JP2007502268A - フルオロビニル基を有する抗真菌性アゾール誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 広範囲な病原性真菌に対して抗真菌活性に優れた新規化合物の提供。
【解決手段】 フルオロビニル基を有する式(I)のアゾール誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩は、通常の抗真菌性薬剤に比べて広範囲な病原性真菌類に対し優れた抗真菌活性を示し、実用化に値する低い毒性を有する。
【選択図】 図１

Description

本発明は、フルオロビニル基を有する新規な抗真菌性アゾール誘導体、その製造方法、及びこれを活性成分として含む抗真菌性組成物に関する。

多くのアゾール誘導体、例えばファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）社のフルコナゾール（イギリス特許第２，０９９，８１８号及び米国特許第４０４，２１６号）、ヤンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ）社のイトラコナゾール(Iｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）（米国特許第４，２６７，１７９号及びヨーロッパ特許公開第６，７１１号）及びファイザー社のボリコナゾール（Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）（ヨーロッパ特許公開第４４０，３７２号及び米国特許第５，２７８，１７５号）などが現在真菌感染によって発生する疾病の治療のために用いられている。しかし、前記薬剤の長期服用は、肝毒性誘発のような副作用を起こす恐れがあるため、このような副作用を最小化しつつ抗真菌活性に優れた新規薬剤の開発が望まれている。従って、低い毒性を有する多くの新規アゾール誘導体が開発されている（Ｃｈｅｍ， Ｐｈａｒｍ， Ｂｕｌｌ．， ４８， １９４７−１９５３， ２０００；Ｃｈｅｍ， Ｐｈａｒｍ， Ｂｕｌｌ．， ４８、１９３５−１９４６， ２０００；米国特許第６，１５３，６１６号；日本国特許公開第２０００−１６９４７３号、第２０００−０６３３６４号及び第２０００−０４４５４７号；国際特許公開第ＷＯ９８／３３，７７８号；及び米国特許第６，３１９，９３３号及び第６，４０７，１２９号）。

本発明者らは、広範囲な病原性真菌に対して優れた抗真菌活性を有する化合物を開発するために鋭意研究したところ、フルオロビニル基を有する新規アゾール誘導体が優れた抗真菌活性及び低い毒性を示すことを見出した。

イギリス特許第２，０９９，８１８号 米国特許第４０４，２１６号 米国特許第４，２６７，１７９号 ヨーロッパ特許公開第６，７１１号 ヨーロッパ特許公開第４４０，３７２号 米国特許第５，２７８，１７５号 米国特許第６，１５３，６１６号 日本国特許公開第２０００−１６９４７３号 日本国特許公開第第２０００−０６３３６４号 日本国特許公開第第２０００−０４４５４７号 国際特許公開第ＷＯ９８／３３，７７８号 米国特許第６，３１９，９３３号 米国特許第第６，４０７，１２９号 Ｃｈｅｍ， Ｐｈａｒｍ， Ｂｕｌｌ．， ４８， １９４７−１９５３， ２０００ Ｃｈｅｍ， Ｐｈａｒｍ， Ｂｕｌｌ．， ４８、１９３５−１９４６， ２０００

従って、本発明の目的は、既存の抗真菌剤と比べてカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ）、トルロプシス（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ）、クリプトコッカス（Ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｕｓ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｏｐｈｙｔｏｎ）及びフルコナゾール（Ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）−耐性カンジダアルビカンス属菌株を含む広範囲な病原性真菌に対して抗真菌及び殺菌活性に優れた新規化合物を提供することである。

本発明の他の目的は、前記化合物の製造方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、前記化合物を含む抗真菌性組成物を提供することである。

前記目的によって、本発明は下記式(I)の新規アゾール誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供する:

式中、
Ａは酸素（Ｏ）、

であり；
Ｒは水素又はＣＦ_３であり；
Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルであり；
Ｘは水素、又はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又は３，４−ジオキシアルキレンである。

フルオロビニル基を有する式(I)のアゾール誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩は、通常の抗真菌性薬剤に比べて広範囲な病原性真菌類に対し優れた抗真菌活性を示し、実用に可能な低い毒性を有する。

本発明の式(I)の化合物はＳ光学異性体よりＲ異性体が好ましい二つのキラル（ｃｈｉｒａｌ）炭素を有する。
また、式(I)の化合物はＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）異性体、Ｅ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体又はこれらの混合物であってもよい。

本発明の式(I)の化合物においてＡが酸素である場合は、例えば、下記反応式(１)に示すように製造できる。

式中、Ｒ、Ｒ’及びＸは式(I)に定義された通りである。

前記反応式(１)で、式(I−ａ）の化合物は、式(II)のアルカンジオール誘導体と式(III)のフッ素化スチレン（ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ ｓｔｙｒｅｎｅ）を溶媒中で塩基の存在下で反応させて製造できる。

前記反応に用いられ得る溶媒はアセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−シオキサン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、好ましくはアセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又は１，４−シオキサン（１，４−ｄｉｏｘａｎｅ）であり、塩としては水素化ナトリウム（ＮａＨ）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）又はソジウムメトキシド（ＣＨ_３ＯＮａ）を使用し得る。

前記反応は室温〜７０℃又は用いられる溶媒の沸点で１〜２４時間行われ得る。式(I−ａ’）の化合物は精製工程中に生成する式(I−ａ）の化合物の自動酸化エステル化反応によって得られる。

前記式(III)のフッ素化スチレンは、韓国特許公開第１９９９−１５７８５号、同第２００１−１７９６０号及び同第２００１−１７９６２号に記載された方法によって製造でき、前記式(II)の化合物は、下記反応式(２)に示すように、Ｃｈｅｍ， Ｐｈａｒｍ， Ｂｕｌｌ．， ３９、２２４１−２２４６、１９９１；Ｃｈｅｍ， Ｐｈａｒｍ， Ｂｕｌｌ．， ４１、１０３５−１０４２、１９９３；及びＣｈｅｍ， Ｐｈａｒｍ， Ｂｕｌｌ．， ４３、４４１−４４９、１９９３に記載された方法によって製造し得る。

式中、Ｒ’は前記で定義された通りである。

前記式(II)の化合物及び前記式(IV）の化合物は２個のキラル炭素を有するので、光学活性エポキシドを用いて特定の立体異性体を製造できる。前記反応式(２)は出発物質としてＲ−ラクテートを用いる方法を示したものである。

