[go: up one dir, main page]

JP2006524227A - フラビウイルス科ウイルス感染の治療のための化合物 - Google Patents

フラビウイルス科ウイルス感染の治療のための化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2006524227A
JP2006524227A JP2006506588A JP2006506588A JP2006524227A JP 2006524227 A JP2006524227 A JP 2006524227A JP 2006506588 A JP2006506588 A JP 2006506588A JP 2006506588 A JP2006506588 A JP 2006506588A JP 2006524227 A JP2006524227 A JP 2006524227A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
independently
pharmaceutically acceptable
unsubstituted
optionally substituted
sch
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2006506588A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006524227A5 (ja
Inventor
リーヴェン， ジェイ． ステュイヴェル，
Original Assignee
ファーマセット，インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファーマセット，インク． filed Critical ファーマセット，インク．
Publication of JP2006524227A publication Critical patent/JP2006524227A/ja
Publication of JP2006524227A5 publication Critical patent/JP2006524227A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）−（Ｖ）のヌクレオシド又はＮ-(ホスホノアセチル)-Ｌ-アスパルテート（ＰＡＬＡ）又はその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを使用して、動物、特にヒトを含む宿主におけるフラビウイルス科ウイルス感染、例えばウシウイルス性下痢ウイルス（「ＢＶＤＶ」）、デングウイルス（ＤＥＮＶ）、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、並びに異常細胞増殖を治療するための組成物と方法である。

Description

（関連出願とのクロスリファレンス）
この出願は２００３年３月２８日に出願した米国仮出願第６０／４５８６３５号に対して優先権を主張する。
（発明の分野）
本発明は、フラビウイルス科ウイルス感染、例えばウシウイルス性下痢ウイルス（「ＢＶＤＶ」）、デングウイルス（ＤＥＮＶ）、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、並びに異常細胞増殖を治療するための組成物と方法を含む。
（発明の背景）
フラビウイルス科ウイルス(Flaviviridae)
フラビウイルス科ウイルスは少なくとも３種の相異なる属を含む：ウシ及びブタに疾患を引き起こすペスチウイルス属（pestiviruses）；デング熱及び黄熱病のような疾患の主要原因であるフラビウイルス属（flaviviruses）；及びＨＣＶが唯一のメンバーであるヘパシウイルス属（hepaciviruses）である。フラビウイルス属には、血清学的関連性を基にしてグループ分けされた６８を越えるメンバーが含まれる(Calisher等, J. Gen. Virol, 1993, 70, 37-43)。臨床的徴候は様々であり、発熱、脳炎及び出血熱を含む(Fields Virology, Editors: Fields, B. N. , Knipe, D. M. ,及びHowley, P. M. , Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31,931-959)。ヒトの疾患に関連している世界的に懸念があるフラビウイルス属には、デング出血熱ウイルス（ＤＨＦ）、黄熱病ウイルス、ショック症候群及び西ナイルウイルスが含まれる(Halstead, S. B., Rev. Infect.Dis., 1984,6, 251-264; Halstead, S. B., Science, 239: 476-481,1988 ; Monath, T. P., NewEng J. Med., 1988,319, 641-643)。
ペスチウイルス属にはウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、ブタコレラウイルス(雄豚コレラウイルスとの呼ばれる)及びヒツジのボーダー病ウイルス(ＢＤＶ)(Moennig, V.等 Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98)。家畜（ウシ、ブタ及びヒツジ）のペスチウイルス属ウイルス感染は大きな経済的損失を世界的に引き起こす。ＢＶＤＶはウシに粘膜疾患を引き起こし、家畜業にとって経済的に重大である(Meyers, G.及びThiel, H.-J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V.等, Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98)。ヒトのペスチウイルスは動物のペスチウイルスとしては大々的には特徴付けされていない。しかし、血清学的調査はヒトにおけるかなりのペスチウイル暴露を示している。
ペスチウイルス属及びヘパシウイルス属ウイルスはフラビウイルス科内で密接に関連したウイルス群である。この科における他の密接に関連したウイルスには、ＧＢウイルスＡ、ＧＢウイルスＡ様剤、ＧＢウイルス-Ｂ及びＧＢウイルス-Ｃ（Ｇ型肝炎ウイルス、ＨＧＶとも呼ばれる）。ヘパシウイルス属ウイルス群（Ｃ型肝炎ウイルス；ＨＣＶ）はヒトに感染する多くの密接に関連しているが遺伝子型は区別されるウイルスからなる。およそ６のＨＣＶ遺伝子型と５０を越えるサブタイプが存在する。ＨＣＶは世界的に肝炎の主要な原因である。殆どのＨＣＶ感染は持続性であり、症例の約７５％は慢性の肝疾患に進行する。慢性ＨＣＶ感染は肝硬変、肝細胞癌及び肝不全の進行に至りうる。ペスチウイルス属とヘパシウイルス属の間の類似性のため、細胞培養でヘパシウイルス属が効率的に増殖する能力に乏しいことに相俟って、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）がしばしばＨＣＶウイルスを研究するための代用として使用される。
ペスチウイルス属及びヘパシウイルス属ウイルスの遺伝子的組織は非常に類似している。これらの正方向鎖ＲＮＡウイルスはウイルス複製に必要な全てのウイルスタンパク質をコードする単一の大きなオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有している。これらのタンパク質は成熟ウイルスタンパク質を生じるために細胞性及びウイルスコードプロテイナーゼの双方によって翻訳と同時に及び翻訳後にプロセシングを受けるポリタンパク質として発現される。ウイルスゲノムＲＮＡの複製の原因であるウイルスタンパク質はＯＲＦのカルボキシ末端のおよそ２／３内に位置しており、非構造（ＮＳ）タンパク質と呼ばれる。ペスチウイルス属及びヘパシウイルス属ウイルスの遺伝子的組織及びＯＲＦの非構造タンパク質部分のポリタンパク質プロセシングは非常に類似している。ペスチウイルス属及びヘパシウイルス属ウイルスの双方に対して、成熟非構造（ＮＳ）タンパク質は、非構造タンパク質コード領域のアミノ末端からＯＲＦのカルボキシ末端への逐次的順序で、ｐ７、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、及びＮＳ５Ｂからなる。
ペスチウイルス属及びヘパシウイルス属ウイルスのＮＳタンパク質は特定のタンパク質機能に特徴的である配列ドメインを共有している。例えば、双方の群のウイルスのＮＳ３タンパク質はセリンプロテイナーゼ及びヘリカーゼに特徴的なアミノ酸配列モチーフを有している(Gorbalenya等(1988) Nature 333: 22; Bazan及びFletterick (1989) Virology 171: 637-639;Gorbalenya等(1989) Nucleic Acid Res. 17.3889-3897)。同様に、ペスチウイルス属及びヘパシウイルス属ウイルスのＮＳ５Ｂタンパク質はＲＮＡ特異的ＲＮＡポリメラーゼの特徴であるモチーフを持っている(Koonin, E. V.及びDolja, V. V. (1993) Crit. Rev. Biochem. Molec. Biol. 28: 375-430)。
更に、ウイルスの生活環におけるペスチウイルス属及びヘパシウイルス属ウイルスのＮＳタンパク質の実際の役割と機能は直接的に類似している。双方の場合、ＮＳ３セリンプロテイナーゼがＯＲＦ中のその位置の下流のポリタンパク質前駆体の全てのタンパク質分解プロセシングの原因である(Wiskerchen及びCollett (1991) Virology 184: 341-350; Bartenschlager等 (1993) J. Virol. 67: 3835-3844; Eckart等(1993) Biochem. Biophys. Res. Comm. 192: 399-406; Grakoui等(1993) J. Virol. 67: 2832-2843; Grakoui等(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 10583-10587; Hijikata等(1993) J. Virol. 67: 4665-4675; Tome等(1993) J. Virol. 67:4017-4026)。双方の場合、ＮＳ４Ａタンパク質はＮＳ３セリンプロテアーゼと共にコファクターとして作用する(Bartenschlager等(1994) J. Virol. 68: 5045-5055; Failla等(1994) J. Virol. 68: 3753-3760; Lin等(1994) 68: 8147-8157; Xu等(1997) J. Virol. 71: 5312-5322)。両方のウイルスのＮＳ３タンパク質はまたヘキｃアーゼとして機能する(Kim等(1995) Biochem. Biophys. Res. Comm. 215: 160-166; Jin及びPeterson (1995) Arch. Biochem. Biophys. 323: 47-53; Warrener及びCollett (1995) J. Virol. 69: 1720-1726)。最後に、ペスチウイルス属及びヘパシウイルス属ウイルスのＮＳ５Ｂタンパク質は予想されたＲＮＡ-特異的ＲＮＡポリメラーゼ活性を有している(Behrens等(1996) EMBO J. 15: 12-22; Lachmannet等(1997) J. Virol. 71: 8416-8428; Yuan等(1997) Biochem. Biophys. Res. Comm. 232: 231-235;Hagedom, 国際公開第97/12033号; Zhong等(1998) J. Virol. 72.9365-9369)。
