JP2008007461A - Method for producing halogen-containing phenylalanine derivative - Google Patents
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Abstract
【課題】 工業的に有用な、ハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】 下記式（１）で示されるイミノグリシン誘導体を、スピロ型キラル相間移動触媒存在下、ハロゲン含有ベンジルブロミド誘導体と反応を行い、ハロゲン含有フェニルアラニン誘導体を得る。
【選択図】なしPROBLEM TO BE SOLVED: To provide an industrially useful method for producing a halogen-containing phenylalanine derivative.
The iminoglycine derivative represented by the following formula (1) is reacted with a halogen-containing benzyl bromide derivative in the presence of a spiro-type chiral phase transfer catalyst to obtain a halogen-containing phenylalanine derivative.
[Selection figure] None
Description
本発明はハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法に関する。ハロゲン含有アミノ酸類は医薬品の合成中間体として期待される化合物である。 The present invention relates to a method for producing a halogen-containing phenylalanine derivative. Halogen-containing amino acids are expected compounds as synthetic intermediates for pharmaceuticals.
本発明の化合物は知られていない。本発明に関連するキラル相間移動触媒を用いたアミノ酸類の合成方法としては、例えば、下記一般式（９） The compounds of the present invention are not known. As a method for synthesizing amino acids using a chiral phase transfer catalyst related to the present invention, for example, the following general formula (9)
で示される光学活性スピロ型四級アンモニウム塩において、
Ｒ１＝水素原子、Ｘ−＝臭化物イオンである化合物（Ａ）、
Ｒ１＝フェニル基、Ｘ−＝臭化物イオンである化合物（Ｂ）、
Ｒ１＝３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、Ｘ−＝臭化物イオンである化合物（Ｃ）
等が知られており、同触媒を用いた光学活性フェニルアラニン誘導体の製造法が知られている。［特許文献１、非特許文献１参照］。
In the optically active spiro quaternary ammonium salt represented by
Compound (A) wherein R 1 = hydrogen atom, X − = bromide ion,
Compound (B) wherein R 1 = phenyl group, X − = bromide ion,
Compound (C) wherein R 1 = 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl group, X − = bromide ion
And the like, and a method for producing an optically active phenylalanine derivative using the same catalyst is known. [See Patent Document 1 and Non-Patent Document 1].
また、光学選択性の向上のため、性能が改善された下記一般式（１０） Further, the following general formula (10) whose performance has been improved to improve optical selectivity:
（上記式中、Ｒ１は３，５−ジフェニルフェニル、Ｘ−が臭素イオンを表す。）
で示される触媒を用いた光学活性フェニルアラニン誘導体の製造法が知られている［特許文献２参照］。
(In the above formula, R 1 represents 3,5-diphenylphenyl, and X − represents a bromine ion.)
A method for producing an optically active phenylalanine derivative using a catalyst represented by the formula [2] is known [see Patent Document 2].
従来の触媒を用いた場合、後述する式（１）で示されるイミノグリシン誘導体のベンジル化において満足できる光学選択性を与える触媒はあるものの、触媒の製造工程が長く、複雑で高価な触媒となり、工業的に利用可能な製法ということができなかった。 In the case of using a conventional catalyst, although there are catalysts that give satisfactory optical selectivity in benzylation of an iminoglycine derivative represented by the formula (1) described later, the catalyst production process is long and becomes a complicated and expensive catalyst. It could not be an industrially usable production method.
一方、核がハロゲンで置換されたフェニルアラニン誘導体は公知であるが、キラル相間移動触媒を用いて、高い光学選択性で製造する方法は知られていなかった。 On the other hand, phenylalanine derivatives in which the nucleus is substituted with halogen are known, but a method for producing them with high optical selectivity using a chiral phase transfer catalyst has not been known.
さらに従来の触媒では、ベンジルブロミドの２位が置換されたベンジルブロミド誘導体を用い、２−が置換されたフェニルアラニン誘導体の製法は知られていなかった。 Furthermore, in the conventional catalyst, the manufacturing method of the phenylalanine derivative substituted with 2- using the benzyl bromide derivative substituted by 2-position of benzyl bromide was not known.
