号が出た場合に装置本体２に設置されている送液機構が駆動し、カートリッジ３の内部の検体を流路１１へ導入する手段でもよい。

次に、上述の構成になる生体関連物質測定装置１について、使用の手順とそれに対応した保護回路５の動作について説明する。なお、図２（ａ）および（ｂ）において、各部の符号は図１で用いた符号を用いている。

図２（ａ）は、装置本体２へカートリッジ３を装着する際に、どのような流れで保護回路５を動作させるのかについて示したフローチャートである。

装置本体２へカートリッジ３を装着する際は、保護回路５はＯＮの状態である。

まず、カートリッジ３を装置本体２に接続端子を介して装着する（ステップＳ１）。

カートリッジ３には上述した感応膜８と電気的に接続した接続端子を有している。操作者が装置本体２へカートリッジ３を装着する場合、確実にカートリッジ３が装置本体２へ装着されたときは、上述の接続端子は装置内の接続端子と電気的に接続されるはずである。しかしながら、もし、カートリッジ３の装着ミスにより、カートリッジ３の端子と装置内の端子が接続されないまま計測回路４が動作すると、装置本体２の内部に設置されているＦＥＴ７は何も接続されていないすなわちフローティングしている状態になってしまう。そのような状態のままにしていくと、何かしらの原因で外部ノイズが発生した場合、ＦＥＴ７の静電破壊が起きる可能性がある。

そこで、カートリッジ３が正確に装置内に装着されている確認をカートリッジ３の接続コネクタを利用し、電気的な接続が確実にできていることをまず確認する必要がある。

それにより、カートリッジ３が接続端子により正しくコネクタ接続されたか否かが判断される（ステップＳ２）。

（Ｓ２）において、もし、カートリッジ３の接続が不適切であると判断された場合は、不適切であったことが表示される（ステップＳ３）。

操作者は、カートリッジ３を再挿入する（ステップＳ４）。

以下、ステップＳ２〜ステップＳ４を繰り返す。

ステップＳ２において、カートリッジ３の接続が十分であると判断された場合、カートリッジ３の内部で検体の送液がおこなわれる（ステップＳ５）。

送液手段により、送液ＯＫ信号により流路１１の内部への検体の送液を開始し、一定量の送液が完了した後、送液動作を終了する。

送液動作が完了した後、検体溶液がカートリッジ３の内部の流路１１に確実に送液され、流路１１が検体で所定量満たされているか否かを液検知センサ１２により判断する（ステップＳ６）。

ステップＳ６において、液検知センサ１２により流路１１が検体で満たされていないと判断された場合、送液手段により再送液がおこなわれる（ステップＳ７）。

ステップＳ７により、再送液動作が完了した後、検体溶液がカートリッジ３の内部の流路１１に確実に送液され、流路１１が検体で所定量満たされているか否かを液検知センサ１２により判断する（ステップＳ８）。

ステップＳ８において、液検知センサ１２により流路１１が検体で所定量満たされていないと判断された場合、測定は中止される（ステップＳ９）。

ステップＳ８において、液検知センサ１２により流路１１が検体で所定量満たされていると判断された場合、保護回路５スイッチがＯＦＦ（ＯＰＥＮ）になる（ステップＳ１０）。

保護回路５スイッチがＯＦＦ（ＯＰＥＮ）になった状態で測定を開始する（ステップＳ１１）。

一方、（ステップＳ６）において、液検知センサ１２により流路１１が検体で所定量満たされていると判断れた場合、上述のステップと同様に、保護回路５スイッチがＯＦＦ（ＯＰＥＮ）になる（ステップＳ１０）。

次に、カートリッジ３を本体装置から脱着する際のフローについて説明する。

図２（ｂ）は、装置本体２からカートリッジ３を脱着する際に、どのような流れで保護回路５を動作させるのかについて示したフローチャートである。

カートリッジ３を装置本体２から脱着する場合、脱着方式は機械的（物理的）、電気的あるいは別の方式など、カートリッジ３の脱着方法は特に限定されない。ここでの説明では、一例として操作者による機械的にカートリッジ３を脱着する場合を例にとって説明する。

測定終了の状態では、保護回路５はＯＦＦになっている。

まず、操作者がカートリッジ３の脱着操作を始める（ステップＳ２１）。

カートリッジ３を脱着する場合、例えば、装置本体２に設けられているノート型パソコンのメモリーカードの脱着に用いられているような、カートリッジ３を脱着する脱着ボタン（不図示）を押す（脱着ボタンをＯＮ）（ステップＳ２２）。

