JP2006528604A

JP2006528604A - ６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオールを含む、有効物質徐放性医薬

Info

Publication number: JP2006528604A
Application number: JP2006520768A
Authority: JP
Inventors: バルトロモイス・ヨハネス
Original assignee: グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2003-07-24
Filing date: 2004-07-20
Publication date: 2006-12-21
Also published as: DE10333835A1; WO2005009329A3; CA2533330A1; WO2005009329A2; US20060121113A1; EP1648420A2; US20100196473A1

Abstract

6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオール又はその薬学的に許容し得る塩を有効物質徐放性マトリックスの形で含む徐放性医薬調合物において、マトリックスが薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー1 〜 80重量％を含み、かつインビトロで次の放出速度を有する[この速度は欧州薬局方パドル法（Ph. Eur. Paddle Method）の使用下、37 °C でpH-値6,8で緩衝液（欧州薬局方による）中で75U/分で及びUV-スペクトロメトリー検出下で測定される]：
0,5 時間後、3-35 重量％(100 重量％有効物質に対して)の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
1 時間後、5-50 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
2 時間後、10-75 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
3 時間後、15-82 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
6 時間後、30-97 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
12 時間後、50 重量％より多くの6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
18 時間後、70 重量％より多くの6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
24時間後、80 重量％より多くの6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出する
ことを特徴とする、上記医薬調合物。

Description

本発明は、6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオール又はその薬学的に許容し得る塩をマトリックスの形で含有する、有効物質徐放性医薬調合物に関する。

6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールは特許文献1及び2から鎮痛に有効な医薬として公知であり、そして経口投与することができる。6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールの経口投与に通常の調合物は胃腸経路で有効物質の急速な放出を生じ、その結果として鎮痛作用がすぐに開始される。それと同時に作用の急速な減少が観察される。したがって6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを用いる強い慢性苦痛の治療は、患者の血清中で十分な有効物質濃度を保証するために、従来比較的短い間隔で、たとえば１日に３〜４回薬を投与しなければならない。しかし頻繁な投薬の必要性は投薬の際して間違が起こりやすくなり、望まれない血清濃度の変動を生じる。これは患者の薬剤服用順守及び治療効果に、特に慢性苦痛状態の治療で有害である。したがって有効物質：6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールの経口投与のための遅延された遊離を有する医薬投与形（徐放性製剤）が望まれる。

従来技術において、一般に多数の種々の有効物質に対する徐放性製剤は公知である。通常の徐放形態は特にコーティング徐放及びマトリックス徐放である。

たとえば特許文献3に記載されているようなコーティング徐放の場合、医薬調合物の有効物質を含む核は、１種以上の親水性又は疎水性ポリマーから有効物質の遊離を遅延させるコーティングを有する。
マトリックス徐放の場合、有効物質の遊離を調節する、１種以上の担体材料から形成されたマトリックスの形で有効物質を含む。たとえば特許文献4には担体材料として及び部分的に有効物質の徐放担体材料としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）を用いるマトリックス調合物の製造方法が開示され、この際、この担体材料は調合物の重量の３倍より多くならず、そしてこれは16-24重量％のメトキシ含量、4-32重量％のヒドロキシプロピル含量及び少なくとも50.000の数値上の平均分子量を有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース少なくとも１種からなる。特許文献4に開示された調合物は、15 〜 30.000 cPs (15 〜 30.000 mPa^.s)の粘度（20℃で2重量％水溶液中で）のHPMCsを含む。溶解媒体のpH値に依存しない遊離挙動は特許文献4に開示されていない。
欧州特許第0 753 506 B1号明細書米国特許公開第5,733,936 号明細書ドイツ特許公開第36 25 458 A1号公報ドイツ特許公開第33 09 516 A1号公報

したがって、本発明の課題は6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを含む、有効物質徐放性医薬調合物を調製することである。