本発明は上記の課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、核の２−位、３−位、又は４−位のいずれかの位置がハロゲン又はハロゲン含有アルキルで置換されたフェニルアラニン誘導体を、高収率、高選択性で工業的に製造する方法を提供することである。 The present invention has been made in view of the above problems, and the purpose thereof is a phenylalanine derivative in which any one of the 2-position, 3-position, and 4-position of the nucleus is substituted with halogen or halogen-containing alkyl. Is to be industrially produced with high yield and high selectivity.
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、後述する一般式（３）又は一般式（５）で示される合成が容易なスピロ型キラル相間移動触媒を用い、高収率、高選択性でフェニル環上の２−位、３−位、又は４−位のいずれかの場所がハロゲン又はハロゲン含有アルキル基で置換されたフェニルアラニン誘導体が製造可能であることを見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventor has used a spiro-type chiral phase transfer catalyst that can be easily synthesized as shown in the following general formula (3) or general formula (5). The inventors have found that a phenylalanine derivative in which the 2-position, 3-position, or 4-position on the phenyl ring is substituted with a halogen or a halogen-containing alkyl group can be produced, and the present invention is completed. I came to let you.
すなわち本発明は、以下に示すとおりのハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法である。 That is, the present invention is a method for producing a halogen-containing phenylalanine derivative as shown below.
［１］下記式（１） [1] The following formula (1)
で示されるジフェニルイミノグリシン誘導体と、下記一般式（２） And a diphenyliminoglycine derivative represented by the following general formula (2):
［上記一般式（２）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるベンジルブロミド誘導体を、下記式（３）
[In the general formula (2), R represents a halogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom. ]
A benzyl bromide derivative represented by the following formula (3)
で示されるキラル相間移動触媒及びアルカリの存在下反応させることを特徴とする下記一般式（４） The reaction is carried out in the presence of a chiral phase transfer catalyst represented by the following general formula (4):
［上記一般式（４）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法。
[In the general formula (4), R represents a halogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom. ]
The manufacturing method of the halogen-containing phenylalanine derivative shown by these.
［２］上記式（１）で示されるジフェニルイミノグリシン誘導体と、上記一般式（２）で示されるベンジルブロミド誘導体を、下記式（５） [2] A diphenyliminoglycine derivative represented by the above formula (1) and a benzyl bromide derivative represented by the above general formula (2) are represented by the following formula (5)
で示されるキラル相間移動触媒及びアルカリの存在下反応させることを特徴とする一般式（６） The reaction is carried out in the presence of a chiral phase transfer catalyst represented by the formula (6)
［上記一般式（６）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法。
[In the general formula (6), R represents a halogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom. ]
The manufacturing method of the halogen-containing phenylalanine derivative shown by these.
［３］上記一般式（４）で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体を酸の存在下、加水分解することを特徴とする下記一般式（７） [3] A halogen-containing phenylalanine derivative represented by the above general formula (4) is hydrolyzed in the presence of an acid, and the following general formula (7)
［上記一般式（７）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニンの製造方法。
[In the general formula (7), R represents a halogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom. ]
The manufacturing method of halogen-containing phenylalanine shown by these.
［４］上記一般式（６）で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体を酸で存在下、加水分解することを特徴とする下記一般式（８） [4] A halogen-containing phenylalanine derivative represented by the general formula (6) is hydrolyzed in the presence of an acid, and the following general formula (8)
［上記一般式（８）中、Ｒはハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を示す。］
で示されるハロゲン含有フェニルアラニンの製造方法。
[In the general formula (8), R represents a halogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom. ]
The manufacturing method of halogen-containing phenylalanine shown by these.
本発明によれば、核の２−位、３−位、又は４−位のいずれかの位置がハロゲン又はハロゲン含有アルキルで置換されたフェニルアラニン誘導体を、高収率、高選択性で工業的に製造することができる。 According to the present invention, a phenylalanine derivative in which any one of the 2-position, 3-position, and 4-position of the nucleus is substituted with halogen or halogen-containing alkyl is industrially produced with high yield and high selectivity. Can be manufactured.