インターフェロン（ＩＦＮｓ）は、ほぼ１０年間にわたって慢性肝炎の治療に商業的に利用されている化合物である。ＩＦＮｓはウイルス感染に応答して免疫細胞によって産生される糖タンパク質である。ＩＦＮｓは、ＨＣＶを含む多くのウイルスのウイルス複製を阻害し、Ｃ型肝炎感染の単独治療として使用する場合、ＩＦＮが血清ＨＣＶ-ＲＮＡを検出できないレベルまで抑制する。また、ＩＦＮは血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。不幸にも、ＩＦＮの効果は一時的であり、持続性の応答はＨＣＶに慢性的に感染した患者の８％−９％のみで生じる(Gary L. Davis. Gastroenterology 118 :S104-SI 14, 2000)。
多くの特許がインターフェロンベースの治療法を使用するＨＣＶ治療法を開示している。例えば、Blatt等の米国特許第５９８０８８４号は、コンセンサスインターフェロンを使用して、ＨＣＶに冒された患者の再治療法を開示している。Bazer等の米国特許第５９４２２２３号はヒツジ又はウシインターフェロン-τを使用する抗ＨＣＶ療法を開示している。Alber等の米国特許第５９２８６３６号はＨＣＶを含む感染性疾患の治療のためのインターロイキン-１２及びインターフェロンαの併用療法を開示している。Glue等の米国特許第５９０８６２１号はＨＣＶの治療のためのポリエチレングリコール変性インターフェロンの使用を開示している。Chretien等の米国特許第５８４９６９６号はＨＣＶを治療するための単独又はインターフェロンとの併用でのサイモシンの使用を開示している。Valtuena等の米国特許第５８３０４５５号はインターフェロンとフリーラジカルスカベンジャーを用いる併用ＨＣＶ療法を開示している。Imakawaの米国特許第５７３８８４５号はＨＣＶを治療するためのヒトインターフェロンτタンパク質の使用を開示している。ＨＣＶの他のインターフェロンベースの治療法はTesta等の米国特許第５６７６９４２号、Blatt等の米国特許第５３７２８０８号及び米国特許第５８４９６９６号に開示されている。
リバビリン（l-β-Ｄ-リボフラノシル-１-１,２,４-トリアゾール-３-カルボキサミド）は合成の非インターフェロン誘導性広域スペクトル抗ウイルスヌクレオシド類似体である。これは、商品名ビラゾール(Virazole)TM(The Merck Index,11版,Budavari, S.編, Merck & Co. , Inc. , Rahway, NJ,pi 304, 1989); レベトール(Rebetol)(Schering Plough)及びCo-Pegasus (Roche)で販売されている。米国特許第３７９８２０９号及び再発行特許第２９８３５号(ICN Pharmaceuticals)はリバビリンを開示しクレームしている。リバビリンはグアノシンに構造的に類似し、フラビウイルス科を含む幾つかのＤＮＡ及びＲＮＡウイルスに対してインビトロ活性を有している(Gary L. Davis.Gastroenterology118 :S104-S114, 2000)。米国特許第４２１１７７１号(ICN Pharmaceuticals名義)は抗ウイルス剤としてのリバビリンの使用を開示している。リバビリンは４０％の患者において血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常値まで低減させるが、ＨＣＶ-ＲＮＡの血清レベルは低下させない(Gary L. Davis. Gastroenterology 118 :S104-S114, 2000)。よって、リバビリン単独ではウイルスＲＮＡレベルを低減するのに効果がない。また、リバビリンはかなりの毒性を持っており、貧血を誘導することが知られている。
シェリングプラウはＨＣＶの患者への投与用にレベトール(Rebetol)(登録商標)カプセル（２００ｍｇ）としてリバビリンを販売している。米国ＦＤＡは、シェリングのαインターフェロン-２ｂ製品イントロン(Intron)(登録商標)Ａ及びＰＥＧ-イントロンＴＭとの併用で慢性ＨＣＶ感染を治療するためのレベトールカプセルを承認した。レベトールカプセルは単一治療法（つまりイントロン(登録商標)Ａ又はＰＥＧ-イントロンと独立に投与）には承認されていないが、但しイントロンＡ及びＰＥＧ-イントロンは単一療法（つまり、リバビリンなしの投与）では承認されている。ホフマンラロシュはまたＨＣＶの治療のためにインターフェロンとの併用使用のために欧州と米国でCo-Pegasusの名でリバビリンを販売している。他のαインターフェロン製品には、ロフェロン-Ａ(Roferon-A)(ホフマンラロシュ)、Infergen(登録商標)(Intermune、前のアムジェンの製品)、及びWellferon(登録商標)(ウェルカムファンデーション)がＨＣＶ単一治療に対して現在ＦＤＡにより承認されている。ＨＣＶのために現在開発中のインターフェロン製品には：ロシェのロフェロン-Ａ(Roferon-A)(インターフェロンα-２ａ)、ロシェのＰＥＧＡＳＹＳ(ペグ化インターフェロンα-２ａ)、InterMuneのＩＮＦＥＲＧＥＮ(インターフェロン・アルファコン-１)、ViragenのＯＭＮＩＦＥＲＯＮ(天然インターフェロン)、ヒューマン・ゲノム・サイエンスのＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、Ares-SeronoのＲＥＢＩＦ(インターフェロンβ-１ａ)、バイオメディスンのオメガインターフェロン、アマリロ(Amarillo)バイオサイエンスの経口インターフェロン・アルファ、及びInterMuneのインターフェロンγ-１ｂが含まれる。
ＨＣＶ感染の治療のためのＩＦＮとリバビリンの併用はＩＦＮ投与を受けたことのない患者の治療には効果的であることが報告されている(Battaglia, A. M.等, Ann. Pharmacother. 34: 487-494,2000)。併用治療は肝炎が進行する前と組織学的疾患が存在している場合の両方で効果的である(Berenguer, M.等 Antivir. Ther. 3(Suppl. 3): 125-136,1998)。現在、ＨＣＶの最も効果的な治療法はリバビリンとペグ化インターフェロンの併用療法である(2002 NIH Consensus Development Conference on the Management of Hepatitis C)。しかしながら、併用療法の副作用が顕著なことがあり、溶血、インフルエンザ様徴候、貧血、及び疲労が含まれる(Gary L. Davis. Gastroenterology 118 :S104-S114, 2000)。
Ｃ型肝炎ウイルスの治療のための現在臨床段階の他の化合物には、シェリングプラウのインターロイキン-１０、インターニューロンのＩＰ-５０１、ヴェルテックスのMerimebodib VX-497、Endo Labs SolvayのＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ(Symmetrel)、ＲＰＩのＨＥＰＴＡＺＹＭＥ、Idun Pharma.のＩＤＮ-６５５６、ＸＴＬのＸＴＬ-００２、ChironのＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩのＣＩＶＡＣＩＲ、ＩＣＮのＬＥＶＯＶＩＲＩＮ、ＩＣＮのＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ、Sci CloneのＺＡＤＡＸＩＮ (サイモシンα-１)、MaximのＣＥＰＬＥＮＥ(ヒスタミン・二塩酸塩)、ヴェルテックス／イーライリリーのＶＸ９５０／ＬＹ５７０３１０、Isis Pharmaceutical／ElanのＩＳＩＳ１４８０３、Idun Pharmaceuticals, Inc.のＩＤＮ−６５５６及びAKROS PharmaのＪＴＫ００３が含まれる。
Idenix Pharmaceuticals社は、米国特許公開番号２００３／００５０２２９Ａ１及び米国特許公開番号２００３／００６０４００Ａ１で、国際公開番号ＷＯ０１／９０１２１及びＷＯ０１／９２２８２に対応するものにおいて、分枝ヌクレオシドと、ＨＣＶ及びフラビウイルス及びペスチウイルスの治療でのその使用を開示している。ヒト及び他の宿主動物におけるＣ型肝炎感染（及びフラビウイルス及びペスチウイルス属）の治療方法は、場合によっては薬学的に許容可能な担体に入れた、単独か又は併用の何れかで投与される有効量の生物学的活性な１',２',３'又は４'-分枝β-Ｄ又はβ-Ｌヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを投与することを含むIdenix公報に開示されている。またＷＯ０３／０２６５８９及びＷＯ０３／０２６６７５を参照のこと。Idenix Pharmaceuticals社はまた薬学的に許容可能な分枝ヌクレオシドプロドラッグ及びプロドラッグでのＨＣＶ及びフラビウイルス及びペスチウイルスの治療におけるその使用を開示している。ＰＣＴ公報番号ＷＯ０４／００２４２２、ＷＯ０４／００２９９９、及びＷＯ０４／００３０００を参照のこと。
エモリー大学及びジョージア大学リサーチファンデーション社(ＵＧＡＲＦ)は、米国特許第６３４８５８７号においてＨＣＶの治療のための２-フルオロヌクレオシドの使用を開示している。また国際特許公開ＷＯ９９／４３６９１を参照のこと。
バイオケム・ファーマ社(現在のシャイア・バイオケム社)は、国際公開番号ＷＯ０１／３２１５３（ＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６；２０００年１１月３日出願）においてフラビウイルス科ウイルス感染の治療のための様々な１,３-ジオキソランヌクレオシドの使用を開示している。.
バイオケム・ファーマ・インク(現在のシャイア・バイオケム社)は、国際公開番号ＷＯ０１／６０３１５（ＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７；２００１年２月１９日出願）フラビウイルス科ウイルス感染の治療のための様々な他の２'-ハロ、２'-ヒドロキシ及び２'-アルコキシヌクレオシドの使用をまた開示している。.
