JP2007500714A

JP2007500714A - 勃起不全を処置するのに有用なキサンチンホスホジエステラーゼ５インヒビターの代謝物およびそれらの誘導体

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Publication number: JP2007500714A
Application number: JP2006522068A
Authority: JP
Inventors: アニマゴーサル，; ウェイトン，; スワパンケー．チャウダリー，; シュムエルズバイダ，; マークエー．ウィルス，; ケビンビー．アルトン，; ジェームスイー．パトリック，; ボイル，　クレイグ　ディー．; アンドルースタムフォード，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2003-07-31
Filing date: 2004-07-29
Publication date: 2007-01-18
Also published as: ES2284056T3; ATE363483T1; EP1648895A1; DE602004006756D1; US20050026939A1; US7312223B2; EP1648895B1; CA2533715A1; WO2005012303A1; CN1860119A; MXPA06001195A; DE602004006756T2; HK1082739A1

Abstract

本発明は、以下の構造誘導体を有する５型キサンチンホスホジエステラーゼインヒビターの代謝物、およびそれらの処方、およびそれらを調製するための方法に関する。さらに、患者の生理学的な障害、症状または疾患を処置するための方法が開示されており、該方法は、該患者に、上記化合物の有効量を投与する工程を包含し、ここで、該生理学的な障害、症状または疾患は、泌尿生殖器、心血管、脳血管または末梢血管の障害、狭心症、高血圧症、血管形成術後の再狭窄、動脈内膜切除、ステント導入、脳卒中、気道障害（例えば、アトピー関連のアレルギー状態）、肺性高血圧、虚血性心疾患、糖耐性障害、糖尿病およびその関連合併症、インシュリン抵抗性症候群、高血糖症、多嚢胞性卵巣症候群、糸球体障害、腎不全、腎炎、尿細管間質障害、自己免疫疾患、緑内障、腸運動、悪液質または癌からなる群から選択される。

Description

（背景）
（発明の分野）
本発明は、勃起不全を処置するのに有用な５型キサンチンホスホジエステラーゼ（「ＰＤＥ５」）インヒビターの代謝物、およびそれに関連した誘導体、処方およびプロセスに関する。

（背景）
米国特許出願第０９／９４０，７６０号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）は、インポテンツを処置するのに有用な種類のキサンチンＰＤＥ５インヒビターを教示している。米国特許第５，９３９，４１９号および同第５，３９３，７５５号（両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている）は、多環式グアニンＰＤＥ５誘導体を教示しており、これらは、心血管および肺の障害を処置するのに有用である。

ある種のキサンチン／グアニンＰＤＥ５インヒビターは、心血管および肺の障害を処置するのに有用であることが発見されているのに対して、他のものは、男性の勃起不全を含めた泌尿器障害を処置するのに有用であることが発見されている。一般に、ＰＤＥ５インヒビターは、生理学的な障害、症状または疾患を処置するのに有用であり得ることが示唆されており、これらには、泌尿生殖器、心血管、脳血管および末梢血管の障害、狭心症、高血圧症、血管形成術後の再狭窄、動脈内膜切除、ステント導入、脳卒中、気道障害（例えば、アトピー関連のアレルギー状態）、肺性高血圧、虚血性心疾患、糖耐性障害、糖尿病およびその関連合併症、インシュリン抵抗性症候群、高血糖症、多嚢胞性卵巣症候群、糸球体障害、腎不全、腎炎、尿細管間質障害、自己免疫疾患、緑内障、腸運動、悪液質または癌が挙げられる。

勃起不全の治療では、ＰＤＥ５インヒビターは、人体におけるｃＧＭＰのレベルを高めるので、有益な治療薬であると考えられている。この作用は、海綿体平滑筋の弛緩を促進し、これは、その中での血流を高め、その結果、勃起させる。このことから、ＰＤＥ５インヒビターは、インポテンツ、およびｃＧＭＰレベルが影響する他の種類の疾患を処置するのに、特に有用となる。

米国特許出願第０９／９４０，７６０号では、表ＩＩの化合物１１４（以下、化合物Ａと識別する）が、ＰＤＥ５阻害活性を有するとして、開示された。

（発明の要旨）
１実施形態では、本発明は、次式で表わされる化合物Ｃ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルに関する：

