JP2006527175A

JP2006527175A - アニリン誘導体

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Publication number: JP2006527175A
Application number: JP2006508235A
Authority: JP
Inventors: アッカーマン，ジャン; エービ，ヨハネス; ビンゲリ，アルフレート; グレター，ウーヴェ; ジョルジュイルトゥ，; クーン，ベルント; メルキ，ハンス−ペーター; マイヤー，マルクス; モール，ペーター; ライト，マシュー・ブレイク
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2003-06-06
Filing date: 2004-06-01
Publication date: 2006-11-30
Also published as: EP1636198A1; US20040248951A1; BRPI0411070A; CL2004001355A1; MXPA05013146A; US7345067B2; CA2527246A1; TW200509889A; AU2004247355A1; WO2004111020A1; KR20060018241A; RU2005141516A; AR044477A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１からＲ^１１、およびｎは明細書中で定義されたとおりである）および全てのエナンチオマー；ならびに薬学的に許容しうるその塩および／またはエステルに関する。本発明はさらにそのような化合物を含む医薬組成物、その製造方法、およびＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防のための使用に関する。そのような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、上昇した脂質およびコレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル、または高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群（シンドロームＸ）、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬および他の皮膚異常、ならびに増殖性疾患である。

Description

本発明は一般式Ｉ：

（式中、
Ｘは、Ｎであり、且つＹは、ＳもしくはＯであるか；または
Ｘは、ＳもしくはＯであり、且つＹは、Ｎであり；
Ｒ¹は、水素またはＣ_1-7アルキルであり；
Ｒ²およびＲ³は、互いに独立に、水素、Ｃ_1-7アルキルおよびＣ_1-7アルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、互いに独立に、水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_1-7アルコキシ、Ｃ_1-7アルキル−Ｃ_1-7アルコキシ−Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_2-7アルケニル、Ｃ_2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ_1-7アルキルおよびシアノよりなる群から選択され；
Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ_1-7アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_2-7アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ_1-7アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_2-7アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ_1-7アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ¹¹は、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０、１または２である）
の新しいアニリン誘導体および全てのエナンチオマーならびに薬学的に許容しうるその塩および／またはエステルに関する。

式Ｉの化合物は、脂質調節因子およびインスリン増感剤として有用であることが見出された。具体的には、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲ活性化因子である。

ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲは、遺伝子発現を調節し、多数の代謝経路を制御するリガンド活性化転写因子である。ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ（別名ＰＰＡＲβ）、およびＰＰＡＲγという３つのサブタイプが記載されている。ＰＰＡＲδは、遍在的に発現される。ＰＰＡＲαは、主として肝臓、腎臓、および心臓に発現される。ＰＰＡＲγには、少なくとも２つの主要なアイソフォームが存在する。ＰＰＡＲγ１は、殆どの組織に発現され、且つより長いアイソフォームであり、ＰＰＡＲγ２は、ほとんど脂肪組織に発現されるだけである。ＰＰＡＲは、グルコースおよび脂質の恒常性および代謝、エネルギー均衡、細胞分化、炎症、ならびに心血管イベントの調節などの、様々な生理反応を調節する。

冠状動脈疾患を患う全患者のうちのほぼ半数は、血漿ＨＤＬコレステロールの濃度が低い。ＨＤＬのアテローム防護（atheroprotective）機能は、約２５年前に最初に脚光を浴び、ＨＤＬレベルに影響を与える遺伝的および環境的因子の探索のきっかけとなった。ＨＤＬの防護機能は、コレステロール逆輸送と呼ばれるプロセスにおけるその役割に起因する。ＨＤＬは、動脈壁のアテローム硬化性損傷の組織を含めた末梢組織における細胞からのコレステロールの除去を仲介するものである。その後、ＨＤＬはそのコレステロールを、胆汁への転換および除去のために肝臓およびステロール代謝器官に搬送する。フレイミンガム（Framingham）の研究によるデータでは、ＨＤＬ−Ｃレベルによって、ＬＤＬ−Ｃレベルとは無関係に、冠状動脈疾患リスクが予測されることが示された（ゴードン（Gordon）他、「Am J.Med.」1977年、62、707〜714）。ＨＤＬ−Ｃが３５mg／dl未満である２０歳以上のアメリカ人のうち、推定される年齢調整有病率は、１６％（男性）および５．７％（女性）である。現在、ＨＤＬ−Ｃは様々な製剤でナイアシンを用いる処置によってかなり増加されている。しかし、相当な副作用によって、この手法の治療可能性が制限されている。

米国でII型糖尿病患者と診断された１４００万人のうちの９０％もの人は、過体重または肥満であり、且つII型糖尿病患者の高い割合で、リポタンパク質の濃度が異常である。総コレステロール＞２４０mg／dlの有病率は、糖尿病の男性では３７％、女性では４４％である。ＬＤＬ−Ｃ＞１６０mg／dlに対するそれぞれの割合は、それぞれ３１％および４４％であり、ＨＤＬ−Ｃ＜３５mg／dlに対しては、それぞれ２８％および１１％である。糖尿病は、インスリンの作用に対する応答の部分的な障害が原因で、血液中のグルコースレベルを制御する患者の能力が低下する疾患である。II型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれており、先進国におけるすべての糖尿病患者のうちの８０〜９０％が悩まされている。Ｔ２Ｄでは、膵臓ランゲルハンス島がインスリンを産生し続ける。しかし、インスリン作用の標的器官、主に筋肉、肝臓、および脂肪組織は、インスリン刺激に対して強い抵抗性を示す。身体では、非生理的に高レベルのインスリンを産生することによって補填し続けるが、この補填は、膵臓のインスリン産生能力の枯渇および喪失によって、その後の病期において最終的に低下する。このように、Ｔ２Ｄは、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧、内皮機能不全、および炎症性アテローム性動脈硬化などの複数の併存疾患に関連する心血管−代謝症候群である。

異脂肪血症および糖尿病のための一次処置は一般に、低脂肪および低グルコース食事、運動、ならびに減量を含む。しかし、コンプライアンスは中程度である可能性があり、疾患が進行するにつれて、例えば、脂質調節薬（異脂肪血症のためのスタチンおよびフィブラートなど）ならびに血糖降下薬（例えばインスリン抵抗性のためのスルホニル尿素またはメトホルミン）を用いた様々な代謝欠損の処置が必要になる。患者を患者自身のインスリンに再感作させ（インスリン増感剤）、それによって、血中グルコースおよびトリグリセリドレベルを正常に回復させ、多くの場合では、外因性インスリンの必要性を不要にするかまたは減少させるような、有望な新しいクラスの薬物が、最近導入されている。ピオグリタゾン（Actos（商標））およびロシグリタゾン（Avandia（商標））は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスのＰＰＡＲγ−アゴニストに属しており、いくつかの国では、ＮＩＤＤＭのために、このクラスで最初に承認された。しかし、これらの化合物は、まれではあるが重い肝臓毒性（トログリタゾンで見られるようなもの）を含めて、副作用が欠点である。これらはまた、患者の体重も増加させる。したがって、より安全で、副作用の発生率がより低い、より有効な新しい薬物が、緊急に必要である。最近の研究では、ＰＰＡＲδのアゴニズムによって、治療可能性が増強された化合物がもたらされるであろう。すなわち、こうした化合物は、脂質プロフィールを向上させ、現在の治療と比較した場合にＨＤＬ−Ｃ上昇に対する優れた効果を有し、インスリンレベルの正常化に対するさらなるプラスの効果を有するはずであるという根拠が示唆されている（オリバー（Oliver）他、Proc Nat Acad Sci USA 2001、98:5306〜11）。最近の知見ではまた、ＰＰＡＲαが仲介する非依存性の効果が、トリグリセライドの減少におけるそのよく知られた役割に加えて、インスリン増感に対して存在することも示唆されている（ゲール−ミッロ（Guerre-Millo）他、J Biol Chem 2000、275:16638〜16642）。このように、選択的なＰＰＡＲδアゴニスト、またはさらなるＰＰＡＲα活性をもつＰＰＡＲδアゴニストは、ＰＰＡＲγアゴニストで見られる体重増加などの副作用を伴わずに、優れた治療有効性を示す可能性がある。

本発明の新規化合物は、この技術分野において公知の化合物を超えており、したがって、それらはＰＰＡＲδに結合し、且つそれを選択的に活性化するか、あるいはＰＰＡＲδとＰＰＡＲαを同時にまた非常に効率的に共活性化し、非常に改善された薬物動態学的特性を有する。したがって、これらの化合物は、ＰＰＡＲγへの作用を伴わずに、ＰＰＡＲδとＰＰＡＲα活性化の抗異脂肪血症作用および抗血糖症作用を兼ね備える。その結果、ＨＤＬコレステロールは増加し、トリグリセリドは低下し（＝改善された脂質プロフィール）、血漿グルコースとインスリンは減少する（＝インスリン増感）。加えて、そのような化合物は、また、ＬＤＬコレステロールを低下させ、血圧を降下させ、さらに炎症性アテローム性動脈硬化を抑える。さらに、そのような化合物は、また、関節リウマチ、変形性関節症、および乾癬等の炎症性疾患を処置するために有用であることができる。複合異脂肪血症の多重な様相とＴ２Ｄ疾患シンドロームがＰＰＡＲδ選択的アゴニストおよびＰＰＡＲδとαコアゴニストにより処置されるので、それらは、この分野で既知の化合物と比べて、向上した治療上の可能性を有することが予想される。

本発明の化合物は、公知の化合物に比べて、さらに、改善された薬理学的特性を示す。

特記しない限り、以下の定義は、本明細書で本発明を記載するために使用される種々の用語の意味および範囲を例証し定義するものである。

用語「アルキル」は、単独であるいは他の基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分枝状のまたは直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。

用語「低級アルキル」または「Ｃ_1-7アルキル」は、単独であるいは他の基と組み合わせて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分枝状のまたは直鎖状の一価のアルキル基を意味する。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルおよび本明細書中で特に例示された基が例示される。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。

用語「フルオロ低級アルキル」または「フルオロＣ_1-7アルキル」は、フッ素で一置換または多置換された低級アルキル基を意味する。フルオロ低級アルキル基の例は、例えば、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃および−ＣＨ（ＣＦ₃）₂および本明細書で特に例示された基である。

用語「アルコキシ」は、Ｒ’がアルキルである基Ｒ’−Ｏ−を意味する。用語「低級アルコキシ」または「Ｃ_1-7アルコキシ」は、Ｒ’が低級アルキルである基Ｒ’−Ｏ−を意味する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびヘキシルオキシである。本明細書で特に例示された低級アルコキシ基が好ましい。

用語「低級アルケニル」または「Ｃ_2-7アルケニル」は、単独であるいは他の基と組み合わせて、オレフィン結合および７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む、分枝状のまたは直鎖状の炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびイソブテニルである。好ましい例は２−プロペニルである。

用語「低級アルキニル」または「Ｃ_2-7アルキニル」は、単独であるいは他の基と組み合わせて、三重結合および７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む、直鎖状または分枝状の炭化水素残基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、または２−プロピニルである。

用語「シクロアルキル」または「Ｃ_3-7シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む飽和炭素環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。

用語「アリール」は、フェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基に関するが、それらは場合により一置換または多置換されており、特に、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）₂、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールおよび／またはアリールオキシで一置換または多置換されていることができる。好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＦ₃、低級アルキルおよび／または低級アルコキシである。特に例示されたアリール基が好ましい。用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２または３個の原子を含むことができる芳香族５員環または６員環、例えばフリル、ピリジル、１，２−、１，３−および１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、またはピロリルを意味する。用語「ヘテロアリール」は、さらに、１個または両方の環が窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個の原子を含むことができる、２個の５員環または６員環を含む二環性芳香族基、例えばインドールもしくはキノリン等、あるいは部分的に水素化された二環性芳香族基、例えばインドリル等を意味する。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関して先に記述されたとおりの置換パターンを有していてもよい。好ましいヘテロアリール基は、例えば、チエニルおよびフリルであり、それらは、場合により上記のように、好ましくはハロゲン、ＣＦ₃、低級アルキルおよび／または低級アルコキシで置換されていることができる。