ＩＣＮファーマシューティカルズ社は、米国特許番号６４９５６７７及び６５７３２４８において免疫応答を調節するのに有用な様々なヌクレオシド類似体を開示している。またＷＯ９８／１６１８４、ＷＯ０１／６８６６３、及びＷＯ０２／０３９９７を参照のこと。
ＦホフマンラロシュＡＧによって出願された米国特許出願公開第２００３／０８３３０７Ａ１及び米国特許出願公開２００３／００８８４１Ａ１、及び対応する国際特許公開番号ＷＯ０２／１８４０４（ＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３；２００１年８月２１日公開）；ＷＯ０２／１００４１５及びＷＯ０２／０９４２８９はＨＣＶ ＲＮＡ複製の治療のための様々なヌクレオシド類似体を開示している。
ファーマセット社は、ＷＯ０２／３２９２０、ＷＯ０１／７９２４６、ＷＯ０２／４８１６５、ＷＯ０３／０６８１６２、ＷＯ０３／０６８１６４及び２００４／０１３２９８においてフラビウイルス科を含む様々なウイルス、特にＨＣＶの治療のための様々なヌクレオシド及び代謝拮抗物質を開示している。
メルク社とIsis Pharmaceuticals社は米国特許公開番号２００２／０１４７１６０及び対応する国際特許公開番号ＷＯ０２／０５７４２５（ＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１；２００２年１月１８日出願）及びＷＯ０２／０５７２８７（ＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６；２００２年１月１８日出願）において、フラビウイルス科を含む、複製がＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに依存するウイルス、特にＨＣＶの治療のための様々なヌクレオシド、特に幾つかのピロロピリミジンヌクレオシドを開示している。またＷＯ２００４／００３１３８、ＷＯ２００４／００７５１２、及びＷＯ２００４／００９０２０を参照のこと。
Ｒｉｂａｐｈａｒｍによって出願された米国特許公開第２００３／０２８０１３Ａ１並びに国際特許公開番号ＷＯ０３／０５１８９９、ＷＯ０３／０６１５７６、ＷＯ０３／０６２２５５、ＷＯ０３／０６２２５６、ＷＯ０３／０６２２５７、及びＷＯ ０３／０６１３８５はまたＣ型肝炎ウイルスを治療するためのある種のヌクレオシド類似体の使用に関している。
異常細胞増殖
細胞の分化、成長、機能及び死亡は多細胞生物において分子レベルのメカニズムの複合ネットワークによって調節される。健康な動物又はヒトでは、これらのメカニズムによって細胞がその設計された機能を実施し、ついでプログラムされた速度で死亡させることが可能である。
異常細胞増殖、特に過増殖は、遺伝子突然変異、感染、毒素への暴露、自己免疫疾患、及び良性又は悪性腫瘍誘導を含む非常に様々な因子の結果として起こりうる。
細胞過増殖を伴う多くの皮膚疾患が存在する。例えば、乾癬は厚い鱗屑に被覆されたプラークを一般的に特徴とするヒトの皮膚の良性疾患である。該疾患は未知の原因の表皮細胞の増殖増加によって引き起こされる。正常な皮膚では、細胞が基底層から上方の顆粒層に移動するのに必要な時間は約５週間である。乾癬では、一部には増殖細胞数の増加と分化している細胞集団の増加のために、この時間は６から９日のみである(G. Grove, Int. J. Dermatol. 18:111, 1979)。米国の人口のおよそ２％が乾癬に罹っており、約３％の白人アメリカ人、約１％のアフリカ系アメリカ人で先住アメリカ人では希である。慢性湿疹にはまた表皮の顕著な過増殖が伴う。皮膚細胞の過増殖によって引き起こされる他の疾患にはアトピー性皮膚炎、扁平苔癬、疣、尋常性天疱瘡、光線性角化症、基底細胞癌及び扁平上皮癌が含まれる。
他の過増殖細胞疾患には血管増殖疾患、線維性疾患、自己免疫疾患、移植片対宿主拒絶反応、腫瘍及び癌が含まれる。
血管増殖疾患には、血管形成及び脈管形成疾患が含まれる。血管組織のプラークの発生過程での平滑筋細胞の増殖は例えば再狭窄、網膜症及びアテローム性動脈硬化症を引き起こす。アテローム性動脈硬化症の進行した病巣は動脈壁の内皮細胞及び平滑筋に対する傷への過剰な炎症-増殖から生じる(Ross,R. Nature, 1993,362: 801-809)。細胞遊走と細胞増殖の双方がアテローム性動脈硬化病巣の形成に役割を果たす。
線維性疾患は細胞外マトリックスの異常形成によることがしばしばある。線維性疾患の例には肝硬変及びメサンギウム増殖細胞疾患が含まれる。肝硬変は肝臓の傷の形成を生じる細胞外マトリックス成分の増加によって特徴付けられる。肝硬変は肝臓の硬変のような疾患を引き起こしうる。肝臓の傷を生じる細胞外マトリックスの増加は肝炎のようなウイルス感染によってまた引き起こされうる。脂肪細胞は肝硬変において主要な役割を担っていると思われる。
メサンギウム疾患はメサンギウム細胞の異常増殖によってもたらされる。メサンギウム過増殖細胞疾患には、様々なヒト腎臓疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植拒絶、及び糸球体症が含まれる。
増殖性要素を持つ他の疾患は関節リウマチである。関節リウマチは一般に自己反応性Ｔ細胞に関連していると思われる自己免疫疾患(例えばHarris, E. D. , Jr. , The New England Journal of Medicine, 1990,322 : 1277-1289を参照)で、コラーゲンとＩｇＥに対して産生される自己抗体によって引き起こされると考えられる。
異常細胞増殖要素を含みうる他の疾患には、ベーチェット症候群、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群(post-dialysis syndrome)、白血病、後天性免疫不全症候群、血管炎、脂質組織球増殖症、敗血症ショック及び炎症一般が含まれる。
新生物とも呼ばれる腫瘍は、細胞の増殖が制御されないで進行性である新しい組織成長である。良性の腫瘍は、浸潤及び転移の性質を欠くものであり、通常は線維性嚢によって囲まれている。悪性腫瘍（すなわち、癌）は浸潤と転移の双方が可能なものである。悪性腫瘍はまた良性腫瘍よりも大きな度合いの退行形成を示す（つまり、細胞分化、互いに対する、及びその軸方向フレームワークに対するその配向の喪失）。
およそ１２０万人のアメリカ人が毎年癌であると診断され、そのうち８０００人が子供である。また、米国だけで毎年５０万人のアメリカ人が癌で死亡する。前立腺及び肺癌が男性の主な死亡原因であり、乳癌と肺癌が女性の主な死亡原因である。癌関連のコストが米国での疾患治療に費やされる全費用の約１０％を占める（CNN. Cancer. Facts: http://www.cnn.com/HEALTH/9511/conquer cancer/facts/index. html, page 2 of 2, July 18,1999を参照)。
増殖性疾患は、現在、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物質、酵素、生物学的応答変更因子、種々の薬剤、放射性医薬品(例えばホルモン又は抗体にＹ-９０タグが付けられたもの)、ホルモン及びアンタゴニストを含む様々な部類の化合物によって治療されている。
癌を含む異常増殖細胞に対する治療法に伴う毒性は、部分的には、罹患細胞対正常細胞に対する薬剤の選択性の欠如による。
この制約を克服するために、増殖性疾患の治療のための薬剤の特異性を増大させ、よってその毒性を低減する治療上の方策が探求されている。激しく探求されている一つのそのような方策は薬物ターゲティングである。
癌を含むフラビウイルス科ウイルス感染及び／又は異常に増殖する細胞に関連するこれらの疾患の深刻度と、ヒトを含む動物におけるその広播性に鑑みると、ＨＣＶのようなフラビウイルス属、ペスチウイルス属又はヘパシウイルス属を含むフラビウイルス科ウイルスに感染した、動物、特にヒトを含む宿主の治療のための化合物、方法及び組成物を提供する必要性が存在する。
フラビウイルス科ウイルスに感染した動物、特にヒトを含む宿主の治療のための化合物、方法及び組成物を提供することが本発明の特定の目的である。
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）に感染した動物、特にヒトを含む宿主の治療のための化合物、方法及び組成物を提供することが本発明の更なる目的である。
異常細胞増殖の動物、特にヒトを含む宿主の治療のための化合物、方法及び組成物を提供することが本発明の他の目的である。
悪性腫瘍の動物、特にヒトを含む宿主の治療のための化合物、方法及び組成物を提供することが本発明の他の目的である。
（発明の概要）
本発明は、ＨＣＶのように、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスを含むフラビウイルス科ウイルスに感染した宿主の治療のための、式（Ｉ）−（Ｖ）のβ-Ｄ又はβ-Ｌヌクレオシド又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを提供する。あるいは、β-Ｄ又はβ-Ｌヌクレオシド（Ｉ）−（Ｖ）又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグは異常細胞増殖の治療に使用することができる。
本発明はまたＨＣＶのように、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスを含むフラビウイルス科ウイルスに感染した宿主の治療のための、抗ウイルス又は抗増殖活性剤、Ｎ-(ホスホノアセチル)-Ｌ-アスパルテート（ＰＡＬＡ）又はその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを提供する。あるいは、ＰＡＬＡ又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグは異常細胞増殖の治療に使用することができる。
特に、本発明は次のものを治療又は防止する方法を含む：
（ａ）ヘパシウイルス属（ＨＣＶ）、ペスチウイル属（ＢＶＤＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ）、又はフラビウイルス属（デングウイルス、日本脳炎ウイルス群（西ナイルウイルスを含む）、及び黄熱病ウイルス）の全てのメンバーを含むフラビウイルス科ウイルス感染；及び／又は
（ｂ）悪性腫瘍を含む異常細胞増殖。
本発明の一実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシドは一般式（Ｉ）から（ＩＩ）：
Figure 2006524227
の炭素環ヌクレオシド、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグであり、
ここで、
各Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
各Ｗ１及びＷ２は独立してＮ、ＣＨ、ＣＸ２又はＣＲ１'であり；
各Ｘ１は独立してＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ４'、ＮＨＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ４'Ｒ４"、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＨ又はＳＲ４であり；
各Ｘ２は独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ４'、ＮＨＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ４'Ｒ４"、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＨ又はＳＲ４であり；
各ＺはＣＨ２、ＣＨＲ１、ＮＨ、又はＮＨＲ４であり；
各Ｒ１は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３（Ｍｅ）、ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、又はＣＦ３であり；
各Ｒ２は独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＮ、又はＮ３であり；
各Ｒ３は独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＮ、又はＮ３であり；
各Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ４"、Ｒ５、Ｒ5'及びＲ5"は、独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである。
一実施態様では、炭素環ヌクレオシドはβ-Ｄ-エナンチオマーである。
他の実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシドは一般式（ＩＶ）から（Ｖ）：
Figure 2006524227
のヌクレオシド、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグであり、
ここで、
各Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ４"、Ｒ５、Ｒ5'及びＲ5"は、以前の定義と同じであり；
各Ｄ２は独立してＯＤであり、ここでＤは以前の定義と同じ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、又はＮＨＲ４であり；
各Ｗ３は独立してＮ、ＣＨ、ＣＸ１又はＣＲ１'であり；
各Ｒ１'は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、アルキルアリール、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３（Ｍｅ）、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ５、アシル、アルキルアシル、アミド、アルキルアミド、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＲ５、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ５Ｒ５'、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＮＨ２、アルキルアミン、ハロアルキルアミン、ＣＨ２ＮＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５'、ＮＨＯＲ５、ＮＲ５ＮＨＲ５'、ＮＲ５ＮＲ５'Ｒ５"、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＲ５、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＲ５、ＮＯ２、ＮＯ、Ｎ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ５、又はＣＮであり；