他の実施形態では、本発明は、化合物Ｃの誘導体に関し、これは、以下の構造により、記載され得る：

ここで、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、別個に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ^４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^４、（ＮＲ^４）_２、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＮＨ_２からなる群から選択され、そして
Ｒ^４は、別個に、Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、イソプロピルおよびｎ−Ｃ_３Ｈ_７からなる群から選択される。

さらに他の実施形態では、Ｒ^１は、Ｂｒである。

さらに他の実施形態では、Ｒ^２は、ＯＭｅである。

さらに他の実施形態では、Ｒ^３は、ＯＨである。

他の実施形態では、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて化合物Ｃまたはその誘導体の治療有効量を含有する薬学的組成物に関する。

他の実施形態では、本発明は、化合物Ｃまたはその誘導体の単離し精製した形態に関する。

他の実施形態では、本発明は、患者の生理学的な障害、症状または疾患を処置するための方法に関し、該方法は、該患者に、化合物Ｃまたはその誘導体の有効量を投与する工程を包含し、泌尿生殖器、心血管、脳血管または末梢血管の障害は、狭心症、高血圧症、血管形成術後の再狭窄、動脈内膜切除、ステント導入、脳卒中、気道障害（例えば、アトピー関連のアレルギー状態）、肺性高血圧、虚血性心疾患、糖耐性障害、糖尿病またはそのいずれかの関連合併症、インシュリン抵抗性症候群、高血糖症、多嚢胞性卵巣症候群、糸球体障害、腎不全、腎炎、尿細管間質障害、自己免疫疾患、緑内障、腸運動、悪液質または癌からなる群から選択される。

他の実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とする患者のｃＧＭＰレベルを高めるための方法に関し、該方法は、該患者に、化合物Ｃまたはその誘導体の有効量を投与する工程を包含する。

他の実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とする患者の勃起不全を処置するための方法に関し、該方法は、該患者に、化合物Ｃまたはその誘導体の有効量を投与する工程を包含する。

他の実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とする患者の勃起不全を処置するための方法に関し、該方法は、該患者に、化合物Ｃのプロドラッグ形状またはその誘導体の有効量を投与する工程を包含する。

他の実施形態では、本発明は、ＮＨ_４ＯＨの存在下にて化合物ＢのＥｔＯＨ溶液とＮＨ_４Ｃｌ水溶液とを反応させることにより、化合物Ｃを生成するための方法に関する：

ここで、化合物Ｂは、ＥｔＯＨおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌに溶解され、ＮＨ_４ＯＨが加えられて、この溶液のｐＨを約８に調節し、その溶液は、約９日間にわたって、約１６０℃まで加熱される。

（発明の詳細な説明）
上記に使用される場合、および本明細書全体を通して、以下の用語は、そうでないことが示されない限り、以下の意味を有するものと理解される：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。

「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

「有効量」または「治療有効量」は、ＰＤＥ５を阻害する際に有効な、従って、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる、本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。

化合物Ｃおよび式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成し得る。本明細書中での化合物Ｃまたは式Ｉの化合物の言及は、他に指示がなければ、それらの塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、化合物Ｃまたは式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されない））および酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されない））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。化合物Ｃまたは式Ｉの化合物の塩は、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基との反応に続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。

代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適切と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、ＣａｍｉｌｌｅＧ．（著）ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪ．ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ；およびＴｈｅＯｒａｎｇｅＢｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆ＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイト上）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。

代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）を備えた塩）が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化されたメチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化されたデシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など。

このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。

「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。

「置換された」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。

「必要に応じて置換された」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。

ある化合物についての「単離した」または「単離形状」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態を意味する。ある化合物についての「精製した」または「精製形状」との用語は、本明細書中で記述したか、または当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述したか、または当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態を意味する。

本明細書中の教本、図式、実施例および請求項における満たされていない原子価を有するヘテロ原子だけでなく炭素は、それらの原子価を満たす十分な数の水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましい。

任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ^２など）が、任意の成分または式Ｉにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。