含フッ素異常アミノ酸類は医薬品の合成原料として有用な化合物であり、本発明は工業上極めて有意義である。 Fluorine-containing abnormal amino acids are compounds useful as synthetic raw materials for pharmaceuticals, and the present invention is extremely significant industrially.
以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明の上記式（１）で示されるイミノグリシン誘導体はｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノアセテート・塩酸塩（グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩）とベンゾフェノンイミン及びトリエチルアミンの反応で用意に調製できる。 The iminoglycine derivative represented by the above formula (1) of the present invention can be prepared in advance by a reaction of tert-butyl 2-aminoacetate / hydrochloride (glycine tert-butyl ester / hydrochloride), benzophenone imine and triethylamine.
本発明に適用可能なベンジルブロミド誘導体としては、上記一般式（２）で示されるベンジルブロミド誘導体であればよく、特に限定するものではないが、具体的には、２−フルオロベンジルブロミド、３−フルオロベンジルブロミド、４−フルオロベンジルブロミド、２−クロロベンジルブロミド、３−クロロベンジルブロミド、４−クロロベンジルブロミド、２−ブロモベンジルブロミド、３−ブロモベンジルブロミド、４−ブロモベンジルブロミド、２−ヨウドベンジルブロミド、３−ヨウドベンジルブロミド、４−ヨウドベンジルブロミド、２−トリフルオロメチルベンジルブロミド、３−トリフルオロメチルベンジルブロミド、４−トリフルオロメチルベンジルブロミド、２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジルブロミド、３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジルブロミド、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジルブロミド、２−ペンタフルオロエチルベンジルブロミド、３−ペンタフルオロエチルベンジルブロミド、４−ペンタフルオロエチルベンジルブロミド等が例示される。 The benzyl bromide derivative applicable to the present invention is not particularly limited as long as it is a benzyl bromide derivative represented by the above general formula (2). Specifically, 2-fluorobenzyl bromide, 3- Fluorobenzyl bromide, 4-fluorobenzyl bromide, 2-chlorobenzyl bromide, 3-chlorobenzyl bromide, 4-chlorobenzyl bromide, 2-bromobenzyl bromide, 3-bromobenzyl bromide, 4-bromobenzyl bromide, 2-iodobenzyl Bromide, 3-iodobenzyl bromide, 4-iodobenzyl bromide, 2-trifluoromethylbenzyl bromide, 3-trifluoromethylbenzyl bromide, 4-trifluoromethylbenzyl bromide, 2- (2,2,2-trifluoroethyl) ) Benzyl bromi 3- (2,2,2-trifluoroethyl) benzyl bromide, 4- (2,2,2-trifluoroethyl) benzyl bromide, 2-pentafluoroethylbenzyl bromide, 3-pentafluoroethylbenzyl bromide, 4 -Pentafluoroethylbenzyl bromide and the like are exemplified.