用語「保護基」は、官能基の反応性を一時的にブロックするために使用される、例えばアシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シリル、またはイミン誘導体等の基を意味する。周知の保護基は、例えば、アミノ基の保護用に使用できるｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニルもしくはジフェニルメチレン、またはカルボキシ基の保護用に使用できる低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−およびβ−トリクロロエチル−エステルである。

「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序またはそれらの原子の空間配置が異なる、化合物である。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれるか、または光学異性体と呼ばれることもある。４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。

用語「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容しうる塩基との塩、例えば、アルカリ塩、例えばＮａ塩およびＫ塩、アルカリ土類塩、例えばＣａ塩およびＭｇ塩、ならびにアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えばトリメチルアンモニウム塩を包含する。用語「薬学的に許容しうる塩」は、また、そのような塩に関する。

式（Ｉ）の化合物は、また、溶媒和、例えば水和可能である。溶媒和は、一連の製造工程中で行われるか、または例えば、式（Ｉ）の最初は無水の化合物の吸湿性の結果として起こる（水和）ことができる。薬学的に許容しうる塩という用語は、生理学的に許容しうる溶媒和物をも含む。

用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換されている、一般式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノーもしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル、ピロリジノ低級アルキル、ピペリジノ低級アルキル、ピペラジノ低級アルキル、低級アルキルピペラジノ低級アルキルおよびアラルキルエステルが、好適なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびベンジルエステルが、好ましいエステルである。メチルおよびエチルエステルが特に好ましい。用語「薬学的に許容しうるエステル」は、さらに、生体に非毒性である、無機酸または有機酸、例えば硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等で、ヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物を含む。

詳細には、本発明は、式（Ｉ）

（式中、
Ｘは、Ｎであり、且つＹは、ＳもしくはＯであるか；または
Ｘは、ＳもしくはＯであり、且つＹは、Ｎであり；
Ｒ¹は、水素またはＣ_1-7アルキルであり；
Ｒ²、Ｒ³は、互いに独立に、水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_1-7アルコキシであり；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、互いに独立に、水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_1-7アルコキシ、Ｃ_1-7アルキル−Ｃ_1-7アルコキシ−Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_2-7アルケニル、Ｃ_2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ_1-7アルキル、シアノであり；
Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ_1-7アルキルであり；
Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_2-7アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ_1-7アルキルであり；
Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_2-7アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ_1-7アルキルであり；
Ｒ¹¹は、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０、１または２である）
の化合物および全てのエナンチオマーならびに薬学的に許容しうるその塩および／またはエステルに関する。

好ましい本発明の式Ｉの化合物は、ＸがＳであり、且つＹがＮであるものである。

さらに、Ｒ¹が水素である、式Ｉの化合物が好ましい。

Ｒ²およびＲ³が水素である、式Ｉの化合物もまた好ましい。

Ｒ⁴が水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_1-7アルコキシ、Ｃ_1-7アルキル−Ｃ_1-7アルコキシ−Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_2-7アルケニル、Ｃ_2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ_1-7アルキルまたはシアノであり、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷が水素である、式Ｉの化合物がさらに好ましい。Ｒ⁴が水素、Ｃ_1-7アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-7アルコキシまたはフルオロ−Ｃ_1-7アルキルであるそれらの化合物がより好ましく、Ｒ⁴がＣ_1-7アルキル、ハロゲンまたはフルオロ−Ｃ_1-7アルキルである式Ｉのそれらの化合物が特に好ましい。

本発明に係る他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ⁸が水素またはＣ_1-7アルキルであるものであり、Ｒ⁸がメチルであるそれらの化合物が特に好ましい。

Ｒ⁹が水素またはＣ_1-7アルキルである式Ｉの化合物もまた好ましい。

本発明に係るさらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ¹⁰が水素またはＣ_1-7アルキルであるものであり、Ｒ¹⁰がメチルであるそれらの化合物が特に好ましい。

Ｒ¹¹がアリールである式Ｉの化合物が好ましい。Ｒ¹¹が非置換フェニルであるかまたはＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ_1-7アルキルおよびシアノより選択される１〜３個の基で置換されたフェニルである式Ｉのそれらの化合物がより好ましく、Ｒ¹¹がハロゲンまたはフルオロ−Ｃ_1-7アルキルで置換されたフェニルであるそれらの化合物が特に好ましい。Ｒ¹¹が４−トリフルオロメチルフェニルであるそれらの化合物が特に好ましい。

ｎが０である式Ｉの化合物も好ましい。ｎが１である式Ｉの化合物がさらに好ましい。

好ましい式Ｉの化合物の例は、以下のものである：
（２−メチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（２−メチル−４−｛メチル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝フェノキシ）−酢酸、
（Ｒ，Ｓ）−［２−メチル−４−（メチル−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸、
（２−クロロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（２−フルオロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸、
（２−エチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸．
（２−メトキシ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（４−｛エチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（４−｛エチル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル｝−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）酢酸、および
（４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝フェノキシ）−酢酸。

本発明のさらに好ましい式Ｉの化合物の例は、以下のものである：
（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（２−メチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（４−｛エチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−酢酸、
（２，６−ジメチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチル］アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（Ｒ，Ｓ）−［２−メチル−４−（メチル−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸、
（２−メチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチル］アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（４−｛エチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、および
（２−ヨード−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝フェノキシ）−酢酸。

本発明の特に好ましい式Ｉの化合物の例は、以下のものである：
（２−メチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル｝−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（２−クロロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（２−フルオロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸、および
（２−エチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸。

（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸および（２−メチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸もまた特に好ましい。

さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩および式Ｉの化合物の薬学的に許容しうるエステルは、個々に、本発明の好ましい態様を構成する。

式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素を有することができ、また、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセメート等、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセメート、またはジアステレオ異性体ラセメートの混合物の形態で存在することができる。光学活性な形態は、例えば、ラセメートの分割により、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤またはキラル溶出剤を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これら全ての形態を包含する。

本発明での一般式Ｉの化合物は、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換しうる誘導体を与えることができる。生理学的に許容でき、代謝的に変化しやすい誘導体もまた、一般式Ｉで示される親化合物を作り出すことができ、本発明の範囲内に包含される。

本発明のさらなる態様は、上で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式II：

（式中、Ｌは脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびｎは先に本明細書中で定義されたとおりである）
の化合物を、式III：

（式中、Ｒ¹はＣ_1-7アルキルであり、Ｒ²〜Ｒ⁸は先に本明細書中で定義されたとおりである）
のアニリン誘導体と反応させて、式Ｉ：

（式中、Ｒ¹はＣ_1-7アルキルである）
の化合物を得、
場合により、エステル基を加水分解して、Ｒ¹が水素である式Ｉの化合物を得ることを含む方法である。

可能な脱離基Ｌは、例えば、メタンスルホナート、トリフレート、クロライドまたはブロマイドである。

上記のように、本発明の式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の医薬として使用することができる。そのような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、上昇した脂質およびコレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル、または高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群（シンドロームＸ）、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（例えば、クローン病、炎症性腸疾患、大腸炎、膵炎、胆汁鬱滞／肝臓の線維症、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬および他の皮膚異常、ならびに例えばアルツハイマー病または損なわれた／改善しうる認知機能等の炎症性成分を有する疾患）、および増殖性疾患（例えば、脂肪肉腫、大腸癌、前立腺癌、膵癌および乳癌などの癌）である。化合物は、また、肥満の治療および／または予防用の医薬として使用することができる。低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、および代謝症候群（シンドロームＸ）の処置用の医薬としての使用が好ましい。

したがって、本発明はまた、上で定義された化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む、医薬組成物に関する。

さらに、本発明は、治療上活性な物質として、特にＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の治療上活性な物質として使用するための、上で定義された化合物に関する。そのような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、上昇した脂質およびコレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル、または高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群（シンドロームＸ）、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬および他の皮膚異常、ならびに増殖性疾患である。

他の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防方法に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、上昇した脂質およびコレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル、または高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬および他の皮膚異常、ならびに増殖性疾患である。

本発明はさらに、ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の、上で定義された化合物の使用に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、上昇した脂質およびコレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル、または高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群、肥満、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬および他の皮膚異常、ならびに増殖性疾患である。

さらに、本発明は、ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、上で定義された化合物の使用に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、上昇した脂質およびコレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル、または高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群、肥満、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬および他の皮膚異常、ならびに増殖性疾患である。そのような医薬は、上で定義された化合物を含む。

式（Ｉ）の化合物は、下記の方法により、実施例に示される方法により、または類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に対する適切な反応条件は、当業者に公知である。出発原料は、市販されているか、あるいは以下の方法に類似の方法より、本明細書もしくは実施例に記載の方法により、または当分野で公知の方法により製造することができる。

スキーム１のチオアミド１は公知であり、当分野で公知の方法により、例えば、対応するカルボキサミドを、トルエンのような溶媒中で、好ましくは６０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で、五硫化リンでまたはロエソン試薬（Lawesson's Reagent）［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］で処理することにより製造することができる。スキーム１のチオアミド１は、アセトンまたはアセトニトリルのような溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度の間の温度で１，３−ジクロロアセトンと縮合させ、引き続いて、好ましくは室温で、強酸、例えば、濃硫酸で処理することができる（工程ａ）。別法として、スキーム１のチオアミド１は、エタノールのような溶媒中で、好ましくは還流温度で、スキーム１のα−ブロモまたはα−クロロケトン４と縮合させて、４位にメチル官能基を有するスキーム１のこれらアリールチアゾール５を与える（工程ｂ）［Eur. Pat. Appl. (1987), EP207453A2対照］。アセトニトリルのような溶媒中で、好ましくは還流温度で、スキーム１のこれらアリールチアゾール５をＮ−クロロコハク酸イミドで処理することにより、スキーム１のクロロメチル化合物６が得られる（工程ｃ）［PCT Int. Appl. (2001), WO0119805A1対照］。

好ましくはトルエン等の溶媒中、加熱温度（例えば、還流温度）でスキーム２のチオアミドを好適なビス求電子剤、例えばスキーム２の４−ブロモ−または４−クロロ−３−オキソ−アルカン酸メチル２と縮合させると、４位に酢酸エステル官能基を有するスキーム２のチアゾール３が製造される（工程ａ）［PCT Int. Appl. (1997), WO97/31907A1対照］。スキーム２の４−ブロモ−３−オキソ−アルカノエート２は公知であるか、または当分野で公知の方法により製造することができる［PCT Int. Appl. (2001), WO01/79202A1対照］。その後、スキーム２のチアゾール３は、例えば水素化リチウムアルミニウムで、スキーム２のアルコール４に還元することができる（工程ｂ）。次いで、場合により、側鎖の延長を、標準的な方法、例えば、アルコールを脱離基、例えば、メシレートに変換し、続いて、シアナイドで処理し、ケン化および還元することにより行い、４位に結合したヒドロキシプロピル官能基を有するスキーム２のチアゾール５を与えることができる（工程ｃ）。最後に、スキーム２のアルコール４または５を、例えば、ジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、好ましくは−２０℃〜室温の間の温度範囲で塩化メタンスルホニルで処理することにより、あるいはテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の間の温度範囲で、四塩化炭素または四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させることにより、スキーム９の式１１の化合物に変換することができ；このようにして、それぞれメタンスルホネート、塩化物または臭化物としてのスキーム９の式１１の化合物（Ｒ⁹＝Ｈ）が得られる。

