JP2007500233A - β2アドレナリン作動性レセプターアゴニストの結晶形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、結晶塩形態のβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニストに関する。本発明はまた、結晶性薬剤を含む薬学的組成物、この薬学的組成物を含む処方物、β2アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患を処置するためのこの結晶性薬剤の使用方法、およびこのような結晶性化合物を調製するために有用なプロセスに関する。
β2アドレナリン作動性レセプターアゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および気腫を含む)のような肺疾患の処置に有効な薬物として考えられている。
β2アドレナリン作動性レセプターアゴニストはまた、早期分娩を処置するために有用であり、そして、神経学的障害および心臓障害を処置するのに有用である可能性がある。同一人に譲渡された米国特許第6,576,793 B1号は、新規化合物であるN−{2−[4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}−(R)−2−ヒドロキシ−2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)エチルアミン
本発明は、結晶性N−{2−[4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}−(R)−2−ヒドロキシ−2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)エチルアミン一塩酸塩を提供する。化合物1の結晶性一塩酸塩は、X線粉末回折法(XRPD)、示差走査測熱量測定法(DSC)、赤外分光法(IR)、核磁気共鳴分光法(NMR)および元素分析によって特徴付けられている。
本発明の化合物、組成物および方法を記載する場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有する。
(a)疾患もしくは病状が起こるのを防ぐこと、すなわち、患者の予防処置;
(b)疾患もしくは病状を寛解させること、すなわち、患者における疾患もしくは病状を排除すること、またはその退行を生じること;
(c)疾患もしくは病状を抑制すること、すなわち、患者における疾患もしくは病状の発症を遅延または停止すること;あるいは
(d)患者における疾患もしくは病状の症状を緩和すること。
本発明の一塩酸塩の結晶形態は、吸入による投与のために処方される薬学的組成物を調製するために、都合よく使用される。吸入は、薬剤を気道に直接送達するために有効な手段である。3つの薬学的吸入デバイスの一般的な型が存在する:噴霧吸入器、乾燥粉末吸入器(DPI)および定量吸入器(MDI)。従来の噴霧器デバイスは、高速気流を生成し、これは、治療剤を霧として噴霧し、この霧は、患者の気道へと運ばれる。上記治療剤は、液体形態(例えば、溶液または呼吸に適した大きさの微粉粒子の懸濁液)で処方され、微小化は、代表的に、約90%以上の粒子が約10μm未満の直径を有するように規定される。適切な噴霧器デバイスは、例えば、PARI GmbH(Starnberg,Germany)によって市販されている。他の噴霧器デバイスは、例えば、米国特許6,123,068号に開示されている。この結晶性一塩酸塩は、約0.05μg/mLと約10mg/mLの間の濃度の遊離塩基活性剤である化合物1の水溶液として、従来の噴霧器デバイスにおける使用のために処方され得る。
1996年9月3日に発行された米国特許第5,552,438号に示された化合物;この特許およびその特許が開示する化合物は、その全体が、本明細書中に参考として援用される。特定の目的の化合物は、米国特許第5,552,438号に開示されるcis−4−シアノ−4−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(シロマラスト(cilomalast)としても公知である)およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態である;