この課題は、次の徐放性医薬調合物によって解決される。すなわち6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオール又はその薬学的に許容し得る塩を有効物質徐放性マトリックスの形で含む徐放性医薬調合物において、マトリックスが薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー1 〜 80重量％、好ましく5 〜 80重量％はを含み、かつインビトロで次の放出速度を有する[この速度は欧州薬局方パドル法（Ph. Eur. Paddle Method）の使用下、37 °C でpH-値6,8で緩衝液（欧州薬局方による）中で75U/分で及びUV-スペクトロメトリー検出下で測定される]：
0,5 時間後、3-35 重量％(100 重量％有効物質に対して)の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
1 時間後、5-50 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
2 時間後、10-75 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
3 時間後、15-82 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
6 時間後、30-97 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
12 時間後、50 重量％より多くの6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
18 時間後、70 重量％より多くの6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
24時間後、80 重量％より多くの6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出する
ことを特徴とする、上記医薬調合物である。

本発明の別の対象は、6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオール又はその薬学的に許容し得る塩を有効物質徐放性マトリックスの形で含む徐放性医薬調合物において、マトリックスが薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー1 〜 80重量％を含み、かつインビトロで次の放出速度を有する[この速度は欧州薬局方パドル法（Ph. Eur. Paddle Method）の使用下、37 °C でpH-値6,8で緩衝液（欧州薬局方による）中で75U/分で及びUV-スペクトロメトリー検出下で測定される]：
0,5 時間後、3-60 重量%(100 重量％有効物質に対して)の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
1 時間後、5-70 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
2 時間後、10-75 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
3 時間後、15-82 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
6 時間後、30-97 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
12 時間後、50 重量％より多くの6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
18 時間後、70 重量％より多くの6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
24時間後、80 重量％より多くの6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出する
ことを特徴とする、上記医薬調合物である。

驚くべきことに、本発明の有効物質：6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールは経口投与で徐放され、したがって少なくとも12時間間隔、場合によりまた少なくとも24時間間隔での投与に適する。したがって、本発明の調合物は苦痛治療の治療も可能にする。その治療経過で鎮痛薬6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールが僅かに1日1回、たとえば24時間間隔で、又は1日2回、好ましくは12時間間隔で有効物質の十分な血漿濃度を保証するために投与されなければならない。対応する作用時間及び十分な血中濃度の持続は刺激の研究及び実験に基づく検査によって裏付けられる。

その場合、特に驚くべきことには、本発明の調合物は徐放に基づき長時間持続する治療の有効性を比較的長い時間（少なくとも12〜18、場合により24時間）にわたって保証するばかりでなく、同時にこれからもたらされる有利な利用によって生じる有効な代謝物の高い半減期も保証する。
この半減期によって、苦痛治療で２４時間以上の十分な有効性を得るために12 〜18時間にわたる放出を行うだけでもはや十分である。それ故にこの調合物は驚くべきことに特に1日1回投与に適当である。このことは同等のその他の調合物で明らかにより面倒で、そしてより困難にしか達成されない。したがって苦痛の患者は、本発明の調合物形にある鎮痛剤の服用によってその苦痛を有効に緊急に克服することができ、そして同時にその他の処置をすることなくかつ24（又は12）時間間隔で規則正しく服用するだけでより長い時間にわたって効果的に治療することができる。

本発明の調合物の有効物質は徐放性マトリックスの形で含まれる。しかし有効物質を通常の放出挙動を有するマトリックスの形で含み、徐放をコーティング徐放によって達成させることも考えられる。
その他の可能性において、徐放挙動は浸透で働く放出システムによって達成される。
本発明の調合物が徐放性マトリックスを含む場合、マトリックスは薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー1-80重量％を有し、たとえばゴム、セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリル樹脂、蛋白質由来の材料、脂肪、ロウ、脂肪アルコール又は脂肪エステルを有する。マトリックス形成剤としての疎水性ポリマーを使用する場合、マトリックスはマトリックス形成剤5〜80重量％を有するのが好ましい。
本発明の別の対象は、6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオール又はその薬学的に許容し得る塩を、有効物質を徐放するマトリックスの形で含む、徐放性医薬調合物であって、その際マトリックスが薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー1〜80重量％、特に5〜80重量％を含み、そしてこれは薬学的に許容し得るマトリックス形成剤としてセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステルを有し、これは2重量％水溶液の形で20 °C で粘度3．000〜150．000 mPa^.sを有することを特徴とする（この場合粘度測定は欧州薬局方にしたがってキャピラル−ビスコメーターを用いて行う）。この調合物は上記の本発明の放出プロフィールを有する。
薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として2重量％水溶液の形で20 °Cで粘度50．000〜150．000 mPa^.sを有するセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステルを使用するのが好ましい。
特に適する薬学的に許容し得るマトリックス形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、メチルセルロース、エチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースよりなる群から選ばれ、特にＨＰＭＣｓ、ヒドロキシエチルセルロース及びHPMCsよりなる群から選ばれる。最も好ましくは2重量％水溶液の形で20° C で測定された粘度約100.000 mPa^.sのHPMCsである。