スキーム３のチオアミド１は、エタノールのような溶媒中、好ましくは還流温度でスキーム３の２−ハロ−アセトアセテート２と反応して、チアゾール−カルボン酸エステル３を与える（工程ａ）。２−ハロ−アセトアセテート２は公知であるか、当分野で公知の方法により製造することができる［PCT Int. Appl. (2002), WO02/062774A1対照］。好ましくは水素化リチウムアルミニウムを用いて、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、好ましくは０℃〜室温の間でスキーム３のエステル３を還元すると、一級アルコール４を与え（工程ｂ）、それはそのまま使用することができるか、あるいは、例えば、２，６−ルチジンの存在下に、好ましくは−２０℃〜ジクロロメタンの還流温度の間で、ジクロロメタン中、塩化メタンスルホニルで処理することにより［PCT Int. Appl. (2002), WO02/28433A1対照］、好ましくは−２０℃〜＋５０℃の間の温度でジクロロメタンまたはクロロホルムのような溶媒中、塩化チオニルで処理することにより、あるいはテトラヒドロフランのような溶媒中で、０℃〜テトラヒドロフランの還流温度の間の温度で、テトラブロモメタン及びトリフェニルホスフィンで処理することにより、対応するハロゲン化物５に変換することができる（工程ｃ）。スキーム３の一級アルコール４は、当分野で公知の方法、例えば、好ましくは室温〜ジクロロメタンの還流温度の間の温度で、ジクロロメタン中、ピリジニウムクロロクロメートで処理することにより、あるいは好ましくは室温で、ジクロロメタンのような溶媒中、二酸化マンガンで処理することにより、アルデヒド６に酸化することができる（工程ｄ）。スキーム３のこれらのアルデヒド６は、次いで、好ましくは−１５℃〜溶媒の還流温度の間で、テトラヒドロフランまたはエーテルのような溶媒中、アルキル有機金属化合物、好ましくはアルキルグリニャール化合物を用いて反応させることを通して、対応する二級アルコール７に変換することができる［PCT Int. Appl. (2002), WO02/062774A1対照］（工程ｅ）。

好ましくは還流温度で、エタノールのような溶媒中、スキーム３のチオアミド１を２−ハロ−１，３−ジケトン８と反応させると、チアゾールケトン９が生じる（工程ｆ）。あるいは、スキーム３のケトン９は、当分野で公知の方法により、例えば、ジョーンズ試薬（Jonesら、J. Chem. Soc. 1953, 2548）のようなＣｒ（VI）試薬で処理することにより、二級アルコール７から得ることができる（工程ｈ）。次いで、これらのケトン９を、当分野で公知の方法により、例えば、好ましくは−１５℃〜４０℃の間の温度で、アルコール中、水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、対応する二級アルコール７に還元することができる（工程ｇ）。この反応は、また、Coreyら（E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553）に従って、好ましくは−７８℃〜室温の間の温度で、テトラヒドロフラン中、ボラン−硫化ジメチル錯体およびキラル触媒としての（Ｓ）−または（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンで処理することにより、あるいはBrownら（P. V. Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074）に従って、（＋）−または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（ＤＩＰ−Ｃｌ）で処理することにより、エナンチオ選択的に行い、スキーム３の（Ｒ）−または（Ｓ）−アルコール７に導くことができる。スキーム３のアルコール４および７は、スキーム９の一般式１１の化合物（ｎ＝０）に、相当するか、あるいは、好ましくは−２０℃〜室温の間の温度で、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、ジクロロメタン中、塩化メタンスルホニルで処理することにより、あるいは例えば、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の間の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中、四塩化炭素または四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応させることにより変換することができる。

ｎ個の炭素原子の鎖長を含むスキーム４のアリールチアゾールアルカノール１は、この分野で周知の方法により、例えば、一級アルコールを好適な脱離基、例えばハロゲン化物に変換し（工程ａ）、シアニドと反応させ（工程ｂ）、ケン化し（工程ｃ）、続いて、生成した酸（スキーム４の化合物４）を、例えばテトラヒドロフラン中のジボランを用いることにより一級アルコール５（Ｒ⁹＝Ｈ）に還元することにより、ｎ＋１個の炭素原子の鎖長の類縁体に変換することができる。水素以外の置換基Ｒ⁹を導入するために、シアノ中間体３を、０℃〜溶媒の還流温度の間で、エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、アルキルグリニャール試薬Ｒ⁹ＭｇＸと反応させて、対応するＲ⁹ＣＯ−アルキルケトンを生成することができ、それは、当分野で公知の方法により、例えば、好ましくは−１５℃〜４０℃の間の温度で、アルコール中で水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、スキーム４の対応する二級アルコール５に還元することができる（工程ｅ）。この反応は、また、Coreyら（E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553）に従って、好ましくは−７８℃〜室温の間の温度で、テトラヒドロフラン中、ボラン−硫化ジメチル錯体およびキラル触媒としての（Ｓ）−または（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンで処理することにより、あるいはBrownら（P. V. Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074）に従って、（＋）−または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（ＤＩＰ−Ｃｌ）で処理することにより、エナンチオ選択性に行い、スキーム４の（Ｒ）−または（Ｓ）−アルコール５に導くことができる。スキーム４の一級アルコール１は、当分野で公知の方法、例えば、好ましくは室温〜ジクロロメタンの還流温度の間の温度で、ジクロロメタン中でピリジニウムクロロクロメートで処理することにより、あるいは好ましくは室温で、ジクロロメタンのような溶媒中、二酸化マンガンで処理することにより、アルデヒドに酸化することができる。これらのアルデヒドを、次いで、好ましくは−１５℃〜溶媒の還流温度の間で、テトラヒドロフランまたはエーテルのような溶媒中、アルキル有機金属化合物、好ましくはアルキルグリニャール化合物を用いての反応を通して、対応する二級アルコール５に変換することができる［PCT Int. Appl. (2002), WO02/062774A1対照］（工程ｆ）。最後に、スキーム４のアルコール５を、例えば、ジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、好ましくは−２０℃〜室温の間の温度範囲で塩化メタンスルホニルで処理することにより、あるいはテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の間の温度範囲で、四塩化炭素または四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンで反応させることにより、スキーム９の式１１の化合物に変換することができ；このようにして、それぞれメタンスルホネート、塩化物または臭化物としてのスキーム９の式１１の化合物が得られる。

スキーム５のアルデヒド１は市販されているか、公知である。それらは、ＡｃＯＨのような極性溶媒中で、強酸、典型的にはＨＣｌの存在下に、先行文献（Diels, O., Riley, K., Chem. Ber. 1915, 48, 897）に従って、スキーム５のジケトモノオキシム２と縮合して、オキサゾール−Ｎ−オキシド３を生じる（工程ａ）。引き続いて、ジクロロメタン中で還流下にＰＯＣｌ₃で処理すると、対応するスキーム５の一級塩化物４を与える（Goto, Y., Yamazaki, M., Hamana, M., Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050、工程ｂ）。これらの中間体は、そのままで使用されるか、十分に確立された方法に従って、対応するアルコールや、メシレートもしくはトシレートのような活性化アルコール、または臭化物もしくはヨウ化物に変換されるか、あるいは最終的にさらに、ＮａＣＮとのＳ_N２反応を経て、ニトリル５（工程ｃ）、徹底的な加水分解（工程ｄ）、および例えばテトラヒドロフラン中のボランによる還元（工程ｅ）を経て、スキーム５の構築ブロック７を与える。

Ｒ¹⁰が水素であるスキーム５の４−クロロメチル−２−アリールまたは２−ヘテロアリール−オキサゾール４は、好ましくは、例えば、Bioorg. Medi. Chem. Lett. 2000, 10(17), 2041-2044に記載のように、対応するアリールまたはヘテロアリールカルボキサミドおよび１，３−ジクロロアセトンから製造される。

最後に、スキーム５のアルコール７は、例えば、ジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、好ましくは−２０℃〜室温の間の温度範囲で、塩化メタンスルホニルで処理することにより、あるいはテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の間の温度範囲で、四塩化炭素または四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応させることにより、スキーム９の式１１の化合物（ｎ＝１、Ｒ⁹＝Ｈ）に変換することができ；このようにして、それぞれメタンスルホネート、塩化物または臭化物としてのスキーム９の式１１の化合物が得られる。

スキーム６のＮ−アシルグリシンエステル１は市販されているか、公知であるか、あるいはＮ−アシル化の標準的な操作により製造することができる。スキーム６のモノアリル化エステル２は、典型的には−７８℃で、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中でＬｉＨＭＤＳのような非求核性の強塩基で１を二重脱プロトン化し、続いて臭化アリルで処理して、選択的にＣ−アルキル化生成物２を製造することにより、容易に得ることができる（工程ａ）。標準的な加水分解は、中間体の酸３を生じ（工程ｂ）、次いで、それを、十分に確立された先行文献（J. Med. Chem. 1996, 39, 3897）に従って、スキーム６の化合物４に変換される（工程ｃ）。試薬としてトリフルオロ酢酸および無水トリフルオロ酢酸を用いてオキサゾールへ閉環することにより、鍵中間体５が生じ（工程ｄ）、それは、最終的に、例えば、ＴＨＦ中の９−ＢＢＮで、次いでＨ₂Ｏ₂およびＮａＯＨにより酸化的後処理をして、ハイドロボレーションを経て、スキーム６の目的アルコール６へと合成される（工程ｅ）。

最後に、スキーム６のアルコール６は、例えば、ジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、好ましくは−２０℃〜室温の間の温度範囲で、塩化メタンスルホニルで処理することにより、あるいはテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の間の温度範囲で、四塩化炭素または四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで反応させることにより、スキーム９の式１１の化合物（ｎ＝２、Ｒ⁹＝Ｈ）に変換することができ；このようにして、それぞれメタンスルホネート、塩化物または臭化物としてのスキーム９の式１１の化合物が得られる。

Ｘが酸素であり、Ｙが窒素であり、且つｎが１であるスキーム９の式１１の中間体は、例えば、スキーム７に従って得ることができる。

４−置換２−アリールオキサゾール−５−カルボキシレート２（Ｒ¹⁰はアルキル基である）は、（J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 2335-2336）に記載のように、スキーム７のＮ−アロイル−アミノ酸１から得ることができる：ｉ）それらを、好ましくは室温で、ベンゼン、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、塩化オキザリルで処理し、続いて、トルエンを加えた後に、溶媒を注意深く気化させる；ii）このようにして得られた環化された酸塩化物粗中間体を、好ましくは０℃〜室温の間で、トリエチルアミンとメタノール（または他のアルコール）で処理する（工程ａ、スキーム７）。周知の方法により、例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムで、スキーム７の化合物２中のエステル官能基を還元すると、一級アルコール７．３が製造される（工程ｂ）。最後に、スキーム７のこれらのアルコール３を、例えば、ジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、好ましくは−２０℃〜室温の間の温度範囲で、塩化メタンスルホニルで処理することにより、あるいはテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の間の温度範囲で、四塩化炭素または四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで反応させることにより、スキーム９の式１１の化合物（ｎ＝０、Ｒ⁹＝Ｈ）に変換することができ；このようにして、それぞれメタンスルホネート、塩化物または臭化物としてのスキーム９の式１１の化合物が得られる。

一般構造Ｉを有する最終化合物の合成は、スキーム８およびスキーム９に記載されている。

スキーム８のニトロフェノール２は市販されているか、あるいは一般構造１のフェノールから合成することができ、それは、十分確立された方法に従って、例えば、Ｅｔ₂Ｏのような溶媒中、水／濃塩酸中のＮａＮＯ₃の溶液で、引き続き、室温で無水酢酸を添加して、パラ位でニトロ化されることができる［P. Keller, Bull. Soc. Fr. 1994, 131, 27-29に従って］（工程ａ）。スキーム８のフェノール２は、あるいは、室温〜１２０℃の間で、酢酸中、水性６２％ＨＢｒで脱プロトン化によりアニソール３から合成することもできる（工程ｂ）。次いで、ニトロフェノール２は、室温で、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨのようなアルコール中、Ｐｄ／ＣおよびＨＣｌまたはＡｃＯＨのような酸の存在下に水素で水素化されて、アニリン４を与える（工程ｃ）。中間体４は、次いで、１０℃〜室温の間で、アセトニトリルまたはアセトンのような溶媒中で、Ｋ₂ＣＯ₃またはＣｓ₂ＣＯ₃の存在下に、ブロモアセテート５のようなアセテートで、酸素でアルキル化されて、スキーム８の中間体６を与える（工程ｄ）。ハロアセテート５は市販されているか、あるいは当分野で公知の方法により合成することができる。トリフレート５は、対応するアルコールから製造できる。アニリン６は、また、２工程法：まず、上記のようにＯ−アルキル化し、続いてＡｃＯＨまたはＨＣｌの存在下にＭｅＯＨまたはＥｔＯＨのようなアルコール中でＰｄ／Ｃで水素化することにより、アセテート５とニトロフェノール２から合成することができる（工程ｅ）。室温〜還流で、ＴＨＦ中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートでＢＯＣ保護をすると、スキーム８の化合物７が得られる（工程ｆ）。あるいは、７は、また、ブロモアセテート５とＢＯＣ保護アニリン８から、６の合成について記述されたように、Ｋ₂ＣＯ₃またはＣｓ₂ＣＯ₃で、直接合成することもできる（工程ｇ）。