elbionのAWD−12−281(Hofgen,N.ら、第15回EFMC Int Symp Med Chem(9月6〜10日、Edinburgh)1998、要旨P.98;CAS参照番号247584020−9);NCS−613(INSERM)と名付けられた9−ベンジルアデニン誘導体;ChiroscienceおよびSchering−PloughのD−4418;CI−1018(PD−168787)として同定されたPfizerに帰するベンゾジアゼピンPDE4インヒビター;Kyowa HakkoによりWO99/16766に開示されたベンゾジオキソール誘導体;Kyowa HakkoのK−34;NappのV−11294A(Landells,L.J.ら、Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(9月19〜23日、Geneva)1998]1998、12(補遺28):要旨P.2393];ロフルミラスト(CAS参照番号162401−32−3)およびByk−Guldenのフタラジノン(pthalazinone)(WO99/47505、その開示は、本明細書中に参考として援用される);プマフェントリン、混合されたPDE3/PDE4インヒビターである(−)−p−[(4aR*,10bS*)−9−エトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−8−メトキシ−2−メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル]−N,N−ジイソプロピルベンズアミド、これは、Byk−Gulden(現在は、Altana)により調製され、公開される;Almirall−Prodesfarmaにより開発されたアロフィリン;VernalisのVM554/UM565;またはT−440(Tanabe Seiyaku;Fuji,K.ら、J.Pharmacol Exp Ther、1998、284(1):162)およびT2585。
アトロピン−CAS−51−55−8またはCAS−51−48−1(無水形態)、硫酸アトロピン−CAS−5908−99−6;酸化アトロピン−CAS−4438−22−6またはそのHCl塩−CAS−4574−60−1および硝酸メチルアトロピン−CAS−52−88−0;
ホマトロピン−CAS−87−00−3、臭化水素酸塩−CAS−51−56−9、臭化メチル塩−CAS−80−49−9;
ヒヨスチアミン(d,l)−CAS−101−31−5、臭化水素酸塩−CAS−306−03−6および硫酸塩−CAS−6835−16−1;
スコポラミン−CAS−51−34−3、臭化水素酸塩−CAS−6533−68−2、臭化メチル塩−CAS−155−41−9。
エタノールアミン:マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリネート;
エチレンジアミン:マレイン酸ピリラミン、トリペレナミンHCl、およびクエン酸トリペレナミン;
アルキルアミン:クロルフェニラミンおよびその塩(例えば、マレイン酸塩)、およびアクリバスチン(acrivastine);
ピペラジン:ヒドロキシジンHCl、ヒドロキシジンパモエート、シクリジンHCl、乳酸シクリジン、メクリジンHCl、およびセチリジンHCl;
ピペリジン:アステミゾール、レボカバスチンHCl、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログ(descarboethoxy analogue)、ならびに塩酸テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンまたは別の薬学的に受容可能な塩。
本実施例は、本発明の結晶性モノHCl塩の経口投与のための代表的な薬学的組成物の調製を例示する。
本実施例は、本発明の結晶性モノHCl塩の経口投与のための別の代表的な薬学的組成物の調製を例示する。
本実施例は、本発明の結晶性モノHCl塩の経口投与のための代表的な薬学的組成物の調製を例示する。
本実施例は、本発明の結晶性モノHClの局所適用のための代表的な薬学的組成物の調製を例示する。
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的組成物の調製を例示する。
本実施例は、吸入カートリッジに使用するための、本発明のモノHCl塩を含有する乾燥粉末処方物の調製を例示する。
本実施例は、乾燥粉末吸入デバイスに使用するための本発明の結晶性モノHCl塩を含有する乾燥粉末処方物の調製を例示する。
本実施例は、定量吸入器に使用するための本発明の結晶性モノHCl塩を含有する処方物の調製を例示する。
本実施例は、定量吸入器に使用するための本発明の結晶性モノHCl塩を含有する処方物の調製を例示する。
1000mLの3つ口フラスコへ、10g(74mmol)の2−(4−アミノフェニル)エチルアミンおよび15mLの1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)ピリミジノン(DMPU)を加えた。この反応フラスコに、オーバーヘッドスターラー、125mLの添加漏斗および温度計をはめた。この反応フラスコを、窒素でパージし、冷たいウォーターバス内に置いた。添加漏斗に、83mL(83mmol)の、テトラヒドロフラン中の1.0Mナトリウムビス(トリメチル)アミドを充填した。このナトリウムビス(トリメチル)アミド溶液を、激しく攪拌しながら、30分にわたって滴下して加えた。この添加漏斗を取り外し、ゴム栓に置き換えた。(R)−スチレンオキシド(8.4mL、74mmol)を、シリンジで10分間にわたって、滴下して加えた。添加の速度は、温度が35℃未満を維持するように調整した。1時間後、反応を、88mLの水を滴下して加えることにより、クエンチした。