JP2007521243A

JP2007521243A - アリールインデノピリジンおよびアリールインデノピリミジンならびにアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用

Info

Publication number: JP2007521243A
Application number: JP2005510193A
Authority: JP
Inventors: ハインツゼルマン，ジヨフリー・アール; バリントン，ジエイムズ・エル; ルパート，ケネス・シー
Original assignee: オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Priority date: 2003-10-03
Filing date: 2003-10-03
Publication date: 2007-08-02
Anticipated expiration: 2023-10-03
Also published as: CY1109808T1; DE60327375D1; JP4725963B2; SI1673354T1; WO2005042500A1; CN1878761A; EP1673354A1; DK1673354T3; EA200600688A1; IL174678A0; AU2003275430A1; NO20061981L; HK1091200A1; ATE429421T1; EP1673354B1; CA2540686A1; PT1673354E; HRP20060127A2; BR0318521A; RS20060237A

Abstract

【化１】

本発明は、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＸが先に定義されたとおりである式（Ｉ）、（ＩＩ）の新規のアリールインデノピリジンおよびアリールインデノピリミジン、ならびにアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することによって軽減される障害を処置するために有用である同化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。また本発明は、本化合物および製薬学的組成物を使用する治療および予防方法を提供する。

Description

関連出願に対するクロス・レファレンス

本出願は、２００２年９月２７日出願の同時係属出願第１０／２５９，１３９号の一部係属出願であり、これは２００２年４月１６日出願の同時係属出願第１０／１２３，３８９号の一部係属出願であり、これら両者は引用によって本明細書に組み入れられる。

本発明は、新規のアリールインデノピリジンおよびアリールインデノピリミジンならびにそれらの治療および予防用途に関する。これらの化合物を用いて処置および／または予防される障害は、アデノシンＡ２ａ受容体を中和（ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ）することによって軽減される神経変性および運動障害を含む。

アデノシンＡ２ａ受容体
アデノシンは体内のすべての代謝活性のある細胞によって生産されるプリンヌクレオチドである。アデノシンは、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーに属する細胞表面受容体の４種のサブタイプ（Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３）を介してその影響を発揮する（非特許文献１）。Ａ１およびＡ３は、抑制性Ｇタンパク質に共役するが、一方Ａ２ａおよびＡ２ｂは促進性Ｇタンパク質に共役する。Ａ２ａ受容体は、主に、脳において、両ニューロンおよびグリア細胞（線条体および側座核において最高レベル、嗅結節、視床下部および海馬などの領域において中等ないし高レベル）において見いだされる（非特許文献２）。

末梢組織では、Ａ２ａ受容体は血小板、好中球、血管平滑筋および内皮において見いだされる（非特許文献３）。線条体は、特に黒質に始まるドーパミン作動性ニューロンからのその神経支配をとおして、運動活性の調整のための主たる脳領域である。線条体はパーキンソン病（ＰＤ）をもつ患者におけるドーパミン作動性ニューロン変性の主要標的である。線条体内で、Ａ２ａ受容体はドーパミンＤ２受容体と共存しており、このことは脳におけるアデノシンおよびドーパミンシグナル伝達の統合のための重要部位を示唆している（非特許文献４）。

神経化学的研究は、Ａ２ａ受容体の活性化はそれらの受容体へのＤ２アゴニストの結合親和力を低下させることを示した。このＤ２ＲおよびＡ２ａＲ受容体−受容体相互作用はラットの線条体膜調製物（非特許文献５）ならびにＡ２ａＲおよびＤ２ＲｃＤＮＡによるトランスフェクション後の繊維芽細胞系（非特許文献６）において例証された。イン・ビボでは、Ａ２ａアンタゴニストを用いるＡ２ａ受容体の薬物学的封鎖が、マウス、ラットおよびサルを含む種々の種におけるドーパミン作動性神経毒ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）−誘導のＰＤにおいて有益な効果をもたらす（非特許文献７）。さらにまた、Ａ２ａ機能の遺伝的封鎖を有するＡ２ａノックアウトマウスは、それらが神経毒ＭＰＴＰに曝露された場合、運動損傷と神経化学的変化に対して比較的に鈍感になることが分かった（非特許文献８）。

ヒトでは、アデノシン受容体アンタゴニスト・テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）はＰＤ患者に有益な効果を生じることが分かった（非特許文献９）。首尾一貫して、近年の疫学的研究は、高いカフェイン消費が人々のＰＤ発生を抑えているようであることを示した（非特許文献１０）。総括すれば、Ａ２ａ受容体ブロッカーは新しい種類の抗パーキンソン症薬を提供するかもしれない（非特許文献１１）。
Ｓｔｉｌｅｓ，Ｇ．Ｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，２６７，６４５１Ｒｏｓｉｎ，Ｄ．Ｌ．；Ｒｏｂｅｖａ，Ａ．；Ｗｏｏｄａｒｄ，Ｒ．Ｌ．；Ｇｕｙｅｎｅｔ，Ｐ．Ｇ．；Ｌｉｎｄｅｎ，Ｊ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｍｐａｒａｔｉｖｅＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８，４０１，１６３Ｇｅｓｓｉ，Ｓ．；Ｖａｒａｎｉ，Ｋ．；Ｍｅｒｉｇｈｉ，Ｓ．；Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．；Ｂｏｒｅａ，Ｐ．Ａ．ＢｒｉｔｉｓｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，１２９，２Ｆｉｎｋ，Ｊ．Ｓ．；Ｗｅａｖｅｒ，Ｄ．Ｒ．；Ｒｉｖｋｅｅｓ，Ｓ．Ａ．；Ｐｅｔｅｒｆｒｅｕｎｄ，Ｒ．Ａ．；Ｐｏｌｌａｃｈ，Ａ．Ｅ．；Ａｄｌｅｒ，Ｅ．Ｍ．；Ｒｅｐｐｅｒｔ，Ｓ．Ｍ．；Ｂｒａｉｎ。ＲｅｓｅａｒｃｈＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ、１９９２，１４，１８６Ｆｅｒｒｅｓ，Ｓ；ｖｏｎＥｕｌｅｒ，Ｇ．；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，Ｂ；Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．；Ｆｕｘｅ，Ｋ．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ，１９９１，８８，７２３８Ｓａｌｉｍ，Ｈ．；Ｆｅｒｒｅｓ，Ｓ；Ｄａｔａｌ，Ａ．；Ｐｅｔｅｒｆｒｅｕｎｄ，Ｒ．Ａ．；Ｆｕｘｅ，Ｋ．；Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｊ．Ｄ．；Ｌｌｅｄｏ，Ｐ．Ｍ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，７４，４３２Ｉｋｅｄａ，Ｋ．；Ｋｕｒｏｋａｗａ，Ｍ．；Ａｏｙａｍａ，Ｓ．；Ｋｕｗａｎａ，Ｙ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，８０，２６２Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｆ．；Ｘｕ，Ｋ．；Ｐｅｔｚｅｒ，Ｊ．Ｐ．；Ｓｔａａｌ，Ｒ．；Ｘｕ，Ｙ．Ｈ．；Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ，Ｍ．；Ｓｏｎｓａｌｌａ，Ｐ．Ｋ．；Ｃａｓｔａｇｎｏｌｉ，Ｋ．；Ｃａｓｔａｇｎｏｌｉ，Ｎ．，Ｊｒ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚｃｈｉｌｄ，Ｍ．Ａ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２１，ＲＣ１４３Ｍａｌｌｙ，Ｊ．；Ｓｔｏｎｅ，Ｔ．Ｗ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，１３２，１２９Ａｓｃｈｅｒｉｏ，Ａ．；Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｍ．；Ｈｅｒｎａｎ，Ｍ．Ａ．；Ｋａｗａｃｈｉ，Ｉ．；Ｃｏｌｄｉｔｚ，Ｇ．Ａ．；Ｓｐｅｉｚｅｒ，Ｆ．Ｅ．；Ｗｉｌｌｅｔｔ，Ｗ．Ｃ．ＡｎｎａｌｓｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，５０，５６Ｉｍｐａｇｎａｔｉｅｌｌｏ，Ｆ．；Ｂａｓｔｉａ，Ｅ．；Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．；Ｍｏｎｏｐｏｌｉ，Ａ．ＥｍｅｒｇｉｎｇＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴａｒｇｅｔｓ，２０００，４，６３６