スキーム９の中間体７は、場合により、水素化ナトリウムおよび反応性アルキルハロゲン化物／メシレートまたはトリフレートを用いて窒素をアルキル化して、９を与える（工程ｈ、スキーム９）。０℃〜室温での標準的ＢＯＣ脱保護（ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂またはジオキサン中のＨＣｌ）は、スキーム９のアニリン１０を与える（工程ｉ）。０℃〜室温でのＤＭＦ、ＤＭＡまたはＴＨＦ中で水素化ナトリウムを用いる中間体１１との反応は、１２を与える（工程ｋ）。あるいは、１１（Ｘ＝ＯＨ）を、０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物／２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンで処理することにより、対応するトリフレートに、インシトゥーで、変換することができる。このトリフレートは、次いで、室温〜６０℃の間で、ニトロメタン中、塩基としての２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの存在下に、アニリン１０と反応して、１２を与える［Belostotskii, Anatoly M., Hassner, A., Tetrahedron Lett. 1994, 35(28), 5075-6に従って］（工程ｋ）。二級アニリン１２（Ｒ⁸＝Ｈ）は、室温〜６５℃の間で、ＮａＨ₂ＰＯ₃とホルムアルデヒドの水溶液で、還元的にメチル化することができる［Loibner, H., Pruckner, A., Stuetz, A., Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2535-2536］。ＴＨＦ／ＥｔＯＨまたは他の好適な溶媒中で水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨで加水分解を行うと、スキーム９の最終的な酸１３が製造される（工程ｌ）。

式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために、以下の試験を行うことができる。

行われるアッセイについての背景情報は、以下に見出すことができる：Nichols JSら、「Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain」, (1998) Anal. Biochem. 257:112〜119。

ヒトＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαならびにマウスＰＰＡＲγのための全長ｃＤＮＡクローンを、それぞれ、ヒトの脂肪およびマウス肝臓のｃＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによって得て、プラスミドベクターへとクローン化し、ＤＮＡ配列決定によって確認した。微生物および哺乳動物の発現ベクターを構築し、グルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）ならびにＰＰＡＲδ（ａａ１３９〜４４２）、ＰＰＡＲγ（ａａ１７４〜４７６）およびＰＰＡＲα（ａａ１６７〜４６９）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合させたＧａｌ４ＤＮＡ結合ドメインタンパク質を産生した。このことを達成するために、ＬＢＤをコードするクローン化配列の一部分を、ＰＣＲによって全長クローンから増幅し、次いで、プラスミドベクターへとサブクローン化した。最終的なクローンをＤＮＡ配列決定分析によって確認した。

ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の導入、発現、および精製を、標準的な方法によって、Ｅ．ｃｏｌｉ株ＢＬ２１（ｐＬｙｓＳ）細胞中で行った（参照：Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, Ausubelら編）。

放射リガンド結合アッセイ
ＰＰＡＲδレセプター結合をＨＮＭ１０（５０mM Ｈｅｐｅｓ、pH７．４、１０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ₂、０．１５mg/ml脂肪酸フリーのＢＳＡ、および１５mM ＤＴＴ）中でアッセイした。各９６ウェルについて、５００ng当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ融合タンパク質および放射リガンド、例えば、｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルジトリチオメチルスルファニル］−フェノキシ｝酢酸２００００dpmを、攪拌することによって、５０μlの最終体積中で、１０μgＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）に結合させた。得られたスラリーを室温で１時間インキュベートし、１３００ｇで２分間遠心分離した。結合していないタンパク質を含む上清を除去し、レセプターで被覆されたビーズを含む半乾燥ペレットを、ＨＮＭ５０ｕｌ中に再懸濁した。放射リガンドを加え、反応物を室温で１時間インキュベートし、試験化合物の存在下に行われたシンチレーション近接計測を求めた。全ての結合アッセイは９６ウェルプレート中で行い、結合リガンドの量を、OptiPlates（Packard）を用いたPackard TopCount上で測定した。１０^-10Ｍ〜１０^-4Ｍの濃度範囲内で、用量応答曲線を三重に作成した。

ＰＰＡＲαレセプター結合をＴＫＥ５０（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、pH８、５０mM ＫＣｌ、２mM ＥＤＴＡ、０．１mg/ml脂肪酸フリーのＢＳＡ、および１０mM ＤＴＴ）中でアッセイした。各９６ウェル反応について、１４０ng当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲ α−ＬＢＤ融合タンパク質を、攪拌することによって、最終体積５０μlで、ＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）１０μgに結合させた。得られたスラリーを室温で１時間インキュベートし、１３００ｇで２分間遠心分離した。結合していないタンパク質を含有する上清を除去し、レセプターで被覆されたビーズを含有する半乾燥ペレットをＴＫＥ５０μlに溶解した。放射リガンド結合のために、例えば、５０ul中の２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸または２，３−ジトリチオ−２（Ｓ）−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸１００００dpmを添加し、反応物を室温で１時間インキュベートし、シンチレーション近接計測を行った。全ての結合アッセイを９６ウェルプレート中で行い、結合リガンドの量をOptiPlates(Packard)を用いたPackard TopCountで測定した。１０^-4Ｍの標識されていない化合物の存在下で非特異的な結合を決定した。１０^-10Ｍ〜１０^-4Ｍの濃度範囲内で、用量応答曲線を三重に作成した。

ＰＰＡＲγレセプター結合をＴＫＥ５０（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、pH８、５０mM ＫＣｌ、２mM ＥＤＴＡ、０．１mg/ml脂肪酸フリーのＢＳＡ、および１０mM ＤＴＴ）中でアッセイした。各９６ウェル反応について、１４０ng当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲ γ−ＬＢＤ融合タンパク質を、攪拌することによって、最終体積５０ulで、ＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）１０μgに結合させた。得られたスラリーを室温で１時間インキュベートし、１３００ｇで２分間遠心分離した。結合していないタンパク質を含有する上清を除去し、レセプターで被覆されたビーズを含有する半乾燥ペレットをＴＫＥ５０ulに溶解した。放射リガンド結合のために、例えば、５０μl中の２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸１００００dpmを添加し、反応物を室温で１時間インキュベートし、シンチレーション近接計測を行った。全ての結合アッセイを９６ウェルプレート中で行い、結合リガンドの量をOptiPlates(Packard)を用いたPackard TopCountで測定した。１０^-4Ｍの標識されていない化合物の存在下で非特異的な結合を決定した。１０^-10Ｍ〜１０^-4Ｍの濃度範囲内で、用量応答曲線を三重に作成した。

ルシフェラーゼ転写リポーター遺伝子アッセイ
仔ハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ２１ＡＴＣＣＣＣＬ１０）を、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地中で、９５％Ｏ₂：５％ＣＯ₂雰囲気中、３７℃で増殖させた。細胞を１０⁵細胞／ウェルの密度で６ウェルプレートに接種し、次いで、ｐＦＡ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ、ｐＦＡ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤまたはｐＦＡ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ発現プラスミドのいずれかと、リポータープラスミドとを用いてバッチトランスフェクトした。トランスフェクションは、示唆されたプロトコルに従って、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬（Roche Molecular Biochemicals）を用いて達成した。トランスフェクションの６時間後、トリプシン化によって細胞を収穫し、９６ウェルプレートに１０⁴細胞／ウェルの密度で播種した。細胞の結合を可能にするため２４時間後に、培地を除去し、試験物質または対照リガンドを含有する（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）フェノールレッドが存在しない培地１００ulと交換した。細胞を物質とともに２４時間インキュベーションした後、上清５０μlを捨て、次いで、細胞を溶解し且つルシフェラーゼ反応を開始するためのLuciferase Constant-Light試薬(Roche Molecular Biochemicals)５０μlを添加した。Packard TopCount中で、ルシフェラーゼについて発光を測定した。試験物質の存在下での転写活性を、物質の非存在下でインキュベートした細胞の活性の倍数として表した。ＸＬｆｉｔプログラム（ID Business Solutions Ltd.UK）を用いてＥＣ50値を計算した。

本発明の化合物の遊離酸（Ｒ¹が水素である）は、ＰＰＡＲδについて、０．１nM〜１０μM、好ましくは１nM〜１００nMのＩＣ₅₀値を、またＰＰＡＲαについて、１０nM〜１０μM、好ましくは１００nM〜５μMのＩＣ₅₀値を示す。さらに、化合物は、１００より大きいＰＰＡＲδ／ＰＰＡＲαの選択性を示す。Ｒ¹が水素ではない化合物は、生体内で、Ｒ¹が水素である化合物に変換される。以下の表は、本発明のいくつかの選択された化合物についての測定値を示す。

式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容されうる塩およびエステルは、例えば、経腸投与、非経口投与または局所投与のための薬学的調製物の形態で、医薬として使用可能である。これらは、例えば、経口で（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンおよび軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤または懸濁剤の形態で）、経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、非経口で（例えば、注射溶液または輸液の形態で）、または局所的に（例えば、軟膏剤、クリーム剤または油剤の形態で）投与可能である。

薬学的調製物の調製は、上述の式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうるものを、適切な、非毒性の、不活性な、治療上適合性の固体または液体の担体物質とともに、所望により通常の薬学的助剤とともに、ガレヌス製剤投与形態にすることによって、当業者によく知られた様式で行うことが可能である。

好適な担体物質は、無機担体物質のみならず、有機担体物質でもある。従って、例えば、ラクトース、コーンスターチもしくはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤のための担体物質として使用可能である。軟ゼラチンカプセル剤のための好適な担体物質は、例えば、植物油、ワックス、脂肪および半固体ポリオールおよび液体ポリオールである（しかしながら、活性成分の性質によって、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体は必要とされない）。液剤およびシロップ剤を調製するための好適な担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射溶液のための好適な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油である。坐剤のための好適な担体物質は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪および半液体ポリオールまたは液体ポリオールである。局所用調製物のための好適な担体物質は、グリセリド、半合成グリセリドおよび合成グリセリド、水素添加油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪族アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。

通常の安定剤、保存剤、湿潤剤および乳化剤、稠度向上剤、香味向上剤、浸透圧を変動させるための塩、バッファー物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤、ならびに酸化防止剤が、薬学的助剤として考慮される。

式（Ｉ）の化合物の用量は、制御される疾患、患者の年齢および個々の状態、ならびに投与の様式に依存して広い範囲内で変動可能であり、もちろん、それぞれの特定の症例における個々の必要性に適合させられる。成人患者のために、１日の用量は、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgが考慮に入れられる。この用量に依存して、数投与単位で１日分の投与量を投与することが簡便である。

本薬学的調製物は、簡便には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。

以下の実施例は、本発明をさらに詳細に例証するためのものである。しかしながら、以下の実施例は、いかなる様式においてもその範囲を限定することを意図するものではない。

実施例
略語：ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＣＨ₂Ｃｌ₂＝ジクロロメタン、ＣＨ₃Ｉ＝ヨウ化メチル、ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ₂Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ₃Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＢＨ₄＝水酸化ホウ素ナトリウム、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。

概説全ての反応はアルゴン下で実施された。

実施例１
１．１）（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
乾燥アセトリル（４２０ml）中のブロモ酢酸エチル（７．１９ml、６３mmol）及び４−アミノ−Ｏ−クレゾール（７．３９ｇ、６０mmol）の溶液をＣｓ₂ＣＯ₃（４２．０３ｇ、１２９mmol）で１５℃にて処理し、室温で２時間撹拌した。追加のブロモ酢酸エチル（０．３３ml、３mmol）を加え、４時間後、混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、蒸発させた。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に顕濁させ、濾過し、蒸発させて、（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）−酢酸エチルエステル１３．３４ｇ（定量）を緑色の油状物として得た。ＭＳ：２１０（ＭＨ）。

