JP2007077026A - Peritoneal deterioration inhibitor and peritoneal dialysis fluid - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、腹膜透析に係る腹膜劣化抑制剤および腹膜透析液に関する。 The present invention relates to a peritoneal deterioration inhibitor and peritoneal dialysis fluid related to peritoneal dialysis.
慢性および急性腎不全に罹患し、腎臓の機能が著しく低下すると、透析療法が適用される。透析療法は、体内から余剰水分を除去することによって体液の組成を一定に保つとともに、体液中の老廃物（尿毒素物質）などの溶質を除去する血液浄化療法である。透析療法としては、主に、ダイアライザーを含む血液体外循環回路を用いる血液透析と、腹腔内に透析液を貯留させ、半透過性の腹膜を透析膜として利用して体液を透析およびろ過する腹膜透析が知られている。 Dialysis therapy is applied when suffering from chronic and acute renal failure and kidney function is significantly reduced. Dialysis therapy is a blood purification therapy that keeps the composition of body fluid constant by removing excess water from the body and removes solutes such as waste products (uremic toxin substances) in the body fluid. As dialysis therapy, mainly, hemodialysis using a blood extracorporeal circuit including a dialyzer, and peritoneal dialysis in which dialysate is stored in the abdominal cavity and the body fluid is dialyzed and filtered using a semipermeable peritoneum as a dialysis membrane. It has been known.
より具体的に、腹膜透析では、腹腔内に貯留させる透析液の浸透圧を高くして、透析液と、腹膜上の毛細血管中の体液（血液）との間に浸透圧較差を生じさせることにより、体内に蓄積した余剰水分を毛細血管の限外ろ過能を介して透析液中に除去する。血液中の老廃物は、溶質として透析液中に拡散（排出）され、一方、透析液中のＣａ2+イオンなどの電解質は、血液中に拡散（補給）される。腹膜透析のドライビングフォースの基となる透析液中の浸透圧調節物質は、現在、主にD-グルコースであり、具体的に、１.５％〜４％のグルコース溶液が透析液として適用されている。 More specifically, in peritoneal dialysis, the osmotic pressure of the dialysate stored in the abdominal cavity is increased to create an osmotic pressure difference between the dialysate and the body fluid (blood) in the capillaries on the peritoneum. Thus, excess water accumulated in the body is removed into the dialysate via the ultrafiltration ability of the capillaries. Waste products in the blood are diffused (exhausted) into the dialysate as solutes, while electrolytes such as Ca 2+ ions in the dialysate are diffused (supplemented) into the blood. The osmotic pressure regulating substance in the dialysate that is the basis of the driving force of peritoneal dialysis is currently mainly D-glucose, and specifically, 1.5% to 4% glucose solution is applied as the dialysate. Yes.
腹膜透析療法は、ＣＡＰＤ（continuous ambulatory peritoneal dialysis）と称されるように、透析液を交換しながら常に腹腔内に透析液を貯留させておけば透析が連続的にに行われる。血液透析に比べて循環系および生体内部環境に与える影響が少ない上に、一日数回の透析液交換を自宅や職場で行うことができ、患者の拘束時間が少ないなどの利点を有しており、今や慢性腎不全治療の一つとして世界的に普及している。 In peritoneal dialysis therapy, as called CAPD (continuous ambulatory peritoneal dialysis), dialysis is continuously performed if dialysate is always stored in the abdominal cavity while exchanging the dialysate. Compared to hemodialysis, it has less impact on the circulatory system and internal environment, and has the advantage that the dialysate can be exchanged several times a day at home or at work, reducing patient restraint time. Now, it is widely used as a treatment for chronic renal failure.
上記透過膜として利用する腹膜は、中皮細胞層、コラーゲン層および脂肪層からなり、中皮細胞、線維芽細胞、脂肪細胞などを含む。腹膜表面は、単層の中皮細胞が覆い、腹腔内の臓器と接触しても摩擦の起こらない表面を形成し、臓器全体を保護している。ところが腹膜透析の長期間継続では、この腹膜表面の中皮細胞が傷害を受け、腹膜が劣化する場合があることが知られている。具体的には、腹膜の中皮細胞が刺激を受けてコラーゲンやファイブロネクチンなど細胞外マトリックスを形成する物質を放出することに端を発し、これらの物質に刺激されて線維芽細胞などが増殖したり、さらに同様の物質を放出することで、腹膜のコラーゲン層が厚くなり、最終的には中皮細胞が脱落し、cellular desertと呼ばれる腹膜（機能）劣化状態すなわち腹膜線維症となる（非特許文献１参照）。 The peritoneum used as the permeable membrane is composed of a mesothelial cell layer, a collagen layer and a fat layer, and includes mesothelial cells, fibroblasts, fat cells and the like. The peritoneal surface is covered with a single layer of mesothelial cells, forms a surface that does not rub when contacted with an organ in the abdominal cavity, and protects the entire organ. However, it is known that when peritoneal dialysis is continued for a long time, the mesothelial cells of the peritoneal surface are damaged and the peritoneum may be deteriorated. Specifically, peritoneal mesothelial cells are stimulated to release substances that form an extracellular matrix such as collagen and fibronectin, and fibroblasts and the like proliferate when stimulated by these substances. Or release a similar substance to thicken the collagen layer of the peritoneum. Eventually, mesothelial cells fall off, resulting in a peritoneal (functional) deterioration state called cellular desert, that is, peritoneal fibrosis (non-patented) Reference 1).
腹膜劣化は、グルコース透析液を滅菌する際に発生するＧＤＰｓ（Gluose Degradation Products）と呼ばれる物質や、酸性透析液の刺激、グルコースの代謝産物であるＡＧＥ（Advanced glycation endproducts）によって発生すると言われている。これまでに、透析液の中性化やＧＤＰｓを低減する試みが行われてきたが、グルコース（浸透圧調節物質）そのものの存在により発生する腹膜劣化は回避困難なものであった。 Peritoneal deterioration is said to be caused by substances called GDPs (Gluose Degradation Products) generated when sterilizing glucose dialysate, stimulation of acidic dialysate, and AGE (Advanced glycation endproducts) which is a metabolite of glucose . Until now, attempts have been made to neutralize dialysate and reduce GDPs, but peritoneal deterioration caused by the presence of glucose (osmotic pressure regulating substance) itself has been difficult to avoid.
腹膜透析における腹膜機能低下を防止するものとして、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する腹膜劣化防止剤（特許文献１参照）、ＨＧＦ（Hepatocyte Growth Factor）ＨＧＦを含有する腹膜劣化抑制剤（特許文献２参照）の提案もある。 Peritoneal deterioration inhibitor containing HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient (see Patent Document 1) and peritoneal deterioration inhibitor containing HGF (Hepatocyte Growth Factor) HGF There is also a proposal (see Patent Document 2).
本発明は、新規な腹膜劣化抑制剤およびこれを含む腹膜透析析液を提供することを目的としている。 An object of the present invention is to provide a novel peritoneal deterioration inhibitor and a peritoneal dialysis solution containing the same.
本発明者らは、腹膜透析による腹膜劣化の課題を解決すべく、特に腹膜繊維症を誘起する中皮細胞からのファイブロネクチンなどの細胞外マトリックス形成物質の放出を抑制しうる薬剤を見出すべく、鋭意検討したところ、エンドセリン（endothelin：ＥＴ）受容体拮抗剤によって上記課題を解決しうることを見出した。これについて説明する。エンドセリンは、血管内皮細胞由来の２１個のアミノ酸残基よりなるペプチドで、３種のアイソペプチド（エンドセリン−１（ＥＴ−１）、エンドセリン−２（ＥＴ−２），エンドセリン−３（ＥＴ−３））が同定されている。また、エンドセリン受容体は、各アイソペプチドに対する親和性に基づくエンドセリンＡ（ＥＴＡ）受容体およびエンドセリンＢ（ＥＴＢ）受容体の２種のサブタイプが存在し、臓器によってその分布が異なっている。エンドセリンは強力な血管収縮作用および血管平滑筋増殖作用があり、中でもＥＴ−１は強力かつ持続的な血管収縮作用があることが知られ、内皮細胞ではＥＴ−１が産生されることも知られている。しかし、中皮細胞におけるエンドセリンとファイブロネクチンなどの細胞外マトリックス形成物質との関連性は今まで報告されておらず、知られていない。 In order to solve the problem of peritoneal deterioration due to peritoneal dialysis, in particular, to find a drug that can suppress the release of extracellular matrix-forming substances such as fibronectin from mesothelial cells that induce peritoneal fibrosis, As a result of intensive studies, it has been found that the above problems can be solved by an endothelin (ET) receptor antagonist. This will be described. Endothelin is a peptide consisting of 21 amino acid residues derived from vascular endothelial cells and is composed of three isopeptides (endothelin-1 (ET-1), endothelin-2 (ET-2), endothelin-3 (ET-3). )) Has been identified. The endothelin receptor has two subtypes of endothelin A (ET A ) receptor and endothelin B (ET B ) receptor based on the affinity for each isopeptide, and their distribution differs depending on the organ. . Endothelin has a strong vasoconstrictive action and vascular smooth muscle proliferative action. Among them, ET-1 is known to have a strong and sustained vasoconstrictive action, and it is also known that ET-1 is produced in endothelial cells. ing. However, the relationship between endothelin in mesothelial cells and extracellular matrix-forming substances such as fibronectin has not been reported so far and is not known.