この反応混合物を分液漏斗へと移し、56mLの酢酸イソプロピルで希釈し、84mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、84mLの水および84mLの飽和塩化ナトリウム水溶液の混合物で、ならびに最後は84mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で、2回洗浄した。この有機層を、真空下で濃縮した。その残留物を、イソプロパノール(55mL部分)により2回再濃縮し、次いでイソプロパノール(235mL)に再溶解し、そして攪拌しながら70℃まで加熱した。濃塩酸(13.2mL、160mmol)を、2分間にわたって加えた。この混合物を室温まで冷却し、14時間攪拌した。その沈殿生成物を濾過により単離し、そしてイソプロパノールおよび酢酸イソプロピルで洗浄した。この生成物を真空下で3時間乾燥し、次いで56mLの水に溶解し、分液漏斗に移した。酢酸イソプロピル(56mL)および10N水酸化ナトリウム水溶液(19mL、190mmol)を加えた。この分液漏斗を振盪し、そして相を分離させた。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して、橙褐色の油状物として化合物2(11g、44mmol、59%)を得た。m/z:[M+H+]C16H20N2Oに対する計算値257.2;実測値257.2。
(R)−2−ブロモ−1−(3−ホルムアミド−4−ベンジルオキシフェニル)エタノール(中間体3)(9.9g、28mmol)を、36mLのジメチルホルムアミドに溶解した。イミダゾール(2.3g、34mmol)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(4.7g、31mmol)を加えた。この溶液を、窒素雰囲気下で72時間攪拌した。さらなるイミダゾール(0.39g、5.7mmol)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(0.64g、4.3mmol)を加え、その反応物を、さらに20時間攪拌した。その反応物を、酢酸イソプロピル(53mL)およびヘキサン(27mL)の混合物に溶解し、分液漏斗へ移した。有機層を、水(27mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(27mL)の混合物で2回、そして引き続いて最後に飽和塩化ナトリウム水溶液(27mL)で、洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。シリカゲル(23.6g)およびヘキサン(27mL)を加え、その懸濁液を10分間攪拌した。その固形物を濾過により除去し、その濾液を真空下で濃縮した。その残留物をヘキサン(45mL)から結晶化し、白色の固形物として、8.85g(19mmol、68%)の中間体4を得た。m/z:[M+H+]C22H30NO3SiBrに対する計算値464.1、466.1;実測値464.2、466.4。
中間体4(5.0g、11mmol)、中間体2(3.5g、14mmol)、およびジメチルスルホキシド(10mL)を、100mL丸底フラスコ中で混合し、攪拌して均質な溶液を形成した。炭酸カリウム(6.0g、43mmol)およびヨウ化ナトリウム(1.7g、11mmol)を加え、その反応混合物を140℃まで加熱した。この反応混合物を10分間140℃で維持し、次いで室温まで冷却し、水(24mL)および酢酸イソプロピル(28mL)で希釈した。その反応物を、すべての固形物が溶解するまで攪拌し、次いで分液漏斗へ移した。有機層を、水(17mL)により、続いて酢酸緩衝液(5%v/v酢酸、12%w/v水中の酢酸ナトリウム三水和物、18mL)により、続いて重炭酸ナトリウム溶液(水中5%w/v、17mL)により、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液(17mL)により、洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、褐色のゼラチン状固形物として中間体5(7.0g、11mmol、>99%)を得た。m/z:[M+H+]C38H49N3O4Siに対する計算値640.4;実測値640.6。
中間体5(5.2g、8.1mmol)をテトラヒドロフラン(26mL)中に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(1.4mL、8.6mmol)を加えた。その溶液を20時間攪拌した。その反応物を、水(7.6mL)、続いて10.0N水酸化ナトリウム(3.8mL、38mmol)の添加により、クエンチした。3分後、その反応物を酢酸イソプロピル(20mL)で希釈し、分液漏斗へ移した。その混合物を振盪し、その二相性混合物をセライトを通して濾過し、溶解していない固形物を除去した。その濾液を分液漏斗へ戻し、その相を分離させた。その有機層を、9mLの水および9mLの飽和塩化ナトリウム水溶液の混合液で、続いて15mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、褐色のゼラチン状固形物として生成物6(4.2g、8.0mmol、99%)を得た。m/z:[M+H+]C32H35N3O4に対する計算値526.3;実測値526.4。