１．２）（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
ＴＨＦ（１５０ml）中の（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（１０．４６ｇ、５０mmol）の溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１１．６９ｇ、５２．５mmol）で処理し、８０℃で２時間加熱した。溶液を蒸発させ、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させ、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの９：１〜７：１の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを明黄色の結晶質残渣１１．０２ｇ（７１％）として得た。ＭＳ：３０８（Ｍ−Ｈ）^-、融点：７８〜８１℃（分解）。

１．３）［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ（３０ml）中の（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（３．０９、１０mmol）の氷冷撹拌溶液に、１０分以内にＮａＨ（油中５５％、０．６５ｇ、１５mmol）を、１時間後にＣＨ₃Ｉ（４、９８ml、８０mmol）を加えた。反応物を一晩で室温まで温め、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液で０°にて中和し、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステルの約２０％（^１Ｈ−ＮＭＲ）を含有する［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル３．４６ｇ（定量）を得た。ＭＳ：３２３（Ｍ、エチルエステル）及び３０９（Ｍ、メチルエステル）。

１．４）（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ml）中の粗［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル/［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（３．１９６ｇ、９．８８mmolを含有する３．４２ｇ）の溶液をＴＦＡ（３８ml）で０℃にて処理し、室温で２．５時間撹拌した。反応物を蒸発させ、冷却したＮａＨＣＯ₃飽和水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で処理した。有機層を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、約２０％の（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを有する粗（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを得た。ヘプタン：ＥｔＯＡｃの９５：５〜２：１の勾配を有するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル０．８３ｇ（３８％）を橙色の油状物として（ＭＳ：２２４（ＭＨ⁺））、及び（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル０．４４ｇ（２１％）を橙色の油状物として得た（ＭＳ：２１０（ＭＨ⁺））。

１．５）（２−メチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ（４．８ml）中の（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（０．３５７ｇ、１．６mmol）、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（０．５１３ｇ、１．７６mmol、ＷＯ０２/２８４３３）及びＮａＩ（０．２４ｇ、１．６mmol）の氷冷撹拌溶液に、ＮａＨ（油中５５％、０．１０５ｇ、２．４mmol）を加えた。反応物を室温で２３／４時間撹拌し、Ｅｔ₂Ｏで希釈し、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、粗（２−メチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル０．８７ｇ（定量）を黄色の固体として得た。ＭＳ：４７９（ＭＨ⁺）。

１．６）（２−メチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（９．２ml、１：１）中の粗（２−メチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（０．７４ｇ、１．５４mmolを含有する０．８４ｇ）の溶液を１ＭＬｉＯＨ（４．６ml、４．６mmol）で０℃にて２分間処理した。室温にて２時間後、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液を加えて溶液を酸性化し、混合物をＥｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させた。結晶化して（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ）、（２−メチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸０．５７ｇ（８２％）を黄色の粉末として得た。ＭＳ：４４９（Ｍ−Ｈ）^-、融点：１４６〜１４９℃（分解）。

実施例２
２．１）２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、２１５ml、５８４mmol）の溶液に、ギ酸エチル（４６．９７ml、５８４mmol）、次に冷却しながら（最高２８℃）、Ｅｔ₂Ｏ（２００ml）中のクロロ酢酸エチルエステル（２００ml）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、Ｅｔ₂Ｏ（２００ml）を添加後濾過した。得られた固体をＥｔＯＨ（４００ml）中に溶解し、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−l−カルボチオアミド（１１．９８ｇ、５８．４mmol）の添加後、２０時間撹拌還流した。濾過後、減圧下でＥｔＯＨを除去し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×）／Ｈ₂Ｏで抽出した。有機相をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ_４）、蒸発させ、結晶化した（Ｅｔ₂Ｏ／ｎ−ペンタン）粗化合物を得て、２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル１２．４３ｇ（７１％）をオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ：３０１（Ｍ⁺）、融点：９８〜１１０℃。

２．２）［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５イル］−メタノール
ＴＨＦ（８５ml）中の２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５．１２２ｇ、１７．００mmol）の溶液に、冷却しながらＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、１７．３４ml、１７．３４mmol）を滴下した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、反応物を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を注意深く加えて約１５℃ででクエンチした。沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に懸濁した。Ｎａ₂ＳＯ₄を加え、有機相を濾過し、蒸発させて［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール４．４６ｇ（定量）を黄色の結晶残渣として得た。ＭＳ：２５９（Ｍ⁺）、融点：９５〜９８℃、（分解）。

２．３）５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
ＣＨ₂Ｃｌ₂（１４ml）中の［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（１．５５６ｇ、６．０mmol）及びＥｔ₃Ｎ（１．６７ml、１２．０mmol）の氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．７５ml、９．６mmol）をゆっくりと加えた。０℃にて２時間後、更にＥｔ₃Ｎ（０．１７ml、１．２mmol）及びメタンスルホニルクロリド（０．０７ml、０．９６mmol）を加えた。反応物を０℃で１６時間保持し、反応がＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４：１）によって完了するまで、室温で４時間保持した。次に反応物をＥｔ₂Ｏ（３×）／飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に分配した。有機相を１０％ＫＨＳＯ₄水溶液及び１０％ＮａＣｌ水溶液で１度洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させ、５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール１．５８ｇ（９５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：２７７（Ｍ、１Ｃｌ）、融点：５５〜５７℃。

２．４）（２−メチル−４−｛メチル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
実施例１．５及び１．６と同様にして、（２−メチル−４−｛メチル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸を、（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル及び５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールから調製した。明褐色の泡状物、ＭＳ：４３７（ＭＨ⁺）。

実施例３
３．１）１−［４−メチル−２−（トリフリオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノン
４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−カルボチアミド（５．０３ｇ、２４．５mmol）をＥｔＯＨ３０mlに溶解し、１．０５当量の３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（３．４６ｇ、２５．７mmol）で処理した。混合物を５５〜６０℃で一晩保持した。全容量を１／４にまで還元し、０℃まで冷却して、結晶化を引き起こした。濾過及び微量の冷ＥｔＯＨを用いた洗浄により、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノン（７９％）５．４９ｇを黄色の結晶として得た。ＭＳ：２８５（Ｍ⁺）、融点：８９〜９０℃。

３．２）（Ｒ，Ｓ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
上記で調製した１−［４−メチル−２−（４−トリフリオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノン（１．９０ｇ、６．６６mmol）をＮａＢＨ₄（０．２５３ｇ、６．６９mmol）を有するＥｔＯＨ５０ml中で０℃にて処理し、周囲温度で更に３０分間保持した。大部分の溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに取り、水で２回洗浄して、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発させると、（Ｒ，Ｓ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（９９％）１．９２ｇが無色の結晶として残った。ＭＳ：２８７（Ｍ⁺）。

３．３）（Ｒ，Ｓ）−５−（１−クロロ−エチル）−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
上記で調製した（Ｒ，Ｓ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（０．９０ｇ、３．１３mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂４０ml中に溶解し、アルゴン下で０℃にて２当量のＳＯＣｌ₂（０．４５４ml、６．２６mmol）で処理した。室温で更に６０分後、溶媒及び過剰な試薬を蒸発により注意深く除去すると、純粋な（Ｒ，Ｓ）−５−（１−クロロ−エチル）−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（９９％）０．９５ｇが無色の固体として残った。ＭＳ：３０５（Ｍ⁺、１Ｃｌ）。

３．４）（Ｒ，Ｓ）−［２−メチル−４−（メチル−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸
実施例１．５及び１．６と同様にして、（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及び（Ｒ，Ｓ）−５−（１−クロロ−エチル）−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールから、（Ｒ，Ｓ）−［２−メチル−４−（メチル−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸を明黄色の泡状体として調製した。ＭＳ：４６３（Ｍ−Ｈ）^-。

実施例４
４．１）（４−アミノ−２−クロロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．１と同様にして、４−アミノ−２−クロロフェノール及びエチルブロモアセタートから、（４−アミノ−２−クロロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを褐色のロウ状固体として調製した。ＭＳ：２３０（ＭＨ⁺、１Ｃｌ）。

４．２）（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−クロロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．２と同様にして、（４−アミノ−２−クロロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートから、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−クロロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを明黄色の粉末として調製した。ＭＳ：３２８（Ｍ−Ｈ）^-、１Ｃｌ）、融点：１１９〜１２０℃。

４．３）［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−クロロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
実施例１．３と同様にして、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−クロロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及びＣＨ₃Ｉから、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−クロロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステルを含有する［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−クロロ−フェノキシ］−酢酸エチルエステルを調製した。ＭＳ：３４４（ＭＨ⁺、１Ｃｌ）及びＭＳ：３３０（ＭＨ⁺、１Ｃｌ）。

４．４）（２−クロロ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．４と同様にして、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−クロロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステルを含有する粗［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−クロロ−フェノキシ］−酢酸エチルエステルをＴＦＡ脱保護し、（２−クロロ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを含有する（２−クロロ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを得た。ＭＳ：２４４（ＭＨ⁺、１Ｃｌ）及びＭＳ：２３０（ＭＨ⁺、１Ｃｌ）。

４．５）（２−クロロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．５と同様にして、（２−クロロ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを含有する粗（２−クロロ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及び５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（ＷＯ０２/２８４３３）から、（２−クロロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを含有する（２−クロロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを調製した。ＭＳ：４９９（ＭＨ⁺、１Ｃｌ）及び４８５（ＭＨ⁺、１Ｃｌ）。

４．６）（２−クロロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
実施例１．６と同様にして、（２−クロロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを含有する粗（２−クロロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及びＬｉＯＨから、（２−クロロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸を黄色の粉末として調製した。ＭＳ：４６９（Ｍ−Ｈ）^-、１Ｃｌ）、融点：１４９〜１５０℃（分解）。

実施例５
５．１）（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．１と同様にして、２−フルオロ−４−ニトロフェノール及びエチルブロモアセタートから、（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを褐色の結晶質固体として調製した。ＭＳ：２４３（Ｍ⁺）、融点：５９〜５６℃（分解）。

５．２）（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（３３０ml）及び１ＭＨＣＬ水溶液（５５．９２ml、５５．９２mmol）中の（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（１７．０ｇ、５５．９２mmol）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ）の存在下で２日間水素化した。触媒の除去後、反応物を蒸発させ、水／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で処理し、水相をＮａＨＣＣＯ₃で処理し、Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル５．３９ｇ（４５％）を褐色の結晶質残渣として得た。ＭＳ：２１３（Ｍ⁺）。

５．３）（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．２と同様にして、（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナートから、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを白色のロウ状固体として調製した。ＭＳ：３３１（Ｍ⁺ＮＨ₄）⁺。

５．４）［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−フルオロ−フェノキシ−酢酸エチルエステル
実施例１．３と同様にして、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及びＣＨ₃Ｉから、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−フルオロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステルを含有する［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−フルオロ−フェノキシ］−酢酸エチルエステルを無色の油状物として調製した。ＭＳ：３２７（Ｍ⁺）及び３１３（Ｍ⁺）。

５．５）（２−フルオロ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．４と同様にして、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−フルオロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステルを含有する粗［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−フルオロ−フェノキシ］−酢酸エチルエステルをＴＦＡ脱保護し、（２−フルオロ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを含有する（２−フルオロ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを橙色の油状物として得た。ＭＳ：２２８（ＭＨ⁺）及びＭＳ：２１４（ＭＨ⁺）。

５．６）（２−フルオロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．５と同様にして、（２−フルオロ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを含有する粗（２−フルオロ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及び５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（ＷＯ０２/２８４３３）から、（２−フルオロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを含有する（２−フルオロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを粘性で橙色の油状物として調製した。ＭＳ：４８３（ＭＨ⁺）及び４６９（ＭＨ⁺）。