本発明の製造方法で得られる上記一般式（４）で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体としては特に限定するものではないが、具体的には、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−フルオロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（３−フルオロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（４−フルオロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−クロロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（３−クロロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（４−クロロフェニル）ブチレート、（Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−ブロモフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（３−ブロモフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（４−ブロモフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−ヨウドフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（３−ヨウドフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（４−ヨウドフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブチレート等が例示される。 Although it does not specifically limit as a halogen-containing phenylalanine derivative shown by the said General formula (4) obtained with the manufacturing method of this invention, Specifically, tert- butyl (R) -2-diphenylimino- (2 -Fluorophenyl) butyrate, tert-butyl (R) -2-diphenylimino- (3-fluorophenyl) butyrate, tert-butyl (R) -2-diphenylimino- (4-fluorophenyl) butyrate, tert-butyl ( R) -2-diphenylimino- (2-chlorophenyl) butyrate, tert-butyl (R) -2-diphenylimino- (3-chlorophenyl) butyrate, tert-butyl (R) -2-diphenylimino- (4-chlorophenyl) ) Butyrate, (R) -2-diphenylimino- (2-butyl) Mophenyl) butyrate, tert-butyl (R) -2-diphenylimino- (3-bromophenyl) butyrate, tert-butyl (R) -2-diphenylimino- (4-bromophenyl) butyrate, tert-butyl (R) 2-diphenylimino- (2-iodophenyl) butyrate, tert-butyl (R) -2-diphenylimino- (3-iodophenyl) butyrate, tert-butyl (R) -2-diphenylimino- (4-iodo Phenyl) butyrate, tert-butyl (R) -2-diphenylimino- (2-trifluoromethylphenyl) butyrate, tert-butyl (R) -2-diphenylimino- (3-trifluoromethylphenyl) butyrate, tert- Butyl (R) -2-diphenylimino- 4-trifluoromethylphenyl) butyrate, tert-butyl (R) -2-diphenylimino- [2- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl] butyrate, tert-butyl (R) -2-diphenylimino -[3- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl] butyrate, tert-butyl (R) -2-diphenylimino- [4- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl] butyrate and the like Illustrated.
本発明の製造方法で得られる上記一般式（６）で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体としては、特に限定するものではないが、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（２−フルオロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（３−フルオロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（４−フルオロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（２−クロロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（３−クロロフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（４−クロロフェニル）ブチレート、（Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（２−ブロモフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（３−ブロモフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（４−ブロモフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（２−ヨウドフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（３−ヨウドフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（４−ヨウドフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ジフェニルイミノ−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブチレート等が例示される。 The halogen-containing phenylalanine derivative represented by the general formula (6) obtained by the production method of the present invention is not particularly limited, but tert-butyl (S) -2-diphenylimino- (2-fluorophenyl) Butyrate, tert-butyl (S) -2-diphenylimino- (3-fluorophenyl) butyrate, tert-butyl (S) -2-diphenylimino- (4-fluorophenyl) butyrate, tert-butyl (S) -2 -Diphenylimino- (2-chlorophenyl) butyrate, tert-butyl (S) -2-diphenylimino- (3-chlorophenyl) butyrate, tert-butyl (S) -2-diphenylimino- (4-chlorophenyl) butyrate, ( S) -2-Diphenylimino- (2-bromopheny ) Butyrate, tert-butyl (S) -2-diphenylimino- (3-bromophenyl) butyrate, tert-butyl (S) -2-diphenylimino- (4-bromophenyl) butyrate, tert-butyl (S)- 2-diphenylimino- (2-iodophenyl) butyrate, tert-butyl (S) -2-diphenylimino- (3-iodophenyl) butyrate, tert-butyl (S) -2-diphenylimino- (4-iodophenyl) ) Butyrate, tert-butyl (S) -2-diphenylimino- (2-trifluoromethylphenyl) butyrate, tert-butyl (S) -2-diphenylimino- (3-trifluoromethylphenyl) butyrate, tert-butyl (S) -2-diphenylimino- (4-tri Fluoromethylphenyl) butyrate, tert-butyl (S) -2-diphenylimino- [2- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl] butyrate, tert-butyl (S) -2-diphenylimino- [ Examples include 3- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl] butyrate, tert-butyl (S) -2-diphenylimino- [4- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl] butyrate, and the like. The
本発明の上記式（３）又は式（５）で示されるキラル相間移動触媒は、例えば、特開２００５−４１７９１号公報に記載の方法により、光学活性（Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナフトール又は（Ｒ）−１，１’−ビ−２−ナフトールを原料とし、１１反応で調製することができる。 The chiral phase transfer catalyst represented by the above formula (3) or formula (5) of the present invention is optically active (S) -1,1′-bi-by, for example, the method described in JP-A-2005-41791. It can be prepared by 11 reactions using 2-naphthol or (R) -1,1′-bi-2-naphthol as a raw material.