各Ｒ２'は独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、置換されていてもよい又は未置換のアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、ハロアルキル、低級ハロアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ３、ＣＨ=ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＯ２Ｈであり；
各Ｒ３'は独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、置換されていてもよい又は未置換のアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、ハロアルキル、低級ハロアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ３、ＣＨ=ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＯ２Ｈであり；
各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=ＣＨ２)、ＮＨ、ＮＲ５、又はＣ(=Ｙ１)であり；
各Ｚ２は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=ＣＨ２)、ＮＨ、ＮＲ５、又はＣ(=Ｙ１)であり；
各Ｙ１はＯ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＨ、又はＮＨＲ４であり；
但し、環ヘテロ原子は３個以下である（つまり、環中のＯ、Ｓ、Ｎ、又はＳｅは３個以下である）。
一実施態様では、ヌクレオシドはβ-Ｄ-エナンチオマーである。
特定の一実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシドは式：
Figure 2006524227
のβ-Ｄ-ヌクレオシド、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグである。
他の特定の実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシドは式：
Figure 2006524227
のβ-Ｄ-ヌクレオシド、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグである。
更に他の特定の実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシドは式：
Figure 2006524227
のβ-Ｄ-ヌクレオシド、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグである。
更に他の特定の実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシドは式：
Figure 2006524227
のβ-Ｄ-ヌクレオシド、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグである。
他の実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシドはＮ-(ホスホノアセチル)-Ｌ-アスパルテート（ＰＡＬＡ）又はその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグである。
（発明の詳細な記述）
本発明は、ＨＣＶのように、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスを含むフラビウイルス科ウイルスに感染した宿主の治療のための、式（Ｉ）−（Ｖ）のヌクレオシドを提供する。あるいは、β-Ｄ又はβ-Ｌヌクレオシド（Ｉ）−（Ｖ）又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグは異常細胞増殖の治療に使用することができる。
本発明はまたＨＣＶのように、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスを含むフラビウイルス科ウイルスに感染した宿主の治療のための、抗ウイルス又は抗増殖活性剤、Ｎ-(ホスホノアセチル)-Ｌ-アスパルテート（ＰＡＬＡ）又はその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを提供する。あるいは、ＰＡＬＡ又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグは異常細胞増殖の治療に使用することができる。
一実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性量の本発明の薬剤、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの投与を含む、ＨＣＶのように、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスを含むフラビウイルス科ウイルス感染、並びに異常細胞増殖の治療又は予防の方法が提供される。
他の実施態様では、抗ウイルス量の本発明の薬剤、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの投与を含む、フラビウイルス科ウイルス感染の治療又は予防の方法が提供される。
他の実施態様では、抗増殖活性量の本発明の薬剤、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの投与を含む、異常細胞増殖によって特徴付けられる疾患の治療又は予防の方法が提供される。
他の実施態様では、本発明は、ここで提供されるウイルス感染又は異常細胞増殖を示す宿主の治療における、ここに記載される化合物の一、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用である。
他の実施態様では、本発明は、ここで提供されるウイルス感染又は異常細胞増殖の治療のための医薬の製造における、ここに記載される化合物の一、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用である。
他の実施態様では、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に、抗ウイルス又は抗増殖活性量の本発明の薬剤、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを含む本発明に係る薬学的組成物が提供される。
他の実施態様では、一又は複数の他の抗ウイルス又は抗増殖活性剤と共に、本発明の薬剤、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを含む薬学的組成物が提供される。
更なる実施態様では、薬学的に有効量の本発明の薬剤、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、ウイルス関連疾患を持つ哺乳動物の治療方法が提供される。
更なる実施態様では、薬学的に有効量の本発明の薬剤、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、異常細胞増殖に関連した疾患を持つ哺乳動物の治療方法が提供される。
特に、本発明は、次のものを治療又は防止する方法、又はその治療又は予防のための使用、又はその治療又は予防のための医薬の製造における使用における、記載した化合物、及びエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを含む：
（ａ）ヘパシウイルス属（ＨＣＶ）、ペスチウイル属（ＢＶＤＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ）、又はフラビウイルス属（デングウイルス、日本脳炎ウイルス群（西ナイルウイルスを含む）、及び黄熱病ウイルス）の全てのメンバーを含むフラビウイルス科ウイルス感染；及び
（ｂ）悪性腫瘍を含む異常細胞増殖。
本発明の一側面では、幾つかのヌクレオチド生合成経路の代謝拮抗剤について、その抗レプリコン活性及びバイシストロン性サブゲノムＨＣＶレプリコンを安定に形質移入したＨｕｈ７細胞中での分子毒性を評価し、抗ＨＣＶ活性を持っていることが見出された。この活性はＨＣＶ ＲＮＡレベルとｒＲＮＡレベルの両方を同時に定量し、細胞当たりのＨＣＶ ＲＮＡコピー数に関連して細胞成長の動態を研究することによって評価した。
ＨＣＶレプリコン細胞中の特異的抗ウイルス効果のためのパラメータは次のように定義する：試験化合物は（ｉ）不可避の指数関数的細胞成長と干渉しないか又は最小の干渉をもたらすだけであり、（ｉｉ）細胞性宿主ＲＮＡレベルを減少させないか又は最小の減少をもたらすだけであり、（ｉｉｉ）コントロール実験及び前もって処理された試料と比較して、細胞当たりのＨＣＶ ＲＮＡコピー数を減少させなければならない。
理論に拘束されるものではないが、ある種の試験した代謝拮抗剤が細胞成長動態に細胞分裂停止効果を引き起こしたが、細胞当たりのＨＣＶ ＲＮＡコピーの大きな減少が、幾つかの新規リボ-ピリミジン合成阻害剤（例えば、ｄＦｄＣ、ＣＰ-Ｃ、ＣＰＥ-Ｃ、３ＤＵ、ＰＡＬＡ及びピラゾフリン）で見られた；ある種の他の代謝拮抗剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば、リバビリン、チアゾフリン、ミコフェノール酸、Ｃ２-ＭＡＤ）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば、テザシタビン(tezacytabine)、デフェロキサミン）及びチミジル酸合成酵素阻害剤（例えば、２'-デオキシ-５ＦＵ）は、抗ウイルス効果を示しうるが、細胞性ＲＮＡレベル中での減少について修正すると、特異性は顕著に減少しうる。従って、新規リボ-ピリミジン経路の代謝拮抗剤はコンフルエントなレプリコン細胞中に見られる観測、すなわち細胞当たりのレプリコンコピー数の鋭い減少と組合わさった細胞分裂停止を模倣することができる。
本発明の化合物
本発明の一実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシドは一般式（Ｉ）から（ＩＩ）：
Figure 2006524227
の炭素環ヌクレオシド、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグであり、
ここで、
各Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
各Ｗ１及びＷ２は独立してＮ、ＣＨ、ＣＸ２又はＣＲ１'であり；
各Ｘ１は独立してＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ４'、ＮＨＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ４'Ｒ４"、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＨ又はＳＲ４であり；
各Ｘ２は独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ４'、ＮＨＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ４'Ｒ４"、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＨ又はＳＲ４であり；
各ＺはＣＨ２、ＣＨＲ１、ＮＨ、又はＮＨＲ４であり；
各Ｒ１は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３（Ｍｅ）、ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、又はＣＦ３であり；
各Ｒ２は独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＮ、又はＮ３であり；
各Ｒ３は独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＮ、又はＮ３であり；
各Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ４"、Ｒ５、Ｒ5'及びＲ5"は、独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである。
一実施態様では、炭素環ヌクレオシドはβ-Ｄ-エナンチオマーである。
他の実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシドは一般式（ＩＶ）から（Ｖ）：
Figure 2006524227
のヌクレオシド、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグであり、
ここで、
各Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ４"、Ｒ５、Ｒ5'及びＲ5"は、以前の定義と同じであり；
各Ｄ２は独立してＯＤであり、ここでＤは以前の定義と同じ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、又はＮＨＲ４であり；
各Ｗ３は独立してＮ、ＣＨ、ＣＸ１又はＣＲ１'であり；
各Ｒ１'は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、アルキルアリール、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３（Ｍｅ）、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ５、アシル、アルキルアシル、アミド、アルキルアミド、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＲ５、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ５Ｒ５'、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＮＨ２、アルキルアミン、ハロアルキルアミン、ＣＨ２ＮＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５'、ＮＨＯＲ５、ＮＲ５ＮＨＲ５'、ＮＲ５ＮＲ５'Ｒ５"、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＲ５、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＲ５、ＮＯ２、ＮＯ、Ｎ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ５、又はＣＮであり；