５．７）（２−フルオロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］アミノ｝フェノキシ）−酢酸
実施例１．６と同様にして、（２−フルオロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを含有する粗（２−フルオロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及びＬｉＯＨから、（２−フルオロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸を黄色の固体として調製した。ＭＳ：４５３（Ｍ−Ｈ）^-、１Ｃｌ）、融点：１１３〜１１４℃。

実施例６
６．１）４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノール
酢酸（２６０ml）中の６−メトキシ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（２４．７３ｇ、１１０．７mmol）の溶液及びＨＢｒ水溶液（６２％、１３０ml）を９６時間加熱還流し、蒸発させ、ＮａＨＣＣＯ₃飽和水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３x）に取った。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させて、４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノール１９．２７ｇ（８３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：２０７（Ｍ⁺）、融点：１０３〜１０４℃。

６．２）（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．１と同様にして、４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノール及びブロモ酢酸エチルから、（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：２９３（Ｍ⁺）、融点：４５〜４６℃。

６．３）（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例５．２と同様にして、（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステルから、（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステルをオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ：２６４（ＭＨ⁺）、融点：７８〜８０℃。

６．４）（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．２と同様にして、（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートから、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：３８１（Ｍ⁺ＮＨ₄）⁺）、融点：１０４〜１０５℃。

６．５）［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
実施例１．３と同様にして、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及びＣＨ₃Ｉから、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステルを含有する［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−フェノキシ］−酢酸エチルエステルを明黄色の油状物として調製した。ＭＳ：３７７（Ｍ⁺）及び３６３（Ｍ⁺）。

６．６）（４−メチルアミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．４と同様にして、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステルを含有する粗［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−フェノキシ］−酢酸エチルエステルをＴＦＡで脱保護し、（４−メチルアミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを含有する（４−メチルアミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを明黄色のロウ状固体として得た。ＭＳ：２７８（ＭＨ⁺）及びＭＳ：２６４（ＭＨ⁺）。

６．７）（４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．５と同様にして、（４−メチルアミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを含有する粗（４−メチルアミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及び５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（ＷＯ０２/２８４３３）から、（４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを含有する（４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを黄色の固体として調製した。ＭＳ：５３３（ＭＨ⁺）及び５１９（ＭＨ⁺）。

６．８）（４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸
実施例１．６と同様にして、（４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを含有する粗（４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及びＬｉＯＨから、（４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸を黄色の固体として調製した。ＭＳ：５０３（Ｍ−Ｈ）^-、融点：１８０〜１８１℃。

実施例７
７．１）２−エチル−６−ニトロ−フェノール
水（１１２ml）及びＨＣｌ水溶液（２５％、７３ml）中のＮａＮＣＯ₃（８．５ｇ、１００mmol）の撹拌溶液に、Ｅｔ₂Ｏ（５６０ml）中の２−エチルフェノール溶液、続いて無水酢酸（３．４ml、３６mmol）を加えた［P. Keller, An efficient two-phase nitration of para- substituted phenols: application to the synthesis of key intermediates for ferroelectric liquid crystalline compounds, Bull. Soc. Fr. (1994) 131,27-29］。反応物を水浴を用いて、室温で保持した。室温にて１６時間後、ＮａＮＣＯ₃（４．２５ｇ、５０mmol）を更に加えた。３時間後、反応物を水／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で処理した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの９５：５〜４：１の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−エチル−６−ニトロ−フェノール７．２７ｇ（４３％）を明赤色の液体として（ＭＳ：１６７（Ｍ⁺））、及び２−エチル−４−ニトロ−フェノール７．４９ｇ（４５％）を橙色の固体として得た（ＭＳ：１６７（Ｍ⁺））。

７．２）４−アミノ−２−エチル−フェノ−ル．ＨＣｌ
ＭｅＯＨ（４０ml）及び１ＭＨＣＬ水溶液（２０ml、２０．００mmol）中の２−エチル−４−ニトロフェノール（３．３４ｇ、２０．００mmol）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３３ｇ）の存在下で４時間水素化した。触媒の除去後、反応物を蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂及び少量のＭｅＯＨ中に懸濁し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、４−アミノ−２−エチル−フェノ−ル．ＨＣｌ３．３５ｇ（９６％）を得た。ＭＳ：１３８（ＭＨ⁺）、融点：２３９〜２４０℃（分解）。

７．３）（４−アミノ−２−エチル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
実施例１．１と同様にして、４−アミノ−２−エチル−フェノ−ル．ＨＣｌ及び３．１５当量のＣｓ₂ＣＯ₃を有するブロモ酢酸エチルから、（４−アミノ−２−エチル−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した。ＭＳ：２５２（ＭＨ⁺）。

７．４）（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
ＴＨＦ（９ml）中の（４−アミノ−２−エチル−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７７ｇ、３．０６mmol）の溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．７０ｇ、３．２２mmol）で処理し、８０℃で１．５時間加熱した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．２０ｇ、０．９２mmol）を更に加え、８０℃で１．５時間加熱した。溶液をを蒸発させ、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機層を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。残渣をＭｅＯＨ（２０ml）中に溶解し、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．１ｇ（０．３１mmol）で処理し、３時間後に再びＣｓ₂ＣＯ₃（０．９ｇ（０．２７６mmol）で処理した。室温にて２時間後、懸濁液を４℃で１６時間保持し、濾過し、蒸発させた。１０％ＫＨＳＯ₄水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）での抽出後、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル１．６３ｇ（定量）を粘性で暗褐色の油状物として得た。ＭＳ：３０９（Ｍ⁺）。

７．５）［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−エチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
実施例１．３と同様にして、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル及びＣＨ₃Ｉから、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−エチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステルを粘性で黄色の油状物として調製した。ＭＳ：３２４（ＭＨ⁺）。

７．６）（２−エチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
実施例１．４と同様にして、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−エチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステルをＴＦＡで脱保護し、（２−エチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを明褐色の油状物として得た。ＭＳ：２２４（ＭＨ⁺）。

７．７）（２−エチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
実施例１．５と同様にして、粗（２−エチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル及び５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（ＷＯ０２/２８４３３）から、（２−エチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを黄色の粘性油状物として調製した。ＭＳ：４７９（ＭＨ⁺）。

７．８）（２−エチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
実施例１．６と同様にして、粗（２−エチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル及びＬｉＯＨから、（２−エチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸を明灰色の固体として調製した。ＭＳ：４６３（Ｍ−Ｈ）^-、融点：１４２〜１４３℃（分解）。

実施例８
８．１）（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．１と同様にして、４−ニトログアヤコール及びエチルブロモアセタートから、（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを黄色の粉末として調製した。ＭＳ：２５５（Ｍ⁺）。

８．２）（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例７．２と同様にして、（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルから、（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを暗褐色の油状物として調製した。ＭＳ：２８４（Ｍ⁺ＯＡｃ）⁻。

８．３）（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．２と同様にして、（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートから、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを明黄色の固体として調製した。ＭＳ：３４３（Ｍ⁺ＮＨ₄）⁺）、融点：８１〜８３℃。

８．４）［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メトキシ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
実施例１．３と同様にして、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及びＣＨ₃Ｉから、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メトキシ−フェノキシ］−酢酸メチルエステルを含有する［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メトキシ−フェノキシ］−酢酸エチルエステルを明褐色の粘性油状物として調製した。ＭＳ：３３９（Ｍ⁺）及び３２５（Ｍ⁺）。

８．５）（２−メトキシ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．４と同様にして、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メトキシ−フェノキシ］−酢酸メチルエステルを含有する粗［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メトキシ−フェノキシ］−酢酸エチルエステルをＴＦＡで脱保護し、（２−メトキシ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを含有する（２−メトキシ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを褐色の油状物として得た。ＭＳ：２４０（ＭＨ⁺）及び２２６（ＭＨ⁺）。

８．６）（２−メトキシ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．５と同様にして、（２−メトキシ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを含有する粗（２−メトキシ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及び５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（ＷＯ０２/２８４３３）から、（２−メトキシ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを含有する（２−メトキシ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを明褐色の半固体として調製した。ＭＳ：４９５（ＭＨ⁺）及び４８１（ＭＨ⁺）。

８．７）（２−メトキシ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
実施例１．６と同様にして、（２−メトキシ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを含有する粗（２−メトキシ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及びＬｉＯＨから、（２−メトキシ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸を明黄色の粉末として調製した。ＭＳ：４６５（Ｍ−Ｈ）^-、融点：１２９〜１３１℃（分解）。

実施例９
９．１）（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．１と同様にして、（４−ヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びエチルブロモアセタートから、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルをオフホワイトの半固体として調製した。ＭＳ：２９６（ＭＨ⁺）。

９．２）［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
実施例１．３と同様にして、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及びヨードエタンから、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステルを調製した。ＭＳ：３２４（ＭＨ⁺）。

９．３）（４−エチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．４と同様にして、粗［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステルをＴＦＡで脱保護し、（４−エチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを明褐色の油状物として得た。ＭＳ：２２４（ＭＨ⁺）。

９．４）（４−｛エチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
ＤＭＦ（３ml）中の粗（４−エチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（０．２１４ｇ、０．９６mmolを含有する０．２４３ｇ）、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（０．３０８ｇ、１．０５mmol、ＷＯ０２/２８４３３）及びＮａＩ（０．１４４ｇ、０．９６mmol）の氷冷撹拌溶液に、ＮａＨ（油中５５％、０．０６３ｇ、１．４４mmol）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、水を加え、Ｅｔ₂Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＣＯ₃水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、粗（４−｛エチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル０．３２ｇ（７０％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：４７９（ＭＨ⁺）。

有機相を合わせ、ＫＨＳＯ₄で酸性化し、Ｅｔ₂Ｏ（３x）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９９：１〜９５：５の勾配を有するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−｛エチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸０．０７８ｇ（１８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４５１（ＭＨ⁺）。

実施例１０
１０．１）（４−｛エチル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
実施例９．４と同様にして、（４−エチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及び５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（実施例２．３にて調製した）から、（４−｛エチル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸を明褐色の泡状物として調製した。ＭＳ：４３７（ＭＨ⁺）。

実施例１１
１１．１）（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
ＤＭＡ（１０ml）中の（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（０．２９５、１mmol）及び５クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（０．２９２、１mmol）の氷冷撹拌溶液に、ＮａＨ（油中５５％、０．０６５ｇ、１．５mmol）を加えた。反応物を温め、室温で５時間撹拌し、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液で０℃にて中和し、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｅｔ₂Ｏの９９：１〜９８：２の勾配を有するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル０．２０７ｇ（３８％）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：５５１（ＭＨ⁺）。

１１．２）（４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１．４と同様にして、（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルをＴＦＡで脱保護し、（４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを得た。ＭＳ：４５１（ＭＨ⁺）、融点１５３〜１５５℃（分解）。

１１．３）（４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
実施例１．６と同様にして、（４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルから、（４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸を明黄色の粉末として調製した。ＭＳ：４２１（Ｍ−Ｈ）^-。

実施例１２
１２．１）（４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
ジオキサン（１ml）中の（４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（０．０９ｇ、０．２mmol）の溶液を１ＮＮａＨ₂ＰＣＯ₃溶液（１ml）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（１ml）で処理した。混合物を６０℃で７．５時間加熱した。ジオキサン（１ml）を更に加え、１１．５時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機層を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、（４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル０．０８ｇ（８６％）を黄色のロウ状固体として得た。ＭＳ：４６５（ＭＨ⁺）。

１２．２）（４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
実施例１．６と同様にして、（４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル及びＬｉＯＨから、（４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸を黄色の粉末として調製した。ＭＳ：４３５（Ｍ−Ｈ）^-。