特に明記しない限り、本明細書中で述べた物理的パラメータ（例えば、温度、質量、体積、濃度）の全ての定量的測度は、表示した名目値からの合理的な範囲の変動を含むことが分かる。

ＮＡＤＰＨは、還元形状のＮＡＤＰ^＋であり、これは、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェートを意味する。チトクロムＰ４５０による一般的な薬剤酸化経路は、以下のスキームで記述される（Ｓ＝基質）：
Ｓ＋ＮＡＤＰＨ＋Ｈ^＋＋Ｏ_２→ＳＯ＋ＮＡＤＰ^＋＋Ｈ_２Ｏ
このプロセス（それには、ＮＡＤＰＨからＮＡＤＰ^＋への酸化が必要である）では、１個の酸素原子は、この基質に取り込まれる（ＳＯ、酸化）のに対して、他の酸素原子は、還元されて、水を形成する。

（一般的な説明）
ＰＤＥ５インヒビターである化合物Ａの代謝物は、男性（勃起）および女性の性的機能不全および他の生理学的障害を処置するのに有用であり得る。本発明の代表的な化合物は、化合物Ｃとして、以下で提示される（ＩＣ_５０７１ｎＭ）：

化合物Ｃは、化合物Ａ（１００ｍｇＰＯ）をヒトに１回投与した後に主に循環している代謝物の１つに相当する（Ｐ０２４０７）。その化学名は、８−アミノ−７−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−エチル−３，７−ジヒドロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンである。

化合物Ａの他の代謝物と共に、この代謝物は、初期には、ヒトのインビトロ酵素調製物で確認され、後に、また、ヒトのインビボ試料から確認された。この代謝物は、１回の経口投与に続いて、ヒト（インビボ）において顕著に循環している代謝物であることが発見された。

（化合物Ｃの化学合成手順）
化合物Ｂの構造は、米国特許出願第１０／４４９，５２６号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。その出願では、化合物Ｂは、化合物７Ａと呼ばれている。

米国特許出願第１０／４４９，５２６号はまた、化合物Ｂ（「７Ａ」と呼ばれている）を合成する以下のスキームを開示している：

（一般的な合成）
本発明の１局面は、化合物Ｂからの化合物Ｃの一般的な合成を包含する。

化合物Ｂは、適切な有機溶媒に溶解される。その混合物のｐＨは、塩基（例えば、ＮＨ_４ＯＨ）を加えることにより、約７〜９の範囲に調節される。この反応混合物は、密封した容器にて、約６〜１２日間にわたって、約１５０〜１７０℃の温度範囲まで加熱され、次いで、室温まで冷却される。この反応混合物は、非極性溶媒と水との間で分配される。その有機層は、濾過され、そして蒸発される。化合物Ｃが単離される。

（具体的な合成）
この一般的な合成を、以下の実施例において、化合物Ｃを調製するのに適用した。化合物Ｂから出発して、以下のスキームで示した反応により、化合物Ｃを調製した。

化合物Ｂ（０．５０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３ｍｌ）に溶解した。その混合物のｐＨが約８になるように、数滴の濃ＮＨ_４ＯＨを加えた。この反応混合物を、封管中にて、約１６０℃で、９日間加熱し、次いで、室温まで冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｋ_２ＣＯ_３）、濾過し、そして蒸発させて、残留物を得た。カラムクロマトグラフィーを使用して、化合物Ｃを精製した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配２：９８〜４：９６のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけると、生成物（０．１９ｇ）が得られた。単離した化合物Ｃは、以下の特性を有していた：ＭＳｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．５０（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｍ）。

（化合物Ａからの化合物Ｃの酵素的合成）
化合物Ｃは、化合物Ａから酵素的に合成できる。化合物Ａの合成は、米国特許出願第０９／９４０，７６０号で開示されており、これは、以下の反応経路を教示している（そこでは、化合物Ａは、「１３」と呼ばれている）：