式(I−ｂ）の化合物、即ちＡが置換されたフェノキシ（４−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェノキシ：即ち、４−（１，２，４−トリアゾール−５−オン−４−イル）フェノキシ、４−（イミダゾール−２−オン−３−イル）フェノキシ又は４−（イミダゾリジン−２−オン−３−イル）フェノキシ）である式(I)の化合物である場合、下記反応式(３)に示すように、式(IV）の化合物を出発物質として用いて製造できる。

式中、Ｒ、Ｒ’及びＸは前記で定義された通りであり、Ｗは

である。

前記反応式(３)において、式(I−ｂ）の化合物は(i)式(IV）の化合物を式(V）の化合物と共に塩基の存在下で反応させて式(VI）の化合物を得る段階、(ii)式(VI）の化合物を脱ベンジル化して式(VII）のジオール化合物を形成する段階、及び(iii)式(VII）の化合物を式(III)のフッ素化スチレンと反応させる段階からなる方法によって製造できる。

前記段階(i)の反応に用いられ得る溶媒としてはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ及びＣＨ_３ＣＮなど、好ましくはＤＭＦ及びＤＭＳＯがあり、段階(i)の反応は３０〜１５０℃で６〜２４時間、好ましくは６０〜８５℃で６〜１２時間行われる。段階(ii)の反応で、式(V）の化合物のヒドロ−脱ベンジル化は、エタノール／酢酸エチルの混合溶媒（２０〜５０％）中で触媒の存在下で行われ得、段階(iii)の反応は前記反応式(１)の場合と同じように行われ得る。

本発明による式(I−ｂ）の化合物はラセミ体の形態で得られる。例えば、式(I−ｂ−１）及び(I−ｂ−１’）の化合物、即ちＷが

である式(I−ｂ）の化合物は、下記反応式４ａ（Ｒ’＝Ｈ）及び下記反応式４ｂ（Ｒ’＝メチル）にそれぞれ示すように、製造し得る。

式中、Ｒ及びＸは前記で定義された通りである。

式中、Ｘ及びＲは前記で定義された通りである。

前記反応式(４ａ)では、式(IV−ａ）の化合物のラセミ体、即ちＲ’が水素である式(IV）の化合物は(i)式(VIII）の化合物を１，２，４−トリアゾールと共にＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はアセトンなどの溶媒中で炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）又は水素化ナトリウム（ＮａＨ）のような塩基の存在下で反応させて式(IX）の化合物を得る段階、及び(ii)通常的な方法（ＪＡＣＳ， ８７， １３５３， １９６５； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，５０６７，１９９３；及び米国特許第４，９９２，４５４号参照）によって式(IX）の化合物をヨウ化トリメチルスルホキソニウムと共にＤＭＳＯ中で反応させる段階からなる方法によって製造できる。

前記反応式(４ｂ)においては、式(IV−ｂ）の化合物のラセミ体、即ちＲ’がＣＨ_３である式(IV）の化合物は(i)式(IX）の化合物をＣＨ_３Ｉと共に無水ＴＨＦ、ＤＭＦ又はアセトニトリルなどの溶媒中で水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下で反応させて式(X）の化合物を得る段階、及び(ii)前記反応式(４ａ)の段階(ii)と同様に式(X）の化合物のエポキシ化反応を行う段階からなる方法によって製造できる。

その後、式(I−ｂ−１）又は(I−ｂ−１’）のラセミ体は前記反応式(３)に示す方法によって式(IV−ａ）又は（IV−ｂ）のラセミ体をそれぞれ出発物質として用いて製造できる。

前記式(Ｖ−ａ）の化合物は、下記反応式(５)に示すように、米国特許第４，６２５，０３６号に記載された方法によって製造し得る。

また、Ｗが

である式(I−ｂ）の化合物は、下記反応式(６)に示す方法によって製造された式(Ｖ−ｂ）、（Ｖ−ｃ）又は（Ｖ−ｄ）の化合物をそれぞれ用いて前記反応式(３)の製造方法によって製造できる。

前記反応式(６)において、式(Ｖ−ｂ）、（Ｖ−ｃ）及び（Ｖ−ｄ）の化合物はそれぞれＣｈｅｍ， Ｐｈａｒｍ， Ｂｕｌｌ．， ４４（２）、３１４−３２７（１９９６）に記載された方法によって４−ニトロフェノールのヒドロキシ基をベンジル基で保護することによって製造し得る。

式(I−ａ’）の化合物と同様に、本発明による式(I−ｂ）の化合物のエステル誘導体は自動酸化反応によって容易に得られる。

本発明による式(I)の化合物はカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）種、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種、ムコル（Ｍｕｃｏｒ）種、ヒストプラズマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）種、ブラストミセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）種、コクシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）種、パラコクシジオイデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）種、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）種、エルデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）種、ミクロスポラム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）種、マラセジア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）種、シュードアレシェリア（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ）種、スポロトリックス（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ）種、ライノスポリディウム（Ｒｈｉｎｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）種、アルテルナリア（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）種、オーレオバシジウム（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ）種、ケトミウム（Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ）種及びカーブラリア（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ）種などを含む広範囲な病原性真菌類に対して優れた抗真菌活性を示す。

本発明は、さらに必要によって薬剤学的に許容可能な担体、賦形剤又はその他の添加剤と共に活性成分として一つ以上の式(I)の新規アゾール誘導体を含む抗真菌組成物を発明の範囲に含む。

本発明による医薬組成物は経口、直腸内、経皮内又は静脈内投与のために剤型化され得る。経口投与用組成物は錠剤、コーティング錠剤、粉末、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳剤又は懸濁液の形態に剤型化でき、直腸内投与用組成物は座薬形態で剤型化され得る。局部的又は経皮的投与の場合、本発明の組成物は軟膏、クリーム、ゲル又は溶液のような多様な形態に剤型化でき、静脈内注射用組成物は注射用溶液の形態であり得る。

成人対象の活性成分の適正一日投与量は、経口投与の場合１〜２０００ｍｇ、好ましくは５〜１０００ｍｇの範囲であり、静脈内注射の場合０．１〜６００ｍｇ、好ましくは０．５〜５００ｍｇの範囲である。しかし、実際投与される活性成分の量は治療状態、投与方法、患者の年齢及び体重、及び患者症状の重症度などの関連因子を考慮して決定すべきであり、従って前記提示された投与量は本発明の範囲を制限しない。

本発明の組成物を一つ以上の抗菌剤、鎮痛剤、抗癌剤及び抗ウイルス製剤と共に投与でき、経口剤型及び注射剤を同時に用い得る。

下記実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらに限定されない。
下記実施例で得られた化合物は、Ｅ−及びＺ−異性体の混合物であってもよく、これは^１Ｈ−ＮＭＲ分析を通じて確認でき、両異性体はＮＭＲ結果で示す。