本発明者は、ファイブロネクチンなどの細胞外マトリックス形成物質の放出を誘起するものとして、特に上記エンドセリンに注目し、腹膜中皮細胞におけるエンドセリンとファイブロネクチンとの関係、浸透圧調節物質（グルコース）の存在とエンドセリン産生増殖の関係を調べた。実施例として後述するとおり、グルコース添加の中皮細胞培養により、ＥＴ−１の産生増殖、エンドセリンＢ受容体の特異的な発現増加がそれぞれ確認された。さらに、ＥＴ−１添加の中皮細胞培養での、ファイブロネクチンｍＲＮＡ発現量の増加が確認でき、ＥＴ−１のファイブロネクチン産生への関与が確認できた。これら知見に基づき、グルコースを含む培養系に、エンドセリン受容体拮抗剤を添加することにより、腹膜中皮細胞のファイブロネクチンｍＲＮＡ発現量、ファイブロネクチン分泌量の増加は抑制されることが確認され、本発明を完成するに至った。すなわち、上記課題を解決するものとして、以下の本発明が提供される。 The present inventor has paid particular attention to the above endothelin as an inducer of the release of extracellular matrix-forming substances such as fibronectin, the relationship between endothelin and fibronectin in peritoneal mesothelial cells, osmotic pressure regulating substance (glucose) The relationship between presence and endothelin production and proliferation was examined. As described later in Examples, ET-1 production growth and specific increase in endothelin B receptor expression were confirmed by mesothelial cell culture supplemented with glucose. Furthermore, the increase in the expression level of fibronectin mRNA in the mesothelial cell culture added with ET-1 was confirmed, and the involvement of ET-1 in the production of fibronectin was confirmed. Based on these findings, it was confirmed that by adding an endothelin receptor antagonist to a culture system containing glucose, increases in fibronectin mRNA expression and fibronectin secretion in peritoneal mesothelial cells were suppressed. The invention has been completed. That is, the following present invention is provided to solve the above problems.
（１）エンドセリン受容体拮抗薬を有効成分として含む腹膜劣化抑制剤。
（２）前記エンドセリン受容体拮抗薬が、少なくともエンドセリンＢ受容体に結合する拮抗薬である（１）に記載の腹膜劣化抑制剤。
（３）前記エンドセリン受容体拮抗薬が、エンドセリンＢ受容体選択的拮抗薬、エンドセリンＡ受容体／エンドセリンＢ受容体非選択的拮抗薬およびこれらの組合せからなる群より選ばれる少なくとも１つである（１）に記載の腹膜劣化抑制剤。
(1) A peritoneal deterioration inhibitor containing an endothelin receptor antagonist as an active ingredient.
(2) The peritoneal deterioration inhibitor according to (1), wherein the endothelin receptor antagonist is an antagonist that binds to at least the endothelin B receptor.
(3) The endothelin receptor antagonist is at least one selected from the group consisting of an endothelin B receptor selective antagonist, an endothelin A receptor / endothelin B receptor non-selective antagonist, and combinations thereof ( The peritoneum deterioration inhibitor as described in 1).
（４）少なくとも高浸透圧を維持するための浸透圧調節物質と、（１）ないし（３）のいずれかに記載の腹膜劣化抑制剤とを含む腹膜透析液。
（５）前記腹膜劣化抑制剤の有効成分であるエンドセリン受容体拮抗薬を０.０１ｐＭ〜１ｍＭの濃度で含む（４）に記載の腹膜透析液。
（６）前記浸透圧調節物質が糖類である（４）または（５）に記載の腹膜透析液。
（７）前記糖類がグルコースおよびグルコース誘導体から選ばれる（６）に記載の腹膜透析液。
（８）前記浸透圧調節物質を０.１〜１０w/v％の濃度で含む（４）ないし（７）のいずれかに記載の腹膜透析液。
(4) A peritoneal dialysis solution comprising at least an osmotic pressure regulating substance for maintaining a high osmotic pressure and the peritoneal deterioration inhibitor according to any one of (1) to (3).
(5) The peritoneal dialysis solution according to (4), which contains an endothelin receptor antagonist, which is an active ingredient of the peritoneal deterioration inhibitor, at a concentration of 0.01 pM to 1 mM.
(6) The peritoneal dialysis solution according to (4) or (5), wherein the osmotic pressure regulating substance is a saccharide.
(7) The peritoneal dialysis solution according to (6), wherein the saccharide is selected from glucose and a glucose derivative.
(8) The peritoneal dialysis solution according to any one of (4) to (7), comprising the osmotic pressure regulating substance at a concentration of 0.1 to 10 w / v%.
（９）少なくとも高浸透圧を維持するための浸透圧調節物質を含む高浸透圧液と、これとは別の（１）ないし（３）のいずれかに記載の腹膜劣化抑制剤との組合せからなる腹膜透析液。
（１０）前記腹膜劣化抑制剤が、エンドセリン受容体拮抗薬を０.０１ｐＭ〜１ｍＭの濃度で含む液体である（９）に記載の腹膜透析液。
（１１）前記浸透圧調節物質が糖類である（９）または（１０）に記載の腹膜透析液。
（１２）前記糖類がグルコースおよびグルコース誘導体から選ばれる（１１）に記載の腹膜透析液。
（１３）前記高浸透圧液が、前記浸透圧調節物質を０.１〜１０w/v％の濃度で含む（９）ないし（１２）のいずれかに記載の腹膜透析液。
（１４）前記腹膜劣化抑制剤を、前記高浸透圧液と別のタイミングで腹腔内に適用する（９）ないし（１３）のいずれかに記載の腹膜透析液の使用方法。
(9) From a combination of a hypertonic solution containing at least an osmotic pressure regulating substance for maintaining a high osmotic pressure and the peritoneal deterioration inhibitor described in any one of (1) to (3) Peritoneal dialysate.
(10) The peritoneal dialysis solution according to (9), wherein the peritoneal deterioration inhibitor is a liquid containing an endothelin receptor antagonist at a concentration of 0.01 pM to 1 mM.
(11) The peritoneal dialysis solution according to (9) or (10), wherein the osmotic pressure regulating substance is a saccharide.
(12) The peritoneal dialysis solution according to (11), wherein the saccharide is selected from glucose and a glucose derivative.
(13) The peritoneal dialysis solution according to any one of (9) to (12), wherein the hypertonic solution contains the osmotic pressure regulating substance at a concentration of 0.1 to 10 w / v%.
(14) The method for using the peritoneal dialysis solution according to any one of (9) to (13), wherein the peritoneal deterioration inhibitor is applied intraperitoneally at a different timing from the hyperosmotic pressure solution.
本発明の腹膜劣化抑制剤およびこの腹膜劣化抑制剤を含む腹膜透析液によれば、腹膜透析の長期間継続による腹膜劣化を抑制することができるため、腹膜透析の期間を延長することが可能である。 According to the peritoneal deterioration inhibitor of the present invention and the peritoneal dialysis solution containing this peritoneal deterioration inhibitor, it is possible to suppress peritoneal deterioration due to long-term continuation of peritoneal dialysis, and therefore it is possible to extend the period of peritoneal dialysis. is there.
以下、本発明に係る腹膜劣化抑制剤および腹膜透析液について具体的に説明する。
本発明の腹膜劣化抑制剤は、エンドセリン受容体拮抗薬を有効成分として含む。上述のとおり、エンドセリン受容体は、エンドセリンＡ受容体とエンドセリンＢ受容体の２種類がある。これらの受容体に対する拮抗薬が開発されており、機能として分類するとエンドセリンＡ受容体を選択的にブロックするもの、エンドセリンＢ受容体を選択的にブロックするもの、エンドセリンＡ受容体とエンドセリンＢ受容体両方を一度にブロックするものが挙げられる。
Hereinafter, the peritoneal deterioration inhibitor and peritoneal dialysate according to the present invention will be described in detail.
The peritoneal deterioration inhibitor of the present invention contains an endothelin receptor antagonist as an active ingredient. As described above, there are two types of endothelin receptors, endothelin A receptor and endothelin B receptor. Antagonists for these receptors have been developed, and if classified as functions, those that selectively block endothelin A receptor, those that selectively block endothelin B receptor, endothelin A receptor and endothelin B receptor One that blocks both at once.