（ヒト肝ミクロソームおよびＣＹＰ３Ａ４ＳＵＰＥＲＳＯＭＥＳ^ＴＭを使うインキュベーション）
化合物Ａから、バイオトランスフォーメーションを経由して、化合物Ｃを調製した。プールしたヒト肝ミクロソームおよびＣＹＰ３Ａ４ＳＵＰＥＲＳＯＭＥＳ（登録商標）を使って、化合物Ａ（１μＭ、５μＭおよび５０μＭ）のインビトロインキュベーションを実行した。この放射標識は、化合物Ａの全ての代謝物の追跡を可能にした。この手順のために、以下の環メンバー番号付けスキームで示されているように、その４位置に^１４Ｃを挿入することにより、化合物Ａを合成した。

インキュベーション混合物は、０．５ｍＬの５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中にて、チトクロムＰ４５０（ヒト肝ミクロソームに対して１ｎｍｏｌ／ｍＬ、またはＣＹＰ３Ａ４に対して０．２ｎｍｍｏｌ／ｍＬ）、β−ＮＡＤＰ^＋（１ｍＭ）、グルコース−６−ホスフェート（５ｍＭ）、グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（１．５単位／ｍＬ）および３ｍＭ塩化マグネシウムを含有していた。薬物を加える前に、インキュベーション混合物を、約３７℃で、３分間プレインキュベートした。薬物を加えることにより反応を開始し、約３７℃で、１２０分間進行させ、次いで、約０．２５ｍＬの氷冷メタノールを加えることにより停止した。このインキュベーション混合物をボルテックスし、そして約４℃で、１０分間遠心分離（１０，０１０ｇ）した；ＨＰＬＣおよび液体クロマトグラフィー質量分析法（「ＬＣ−ＭＳ」）により、上澄み液を分析した。ネガティブコントロールとして、沸騰したヒト肝ミクロソームおよびＮＡＤＰＨなしのインキュベーションを供した。ＨＰＬＣの論述は、「ＨＰＬＣｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｎａｌｙｓｉｓ」第１巻，Ｇ．Ｓｚｅｐｅｓｉ（１９９０）に提供されている。質量分析の論述は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ」、２０版，Ｄ．Ｌｉｍｍｅｒ編，ｐｐ．６３６−６３９（２０００）で提供されている。

ＮＡＤＰＨ−発生系の存在下にて、ヒト肝ミクロソーム（１ｎｍｏｌ／ｍＬ）でインキュベートしたとき、化合物Ａ（１μＭ、５μＭおよび５０μＭ）は、広範囲にわたって代謝された。ＣＹＰ３Ａ４、ヒト肝ミクロソームおよび昆虫ミクロソームと共に化合物Ａ（５０μＭ）を１２０分間インキュベーション（全て、ＮＡＤＰＨ発生系を使う）した後の代謝物の放射測定プロフィールを、それぞれ、図１、２および３で示す。これらの図では、ｙ軸は、溶出した種の放射能を反映しており、そして１分間あたりのカウントの単位を有するのに対して、ｘ軸は、溶出時間を反映しており、そして分の単位を有する。各ピークは、１種またはそれ以上の化合物に相当しており、より著しいピークの各々は、その化合物の質量−電荷比の値（ｍ／ｚ）で標識される。質量−電荷比は、質量分光法で測定される。

化合物ＡおよびＣは、それぞれ、５２２および４３８の質量−電荷比で標識されたピークにより表わされる。化合物Ｃは、図１および２におけるこれらのピークの突出で示されるように、両方の場合において、インキュベート後の重要な代謝物である。図３は、コントロールである昆虫ミクロソームとの化合物Ａのインキュベーションから得られる代謝物の分布を表わす。図３で示される唯一の実質的なピークが化合物Ａ（これは、５２２の質量−電荷比で標識した）のものに相当しているという事実は、主な代謝物の形成が認められなかったことを示している。

（化合物Ｃの誘導体）
化合物Ｃの特定の誘導体もまた、本発明の範囲内である。このような誘導体は、以下の構造で記載できる：

ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、別個に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ^４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^４、（ＮＲ^４）_２、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＮＨ_２からなる群から選択され、そしてＲ^４は、別個に、Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、イソプロピルおよびｎ−Ｃ_３Ｈ_７からなる群から選択される。上記構造式におけるＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の各出現例では、任意の１つの基の選択は、任意の他の出現例について行われる選択とは別個に、行われる。それゆえ、例えば、同じ分子において、Ｒ^１は、Ｂｒであり得、Ｒ^２は、ＮＨ_２であり得、そしてＲ^３は、−ＯＨであり得る。同様に、Ｒ^４の選択は、Ｒ^４の全ての他の選択とは無関係である。