有効物質 6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールそのまま、すなわち遊離塩基として、しかもまた薬学的に許容し得る塩の形で、たとえば塩酸塩として存在することができる。遊離塩基の製造は欧州特許公開第0 693 475 A1号公報又は米国特許第5,733,936号明細書から公知である。欧州特許公開第0 693 475 A1号公報又は米国特許第5,733,936号明細書に薬学的に許容し得る塩（たとえば塩酸塩）の製造が開示されていない場合にかぎり、これらは公知技術で通常の周知の方法を用いて遊離塩基から出発して得られる。

6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールは、不斉中心を有するので、この化合物は種々の立体異性体の形で存在することができる。本発明の調合物において、 6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを任意の混合割合で４つのジアステレオマーすべての混合物として、しかもまた任意の混合割合で２又は３又はそれ以上の立体異性体の混合物として又は立体異性体純粋な形で存在することができる。この際、立体異性体とは特に対掌体又はジアステレオマーを意味する。本発明の調合物において、ラセミ混合物(1RS,3RS, 6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールが好ましい。したがって“有効物質”とは又は6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールの可能な使用できる形態としては、本発明の目的に関してラセミ混合物としての又は任意の混合割合で種々のその立体異性体の混合物としての又はその純粋な立体異性体の１つとしての、それぞれ遊離塩基又は薬学的に許容し得る塩の形にある6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを意味する。
本発明の医薬において、徐放性有効物質含量が好ましくは0,5 〜85重量％及び薬学的に許容し得るマトリックス形成剤の含量は8 〜 40重量％である。徐放性有効物質含量が3 〜 70重量％、特に8 〜 66重量％及び薬学的に許容し得るマトリックス形成剤の含量が10 〜 35重量％、特に10 〜 30重量％であるのが特に好ましい。有効物質としてラセミ性(1RS,3RS, 6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを使用した場合、有効物質含量は下限、すなわち0,5 〜 25重量％（全重量に対して）であるのが特に好ましい。
本発明の調合物のマトリックスのその他の成分は場合により消化のよい長鎖の（すなわち炭素原子8〜50個、好ましくは12〜40個の）置換されていないか又は置換された炭化水素、たとえば脂肪アルコール、脂肪酸グリセリルエステル、鉱油及び植物油、並びにロウであることができ、この際融点25-90° Cの炭化水素が好ましい。脂肪アルコールが特に好ましく、さらに特にラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びセチルステアリルアルコールである。マトリックス中のその含量は0 〜 60 重量％である。あるいは又は付加的にポリエチレングリコールをマトリックス中に0 〜 60 重量％の含量で含有することもできる。
更に本発明の医薬調合物において、その他の成分として薬学的に慣用の助剤、たとえば充填剤、たとえばラクトース、微晶質セルロース（MCC）又はリン酸水素カルシウム、減摩剤（Gleitmittel）、滑沢剤及び流動調節剤、たとえばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及び（又は）高分散性二酸化ケイ素を含むことができ、その錠剤中の全含量は0 〜 80重量％、好ましくは5 〜65重量％である。