本発明で使用されるエンドセリン受容体拮抗薬は、これらのうちでも少なくともエンドセリンＢ受容体に結合する拮抗薬であり、すなわち、エンドセリンＢ受容体選択的拮抗薬の１種または２種以上であっても、エンドセリンＡ受容体／エンドセリンＢ受容体非選択的拮抗薬の１種または２種以上であっても、これらの組合せであってもよい。また、本発明で使用されるエンドセリン受容体拮抗薬は、ペプチド性、非ペプチド性のいずれの構造に分類されるものでもよい。 The endothelin receptor antagonist used in the present invention is an antagonist that binds to at least endothelin B receptor among these, that is, one or more of endothelin B receptor selective antagonists, May be one or more of endothelin A receptor / endothelin B receptor non-selective antagonist, or a combination thereof. In addition, the endothelin receptor antagonist used in the present invention may be classified into either a peptide structure or a non-peptide structure.
エンドセリン受容体拮抗薬として市販されているものを使用することができる。たとえばエンドセリンＢ受容体選択的拮抗薬としては、ペプチド性では、ＢＱ−７８８（Calbiochem）、ＩＲＬ２５００（Chiba-Geigy）、ＲＥＳ７０１−１（Kyowa）が挙げられ、非ペプチド性では、Ａ−１９２６２１（Abbott）、Ｋ−８７９４（Kowa）が挙げられる。エンドセリンＡ受容体／エンドセリンＢ受容体非選択的拮抗薬としては、ペプチド性では、Ｄ１４２８９３（Parke-Davis）、ＴＡＫ０４４（Takeda）が挙げられ、非ペプチド性では、Ａ−１８２０８６（Abbott）、Ｌ−７５４１４２（Merck）、ＬＵ２２４３３２（Knoll）、Ｒｏ４６−２００５（Hoffmann-La Roche）、Bosentan（Hoffmann-La Roche, Actelion）、ＳＢ２０９６７０（GlaxoSmithKline）、Enrasentan（GlaxoSmithKline）が挙げられる。 What is marketed as an endothelin receptor antagonist can be used. For example, endothelin B receptor selective antagonists include BQ-788 (Calbiochem), IRL2500 (Chiba-Geigy), RES701-1 (Kyowa) for peptidic properties, and A-192621 (Abbott) for non-peptidic properties. ), K-8794 (Kowa). Endothelin A receptor / endothelin B receptor non-selective antagonists include D142893 (Parke-Davis) and TAK044 (Takeda) for peptidic properties, and A-182086 (Abbott), L- for non-peptidic properties. 754142 (Merck), LU224332 (Knoll), Ro46-2005 (Hoffmann-La Roche), Bosentan (Hoffmann-La Roche, Actelion), SB209670 (GlaxoSmithKline), Enrasentan (GlaxoSmithKline).
エンドセリン受容体は、Ｂ，Ａ両タイプとも同定されており、その蛋白質、遺伝子情報はＮＣＢＩのPubMedなどから入手することができる。このことから、少なくともエンドセリンＢ受容体のｍＲＮＡの相補的塩基配列（アンチセンス）として設計されるＤＮＡを、本発明の拮抗剤として挙げることもできる。 Endothelin receptors have been identified for both B and A types, and protein and gene information can be obtained from PubMed of NCBI. From this, DNA designed as a complementary base sequence (antisense) of at least the endothelin B receptor mRNA can also be mentioned as the antagonist of the present invention.
本発明の腹膜劣化抑制剤の役目は、腹膜表面の中皮細胞からファイブロネクチンなどの細胞外マトリックスを形成する物質を放出するのを防止することである。すなわち、腹膜透析によって中皮細胞が高い浸透圧状態下に曝されたり、高濃度のD-グルコースにさらされることによって中皮細胞からエンドセリン−１が放出されると考えられる。中皮細胞はこのエンドセリン−１にオートクライン的あるいはパラクライン的に反応し、ファイブロネクチンなどの細胞外マトリックスを形成する物質を放出する。本発明の腹膜劣化抑制剤およびこれを含む場合の腹膜透析液によって、エンドセリン−１が中皮細胞に作用するのを抑制し、細胞外マトリックスを形成する物質を放出させなくするものである。 The role of the peritoneal degradation inhibitor of the present invention is to prevent the release of substances forming an extracellular matrix such as fibronectin from mesothelial cells on the peritoneal surface. That is, it is considered that endothelin-1 is released from mesothelial cells when the mesothelial cells are exposed to a high osmotic pressure state by peritoneal dialysis or exposed to a high concentration of D-glucose. Mesothelial cells react with this endothelin-1 in an autocrine or paracrine manner and release substances that form an extracellular matrix such as fibronectin. The peritoneal degradation inhibitor of the present invention and the peritoneal dialysis solution containing the peritoneal degradation inhibitor suppress the action of endothelin-1 on mesothelial cells and prevent the substance forming the extracellular matrix from being released.
本発明の腹膜劣化抑制剤は、有効成分としての上記エンドセリン受容体拮抗薬のみでも構わないし、他の成分を含有していても構わない。腹膜劣化抑制剤は、液状すなわち有効成分が液体に溶解した状態であるのが好ましく、この場合、他の成分は、通常、この液体中に含まれる溶質である。腹膜劣化抑制剤は予め液体に溶解させておいても構わないし、患者に投与する直前に溶解させても構わない。投与時に、液体に溶解した状態であれば、腹膜劣化抑制剤を効率よく腹膜（目的部位）にデリバリーできる。溶解する液体は、水（純水、滅菌水、ＲＯ水、蒸留水）、または有効成分以外の成分を含む薬液（たとえば、生理食塩水、ＰＢＳ、Locke液、Ringer液、Tyrode液、Earle液、krebs液、Dulbecco液などの等張液、腹膜透析液（高浸透圧液）、腹膜洗浄液）などが挙げられる。 The peritoneal deterioration inhibitor of the present invention may be only the endothelin receptor antagonist as an active ingredient, or may contain other ingredients. The peritoneal deterioration inhibitor is preferably in a liquid state, that is, in a state where an active ingredient is dissolved in the liquid. In this case, the other components are usually solutes contained in the liquid. The peritoneal deterioration inhibitor may be dissolved in a liquid in advance, or may be dissolved immediately before administration to a patient. The peritoneal deterioration inhibitor can be efficiently delivered to the peritoneum (target site) as long as it is dissolved in a liquid at the time of administration. The liquid to be dissolved is water (pure water, sterilized water, RO water, distilled water), or a chemical solution containing components other than active ingredients (for example, physiological saline, PBS, Locke solution, Ringer solution, Tyrode solution, Earle solution, isotonic solutions such as krebs solution and Dulbecco solution, peritoneal dialysis solution (hyperosmotic solution), peritoneal washing solution) and the like.
腹膜劣化抑制剤を等張液に溶解させた場合、生体の浸透圧と類似した浸透圧になるため、腹膜への負担を最低限に抑えることができる。
また、腹膜劣化抑制剤を腹膜透析液（高浸透圧液）に溶解した態様は、本発明における腹膜透析液の一態様として提供されるものである。したがって本明細書では、腹膜劣化抑制剤を含まない腹膜透析液を、便宜上、高浸透圧液と称することもある。
When the peritoneal deterioration inhibitor is dissolved in an isotonic solution, the osmotic pressure is similar to the osmotic pressure of the living body, so that the burden on the peritoneum can be minimized.
Moreover, the aspect which melt | dissolved the peritoneal deterioration inhibitor in the peritoneal dialysate (high osmotic pressure liquid) is provided as one aspect | mode of the peritoneal dialysate in this invention. Therefore, in the present specification, a peritoneal dialysis solution that does not contain a peritoneal deterioration inhibitor may be referred to as a hyperosmotic solution for convenience.
腹膜劣化抑制剤の溶解濃度としては、エンドセリン受容体拮抗薬の濃度が、０.０１ｐＭ〜１ｍＭになるのが望ましく、１ｐＭ〜１μＭがより望ましい。なお、腹膜劣化抑制剤は、粉末、顆粒状で目的部位に投与されても構わない。 As the dissolution concentration of the peritoneal deterioration inhibitor, the concentration of the endothelin receptor antagonist is desirably 0.01 pM to 1 mM, and more desirably 1 pM to 1 μM. The peritoneal deterioration inhibitor may be administered to the target site in the form of powder or granules.