このような誘導体は、例えば、米国特許出願第０９／９４０，７６０号および米国特許第５，９３９，４１９号および第５，３９３，７５５号で開示された方法により、また、そうでなければ、当業者に公知であるように、調製され得る。この誘導体が化合物Ｃと類似していることに基づいて、これらの化合物の多くは、例えば、ＰＤＥ５インヒビターとして、類似の有効性を有すると予想される。

（分析的な分離）
試料からの化合物Ｃの分離は、ＨＰＬＣシステム（ＡｌｌｉａｎｃｅＭｏｄｅｌ２６９０；ＷａｔｅｒｓＣｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）（これには、Ｍｏｄｅｌ９９６ＰｈｏｔｏｄｉｏｄｅＡｒｒａｙＤｅｔｅｃｔｏｒ（ＷａｔｅｒｓＣｏｒｐ．）およびＭｏｄｅｌ５００ＴＲＲａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙＤｅｔｅｃｔｏｒ（ＰａｃｋａｒｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を備え付けた）にて、実行した。分離は、約４０℃で維持した５μｍのＣ１８−ＡＰｏｌａｒｉｓ（登録商標）２５０×４．６ｍｍカラム（ＭｅｔａＣｈｅｍＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）にて、達成した。その移動相は、０．１％酢酸と共に、１０ｍＭ酢酸アンモニア（これは、ｐＨ５．０に調節した）およびアセトニトリルからなっていた。以下で要約されているように、移動相組成のプログラム化した線形変化を使用して、代謝物の勾配溶出を達成した。

流速は、１ｍＬ／分に維持し、そして溶離液は、２５４ｎｍでモニターした。

ＨＰＬＣカラムからの放射性物質の回収は、活性ヒト肝ミクロソームについて、９２．３％であった。ｃＤＮＡ発現ＣＹＰ３Ａ４との５０μＭの化合物Ａのインキュベーションにより、化合物Ｃの形成に関して、最も大きな活性が示された。

（ＣＹＰ３Ａ４の選択的化学インヒビターでの阻害）
この実験は、化合物ＡのバイオトランスフォーメーションにおけるＣＹＰ３Ａ４の関与を確認するために、実行した。ヒト肝ミクロソーム（１ｎｍｏｌチトクロムＰ４５０／ｍＬ）における化合物Ａ代謝物の阻害を、ケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａ４の選択的インヒビター）を使用して、評価した。ヒト肝ミクロソームを、室温で、１５分間にわたって、ケトコナゾールと別々にプレインキュベートし、続いて、緩衝液、補因子および基質（５０μＭ）を加えた。全てのインキュベーションは、ヒト肝ミクロソームとのインキュベーション下で記述されているように、実行した。インキュベーション容量は、０．５ｍＬであり、インキュベーション系にある有機溶媒の最終濃度は、１％（ｖ／ｖ）であった。基質を加えることにより反応を開始し、約３７℃で、１２０分間進行させ、次いで、０．２５ｍＬの氷冷メタノールを加えることにより停止した。このインキュベーション混合物をボルテックスし、そして約４℃で、１０分間遠心分離（１０，０１０ｇ）した；ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより、上澄み液をさらに分析した。

この化学阻害研究の結果により、ケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａ４インヒビター）は、全ての主要な代謝物の形成を７３〜８４％阻害したことが明らかとなった。この実験は、化合物Ａの代謝におけるＣＹＰ３Ａ４の関与を確認している。

（ＬＣ−ＭＳ／放射測定分析）
ＬＣ−ＭＳ／放射測定およびＬＣ−ＭＳ／ＭＳ／放射測定の実験には、ＱＳＴＡＲ／Ｐｕｌｓａｒ（登録商標）ＬＣ−ＭＳ（ＱＴＯＦ）質量分析計（ＰＥＢｉｏｓｙｓｔｅｍ，Ｃｏｎｃｏｒｄ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）およびＭｏｄｅｌ５００ＴＲ放射分析検出器（ＰａｃｋａｒｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏ．，Ｍｅｉｄｅｎ，ＣＴ）と連結したＨＰＬＣシステム（ＳｈｉｍａｄｚｕＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を使用した。このＱＳＴＡＲ質量分析計には、ターボイオンスプレー源を備え付け、名目上、表Ｂで列挙した条件下にて、操作した。