本発明の上記式（３）又は式（４）で示されるキラル相間移動触媒の使用量は、反応に具する上記式（１）で示されるイミノグリシン誘導体に対して、０．０３モル％〜５モル％の範囲で、好ましくは０．０５モル％〜２モル％の範囲である。 The amount of the chiral phase transfer catalyst represented by the above formula (3) or formula (4) of the present invention is 0.03 mol% to the iminoglycine derivative represented by the above formula (1) included in the reaction. It is in the range of 5 mol%, preferably in the range of 0.05 mol% to 2 mol%.
本発明の上記一般式（４）又は一般式（６）で示される化合物を得る反応に適用可能な溶剤としては、反応に不活性な溶剤であればあらゆるものが適用可能であるが、好ましくはトルエン、ベンゼン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類等が例示される。 As the solvent applicable to the reaction for obtaining the compound represented by the general formula (4) or the general formula (6) of the present invention, any solvent can be used as long as it is inert to the reaction. Examples include aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, ethylbenzene, and mesitylene, and ethers such as diethyl ether and THF.
本発明の上記一般式（４）又は一般式（６）で示される化合物を得る反応に適用可能な溶剤の使用量としては、反応に用いる上記式（５）で示されるｔｅｒｔ−ブチル ４，４，４−トリフルオロ−２−（４−クロロフェニル）イミノブチレートに対して、３重量倍量〜２００重量倍量の範囲で使用可能であるが好ましくは５重量倍量〜１００重量倍量の範囲である。 The amount of the solvent applicable to the reaction for obtaining the compound represented by the general formula (4) or the general formula (6) of the present invention is tert-butyl 4,4 represented by the above formula (5) used for the reaction. , 4-trifluoro-2- (4-chlorophenyl) iminobutyrate can be used in the range of 3 to 200 times by weight, but preferably in the range of 5 to 100 times by weight. It is.
本発明の上記一般式（４）又は一般式（６）で示される化合物を得る反応に適用可能なアルカリとしては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化セシウム・１水和物等が好適なものとして例示され、反応に用いる上記式（１）で示されるイミノグリシン誘導体に対して、通常１モル量〜３０モル量使用する。アルカリの添加方法としては、反応に用いる溶剤に溶解させて使用しても良いし、粉末を添加しても良く、さらに水溶液を用いても良い。 Examples of the alkali applicable to the reaction for obtaining the compound represented by the general formula (4) or the general formula (6) of the present invention include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, rubidium hydroxide, cesium hydroxide, Cesium hydroxide monohydrate is exemplified as a suitable example, and it is usually used in an amount of 1 to 30 mol with respect to the iminoglycine derivative represented by the above formula (1) used in the reaction. As an alkali addition method, it may be used by dissolving in a solvent used for the reaction, a powder may be added, or an aqueous solution may be used.
本発明の上記一般式（４）又は一般式（６）で示される化合物を得る反応の反応温度としては通常０℃〜−２０℃の範囲、反応時間としては通常１５分〜２４時間の範囲である。 The reaction temperature for obtaining the compound represented by the general formula (4) or general formula (6) of the present invention is usually in the range of 0 ° C. to −20 ° C., and the reaction time is usually in the range of 15 minutes to 24 hours. is there.
本発明の上記一般式（４）又は一般式（６）で示される化合物を得る反応の終了後、例えば、飽和の重曹水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより上記一般式（４）又は一般式（６）で示される目的物を得る。また、必要に応じて、シリカゲルカラム等により精製を行っても良い。 After completion of the reaction for obtaining the compound represented by the above general formula (4) or general formula (6) of the present invention, for example, washing with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, drying over magnesium sulfate, filtration and concentration, the above general formula ( 4) or the target product represented by the general formula (6) is obtained. Moreover, you may refine | purify with a silica gel column etc. as needed.