本発明は、下記式ＩまたはＩＩの構造を有する化合物またはその製薬学的に許容されうる塩を提供する。

上式中、
（ａ）Ｒ_１は
（ｉ）−ＣＯＲ_５［式中、Ｒ_５はＨ、場合によっては置換されるＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、場合によっては置換されるアリールおよび場合によっては置換されるアリールアルキルであり；ここで、アルキル、アリールおよびアリールアルキル基における置換基は、Ｃ_１−８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはＮＲ_７Ｒ_８（式中、Ｒ_７およびＲ_８は水素、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ベンジル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選ばれるか、あるいはＮＲ_７Ｒ_８は一緒になって複素環またはヘテロアリールを形成する）から選ばれる］；
（ｉｉ）ＣＯＯＲ_５［式中、Ｒ_５は先に定義されたとおりである］；
（ｉｉｉ）シアノ；
（ｉｖ）−ＣＯＮＲ_９Ｒ_１０［式中、Ｒ_９およびＲ_１０はＨ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれ；ここでアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキザム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルコキシまたはアリールアルキルによって置換されていてもよく、あるいはＲ_９およびＲ_１０はそれらが結合されている窒素と一緒になって複素環またはヘテロアリール基を形成する］；
（ｖ）場合によっては置換されるＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル［ここで、アルキル基における置換基は、Ｃ_１−８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、カルボキシル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、スルホニル、チオール、アルキルチオ、またはＮＲ_７Ｒ_８（式中、Ｒ_７およびＲ_８は先に定義されたとおりである）から選ばれる］からなる群から選ばれ；
（ｂ）Ｒ_２は、場合によっては置換されるアルキル、場合によっては置換されるアリール、場合によっては置換されるヘテロアリール、場合によっては置換されるヘテロシクリルおよび場合によっては置換されるＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールチオ、Ｃ_１−８アルキルチオ、あるいは−ＮＲ_２４Ｒ_２５［式中、Ｒ_２４およびＲ_２５は、Ｈ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、あるいはＲ_２４およびＲ_２５は窒素と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成する］
からなる群から選ばれ；
（ｃ）Ｒ_３は
水素、ハロ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、シアノ、Ｃ_１−４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−８カルボキシレート、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、−ＮＲ_１１Ｒ_１２［式中、Ｒ_１１およびＲ_１２は、Ｈ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、あるいはＲ_１０およびＲ_１１は窒素と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成する］、
−ＮＲ_１３ＣＯＲ_１４［式中、Ｒ_１３は水素またはアルキルから選ばれ、そしてＲ_１４は水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、カルボキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｒ_１５Ｒ_１６Ｎ（ＣＨ_２）_ｐ−またはＲ_１５Ｒ_１６ＮＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、Ｒ_１５およびＲ_１６はＨ、ＯＨ、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれ。そしてｐは１〜６からの整数である）から選ばれ、ここで、アルキル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキザム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシまたはアリールアルキルによって置換されていてもよく、あるいはＲ_１３およびＲ_１４はカルボニルと一緒になってヘテロシクリル基を含有するカルボニルを形成する］
からなる群から独立して選ばれる１〜４個の基であり；
（ｄ）Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、ベンジル（ここで、アルキルおよびベンジル基は、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、シアノ、Ｃ_１−４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−８カルボキシレート、アミノ、ＮＲ_１７Ｒ_１８、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる１個以上の基により場合によっては置換されている）、−ＯＲ_１７および−ＮＲ_１７Ｎ_１８［式中、Ｒ_１７およびＮ_１８は、水素および場合によっては置換されるＣ_１−６アルキルまたはアリールから独立して選ばれる］
からなる群から選ばれ；
（ｅ）Ｘは、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｏ；ＣＨ_２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＲ_１９またはＣＨＮＲ_２０Ｒ_２１［式中、Ｒ_１９、Ｒ_２０およびＲ_２１は場合によっては置換されるＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル（ここで、アルキル基における置換基は、Ｃ_１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノから選ばれる）から選ばれる］、またはＮＲ_２２Ｒ_２３［式中、Ｒ_２２およびＲ_２３は、水素、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれるか、あるいはＮＲ_２２Ｒ_２３は一緒になって複素環またはヘテロアリールを形成する］
から選ばれ；
ただし、ここでＲ_１がシアノである式ＩＩの化合物の場合。Ｒ_２はフェニルではない。

本発明はまた、本化合物および製薬学的に許容されうる担体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。

さらに本発明は、本製薬学的組成物の治療的に有効な用量を被験者に投与することを含む、アデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することによって軽減される症状を有する被験者を処置する方法を提供する。

本発明はさらに、被験者においてアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することによって軽減される障害を惹起することが予期される事象にいずれか先行または継続して、請求項１の化合物の予防的に有効な用量を被験者に投与することを含んでなる、被験者においてアデ
ノシンＡ２ａ受容体に拮抗することによって軽減される障害を予防する方法を提供する。

式Ｉの化合物はアデノシンＡ２ａ受容体の強力な低分子アンタゴニストであり、これはアデノシンＡ２ａ、Ａ１およびＡ３受容体の拮抗作用についての潜在力を例証した。

Ｒ_１の好適な態様は、Ｒ_５が場合によっては置換されるＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキルであるＣＯＯＲ_５である。好ましくは、アルキル鎖はジアルキルアミノ基によって置換される。

Ｒ_２の好適な態様は場合によっては置換されるヘテロアリールおよび場合によっては置換されるアリールである。好ましくは、Ｒ_２は場合によっては置換されるフランである。

Ｒ_３の好適な置換基は水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル鎖およびアミノアルキル鎖を含む。

Ｒ_４の好適な置換基はＮＨ_２およびアルキルアミノを含む。

好適な実施態様では、化合物は以下の表１および２に示される化合物の群から選ばれる。
より好ましくは、化合物は次に示す化合物から選ばれる：
請求項１の化合物、Ｒ_４がアミノである式Ｉ。

２−アミノ−４−フラン−２−イル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン

２−アミノ−４−フェニル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン

２−アミノ−４−チオフェン−２−イル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン

２−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン

２，６−ジアミノ−４−フラン−２−イル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−
オン

９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル，３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−

９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−，２−ジメチルアミノ−エチルエステル

９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，３−アミノ−１−フェニル−９−オキソ−，２−ジメチルアミノ−エチルエステル

９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−，（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−アミド

９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−，（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド

９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−，１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステル

本化合物は遊離塩基として単離され、そして使用されてもよい。それらはまた製薬学的に許容されうる塩として単離され、そして使用されてもよい。

そのような塩の例は、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩化水素酸、過塩素酸、硫酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸およびサッカリン酸との塩を含む。

また本発明は、本化合物および製薬学的に許容されうる担体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。

製薬学的に許容されうる担体は当業者には周知であり、限定されるものではないが、約０．０１〜約０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸バッファーまたは０．８％生理食塩水を含む。そのような製薬学的に許容されうる担体は水性または非水性溶液、懸濁液および乳濁液であってもよい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油、および注射可能な有機酸エステル、例えばオレイン酸エチルである、水性担体は、生理食塩水およびバッファー媒質を含む、水、エタノール、アルコール性／水性溶液、グリセロール、乳濁液または懸濁液を含む。経口担体はエリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤などであってもよい。典型的な固形担体は不活性物質、例えば、乳糖、澱粉、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールなどである。非経口担体は塩化ナトリウム溶液、リンゲル液デキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液および不揮発油を含む。静脈内担体は液体および栄養補充物、電解質補充物、例えばリンゲル液デキストロースに基づくもの、等々を含む。例えば抗微生物剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性気体などのような補充物および他の添加物がまた存在してもよい。すべての担体は、必要に応じて崩壊剤、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤などとともに当該技術分野において既知の慣用の技術を使用して混合されてもよい。
本発明はさらに、本製薬学的組成物の治療的に有効な用量を被験者に投与することを含む、アデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することによって軽減される症状を有する被験者を処置する方法を提供する。

１つの実施態様では、障害は神経変性または運動障害である。本製薬学的組成物によって処置できる障害の例は、限定されるものではないが、パーキンソン病、ハンチントン病、多系統萎縮症、皮質基底（ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌ）変性、アルツハイマー病および老人性痴呆を含む。

１つの好適な態様では、障害はパーキンソン病である。

本明細書で使用されるように、用語「被験者」は、限定されるものではないが、アデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することによって軽減される障害を有するすべての動物または人為的に改変された動物を含む。好適な態様では、被験者はヒトである。

本製薬学的組成物の投与は、当業者には既知の種々の方法のいずれを用いても実施または遂行することができる。本化合物は、例えば、静脈内、筋肉内、経口的および皮下に投与することができる。好適な態様では、本製薬学的組成物は経口的に投与される。さらに、投与は適当な期間にわたって複数の用量を被験者に与えることを含んでもよい。そのような投与管理法は日常的方法にしたがって決定できる。

本明細書で使用されるように、製薬学的組成物の「治療的に有効な用量」は、障害の進
行を停止、逆転または低下させるのに十分な量である。製薬学的組成物の「予防的に有効な用量」は、障害を防ぐ、すなわち、障害の開始を除去、緩和および／または遅延させるのに十分な量である。本製薬学的組成物に関して治療的および予防的に有効な用量を決定する方法は当該技術分野において周知である。ヒトに対して製薬学的組成物を投与するための有効な用量は、例えば、動物研究の結果から数学的に決定することができる。

１つの実施態様では、治療的および／または予防的に有効な用量は、本製薬学的組成物の約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２００ｍｇ／体重ｋｇを送達するのに十分な用量である。その他の実施態様では、治療的および／または予防的に有効な用量は、約０．０５ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇを送達するのに十分な用量である。より具体的には、１つの実施態様では、経口用量は１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。その他の実施態様では、経口用量は１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、さらなる実施態様では、１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。なおその他の実施態様では、注入用量は、約数分〜約数日の範囲の期間にわたって、製薬学的担体と混合されたインヒビターの１日当たり約１．０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎの範囲である。さらなる実施態様では、局所投与の場合、本化合物は約０．００１〜約０．１の薬物／担体比において製薬学的担体と組み合わされてもよい。

定義および命名法
別に指示されない限り、この開示を通して使用される標準的命名法の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記述され、そして結合点に向かって隣接する官能基が続いて記述される。

本明細書で使用されるように、次の化学用語は、次の節において記述されるような意味を有する：化学置換基に関する場合、「独立して」は、１個以上の置換基が存在する場合、置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。

「アルキル」は直鎖、環式および分枝鎖状アルキルを意味する。別に記述しなければ、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を含有する。別に記述しなければ、アルキル基は、ハロゲン、ＯＨ，ＣＮ，メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、チオール、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのような１個以上の基により場合によっては置換されていてもよい。

「アルコキシ」は−Ｏ−アルキルを意味し、そして別に記述しなければ、それは１〜８個の炭素原子を有する。

用語「ビオイソステレ（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」は、「広く類似の生物学的性質を生じる化学的および物理的性質を有する基または分子」として定義される。（Ｂｕｒｇｅｒ’ｓＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｍ．Ｅ．Ｗｏｌｆｆ，ｅｄ．ＦｉｆｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，１９９５，Ｐｇ．７８５）．
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；「ＰＨ」または「Ｐｈ」はフェニルを意味し；「Ａｃ」はアシルを意味し；「Ｂｎ」はベンジルを意味する。

本明細書で使用される用語「アシル」は、単独でも置換基の一部として使用されても、
ヒドロキシル基の除去によって有機酸から誘導される２〜６個の炭素原子（分枝鎖もしくは直鎖）をもつ有機基を意味する。本明細書で使用される用語「Ａｃ」は、単独でも置換基の一部として使用されても、アセチルを意味する。

「アリール」もしくは「Ａｒ」は、単独でも置換基の一部として使用されても、限定されるものではないが、フェニル、１−もしくは２−ナフチルなどを含む、炭素環式芳香族基である。炭素環式芳香族基は、ハロゲン、ＯＨ，ＣＮ，メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキサミドにより、そこの水素原子１〜５個の独立の置換によって置換されていてもよい。実例のアリール基は、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどを含む。「Ｐｈ」もしくは「ＰＨ」はフェニルを指す。

単独でも置換基の一部として使用されても、「ヘテロアリール」は、１個の環原子がＳ，ＯおよびＮから選ばれる５〜１０個の環原子をもつ環式の完全に不飽和な基を指し；０〜２個の環原子はＳ，ＯおよびＮから独立して選ばれるさらなるヘテロ原子であり；そして残りの環原子は炭素である。この基は、環原子のいずれかを介して分子の残りの部分に結合されていてもよい。代表的なヘテロアリール基は、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソチアゾリル、２−オキシアゼピニル、アゼピニル、Ｎ−オキソ−ピリジル、１−ジオキソチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルもしくはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えばイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルもしくはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル）、ナフチリジニル、フタラジニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルおよびフリルを含む。ヘテロアリール基は、ハロゲン、ＯＨ，ＣＮ，メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−もしくはカルボキサミドにより、そこの１〜５個の水素原子の独立の置換によって置換されていてもよい。ヘテロアリールはモノ−オキソにより置換されて、例えば４−オキソ−１Ｈ−キノリンを生成してもよい。

用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」および「ヘテロシクロ」は、例えば、少なくとも１個の炭素原子を含有する環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式環系である、場合によっては置換されている、完全に飽和または部分的に飽和の環式基を指す。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１，２もしくは３個のヘテロ原子を有してもよく、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた場合によっては酸化されていてもよい。窒素原子は場合によっては第４級化されてもよい。複素環式基は、いずれのヘテロ原子もしくは炭素原子に結合されていてもよい。