このＱＳＴＡＲ質量分析計と連結したＬＣシステムの構成要素は、以下の表Ｃにおいて、まとめられている。

ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣシステムに使用されるＬＣ条件（例えば、勾配プログラム、分析用カラムおよびカラム温度）は、ＷａｔｅｒｓＡｌｌｉａｎｃｅＬＣシステムについて先に記述したものと同じである。ＬＣ−ＭＳ分析中の分析用カラムを保護するために、ＰｏｌａｒｉｓＣ１８−ＡＭｅｔａＧｕａｒｄ（登録商標）カラムを使用した。ＬＣの流速は、１ｍＬ／分であり、およそ２７％は、このＱＳＴＡＲ質量分析計に転送され、残りは、この放射分析検出器に転送された。

ピーク標識４３８の得られたＬＣ−ＭＳスペクトルは、化合物Ｃの単離形状を表わし、これを図４に示す。図４では、ｙ軸は、カウントの単位における強度を反映しており、そしてｘ軸は、質量−電荷比（ｍ／ｚ）を反映している。表示されたピークのパターンは、化合物ＣにおけるＢｒの同位元素（^７９Ｂｒおよび^８１Ｂｒのような）の分布の関数である。

（化合物Ｃの形状）
化合物Ｃ、その誘導体、および塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。

本発明の化合物（化合物Ｃの塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩およびプロドラッグを含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしでも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。化合物Ｃの個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、あるいは、例えば、ラセミ体として混合され得るか、または、他の全ての立体異性体もしくは他の選択した立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。

（処方）
本発明で記述した化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固形処方物には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および坐剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用できる。薬学的に受容可能なキャリアの例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２０版、ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２０００）で見られる。

液状処方物には、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。このような処方物の例には、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が上げられ、また、経口溶液、懸濁液およびエマルジョン用に、甘味料および乳白剤の添加が挙げられる。液状処方物には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。

吸入に適切なエアロゾル処方物には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。

また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液状処方物に転化するように意図された固形処方物も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形状をとり得、この目的のために当該分野で慣用的なようにマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

本発明の化合物は、経口投与され得る。

この薬学的処方物は、単位投薬形態であり得る。このような形状では、この処方物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。

単位用量の処方物中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約４０００ｍｇ、好ましくは、約０．０２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．０３ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０４ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。

使用する実際の投薬量は、患者の要件および処置する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適切な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。

本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく処置する症状の重症度のような要因を考慮して、主治医の判断に従って、調節される。経口投与に代表的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。

（プロドラッグ）
本発明はまた、患者に投与した後にインビボで代謝されて本明細書中で記述した化合物を形成し得る任意のプロドラッグまたは前駆体化合物の投与を包含する。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬物前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝的プロセスまたは化学的プロセスにより化学変換を受けて、化合物Ｃまたはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅ１４ｏｆｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ（１９８７）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．ＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ著、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ（１９８７）で提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。このようなプロドラッグは、化合物Ａ、またはインビボで代謝して化合物Ｃを形成する任意の他の化合物であり得る。

当業者は、本発明の概念から逸脱することなく、上記実施形態に対して、変更を行うことができることが分かる。従って、本発明は、上記特定の実施形態に限定されず、上記請求の範囲の用語で規定される本発明の精神および範囲内に入る改良を含むと解釈されることが分かる。

図１は、チトクロムＰ４５０３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）およびＮＡＤＰＨ発生系と共に化合物Ａを１２０分間インキュベーションした後の、インキュベートした薬物および代謝物の放射測定プロフィールを示す。図２は、ヒト肝ミクロソームおよびＮＡＤＰＨ発生系と共に化合物Ａを１２０分間インキュベーションした後の、インキュベートした薬物および代謝物の放射測定プロフィールを示す。図３は、コントロールである昆虫ミクロソームおよびＮＡＤＰＨ発生系と共に化合物Ａを１２０分間インキュベーションした後の、インキュベートした薬物および代謝物の放射測定プロフィールを示す。図４は、化合物ＡおよびＣＹＰ３Ａ４のインキュベーションから調製された化合物Ｃの質量スペクトルを示す。