腹膜劣化抑制剤を腹腔内に投与する方法としては、高浸透圧液と、別のタイミングで、または同時に腹腔内に適用することができる。たとえば腹膜透析液（高浸透圧液）に含ませて腹膜透析時に目的部位に投与する方法、腹膜透析用カテーテルを用いて腹腔内に投与する方法などが挙げられる。腹膜透析液（高浸透圧液）に含ませて腹膜透析と同時に投与する場合、透析と同時に腹膜を保護することができるだけでなく、別途腹膜劣化抑制剤を投与する手間が省けるため大変有用である。また、高浸透圧液の投与の数回に一度の割合で腹膜劣化抑制剤を含む腹膜透析液を投与するなどの方法を採ることもできる。 As a method of administering the peritoneal deterioration inhibitor into the abdominal cavity, it can be applied to the abdominal cavity at a different timing or simultaneously with the hypertonic solution. For example, a method in which it is contained in a peritoneal dialysis solution (hyperosmotic pressure solution) and administered to the target site during peritoneal dialysis, a method in which the peritoneal dialysis catheter is used, and a method in which the peritoneal dialysis solution is administered into the peritoneal cavity can be mentioned. When administered in peritoneal dialysis fluid (hyperosmotic fluid) and administered simultaneously with peritoneal dialysis, it not only protects the peritoneum at the same time as dialysis, but is also very useful because it eliminates the need to administer a peritoneal deterioration inhibitor. . In addition, a method such as administering a peritoneal dialysis solution containing a peritoneal deterioration inhibitor at a rate of once every several times of administration of the hyperosmotic solution can also be employed.
上記のような腹膜劣化抑制剤と、少なくとも高浸透圧を維持するための浸透圧調節物質とを含む腹膜透析液も本発明として提供される。また、高浸透圧液と別の腹膜劣化抑制剤とのセットも、本発明の腹膜透析液として提供される。
これら本発明の腹膜透析液を構成する高浸透圧液そのものは、本発明の腹膜劣化抑制剤を含まないことを除けば腹膜透析液として公知の透析液を特に制限なく適用できる。
A peritoneal dialysis solution containing the above-described peritoneal deterioration inhibitor and at least an osmotic pressure regulating substance for maintaining a high osmotic pressure is also provided as the present invention. A set of a hyperosmotic solution and another peritoneal deterioration inhibitor is also provided as the peritoneal dialysis solution of the present invention.
These hyperosmotic fluids constituting the peritoneal dialysis fluid of the present invention can be applied without limitation to known dialysis fluids as peritoneal dialysis fluids except that they do not contain the peritoneal deterioration inhibitor of the present invention.
腹膜透析液（高浸透圧液）は、少なくとも高浸透圧を維持するための浸透圧調節物質を含む。この浸透圧調節物質は、生体に安全な浸透圧調節物質であればよく、そのような物質として知られている糖類、ペプチド、アミノ酸などが挙げられるが、糖類が望ましい。糖類としては、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトースなどの単糖類、スクロース、マルトース、ラクトース、トレハロースなどの二糖類、グリコーゲン、マルトオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、オリゴグリコシルスクロース、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖などの多糖類、マルチトール、エリスリトール、キシリトールなどの糖アルコールなど、およびこれらの誘導体が挙げられる。これらのうちでも望ましくは、グルコースおよびグルコース誘導体である。グルコース誘導体は、グルコースを化学修飾したものでも構わないし、グルコースを基本単位とする多糖類でも構わない。さらに望ましくは、D-グルコースである。 The peritoneal dialysis fluid (hyperosmotic fluid) contains at least an osmotic pressure regulating substance for maintaining a high osmotic pressure. The osmotic pressure regulating substance may be any osmotic pressure regulating substance that is safe for the living body. Examples of such osmotic pressure regulating substances include saccharides, peptides, and amino acids known as such substances, and saccharides are desirable. Sugars include monosaccharides such as glucose, galactose, mannose, fructose, disaccharides such as sucrose, maltose, lactose, trehalose, polysaccharides such as glycogen, malto-oligosaccharide, isomalt-oligosaccharide, oligoglycosyl sucrose, fructooligosaccharide, galacto-oligosaccharide, etc. , Sugar alcohols such as maltitol, erythritol, xylitol, and the like, and derivatives thereof. Among these, glucose and glucose derivatives are desirable. The glucose derivative may be a chemically modified glucose or a polysaccharide having glucose as a basic unit. More desirably, it is D-glucose.
腹膜透析液（高浸透圧液）は、上記浸透圧調節物質を、通常、０.１〜１０w/v％の濃度で含む。
腹膜透析液（高浸透圧液）の浸透圧は、通常、２６０mOsm/kg−６００mOsm/kg程度、さらには２８０mOsm/kg−５００mOsm/kg程度であるの好ましい。
Peritoneal dialysis fluid (hyperosmotic fluid) usually contains the osmotic pressure regulating substance at a concentration of 0.1 to 10 w / v%.
The osmotic pressure of the peritoneal dialysis solution (high osmotic pressure solution) is usually preferably about 260 mOsm / kg-600 mOsm / kg, more preferably about 280 mOsm / kg-500 mOsm / kg.
高浸透圧液としては、具体的に、腹膜透析に汎用されているグルコースの溶液（D-グルコース溶液）は勿論のこと、浸透圧調節物質として、約０．５〜約４．０ｗ/ｖ％のグルコースと、約０．２５〜約４．０ｗ/ｖ％のポリペプチドを含む透析液でもよい。このペプチドを含む透析液の詳細は、特開２００５−１６２７６７号公報に記載されており、ここにある記載を引用して本明細書に記載されているものとすることができる。 Specific examples of the high osmotic pressure liquid include not only a glucose solution (D-glucose solution) widely used for peritoneal dialysis, but also an osmotic pressure regulating substance of about 0.5 to about 4.0 w / v%. And a dialysate containing about 0.25 to about 4.0 w / v% polypeptide. The details of the dialysate containing this peptide are described in JP-A No. 2005-162767, and can be described in the present specification with reference to the description therein.
また本発明では、浸透圧調節物質として、アミノ酸を、グルコースに代えて、またはグルコースとともに含む透析液も挙げられる。たとえば、特許第３４８３８８５号に提案されたアミノ酸の特定組成混合物：メチオニンが総溶液１００ｍＬ当たり４８ｍｇ以下で、フェニルアラニン／チロシン比が約１．３〜約３．０であり、そして塩基性アミノ酸／酸性アミノ酸比が約１〜約２．２である、ロイシン、バリン、スレオニン、イソロイシン、リジン、ヒスチジン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、アラニン、プロリン、アルギニン、グリシン、セリン、チロシン、アスパラギン酸塩、およびグルタミン酸塩のアミノ酸混合物を１．６w/v％以下の濃度で含む透析液を使用することもできる。 In the present invention, the osmotic pressure regulating substance also includes a dialysate containing an amino acid instead of glucose or together with glucose. For example, a specific composition mixture of amino acids proposed in Patent No. 3483885: methionine is 48 mg or less per 100 mL total solution, phenylalanine / tyrosine ratio is about 1.3 to about 3.0, and basic amino acid / acidic amino acid Leucine, valine, threonine, isoleucine, lysine, histidine, methionine, phenylalanine, tryptophan, alanine, proline, arginine, glycine, serine, tyrosine, aspartate, and glutamate in a ratio of about 1 to about 2.2 A dialysate containing an amino acid mixture at a concentration of 1.6 w / v% or less can also be used.
本発明の腹膜透析液（高浸透圧液）は、本発明の目的を損なわない範囲であれば、必要に応じてさらに他の成分を含有していてもかまわない。たとえば、電解質（ナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、クロルイオンなど）を含むことができる。 The peritoneal dialysis solution (hyperosmotic pressure solution) of the present invention may further contain other components as necessary as long as the object of the present invention is not impaired. For example, an electrolyte (sodium ion, calcium ion, magnesium ion, chloro ion, etc.) can be included.
また、腹膜透析液（高浸透圧液）は、酸性透析液でも中性透析液でも構わないが、中性透析液が望ましい。腹膜透析液（高浸透圧液）のｐＨは、通常、ｐＨ５．０−７．５程度さらには６．０−７．５程度であるのが望ましい。 The peritoneal dialysis solution (high osmotic pressure solution) may be either an acidic dialysis solution or a neutral dialysis solution, but is preferably a neutral dialysis solution. The pH of the peritoneal dialysis solution (high osmotic pressure solution) is usually preferably about pH 5.0 to 7.5, more preferably about 6.0 to 7.5.