代表的な単環式複素環式基は、ピロリジニル；オキセタニル；ピラゾリニル；イミダゾリニル；イミダゾリジニル；オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリニル；チアゾリジニル；イソチアゾリジニル；テトラヒドロフリル；ピペリジニル；ピペラジニル；２−オキソピペラジニル；２−オキソピペリジニル；２−オキソピロリジニル；４−ピペリドニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチオピラニルスルホン；モルホリニル；チオモルホリニル；チオモルホリニルスルホキシド；チオモルホリニルスルホン；１，３−ジオキソラン；ジオキサニル；チエンタニル；チイラニルなどを含む。代表的な二環式複素環式基は、キヌクリジニル；テトラヒドロイソキノリニル；ジヒドロイソインドリル；ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）；ジヒドロベンゾフリル；ジヒドロベンゾチエニル；ジヒドロベンゾチオピラニル；ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン；ジヒドロベンゾピラニル；インドリニル；イソクロマニル；イソインドリニル；ピペロニル；テトラヒドロキノリニルなどを含む。

置換アリール、置換ヘテロアリールおよび置換複素環は、また第２の置換アリール、第２の置換ヘテロアリールもしくは第２の渡韓複素環により置換されて、例えば４−ピラゾル−１−イル−フェニルもしくは４−ピリジン−２−イル−フェニルを生成してもよい。

指示される炭素原子の数（例えば、Ｃ_１−８）は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分における炭素原子数、またはアルキルがその前置語根（ｐｒｅｆｉｘｒｏｏｔ）として現れるより大きい置換基のアルキル部分を指すであろう。

別に特定されない限り、分子中の特定の場所におけるいかなる置換基または可変物の定義も、その分子における他の場所での定義とは独立していることが意図される。本発明の化合物における置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、そして当該技術分野において既知の技術ならびに本明細書に記述される方法によって容易に合成できる化合物を提供するために、当業者によって選択することができる。

本発明による化合物が少なくとも１つの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心を有している場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在してもよい。化合物が２つ以上の立体形成中心を保持している場合、それらはそれに応じてジアステレオマーとして存在してもよい。さらにまた、本化合物の結晶型のあるものは多形として存在してもよく、そしてそれ自体本発明に包含されることを意図する。さらに、若干の化合物は水と溶媒和物（すなわち水和物）または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成してもよく、そしてそのような溶媒和物は本発明の範囲内に包含されることをまた意図する。

本発明の化合物のあるものは、トランスおよびシス異性体を有してもよい。さらに、本発明による化合物の製造のための方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、慣用技術、例えば調製用クロマトグラフィーによって分離されてもよい。本化合物は、単一の立体異性体として、または若干の可能な立体異性体の混合物のようなラセミ型において調製されてもよい。非ラセミ型は合成または分割いずれによっても得ることができる。化合物は、例えば、標準技術、例えば塩形成によるジアステレオマー対の形成によってそれらの構成成分鏡像異性体に分割されてもよい。また、化合物は、キラル補助剤への共有結合と、それに続くクロマトグラフィー分離および／または結晶学的分離、そしてキラル補助剤の除去によって分割されてもよい。あるいはまた、化合物はキラルクロマ
トグラフィーを用いて分割されてもよい。

本発明は以下に示す実験の詳細を参照して、より良子に理解できるが、これらがこれ以降に示される請求項においてより完全に記述されるように、単に本発明の具体的な説明であることを当業者は容易に評価できる。さらに、本明細書を通して種々の出版物が引用される。これらの出版物の開示は、本発明が属する当該技術分野の状態をより完全に記述するために本明細書中に引用によって組み入れられている。

実験の詳細
１．一般的合成スキーム
本発明の代表的化合物は以下に記述され、そして次の一般的スキームにおいて具体的に説明される一般的合成方法にしたがって合成することができる。若干のスキームの生成物は１種以上の本化合物を生成するための中間体として使用できる。本発明の続く化合物を生成するために使用される中間体の選択は、十分当業者の能力内にある判断の問題である。
Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_３ｃおよびＲ_３ｄが独立していずれかのＲ_３基であり、かつＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が前記のとおりである、スキーム１〜７に記述される手順は、本発明の化合物を製造するために使用することができる。

置換ピリミジン１はスキーム１に示されるように製造することができる。インダノンもしくはインダンジオン２またはインデンエステル３は、アルデヒドと縮合されて置換ベンジリデン４を生成できる（Ｂｕｌｌｉｎｇｔｏｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｅ．；Ｄｏｄｄ，Ｊ．Ｈ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｃ．Ａ．；Ｈｅｎｒｙ，Ｊ．Ｒ．；Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ−Ｇｅｎｓｅｙ，Ｊ．Ｌ．；Ｒｕｐｅｒｔ，Ｋ．Ｃ．；Ｓｉｅｋｉｅｒｋａ，Ｊ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８，２４８９；Ｐｅｔｏｗ，Ｖ．；Ｓａｐｅｒ，Ｊ．；Ｓｔｕｒｇｅｏｎ，Ｂ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，２１３４）。これは次にグアニジン炭酸塩と縮合されてインデノピリミジン１を生成する。

あるいはまた、ピリミジン化合物はスキーム２に示されるように製造することができる。スルホン６がチオールエーテル５の酸化によって製造でき、そして所望のアミン７は芳香族アミンによるスルホンの処理によって得ることができる。

縮合芳香族環に置換基をもつピリミジンはまた、次に示す手順（スキーム３）によって合成することができる。合成は臭化アリルによるフランのアルキル化で始まり２−アリルフランを生成する。２−アリルフランとジカルボン酸ジメチルアセチレンとのＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応、続く脱酸素化（Ｘｉｎｇ，Ｙ．Ｄ．；Ｈｕａｎｇ，Ｎ．Ｚ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，１４０）により、フタル酸エステル８が生成する。次いで、フタル酸エステルは酢酸エチルによるＣｌａｉｓｅｎ縮合を受けて、酸性処理後にスチリルインダンジオン９を得る（Ｂｕｃｋｌｅ，Ｄ．Ｒ．；Ｍｏｒｇａｎ，Ｎ．Ｊ．；Ｒｏｓｓ，Ｊ．Ｗ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．；Ｓｐｉｃｅｒ，Ｂ．Ａ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７３，１６，１３３４）。インダンジオン９は次いでＫＦの存在下、二硫化炭素を用いてジメチルケテンジチオアセタール１０に転化される。ジチオアセタール１０に対するグリニャール試薬の添加と、続くグアニジンとの反応が、異性体混合物としてのピリミジン１１を生成する。

ジヒドロキシル化および酸化が芳香族アルデヒド１３を生成し、これが還元的にアミノ化されてアミン１４を生成する。他の異性体は類似の方式で処理できる。

３−ジシアノビニルインダン−１−オン（１５）（スキーム５）は公表された手順を用いて得られた（Ｂｅｌｌｏ，Ｋ．Ａ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｌ．；Ｇｒｉｆｉｔｈｓ，Ｊ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．ＩＩ１９８７，８１５）。水酸化アンモニウムの存在下で３−ジシアノビニルインダン−１−オンとアルデヒドとの反応はジヒドロピリジン１６を生成する（ＥＬ−Ｔａｗｅｅｌ，Ｆ．Ｍ．Ａ．；Ｓｏｆａｎ，Ｍ．Ａ．；Ｅ−Ｍａａｔｉ，Ｔ．Ｍ．Ａ．；Ｅｌａｇａｍｅｙ，Ａ．Ａ．Ｂｏｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍａｃ．２００１，１４０，３０６）。これらの化合物は次に還流酢酸中三酸化クロームを用いて対応するピリジン１７に酸化された。