上記一般式（７）で示されるハロゲン含有フェニルアラニンとしては、特に限定するものではないが、具体的には、（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）アラニン、（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）アラニン、（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）アラニン、（Ｒ）−（２−クロロフェニル）アラニン、（Ｒ）−（３−クロロフェニル）アラニン、（Ｒ）−（４−クロロフェニル）アラニン、（Ｒ）−（２−ブロモフェニル）アラニン、（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）アラニン、（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）アラニン、（Ｒ）−（２−ヨウドフェニル）アラニン、（Ｒ）−（３−ヨウドフェニル）アラニン、（Ｒ）−（４−ヨウドフェニル）アラニン、（Ｒ）−（２−トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（Ｒ）−（３−トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（Ｒ）−（４−トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（Ｒ）−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アラニン、（Ｒ）−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アラニン、（Ｒ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アラニン等が例示される。 The halogen-containing phenylalanine represented by the general formula (7) is not particularly limited, and specifically, (R)-(2-fluorophenyl) alanine, (R)-(3-fluorophenyl) Alanine, (R)-(4-fluorophenyl) alanine, (R)-(2-chlorophenyl) alanine, (R)-(3-chlorophenyl) alanine, (R)-(4-chlorophenyl) alanine, (R) -(2-bromophenyl) alanine, (R)-(3-bromophenyl) alanine, (R)-(4-bromophenyl) alanine, (R)-(2-iodophenyl) alanine, (R)-( 3-iodophenyl) alanine, (R)-(4-iodophenyl) alanine, (R)-(2-trifluoromethylphenyl) alanine, (R)-(3-trifluoro) Methylphenyl) alanine, (R)-(4-trifluoromethylphenyl) alanine, (R)-[2- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl] alanine, (R)-[3- (2 , 2,2-trifluoroethyl) phenyl] alanine, (R)-[4- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl] alanine and the like.
また、上記一般式（８）で示されるハロゲン含有フェニルアラニンとしては、特に限定するものではないが、（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）アラニン、（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）アラニン、（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）アラニン、（Ｓ）−（２−クロロフェニル）アラニン、（Ｓ）−（３−クロロフェニル）アラニン、（Ｓ）−（４−クロロフェニル）アラニン、（Ｓ）−（２−ブロモフェニル）アラニン、（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）アラニン、（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）アラニン、（Ｓ）−（２−ヨウドフェニル）アラニン、（Ｓ）−（３−ヨウドフェニル）アラニン、（Ｓ）−（４−ヨウドフェニル）アラニン、（Ｓ）−（２−トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（Ｓ）−（３−トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（Ｓ）−（４−トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（Ｓ）−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アラニン、（Ｓ）−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アラニン、（Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アラニン等が例示される。 The halogen-containing phenylalanine represented by the general formula (8) is not particularly limited, but (S)-(2-fluorophenyl) alanine, (S)-(3-fluorophenyl) alanine, ( S)-(4-fluorophenyl) alanine, (S)-(2-chlorophenyl) alanine, (S)-(3-chlorophenyl) alanine, (S)-(4-chlorophenyl) alanine, (S)-(2 -Bromophenyl) alanine, (S)-(3-bromophenyl) alanine, (S)-(4-bromophenyl) alanine, (S)-(2-iodophenyl) alanine, (S)-(3-iodo) Phenyl) alanine, (S)-(4-iodophenyl) alanine, (S)-(2-trifluoromethylphenyl) alanine, (S)-(3-trifluoromethyl) Phenyl) alanine, (S)-(4-trifluoromethylphenyl) alanine, (S)-[2- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl] alanine, (S)-[3- (2, Examples include 2,2-trifluoroethyl) phenyl] alanine, (S)-[4- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl] alanine, and the like.
本発明の上記一般式（７）又は一般式（８）で示されるハロゲン含有フェニルアラニンを得る方法としては、特に限定するものではないが、例えば、３〜１２Ｎの塩酸水溶液中又は５〜３０％の硫酸水溶液中、０℃〜６０℃で１〜２４時間反応することにより得られる。また、必要に応じてメタノール、ＴＨＦ等の有機溶剤を用いても良い。基質濃度としては、溶剤全量に対して通常１〜５０重量％の範囲で実施可能である。 The method for obtaining the halogen-containing phenylalanine represented by the general formula (7) or the general formula (8) of the present invention is not particularly limited. For example, in a 3-12N hydrochloric acid aqueous solution or 5-30% It can be obtained by reacting in an aqueous sulfuric acid solution at 0 to 60 ° C. for 1 to 24 hours. Moreover, you may use organic solvents, such as methanol and THF, as needed. The substrate concentration can be generally in the range of 1 to 50% by weight with respect to the total amount of the solvent.