(実施例5 N−{2−[4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}−(R)−2−ヒドロキシ−2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)エチルアミン(1)の合成)
中間体6(2.5g、4.8mmol)を8.0mLのエタノールに溶解し、活性炭のDarco G−60(1.25g)で処理した。この懸濁液を50℃で20分間攪拌し、次いで濾過し、Darcoを除去した。濾液に活性炭上の10%パラジウム(250mg)を加え、その懸濁液をParr攪拌器上に置いた。その反応物を、30psi水素気体下で10時間振盪した。この反応物を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、褐色のゼラチン状固形物として化合物1(1.9g、4.3mmol、91%)を得た。
化合物1(3.17g、7.3mmol)を、50℃のバス内で111mLのイソプロパノールに溶解し、そして冷却した。その溶液を急速に攪拌し、1.0NのHCl(24mL、24mmol)を加えた。その混合物を6時間室温で攪拌した。無色の結晶生成物を濾過により単離し、真空下で乾燥して化合物1の二塩酸塩(1.71g、3.4mmol、46%)を得た。
実施例6aによる化合物1の結晶化二塩酸塩(1.5g、3.0mmol)を、24mLの50%v/vイソプロパノール水溶液に、50℃で溶解した。その温かい溶液を48mLのイソプロパノールに溶解し、2時間攪拌した。再結晶化生成物を濾過により単離し、真空下で乾燥して、化合物1の二塩酸塩(2.0mmol、66%)を得た。
500mLの丸底フラスコ内で、化合物1(5.2g、11.9mmol)を、40℃で攪拌しながら187.9mLのイソプロピルアルコール中に溶解した。10分以内に完全な溶解を達成した。次いでそのフラスコに、1.0NのHCl(11.3mL、11.3mmol、0.95当量)およびH2O(29.6mL)を含む溶液を充填した。この溶液を攪拌し、生成物を数時間にわたって結晶化させた。6時間後、その結晶を濾過により単離し、15mLの氷冷された15%イソプロピルアルコール水溶液で、続いて15mLのイソプロピルアルコールで、洗浄した。その結晶を、室内減圧下で12時間〜16時間乾燥し、化合物1の一塩酸塩(3.92g、8.3mmol、収率70%、HPLCによると98.89%の純度)を得た。水含有量0.2%、
200mLの丸底フラスコ内で、化合物1(200mg、0.46mmol)を40mLのイソプロピルアルコール中に溶解した。その溶液を、均質になるまで室温で攪拌およびボルテックスした。次いで、7%(w/w)塩化アンモニウム水溶液(20mL、26mmol)を、その攪拌溶液に滴下して加えた。その攪拌を止め、その溶液を室温で20時間静置した。白色の結晶を形成した。その結晶をBuchner漏斗上で収集し、1:1のイソプロパノール:水(3mL)で洗浄し、30分間乾燥した。その結晶を収集し、化合物1の一塩酸塩(27mg、収率12%)を得た。
250mLの三つ口フラスコを、化合物1のモル当たり1.52当量の塩素を有する化合物1の塩酸塩(6.1g、12mmol)、および1:1のイソプロパノール:水(98mL)で充填した。その混合物を50℃〜65℃まで加熱して固形物を溶解し、その溶液を50℃〜60℃で攪拌した。イソプロパノール(98mL)を、50℃〜60℃で30分にわたって緩やかに加え、その溶液を3時間にわたって室温まで冷却した。イソプロパノール(98mL)を30分にわたって緩やかに加え、その溶液を室温で7時間攪拌した。結晶を濾過により単離し、イソプロパノール(30mL)で洗浄し、そして16時間真空下で乾燥して、化合物1の一塩酸塩(3.8g、8.0mmol、収率67%、HPLCによると99.7%の純度)を得た。
250mLのフラスコにおいて、化合物1のモル当たり1.52当量の塩素を有する化合物1の塩酸塩(5.0g、9.8mmol)を、1:1のイソプロパノール:水(79mL)中に懸濁した。そのスラリーを、段階的な様式で、50℃から70℃まで5℃ずつ増やして加熱し、固形物を溶解した。その溶液を冷却し、イソプロパノール(80mL)を一部分に加えた。さらなるイソプロパノール(80mL)を滴下して加え、約75mLを加えた後、結晶形態が観察された。そのスラリーを室温で16時間攪拌した。結晶を濾過により単離し、冷えた85%のイソプロパノール/水(10mL)で、続いてイソプロパノール(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥して、化合物1の一塩酸塩を得た。