ピリジン１７のケトンは還元されてベンジルアルコール１８を生成できる。あるいはまた、ニトリルが水酸化ナトリウムにより加水分解されてカルボン酸１９を得ることができる（スキーム６）。

次いで、酸が種々の方法を用いてカルボン酸エステル２０またはアミド２１に転化できる。一般に、エステル２０は炭酸銀に続く塩化アルカリによる処理か、またはシアン化ジエチルホスホリル（ＤＥＰＣ）と適当なアルコールによるカップリングによって得ることができる（Ｏｋａｗａ，Ｔ．；Ｔｏｄａ，Ｍ．；Ｅｇｕｃｈｉ，Ｓ．；Ｋａｋｅｈｉ，Ａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ。１９９８，１４６７）。アミド２１はＤＥＰＣまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）の存在下カルボン酸を適当なアミンとカップリングさせることによって得られる。またエステル２０は、最初にカルボン酸１９をジブロモアルカンと反応させ、続いて末端ブロミドをアミンにより置換させることによって得ることができる（スキーム７）。

ＩＩ．特定の化合物の合成
本発明を代表する特定の化合物は次の実施例にしたがって製造することができる。これらの反応において得られる収量を最適化する試みはなされなかった。しかしながら、次の記述に基づいて、当業者は、反応時間、温度、溶媒および／または試薬における日常的変化をとおして収量を増加する方法を知っているであろう。

ある種の合成の生成物は１種以上の本化合物を製造するための中間体として使用されてもよい。それらの場合、本発明の化合物を製造するために使用される中間体の選択は、十分当業者の能力内にある判断の問題である。

ベンジリデン４の合成
（Ｒ _２＝２−フリル、Ｒ _３ａ＝Ｆ、Ｒ _３ｂ，Ｒ _３ｃ，Ｒ _３ｄ＝Ｈ）
エタノール７５ｍｌおよび濃塩化水素３ｍｌ中、３（３．０ｇ，１１．６９ｍｍｏｌ）および２−フラルデヒド（１．１７ｇ，１２．１７ｍｍｏｌ）の混合液を１６時間還流下で撹拌させた。次いで反応液を室温まで冷却し、得られる沈殿物を濾別し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、そして風乾して生成物１．２７ｇ（４５％）を得た。

インデノピリミジン１の合成
（Ｒ _２＝２−フリル、Ｒ _３ａ＝Ｆ、Ｒ _３ｂ，Ｒ _３ｃ，Ｒ _３ｄ＝Ｈ）
４（０．５ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、グアニジン炭酸塩（０．９３ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）、およびメタノール中０．５Ｍナトリウムメトキシド２０．６ｍｌの混合液を１６時間還流下で撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、そして水で希釈した。得られる沈殿物を回収し、水、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。次いで粗物質をシリカゲルで精製して生成物０．０２４ｇ（４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２８２．０（Ｍ＋Ｈ）．

２−アミノ−４−メタンスルホニル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オンの合成
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中、５（Ａｕｓｔｉｎ，Ｍ．；Ｇｒｏｔｈ，Ｃ．；Ｋｒｉｓｔｅｎ，Ｈ．；Ｐｅｓｅｋｅ，Ｋ．；Ｗｉｅｃｈｍａｎｎ，Ｃ．Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９７９，３２１，２０５）（１．９７ｇ，８．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）中オキソン（１４．９４ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、次いで冷Ｈ_２Ｏ（５００ｍｌ）で希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性にして濾過した。生成物を水およびエーテルで洗浄してスルホン６の０．８８ｇ（４０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２９７．９（Ｍ＋Ｎａ）．

アミノピリミジン７の合成
（Ｒ _２＝ＮＨＰｈ、Ｒ _３＝Ｈ）
Ｎ−メチルピロリジノン（３．５ｍｌ）中スルホン６（０．２０ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．２０ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）の混合液を９０分間１００℃に加熱した。室温まで冷却後、混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２ｘ７５ｍｌ）および水（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過および真空濃縮後、残渣をヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物７の０．０８８３ｇ（４２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２８９．０（Ｍ＋Ｈ）．

フタル
酸エステル８の合成
ｎ−ＢｕＬｉの１．３７Ｍヘキサン溶液（５３．６ｍｌ，７３．４ｍｍｏｌ）をフラン（５．３ｍｌ，７３．４ｍｍｏｌ）の冷却、−７８℃、ＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）に添加し、次いで反応液を０℃に加温した。０℃で１．２５時間後に生の臭化アルキル（７．９ｍｌ，９１．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。０℃で１時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加し、そして相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、２−アリルフラン４．６ｇ（５８％）を得て、これをさらなる精製なしに使用した。

粗アリルフラン（４．６ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）およびジカルボン酸ジメチルアセチレン（５．２ｍｌ，４２．６ｍｍｏｌ）を溶媒なしの密封チューブ中で９０℃に加熱した。９０℃で６時間後、この材料を冷却し、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色オイルとしてのオキサビシクル（ｏｘａｂｉｃｙｃｌｅ）５．８ｇ（５４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）．
テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を０℃において生のＴｉＣｌ_４（１６．５ｍｌ，１５０．８ｍｍｏｌ）に滴下した。ＬｉＡｌＨ_４の１．０ＭＴＨＦ溶液（６０．３ｍｌ，６０．３ｍｍｏｌ）を滴下すると、懸濁液の色彩は黄色から暗緑色または黒色の懸濁液に変化した。トリエチルアミン（２．９ｍｌ，２０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を７５〜８０℃で還流させた。４５分後、溶液をｒｔまで冷却し、オキサビシクル（５．８ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２３ｍｌ）を暗色溶液に添加した。ｒｔで２．５時間後、溶液を２０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（２００ｍｌ）中に注入し、そして得られる懸濁液を濾過した。沈殿物をＣＨ_２Ｃｌ_２で数回洗浄し、濾液層を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、そしてヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色オイルとしてのフタル酸エステル８の３．５ｇ（６４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ）．

インダンジオン９の合成
鉱油中水素化ナトリウムの６０％分散液（６４１ｍｇ，１６．０ｍｍｏｌ）をフタル酸エステル８（２．５ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３．５ｍｌ）に添加し、得られるスラリーを還流した。１時間後、溶液が粘稠になり、そこでさらなるＥｔＯＡｃの７．５ｍｌを添加した。還流下で４時間後、懸濁液を室温まで冷却し、濾過して黄色固
形物を得た。この固形物を８０℃におけるＨＣｌ溶液（２５ｍｌの水および５ｍｌの濃ＨＣｌ）に少量づつ添加した。懸濁液を８０℃でさらに３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして濾過して、黄色固体としてのインダンジオン９の１．２ｇ（６０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ１８７（Ｍ＋Ｈ）．

ジメチルケテンジチオアセタール１０の合成
固体フッ化カリウム（７．５ｇ，１２９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中インダンジオン９（１．２ｇ，６．５ｍｍｏｌ）およびＣＳ_２（０．４７ｍｌ，７．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。冷浴を除去し、そして３０分後、生のインドメタン（１．００ｍｌ，１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間後、懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、そしてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体としてのジメチルケテンジチオアセタール１０の１．４ｇ（７５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２９１（Ｍ＋Ｈ）．