各Ｒ２'は独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、置換されていてもよい又は未置換のアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、ハロアルキル、低級ハロアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ３、ＣＨ=ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＯ２Ｈであり；
各Ｒ３'は独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、置換されていてもよい又は未置換のアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、ハロアルキル、低級ハロアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ３、ＣＨ=ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＯ２Ｈであり；
各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=ＣＨ２)、ＮＨ、ＮＲ５、又はＣ(=Ｙ１)であり；
各Ｚ２は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=ＣＨ２)、ＮＨ、ＮＲ５、又はＣ(=Ｙ１)であり；
各Ｙ１はＯ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＨ、又はＮＨＲ４であり；
但し、環ヘテロ原子は３個以下である（つまり、環中のＯ、Ｓ、Ｎ、又はＳｅは３個以下である）。
一実施態様では、ヌクレオシドはβ-Ｄ-エナンチオマーである。
特定の実施態様では、Ｚ１はＯである。他の実施態様では、Ｚ１はＳである。更に他の実施態様では、Ｚ１はＣＨ２である。更に他の実施態様では、Ｚ１はＣＦ２である。
一下位実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシドは一般式(ＩＶ-ａ*)：
Figure 2006524227
［上式中、
各Ｄ２は独立してＯＤであり、ここで、Ｄは既に定義したものと同じ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、又はＮＨＲ４であり；
各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
各Ｚ２は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=Ｓ)、Ｃ(=ＣＨ２)、ＮＨ、又はＮＲ５であり；
各Ｗ１及びＷ２は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
各Ｒ１'は独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３（Ｍｅ）、ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、又はＣＨＲ*ＮＨ２であり；
各Ｒ*は水素又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）であり；
各Ｒ２'は独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
各Ｒ３'は独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルであり；
各Ｒ５は独立して水素、ＣＨ３（Ｍｅ）、ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、又はＣ(=Ｓ)ＮＨ２であり；
但し、環ヘテロ原子は３個以下である（つまり、環中のＯ、Ｓ、Ｎ、又はＳｅは３個以下である）］
のβ-Ｄ-ヌクレオシド、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグである。
特定の実施態様では、Ｚ１はＯである。他の実施態様では、Ｚ１はＳである。更に他の実施態様では、Ｚ１はＣＨ２である。更に他の実施態様では、Ｚ１はＣＦ２である。
他の下位実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシドは、一般式(ＩＶ-ｂ*)：
Figure 2006524227
［上式中、
各Ｄ２は独立してＯＤであり、ここで、Ｄは既に定義したものと同じ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、又はＮＨＲ４であり；
各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
各Ｙ１は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＨであり；
各Ｗ１及びＷ２は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
各Ｗ３は独立してＮ、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＩ、ＣＣＯ２Ｈ、ＣＣＯ２ＣＨ３、ＣＣＯＮＨ２、ＣＣ(=Ｓ)ＮＨ２、又はＣＣＮであり；
各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３（Ｍｅ）、ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＮであり；
各Ｒ２'は独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
各Ｒ３'は独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
のβ-Ｄ-ヌクレオシド、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグである。
特定の実施態様では、Ｚ１はＯである。他の実施態様では、Ｚ１はＳである。更に他の実施態様では、Ｚ１はＣＨ２である。更に他の実施態様では、Ｚ１はＣＦ２である。
更に他の下位実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシドは、一般式(ＩＶ-ｃ*)：
Figure 2006524227
［上式中、
各Ｄ２は独立してＯＤであり、ここで、Ｄは既に定義したものと同じ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、又はＮＨＲ４であり；
各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
各Ｙ１は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＨであり；
各Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
各Ｒ１'は独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３（Ｍｅ）、ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＮであり；
各Ｒ２'は独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり
各Ｒ３'は独立して水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグである。
特定の実施態様では、Ｚ１はＯである。他の実施態様では、Ｚ１はＳである。更に他の実施態様では、Ｚ１はＣＨ２である。更に他の実施態様では、Ｚ１はＣＦ２である。
更に他の下位実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシドは、一般式(ＩＶ-ｄ*)：
Figure 2006524227
［上式中、
各Ｄ２は独立してＯＤであり、ここで、Ｄは既に定義したものと同じ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、又はＮＨＲ４であり；
各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
各Ｒ１'は独立してＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、又はＣ(=ＮＨ)ＮＨ２であり；
各Ｒ１"は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、又はＮＨＲ５であり；
各Ｒ２'は独立して水素又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
各Ｒ３'は独立して水素又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルであり、
各Ｒ５は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグである。
特定の実施態様では、Ｚ１はＯである。他の実施態様では、Ｚ１はＳである。更に他の実施態様では、Ｚ１はＣＨ２である。更に他の実施態様では、Ｚ１はＣＦ２である。
特定の一実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシドは式：
Figure 2006524227
のβ-Ｄ-ヌクレオシド、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグである。
他の特定の実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシドは式：
Figure 2006524227
のβ-Ｄ-ヌクレオシド、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグである。
更に他の特定の実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシドは式：
Figure 2006524227
のβ-Ｄ-ヌクレオシド、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグである。
更に他の特定の実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシドは式：
Figure 2006524227
のβ-Ｄ-ヌクレオシド、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグである。
他の実施態様では、抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシドはＮ-(ホスホノアセチル)-Ｌ-アスパルテート（ＰＡＬＡ）又はその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグである。
立体異性と多型性
キラル中心を持つ本発明の化合物は光学的に活性なラセミ体として存在し単離されうる。幾つかの化合物は多型性を示しうる。本発明は、ここに記載した有用な性質を有している本発明の化合物のラセミの、光学的に活性な、多型性、又は立体異性形態、又はその混合体を包含する。光学的に活性な形態は、例えば再結晶法によるラセミ体の分割、光学的に活性な出発材料からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離あるいは酵素分解によって調製することができる。
以下に示されるように、ヌクレオシドは少なくとも２個の重要なキラル炭素原子（*）を含む。一般に、ヌクレオシドのキラル炭素上の置換基［（糖環の中間体の番号付けを用いる場合はＣｌ置換基と呼ばれる）特定のプリン又はピリミジン塩基及び（Ｃ４置換基と呼ばれる）ＣＨ２ＯＨ］は糖環系に対してシス（同じ側）かトランス（反対側）の何れかでありうる。シス及びラセミ化合物の双方は一対の光学異性体からなる。従って、各化合物は４種の個々の立体異性体を有している。４種の立体異性体は、（糖部分を-Ｏ-部分が後ろにくるように水平面に配置する場合）次の立体配置によって表される：（１）双方の基が「上」を向いたシスで、β-Ｄと呼ばれる配置；（２）鏡像、つまり双方の基が「下」を向いたシスで、この鏡像はβ-Ｌと呼ばれる配置；（３）Ｃ４置換基が「上」を向き、Ｃ１置換基が「下」を向いているトランス（α-Ｄと呼ばれる）；及び（４）Ｃ４置換基が「下」を向き、Ｃｌ置換基が「上」を向いているトランス（α-Ｌと呼ばれる）。二つのシスエナンチオマーを併せてβ-エナンチオマーのラセミ混合物と呼び、二つのトランスエナンチオマーをα-エナンチオマーのラセミ混合物と呼ぶ。
Figure 2006524227
本発明の化合物の４種の可能な立体異性体を以下に示す。
Figure 2006524227
定義
ここで使用される場合の「アルキル」という用語は、別段の定義をしない限り、飽和した直鎖状、分枝状、又は環状の一級、二級、又は三級炭化水素を意味し、限定するものではないが、Ｃ１〜Ｃ１０のものを含み、特に低級アルキル、例えばメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３-メチルペンチル、２,２-ジメチルブチル、及び２,３-ジメチルブチルを含む。アルキル基は場合によってはアルキル、ハロ（例えばＣＨ２Ｆ又はＣＦ３）、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミン、スルホン酸、サルフェート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホネート、又はこの化合物の薬理学的活性を阻害しない任意の他の実施可能な官能基で、未保護か、例えば出典明示によりここに取り込まれるGreene等 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991に教示され、当業者に知られているように、必要に応じて保護したものからなる群から選択される一又は複数の部分で置換することができる。
ここで使用される場合の「低級アルキル」という用語は、別段の定義をしない限り、Ｃ１〜Ｃ４の飽和した直鎖状、分枝状、又は適切な場合には環状（例えばシクロプロピル）のアルキル基で、置換形態と未置換形態の双方を含むものを意味する。非限定的な例には、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔ-ブチルが含まれる。
「アルキレン」又は「アルケニル」という用語は、限定されるものではないが２〜１０の炭素原子を持つものを含む直鎖状又は分枝状の構造の飽和ヒドロカルビルジイル(hydrocarbyldiyl)基を意味する。この用語の範囲に含まれるのは、メチレン、１,２-エタン-ジイル、１,３-プロパン-ジイル、１,２-プロパン-ジイル、１,３-ブタン-ジイル、１,４-ブタン-ジイル等々である。ここに開示されるアルキレン基又は他の二価部分は場合によってはアルキル、チオ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、アジド、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネート、又はこの化合物の薬理学的活性を阻害しない任意の他の実施可能な官能基で、未保護か、例えば出典明示によりここに取り込まれるGreene等 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991に教示され、当業者に知られているように、必要に応じて保護したものからなる群から選択される一又は複数の部分で置換することができる。