［製造例１］：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）オキシランの製造
段階１）４−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル］モルホリンの製造
モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）１８８ｇ（２．１６ｍｏｌ、３ｅｇ）をメチル（Ｒ）−ラクテート７５ｇ（０．７２ｍｏｌ、１ｅｇ）と混合し、この混合物を塩化カルシウムチューブで８０〜９０℃で約６０時間処理した。反応生成物を減圧濃縮して得た残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：９）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物９７．３ｇ（収率８５％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ：１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４１−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６９（６Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄ），４．４３−４．４６（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ：１５９（Ｍ^＋，１１），１１５（９１），１１４（７８），７０（１００），４４（７７）

段階２）４−［（２Ｒ）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）プロピオニル］モルホリンの製造
前記段階１で得た化合物９７．３ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸１．２ｇ（６ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を窒素雰囲気下で乾燥塩化メチレン４００ｍｌに順次溶解した。この混合物を−５℃に冷却し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）７７．４ｇ（０．９２ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下した後、０℃から徐々に室温に上げて約４時間程反応させた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌで２回洗浄した後、塩化メチレン２００ｍｌで３回抽出した。抽出有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：４）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物１４２．３ｇ（収率９６％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ：１．３９，１．４４（３Ｈ，ｄ，ｅａｃｈ Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４０−１．８２（６Ｈ，ｍ），３．４１−３．８８（１０Ｈ，ｍ），４．４９−４．７１（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ：２４３（Ｍ^＋，１），８４（１００），５７（１８）

段階３）（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）プロピオフェノンの製造
乾燥Ｍｇ８．１７ｇ（０．３３６ｍｏｌ、１．２ｅｑ）、乾燥ＴＨＦ ２００ｍｌ及び１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン６４．８５ｇ（０．３３６ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を窒素雰囲気下で還流凝縮器、攪拌器及びゴム栓が装着された三つ口丸底フラスコに入れた後、加熱した。これに乾燥ＴＨＦ ４００ｍｌを十分な量添加した後、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンを徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応生成物を−２０℃に冷却した後、前記段階２で得た化合物６８．０４ｇ（０．２８ｍｏｌ、１ｅｑ）を滴下して室温で約３〜４時間反応させた。反応終了のため、反応混合物にＮＨ_４Ｃｌを添加し、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。抽出有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、蒸留して得た残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：４）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物６７．８ｇ（収率８９．６％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ：１．４７−１．８４（９Ｈ，ｍ），３．２６−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．６４，４．７５（１Ｈ，ｔ，ｅａｃｈ），４．８５−４．８９，５．０８−５．１２（１Ｈ，ｍ，ｅａｃｈ），６．８２−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．９７（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ：２７１（Ｍ^＋＋１，１４），１４０（９８），１２９（７９），８４（９６），４２（１００）

段階４）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）−エチル］オキシランの製造
窒素雰囲気下で三つ口丸底フラスコに入れた乾燥ＤＭＳＯ３５０ｍｌを０℃に冷却した後、６０％水素化ナトリウム６．５ｇ（０．３ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。これにヨウ化トリメチルスルホキソニウム６０．０２ｇ（０．３ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を少しずつ添加して室温で１時間反応させた。前記段階３で得た化合物６７．８ｇ（０．２５ｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＳＯに溶かして前記反応液に滴下した後、室温で４時間反応させた。反応生成物を冷却した後、酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出した。抽出有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、蒸留し、残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（９：１）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物６０．７４ｇ（収率７９％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ：１．１９−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．８１（６Ｈ，ｍ），２．８１−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０３、３．３３（１Ｈ，ｄ，ｅａｃｈ Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４９−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．７６−４．１４（２Ｈ，ｍ）、４．７５−４．９７（２Ｈ，ｍ），６．７９−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．９２（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ：２８４（Ｍ^＋，１），１４０（３１），８５（１００），４２（３２）

段階５）（３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタノールの製造
窒素雰囲気下で乾燥ＤＭＦ２００ｍｌと６０％ＮａＨ １３．６５ｇ（０．６３ｍｏｌ、３ｅｑ）を三つ口丸底フラスコに入れて混合して０℃に冷却した。これに１，２，４−トリアゾール４３．５１ｇ（０．６３ｍｏｌ、３ｅｑ）を添加して室温で３０分間反応させた。これに前記段階４で得た化合物６０．７４ｇ（０．２１ｍｏｌ）を添加して８０℃で１２時間反応させた。反応混合物を冷却した後、酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出した。抽出有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、蒸留して得た残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：１）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物４３．８７ｇ（収率５９．２％）を合成した。

^１Ｈ−ＮＭＲ：０．９７，１．３２（３Ｈ，ｄ，ｅａｃｈ Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４０−２．０３（６Ｈ，ｍ），３．４０−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．８０−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｄ），４．６２−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．０７，７．９５（１Ｈ，ｓ，ｅａｃｈ），７．９８，８．０８（１Ｈ，ｓ，ｅａｃｈ）；
ＭＳ：３５４（Ｍ^＋＋１，１），８５（１００），６９（４６）

段階６）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオールの製造
前記段階５で得た化合物４３．８７ｇ（０．１２４ｍｏｌ、１ｅｑ）及びピリミジン−ｐ−トルエンスルホン酸塩（pyrimidium p-toluene sulfonic acid）９．３４ｇ（０．３ｅｑ）をエタノール１５０ｍｌに加えて６０℃で４時間反応させた。反応生成物を減圧蒸留してエタノールを除去した後、水を添加してから酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。抽出有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、トルエン３０ｍｌと共に共蒸留（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）して得た溶液をろ過し、エーテルで再結晶して白色結晶を得た。このろ過物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：４）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物の（２Ｓ、３Ｒ）異性体６．４２ｇ及び（２Ｒ、３Ｒ）異性体２１．１３ｇを得た（収率８２．６％）。

（２Ｒ、３Ｒ）異性体：
^１Ｈ−ＮＭＲ：０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８（１Ｈ，ｂｒ），４．２５−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．８１（３Ｈ，ｍ），６．７０−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ：２６９（Ｍ^＋，１），１４０（６９），１２６（７６），８１（９０），６９（７３）４２（１００）

段階７）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）オキシランの製造
前記段階６で得た化合物２１．１３ｇ（０．１ｍｏｌ、１ｅｑ）及びトリエチルアミン１２．１４ｇ（０．１２ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を乾燥酢酸エチル３００ｍｌと混合して室温で１０分間反応させた。反応混合物を０〜−１０℃に冷却し、これにＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ(methyl sulfonyl chloride)１３．７５ｇ（０．１２ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。抽出有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、蒸留して得た残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：１）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して化合物３１．２９ｇ（収率９０．２％）を得た。