実施例１３
１３．１）（２−ヨード−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
Ｏ−ヨードフェノール９．１０ｇ（４１．４mmol）をアセトン１０２ml中に溶解し、続いて炭酸セシウム１４．８ｇ（１．１当量）及びブロモ酢酸エチル４．５７ml（１．０当量）で０℃にて処理した。周囲温度で１時間激しく撹拌し、濾過した後、大部分の溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解した。水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、最後に純粋な標記化合物１２．６６ｇを無色の油状物として得た。ＭＳ：３０６．０（Ｍ）⁺。

１３．２）［２−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
三つ首反応フラスコに、上記で調製した（２−ヨード−フェノキシ）−酢酸エチルエステル１２．６５ｇ（４１．３mmol）、アセトニトリル１２８ml、３−メトキシ−１−プロピンの５．７９３ｇ（２当量）、ＮＥｔ₃１７．２８ml（３当量）、（ＰＰｈ₃）₂ＰｄＣｌ₂１．４５ｇ（０．０５当量）及びＣｕＩ０．３９４ｇ（０．０５当量）を連続して装填した。４時間撹拌した後、大部分の溶媒を真空下で除去し、残渣をＨＣＬとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を冷水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／２）に付して、標記化合物９．５４ｇを明褐色の油状物として得た。ＭＳ：２４８．２（Ｍ）⁺。

１３．３）［２−（３−メトキシ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
上記で調製した［２−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル９．５４ｇ（３８．４mmol）を、ＥｔＯＡｃ１３０ml中Ｐｄ／Ｃ（１０％）２．３９ｇ上でＨ₂圧力の１atm下にて、室温で水素化した。周囲温度にて２時間後、反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで注意深くすすいだ。溶媒を蒸発させると、最後に標記化合物９．３９ｇが無色の油状物として残った。ＭＳ：２５２．２（Ｍ）⁺。

１３．４）［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−ニトロ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
上記で調製した［２−（３−メトキシ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル４．００ｇ（１５．９mmol）をＴＦＡＡ５．０ml中に溶解し、ゆっくりと注意深く滴下漏斗により、ＴＦＡＡ５．０ml及び濃ＨＮＣＯ₃（６５％）４mlの混合物に加え、−１０℃で保持した。次に反応を更に３０分間続けた。氷で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＮａＨＣＯ₃及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を蒸発させると、粗生成物が残った。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５）により精製して、最後に標記化合物３．００ｇを明褐色の油状物として得て、ＮＭＲによると、それは約３５％オルト異性体により汚染されていたが、次の工程後分離した。ＭＳ：２９８（ＭＨ）⁺。

１３．５）［４−アミノ−２−（３−メトキシ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
上記で調製した［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−ニトロ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル３．００ｇ（約６５％、６．５６mmol）をＥｔＯＡｃ５０ml中Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．６０ｇ上でＨ₂圧力の１atm下にて、室温で水素化した。周囲温度にて３時間後、反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで注意深くすすいだ。溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）に付し、標記化合物１．６９ｇを明褐色の油状物として得た。極性の大きい画分から、８−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン０．７８４ｇを分離した（環化還元したオルト−アミノ誘導体）。ＭＳ：２６８．３（ＭＨ）⁺、副産物：２２１．１（Ｍ）⁺。
ＮＭＲによると、それは約３５％オルト異性体により汚染されていたが、次の工程後分離した。ＭＳ：２９８（ＭＨ）⁺。

１３．６）［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３−メトキシ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
上記で調製した［４−アミノ−２−（３−メトキシ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル１．６８ｇ（６．２８mmol）をＴＨＦ７ml中に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート１．６４６ｇ（１．２当量）で処理し、１時間還流した。冷却後、反応混合物を砕氷／ＥｔＯＡｃに注ぎ、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５）に付し、標記化合物２．２２ｇを明褐色の油状物として得た。ＭＳ：３８７．２（Ｍ）⁺。

１３．７）［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−（３−メトキシ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
無水ＤＭＦ１８ml中に溶解した、上記で調製した［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３−メトキシ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル２．２１ｇ（６．０１Mmol）に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．３当量）０．３１３ｇを０℃で加えた。５分後、ＭｅＩ０．７５ml（２当量）を加え、反応を０℃で１０分間、周囲温度で１時間続けた。砕氷／１０％ＫＨＳＯ₄水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／２）に付し、標記化合物１．５５ｇを明黄色の油状物として得た。

１３．８）［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−メチルアミノ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
上記で調製した４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−（３−メトキシ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル１．５５ｇ（４．０６mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂４１ml中に溶解し、ＴＦＡ１０mlを滴下して処理した。室温にて更に３０分後、溶媒の大部分を真空下で除去し、残渣を冷ＮａＨＣＣＯ₃溶液とＥｔＯＡｃに分配した。冷水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、標記化合物１．１５ｇを褐色を帯びた油状物が残り、それをそのまま次の工程に使用した。

１３．９）（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
無水ＤＭＦ２．４ml中に溶解した、上記で調製した［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−メチルアミノ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル０．２１６ｇ（０．７７mmol）に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．２当量）０．０３７ｇ、ＮａＩ０．１１５ｇ（１当量）及び５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（ＷＯ０２/２８４３３）０．２１５ｇ（０．９６当量）を連続して０℃にて加えた。反応を０℃で５分間、周囲温度で０．５時間続けた。砕氷／１０％ＫＨＳＯ₄水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７８／２２）に付し、標記化合物０．２８４ｇを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５３７．５（ＭＨ）⁺。

１３．１０）（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
上記で調製した（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル０．２８０ｇ（０．５２mmol）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１３．３ml中に溶解し、１ＮＮａＯＨ１．５６ml（３当量）で処理し、周囲温度で０．５時間保持した。次に反応混合物を砕氷／希ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃから結晶化させて、最後に標記化合物０．２０９ｇを融点１４２〜１４３℃のオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ：５０７．５（Ｍ−Ｈ）^-。

実施例１４
（２−メチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
実施例１．５及び１．６と同様であるが、カップリング工程で５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールの代わりに５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（ＷＯ０１/０００６０３）を使用して、標記化合物を融点１５６〜１５７℃のオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ：４３３．０（Ｍ−Ｈ）^-。

実施例１５
１５．１）（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
（４−アミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル４．３５ｇ（１９．４８mmol）をＴＨＦ２２ml中に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートの５．１０３ｇ（１．２当量）で処理し、１時間還流した。冷却後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。それにより、標記化合物６．８５ｇを赤みを帯びた固体として分離した。次の工程のために十分に純粋であった。

１５．２）（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
無水ＤＭＦ４ml中に溶解した、上記で調製した（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．３１２ｇ（０．９４mmol）に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．２当量）０．０４５ｇ、ＮａＩ０．１４０ｇ（１当量）及び５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（ＷＯ０２/２８４３３）０．２７３（０．９６当量）を連続して０℃にて加えた。反応を０℃で５分間、周囲温度で０．５時間続けた。砕氷／１０％ＫＨＳＯ₄水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８２／１８）に付し、標記化合物０．３６３ｇを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５７９．３（ＭＨ）⁺。

１５．３）（２，６−ジメチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
上記で調製した（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル０．３６０ｇ（０．６２mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂６．２５ml中に溶解し、ＴＦＡ（３３当量）１．５９mlを滴下して処理した。室温にて更に３０分後、溶媒の大部分を真空下で除去し、残渣を冷ＮａＨＣＣＯ₃溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を冷水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、標記化合物０．２９２ｇをオフホワイトの固体が残り、それをそのまま次の工程に使用した。ＭＳ：４７９．４（ＭＨ）⁺。

１５．４）（４−｛エチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
上記で調製した（２，６−ジメチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル０．１０２ｇ（０．２１mmol）を無水ＤＭＳＯ１．５ml中に溶解し、ヨウ化エチル０．０６６ｇ（０．４３mmol）及びＫ₂ＣＯ₃の０．０３２ｇ（０．２３mmol）で処理した。周囲温度で１８時間激しく撹拌した後、反応混合物を砕氷／１０％ＫＨＳＯ₄水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／２）に付し、最後に標記化合物０．０６７ｇを黄色の油状物として得た。ＭＳ：５０７．６（ＭＨ）⁺。

１５．５）（４−｛エチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−酢酸
上記で調製した（４−｛エチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル０．６６ｇ（０．１３mmol）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１０．８０ml中に溶解し、１ＮＮａＯＨ０．４０ml（３当量）で処理し、周囲温度で１時間保持した。次に反応混合物を砕氷／ＥｔＯＡｃ／希ＨＣｌに注ぎ、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃから結晶化させて、最後に標記化合物０．０５６ｇを融点１６１〜１６２℃のオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ：４７７．０（Ｍ−Ｈ）^-。

実施例１６
１６．１）（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−メチル−２−［４−トリフルオロメチル−フェニル］−オキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
標記化合物を、実施例１５．２と同様であるが、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールの代わりに５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（ＷＯ０１/０００６０３）を使用して、明黄色の油状物として調製した。ＭＳ：５６３．６（ＭＨ）⁺。

１６．２）（２，６−ジメチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
標記化合物を、実施例１５．３と同様にして、上記で調製した（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステルから、黄色を帯びた固体として調製した。ＭＳ：４６３．４（ＭＨ）⁺。

１６．３）（２，６−ジメチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
標記化合物を、実施例１５．４と同様であるが、求電子試薬としてヨウ化エチルの代わりにヨウ化メチルを使用して、上記で調製した（２，６−ジメチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルから、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ：４７７．５（ＭＨ）⁺。

１６．４）（２，６−ジメチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
標記化合物を、実施例１５．５と同様にして、上記で調製した（２，６−ジメチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルから、融点１２２〜１２３℃のオフホワイトの結晶として調製した。ＭＳ：４４７．０（Ｍ−Ｈ）^-。

実施例１７
１７．１）（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
乾燥アセトニトリル（３００ml）中のメチルブロモ酢酸（１５．７６ml、１７１mmol）及び２−メチル−４−ニトロフェノール（２５．０ｇ、１６３mmol）の溶液をＣｓ₂ＣＯ₃（６１．３ｇ、１８８mmol）で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（７００ml）中に懸濁し、濾過し、蒸発させて、（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル３６．４ｇを黄色の結晶として得た。ＭＳ：２２５Ｍ⁺。

１７．２）（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（４００ml）及びＡｃＯＨ（１１．２ml、１７７mmol）中の（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（３６．３ｇ、１６１mmol）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（３．６３ｇ）の存在下で７時間水素化した。触媒の除去後、反応物を蒸発させ、トルエン中に溶解し、蒸発させて（５×）、（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル３２．５ｇを褐色の結晶質残渣として得た。ＭＳ：１９６（ＭＨ⁺）。

１７．３）（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
ＴＨＦ（２１０ml）中の（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（２１．１ｇ、１０８mmol）の溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２４．７ｇ、１１１mmol）で処理し、８０℃で３時間加熱した。溶液を蒸発させ、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの９：１〜４：１の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを明るいピンク色の結晶質残渣２８．１ｇとして得た。ＭＳ：２９５Ｍ⁺。

１７．４）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
ＤＭＦ（２３０ml）中の（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（２２．８ｇ、７７mmol）の氷冷撹拌溶液に、１０分以内にＮａＨ（３．７ｇ、油中５５％、８５mmol）を、１時間後にＣＨ₃Ｉ（１４．５ml、２３２mmol）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液で中和し、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル２５．８ｇを得た。ＭＳ：３１０（ＭＨ⁺）。

１７．５）（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
ＣＨ₂Ｃｌ₂（６００ml）中の粗［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（２５．８ｇ、７７mmol）の溶液をＴＦＡ（１９８ml）で０℃にて処理し、室温で３０分間撹拌した。反応物を蒸発させ、冷却したＮａＨＣＯ₃飽和水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で処理した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、粗（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル１６．２ｇを得た。ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの９：１〜４：１の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを橙色の油状物１２．７ｇとして得た。ＭＳ：２１０（ＭＨ⁺）。