しばしば有効物質の投与形からの放出速度は放出媒体のpH値に依存する。これは医薬の胃腸通過の間1以下で1に近い値から約8（von unter 1 bis etwa 8）のpH値範囲内を変動する。この変動はそれぞれの服用するヒトによって異なってよい。また服用ごとに同一のヒトの場合、種々のpH値−時間−プロフィールを胃腸通過の間に生じることができる。医薬からの有効物質の放出速度はpH値に依存するので、これは生体内で種々の放出速度を生じ、それによって種々のバイオアベラビリティーを生じる。しかし本発明の医薬調合物からの有効物質の放出プロフィール（塩基の形で又はその薬学的に許容し得る塩の１つの形で）は驚くことにpH値に依存しない。たとえばこれは生理学的に胃腸通過の間に発生する。1.2, 4.0 及び6.8の環境−pH値での放出プロフィールは、相互に同一か又はpH1.2からpH2.3以上で2.3に近い値(von pH 1.2 ueber pH 2.3) 及びpH6.8〜pH7.2までのpH値−時間−プロフィールの間の放出に比べて同一である。
好ましくは錠剤形で存在する本発明の調合物からの有効物質の徐放を達成するために、有効物質、マトリックス形成剤及び任意の成分に対してその他に錠剤の大きさ及び組成を変えない場合、充填剤として水溶性充填剤、たとえばラクトース、不溶性の、水性媒体中で膨潤しない充填剤、たとえばリン酸水素カルシウム、又は不溶性の、水性媒体中で膨潤する充填剤、たとえば微結晶セルロースを使用するかどうかは重要でないことが分かった。このような医薬すべては、相互に対応する放出挙動を示す。
更に、驚くべきことは、所定の有効物質量での本発明の調合物において、マトリックス形成剤の量及び任意の成分の量はそれぞれ比較的大きい範囲にわたって、1日2（又は1）回投与で少なくとも12時間（又は24時間）の治療効果を疑うことなく（有効物質、マトリックス形成剤及びその他の任意の成分に対する上記量制限が維持されているかぎり）変動させることができることである。少なくとも12時間にわたる有効性は、たとえば（調合物全体の重量に対して）約32,25重量％の有効物質含量の場合、マトリックス形成剤としての100.000 mPa^.sの粘度のHPMC12,9 重量％及び充填剤としてたとえばMCCの含量約52,6 重量％からなる調合物中で及び同一のHPMC約25,8 重量％及びMCC（又はラクトース一水和物）約39,7 重量％からなる調合物中で、その他に同一量の減摩剤、滑沢剤及び流動調節剤を含みながら保証される。上記制限内でより高い又はより少ない有効物質含量の本発明の調合物に対しても同等のことがえいる。
本発明の調合物は有効物質：6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールをそのまま及び（又は）その薬学的に許容し得る塩として投薬単位あたり通常5 〜1600 mg, 特に10〜 800 mg、まさに特に好ましくは20 〜500 mg （塩酸塩としての有効物質：6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールの重量）を含む。この際本発明の調合物の放出挙動は、上記含量制限が維持されているかぎり、有効物質の厳密な量によって影響されない。
有効物質の薬学的に許容し得る（又は容認された）塩は本発明の範囲において、医療適用で生理学的に（特に哺乳類及び（又は）ヒトに適用した場合）許容し得る有効物質の塩である。このような薬学的に許容し得る塩はたとえば無機又は有機酸と共に形成することができる。塩酸塩が好ましい。
本発明の医薬調合物は簡単な錠剤として及びコーティング錠剤として、たとえばフィルム錠剤又はドラジェとして存在することができる。驚くべきことに錠剤は丸く、そして両凸である：錠剤の分割を可能にする長方形の錠剤形もありうる。更に、顆粒、回転楕円体、ペレット又はマイクロカプセルも可能であって、これらは小袋又はカプセル中に詰められるか又は圧縮して崩壊する錠剤とすることができる。
コーティング錠剤のために、１個以上のコーティング層を使用することができる。コーティング材料として、約1 〜 100 mPa^.sの低粘度及び< 10.000の低分子量の公知のヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえば20℃で2重量％水溶液の形で粘度6 mPa^.sのPharmacoat 606）が適当であり、これは本発明の医薬の放出プロフィールにほんの僅かしか影響を与えない。当業者に周知の拡散被覆処理、たとえば膨潤する、しかし水不溶性ポリ（メタ）アクリレートを主体とする拡散被覆処理は本発明の医薬調合物からの有効物質放出の遅延の調節をもたらす。好ましくは0.5 〜85 重量%、特に好ましくは3 〜 70 重量%、まさに特に好ましくは8 〜 66 重量％の有効物質含量を有し、有効物質を徐放的に放出する有効物質含有錠剤核を付加的な有効物質（これは徐放されず、最初の薬用量として放出される）と共に種々の、当業者に周知の方法、たとえば溶液又は懸濁液からの糖衣化、噴霧によって又は粉末塗布処理によって包むことができる。上記最初の薬用量は、所望の徐放に関して、有効物質の同時の急速な上昇で本発明の医薬調合物の最初の投与で速やかに苦痛を緩和するために必ずしも必要でない。その他の実施形態は多層錠剤及びコーティング錠剤である。この場合好ましくは0.5 〜85 重量%、特に好ましくは3 〜 70 重量%、まさに特に好ましくは8 〜 66 重量％の有効物質含量の多層錠剤の１個以上の層中に又は好ましくは0.5 〜85 重量%、特に好ましくは3 〜 70 重量%、まさに特に好ましくは8 〜 66 重量％の有効物質含量の核中に含まれる6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオール又はその薬学的に許容し得る塩の１つを薬学的に許容し得るマトリックス形成剤によって徐放し、そして多層錠剤の１個以上の層中の又はコーティング錠剤の外側のコーティング層中の有効物質の放出は非徐放的に行われる。多層錠剤及びコーティング錠剤は１種以上の有効物質不含コーティングを含むことができる。
徐放性医薬調合物中の徐放性マトリックスの代わりに、普通に放出するマトリックスを使用することは有効物質の放出を徐放するコーティングによって可能となる。その際たとえば有効物質を微結晶セルロース及び場合によりその他の医薬助剤、たとえば結合剤、充填剤、減摩剤、滑沢剤及び流動調節剤からなる通常のマトリックス中に含有させることができる。これらの助剤は有効物質の徐放を水性媒体中で調節する材料でコーティングされているか又は層をなしている。適する結合剤はたとえば水不溶性ロウ及びポリマー、たとえばポリメタアクリレート[Eudragit(ユードラギット)等々]又は水不溶性セルロース、特にエチルセルロースである。場合によりコーティング材料中に水溶性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドン、水溶性セルロース、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、その他の水溶性剤、たとえばポリソルベート80又は親水性細孔形成剤、たとえばポリエチレングリコール、ラクトース又はマンニトールを含むこともできる。