この化合物をメタノール１００ｍｌに溶かした後、０〜−５℃に冷却し、メトキシ化ナトリウム５．４ｇ（ＦＷ．５４．０２、０．１０ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。この混合物３１．２９ｇ（０．０９ｍｏｌ、１ｅｑ）を室温で３０分反応させた後、蒸留してメタノールを除去した。反応生成物に水を添加して酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。抽出有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸留して得た残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：４）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物１６．３１ｇ（収率７２．２％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ：１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４１−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．９２（１Ｈ，ｍ），６．６９−６．８３（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ：２５１（Ｍ^＋，１０），１４０（１００），９６（８４），６９（８９）

［製造例２］：２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［（４−ヒドロキシ）フェニル］−３（１Ｈ）−１，２，４−トリアゾールの製造
段階１）４−ベンジルオキシベンゾニトリルの製造
三つ口フラスコ中で、４−シアノフェノール５９．５６ｇ（０．５ｍｏｌ）、ベンジルブロミド８８．９４ｇ（０．５２ｍｏｌ）及び炭酸カリウム５１．８ｇ（０．３７５ｍｏｌ）をアセトン５００ｍｌと混合して１２時間加熱還流した。この混合物を室温に冷却した後、ろ過して固形物を除去し、ろ液を減圧蒸留して溶媒を除去した。反応生成物を水と混合した後、酢酸エチル４００ｍｌで３回抽出した。抽出有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留し、得られた残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：４）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物９５．１ｇ（収率９１％）を得た。

段階２）４−ベンジルオキシフェニル−１，２，４−トリアゾールの製造
４−ベンジルオキシベンゾニトリル１０ｇ、ジエチルエーテル３０ｍｌ及びエタノール１５ｍｌを混合した後、攪拌しながら０℃に冷却し、同一温度で塩化水素（ＨＣｌ）雰囲気下で１．５時間反応させた。反応生成物を５℃で１６時間放置した後、ろ過し、得られた白色固体をエタノール５０ｍｌに溶解した。これにトリエチルアミン１０ｍｌを添加した後、エタノール３０ｍｌにホルムヒドラジド４ｇを溶解したものをさらに添加して得られた混合物を室温で２時間攪拌した後、１時間加熱還流した。反応生成物を室温に冷却した後、減圧蒸留した。得られた残留物を、酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物９ｇ（収率７５％）を得た。

段階３）２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］−３（１Ｈ）−１，２，４−トリアゾールの製造
三つ口丸底フラスコ中で窒素雰囲気下で乾燥ＤＭＦ２０ｍｌをＮａＨ０．４１６ｇ（０．０１９ｍｏｌ、１．２ｅｑ）と混合して０℃に冷却し、これを前記段階２で得た化合物４．７７ｇ（０．０１９ｍｏｌ、１．２ｅｑ）と室温で３０分間反応させた。これに前記製造例１で製造した化合物４．０９ｇ（０．０１６ｍｏｌ、１ｅｑ）を添加して８０℃で１２時間反応させた後、冷却した。反応生成物を酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出し、抽出有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸留した。得られた残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：２）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して、標題化合物４．７５ｇ（収率５９．２％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ：１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．８７−４．９４（１Ｈ，ｍ），５．１３−５．２４（３Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．５６（６Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ：５０２（Ｍ^＋，２），２６４（１７），９１（１００）

段階４）２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［（４−ヒドロキシ）フェニル］−３（１Ｈ）−１，２，４−トリアゾールの製造
水素化反応器において、前記段階３で得た化合物４．７５ｇ（９．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ０．０１ｇ（０．０１ｅｑ）をメタノールと酢酸エチル（１：１）の混合溶液に添加し、水素ガスを導入して１２時間反応させた。反応混合物をろ過してＰｄ／Ｃを除去した後、ろ液を酢酸エチル２００ｍｌで洗浄して、蒸留した。得られた残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：４）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物３．４ｇ（収率８７．１２％）を合成した。

^１Ｈ−ＮＭＲ：１．４０（３Ｈ，ｄ），３．８５−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．８８−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．１７−５．２０（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｓ），６．７８−６．９３（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ：４１２（Ｍ^＋，３），１８９（５７），１４１（５６），１２０（１００）

［製造例３］：（±）１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｈ）１，２，４−トリアゾール−１−イル］−プロパン−２−オールの製造
段階１）２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノンの製造
２−クロロ−２’，４’−ジフルオロアセトフェノン５ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール６．５８５ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）、メタノール４０ｍｌ及びトリメチルアミン４ｍｌ（２８．８ｍｍｏｌ）を混合して１２時間加熱還流した後、反応生成物を蒸留し、水と混合した後、酢酸エチルで抽出した。抽出有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濃縮し、濃縮生成物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：２）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して白色固体の標題化合物４．７６ｇ（収率４４．８％）を得た（融点１４２〜１４３℃）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ５．１２（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，５Ｈ），８．０１−８．０９（ｍ，３Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）：
ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：４０５（１３，Ｍ^＋），１４０（２１），１１２（８），９０（１００），６４（１７）

段階２）２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オンの製造
ＮａＨ（６０％）０．５１７ｇ（１２．９２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ３０ｍｌに懸濁した後、前記段階１で得た化合物４．８６ｇ（１２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ３０ｍｌに溶かして前記懸濁液に添加して０℃で１時間攪拌した。これにヨウ化メチル２．０ｇを添加して室温で２．５時間反応させた。反応生成物を水と混合した後、酢酸エチルで抽出した。抽出有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濃縮し、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：２）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して出発物質を除去した後、さらに酢酸エチルを溶離液として用いて白色固体の標題化合物３．９ｇ（収率７９．２％）を得た（融点８０〜９７℃）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０３（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ５Ｈ），８．８９−８．０２（ｍ，３Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）
ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：４１９（１００，Ｍ^＋），２９２（１０），１４１（５３），１１３（１９），９０（８３），６５（３１），５６（３９）

段階３）（±）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−メチル）オキシランの製造
ＮａＨ（６０％）０．７５６ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ３０ｍｌに加えた後、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム４．１６１ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）を添加して室温で１時間攪拌した。これに前記段階２で得た化合物３．９５ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ２０ｍｌに溶かして添加し、室温で３時間攪拌した。この反応生成物を水と混合して酢酸エチルで抽出して得られた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、減圧濃縮した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．６２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−３．２２（ｍ，２Ｈ），４．８０−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．７０−７．４５（ｍ，１０Ｈ），７．９５−８．０６（ｍ，３Ｈ）
ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：４３３（７０，Ｍ^＋），１４０（３４），１２７（３２），９０（１００），６５（２１）