シンチレーションバイアル内で、化合物1の二塩酸塩(380mg、0.75mmol)に水(10mL)を加えてスラリーを形成し、これを48時間攪拌した。そのスラリーのpHを計測したところ、1.94であった。そのスラリーを、Buchner漏斗を使用して吸引濾過し、濾紙を取り外して、3日間空気乾燥し、化合物1の一塩酸塩を得た。
シンチレーションバイアル内で、化合物1の二塩酸塩(402mg、0.79mmol)に水(10mL)を加えてスラリーを形成した。そのpHを、1.0NのNaOHおよび1.0NのHClを使用して5.09に調整し、そのスラリーを48時間攪拌した。スラリーのpHを、5.57と測定した。そのスラリーを、Buchner漏斗を使用して吸引濾過し、濾紙を取り外して、3日間空気乾燥し、化合物1の一塩酸塩を得た。
(a.2−ブロモ−(R)−1−tert−ブチルジメチルシロキシ−1−(3−ホルムアミド−4−ベンジルオキシフェニル)エタンの合成)
ジクロロメタン(DCM)(37.5mL)中のtert−ブチルジメチルシリルクロリド(40.1g、0.26mol)の溶液を、8分かけてDCM(260mL)中のイミダゾール(21.86g、0.32mol)および(R)−2−ブロモ−1−(3−ホルムアミド−4−ベンジルオキシフェニル)エタノール(74.54g、0.21mol)のスラリーに加えた。その混合物を22時間攪拌した。その反応物を水(190mL)でクエンチし、そしてその水層をDCM(37.5mL)で抽出した。その組み合わされたDCM層を、大気圧で約110mLの体積まで蒸留した。冷却の際に、自発的な結晶化が起こった。イソオクタン(750mL)を20分間にわたって滴下して加えた。そのスラリーを0℃まで冷却し、その固形物を濾過により収集し、次いで9:1(v/v)のイソオクタン:DCM(75mLで3回)で洗浄し、真空中で乾燥して、無色の固形物として表題化合物を得た(89.65g、90%)。構造と一致する1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):
2−[4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミン(19.8g、60mmol)を、水(80mL)中に溶解した。酢酸イソプロピル(100mL)を攪拌しながら加えた。32%w/vの水酸化ナトリウム水溶液(17.2mL)を、8分間にわたって攪拌しながら加えた。その有機層を水(100mL)で洗浄し、次いで大気圧において約70mLの体積まで蒸留した。
次いで50℃に冷却した。水(150mL)を加え、その混合物をさらに室温まで冷却した。2−ブタノン(メチルエチルケトンまたはMEK)(150mL)を加え、その層を分離させた。その有機相を17:40:340(v/w/v)の酢酸:酢酸ナトリウム:水(100mL)で、続いて29%w/vの塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。その有機相をMEK(50mL)で希釈し、次いで大気圧で約150mLの体積まで蒸留した。さらにMEK(50mL)を加え、続いてメタノール(100mL)中のセシウムフルオライド(8.1g、51.6mmol)を加えた。その混合物を37℃で7.5時間加熱し、次いで30℃に冷却した。その反応物を、44%w/vの炭酸カリウム水溶液(100mL)でクエンチし、そして水(20mL)を加えた。その有機相を29w/v%の塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、次いで酢酸(3.7mL、64.6mmol)で処理した。その混合物を、29%w/vの塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、次いで6%w/vの塩化ナトリウム水溶液(100mLで3回)で洗浄した。
N−メチルピロリドン(NMP)(120mL)中のN−{2−[4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}−(R)−2−ヒドロキシ−2−(3−ホルムアミド−4−ベンジルオキシフェニル)エチルアミン一塩酸塩(40g)および5% Pd/C触媒(Englehard 167、水で50%の湿気)(200mg)の混合物を、22±2℃、水素下で攪拌した。HPLC(220nmでの検出)によるその反応混合物の分析が、その開始物質の<0.5%(面積で)を示したときに、その混合物を濾過(Whatman GF/Fフィルター)した。そのフィルターの固まりを、NMPおよびイソプロパノール(IPA)(1:1)の混合物(80mL)で洗浄した。