腹膜透析液の電気的中性を保つために、乳酸イオン、重炭酸イオンなどのアルカリ化剤などを含むこともできる。また、たとえば総カチオンとクロルイオンとの濃度差に応じて有機酸などを含有することができる。このような有機酸としては、たとえばプロピオン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、オキサル酢酸、Ｎ−アセチルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、グルタル酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、クエン酸、イソクエン酸、グルコン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−Ｌ−バリン、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン、Ｎ−アセチル−Ｌ−アルギニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、およびこれらの塩などが挙げられる。 In order to maintain the electrical neutrality of the peritoneal dialysis solution, an alkalizing agent such as lactate ion or bicarbonate ion may be included. Further, for example, an organic acid or the like can be contained depending on the concentration difference between the total cation and the chloro ion. Examples of such organic acids include propionic acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalacetic acid, N-acetylglycine, N-acetyl-L-cysteine, glutaric acid, glucuronic acid, ascorbic acid, citric acid, isocitrate. Acid, gluconic acid, N-acetyl-L-aspartic acid, N-acetyl-L-glutamic acid, N-acetyl-L-methionine, N-acetyl-L-proline, N-acetyl-L-valine, N-acetyl- Examples include L-glutamine, N-acetyl-L-arginine, N-acetyl-L-histidine, N-acetyl-L-leucine, N-acetyl-L-tryptophan, and salts thereof.
腹膜透析液（高浸透圧液）の調製方法は特に限定されず、たとえば塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、乳酸ナトリウム、カルシウム塩、マグネシウム塩、重炭酸ナトリウムなどのカチオンおよびクロルイオン源、酸成分などを水に溶解する一般的な腹膜透析液と同様に調製することができる。
各溶質を溶解して調製された腹膜透析液は、軟質プラスチック製バッグあるいはガラス製容器などに封入した後、高圧蒸気滅菌や熱水滅菌を行うことが望ましい。
The method for preparing the peritoneal dialysis solution (hyperosmotic solution) is not particularly limited. For example, cations such as sodium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, sodium lactate, calcium salt, magnesium salt, sodium bicarbonate and the like, chlor ion source, acid component Can be prepared in the same manner as a general peritoneal dialysis solution in which water is dissolved in water.
The peritoneal dialysis solution prepared by dissolving each solute is preferably sealed in a soft plastic bag or glass container and then subjected to high-pressure steam sterilization or hot water sterilization.
腹膜透析液（高浸透圧液）の組成例を以下に示す。
ナトリウムイオン（Ｎａ＋）：１２５−１３５mEq/Ｌ、
カルシウムイオン（Ｃａ2+）：２−４mEq/Ｌ、
マグネシウムイオン（Ｍｇ2+）：０．５−１．５mEq/Ｌ、
クロルイオン（Ｃｌ-）：８８−１０６mEq/Ｌ、
グルコース：１．０−４．５w/v％、および
乳酸イオンを含むアルカリ化剤：３５−４０mEq/Ｌ。
An example of the composition of peritoneal dialysis fluid (high osmotic pressure fluid) is shown below.
Sodium ion (Na + ): 125-135 mEq / L,
Calcium ion (Ca 2+ ): 2-4 mEq / L,
Magnesium ion (Mg 2+ ): 0.5-1.5 mEq / L,
Chlorion (Cl − ): 88-106 mEq / L,
Glucose: 1.0-4.5 w / v%, and alkalizing agent containing lactate ion: 35-40 mEq / L.
他の、より具体的な腹膜透析液（高浸透圧液）の組成例を表１に示す。
次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not limited to these Examples.
（実験例１）
D-グルコースのエンドセリン（ＥＴ−１）およびエンドセリン受容体産生に及ぼす影響を調べた。
＜材料＞
以下の実験で使用したヒト腹膜中皮細胞は、外科手術で切除されたヒト大網を以下の処理をしたものである。大網を３ｃｍ角に分割し、ＰＢＳで洗浄後、０．０５％トリプシン加ＰＢＳに入れ、３７℃で振盪しながらインキュベーションした。３０分後、上清を回収し、２４０Ｇで５分間遠心して上清を除去した。残った細胞を、１０％ＰＢＳ加ＤＭＥＭに懸濁し、３７℃、５％ＣＯ2、９５％ＲＨで培養した。大網には、新鮮な０．０５％トリプシン加ＰＢＳを添加して再度、３７℃で振盪しながら３０分間インキュベーションした。この操作を計４回繰り返し、中皮細胞を入手した。なお、例１以外も同様である。
(Experimental example 1)
The effect of D-glucose on endothelin (ET-1) and endothelin receptor production was examined.
<Material>
The human peritoneal mesothelial cells used in the following experiments are those obtained by treating the human omentum excised by surgery as follows. The omentum was divided into 3 cm squares, washed with PBS, placed in PBS supplemented with 0.05% trypsin, and incubated at 37 ° C. with shaking. After 30 minutes, the supernatant was collected and centrifuged at 240 G for 5 minutes to remove the supernatant. The remaining cells were suspended in DMEM supplemented with 10% PBS and cultured at 37 ° C., 5% CO 2 and 95% RH. The omentum was incubated with fresh 0.05% trypsinized PBS and again at 37 ° C. with shaking for 30 minutes. This operation was repeated a total of 4 times to obtain mesothelial cells. The same applies to cases other than Example 1.
（１）D-グルコースを添加した腹膜中皮細胞の培養
ヒト腹膜中皮細胞を６ウェルプレートに播種し、１０％牛胎児血清／ＤＭＥ培地でコンフルエントになるまで３７℃、９５％ＲＨで培養した。培地を無血清ＤＭＥ培地に変更し、一昼夜培養した。その後、１ウェルの培地を０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地に交換し、別の１ウェルの培地を０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地／４％D-グルコースに交換した。これら２つのウェルを３７℃、９５％ＲＨで８時間培養した。
(1) Culture of peritoneal mesothelial cells supplemented with D-glucose Human peritoneal mesothelial cells were seeded in a 6-well plate and cultured at 37 ° C. and 95% RH until confluent in 10% fetal bovine serum / DME medium. . The medium was changed to serum-free DME medium and cultured overnight. Thereafter, 1-well medium was replaced with 0.5% fetal bovine serum / DME medium, and another 1-well medium was replaced with 0.5% fetal bovine serum / DME medium / 4% D-glucose. These two wells were incubated for 8 hours at 37 ° C. and 95% RH.
（２）D-グルコースを添加した腹膜中皮細胞の培養
ヒト腹膜中皮細胞を６ウェルプレートに播種し、１０％牛胎児血清／ＤＭＥ培地でコンフルエントになるまで３７℃、９５％ＲＨで培養した。培地を無血清ＤＭＥ培地に変更し、一昼夜培養した。その後、１ウェルの培地を０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地に交換し、別の３ウェルの培地を０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地／１.５％D-グルコース、０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地／２.５％D-グルコース、０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地／４％D-グルコースに交換した。これら４つのウェルを３７℃、９５％ＲＨで８時間培養した。
(2) Culture of peritoneal mesothelial cells supplemented with D-glucose Human peritoneal mesothelial cells were seeded in a 6-well plate and cultured at 37 ° C. and 95% RH until confluent in 10% fetal bovine serum / DME medium. . The medium was changed to serum-free DME medium and cultured overnight. Thereafter, 1-well medium was replaced with 0.5% fetal bovine serum / DME medium, and another 3-well medium was replaced with 0.5% fetal bovine serum / DME medium / 1.5% D-glucose, 0.5. % Fetal bovine serum / DME medium / 2.5% D-glucose, 0.5% fetal bovine serum / DME medium / 4% D-glucose. These four wells were cultured at 37 ° C. and 95% RH for 8 hours.
（３）腹膜中皮細胞のＲＮＡ採取およびｃＤＮＡ作成
上記（１）、（２）で培養した細胞の培地を廃棄し、ＰＢＳで洗浄した後、キット（RNeasy Mini kit、QIAGEN）を用いてＲＮＡを採取した。
採取したＲＮＡは、キット（Omniscript RT kit、QIAGEN）を用いて逆転写反応させ、ｃＤＮＡを作成した。
(3) RNA collection and cDNA preparation of peritoneal mesothelial cells Discard the medium of the cells cultured in (1) and (2) above, wash with PBS, and then use the kit (RNeasy Mini kit, QIAGEN) to prepare RNA. Collected.
The collected RNA was subjected to reverse transcription using a kit (Omniscript RT kit, QIAGEN) to prepare cDNA.
（４）エンドセリン受容体ｍＲＮＡ発現の分析
上記（３）で作成したｃＤＮＡ、TaqMan Universal PCR Mix（Applied Biosystems）、TaqMan Probe（Applied Biosystems）を用いて、Real time-polymerase chain reaction（以下、ＲＴ−ＰＣＲ）（ABI PRISM 7000、Applied Biosystems）を実施した。使用したTaqMan Probe製品名は以下のとおりである。
ＥＴＡ receptor：Hs 00609865_m1
ＥＴＢ receptor：Hs 00240747_m1
β-actin：Hs 99999903_m1，
(4) Analysis of endothelin receptor mRNA expression Using the cDNA prepared in (3) above, TaqMan Universal PCR Mix (Applied Biosystems), TaqMan Probe (Applied Biosystems), Real time-polymerase chain reaction (hereinafter RT-PCR) ) (ABI PRISM 7000, Applied Biosystems). The TaqMan Probe product names used are as follows.