段階４）（±）２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］−３（１Ｈ）−１，２，４−トリアゾールの製造
ＮａＨ（６０％）０．４５４ｇ（１１．３４ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール０．７８３ｇ（１１．３４ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ１０ｍｌを混合し、室温で１時間攪拌した。前記段階３で得た化合物４．９１ｇ（１１．３４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ１５ｍｌに溶かしてから前記反応液に滴加して５０℃で１２時間攪拌した。反応生成物を水及び酢酸エチルと混合し、有機層を分離して無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した後濃縮した。得られた残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：２）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して出発物質を除去した後、さらに酢酸エチル及びメタノール（１９：１）の混合物を溶離液として用いて白色固体のラセミ体である標題化合物１．７４２ｇ（収率３６．７％）を製造した（融点８０〜９７℃）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．５２〜６．７５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ，２Ｈ），７．０８〜７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３１〜７．４５（ｍ，６Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２（８，Ｍ^＋），４２０（２），２６４（６１），２２３（１５），１４０（４），１２６（８），９０（１００）

段階５）（±）２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［（４−ヒドロキシ）フェニル］−３（１Ｈ）−１，２，４−トリアゾールの製造
水素化反応器に前記段階４で得た化合物４．５７３ｇ（９．３６ｍｍｏｌ）、メタノール１００ｍｌ、酢酸エチル７０ｍｌ及び１０％Ｐｄ（Ｃ）触媒量を投入した後、水素ガスを導入して１２時間反応させた。反応生成物をセライト（Ｃｅｌｌｉｔｅ）５４５でろ過し、ろ液を減圧蒸留した。得られた残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：１９）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して白色固体の標題化合物３．６５３ｇ（収率９７％）を得た（融点１２０〜１２７℃）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．８５（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．７９６−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：３９８（１２，Ｍ^＋），３１６（２３），２２４（６９），１７４（１００），１４１（２７），１２６（４４），１１９（７５），８２（３６），５５（１３）

［製造例４］：１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｈ）１，２，４−トリアゾール−１−イル］−プロパン−２−オールの製造
段階１）１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−エタノンの製造
１−クロロ−２’，４’−ジフルオロアセトフェノン６５ｇ（０．３４１ｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール２４．３ｇ（０．３４４ｍｏｌ）、メタノール４５０ｍｌ及びトリエチルアミン４８ｍｌ（０．３４４ｍｏｌ）を混合し、１４時間還流した。これを濃縮して水と混合した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留し、残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（２：１）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物４６．１７ｇ（収率６０．６％）を得た（融点：１００〜１０２℃）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ５．５６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．９５−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）；
ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：２２３（３４，Ｍ^＋），１４０（１００），１１２（７０），６２（４８）

段階２）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチルオキシランの製造
三つ口丸底フラスコにＮａＨ（６０％）２．５０９ｇ（６２．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（trimethylsulfoxonium iodide）１３．８１ｇ（６２．７ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＳＯ１５０ｍｌを投入して混合し、室温で１時間攪拌した。前記段階１で得た化合物７ｇ（３１．３６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ５０ｍｌに溶かして前記反応液に滴加し、室温で１２時間攪拌した。反応生成物を水と混合して酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し蒸留して標題化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．８６−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：２３７（５，Ｍ^＋），１６８（８），１４０（１００），１２６（３３），８２（１９）

段階３）１−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−［（１Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［１，２，４−トリアゾール−１−イル］−プロパン−２−オールの製造
ＮａＨ（６０％）１．５０５３ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール８．２６５ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ８０ｍｌを混合して室温で１時間攪拌した。前記段階２で得た化合物を乾燥されたＤＭＦ１５ｍｌに溶かして前記反応液に滴加し、５０℃で１４時間攪拌した。これに水を添加した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮した。得られた濃縮物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：２）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して出発物質を除去した後、さらに酢酸エチル及びメタノール（１９：１）の混合液を溶離液として用いて白色固体の標題化合物４．９ｇ（収率３２％）を得た（融点１４４〜１４７℃）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２４Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．１０（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：４８８（２，Ｍ^＋），２６４（７），１４０（４），１２６（９），１１９（２），９０（１００）

段階４）１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｈ）１，２，４−トリアゾール−１−イル］−プロパン−２−オールの製造
水素化反応器に前記段階３で得られた化合物４．５７３ｇ（９．３６ｍｍｏｌ）、メタノール１００ｍｌ、酢酸エチル７０ｍｌ及び１０％Ｐｄ（Ｃ）触媒量を投入した後、水素ガスを導入して１２時間反応させた。反応生成物をセライト５４５でろ過した後、ろ液を減圧蒸留した。得られた残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：１９）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して白色固体の標題化合物３．６５３ｇ（収率９７％）を得た（融点１２０〜１２７℃）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．８５（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．７９６−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：３９８（１２，Ｍ^＋），３１６（２３），２２４（６９），１７４（１００），１４１（２７），１２６（４４），１１９（７５），８２（３６），５５（１３）

［製造例５］：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−オンの製造
段階１）４−ベンジルオキシニトロベンゼンの製造
４−ニトロフェノール７０ｇ（０．５０３ｍｏｌ）、アセトン７００ｍｌ、ベンジルブロミド８６．０７ｇ（０．５０３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム３４．２２ｇ（０．２５１５ｍｏｌ）を混合して６時間還流した。これをろ過して得たろ液を減圧蒸留し、水と混合した後、酢酸エチルで抽出した。抽出有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した後濃縮して得た残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（４：１）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物１１１．８８ｇ（収率９７％）を得た（融点１０２℃）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，５Ｈ），８．２（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９（２２，Ｍ^＋），１５２（３），１１４（３），１０５（３），９１（１００），７７（９），６５（９０）

段階２）４−ベンジルオキシフェニルアミンの製造
１Ｌ丸底フラスコにおいて、前記段階１で得た化合物２０．１８ｇ（０．０８８ｍｏｌ）及び塩化錫（Ｔｉｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ(II)）７５．１ｇ（０．３９６ｍｏｌ、４．５ｅｑ）をエタノール３００ｍｌに加え、６５℃で９０分間攪拌した。これを減圧蒸留した後、氷及び０．５Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液と混合し、ろ過して得た固体をエタノールに溶かしてろ過した後、減圧濃縮して標題化合物１６．６６ｇ（収率９５％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ３．３５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．６１−６．８３（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，５Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９９（１００，Ｍ^＋），１０８（９３），９１（８５），８０（７７），６５（５７）