表題の一塩酸塩(5g)を、100mLの丸底フラスコ内において、水性の工業用メタノール変性アルコール(IMS)(96%エタノール、4%メタノール)(2:1IMS:水、72.5mL)中に懸濁した。その混合物を78℃に暖め、透明な溶液を得た。これを濾過し、水性IMS(2:1 IMS:水、2.5mL)を通して洗浄し、そしてその液体を78℃に再加温して濾過の間に沈殿した固形物を再溶解した。その温度を65℃に調整し、表題化合物(10mg)を種とした。その混合物を60℃〜65℃で2時間維持し、次いで20℃〜25℃に冷却し、その温度で14時間攪拌した。その懸濁液を0℃〜5℃に冷やし、その温度で3時間維持した。その生成物を濾過を介して収集し、水性IMS(2:1 IMS:水、7.5mLで2回)で洗浄し、次いでIMS(7.5mLで3回)で洗浄し、白色の固形物として表題化合物を与え、これを真空下で一晩、50℃で乾燥した。この生成物に対するDSCトレースを、Perkin Elmer機器モデルPyris 1により得た。サンプルをアルミニウム皿上で調製し、30℃で平衡化し、そして1分間に10℃ずつ300℃の温度まで加熱した。その機器を、インジウム、スズ、鉛の標準物質を使用して較正した。そのDSCトレースは、約125℃未満には識別可能な吸熱フィーチャーがないこと、約133℃、約151℃、そして約170℃で開始する小さな吸熱イベント、ならびに約229℃での有意な吸熱の熱流の開始を示す。
実施例7の遊離塩基から結晶化された、化合物1の一塩酸塩の、X線粉末回折パターンならびに、示差走査熱量測定および熱重量トレース(どちらも5℃/分の走査速度で決定された)を、それぞれ図1および図2に示す。
実施例9および実施例10の一塩酸塩のサンプル(それぞれ250mg)を、開放容器内および密閉容器内において、40℃および75%相対湿度で保存した。一塩酸塩のさらなるサンプル(それぞれ100mg)を、密閉容器内で50℃で保存した。すべての保存状態に関して、4週間後、その物質の外見に観察可能な変化はなく、DSCおよびTGAによる分析は検出可能な違いを示さず、そしてHPLCによる分析は検出可能な化学分解を示さなかった。40℃で保存されたサンプルの水の割合は、2週間および4週間の保存後、0.25%未満であった。
(分析方法)
X線粉末回折パターンを、Cu Kα(40.0kV、35.0mA)放射線を使用して、Shimadzu 6000回折計測器により得た。その分析を、4℃〜45°の範囲にわたって、0.02°のステップサイズで2°/分の継続的なスキャンモードで測角器を作動することで実行した。サンプルを、ガラスの試料保持器上で薄層の粉末化された物質として調製した。この機器を、ケイ素金属標準で較正した。
Claims (28)
- 結晶性N−{2−[4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}−(R)−2−ヒドロキシ−2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)エチルアミン一塩酸塩。
- 6.00±0.2、7.99±0.2、9.98±0.2、15.98±0.2、24.05±0.2、24.53±0.2、25.35±0.2、26.08±0.2、26.77±0.2、28.13±0.2、34.31±0.2および38.49±0.2からなる群より選択される2θの値において、2つ以上の回折ピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項1に記載の化合物。
- 15.98±0.2、24.05±0、26.08±0.2および28.13±0.2からなる群より選択される2θの値において、2つ以上の回折ピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項1に記載の化合物。
- ピーク位置が、図1に示されるパターンのピーク位置と実質的に一致するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項1に記載の化合物。
- 約699cm−1、約788cm−1、約810cm−1、約827cm−1、約875cm−1、約970cm−1、約1026cm−1、約1056cm−1、約1080cm−1、約1101cm−1、約1213cm−1、約1296cm−1、約1374cm−1、約1441cm−1、約1546cm−1、約1596cm−1、約1660cm−1、約3371cm−1および約3553cm−1において有意な吸収帯を有する赤外吸収スペクトルを有する、請求項1に記載の化合物。
- 約200℃で吸熱熱流の開始を示す差次的走査測熱トレースにより特徴付けられる、請求項1に記載の化合物。
- 約95℃と115℃との間の吸熱特徴、および約200℃での吸熱熱流の開始を示す、差次的走査測熱トレースにより特徴付けられる、請求項1に記載の化合物。
- 図2に示されるトレースと実質的に一致する差次的走査測熱トレースにより特徴付けられる、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 前記組成物が、1種以上の他の治療剤の治療有効量をさらに含む、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、吸入による投与のために処方される、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、および1種以上の他の治療剤を含む、組合せ。