徐放性医薬調合物中の徐放性マトリックス、又は有効物質の放出を徐放するコーティングを有する、通常に放出するマトリックスのほかに、あるいはこれに加えて、浸透作用する放出システムを徐放を達成するために使用することもできる。このような、好ましくは経口の、放出システムにおいて、放出システムの少なくとも１個の表面、好ましくは表面全体（好ましくはこれは放出媒体と接触するか又は接触することができる）は半透過性表面であり、好ましくは半透過性コーティングが付与されているので、放出媒体に対する表面は透過性であるが、有効物質に対しては実質上好ましくは完全に非透過性である。この場合表面及び（又は）場合によりコーティングは、少なくとも１個の孔を有効物質の放出のために有する。有効物質：6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオール又はその薬学的に許容し得る塩、好ましくは(1RS,3RS, 6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオール又はその薬学的に許容し得る塩はその際（必ずではないが）マトリックスの形で存在することができる。これは好ましくは放出孔、浸透性医薬核、半透過性膜及びポリマー部分を有する錠剤形の系（圧縮される）を意味する。その際このような系の良好な、好ましい例は、ALZA Corporation（米国）のOROS（登録商標）-System 、そのインターネットシーン又はOROS（登録商標）-Systemに関するその他の製品情報の個々のものを含む。とくにこれらはまたOROS（登録商標）Push-Pull^TM-System, OROS（登録商標） Delayed Push-Pull^TM-System, OROS（登録商標） Multi-Layer Push-Pull^TM-system, OROS（登録商標）Push-Stick Systemであり、あるいはまた特定の問題がある場合はL-OROS^TMである。浸透作用の放出システムの具体的製造の実施態様及び例は米国特許第4,765,989号明細書、第4,783,337号明細書及び第4,612,008号明細書から引用され、全体が本発明を説明するための構成要素である。
徐放の別の可能性は、非経口インプラントである。これはより一層長い時間をかけて徐々に有効物質を放出する非生体内分解性インプラントの各形態を意味する。ある例はDUROS SYSTEM （ ALZA）であって,これはたとえば国際特許出願(WO)第 00/54745号明細書に記載され、そしてこれは不活性毛細管, 半透過性膜, “浸透圧エンジン”、ピストン, 放出-開口部並びに放出すべき (大抵高濃度) 有効物質-溶液の収容デポーからなる。適当な例は、米国特許第4612008号明細書, 米国特許第4765989号明細書,米国特許第4783337号明細書, 米国特許第5264446号明細書, 米国特許第4519801号明細書,米国特許第4612008号明細書,米国特許第4783337号明細書及び米国特許第5082668号明細書に記載されている。その他の例は、エチレン-酢酸ビニルコポリマーを主体とする非生体内分解性ポリマーに基づき, たとえばこれはDe Nijs 等の避妊薬に関して記載されている (米国特許第4,957,119号明細書, 米国特許第5,088,505号明細書)。