１７．６）（Ｒ，Ｓ）−［２−メチル−４−（メチル−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
ＤＭＳＯ（４．２ml）中の炭酸カリウム（１０６mg、０．７７mmol）、ヨウ化ナトリウム（１０５mg、０．７０mmol）及び（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（１４６mg、０．７０mmol）の懸濁液を、３回に分け２時間をかけて（Ｒ，Ｓ）−５−（１−クロロ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（２０４mg、０．７０mmol、実施例１７．８）で処理した。反応混合物を室温で合計１６時間撹拌し、エーテルに取り、ＫＨＳＯ₄溶液（１０％）で洗浄した。有機相をＮａＣｌ（１０％）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）により精製して、純粋な（Ｒ，Ｓ）−［２−メチル−４−（メチル−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル１６１mgを得た。ＭＳ：４６５．４（ＭＨ）⁺。

１７．７）（Ｒ，Ｓ）−［２−メチル−４−（メチル−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸
ＴＨＦ（０．９６ml）及びＥｔＯＨ（１ml）中の（Ｒ，Ｓ）−［２−メチル−４−（メチル−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（１４８mg、０．３２mmol）の溶液を１ＮＬｉＯＨ（０．９６ml）で０℃にて処理し、室温で１時間撹拌した。反応物を１０％ＫＨＳＯ₄水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させ、純粋な（Ｒ，Ｓ）−［２−メチル−４−（メチル−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸を得た。ＭＳ：４４９．１（Ｍ−Ｈ）^-。

１７．６）で使用する試薬を下記の通り合成した。

１７．８）（Ｒ，Ｓ）−５−（１−クロロ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
実施例３．３）と同様にして、（Ｒ，Ｓ）−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（ＷＯ０２/０６２７７４）により、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−クロロ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールを得た。ＭＳ：２９１（Ｍ⁺、１Ｃｌ）。

実施例１８
１８．１）（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
ＤＭＦ（１０ml）中の（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（１．００ｇ、３．３９mmol、実施例１７．３）、ヨウ化ナトリウム（０．５１ｇ、３．３９mmol）及び５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（１．０９ｇ、３．７２mmol、ＷＯ０２/２８４３３）の氷冷撹拌溶液に、１０分以内にＮａＨ（０．１９ｇ、油中５５％、４．４０mmol）を加えた。反応物を０℃で２時間、室温で３０分撹拌し、次に冷却した１０％ＫＨＳＯ₄水溶液で中和し、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル２．１４ｇを得た。ＭＳ：５５１．３（ＭＨ⁺）。

１８．２）（２−メチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
ＣＨ₂Ｃｌ₂（３３ml）中の粗（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（１．８３ｇ、３．３２mmolを含有する２．１ｇ）の溶液をＴＦＡ（１２．７ml）で０℃にて処理し、室温で４５分間撹拌した。反応物を蒸発させ、冷却したＮａＨＣＯ₃飽和水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で処理した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの９５：５〜４：１の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２−メチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを明黄色の固体０．３４ｇとして得た。ＭＳ：４５１．３（ＭＨ⁺）。

１８．３）（２−メチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
ＴＨＦ（２．２ml）及びエタノール（２．２ml）中の（２−メチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（３３０mg、０．７３mmol）の溶液を１ＮＬｉＯＨ（２．２ml）で０℃にて処理し、室温で１．２５時間撹拌した。反応物を１０％ＫＨＳＯ₄水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させた。生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅｔ₂Ｏから結晶化させて、純粋な（２−メチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸を得た。ＭＳ：４３７．４（ＭＨ）⁺、融点：２０１〜２０３℃（分解）。

実施例１９
１９．１）（４−｛エチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
ＤＭＳＯ（３ml）中の炭酸カリウム（７６mg、０．５５mmol）及び（２−メチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（２２５mg、０．５０mmol、実施例１８．２）の懸濁液を、ＤＭＳＯ（０．５ml）中のヨードエタン（０．０４ml、０．５３mmol）で処理し、室温で１９時間撹拌した。再び、ヨードエタン（０．３４ml、４．２０mmol）を２回に分け７時間かけて加えた。反応混合物をエーテルに取り、ＫＨＳＯ₄溶液（１０％）で洗浄した。有機相をＮａＣｌ（１０％）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）により精製して、純粋な（４−｛エチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル１４１mgを得た。ＭＳ：４７９．５（ＭＨ）⁺。

１９．２）（４−｛エチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
実施例１８．３と同様にして、（４−｛エチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルにより、（４−｛エチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸を得た。ＭＳ：４６５．４（ＭＨ）⁺、融点：１４７〜１５４℃（ゆっくりと分解）。

実施例２０
２０．１）（２−ヨード−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
実施例１．１）と同様にして、メチルブロモ酢酸及び２−ヨードフェノールにより、（２−ヨード−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを得た。ＭＳ：２９２．０（Ｍ⁺）。

２０．２）（２−ヨード−４−ニトロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
実施例１３．４）と同様にして、（２−ヨード−フェノキシ）−酢酸メチルエステルにより、（２−ヨード−４−ニトロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを得た。ＭＳ：３３６．９（Ｍ⁺）。

２０．３）（４−アミノ−２−ヨード−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
水（１０５ml）中のＮＨ₄Ｃｌ（４．４９ｇ、８４．００mmol）を水（１８ml）中のＦｅ（粉末、２．８５ｇ、５１．００mmol）の懸濁液に加えて、ＭｅＯＨ（１０５ml）中の（２−ヨード−４−ニトロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（５．０６ｇ、１５．００mmol）で処理した。反応物を９０℃で２８時間加熱し、濾過し、ブライン／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させ、（４−アミノ−２−ヨード−フェノキシ）−酢酸メチルエステル１．２ｇを得た。ＭＳ：３０８．１（ＭＨ）⁺。

２０．４）（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヨード−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
実施例１７．３）と同様にして、（４−アミノ−２−ヨード−フェノキシ）−酢酸メチルエステルにより、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヨード−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを得た。ＭＳ：３２５．４（Ｍ⁺ＮＨ₄）⁺。

２０．５）［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−ヨード−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
実施例１７．４）と同様にして、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヨード−フェノキシ）−酢酸メチルエステルにより、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−ヨード−フェノキシ］−酢酸メチルエステルを得た。ＭＳ：４２１（Ｍ⁺）。

２０．６）（２−ヨード−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
実施例１７．５）と同様にして、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−ヨード−フェノキシ］−酢酸メチルエステルにより、（２−ヨード−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを得た。ＭＳ：３２２．２（ＭＨ）⁺。

２０．７）（２−ヨード−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
ＤＭＳＯ（４ml）中の炭酸カリウム（４５mg、０．３３mmol）、ヨウ化ナトリウム（４５mg、０．３０mmol）及び（２−ヨード−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（７３mg、０．３５mmol）の懸濁液を３回に分け１．５時間かけて、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（９６mg、０．３０mmol、ＷＯ０２/２８４３３）で処理した。有機相をＮａＣｌ（１０％）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝４／１）により精製して、純粋な（２−ヨード−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル１５１mgを得た。ＭＳ：５７７．２（ＭＨ）⁺。

２０．８）（２−ヨード−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
ＴＨＦ（１．２ml）及びエタノール（１．２ml）中の（２−ヨード−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（１４０mg、０．２４mmol）の溶液を１ＮＬｉＯＨ（０．７３ml）で０℃にて処理し、室温で３時間撹拌した。反応物を１０％ＫＨＳＯ₄水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させた。生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂から結晶化させて、純粋な（２−ヨード−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸７９mg（４６％）を得た。ＭＳ：５６１．１（Ｍ−Ｈ）^-、融点：１７２．５〜１７３．０℃。

実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる。

活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核に上記フィルムコートの水溶液／懸濁液を塗布する。

実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる。

成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。

実施例Ｃ
注射用液剤は下記の組成を有することができる。

実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造することができる。

カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物５．０mg
黄色のロウ８．０mg
水素化大豆油８．０mg
部分水素化植物油３４．０mg
大豆油１１０．０mg
カプセル内容物の重量１６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン７５．０mg
グリセロール３２．０mg
カリオン８３８．０mg（乾燥重量）
二酸化チタン０．４mg
酸化鉄黄１．１mg

活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。

実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造することができる。

式（Ｉ）の化合物５０．０mg
乳糖、微細粉末１０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH102）１４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム１４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０１０．０mg
ステアリン酸マグネシウム１０．０mg
風味添加剤１．０mg

活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims

式Ｉ：

（式中、
Ｘは、Ｎであり、且つＹは、ＳもしくはＯであるか；または
Ｘは、ＳもしくはＯであり、且つＹは、Ｎであり；
Ｒ¹は、水素またはＣ_1-7アルキルであり；
Ｒ²およびＲ³は、互いに独立に、水素、Ｃ_1-7アルキルおよびＣ_1-7アルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、互いに独立に、水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_1-7アルコキシ、Ｃ_1-7アルキル−Ｃ_1-7アルコキシ−Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_2-7アルケニル、Ｃ_2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ_1-7アルキルおよびシアノよりなる群から選択され；
Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ_1-7アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_2-7アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ_1-7アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_2-7アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ_1-7アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ¹¹は、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０、１または２である）
の化合物および全てのエナンチオマーならびに薬学的に許容しうるその塩および／またはエステル。
ＸがＳであり、且つＹがＮである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ¹が水素である、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ²およびＲ³が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ⁴が、水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_1-7アルコキシ、Ｃ_1-7アルキル−Ｃ_1-7アルコキシ−Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_2-7アルケニル、Ｃ_2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ_1-7アルキルまたはシアノであり、且つＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ⁴が、水素、Ｃ_1-7アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシまたはフルオロ−Ｃ_1-7アルキルである、請求項５に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ⁴が、Ｃ_1-7アルキル、ハロゲンまたはフルオロ−Ｃ_1-7アルキルである、請求項６に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ⁸が、水素またはＣ_1-7アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ⁸がメチルである、請求項８に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ⁹が、水素またはＣ_1-7アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ¹⁰が、水素またはＣ_1-7アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ¹⁰がメチルである、請求項１１に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ¹¹がアリールである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ¹¹が、非置換フェニル、またはＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ_1-7アルキルおよびシアノより選択される１〜３個の基で置換されたフェニルである、請求項１３に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ¹¹が、ハロゲンまたはフルオロ−Ｃ_1-7アルキルで置換されたフェニルである、請求項１４に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ¹¹が、４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項１５に記載の式Ｉの化合物。
（２−メチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（２−クロロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（２−フルオロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル｝−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸、および
（２−エチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
よりなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、および
（２−メチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
よりなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
（２−メチル−４−｛メチル−｛４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−メチル−４−｛メチル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸；
［２−メチル−４−（メチル−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸；
（２−クロロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−フルオロ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸；
（２−エチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］アミノ｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−メトキシ−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛エチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛エチル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝フェノキシ）−酢酸；
（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−メチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛エチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−酢酸；
（２，６−ジメチル−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸；
（Ｒ，Ｓ）−［２−メチル−４−（メチル−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸；
（２−メチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛エチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；および
（２−ヨード−４−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
よりなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、式II：

（式中、Ｌは脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびｎは請求項１で定義されたとおりである）
の化合物を、式III：

（式中、Ｒ¹はＣ_1-7アルキルであり、Ｒ²〜Ｒ⁸は請求項１で定義されたとおりである）
のアニリン誘導体と反応させて、式Ｉ：

（式中、Ｒ¹はＣ_1-7アルキルである）
の化合物を得、
場合により、エステル基を加水分解して、Ｒ¹が水素である式Ｉの化合物を得る、
ことを含む方法。
請求項１９に記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む、医薬組成物。
ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の、請求項２２に記載の医薬組成物。
治療上活性な物質として使用する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の治療上活性な物質として使用する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を人間または動物に投与することを含む、ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防方法。
ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、上昇した脂質およびコレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル、もしくは高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群（シンドロームＸ）、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、および増殖性疾患の治療および／または予防用の請求項２６または２７に記載の使用および／または方法。
低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、および代謝症候群（シンドロームＸ）の治療および／または予防用の請求項２８に記載の使用および／または方法。
肥満の治療および／または予防用の請求項２６または２７に記載の使用および／または方法。
明細書中に実質的に記載された新規化合物、製造方法および方法ならびにそのような化合物の使用。