- 前記他の治療剤が、コルチコステロイド、抗コリン作用薬またはPDE4インヒビターである、請求項12に記載の組み合わせ。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、ならびに6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル、または6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3S−イル)エステルを含む、組合せ。
- 請求項1に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下:
(a)N−{2−[4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}−(R)−2−ヒドロキシ−2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)エチルアミンを、極性溶媒中に溶解させ、第1の溶液を形成する工程;および
(b)約0.9モル当量と約1モル当量との間の塩酸を添加して第2の溶液を形成する工程であって、該溶液から、請求項1に記載の化合物が形成される、工程、
を包含する、プロセス。 - 請求項1に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下:
(a)N−{2−[4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}−(R)−2−ヒドロキシ−2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)エチルアミンを、極性溶媒中に溶解させ、第1の溶液を形成する工程;および
(b)約5と約6との間のpHで、モル過剰の無機塩化合物の水溶液を添加して第2の溶液を形成する工程であって、該溶液から、請求項1に記載の化合物が形成される、工程、
を包含する、プロセス。 - 請求項1に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下:
(a)N−{2−[4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}−(R)−2−ヒドロキシ−2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)エチルアミン二塩酸塩の水スラリーを形成する工程;および
(b)濾過および乾燥によって、該スラリーから請求項1に記載の化合物を単離する工程、
を包含する、プロセス。 - 請求項1に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下:
(a)遊離塩基1モルあたり約1当量と約2当量との間のHClを有するN−{2−[4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}−(R)−2−ヒドロキシ−2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)エチルアミンの塩酸塩を、極性溶媒中に溶解させ、第1の溶液を形成する工程;および
(b)極性溶媒を添加して第2の溶液を形成する工程であって、該溶液から、請求項1に記載の化合物が形成される、工程、
を包含する、プロセス。 - 医学療法における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 哺乳動物におけるβ2アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記疾患または状態が、肺疾患である、請求項20に記載の使用。
- 前記肺疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項21に記載の使用。
- 哺乳動物においてβ2アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患または状態を処置する方法であって、該方法は、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患または状態が、肺疾患である、請求項23に記載の方法。
- 前記肺疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項24に記載の方法。
- 前記方法が、1種以上の他の治療剤の治療有効量を投与する工程をさらに包含する、請求項23に記載の方法。
- 前記他の治療剤が、コルチコステロイド、抗コリン作用約またはPDE4インヒビターである、請求項26に記載の方法。
- 前記他の治療剤が、6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル、または6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3S−イル)エステルである、請求項26に記載の方法。
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