ここで使用される場合の「アルキニル」という用語は、別段の定義をしない限り、少なくとも２個の炭素原子を有し少なくとも一の炭素-炭素三重結合を含む直鎖状又は分枝状の非環式炭化水素を含む。アルキニルの例には、限定されるものではないが、アセチレニル、プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、１-ペンチニル、２-ペンチニル、３-メチル-１-ブチニル、４-ペンチニル、１-ヘキシニル、２-ヘシニル、５-ヘキシニル、１-ヘプチニル、２-ヘプチニル、６-ヘプチニル、１-オクチニル、２-オクチニル、７-オクチニル、１-ノニニル、２-ノニニル、８-ノニニル、１-デシニル、２-デシニル、及び９-デシニル部分が含まれる。
ここで使用される場合の「アリール」という用語は、別段の定義をしない限り、フェニル、ビフェニル、又はナフチル、好ましくはフェニルを意味する。該用語には置換形態と未置換形態の双方が含まれる。アリール基は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、又はホスホネートで、未保護か、例えばGreene等 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991に教示され、当業者に知られているように、必要に応じて保護したものからなる群から選択される一又は複数の部分で置換することができる、
ここで使用される場合の「アラルキル」という用語は、別段の定義をしない限り、上で定義されたアルキル基によって分子に結合された上で定義したアリール基を意味する。ここで使用される場合の「アルカリール」又は「アルキルアリール」という用語は、別段の定義をしない限り、上で定義されたアリール基によって分子に結合された上で定義したアルキル基を意味する。これらの基のそれぞれにおいて、アルキル基は場合によっては上述のように置換することができ、アリール基は場合によってはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスフェート、又はこの化合物の薬理学的活性を阻害しない任意の他の実施可能な官能基で、未保護か、例えば出典明示によりここに取り込まれるGreene等 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991に教示され、当業者に知られているように、必要に応じて保護したものからなる群から選択される一又は複数の部分で置換することができる。アリールという用語の範囲に特に含まれるものはフェニル；ナフチル、フェニルメチル；フェニルエチル；３,４,５-トリヒドロキシフェニル；３,４,５-トリメトキシフェニル；３,４,５-トリエトキシ-フェニル；４-クロロフェニル；４-メチルフェニル；３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシフェニル；４-フルオロフェニル；４-クロロ-１-ナフチル；２-メチル-１-ナフチルメチル；２-ナフチルメチル；４-クロロッフェニルメチル；４-ｔ-ブチルフェニル；４-ｔ-ブチルフェニルメチル等々である。
「アルキルアミノ」又は「アリールアミノ」という用語はそれぞれ一又は二のアルキル又はアリール置換基を有するアミノ基を意味する。
ここで使用されるところの「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
「鏡像異性的に富んだ」という用語は明細書を通してそのヌクレオシドの単一のエナンチオマーの少なくとも約９５％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９７％、更により好ましくは少なくとも９８％、更により好ましくは少なくとも約９９％又はそれ以上を含むヌクレオシドを記述する。特定の立体配置（Ｄ又はＬ）のヌクレオシドが本明細書において意味される場合、別段の説明をしない限り、そのヌクレオシドは鏡像異性的に富んだヌクレオシドである。
ウイルス感染に対して、ここで使用される「宿主」という用語は、細胞株及び動物、好ましくはヒトを含む、ウイルスが複製可能な単細胞又は多細胞生物を意味する。あるいは、宿主は、複製又は機能が本発明の化合物によって改変され得るウイルスゲノムの一部を担持しうる。宿主という用語は、特に感染した細胞、ウイルスゲノムの全て又は一部が形質移入された細胞及び動物、特に（チンパンジーを含む）霊長類及びヒトを意味する。
異常細胞増殖に対して、「宿主」という用語は、異常細胞増殖が模倣され得る単細胞又は多細胞生物を意味する。宿主という用語は特に天然又は非天然の原因（例えばそれぞれ遺伝子突然変異又は遺伝子工学から）の何れかによって異常に増殖する細胞、及び動物、特に（チンパンジーを含む）霊長類及びヒトを意味する。本発明の殆どの動物への応用の場合、宿主はヒト患者である。しかしながら、ある種の効能では、獣医用途が本発明によって明らかに見込まれる（例えばウシのウシウイルス性下痢ウイルス、ブタのブタコレラウイルス及びヒツジのボーダー病ウイルス）。
「薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグ」という用語は、患者に投与されると活性化合物をもたらす化合物の任意の薬学的に許容可能な形態（例えば、エステル、リン酸エステル、エステル塩又は関連した群）を記述するために明細書を通して使用される。薬学的に許容可能な塩には、薬学的に許容可能な無機又は有機塩基及び酸から誘導されたものが含まれる。好適な塩には、製薬分野でよく知られた多くの他の酸のなかで、カリウム及びナトリウムのようなアルカリ金属、カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリ土類金属から誘導されたものが含まれる。薬学的に許容可能なプロドラッグは宿主中で代謝、例えば加水分解又は酸化されて本発明の化合物を形成する化合物を意味する。プロドラッグの典型的な例には活性な化合物の官能部分に生物学的に不安定な保護基を持つ化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミン化、脱アミン化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて活性化合物を生成できる化合物が含まれる。
薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ
化合物が安定な非毒性の酸又は塩基塩を形成するのに十分な塩基性又は酸性である場合、薬学的に許容可能な塩として化合物を投与するのが適切な場合がある。薬学的に許容可能な塩には、薬学的に許容可能な無機又は有機塩基及び酸から誘導されたものが含まれる。好適な塩には、製薬分野でよく知られた多くの他の酸のなかで、カリウム及びナトリウムのようなアルカリ金属、カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリ土類金属から誘導されたものが含まれる。特に、薬学的に許容可能な塩の例は酸と形成される有機酸付加塩であり、これは生理学的に許容可能なアニオン、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、及びα-グリセロリン酸塩を形成する。硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、及び炭酸塩を含む好適な無機塩がまた形成されうる。
薬学的に許容可能な塩は当該分野でよく知られた標準的な手順を使用して、例えば生理学的に許容可能なアニオンを生じる好適な酸とアミンのような十分に塩基性の化合物を反応させることによって、得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩をまた形成することができる。
ここに記載されたヌクレオシドの何れもヌクレオシドの活性、生物学的利用能、安定性を増大させ又は性質を改変する等のためにヌクレオチドプロドラッグとして投与することができる。多くのヌクレオチドプロドラッグリガンドが知られている。一般に、ヌクレオシドのモノ、ジ又はトリホスフェートのアルキル化、アシル化又は他の親油性修飾はヌクレオシドの安定性を増加させる。ホスフェート塩部分へ一又は複数の水素を置換することができる置換基の例はアルキル、アリール、ステロイド、炭水化物で、糖、１,２-ジアシルグリセロール及びアルコールを含む。多くのものがR. Jones及びN. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995) 1-17に記載されている。これらの何れも所望の効果を達成するために開示されたヌクレオシドと併用して使用することができる。
活性なヌクレオシドは、また、出典明示によりここに取り込まれる次の文献に開示されたように、５'-ホスホエーテル脂質又は５'-エーテル脂質として提供することができる：Kucera, L. S. , N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E. K. , D. L. W. , 及びC. Piantadosi. 1990. "Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation." AIDS Res. Hum. Retro Viruses. 6: 491-501；Piantadosi, C. , J. Marasco C. J. , S. L. Morris-Natschke, K. L. Meyer, F. Gumus, J. R. Surles, K. S. Ishaq, L. S. Kucera, N. lyer, C.A. Wallen, S. Piantadosi, 及び E. J. Modest. 1991. "Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity." J. Med. Chem. 34: 1408.1414 ; Hosteller, K. Y. , D. D. Richman, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller, G. M. T. van Wijk, 及び H. van den Bosch. 1992. "Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3,-deoxythymidine."Antimicrob. Agents Chemother. 36 : 2025. 2029；Hosetler, K. Y. , L. M.Stuhmiller, H. B. Lenting, H. van den Bosch, 及び D. D. Richman, 1990. "Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviralnucleosides."J.Biol. Chem. 265: 61127。
一実施態様では、活性なヌクレオシドはＳＡＴＥプロドラッグとして提供される。
ヌクレオシド中、好ましくはヌクレオシドの５'-ＯＨ位に共有的に導入することができる好適な親油性置換基又は親油性調製物を開示する米国特許の非限定的な例には、米国特許第５１４９７９４号（１９９２年９月２２日、Yatvin等）；第５１９４６５４号（１９９３年３月１６日、Hostetler等）、第５２２３２６３号（１９９３年６月２９日、Hostetler等）；第５２５６６４１号（１９９３年１０月２６日、Yatvin等）；第５４１１９４７号（１９９５年５月２日、Hostetler等）；第５４６３０９２号（１９９５年１０月３１日、Hostetler等）；第５５４３３８９号（１９９６年８月６日、Yatvin等）；第５５４３３９０号（１９９６年８月６日、Yatvin等）；第５５４３３９１号（１９９６年８月６日、Yatvin等）；及び第５５５４７２８号（１９９６年９月１０日、Basava等）が含まれ、その全てが出典明示によりここに取り込まれる。本発明のヌクレオシドに結合させることができる親油性置換基又は親油性調製物を開示する外国特許出願には、ＷＯ８９／０２７３３、ＷＯ９０／００５５５、ＷＯ９１／１６９２０、ＷＯ９１／１８９１４、ＷＯ９３／００９１０、ＷＯ９４／２６２７３、ＷＯ９６／１５１３２、ＥＰ０３５０２８７、ＥＰ９３９１７０５４．４及びＷＯ９１／１９７２１が含まれる。
薬学的組成物
式（Ｉ）−（Ｖ）のβ-Ｄ又はβ-Ｌ化合物又はＰＡＬＡ、又はエステルを含むその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグに基づく薬学的組成物は、場合によっては薬学的に許容可能な添加剤、担体又は賦形剤と組み合わせて、フラビウイルス科ウイルス感染又は異常細胞増殖を含むここに記載された効能の何れかに対して治療的有効量で調製することができる。治療的に有効な量は治療されるべき感染又は症状、その重症度、用いられる治療計画、使用される薬剤の薬物動態学、並びに治療される患者によって変化しうる。
本発明に係る一側面では、本発明に係る化合物は、好ましくは薬学的に許容可能な担体と混合されて製剤化される。一般に、薬学的組成物を経口投与可能な形態で投与することが望ましいが、製剤を非経口、静脈内、筋肉内、経皮的、口腔内、皮下、座薬又は他の経路によって投与することもできる。静脈内及び筋肉内投与製剤は好ましくは滅菌生理食塩水で投与される。当業者であれば明細書の教唆で製剤に変更を加えて、本発明の組成物を不安定にしたりその治療活性について妥協することなく特定の投与経路の多くの製剤を提供することができるであろう。特に、例えば水又は他のビヒクルにそれをより可溶であるように所望の化合物を修飾することは常套的な修飾（塩形成、エステル化等々）によって容易に達成することができる。
ある種の医薬投薬形態では、本発明の化合物の特にアシル化（アセチル化等）及びエーテル誘導体、リン酸エステル及び様々な塩形態を含む化合物のプロドラッグ形態が好ましい。当業者には、宿主生物又は患者内の標的部位への活性化合物の送達を容易にするために本発明の化合物をプロドラッグ形態に直ぐに修飾する方法は分かるであろう。また当業者は、宿主生物又は患者内の標的部位に所望の化合物を送達させて、フラビウイルス科ウイルス（ＨＣＶを含む）感染又は異常細胞増殖に関連した症状の治療における化合物の意図された効果を最大にする際に、必要な場合には、プロドラッグ形態の好ましい薬物動態学的パラメータを利用するであろう。
本発明に係る治療的に活性な製剤中に含まれる化合物の量は、好適な実施態様では、フラビウイルス科ウイルス（ＨＣＶを含む）感染又は異常細胞増殖に関連した症状の治療に有効な量である。一般に、薬学的投薬形態中の本化合物の治療的有効量は通常使用される化合物、治療される症状又は感染及び投与経路に応じて、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上の範囲である。本発明の目的において、本発明に係る組成物の予防的又は防止的有効量は治療的有効量について上述したものと同じ範囲に入り、通常は治療的有効量と同じである。