段階３）（４−ベンジルオキシフェニル）カーバメートフェニルエステルの製造
前記段階２で得た化合物１６．６６ｇ（０．０８３６ｍｏｌ）及びピリジン７ｇ（０．０８７７ｍｏｌ）を酢酸エチル５００ｍｌに加えた。フェニルクロロホルメート１３．７５ｇ（０．０８７７ｍｏｌ）を酢酸エチル３０ｍｌに溶かして前記反応液に滴加して室温で２時間反応させた。反応生成物を水と混合して酢酸エチルで抽出した後、５％リン酸で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。これをろ過した後、ろ液を５０ｍｌに濃縮し、室温に放置し、生成した沈殿物をろ過し、乾燥して標題化合物２１．２６３ｇ（収率７９．６％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）：δ５．０５（ｓ，２Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１５Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８（２７，Ｍ^＋−９１），２２５（８０），９４（７４），９０（１００），７７（５５），６５（７１）

段階４）（４−ベンジルオキシ）フェニルセミカルバジドの製造
前記段階３で得た化合物１０．６３ｇ（０．０３３２８ｍｏｌ）、ＴＨＦ６０ｍｌ、エタノール６０ｍｌ及びヒドラジン水和物３．３３ｇ（０．０６６ｍｏｌ）を混合して８０℃で２時間反応させた。これを濃縮した後、水を添加して生成した沈殿物を冷たいエタノールで洗浄した後、乾燥して標題化合物７．８９ｇ（収率９２．２％）を得た（融点２１５〜２１７℃）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＤＭＳＯ−ｄ_６，２００ＭＨｚ）：δ４．３７（ｓ，２Ｈ），６．１８−６．２３（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．７８（ｍ，９Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７（２２，Ｍ^＋），２２５（２），１９９（１１），１６６（２６），１３５（２），１０８（９１），９１（１００），８０（２０），６５（１９）

段階５）３−（４−ベンジルオキシ）フェニル−１，２，４−トリアゾール−５−オンの製造
前記段階４で得た化合物７．８９５ｇ（０．０３０６９ｍｏｌ）、酢酸ホルムアミジン１５．９７ｇ（０．１５３ｍｏｌ）、ＤＭＦ７０ｍｌ及び酢酸８．８ｍｌ（０．１５３ｍｏｌ）を混合して８０℃で７時間反応させた。これを減圧濃縮した後、水を添加して生成した沈殿物を再結晶して標題化合物５．１９８ｇ（収率６３．４％）を得た（融点１９６〜１９８℃）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２００ＭＨｚ）：δ５．１５（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．５６（ｍ，９Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７（９，Ｍ^＋），１７６（１），１０８（２），９１（１００），６５（１７）

段階６）（１Ｒ，２Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール）−１−イル−プロピル］−１，２，４−トリアゾール−３−オンの製造
前記段階５で得た化合物８．２ｇ（０．０３０６７ｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（ＮａＨ）１．２２７ｇを無水ＤＭＳＯ ２５０ｍｌに加えて５０℃で１時間反応させた後、室温に冷却した。前記製造例１で得た化合物７ｇ（０．０２７８８ｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ５０ｍｌに溶かして前記反応液に徐々に滴加し、８０℃で３０時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、氷水と混合した後、酢酸エチルで抽出した。この抽出液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、濃縮した。得られた残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：１）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＤＭＳＯ−ｄ_６，２００ＭＨｚ）：δ１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８３−７．６７（ｍ，１３Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８（２，Ｍ^＋），２９４（４６），２８０（１４），２２４（１００），２０３（４），１７６（６），１４１（１２），１２７（１０）

段階７）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−オンの製造
水素化反応器に前記段階６で得た化合物６．２５ｇ、メタノール８０ｍｌ、酢酸エチル８０ｍｌ及び触媒量の１０％Ｐｄ（Ｃ）を充填し、水素ガスを注入して１２時間反応させた。反応生成物を減圧濃縮し、残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：９）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物２．４２４ｇを得た（融点２４２℃）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２００ＭＨｚ）：δ１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８５−７．５９（ｍ，８Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（０．８，Ｍ^＋），３４６（９），２９４（２），２７３（１），２２４（１００），２０４（５７），１９０（１６），１７８（７），１４１（２２）

［製造例６］：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−イミダゾール−２−オンの製造
段階１）１−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−（２，２−エトキシエチル）ウレアの製造
前記製造例５の段階３で得た化合物１０．６０３ｇ（０．０３３２ｍｏｌ）を２，２−ジエトキシエチルアミン５．３１ｇ（０．０３９８４ｍｏｌ）及びピリジン２．６３ｇ（０．０３９８４ｍｏｌ）と混合して５０℃で３時間反応させた。反応液を冷却し、生成した沈殿物をろ過し、ジイソプロピルエーテル及びペトロリウムエーテル（１：１）の混合溶液で洗浄した後、乾燥して標題化合物１１．１４０１ｇ（収率９３．６１％）を得た（融点９０．５℃）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２００ＭＨｚ）：δ１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．４０，５．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．９９（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−７．４４（ｍ，９Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８（１２，Ｍ^＋），３１３（３），２２４（１４），２１（９９），１８３（３９），１４１（１３），１０８（８６），１０３（１００），９１（８０），７５（４６）

段階２）３−（４−ベンジルオキシ）フェニル−イミダゾール−２−オンの製造
前記段階１で得た化合物１１．１４ｇ（０．０３１１ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ １７０ｍｌ、水７０ｍｌ及び０．４８Ｎ塩化水素溶液７８ｍｌ（１．２ｅｑ）を混合し、室温で８時間反応させた。生成した固体をろ過し、メタノールで洗浄した後、乾燥して標題化合物６．６１ｇ（収率７９．８％）を得た（融点１６４〜１６６℃）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２００ＭＨｚ）：δ１．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．５３−７．５９（ｍ，１１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６（４０，Ｍ^＋），１７５（５０），１４８（９），１１９（８），９１（１００），６５（１９）

段階３）（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル−イミダゾール−２−オンの製造
前記段階２で得た化合物５．７３ｇ（０．０２１５ｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ １２０ｍｌと混合し、ＮａＨ０．８６ｇ（１．２ｅｑ）を少量ずつ添加して室温で１時間攪拌した。前記製造例１で得た化合物４．５ｇ（０．０１７９ｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ ３０ｍｌに溶かして前記反応液に徐々に加えて８０℃で３０時間反応させた。反応生成物を冷却した後、水と混合して酢酸エチルで抽出した。抽出液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、濃縮した。得られた残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：１）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物３．５２ｇを得た（融点６０〜６４℃）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５８−７．５３（ｍ，１４Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７（３，Ｍ^＋），４３５（３），２９３（３５），１２７（１２），９１（１００）