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited only to these examples.
調製例１ ｔｅｒｔ−ブチル ２−ジフェニルイミノアセテートの調製
滴下ロート及び攪拌子を備えた５００ｍｌの３つ口丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノアセテート・塩酸塩（グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩、１０．０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１０．８１ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２６５ｇ）を仕込み室温下、２４時間攪拌した。
Preparation Example 1 Preparation of tert-butyl 2-diphenyliminoacetate In a 500 ml three-necked round bottom flask equipped with a dropping funnel and a stirrer, tert-butyl 2-aminoacetate hydrochloride (glycine tert-butyl ester hydrochloride) 10.0 g, 59.7 mmol), benzophenone imine (10.81 g, 59.7 mmol), and dichloromethane (265 g) were charged and stirred at room temperature for 24 hours.
反応終了後、ろ過し、ろ液を濃縮、４０℃で減圧乾燥し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解、水（２００ｍｌ×２回）で洗浄、硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥することにより目的物のｔｅｒｔ−ブチル ２−ジフェニルイミノアセテート（１８．０２ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を無色固体として得た（収率：＞９９％）。 After completion of the reaction, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and dried under reduced pressure at 40 ° C., dissolved in diethyl ether (200 ml), washed with water (200 ml × 2 times), dried over magnesium sulfate (10 g), filtered, concentrated and reduced pressure. By drying, the target tert-butyl 2-diphenyliminoacetate (18.02 g, 59.7 mmol) was obtained as a colorless solid (yield:> 99%).
実施例１ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−フルオロフェニル）ブチレートの調製
攪拌子を備えた５０ｍｌのナス型フラスコに調製例１で調製したｔｅｒｔ−ブチル ２−ジフェニルイミノアセテート（３００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、スピロビス［{（Ｓ）−１，１′−ビ−{４，６−ビス（オクチルジメチルシリル）ナフチル}}−２，２′−ジメチル］アンモニウムブロミド（１０．２ｍｇ，０．００５１ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を仕込み攪拌しながら０℃に冷却した。次いで、これに２−フルオロベンジルブロミド（２３０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５０％水酸化カリウム水溶液（２．４０ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２４時間反応を行った。
Example 1 Preparation of tert-butyl (R) -2-diphenylimino- (2-fluorophenyl) butyrate The tert-butyl 2-diphenyliminoacetate prepared in Preparation Example 1 in a 50 ml eggplant-shaped flask equipped with a stirrer ( 300 mg, 1.02 mmol), spirobis [{(S) -1,1′-bi- {4,6-bis (octyldimethylsilyl) naphthyl}}-2,2′-dimethyl] ammonium bromide (10.2 mg, 0.0051 mmol) and toluene (10 ml) were charged and cooled to 0 ° C. with stirring. Next, 2-fluorobenzyl bromide (230 mg, 1.22 mmol) was added thereto, 50% aqueous potassium hydroxide solution (2.40 g, 30.6 mmol) was further added, and the reaction was performed at the same temperature for 24 hours.
反応終了後、飽和の塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、分液の後、水層をジクロロメタン（５ｍｌ×２回）抽出、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮し粗製の目的物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／１０ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することにより目的物のｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−フルオロフェニル）ブチレート（４０５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を無色のオイルとして得た（収率：＞９９％）。ダイセル社製キラルカラムＡＤ−Ｈ（ヘキサン／イソプロパノール＝９／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）を用いた測定において、光学純度は９８．５％ｅｅであった。 After completion of the reaction, a saturated aqueous ammonium chloride solution (10 ml) was added, and after separation, the aqueous layer was extracted with dichloromethane (5 ml × 2 times), and the organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give a crude product. Of the desired product and purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 80/10 vol / vol) to obtain the desired product, tert-butyl (R) -2-diphenylimino- (2-fluorophenyl) butyrate (405 mg, 1.05 mmol) was obtained as a colorless oil (yield:> 99%). In the measurement using a Daicel chiral column AD-H (hexane / isopropanol = 9/1 vol / vol), the optical purity was 98.5% ee.