ピリミジン１１の合成
（Ｒ _２＝Ｐｈ、Ｒ _３ａ＝ＣＨＣＨＣＨ _３、Ｒ _３ｄ＝Ｈ）
ＴＨＦ中ＰｈＭｇＣｌの２．０Ｍ溶液（１３ｍｌ，２５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２００ｍｌ中ジメチルケテンジチオアセタール１０（５．７ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に添加した。−７８℃で３時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加し、そして層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、そしてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体としてのチオエノールエーテル４．９ｇ（７７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）．
固体グアニジン塩酸塩（１．５ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍｌ中チオエノールエーテル（４．９ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．６ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を８０℃に加熱した。８０℃で６時間後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、そしてヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体としてのピリミジンレジオ異性体１１の４．６ｇ（９６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）．

アルデヒド１３の合成
（Ｒ _２＝Ｐｈ）
固体ＭｅＳＯ_２ＮＨ_２（２７７ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）をＡＤ−ｍｉｘ−α（４．０ｇ）のｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１）溶液（３０ｍｌ）に添加した。得られる黄色溶液をピリミジン（９１０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１５ｍｌ）に添加した。３日後、固体亜硫酸ナトリウム（４．４ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、不均質な溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、そして１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体ジオール１２の７１０ｍｇ（７０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）．
固体ＨＩＯ_４−２Ｈ_２Ｏ（９３３ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中ジオール１２（７１０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。０℃で１．５時間後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して黄色固体としてのアルデヒド１３の６０３ｍ（９８％）を得て、これをさらなる精製なしに使用した。ＭＳｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）．

還元的アミノ化によるアミン１４の合成
（Ｒ _３ａ＝Ｎ（−ＣＨ _２ＣＨ _２ＯＣＨ _２ＣＨ _２ −）
固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦの１ｍｌ中アルデヒド１３（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３４ｍｌ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０１４ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。３日後、溶液を濾過し、濃縮した。得られる物質をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体としてのアミン１４の３８ｍｇ（６０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）．生成物を最少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、そしてエーテル中１．０ＭＨＣｌと処理して塩酸塩を得た。

ジヒドロピリジン１６を形成するための環化
（Ｒ _２＝２−フリル、Ｒ _３＝Ｈ）
エタノール２００ｍｌ中３−ジシアノビニルインダン−１−オン（４．０６ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）の溶解に、２−フラルデヒド（３．０１ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）および濃ＮＨ_４ＯＨ２５ｍｌを添加した。溶液を２時間加熱還流し、一夜室温まで放冷した。混合液を真空濃縮してエタノールを除去した。残渣を濾過し、水で洗浄した。得られた赤紫色固体を乾燥して５．９２ｇ（８９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２９０（Ｍ^＋＋１）．

ジヒドロピリジン１６のピリジン１７への酸化
（Ｒ _２＝２−フリル、Ｒ _３＝Ｈ、Ｒ _４＝ＮＨ _２、Ｒ _５＝ＣＮ、Ｘ＝Ｏ）
酢酸（１００ｍｌ）中ジヒドロピリジン１６（５．９２ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）の還流溶液に、水１２ｍｌ中酸化クローム（ＶＩ）（２．０５ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。還流下で１０分後、反応液を沈殿が形成し始めるまで水で希釈した。混合液を室温まで冷却し、濾過した。残渣を水で洗浄して褐色固体４．６４ｇ（７９％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ２８８（Ｍ^＋＋１）．

ケトン１７のアルコール１８への還元
（Ｒ _２＝２−フリル、Ｒ _３＝Ｈ、Ｒ _４＝ＮＨ _２、Ｒ _５＝ＣＮ、Ｘ＝Ｈ，ＯＨ）
ＴＨＦの１２ｍｌ中ケトン１７（０．１１５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＴＨＦ中１．０ＭＬｉＡｌＨ_４溶液（０．４０ｍｌ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１時間０℃で撹拌した。反応を酢酸エチル（１．５ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍｌ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３．０ｍｌ）の添加によって停止させた。混合液を酢酸エチル（３ｘ３５ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。残りの溶液を濃縮して黄色固体０．０８３ｇ（７２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２９０（Ｍ^＋＋１）．

ニトリル１７のカルボン酸１９への加水分解
（Ｒ _２＝２−フリル、Ｒ _３＝Ｈ、Ｒ _４＝ＮＨ _２、Ｒ _５＝ＣＯＯＨ、Ｘ＝Ｏ）
ニトリル１７（０．６９５ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合液に３５％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを添加した。得られる混合液を一夜加熱還流した。室温まで冷却後、溶液を水に注入し、そして１ＮＨＣｌで酸性にした。得られる沈殿を濾過によって分離し、水で洗浄して褐色固体０．６２３ｇ（８４％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ３２９（Ｍ^＋＋２３）．

炭酸銀によるカルボン酸エステル２０の合成
（Ｒ _２＝２−フリル、Ｒ _３＝Ｈ、Ｒ _４＝ＮＨ _２、Ｒ _５＝ＣＯ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＭｅ _２、Ｘ＝Ｏ）
ＤＭＦ８０ｍｌ中、カルボン酸１９（５．０ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、炭酸銀（５．８ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．５ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃に加熱した。１時間後、混合液を室温まで冷却し、そして２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（２．４ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１００℃に加熱した。７時間後、反応液を熱い間に濾過し、濃縮し、そして０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体０．１６０ｇ（３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ３７８（Ｍ^＋＋１）．生成物を最少量のクロロメタンに溶解し、そしてエーテル中１．０ＭＨＣｌと処理して塩酸塩を得た。

ＤＥＰＣによるカルボン酸エステル２０の合成
（Ｒ _２＝２−フリル、Ｒ _３＝Ｈ、Ｒ _４＝ＮＨ _２、Ｒ _５＝ＣＯ _２ＣＨ _２ＣＨ（−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２（Ｍｅ）Ｎ−）、Ｘ＝Ｏ）
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、カルボン酸１９（０．４０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（０．５０ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）の混合液に、シアン化ジエチルホスホリルの０．２０ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１時間０℃で撹拌し、次いで一夜に約７０℃まで加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有機混合液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶液を濃縮した。残渣をヘキサン中１０〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、次いでジクロロメタン中２％ＭｅＯＨで溶出する調製用ＴＬＣによって精製して黄色固体１．９ｍｇ（０．４％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ４０４（Ｍ^＋＋１）．

ＤＥＰＣによるカルボン酸アミド２１の合成
（Ｒ _２＝２−フリル、Ｒ _３＝Ｈ、Ｒ _４＝ＮＨ _２、Ｒ _５＝ＣＯ _２ＣＨ _２ＣＨ（−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２（Ｍｅ）Ｎ−）、Ｘ＝Ｏ）
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、カルボン酸１９（０．２５ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（０．１４ｍｌ，１．０８ｍｍｏｌ）の混合液に、シアン化ジエチルホスホリルの０．１２ｍｌ（０．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍｌ，０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１時間０℃で撹拌し、次いで一夜に約６０℃まで加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有機混合液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、次いでジクロロメタン中１％ＭｅＯＨで溶出する調製用ＴＬＣによって精製して黄色固体３．３ｍｇ（１０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ３９１（Ｍ^＋＋１）．生成物を最少量のジエチルエーテルに溶解し、そしてエーテル中１．０ＭＨＣｌで処理して塩酸塩を得た。