Claims

以下の構造：

化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって：
ここで、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、別個に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ^４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^４、（ＮＲ^４）_２、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＮＨ_２からなる群から選択され、そして
Ｒ^４は、別個に、Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、イソプロピルおよびノルマル−Ｃ_３Ｈ_７からなる群から選択される、
化合物。
Ｒ^１が、Ｂｒである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、−ＯＭｅである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が、ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物の単離し精製した形態。
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、請求項１に記載の化合物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
患者の生理学的な障害、症状または疾患を処置するための方法であって、該方法は、該患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含し、ここで、該生理学的な障害、症状または疾患は、泌尿生殖器、心血管、脳血管または末梢血管の障害、狭心症、高血圧症、血管形成術後の再狭窄、動脈内膜切除、ステント導入、脳卒中、気道障害（例えば、アトピー関連のアレルギー状態）、肺性高血圧、虚血性心疾患、糖耐性障害、糖尿病またはそのいずれかの関連合併症、インシュリン抵抗性症候群、高血糖症、多嚢胞性卵巣症候群、糸球体障害、腎不全、腎炎、尿細管間質障害、自己免疫疾患、緑内障、腸運動、悪液質または癌からなる群から選択される、
方法。
前記生理学的な障害が、泌尿生殖器障害である、請求項７に記載の方法。
前記泌尿生殖器障害が、勃起不全である、請求項８に記載の方法。
ｃＧＭＰレベルを上昇させる必要がある患者のｃＧＭＰレベルを高めるための方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
勃起不全の治療を必要とする患者の勃起不全を処置するための方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
以下の構造の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
請求項１２に記載の化合物の単離し精製した形態。
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、請求項１２に記載の化合物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
患者の生理学的な障害、症状または疾患を処置するための方法であって、該方法は、該患者に、請求項１２に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含し、該生理学的な障害、症状または疾患は、泌尿生殖器、心血管、脳血管または末梢血管の障害、狭心症、高血圧症、血管形成術後の再狭窄、動脈内膜切除、ステント導入、脳卒中、気道障害（例えば、アトピー関連のアレルギー状態）、肺性高血圧、虚血性心疾患、糖耐性障害、糖尿病またはそのいずれかの関連合併症、インシュリン抵抗性症候群、高血糖症、多嚢胞性卵巣症候群、糸球体障害、腎不全、腎炎、尿細管間質障害、自己免疫疾患、緑内障、腸運動、悪液質または癌からなる群から選択される、
方法。
前記生理学的な障害が、泌尿生殖器障害である、請求項１５に記載の方法。
前記泌尿生殖器障害が、勃起不全である、請求項１６に記載の方法。
ｃＧＭＰレベルを上昇させる必要がある患者のｃＧＭＰレベルを高めるための方法であって、該患者に、請求項１２に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
勃起不全の治療を必要とする患者の勃起不全を処置するための方法であって、該患者に、請求項１２に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
化合物Ｂの溶液を反応させる工程を包含する、請求項１２に記載の化合物を生成する方法であって：

該方法は、以下：
化合物Ｂを有機溶媒に溶解させる工程；
該溶液に塩基を加えて、約７〜約９のｐＨを得る工程；そして
該溶液を、約６〜約１２日間にわたって、約１５０℃〜約１７０℃の温度範囲まで加熱する工程
を包含する、方法。
ＮＨ_４ＯＨの存在下にて化合物ＢのＥｔＯＨ溶液とＮＨ_４Ｃｌ水溶液とを反応させることにより、請求項１２に記載の化合物を生成する方法であって：

該方法は、以下：
化合物ＢをＥｔＯＨおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌに溶解する工程；
該溶液にＮＨ_４ＯＨを加えて、約８のｐＨを得る工程；そして
該溶液を、約９日間にわたって、約１６０℃まで加熱する工程
を包含する、方法。