段階４）（１Ｒ，２Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−イミダゾール−２−オンの製造
水素化反応器に前記段階３で得られた化合物３．５２ｇ、メタノール４０ｍｌ、酢酸エチル４０ｍｌ及び触媒量の１０％Ｐｄ（Ｃ）を入れ、水素ガスを注入して１２時間反応させた。反応生成物を減圧濃縮し、得られた残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：９）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物１．７０３ｇを得た（融点９６〜１０３℃）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６１−３．７９（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４５−７．４５（ｍ，９Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（５，Ｍ^＋），３４７（４），３４５（７），２７２（２），２２４（１３），２０６（１３），２０５（１００），２０４（７０），２０３（９７），１９１（９），４８９（４），１７６（７），１６０（３），１４７（２），１３４（３），１２０（１８），１０７（４），９０（１００）

［実施例１〜２４］：ジオール化合物とビニルフルオリドの反応による式(I−ａ）の化合物の製造
乾燥された２つ口丸底フラスコ中で、窒素雰囲気下で前記製造例１の段階６で得た化合物０．２７ｇ（１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２０ｍｌ及び６０％ＮａＨ ０．０８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を３０分間混合した。この溶液にビニルフルオリド０．１４ｇ（１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応させた。反応生成物に水を添加した後、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、抽出有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧蒸留した。得られた残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：２）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物０．２１ｇ（収率５４％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ｉｓｏｍｅｒ），４．６３−４．８５（２Ｈ，ｍ），５．１，４−５．２３（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８９−７．５３（７Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ，ｉｓｏｍｅｒ），７．７８（１Ｈ，ｓ，ｉｓｏｍｅｒ），
ＭＳ：２３４（Ｍ^＋−２５７，８９），２１９（９３），１９１（６０），１６５（１００），１４０（８５），１２６（７０），５４（６０）

適宜な出発物質、即ち式(II)に担当するジオール化合物及び式(III)のフルオロビニル化合物を用いることを除いては、前記工程と同一の工程を行って下記表Ｉに示す化合物を製造した。

［実施例２５〜５１］：トリアゾール誘導体及びビニルフルオリドの反応による式(I−ｂ）の化合物の製造
乾燥された２つ口丸底フラスコ中で、窒素雰囲気下で前記製造例２で得た２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［（４−ヒドロキシ）フェニル］−３（１Ｈ）−１，２，４−トリアゾール０．４１２ｇ（１ｍｍｏｌ）及び６０％ＮａＨ ４４ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに添加して３０分間反応させた。その後、α−トリフルオロメチル−β，β−ジフルオロ−４−メチルスチレン２２２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応させた。反応生成物を水と混合して酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、抽出有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：２）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物０．３８ｇ（収率６２％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ：１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．１，４−５．２４（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ），７．１７−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．４３−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ｉｓｏｍｅｒ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ，ｉｓｏｍｅｒ）；
ＭＳ：６１４（Ｍ^＋，４），３９１（４８），３７６（５９），２２４（１００）

適宜な出発物質、即ち式(VII）のトリアゾールに担当する誘導体及び式(III)のフルオロビニル化合物を用いることを除いては、前記工程と同一の工程を行って下記表IIに示す化合物を製造した。

［実施例５２〜５９］：（±）２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［（４−ヒドロキシ）フェニル］−３（１Ｈ）−１，２，４−トリアゾール及びビニルフルオリドの反応による式(Ｉ−ｂ）の化合物の製造
６０％ＮａＨ１３．３ｍｇ（０．３３１ｍｍｏｌ）及び前記製造例３で得た１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｈ）１，２，４−トリアゾール−１−イル］−プロパン−２−オール１１０ｍｇ（０．２７６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル２０ｍｌに添加して室温で１時間攪拌した。これに式(III)のビニルフルオリド１当量を加えて５０℃で１２時間攪拌した。反応生成物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した後、有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。得られた残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：２）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝３２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−７．６８（ｍ，９Ｈ），７．７２−８．４３（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６（２８，Ｍ^＋），３２３（６９），３０８（１００），２２４（３７），１４１（３０），１２７（４８），１０３（２８），８２（２６）

適宜な式(III)のビニルフルオリド化合物を用いることを除いては、前記工程と同一の工程を行って下記表IIIに示す化合物を製造した。

［実施例６０〜８３］：１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−（２、４−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｈ）１，２，４−トリアゾール−１−イル］−プロパン−２−オール及びビニルフルオリドの反応による式(Ｉ−ｂ）の化合物の製造
１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｈ）１，２，４−トリアゾール−１−イル］−プロパン−２−オール１１０ｍｇ（０．２７６ｍｍｏｌ）及び６０％ＮａＨ １３．３ｍｇ（０．３３１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル２０ｍｌに添加し、室温で１時間攪拌した。これにビニルフルオリド１当量を添加して５０℃（Ｘが水素である場合）又は室温（ＸがＣＦ_３である場合）で一晩中反応させた。反応生成物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、得られた残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：２）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），４．４８〜４．６１（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝２８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−７．４８（ｍ，９Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．０６（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２（３１，Ｍ^＋），４４９（８），３０８（２２），２５３（１８），２２４（１００），１５９（２６），１４１（２５），１２７（６０），８２（４３）

適宜な式(III)のビニルフルオリド化合物を用いることを除いては、前記工程と同一の工程を行って下記表IVに示す化合物を製造した。

［実施例８４〜１３１］：ヒドロキシフェニル−１，２，４−トリアゾール−３−オン又はヒドロキシフェニル−イミダゾール−２−オン化合物及びビニルスチレンの反応を通じた式(Ｉ−ｂ）の化合物の製造
６０％ＮａＨ １１．２ｍｇ（０．２８０ｍｍｏｌ）及び前記製造例５で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−オン１００ｍｇ（０．２３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ１０ｍｌに加え、室温で１時間攪拌した。３−メチル−β，β−ジフルオロスチレン４３ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶かして前記反応液に加え、５０℃で１２時間反応させた。反応生成物に水を添加して酢酸エチルで抽出した後、ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。抽出有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した後減圧濃縮し、得られた残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（１：２）の混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィで分離して標題化合物３６．６ｍｇを得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）：δ１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝３５．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−７．９６（ｍ，１４Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２（２，Ｍ^＋），４８０（５），３３８（３５），２２４（１００），２０６（１），１６９（４），１４１（１０）