ＥＤＣｌによるカルボン酸アミド２１の合成
（Ｒ _２＝２−フリル、Ｒ _３＝Ｈ、Ｒ _４＝ＮＨ _２、Ｒ _５＝ＣＯＮ（−ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＭｅＣＨ _２ＣＨ _２ −）、Ｘ＝Ｏ）
ＤＭＦ（８ｍｌ）中、カルボン酸１９（０．３００ｇ，０．９７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．２９５ｍｌ，２．９４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）ー３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５６３ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３９７ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９８ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）の混合液を一夜室温で撹拌した。次いで混合液を水で希釈し、そして酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機混合液をブラインで２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーによって精製して固体０．０９２ｇ（２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ３８９（Ｍ^＋＋１）．生成物をエーテル中１．０ＭＨＣｌで処理して塩酸塩を得た。

ジブロモアルカンによるカルボン酸エステル２０の合成
（Ｒ _２＝Ｐｈ、Ｒ _３＝Ｈ、Ｒ _４＝ＮＨ _２、Ｒ _５＝ＣＯ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＭｅ _２、Ｘ＝Ｏ）
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中カルボン酸１９（０．１００ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）溶液に、鉱油中６０％ＮａＨ分散液（０．０１３ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分後、１，３−ジブロモプロパン（０．０３５ｍｌ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で１７時間撹拌した。濃縮後、残渣をヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体０．０１４ｇ（９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４３７（Ｍ^＋＋１）．
密封チューブ中黄色固体（０．０１４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミンの４０％水溶液（０．５ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを濃縮前に２時間７５℃に加熱した。残渣をジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体０．００９ｇ（７０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４０２（Ｍ^＋＋１）．生成物を最少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、そしてエーテル中１ＮＨＣｌで処理して塩酸塩を得た。

前記および実施例１〜１９において略記された一般的合成手順にしたがって、以下の表１の化合物が製造された。

ＩＩＩ．生物学的アッセイおよび活性
アデノシンＡ２ａ受容体に対するリガンド結合アッセイ
アデノシンＡ２ａ受容体のリガンド結合アッセイは、ヒトＡ２ａアデノシン受容体を含有するＨＥＫ２９３細胞の原形質膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＲＢ−ＨＡ２ａ）および放射性リガンド［^３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＮＥＴ１０２１）を使用して実施された。アッセイは、２００μｌの総容量の９６穴ポリプロピレンプレートにおいて、２０μｌの１：２０希釈された膜、［^３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０を含有する１３０μｌのアッセイバッファー（５０ｍＭＴｒｉｓ・ＨＣｌ，ｐＨ７．４、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＥＤＴＡ）、アッセイバッファー中５０μｌの希釈された化合物（４ｘ）または媒質対照を連続して添加することによって組み立てられた。非特異的な結合は８０ｍＭＮＥＣＡによって決定された。反応は室温で２時間実施され、その後０．３％ポリエチレンイミンを含有する５０ｍＭＴｒｉｓ・ＨＣｌ，ｐＨ７．４中に予め浸された９６穴ＧＦ／Ｃフィルタープレートを通して濾過された。次いで、プレートを冷５０ｍＭＴｒｉｓ・ＨＣｌ，ｐＨ７．４により５回洗浄し、乾燥し、そして底部を密閉した。ミクロシンチレーション液３０μｌが各ウェルに添加され、そして上部が密閉された。プレートはＰａｃｋａｒｄＴｏｐｃｏｕｎｔにおいて［^３Ｈ］についてカウントされた。データはＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍプログラムにおいて解析された（Ｖａｒａｎｉ，Ｋ；Ｇｅｓｓｉ，Ｓ．；Ｄａｌｐｉａｚ，Ａ．；Ｂｏｒｅａ，Ｐ．Ａ．ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９６，１１７，１６９３）。

アデノシンＡ２ａ受容体機能アッセイ
ヒト・アデノシンＡ２ａ受容体を過発現し、かつｃＡＭＰ−誘導性β−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子を含有するＣＨＯ−Ｋ１細胞が、９６穴組織培養プレート中に４０−５０Ｋ／ウェルにおいて接種され、そして２日間培養された。アッセイ当日、細胞は２００μｌのアッセイ媒質（Ｆ−１２栄養混合液／０．１％ＢＳＡ）で１回洗浄された。アゴニストアッセイでは、続いてアゴニストＡ２ａ受容体アゴニストＮＥＣＡが添加され、そして細胞は３７℃、５％ＣＯ_２において５時間インキュベートされ、その後反応を停止した。アンタゴニストの場合は、細胞は室温で５分間アンタゴニストとともにインキュベートされ、続いて５０ｎＭＮＥＣＡを添加された。次いで、細胞は３７℃、５％ＣＯ_２において５時間インキュベートされ、その後細胞をＰＢＳで２回洗浄することによって実験を停止した。５０μｌの１Ｘ溶解バッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ，５Ｘ保存溶液、使用前に１Ｘに希釈される必要がある）が各ウェルに添加され、そしてプレートは−２０℃において凍結された。β−ガラクトシダーゼ酵素比色アッセイでは、プレートが室温で融解され、そして５０μｌの２Ｘアッセイバッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ）が各ウェルに添加された。３７℃で１時間または適度なシグナルが現れるまで発色が進められた。次いで、反応は１５０μｌの１Ｍ炭酸ナトリウムによって停止された。プレートはＶｍａｘＭａｃｈｉｎｅ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）において４０５ｎｍでカウントされた。データはＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍプログラムにおいて解析された。（Ｃｈｅｎ，Ｗ．Ｂ．；Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｔ．Ｓ．；Ｃｏｎｅ，Ｒ．Ｄ．ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，２２６，３４９；Ｓｔｉｌｅｓ，Ｇ．ＪｏｕｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，２６７，６４５１）

Ｃ５７ｂｌ／６マウスにおけるハロペリドール−誘導カタレプシーの研究
成熟オスＣ５７ｂｌ／６マウス（９〜１２週齢、ＡＣＥより）は齧歯類室において１ケージ当たり２頭が収容された。室温は６４〜７９度に、そして湿度は３０〜７０％および部屋の照明は１２時間明／１２時間暗の周期に維持された。研究当日、マウスは研究室に移された。マウスはハロペリドール（ＳｉｇｍａＨ１５１２，０．３％酒石酸中１．０ｍｇ／ｍｌに作成され、次いで生理食塩水で０．２ｍｇ／ｍｌに希釈された）または媒質を１．５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇにおいて皮下に注射された。次いで、マウスは水と食餌を摂取できる彼らのホームケージに入れられた。３０分後、マウスは媒質（生理食塩水中０．３％Ｔｗｅｅｎ８０）または１０ｍｇ／ｋｇにおける化合物、１０ｍｌ／ｋｇ（生理食塩水中０．３％Ｔｗｅｅｎ８０において作成され、均一な懸濁液を得るために音波処理された化合物、１ｍｇ／ｋｇ）を経口投与された。次いで、マウスは水と食餌を摂取できる彼らのホームケージに入れられた。経口投与後１時間に、カタレプシー試験が実施された。垂直の金属ワイヤー格子（１．０ｃｍ平方）が試験に使用された。マウスは格子上に置かれ、そして落ち着くまで数秒が与えられ、マウスが彼らの後ろ足を動かすまでの不動時間が記録された。マウスは格子から静かに除去され、そして格子上に戻され、彼らの不動時間が再びカウントされた。測定は３回繰り返された。３回の測定値の平均がデータ解析のために使用された。