ステップＳ２２により、脱着ボタンをＯＮした際に電気信号を検知し、保護回路５スイッチを導通させる。すなわち保護回路５をＯＮ状態にする（ステップＳ２３）。

また、脱着ボタンが押されることで、電気回路端子がはずれ、機械的にカートリッジ３を押し出すことで、カートリッジ３が装置本体２から脱着する。もし電気的に脱着する場合も同様に、脱着ボタンをＯＮすることで保護回路５スイッチをＯＮにし、その後、カートリッジ３脱着機構へ信号を送り、カートリッジ３を脱着させる（ステップＳ２４）。

カートリッジ３が装置本体２から脱着したことにより、測定が終了する（ステップＳ２５）。

上述の生体関連物質測定装置１についての使用の手順と、それに対応した保護回路５の動作説明のように、上述の生体関連物質測定装置１では、使い捨てが可能なカートリッジ３の形状での検出部分と、ＦＥＴ７を装置本体２の内部に内蔵した計測回路４とを切り離した構造が特徴である。この構造では、検体の１回の検査で、必ず１回のカートリッジ３の着脱操作がおこなわれる。

着脱操作の際に、発生する可能性のある外部ノイズ等からＦＥＴ７の静電破壊を保護するため、検体が流路１１の中部に充填されていることを検知できる検知手段、および、カートリッジ３が着脱されていることを確認できる検知手段を設けている。

それにより、検知手段で、カートリッジ３が計測回路４に接続されていることを自動的に判断し、操作者に負荷のかからない手段で保護回路５の起動・停止を自動的に行っている。

従って、操作者に負荷のかからない手段で保護回路５の起動・停止を自動的におこない、かつ、静電破壊に強い小型の生体関連物質測定装置が実現できる。

なお、本発明は上記の実施形態のそのままに限定されるものではなく、実施段階ではその要旨を逸脱しない範囲で構成要素を変形して具体化できる。また、上記の実施形態に開示されている複数の構成要素の適宜な組み合わせにより、種々の発明を形成できる。例えば、実施形態に示される全構成要素から幾つかの構成要素を削除してもよい。さらに、異なる実施形態にわたる構成要素を適宜組み合わせてもよい。

本発明の実施形態の一例を示す生体関連物質測定装置の模式構成図である。（ａ）は、本発明の生体関連物質測定装置で、装置本体へカートリッジを装着する際のフローチャート、（ｂ）は、同装置で、装置本体からカートリッジを脱着する際のフローチャートである。本発明の生体関連物質測定装置の参照電極の説明図である。

符号の説明

１…生体関連物質測定装置、２…装置本体、３…カートリッジ、４…計測回路、４ａ…ＩＳＦＥＴ、５…保護回路、６…参照電極、７…ＦＥＴ、８…イオン感応膜、９…電極、１１…流路、１２…液検知センサ

Claims

イオン感応膜が被覆された電極部を有するカートリッジに検体が充填されているかどうかを検知するセンサと、
前記カートリッジが装着・脱着可能で、保護回路を有し、検体中のイオンを選択的に測定する分離ゲート型のイオン感応電界効果トランジスタからなる測定部と、
を備え、
前記保護回路は、前記カートリッジの接続及び前記カートリッジ中の検体を検知したとき、イオンの測定を可能とすることを特徴とする生体関連物質測定装置。
検体の充填を、前記カートリッジに設けられた複数の電極間を流れる電流値、もしくは抵抗値で判定することを特徴とする請求項１記載の生体関連物質測定装置。
検体の充填は、前記カートリッジに設けられた光透過用検知窓を通じた光の透過量の変化で判定することを特徴とする請求項１記載の生体関連物質測定装置。
前記保護回路は、オン／オフ切替可能なスイッチ構造であることを特徴とする請求項１記載の生体関連物質測定装置。
前記測定部と前記カートリッジの脱着動作に応じて、前記保護回路がオン状態になることを特徴とする請求項１記載の生体関連物質測定装置。
前記カートリッジの装着・脱着の検知は、前記測定部との電気的な接続で行われることを特徴とする請求項１記載の生体関連物質測定装置。
前記カートリッジへの検体の充填は、前記測定部との電気的な接続後に、行われることを特徴とする請求項１記載の生体関連物質測定装置。
生体関連物質測定装置と電気的に再接続可能な接続端子と、
前記接続端子と電気的に接続され、イオン感応膜が被覆された電極と、
前記接続端子と電気的に接続され、前記電極と検体とを接触させるための流路に検体が充填されたかどうかを検出するための検出手段と、
を備えることを特徴とするカートリッジ。
前記検出手段は前記流路に充填された検体と接触可能に設けられた２つの電極を有することを特徴とする請求項８に記載のカートリッジ。
前記電極は、一方の前記電極と他方の前記電極の間に設けられることを特徴とする請求項９に記載のカートリッジ。
前記検出手段は、前記流路に光を入射及び出射可能とするための光透過用検知窓を有することを特徴とする請求項８に記載のカートリッジ。