実施例２〜実施例６ 各種ハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の調製
実施例１と同じ反応装置を用い、２−フルオロベンジルブロミドを表１に示したベンジルブロミドに替えた以外、実施例１と同じ操作を行い、各種ハロゲン含有フェニルアラニン誘導体を調製した。結果を表１中に示した。実施例４及び実施例６は１Ｎ−塩酸でイミノ基を脱離した後、ダイセル社製キラルカラムＡＤ−Ｈ（ヘキサン／イソプロパノール＝９／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で光学純度を測定した。実施例５はダイセル社製キラルカラムＯＤ−Ｈ（ヘキサン／イソプロパノール＝９／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で光学純度を測定した。これらの結果を表１に併せて示す。
Examples 2 to 6 Preparation of various halogen-containing phenylalanine derivatives The same operation as in Example 1 was performed except that 2-fluorobenzyl bromide was replaced with the benzyl bromide shown in Table 1 using the same reaction apparatus as in Example 1. Various halogen-containing phenylalanine derivatives were prepared. The results are shown in Table 1. In Examples 4 and 6, after removing the imino group with 1N-hydrochloric acid, the optical purity was measured with a chiral column AD-H (hexane / isopropanol = 9/1 vol / vol) manufactured by Daicel. In Example 5, optical purity was measured using a chiral column OD-H (hexane / isopropanol = 9/1 vol / vol) manufactured by Daicel Corporation. These results are also shown in Table 1.
実施例７
攪拌子を備えた５０ｍｌのナス型フラスコに、実施例１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ジフェニルイミノ−（２−フルオロフェニル）ブチレート（３００ｍｇ，０．７４３ｍｍｏｌ）、６Ｎ塩酸（１０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）を入れ４０℃で６時間反応を行った。反応終了後、重曹粉末で中和、蒸発乾固の後、エタノールを加え、ろ過、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより目的物の（２−フルオロフェニル）アラニン（１１６ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）を無色の固体として得た（収率８５％）。
Example 7
In a 50 ml eggplant-shaped flask equipped with a stir bar, tert-butyl (R) -2-diphenylimino- (2-fluorophenyl) butyrate (300 mg, 0.743 mmol) obtained in Example 1 and 6N hydrochloric acid (10 ml) were added. ) And ethanol (10 ml) were added and reacted at 40 ° C. for 6 hours. After completion of the reaction, neutralization with sodium bicarbonate powder, evaporation to dryness, ethanol was added, filtration, drying over magnesium sulfate, filtration, and concentration to obtain the desired product (2-fluorophenyl) alanine (116 mg, 0.851 mmol). ) As a colorless solid (yield 85%).
Claims (4)
で示されるベンジルブロミド誘導体を、下記式（３）
で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法。 Following formula (1)
A benzyl bromide derivative represented by the following formula (3)
The manufacturing method of the halogen-containing phenylalanine derivative shown by these.
で示されるハロゲン含有フェニルアラニン誘導体の製造方法。 A diphenyliminoglycine derivative represented by the formula (1) according to claim 1 and a benzyl bromide derivative represented by the general formula (2) according to claim 1 are represented by the following formula (5):
The manufacturing method of the halogen-containing phenylalanine derivative shown by these.
で示されるハロゲン含有フェニルアラニンの製造方法。 The halogen-containing phenylalanine derivative represented by the general formula (4) according to claim 1 is hydrolyzed in the presence of an acid, and the following general formula (7)
The manufacturing method of halogen-containing phenylalanine shown by these.
で示されるハロゲン含有フェニルアラニンの製造方法。
The halogen-containing phenylalanine derivative represented by the general formula (6) according to claim 2 is hydrolyzed in the presence of an acid, and the following general formula (8)
The manufacturing method of halogen-containing phenylalanine shown by these.
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