徐放の別の可能性は、多孔の錠剤にある。これに対する例は、Gacell, Andrx, Elan (たとえばModas, Sodas下で) によって開発された生成物である。適当な例は、欧州特許第122077 A2号明細書, 欧州特許第360562 B1号明細書, 欧州特許第320 097 A1 号明細書及び米国特許第499276号明細書にある。

徐放の別の可能性は、ゲル-マトリックス-錠剤にある。これに関する例は、Penwest Pharmaceuticals (たとえばTimeRX下で) によって開発された生成物である。適当な例は、米国特許第 5,330,761号明細書, 米国特許第5,399,362号明細書, 米国特許第 5,472,711号明細書及び米国特許第5,455,046号明細書にある。

徐放の別の可能性は、経皮投与システムにある。

これは - 場合により浸透助剤、たとえば可塑剤及び浸透促進剤の使用下- 皮膚上に塗布され、有効物質を皮膚の介在下に体内に放出するシステムを意味する。すべてここでも使用可能である例は、特にドイツ特許第10033853号明細書, 米国特許第5,411, 740号明細書, 欧州特許第767659号明細書, オーストリア（AT）特許第185694E号明細書, ドイツ特許第69326848T2号明細書にある。その他の直接調合物の形で移行する例は、欧州特許第0 430 019 B1号明細書, 国際特許出願（ WO）第 98/36728号明細書又は国際特許出願（ WO）第96/19975号明細書からの適当な膏薬である。
徐放の別の可能性は、非経口デポーシステム、特に徐々に崩壊する又は生体内分解性ポリマーを主体とするデポーシステムにある。その例はポリアクチド-ポリマー又はポリグリコリド-ポリマー又は特にポリアクチド-/ポリグリコリド-コポリマー (PLGA)である。その製造に関して当業者によく知られた例はAlkermes社又は Medisorb社によって並びに特にエナントン及びトレナントンは武田薬品工業によって製造される。しかしこの概念に同様に噴霧可能なゲル, 特にその場で硬化し、徐々にこれ中に溶解された有効物質を放出するゲルも含まれる。例としてはAtrix社のAtrigel-法及びその他のシステム(米国特許第5,278,201号明細書, 米国特許第5,739,176号明細書, 米国特許第6,143,314号明細書)---------------この中でPLGA ポリマー及び有効物質と薬学的に許容し得る溶剤を混合し、これらが体内に運び込まれた後、硬化してインプラントになる-----------、及び DURECT のSABER-法----------この方法において3〜 4つの生成物からなる系がスクロースアセテートイソブチラート (SAIB), 薬学的に許容し得る溶剤、たとえばエタノール及び１種以上の添加物ならびに当然有効物質と共に運ばれる----------が挙げられる。同様に、これにALZAよる ALZAMER-法が含まれ, この方法において安定化された粒子が濃厚なポリマー溶液の形でPLGAから噴霧される。その他の例は欧州特許第729357号明細書にある。