ET A receptor: Hs 00609865_m1
ET B receptor: Hs 00240747_m1
β-actin: Hs 99999903_m1,
上記（１）の各ウェルのエンドセリンＡ受容体およびエンドセリンＢ受容体のｍＲＮＡの発現をβ-アクチンのｍＲＮＡ発現量で補正し、比較した。これら結果を図１および図２に示す。
D-グルコースに暴露した細胞のエンドセリンＡ受容体のｍＲＮＡ発現量は全く変化しなかったのに対し（図１）、D-グルコースに暴露した細胞のエンドセリンＢ受容体のｍＲＮＡ発現量は暴露しなかった細胞の１３倍に増加していた（図２）。
このことから、透析液中に存在するD-グルコースによって、エンドセリンＢ受容体の発現量が増加することが示された。
The mRNA expression of endothelin A receptor and endothelin B receptor in each well of (1) above was corrected by the mRNA expression level of β-actin and compared. These results are shown in FIG. 1 and FIG.
The mRNA expression level of endothelin A receptor in cells exposed to D-glucose did not change at all (FIG. 1), whereas the mRNA expression level of endothelin B receptor in cells exposed to D-glucose was not exposed. The number of cells was 13 times that of the remaining cells (FIG. 2).
From this, it was shown that the expression level of endothelin B receptor is increased by D-glucose present in the dialysate.
（５）エンドセリン−１ｍＲＮＡ発現の分析
上記（２）で作成したｃＤＮＡ、SYBR Green（Applied Biosystems）、表２に示すプライマーを用いてＲＴ−ＰＣＲ（ABI PRISM 7000、Applied Biosystems）を実施した。
各ウェルのエンドセリン−１のｍＲＮＡの発現をβ-アクチンのｍＲＮＡ発現量で補正し、比較した。この結果を図３に示す。
D-グルコースに暴露した細胞のエンドセリン−１のｍＲＮＡ発現量は濃度依存的に増加し、４％グルコースでは暴露しなかった細胞の４.１倍に増加していた。このことから、透析液中に存在するD-グルコースによって、エンドセリン−１が産生されることが示された。
(5) Analysis of endothelin-1 mRNA expression RT-PCR (ABI PRISM 7000, Applied Biosystems) was performed using the cDNA prepared in (2) above, SYBR Green (Applied Biosystems), and the primers shown in Table 2.
The expression of mRNA for endothelin-1 in each well was corrected by the amount of β-actin mRNA expression and compared. The result is shown in FIG.
The expression level of endothelin-1 mRNA in cells exposed to D-glucose increased in a concentration-dependent manner, and increased 4.1 times that of cells not exposed to 4% glucose. From this, it was shown that endothelin-1 is produced by D-glucose present in the dialysate.
（実験例２）
L-グルコースのエンドセリン（ＥＴ−１）産生に及ぼす影響を調べた。
（１）L-グルコースを添加した腹膜中皮細胞の培養
ヒト腹膜中皮細胞を６ウェルプレートに播種し、１０％牛胎児血清／ＤＭＥ培地でコンフルエントになるまで３７℃、９５％ＲＨで培養した。培地を無血清ＤＭＥ培地に変更し、一昼夜培養した。その後、１ウェルの培地を０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地に交換し、別の１ウェルの培地を０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地／４％L-グルコースに交換した。これら２つのウェルを３７℃、９５％ＲＨで８時間培養した。
(Experimental example 2)
The effect of L-glucose on endothelin (ET-1) production was examined.
(1) Culture of peritoneal mesothelial cells supplemented with L-glucose Human peritoneal mesothelial cells were seeded in a 6-well plate and cultured at 37 ° C. and 95% RH until confluent in 10% fetal bovine serum / DME medium. . The medium was changed to serum-free DME medium and cultured overnight. Thereafter, 1-well medium was replaced with 0.5% fetal bovine serum / DME medium, and another 1-well medium was replaced with 0.5% fetal bovine serum / DME medium / 4% L-glucose. These two wells were incubated for 8 hours at 37 ° C. and 95% RH.
（２）エンドセリン−１ｍＲＮＡ発現の分析
上記（１）で培養した細胞から、実験例１−（３）の方法を用いてｃＤＮＡを作成した。このｃＤＮＡ、SYBR Green（Applied Biosystems）、プライマーを用いてＲＴ−ＰＣＲ（ABI PRISM 7000、Applied Biosystems）を実施した。
各ウェルのエンドセリン−１のｍＲＮＡの発現をβ-アクチンのｍＲＮＡ発現量で補正し、比較した。この結果を図４に示す。
L-グルコースに暴露した細胞のエンドセリン−１のｍＲＮＡ発現量は暴露しなかった細胞の２.２倍に増加していた。このことから、浸透圧調節物質であるL-グルコースによって、エンドセリン−１が産生されることが示された。
(2) Analysis of endothelin-1 mRNA expression cDNA was prepared from the cells cultured in (1) above using the method of Experimental Example 1- (3). RT-PCR (ABI PRISM 7000, Applied Biosystems) was performed using this cDNA, SYBR Green (Applied Biosystems), and primers.
The expression of mRNA for endothelin-1 in each well was corrected by the amount of β-actin mRNA expression and compared. The result is shown in FIG.
The expression level of endothelin-1 mRNA in the cells exposed to L-glucose increased 2.2 times that in the cells not exposed. From this, it was shown that endothelin-1 is produced by L-glucose which is an osmotic pressure regulating substance.
（実験例３）
エンドセリン（ＥＴ−１）が腹膜中皮細胞のファイブロネクチン発現に与える影響を調べた。
（１）エンドセリン-１を添加した腹膜中皮細胞の培養
ヒト腹膜中皮細胞を６ウェルプレートに播種し、１０％牛胎児血清／ＤＭＥ培地でコンフルエントになるまで３７℃、９５％ＲＨで培養した。培地を無血清ＤＭＥ培地に変更し、一昼夜培養した。その後、１ウェルの培地を０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地に交換し、別の３ウェルの培地をそれぞれ０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地／０.１ｎＭエンドセリン−１、０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地／１ｎＭエンドセリン−１、０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地／１０ｎＭエンドセリン−１に交換した。これら２つのウェルを３７℃、９５％ＲＨで８時間培養した。
(Experimental example 3)
The effect of endothelin (ET-1) on fibronectin expression in peritoneal mesothelial cells was examined.
(1) Culture of peritoneal mesothelial cells supplemented with endothelin-1 Human peritoneal mesothelial cells were seeded in 6-well plates and cultured at 37 ° C. and 95% RH until confluent in 10% fetal bovine serum / DME medium. . The medium was changed to serum-free DME medium and cultured overnight. Thereafter, the 1-well medium was replaced with 0.5% fetal bovine serum / DME medium, and another 3-well medium was replaced with 0.5% fetal bovine serum / DME medium / 0.1 nM endothelin-1, 0.5, respectively. % Fetal bovine serum / DME medium / 1 nM endothelin-1, 0.5% fetal bovine serum / DME medium / 10 nM endothelin-1. These two wells were incubated for 8 hours at 37 ° C. and 95% RH.
（２）ファイブロネクチンｍＲＮＡ発現の分析
上記（１）で培養した細胞から、実験例１−（３）の方法を用いてｃＤＮＡを作成した。このｃＤＮＡ、SYBR Green（Applied Biosystems）、表２に示すプライマーを用いてＲＴ−ＰＣＲ（ABI PRISM 7000、Applied Biosystems）を実施した。
各ウェルのファイブロネクチンのｍＲＮＡの発現をβ-アクチンのｍＲＮＡ発現量で補正し、比較した。この結果を図５に示す。
１０ｎＭのエンドセリン−１に暴露した細胞のファイブロネクチンのｍＲＮＡ発現量は暴露しなかった細胞の１.７倍に増加していた。このことから、中皮細胞のファイブロネクチン産生は、エンドセリン−１が原因物質であることが示された。
(2) Analysis of fibronectin mRNA expression cDNA was prepared from the cells cultured in (1) above using the method of Experimental Example 1- (3). RT-PCR (ABI PRISM 7000, Applied Biosystems) was performed using this cDNA, SYBR Green (Applied Biosystems), and the primers shown in Table 2.
The fibronectin mRNA expression in each well was corrected by the β-actin mRNA expression level and compared. The result is shown in FIG.
The expression level of fibronectin mRNA in the cells exposed to 10 nM endothelin-1 was increased 1.7 times that in the cells not exposed. This indicates that endothelin-1 is the causative substance for the production of fibronectin in mesothelial cells.