活性化合物の投与は連続的（静脈内点滴）から一日数回の経口投与（例えばＱ．Ｉ．Ｄ、Ｂ．Ｉ．Ｄ．等）であり、他の投与経路のなかでも、経口、局所的、非経口、筋肉内、静脈内、皮下内、経皮的（浸透促進剤を含みうる）、口腔内及び座薬投与を含みうる。腸溶性経口錠剤をまた用いて経口投与経路からの化合物の生物学的利用能と安定性を向上させることができる。最も効果的な投薬形態は選択される特定の薬剤の薬物動態学、並びに患者における疾患の重症度に依存する。投与が容易で好ましい患者の服薬が見込まれるため経口投薬形態が特に好ましい。
本発明に係る薬学的組成物を調製するには、本発明に係る化合物の一又は複数の治療的有効量を、投薬量をつくる常套的な製薬配合技術に従って薬学的に許容可能な担体と好ましくは混合する。担体は例えば経口又は非経口のような投与に望まれる製剤の形態に依存して様々な形態を取りうる。経口投薬形態の薬学的組成物を調製するには、通常の薬学的媒体の任意のものを使用することができる。従って、懸濁液、エリキシル及び溶液のような経口投薬形態で薬学的組成物を調製する際は、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、保存料、着色剤等々を含む適切な担体及び添加剤を使用することができる。粉末、錠剤、カプセルのような固形経口調製物及び座薬のような固形調製物に対しては、デンプン、糖担体、例えばデキストロース、マンニトール、ラクトース、及び関連した担体、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、バインダー、崩壊剤等を使用することができる。所望ならば、錠剤又はカプセルは標準的な技術によって徐放のために腸溶性とすることができる。これらの投薬形態の使用は患者における化合物の生物学的利用能に有意な影響を及ぼしうる。
非経口製剤に対しては、担体は通常滅菌水又は塩化ナトリウム水溶液を含むが、分散を補助するものを含む他の成分をまた含めてもよい。滅菌水が使用され、無菌に維持される場合、組成物と担体はまた滅菌されなければならない。注射可能な懸濁液もまた調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁剤等々を用いることができる。
（ウイルス抗原を標的とするリポソームを含む）リポソーム懸濁液をまた常法により調製して薬学的に許容可能な担体を製造することができる。これは、本発明に係る遊離のヌクレオシド、アシルヌクレオシド又はヌクレオシド化合物のリン酸エステルプロドラッグ形態の送達に適しているであろう。
本発明に係る特に好適な実施態様では、化合物及び組成物はフラビウイルス科ウイルス（ＨＣＶを含む）感染又は異常細胞増殖に関連した症状を治療し、防止し又は発症を遅延させるのに使用される。好ましくは、感染又は症状を治療し、防止し又は発症を遅延させるためには、組成物は約２５０マイクログラムから約１グラム又はそれ以上の範囲の量での経口投薬形態で一日に少なくとも一回、好ましくは一日に４回まで、投与される。本化合物は好ましくは経口的に投与されるが、非経口的、局所的又は座薬として投与されてもよい。
本発明に係る化合物は、ある場合には宿主細胞に対するその低毒性のために、有利には、フラビウイルス科ウイルス（ＨＣＶを含む）感染又は異常細胞増殖に関連した症状を防止するため、又はウイルス感染又は症状に伴う臨床徴候の発症を防止するために予防的に用いることができる。よって、本発明はまたウイルス感染、特にフラビウイルス科ウイルス（ＨＣＶを含む）感染又は異常細胞増殖に関連した症状を予防的に治療するための方法をも包含する。この側面では、本発明によれば、本組成物はフラビウイルス科ウイルス（ＨＣＶを含む）感染又は異常細胞増殖に関連した症状を防止し又はその発症を遅延させるために使用される。この予防方法は、そのような治療を必要とするか、又はウイルス又は症状の進行の危険性がある患者へ、ウイルス感染又は症状を軽減し又はその発症を遅延させるのに有効な本発明の化合物の量を投与することを含む。本発明に係る予防的治療方法では、使用される抗ウイルス又は抗増殖化合物は低毒性であることが好適で、好ましくは患者に非毒性でなければならない。本発明のこの側面では、特に好ましくは、使用される化合物はウイルス又は症状に対して最大の効果がなければならず、患者に対して最少の毒性を示すものでなければならない。フラビウイルス科ウイルス（ＨＣＶを含む）感染又は異常細胞増殖に関連した症状の場合、これらの疾患状態を治療するために使用されうる本発明に係る化合物は、治癒的治療に対するのと同じ用量範囲（つまり経口投薬形態では約２５０マイクログラムから約１グラム又はそれ以上を一日一回から４回）を、フラビウイルス科ウイルス（ＨＣＶを含む）感染の増殖又は異常細胞増殖に関連した症状を防止し、又は、臨床的徴候にそれ自体が顕れるフラビウイルス科ウイルス（ＨＣＶを含む）感染又は異常細胞増殖に関連した症状の発症を延ばす予防薬として投与することができる。
また、本発明に係る化合物は、本発明の他の化合物を含む、一又は複数の抗ウイルス、抗ＨＢＶ、抗ＨＣＶ又は抗疱疹剤又はインターフェロン、抗癌又は抗菌剤と併用して又は交互に投与することができる。本発明に係るある種の化合物は、他の化合物の代謝、異化又は不活化を減じることによって本発明に係るある種の薬剤の生物学的活性を向上させるのに効果的であり得、よってこの意図される効果のために同時投与される。
フラビウイルス科ウイルス感染の治療のための併用及び／又は交互療法
抗ウイルス剤での長い治療後にはウイルスの薬剤耐性変異体が出現しうることが認められる。薬剤耐性は最も典型的にはウイルス複製周期に用いられる酵素で、ＨＣＶの場合、最も典型的にはＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼをコードする遺伝子の突然変異によって生じる。ウイルス感染に対する薬剤の効果は、主要な薬剤によって引き起こされるものとは異なる変異を誘導する第二、またおそらくは第三の抗ウイルス化合物と併用又は交互使用して化合物を投与することによって長くし、増強し又は回復させることができることが実証されている。あるいは、薬剤の薬物動態学、体内分布又は他のパラメータをそのような併用又は交互療法によって改変することができる。一般に、併用療法は、典型的には、ウイルスに対して多重の同時のストレスを誘導するので交互療法よりも好ましい。
Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性であることが同定され、よって一般式（Ｉ）−（Ｖ）の一又は複数のヌクレオシド又はＰＡＬＡと併用して又は交互に使用できる薬剤の例には、次のものが含まれる：
（１）インターフェロン
多くの特許が、インターフェロンベースの治療法を使用する、ＨＣＶを含むフラビウイルス科ウイルスの治療法を開示している。例えば、Blatt等の米国特許第５９８０８８４号はコンセンサスインターフェロンを使用するＨＣＶに罹った患者の再治療法を開示している。Bazer等の米国特許第５９４２２２３号はヒツジ又はウシインターフェロン-τを使用する抗ＨＣＶ療法を開示している。Alber等の米国特許第５９２８６３６号はＨＣＶを含む感染疾患の治療に対するインターロイキン-１２とインターフェロンαの併用療法を開示している。Chretien等の米国特許第５８４９６９６号はＨＣＶの治療に対して、単独で又はインターフェロンとの併用でサイモシンを使用することを開示している。Valtuena等の米国特許第５８３０４５５号はインターフェロンとフリーラジカルスカベンジャーを用いる併用ＨＣＶ治療法を開示している。イマカワの米国特許第５７３８８４５号はＨＣＶの治療にヒトインターフェロンτタンパク質を使用することを開示している。他のインターフェロンベースの治療法はTesta等の米国特許第５６７６９４２号、Blatt等の米国特許第５３７２８０８号、及び米国特許第５８４９６９６号に開示されている。多くの特許がまたインターフェロンのペグ化形態を開示しており、例えばホフマンラロシュの米国特許第５７４７６４６号、第５７９２８３４号及び第５８３４５９４号；EnzonのＰＣＴ公開公報第ＷＯ９９／３２１３９号及び第ＷＯ９９／３２１４０号；Scheringの第ＷＯ９５／１３０９０号及び米国特許第５７３８８４６号及び第５７１１９４４号；及びGlue等の米国特許第５９０８６２１号である。
インターフェロンα-２ａ及びインターフェロンα-２ｂは現在ＨＣＶの治療のための単一治療薬として承認されている。ロフェロン(ROFERON)(登録商標)-Ａ(ロシェ)はインターフェロンα-２ａの組換え形態である。ペガシス(PEGASYS)(登録商標)(ロシェ)はインターフェロンα-２ａのペグ化（つまり、ポリエチレングリコール修飾）形態である。イントロン(INTRON)(登録商標)Ａ(シェリング社)はインターフェロンα-２ｂの組換え形態であり、ＰＥＧ-イントロン(登録商標)(シェリング社)はインターフェロンα-２ｂのペグ化形態である。
インターフェロンαの他の形態、並びにインターフェロンβ、γ、τ及びωは現在ＨＣＶの治療に対する臨床開発段階にある。例えばInterMuneのＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン-１(interferon alphacon-1)、ViragenのＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ヒューマンゲノムサイエンスのＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、Ares-SeronoのＲＥＢＩＦ（インターフェロンβ-１ａ）、BioMedicineのωインターフェロン、Alpha by Amarillo Biosciencesの経口インターフェロンα、及びInterMuneのインターフェロンγ、インターフェロンτ、及びインターフェロンγ-１ｂが開発中である。
（２）リバビリン（Battaglia, A. M.等, Ann. Pharmacother, 2000,. 34,48 7- 494）；Berenguer, M. 等 Antivir. Ther., 1998,3 (Suppl. 3), 125-136）。
リバビリン（１-β-Ｄ-リボフラノシル-１-１,２,４-トリアゾール-３-カルボキサミド）は合成の非インターフェロン誘導の広域スペクトル抗ウイルスヌクレオシドアナログである。それは商品名VirazoleTM (The Merck Index, 11版, 編者:Budavari, S. , Merck & Co. , Inc. , Rahway, NJ, pl304, 1989)；Rebetol (シェリングプラウ)及びCo-Pegasus(ロシェ)で販売されている。米国特許第３７９８２０９号及び再発行第２９８３５号(ICN Pharmaceuticals)はリバビリンを開示しクレームしている。リバビリンはグアノシンに構造的に類似しており、フラビウイルス科ウイルスを含む幾つかのＤＮＡ及びＲＮＡウイルスに対してインビトロ活性を有している（Gary L. Davis.Gastroenterology 118 :S104-S114, 2000）。米国特許第４２１１７７１号（ICN Pharmaceuticals）は抗ウイルス剤としてのリバビリンの使用を開示している。リバビリンは４０％の患者において血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常値まで低減させるが、ＨＣＶ-ＲＮＡの血清レベルは低下させない（Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000）。よって、リバビリン単独ではウイルスＲＮＡレベルの低減には効果的ではない。また、リバビリンは顕著な毒性を有しており、貧血症を誘導することが知られている。
インターフェロンとリバビリンの併用
慢性Ｃ型肝炎の現在の標準的ケアはαインターフェロンとリバビリンの併用療法である。ＨＣＶ感染の治療のためのインターフェロンとリバビリンの併用はインターフェロン未処置の患者の治療（Battaglia, A. M.等, Ann. Pharmacother. 34: 487-494, 2000）、並びに組織学的疾患が存在する患者の治療に（Berenguer, M.等Antivir.Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136, 1998)に効果があることが報告されている。研究は、Ｃ型肝炎のより多くの患者が未ペグ化インターフェロンαでの併用療法よりもペグ化インターフェロン-α／リバビリン併用療法に応答することを示している。しかし、単剤療法の場合のように、併用療法の間、溶血、インフルエンザ様徴候、貧血、及び疲労を含むかなりの副作用が生じる（Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000）。
ＰＥＧ-イントロン(登録商標)（ペグインターフェロンα-２ｂ）及びレベトール(REBETOL)(登録商標)（リバビリン、ＵＳＰ）カプセルはシェリング社から入手できる。レベトール（シェリング社）はまたイントロン(登録商標)Ａ（インターフェロンα-２ｂ、組み換体、シェリング社）との併用で承認されている。ロシェのＰＥＧＡＳＹＳ(登録商標)（ペグ化インターフェロンα-２ａ）とＣＯＰＥＧＵＳ（リバビリン）はまたＨＣＶの治療に承認されている。
シェリング社のＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／５９６２１、ＷＯ００／３７１１０、ＷＯ０１／８１３５９、ＷＯ０２／３２４１４及びＷＯ０３／０２４４６１はＨＣＶの治療のためのペグ化インターフェロンαとリバビリンの組み合わせの使用を開示している。ホフマンラロシュ社のＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／１５１９４、ＷＯ９９／６４０１６、及びＷＯ００／２４３５５もまたＨＣＶの治療のためのペグ化インターフェロンαとリバビリンの組み合わせの使用を開示している。
（３）アルファケトアミド及びヒドラジノ尿素を含む、基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（例えば、Attwood等, Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998；Attwood等, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999,10, 259-273；Attwood等, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474；Tung等 Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679)と、ボロン酸又はホスホネートのような求電子物質で終了する阻害剤（Llinas-Brunet等, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734）。