全ての本発明の対象物を上記公知の生成物と同様に製造する。したがって当業者に容易に生成物インフォメーション又はウエブ-サイト又は特許出願及び - 明細書から入手できる製造方法、これらの公知の生成物の合成及び組成は、本願発明の開示の一部である。同様に、開示の一部は、前記特許明細書又は特許公報並びにオーストラリア(AU)特許第 1256399号明細書及びオーストラリア特許第 9052298号明細書の各内容である。
本発明の別の対象は、本発明の医薬調合物を含む、6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールの1日2回経口投与用錠剤である。
本発明の別の対象は、本発明の医薬調合物を含む、6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールの1日1回経口投与用錠剤である。

本発明の調合物はたとえば次の一般法にしたがって製造することができる：
調合物の成分（有効物質、マトリックス形成剤及び任意の成分）を順番に計量し、ついで慣用の篩い機で篩分する。ここでたとえば篩い機Quadro Comil U 10を使用することができる。この際使用する篩いサイズは約0.183mmである。ついで篩いをコンテナー混合機中で、たとえばBohle コンテナーミキサー（Containermischer）中で混合する。典型的な作業条件で行う：回転数20±1U／分で持続時間約１５分±４５秒。その後、得られた粉末混合物を錠剤圧縮機で圧縮して錠剤とする。これに対して直径10mmのドラジェアーチ形のドーム（rundstempel）を備えた錠剤圧縮機 Korsch EKOを使用する。あるいは粉末混合の圧縮、ついで圧縮物の篩分（Comil 3mm 摩擦薄刃篩、ついで1.2mm円形細孔篩）を行うこともできる。この場合生じる顆粒を引き続き上記のように滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム）の添加下にたとえば10mmドームを備えたEKO錠剤圧縮機で圧縮する。顆粒化を水性溶剤又は有機溶剤をベースとする湿式顆粒化によっても行うことができる。その際適当な結合剤含有又は不含の水性溶剤が好ましい。製造処理を容易にその都度の要求及び所望の投与形態に従来技術で周知の方法にしたがって適合させることができる。
本発明の医薬調合物の製造は得られた調合物（これは6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオール又はその薬学的に許容し得る塩を含む）の放出特性の高い再生産性の点で優れている。ICH Q1AR-安定性−テスト−ガイドラインによる通常の保存条件下で少なくとも１年の保存期間の間、本発明の医薬の放出プロフィールは安定を示す。

本発明の医薬調合物を患者に１日１回又は２回投与する場合、持続する強い苦痛で良好な治療効果が確実に得られる。

以下に例によって本発明及び好ましい実施態様を説明するが、本発明の保護範囲はこれによって限定されない。

例１
錠剤あたり次の組成のマトリックス形成剤を錠剤2000個の仕込みサイズで下記方法で製造する：

すべての成分を計量し、篩い機Quadro Comil U 10で篩いサイズは約0,813mm下で篩分し、コンテナー混合機（Bohle LM 40）中で回転数20 ± 1 U/分で15 分 ± 15秒混合し、Korsch EKO圧縮機で圧縮して、直径10mm、アーチ半径8mm及び平均錠剤重量350mgのドラジェアーチ形錠剤とする。

試験管内放出を欧州薬局方パドル法の使用下で37℃で欧州薬局方による緩衝液pH 6.8 900ml中で75U/分で、そしてUV-分光光度検出器を用いて測定し、その結果を次の表に示す。

例2
錠剤あたり次の組成のマトリックス形成剤を錠剤2000個の仕込みサイズで下記方法で製造する：

すべての成分を計量し、篩い機Quadro Comil U 10で篩いサイズは約0,813mm下で篩分し、コンテナー混合機（Bohle LM 40）中で回転数20 ± 1 U/分で15 分 ± 15秒混合し、Korsch EKO圧縮機で圧縮して、直径13mm、アーチ半径15mm及び平均錠剤重量600mgのドラジェアーチ形錠剤とする。