（実験例４）
エンドセリンＢ受容体選択的拮抗剤のファイブロネクチン産生に及ぼす影響を、D-グルコースのファイブロネクチン産生に及ぼす影響との対比において調べた。
（１）ＢＱ−７８８を添加した腹膜中皮細胞の培養
ヒト腹膜中皮細胞を６ウェルプレートに播種し、１０％牛胎児血清／ＤＭＥ培地でコンフルエントになるまで３７℃、９５％ＲＨで培養した。培地を無血清ＤＭＥ培地に変更し、一昼夜培養した。その後、１ウェルの培地を０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地／１μＭ ＢＱ−７８８に交換し、１時間３７℃、９５％ＲＨで培養した。次にこのウェルにD-グルコースを最終濃度４％になる様に添加した。この時、他の２つのウェルの培地を０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地および０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地／４％D-グルコースに交換した。これら３つのウェルを３７℃、９５％ＲＨで８時間および２４時間培養した。
(Experimental example 4)
The effect of endothelin B receptor selective antagonist on fibronectin production was examined in comparison with the effect of D-glucose on fibronectin production.
(1) Culture of peritoneal mesothelial cells to which BQ-788 was added Human peritoneal mesothelial cells were seeded in 6-well plates and cultured at 37 ° C. and 95% RH until confluent in 10% fetal bovine serum / DME medium. . The medium was changed to serum-free DME medium and cultured overnight. Thereafter, 1-well medium was replaced with 0.5% fetal bovine serum / DME medium / 1 μM BQ-788, and cultured at 37 ° C. and 95% RH for 1 hour. Next, D-glucose was added to the well to a final concentration of 4%. At this time, the medium of the other two wells was replaced with 0.5% fetal calf serum / DME medium and 0.5% fetal calf serum / DME medium / 4% D-glucose. These three wells were incubated at 37 ° C. and 95% RH for 8 hours and 24 hours.
（２）ファイブロネクチンｍＲＮＡ発現の分析
上記（１）で８時間培養し、作成したｃＤＮＡ、SYBR Green（Applied Biosystems）、表２に示すプライマーを用いてＲＴ−ＰＣＲ（ABI PRISM 7000、Applied Biosystems）を実施した。
各ウェルのファイブロネクチンのｍＲＮＡの発現をβ-アクチンのｍＲＮＡ発現量で補正し、比較した。この結果を図６に示す。
D-グルコースに暴露した細胞のファイブロネクチンのｍＲＮＡ発現量は暴露しなかった細胞の１.５倍に増加していた。しかし、予めＢＱ−７８８で培養した後、D-グルコースに暴露した細胞のファイブロネクチンのｍＲＮＡ発現量は、D-グルコースに暴露しなかった細胞と変わらず、増加は見られなかった。
(2) Analysis of fibronectin mRNA expression RT-PCR (ABI PRISM 7000, Applied Biosystems) was performed by culturing for 8 hours in the above (1), using the prepared cDNA, SYBR Green (Applied Biosystems), and the primers shown in Table 2. Carried out.
The fibronectin mRNA expression in each well was corrected by the β-actin mRNA expression level and compared. The result is shown in FIG.
The expression level of fibronectin mRNA in the cells exposed to D-glucose increased 1.5 times that in the cells not exposed. However, the fibronectin mRNA expression level of the cells previously cultured with BQ-788 and then exposed to D-glucose was not different from the cells not exposed to D-glucose, and no increase was observed.
（３）上清中に分泌されたファイブロネクチンの測定
上記（１）で２４時間培養した細胞上清を採取し、ＢＣＡ Protein Assay Kit（Pierce）でタンパク濃度を測定した。
また、Assay Max Human Fibronectin ELISA Kit（Assay Pro）でファイブロネクチン濃度を測定した。上清中のファイブロネクチン濃度をタンパク濃度で補正し、比較した。この結果を図７に示す。
D-グルコースに暴露した細胞のファイブロネクチンの分泌量は暴露しなかった細胞の１.５倍に増加していた。しかし、予めＢＱ−７８８で培養した後、D-グルコースに暴露した細胞のファイブロネクチンの分泌量は、D-グルコースに暴露しなかった細胞と変わらず、増加は見られなかった。このことから、本発明のエンドセリンＢ受容体選択的拮抗薬を添加することによって、D-グルコースによって発生し、腹膜劣化の原因となるファイブロネクチンの分泌を抑えられることが示された。
(3) Measurement of fibronectin secreted into the supernatant The cell supernatant cultured for 24 hours in the above (1) was collected, and the protein concentration was measured with BCA Protein Assay Kit (Pierce).
In addition, fibronectin concentration was measured using Assay Max Human Fibronectin ELISA Kit (Assay Pro). The fibronectin concentration in the supernatant was corrected with the protein concentration and compared. The result is shown in FIG.
The amount of fibronectin secreted by cells exposed to D-glucose was increased 1.5 times that of cells not exposed. However, the amount of fibronectin secreted by the cells previously cultured with BQ-788 and then exposed to D-glucose was not different from the cells not exposed to D-glucose, and no increase was observed. From this, it was shown that by adding the endothelin B receptor selective antagonist of the present invention, fibronectin secretion caused by D-glucose and causing peritoneal deterioration can be suppressed.
（実験例５）
エンドセリンＡ受容体／エンドセリンＢ受容体非選択的拮抗剤のファイブロネクチン産生に及ぼす影響を、D-グルコースのファイブロネクチン産生に及ぼす影響との対比において調べた。
（１）ＢＱ−１２３、ＢＱ−７８８を添加した腹膜中皮細胞の培養
ヒト腹膜中皮細胞を６ウェルプレートに播種し、１０％牛胎児血清／ＤＭＥ培地でコンフルエントになるまで３７℃、９５％ＲＨで培養した。培地を無血清ＤＭＥ培地に変更し、一昼夜培養した。その後、１ウェルの培地を０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地／１μＭ ＢＱ−１２３（エンドセリン受容体Ａ拮抗薬として入手可能な試験薬）／１μＭ ＢＱ−７８８に交換し、１時間３７℃、９５％ＲＨで培養した。次にこのウェルにD-グルコースを最終濃度４％になる様に添加した。この時、他の２つのウェルの培地を０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地および０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地／４％D-グルコースに交換した。これら３つのウェルを３７℃、９５％ＲＨで８時間および２４時間培養した。
(Experimental example 5)
The effect of endothelin A receptor / endothelin B receptor non-selective antagonist on fibronectin production was examined in comparison with the effect of D-glucose on fibronectin production.
(1) Culture of peritoneal mesothelial cells to which BQ-123 and BQ-788 were added Human peritoneal mesothelial cells were seeded in a 6-well plate, and maintained at 37 ° C. and 95% until confluent with 10% fetal bovine serum / DME medium. Incubated with RH. The medium was changed to serum-free DME medium and cultured overnight. Thereafter, the medium in one well was replaced with 0.5% fetal bovine serum / DME medium / 1 μM BQ-123 (a test drug available as an endothelin receptor A antagonist) / 1 μM BQ-788, and the temperature was changed to 37 ° C. for 1 hour. Cultured at 95% RH. Next, D-glucose was added to the well to a final concentration of 4%. At this time, the medium of the other two wells was replaced with 0.5% fetal calf serum / DME medium and 0.5% fetal calf serum / DME medium / 4% D-glucose. These three wells were incubated at 37 ° C. and 95% RH for 8 hours and 24 hours.
（２）ファイブロネクチンｍＲＮＡ発現の分析
上記（１）で８時間培養した細胞から実験例１−（３）の方法を用いてｃＤＮＡを作成した。
このｃＤＮＡ、SYBR Green（Applied Biosystems）、表２に示すプライマーを用いてＲＴ−ＰＣＲ（ABI PRISM 7000、Applied Biosystems）を実施した。
各ウェルのファイブロネクチンのｍＲＮＡの発現をβ-アクチンのｍＲＮＡ発現量で補正し、比較した。この結果を図８に示す。
D-グルコースに暴露した細胞のファイブロネクチンのｍＲＮＡ発現量は暴露しなかった細胞の１.５倍に増加していた。しかし、予めＢＱ−１２３、ＢＱ−７８８で培養した後、D-グルコースに暴露した細胞のファイブロネクチンのｍＲＮＡ発現量は、D-グルコースに暴露しなかった細胞と変わらず、増加は見られなかった。このことから、本発明のエンドセリンＡエンドセリンＢ受容体非選択的拮抗薬を添加することによって、D-グルコースによって発生し、腹膜劣化の原因となるファイブロネクチンの産生を抑えられることが示された。
(2) Analysis of fibronectin mRNA expression cDNA was prepared from the cells cultured for 8 hours in the above (1) using the method of Experimental Example 1- (3).
RT-PCR (ABI PRISM 7000, Applied Biosystems) was performed using this cDNA, SYBR Green (Applied Biosystems), and the primers shown in Table 2.