１０ｍｇ／ｋｇにおいて経口投与された場合、化合物７０はハロペリドール誘導カタレプシーの８７％の抑制を示し、化合物３は９０％抑制を示した。

Claims

式ＩまたはＩＩの構造を有する化合物またはその製薬学的に許容されうる塩：

上式中、
（ａ）Ｒ_１は
（ｉ）−ＣＯＲ_５［ここで、Ｒ_５はＨ、場合によっては置換されるＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、場合によっては置換されるアリールおよび場合によっては置換されるアリールアルキルであり；かつ、上記アルキル、アリールおよびアリールアルキル基における置換基は、Ｃ_１−８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはＮＲ_７Ｒ_８（ここで、Ｒ_７およびＲ_８は水素、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ベンジル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選ばれるか、あるいはＮＲ_７Ｒ_８は一緒になって複素環またはヘテロアリールを形成する）から選ばれる］；
（ｉｉ）ＣＯＯＲ_５［ここで、Ｒ_５は先に定義されたとおりである］；
（ｉｉｉ）シアノ；
（ｉｖ）−ＣＯＮＲ_９Ｒ_１０［ここで、Ｒ_９およびＲ_１０はＨ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれ；かつ上記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキザム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルコキシまたはアリールアルキルによって置換されていてもよく、あるいはＲ_９およびＲ_１０はそれらが結合されている窒素と一緒になって複素環またはヘテロアリール基を形成する］；
（ｖ）場合によっては置換されるＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル［ここで、アルキル基における置換基は、Ｃ_１−８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、カルボキシル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、スルホニル、チオール、アルキルチオ、またはＮＲ_７Ｒ_８（ここで、Ｒ_７およびＲ_８は先に定義されたとおりである）から選ばれる］からなる群から選ばれ；
（ｂ）Ｒ_２は、場合によっては置換されるアルキル、場合によっては置換されるアリール、場合によっては置換されるヘテロアリール、場合によっては置換されるヘテロシクリルおよび場合によっては置換されるＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールチオ、Ｃ_１−８アルキルチオ、あるいは−ＮＲ_２４Ｒ_２５［式中、Ｒ_２４およびＲ_２５は、Ｈ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、あるいはＲ_２４およびＲ_２５は窒素と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクリル
基を形成する］
からなる群から選ばれ；
（ｃ）Ｒ_３は
水素、ハロ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、シアノ、Ｃ_１−４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−８カルボキシレート、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、−ＮＲ_１１Ｒ_１２［式中、Ｒ_１１およびＲ_１２は、Ｈ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、あるいはＲ_１０およびＲ_１１は窒素と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成する］、
−ＮＲ_１３ＣＯＲ_１４［ここで、Ｒ_１３は水素またはアルキルから選ばれ、そしてＲ_１４は水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、カルボキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｒ_１５Ｒ_１６Ｎ（ＣＨ_２）_ｐ−またはＲ_１５Ｒ_１６ＮＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−（ここで、Ｒ_１５およびＲ_１６はＨ、ＯＨ、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれ。そしてｐは１〜６からの整数である）から選ばれ、ここで、アルキル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキザム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシまたはアリールアルキルによって置換されていてもよく、あるいはＲ_１３およびＲ_１４はカルボニルと一緒になってヘテロシクリル基を含有するカルボニルを形成する］
からなる群から独立して選ばれる１〜４個の基であり；
（ｄ）Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、ベンジル（ここで、アルキルおよびベンジル基は、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、シアノ、Ｃ_１−４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−８カルボキシレート、アミノ、ＮＲ_１７Ｒ_１８、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる１個以上の基により場合によっては置換されている）、−ＯＲ_１７および−ＮＲ_１７Ｎ_１８［ここで、Ｒ_１７およびＮ_１８は、水素および場合によっては置換されるＣ_１−６アルキルまたはアリールから独立して選ばれる］
からなる群から選ばれ；
（ｅ）Ｘは、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｏ；ＣＨ_２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＲ_１９またはＣＨＮＲ_２０Ｒ_２１［式中、Ｒ_１９、Ｒ_２０およびＲ_２１は場合によっては置換されるＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル（ここで、アルキル基における置換基は、Ｃ_１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノから選ばれる）から選ばれる］、またはＮＲ_２２Ｒ_２３［式中、Ｒ_２２およびＲ_２３は、水素、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれるか、あるいはＮＲ_２２Ｒ_２３は一緒になって複素環またはヘテロアリールを形成する］
から選ばれるが、
ただし、ここでＲ_１がシアノである式ＩＩの化合物の場合、Ｒ_２はフェニルではない。
Ｒ_４がアミノである、請求項１、式Ｉの化合物。
Ｒ_２がアリールまたはヘテロアリールである、請求項１、式Ｉの化合物。
Ｒ_２がアリールまたはヘテロアリールである、請求項１、式ＩＩの化合物。
Ｒ_２がフリルまたは置換フリルである、請求項４の化合物。
Ｒ_１がＣＯＯＲ_５［式中、Ｒ_５は場合によっては置換されるＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキルから選ばれる］である、請求項４の化合物。
２−アミノ−４−フラン−２−イル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オンである、請求項１の化合物。
２−アミノ−４−フェニル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オンである、請求項１の化合物。
２−アミノ−４−チオフェン−２−イル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オンである、請求項１の化合物。
２−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オンである、請求項１の化合物。
２，６−ジアミノ−４−フラン−２−イル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オンである、請求項１の化合物。
９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル，３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−である、請求項１の化合物。
９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−，２−ジメチルアミノ−エチルエステルである、請求項１の化合物。
９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，３−アミノ−１−フェニル−９−オキソ−，２−ジメチルアミノ−エチルエステルである、請求項１の化合物。
９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−，（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−アミドである、請求項１の化合物。
９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−，（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミドである、請求項１の化合物。
９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−，１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステルである、請求項１の化合物。
請求項１の化合物および製薬学的に許容されうる担体を含んでなる、製薬学的組成物。
請求項１の化合物の治療的に有効な用量を被験者に投与することを含む、被験者における適当な細胞中のアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することによって軽減される障害を有する被験者を処置する方法。
被験者における適当な細胞中のアデノシンＡ２ａ受容体を中和することによって軽減される障害を惹起することが予期される事象にいずれか先行または継続して、請求項１の化合物の予防的に有効な用量を被験者に投与することを含んでなる、被験者における適当な細胞中のアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することによって軽減される障害を予防する方法
。
請求項１８の製薬学的組成物の治療的または予防的に有効な用量を被験者に投与することを含んでなる、請求項１９の方法。
請求項１８の製薬学的組成物の治療的または予防的に有効な用量を被験者に投与することを含んでなる、請求項２０の方法。
障害が神経変性障害または運動障害である、請求項１９の方法。
障害が、パーキンソン病、ハンチントン病、多系統萎縮症、皮質基底（ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌ）変性、アルツハイマー病および老人性痴呆からなる群から選ばれる、請求項１９の方法。
障害が神経変性障害または運動障害である、請求項２０の方法。
障害が、パーキンソン病、ハンチントン病、多系統萎縮症、皮質基底変性、アルツハイマー病および老人性痴呆からなる群から選ばれる、請求項２０の方法。