前記製造例５又は６と同様な工程で得られた化合物を用いることを除いては、前記工程と同一の工程を行って下記表Ｖに示す化合物を製造した。

［試験例１］：試験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）抗真菌活性試験
本発明の抗真菌化合物の試験管内抗真菌活性は、表VIに示す試験菌株を用いてＮＣＣＬＳ（National Committee for Clinical Laboratory Standards）によって公認されたブロスミクロ希釈法（Broth micro-dilution procedure）によって測定した。

ＡＴＣＣ（The American Type Culture Collection）情報に基づいてサブローブドウ糖寒天培地（Sabouraud dextrose agar，Difco）、ＹＭ寒天又はじゃがいも糖寒天を培地に用い、ＲＰＭＩ １６４０ブロス（ｂｒｏｔｈ）（Ｓｉｇｍａ社、ｗ／Ｌ−グルタミン、ｗｏ／ＮａＨＣＯ_３）（０．１６５ Ｍ ＭＯＰＳ、ｐＨ７．０）を希釈培地として用いた。

各試験菌株はサブローブドウ糖寒天培地を用いて３５℃で２〜３日間継代培養し、培養した菌株のうち優れたコロニーを採取して滅菌生理食塩水に懸濁させた。酵母の場合、５３０ｎｍにおける透過度（吸光度）が０．１０８になるように補正し、補正された懸濁液をＲＰＭＩ １６４０培養液で１０００倍希釈して菌密度が１．０１０３〜５．０１０３ ＣＦＵ／ｍｌになるようにした。かび類の場合には、５３０ｎｍにおける透過度が８０〜８２％になるように補正し、補正された懸濁液を５０倍に希釈して菌密度が０．４１０２〜０．５１０４ ＣＦＵ／ｍｌになるようにした。

下記表VIに記載された試験物質、及び対照物質であるアンホテリシンＢ及びフルコナゾール（ＦＣＺ）はいずれもＤＭＳＯに溶解して２５．６ｍｇ／ｍｌの濃度を有する標準溶液（ｓｔｏｃｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を得、これらをそれぞれＲＰＭＩ１６４０培地で順次希釈して最終的に０．５〜２５６μｇ／ｍｌ濃度の試験試料を得た。

各試験試料を０．１ｍｌずつ滅菌された９６−ウェル（ｗｅｌｌ）プレートの各ウェルに入れた後、試験菌株の懸濁液を０．１ｍｌずつ各ウェルに添加し、プレートを３５℃で４〜４８時間培養した。

試験物質で処理しなかった対照菌株と比べて８０％の成長が抑制される各試験物質の最少濃度（最小生育抑制濃度（ＭＩＣ_８０））を測定し、その結果を下記表６に示す。

［試験例２］：生体内(iｎ ｖｉｖｏ）抗真菌活性試験
ＩＣＲ系雄マウス７７匹をそれぞれ７匹ずつ１１群に分け、各群のマウスを５×１０^６ＣＦＵのカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の静脈内注射で接種した。各試験群は下記表VIIに記載する。

前記表VIIに示すように、本発明の実施例４０の化合物（ＫＡＦ−２００２０７）又は比較薬物であるフルコナゾールは賦形剤である１０％ＤＭＳＯを生理食塩水に希釈して投与した。この際、ＫＡＦ−２００２０７溶液は体重当り化合物の各投与量が６０，１８０及び５４０になるようにそれぞれ該当群に経口投与した（体重当り試料体積は１０ｍｌ）。また、賦形剤投与対照群には賦形剤のみを投与し、陽性対照群にはフルコナゾールを５００ｍｇ／ｋｇの容量で投与した。

その後、試験マウスの副作用又は生存率を１ヶ月間２日ごとに観察し、その結果を図１に示す。

［試験例３］：肝毒性試験
肝毒性試験は、下記表VIIIに記載されたように、ヒトの肝ミクロゾームであるシトクロム（ＣＹＰ４５０）ファミリーを対象に行われた。各肝ミクロゾームを２ｍＭ ＮＡＤＰＨ及び５０ｍＭリン酸の緩衝溶液（ｐＨ７．４）で希釈してそれぞれ０．５ｍｇ／ｍｌ濃度を有するようにした後、これに各試験化合物（実施例４０（ＫＡＦ−２００２０７）、３２（ＫＡＦ−２００２２３）、１１１（ＫＡＦ−２００２４４）及び１２１（ＫＡＦ−２００３０１）の化合物）及び比較化合物（ケトコナゾール及びフルコナゾール）を０．１〜５０μＭ濃度で処理した。この物に処理されたミクロゾームを３７℃で２０分間培養した後、各反応液を２００μｌずつアセトニトリル１００μｌと混合し、これを対象に０．１％ギ酸を含む５％メタノール水溶液を溶離液として用いるＬＣ−ＭＳ（LCカラム：Luna2 C8、2×100mm、流速:0.2ml/分、MS system:Quattro LC(micromass)）で活性抑制濃度ＩＣ_５０（μＭ）を分析した。その結果を下記表VIIIに示す。

前記表中、「−」は、試験化合物１００μＭで如何なる化合物も処理しない対照群に比べて９０％以上の活性を示すことを意味する。

［試験例４］：急性経口毒性試験
試験化合物の各投与量に対して雌雄各２匹の特定病原菌−不在ＩＣＲマウスを対象に毒性試験を行った。本発明による実施例４０の化合物（ＫＡＦ−２００２０７）をＤＭＳＯに溶解した後、得られた溶液をそれぞれ６２、１２５、２５０、５００、１，０００及び２，０００ｍｇ／ｋｇの容量（１０ｍｌの試料量／ｋｇ体重）で前記マウスに経口投与した。投与は一日１回行われ、投与２週間後の死亡率、一般症状、体重変化及び剖検所見を観察した。

その結果、実施例４０の化合物の半数致死量（ＬＤ_５０）は雌雄とも約１，７５０ｍｇ／ｋｇであり、致死量は１，０００〜２，０００ｍｇ／ｋｇと確認された。

本発明を前記特定実施態様と関連して記述したが、添付した特許請求範囲によって定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形および変化させ得ることは勿論である。

試験例２の生体内(iｎ ｖｉｖｏ）抗真菌活性試験において試験マウスの副作用又は生存率を観察した結果を示すグラフ。

Claims (3)

1. 下記式(I)のアゾール誘導体、又はその薬剤学的に許容可能な塩、異性体又はエステル化合物：
   

   

   式中、
   Ａは酸素（Ｏ）、
   

   

   であり；
   Ｒは水素又はＣＦ_３であり；
   Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルであり；
   Ｘは水素、又はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又は３，４−ジオキシアルキレンである。
2. Ａが酸素又は
   

   

   であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
3. 活性成分として請求項１又は請求項２記載の化合物、及び担体を含む抗真菌性組成物。

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