The fibronectin mRNA expression in each well was corrected by the β-actin mRNA expression level and compared. The result is shown in FIG.
The expression level of fibronectin mRNA in the cells exposed to D-glucose increased 1.5 times that in the cells not exposed. However, after culturing with BQ-123 and BQ-788 in advance, the expression level of fibronectin mRNA in cells exposed to D-glucose was the same as that of cells not exposed to D-glucose, and no increase was observed. . From this, it was shown that by adding the endothelin A endothelin B receptor non-selective antagonist of the present invention, the production of fibronectin, which is generated by D-glucose and causes peritoneal deterioration, can be suppressed.
（３）上清中に分泌されたファイブロネクチンの測定
上記（１）で２４時間培養した細胞上清を採取し、ＢＣＡ Protein Assay Kit（Pierce）でタンパク濃度を測定した。また、Assay Max Human Fibronectin ELISA Kit（Assay Pro）でファイブロネクチン濃度を測定した。上清中のファイブロネクチン濃度をタンパク濃度で補正し、比較した。
この結果を図９に示す。D-グルコースに暴露した細胞のファイブロネクチンのｍＲＮＡ発現量は暴露しなかった細胞の１.５倍に増加していた。しかし、予めＢＱ−１２３、ＢＱ−７８８で培養した後、D-グルコースに暴露した細胞のファイブロネクチンのｍＲＮＡ発現量は、D-グルコースに暴露しなかった細胞と変わらず、増加は見られなかった。このことから、本発明のエンドセリンＡエンドセリンＢ受容体非選択的拮抗薬を添加することによって、D-グルコースによって発生し、腹膜劣化の原因となるファイブロネクチンの産生を抑えられることが示された。
(3) Measurement of fibronectin secreted into the supernatant The cell supernatant cultured for 24 hours in the above (1) was collected, and the protein concentration was measured with BCA Protein Assay Kit (Pierce). In addition, fibronectin concentration was measured using Assay Max Human Fibronectin ELISA Kit (Assay Pro). The fibronectin concentration in the supernatant was corrected with the protein concentration and compared.
The result is shown in FIG. The expression level of fibronectin mRNA in the cells exposed to D-glucose increased 1.5 times that in the cells not exposed. However, after culturing with BQ-123 and BQ-788 in advance, the expression level of fibronectin mRNA in cells exposed to D-glucose was the same as that of cells not exposed to D-glucose, and no increase was observed. . From this, it was shown that by adding the endothelin A endothelin B receptor non-selective antagonist of the present invention, the production of fibronectin, which is generated by D-glucose and causes peritoneal deterioration, can be suppressed.
（実験例６）
エンドセリンＡ受容体選択的拮抗剤のファイブロネクチン産生に及ぼす影響を、D-グルコースのファイブロネクチン産生に及ぼす影響との対比において調べた。
（１）ＢＱ−１２３を添加した腹膜中皮細胞の培養
ヒト腹膜中皮細胞を６ウェルプレートに播種し、１０％牛胎児血清／ＤＭＥ培地でコンフルエントになるまで３７℃、９５％ＲＨで培養した。培地を無血清ＤＭＥ培地に変更し、一昼夜培養した。その後、１ウェルの培地を０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地／１μＭ ＢＱ−１２３に交換し、１時間３７℃、９５％ＲＨで培養した。次にこのウェルにD-グルコースを最終濃度４％になる様に添加した。この時、他の２つのウェルの培地を０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地および０.５％牛胎児血清／ＤＭＥ培地／４％D-グルコースに交換した。これら３つのウェルを３７℃、９５％ＲＨで８時間および２４時間培養した。
(Experimental example 6)
The effect of the endothelin A receptor selective antagonist on fibronectin production was examined in contrast to the effect of D-glucose on fibronectin production.
(1) Culture of peritoneal mesothelial cells supplemented with BQ-123 Human peritoneal mesothelial cells were seeded in a 6-well plate and cultured at 37 ° C. and 95% RH until confluent in 10% fetal bovine serum / DME medium. . The medium was changed to serum-free DME medium and cultured overnight. Thereafter, 1-well medium was replaced with 0.5% fetal bovine serum / DME medium / 1 μM BQ-123, and cultured for 1 hour at 37 ° C. and 95% RH. Next, D-glucose was added to the well to a final concentration of 4%. At this time, the medium of the other two wells was replaced with 0.5% fetal calf serum / DME medium and 0.5% fetal calf serum / DME medium / 4% D-glucose. These three wells were incubated at 37 ° C. and 95% RH for 8 hours and 24 hours.
（２）ファイブロネクチンｍＲＮＡ発現の分析
上記（１）で８時間培養した細胞から実験例１−（３）の方法を用いてｃＤＮＡを作成した。このｃＤＮＡ、SYBR Green（Applied Biosystems）、表２に示すプライマーを用いてＲＴ−ＰＣＲ（ABI PRISM 7000、Applied Biosystems）を実施した。
各ウェルのファイブロネクチンのｍＲＮＡの発現をβ-アクチンのｍＲＮＡ発現量で補正し、比較した。この結果を図１０に示す。
D-グルコースに暴露した細胞のファイブロネクチンのｍＲＮＡ発現量は暴露しなかった細胞の１.５倍に増加していた。予めＢＱ−１２３で培養した後、D-グルコースに暴露した細胞のファイブロネクチンのｍＲＮＡ発現量は、D-グルコースに暴露した細胞よりやや減少したが、D-グルコースに暴露しなかった細胞と同等にはならなかった。
このことから、エンドセリンＡ選択的拮抗薬の添加では、D-グルコースによって発生し、腹膜劣化の原因となるファイブロネクチンの産生を抑えられないことが示された。
(2) Analysis of fibronectin mRNA expression cDNA was prepared from the cells cultured for 8 hours in (1) above using the method of Experimental Example 1- (3). RT-PCR (ABI PRISM 7000, Applied Biosystems) was performed using the cDNA, SYBR Green (Applied Biosystems), and the primers shown in Table 2.
The fibronectin mRNA expression in each well was corrected by the β-actin mRNA expression level and compared. The result is shown in FIG.
The expression level of fibronectin mRNA in the cells exposed to D-glucose increased 1.5 times that in the cells not exposed. Fibronectin mRNA expression level in cells exposed to D-glucose after culturing in advance with BQ-123 was slightly lower than that of cells exposed to D-glucose, but was equivalent to that of cells not exposed to D-glucose. I didn't.
From this, it was shown that the addition of endothelin A selective antagonist cannot suppress the production of fibronectin, which is generated by D-glucose and causes peritoneal deterioration.
（３）上清中に分泌されたファイブロネクチンの測定
上記（１）で２４時間培養した細胞上清を採取し、ＢＣＡ Protein Assay Kit（Pierce）でタンパク濃度を測定した。また、Assay Max Human Fibronectin ELISA Kit（Assay Pro）でファイブロネクチン濃度を測定した。上清中のファイブロネクチン濃度をタンパク濃度で補正し、比較した。この結果を図１１に示す。D-グルコースに暴露した細胞のファイブロネクチンのｍＲＮＡ発現量は暴露しなかった細胞の１.５倍に増加していた。予めＢＱ−１２３で培養した後、D-グルコースに暴露した細胞のファイブロネクチンのｍＲＮＡ発現量は、D-グルコースに暴露した細胞よりやや減少したが、D-グルコースに暴露しなかった細胞と同等にはならなかった。
このことから、エンドセリンＡ選択的拮抗薬の添加では、D-グルコースによって発生し、腹膜劣化の原因となるファイブロネクチンの産生を抑えられないことが示された。
(3) Measurement of fibronectin secreted into the supernatant The cell supernatant cultured for 24 hours in the above (1) was collected, and the protein concentration was measured with BCA Protein Assay Kit (Pierce). In addition, fibronectin concentration was measured using Assay Max Human Fibronectin ELISA Kit (Assay Pro). The fibronectin concentration in the supernatant was corrected with the protein concentration and compared. The result is shown in FIG. The expression level of fibronectin mRNA in the cells exposed to D-glucose increased 1.5 times that in the cells not exposed. Fibronectin mRNA expression level in cells exposed to D-glucose after pre-cultured with BQ-123 was slightly lower than cells exposed to D-glucose, but was equivalent to cells not exposed to D-glucose. I didn't.
From this, it was shown that the addition of endothelin A selective antagonist cannot suppress the production of fibronectin, which is generated by D-glucose and causes peritoneal deterioration.
本実験例で使用したプライマーの配列を表２に示す。
本発明の腹膜劣化抑制剤および腹膜透析液は、腹膜透析の適用期間を延長でき、腹膜透析に有用である。 The peritoneal deterioration inhibitor and peritoneal dialysis solution of the present invention can extend the application period of peritoneal dialysis and are useful for peritoneal dialysis.
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