Claims

6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオール又はその薬学的に許容し得る塩を有効物質徐放性マトリックスの形で含む徐放性医薬調合物において、マトリックスが薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー1 〜 80重量％を含み、かつインビトロで次の放出速度を有する[この速度は欧州薬局方パドル法（Ph. Eur. Paddle Method）の使用下、37 °C 、pH-値6,8で緩衝液（欧州薬局方による）中で75U/分で及びUV-スペクトロメトリー検出下で測定される]：
0,5 時間後、3-35 重量％(100 重量％有効物質に対して)の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
1 時間後、5-50 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
2 時間後、10-75 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
3 時間後、15-82 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
6 時間後、30-97 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
12 時間後、50 重量％より多くの6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
18 時間後、70 重量％より多くの6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
24時間後、80 重量％より多くの6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出する
ことを特徴とする、上記医薬調合物。
6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオール又はその薬学的に許容し得る塩を有効物質徐放性マトリックスの形で含む徐放性医薬調合物において、マトリックスが薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー1 〜 80重量％を含み、かつインビトロで次の放出速度を有する[この速度は欧州薬局方パドル法（Ph. Eur. Paddle Method）の使用下、37 °C 、pH-値6,8で緩衝液（欧州薬局方による）中で75U/分で及びUV-スペクトロメトリー検出下で測定される]：
0,5 時間後、3-60 重量%(100 重量％有効物質に対して)の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
1 時間後、5-70 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
2 時間後、10-75 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
3 時間後、15-82 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
6 時間後、30-97 重量％の6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
12 時間後、50 重量％より多くの6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
18 時間後、70 重量％より多くの6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出し,
24時間後、80 重量％より多くの6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールを放出する
ことを特徴とする、上記医薬調合物。
6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオール又はその薬学的に許容し得る塩を有効物質徐放性マトリックスの形で含む徐放性医薬調合物において、マトリックスが薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー1 〜 80重量％を含み、薬学的に許容し得るマトリックス形成剤としてセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステルを有し、これは2重量％水溶液の形で20 °Cで粘度3.000 〜150.000 mPa.sを有することを特徴とする、上記医薬調合物。
薬学的に許容し得るマトリックス形成剤としてセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステルを有し、これは2重量％水溶液の形で20 °C で粘度10.000 〜150.000 mPa.sを有する、請求項1〜3のいずれか１つに記載の医薬調合物。
薬学的に許容し得るマトリックス形成剤としてセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステルを有し、これは2重量％水溶液の形で20 °C で粘度50.000 〜150.000 mPa.sを有する、請求項1〜4のいずれか１つに記載の医薬調合物。
薬学的に許容し得るマトリックス形成剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、メチルセルロース、エチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースを含む群から選ばれる物質少なくとも１種を含む、請求項1〜5のいずれか１つに記載の医薬調合物。
薬学的に許容し得るマトリックス形成剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含む群から選ばれる物質少なくとも１種を含む、請求項1〜6のいずれか１つに記載の医薬調合物。
徐放性有効物質の含量が0,5 〜 85重量％であり、そして薬学的に許容し得るマトリックス形成剤の含量が8 〜40重量％である、請求項1 〜7のいずれか１つに記載の医薬調合物。
徐放性有効物質の含量が3〜 70重量％、特に8 〜 66重量％であり、そして薬学的に許容し得るマトリックス形成剤の含量が10〜35重量％、特に10〜30重量％である、請求項1〜8のいずれか１つに記載の医薬調合物。
(1RS,3RS, 6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオール又はその薬学的に許容し得る塩を含む、請求項1〜9のいずれか１つに記載の医薬調合物。
6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールをラセミ混合物として又は任意の混合割合で種々のその立体異性体混合物として又はその純粋な立体異性体の１つとして, それぞれ遊離塩基として又は薬学的に許容し得る塩の形で含む、請求項1〜10のいずれか1つに記載の医薬調合物。
請求項1〜11のいずれか１つに記載の医薬調合物を含む、6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールの１日２回経口投与用錠剤。
請求項1〜11のいずれか１つに記載の医薬調合物を含む、6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールの１日1回経口投与用錠剤。