（４）ＲＤ３-４０８２及びＲＤ-３-４０７８を含む、非基質ベースの阻害剤、例えば２,４,６-トリヒドロキシ-３-ニトロ-ベンズアミド誘導体（Sudo K.等, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997,238, 643-647；Sudo K.等 Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186）で、前者はアミドに１４炭素鎖が置換され、後者はパラ-フェノキシフェニル基を有する；
（５）ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質及びＮＳ５Ａ／５Ｂ基質と逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて関連した阻害を示すチアゾリジン誘導体（例えばSudo K.等, Antiviral Research, 1996,32,9-18）、特に長鎖アルキル鎖が置換された融合シンナモイル部位を有する化合物ＲＤ-１-６２５０、ＲＤ４６２０５及びＲＤ４６１９３；
（６）チアゾリジンとベンザニリド（例えば、Kakiuchi N.等 J. EBS Letters 421, 217-220；及びTakeshita N.等 Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242- 246）；
（７）ストレプトマイセス属ｓｐ．の発酵培養ブロスから単離されたＳＤＳ-ＰＡＧＥ及びオートラジオグラフィーアッセイでのプロテアーゼに対する活性を有するフェナントレンキノン、例えばＳｃｈ６８６３１（Chu M.等, Tetrahedron Letters, 1996,3 7, 7229-7232）、及び真菌アオカビ属グリスコフラウム(griscofuluum)から単離されたＳｃｈ３５１６３３で、これはシンチレーション近接アッセイにおける活性を証明する（Chu M.等, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952）；
（８）選択的ＮＳ３阻害剤、例えばヒルから単離された巨大分子エルジン(elgin)ｃベースのもの（Qasim M. A.等, Biochemistry, 1997,36, 1598-1607）；
（９）ヘリカーゼ阻害剤（例えばDiana G. D.等, Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, 米国特許第5633358号；Diana G. D.等, Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554）；
（１０）ポリメラーゼ阻害剤、例えばヌクレオチドアナログ、グリオトキシン(gliotoxin)（Ferrari R.等 Journal of Virology, 1999,73, 1649-1654）、及び天然産物セルレニン（Lohmann V.等, Virology, 1998, 249, 108-118）；
（１１）ウイルスの５'非コード領域（ＮＣＲ）中の配列伸展に相補的なアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ-ＯＤＮ）（Alt M.等, Hepatology, 1995, 22, 707-717）、又はＮＣＲの３'端を含むヌクレオチド３２６−３４８及びＨＣＶ ＲＮＡのコアコード領域に位置するヌクレオチド３７１−３８８（Alt M.等, Archives of Virology, 1997, 142, 589-599；Galderisi U.等, Journal of Cellular Physiology, 1999, 181, 251-257）。
（１２）ＩＲＥＳ依存性翻訳の阻害剤（Ikeda N等, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Japanese Patent Pub. JP-08268890；Kai Y.等 Prevention and treatment of viral diseases, Japanese Patent Pub.JP-10101591）。
（１３）ヌクレアーゼ耐性リボザイム（例えばMaccjak, D. J.等, Hepatology 1999,30, abstract 995）。
（１４）ヌクレオシドアナログ(類似体)がまたフラビウイルス科ウイルス感染の治療に開発されている。
Idenix Pharmaceuticals社は、国際公開番号ＷＯ０１／９０１２１及びＷＯ０１／９２２２８２に対応する米国特許公開番号２００３／００５０２２９Ａ１及び米国特許公開番号２００３／００６０４００Ａ１おいて分枝ヌクレオシドとＨＣＶ及びフラビウイルス属及びペスチウイル属の治療におけるその使用を開示している。場合によっては薬学的に許容可能な担体中に入れて、単独で又は併用して投与される有効量の生物活性な１',２',３'又は４'-分枝β-Ｄ又はβ-Ｌヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを投与することを含むヒト及び他の宿主動物におけるＣ型肝炎感染（及びフラビウイルス属及びペスチウイル属）の治療方法はIdenixの公報に開示されている。
Ｃ型肝炎ウイルスを治療するためのある種のヌクレオシドアナログの使用を開示する他の特許出願には次のものが含まれる：BioChem Pharma, Inc.(今はShire Biochem, Inc.)出願の国際公開番号ＷＯ０１／３２１５３（ＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６；２０００年１１月３日出願）及びＷＯ０１／６０３１５（ＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７；２００１年２月１９日出願）；メルク社出願の米国特許公開番号２００２／０１４７１６０及び対応する国際公開番号ＷＯ０２／０５７４２５（ＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１；２００２年１月１８日出願）及びＷＯ０２／０５７２８７（ＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６；２００２年１月１８日出願）；米国特許公開番号２００３／０８３３０７Ａ１及び米国特許公開番号２００３／００８８４１Ａ１、及び対応する国際公開番号ＷＯ０２／１８４０４（ＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３；２００１年８月２１日公開）；ホフマンラロシュ出願のＷＯ０２／１００４１５及びＷＯ０２／０９４２８９；Ribapharm出願の米国特許公開番号２００３／０２８０１３Ａ１及び対応する国際公開番号ＷＯ０３／０６２２５５及びＷＯ０３／０６１３８５；及びファーマセット出願のＷＯ０１／７９２４６及びＷＯ０２／３２９２０。
（１５）１-アミノ-アルキルシクロヘキサン（Gold等の米国特許第６０３４１３４号）、アルキル脂質（Chojkier等の米国特許第５９２２７５７号）、ビタミンＥ及び他の抗酸化剤（Chojkier等の米国特許第５９２２７５７号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸（Ozeki等の米国特許第５８４６９６４号）、Ｎ-(ホスホノアセチル)-Ｌ-アスパラギン酸（Diana等の米国特許第５８３０９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Diana等の米国特許第５６３３３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Wang等の米国特許第５４９６５４６号）、２',３'-ジデオキシイノシン（Yarchoan等の米国特許第５０２６６８７号）、及びベンズイミダゾール（Colacino等の米国特許第５８９１８７４号）を含むその他の化合物。
（１６）Ｃ型肝炎ウイルスの治療のための臨床段階に現在ある他の化合物には次のものを含む：シェリングプラウのインターロイキン-１０、インターニューロンのＩＰ-５０１、ヴェルテックスのMerimebodib VX-497、Endo Labs Solvayのアマンタジン(AMANTADINE)(シンメトレル)、ＲＰＩのヘプタジン(HEPTAZYME)、Idun PharmaのＩＤＮ-６５５６、ＸＴＬのＸＴＬ-００２、ChironのＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩのＣＩＶＡＣＩＲ、ＩＣＮのＬＥＶＯＶＩＲＩＮ、ＩＣＮのＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ、Sci CloneのＺＡＤＡＸＩＮ（サイモシンα-１）、マキシムのＣＥＰＬＥＮＥ（ヒスタミン二塩酸塩）、ヴェルテックス／イーライリリーのＶＸ９５０／ＬＹ５７０３１０、Isis Pharmaceutical/ElanのＩＳＩＳ１４８０３、Idun Pharmaceuticals社のＩＤＮ-６５５６及びAKROS PharmaのＪＴＫ００３。
異常細胞増殖の治療のための併用及び／又は交互療法
異常細胞増殖に対して活性があることが同定され、よって一般式（Ｉ）−（Ｖ）の一又は複数のヌクレオシド又はＰＡＬＡとの併用又は交互使用で用いることができる薬剤の例には次のものが含まれる：
アルキル化剤
ナイトロジェンマスタード：限定されないが、メクロレタミン（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）、シクロホスファミド、イホスアミド（急性及び慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳房、卵巣、肺、ウイルムス腫瘍、頚部、精巣、軟部組織肉腫）、メルファラン（Ｌ-サルコリシン）（多発性骨髄腫、乳房、卵巣）、クロランブシル（慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）を含む。
エチレンイミン及びメチルメラミン：限定されないが、ヘキサメチルメラミン（卵巣）、チオテパ（膀胱、乳房、卵巣）を含む。
スルホン酸アルキル：限定されないが、ブスルファン（慢性顆粒性白血病）を含む。
ニトロソ尿素：限定されないが、カルムスチン（ＢＣＮＵ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、原発性脳腫瘍、多発性骨髄腫、悪性メラノーマ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、原発性脳腫瘍、小細胞肺）、セムスチン（メチル-ＣＣＮＵ）（原発性脳腫瘍、胃、大腸）、ストレプトゾシン（ＳＴＲ）（悪性膵臓膵島細胞腺腫、悪性カルシノイン(carcinoin)）を含む。
トリアゼン：限定されないが、ダカルバジン（ＤＴＩＣ；ジメチルトリアゼノイミダゾール-カルボキサミド）（悪性メラノーマ、ホジキン病、軟部組織肉腫）を含む。
代謝拮抗剤
葉酸アナログ：限定されないが、メトトレキセート（アメトプテリン）（急性リンパ球性白血病、絨毛癌、菌状息肉腫、乳房、頭頚部、肺、骨原生肉腫）を含む。
ピリミジンアナログ：限定されないが、ウルオロウラシル（５-フルオロウラシル；５-ＦＵ）フロキシウリジン（フルオロデオキシウリジン；ＦＵｄＲ）（乳房、大腸、胃、膵臓、卵巣、頭頚部、膀胱、前癌性皮膚病巣）（局所的）、シタラビン（シトシンアラビノシド）（急性顆粒球性及び急性リンパ球性白血病）を含む。
プリンアナログ及び関連阻害剤：限定されないが、メルカプトプリン（６-メルカプトプリン；６-ＭＰ）（急性リンパ球性、急性顆粒球性及び慢性顆粒球性白血病）、チオグアニン（６-チオグアニン：ＴＧ）（急性顆粒球性、急性リンパ球性及び慢性顆粒球性白血病）、ペントスタチン（２'-デオキシショオルマイシン(deoxycyoformycin)）（有毛細胞白血病、菌状息肉腫、慢性リンパ球性白血病）を含む。
ビンカアルカロイド：限定されないが、ビンブラスチン（ＶＬＢ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、乳房、精巣）、ビンクリスチン（急性リンパ球性白血病、神経芽腫、ウイルムス腫瘍、横紋筋肉腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺）を含む。
エピポドフィロトキシン：限定されないが、エトポシド（精巣、小細胞肺及び他の肺、乳房、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性顆粒球性白血病、カポジ肉腫）、テニポシド（精巣、小細胞肺及び他の肺、乳房、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性顆粒球性白血病、カポジ肉腫）を含む。
天然生成物
抗生物質：限定されないが、ダクチノマイシン（アクチノンマイシンＤ）（絨毛癌、ウイルムス腫瘍横紋筋融解症、精巣、カポジ肉腫）、ダウノルビシン（ダウノマイシン；ルビドマイシン）（急性顆粒球性及び急性リンパ球性白血病）、ドキソルビシン（軟部組織、骨原生、及び他の肉腫；ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性白血病、乳房、尿生殖器甲状腺、肺、胃、神経芽細胞腫）、ブレオマイシン（精巣、頭頚部、皮膚及び食道肺、及び尿生殖器管、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）、プリカマイシン（ミトラマイシン）（精巣、悪性高カルシウム血症）、マイトマイシン（マイトマイシンＣ）（胃、頚部、大腸、乳房、膵臓、膀胱、頭頚部）を含む。
酵素：限定されないが、Ｌ-アスパラギナーゼ（急性リンパ球性白血病）を含む。
生物学的応答モディファイヤー：限定されないが、インターフェロン-α（有毛細胞白血病、カポジ肉腫、メラノーマ、カルチノイド、腎細胞、卵巣、膀胱、非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、多発性骨髄腫、慢性顆粒球性白血病）を含む。
補助的薬剤
白金配位錯体：限定されないが、シスプラチン（シス-ＤＤＰ）カルボプラチン（精巣、卵巣、膀胱、頭頚部、肺、甲状腺、頚部、子宮内膜、神経芽細胞腫、骨原生肉腫）を含む。
アントラセンジオン：限定されないが、ミクストザントロン(Mixtozantrone)（急性顆粒球性白血病、乳房）を含む。
置換尿素：限定されないが、ヒドロキシ尿素（慢性顆粒球性白血病、真性多血症、必須血小板増多症、悪性メラノーマ）を含む。
メチルヒドラジン誘導体：限定されないが、プロカルバジン（Ｎ-メチルヒドラジン、ＭＩＨ）（ホジキン病）を含む。
副腎皮質抑制薬：限定されないが、ミトタン（ｏ,ｐ'-ＤＤＤ）（副腎皮質）、アミノグルテチミド（乳房）を含む。
アドレノルティコステリオド(Adrenorticosteriods）：限定されないが、プレドニソン（急性及び慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、乳房）を含む。
プロゲスチン：限定されないが、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート（子宮内膜、乳房）を含む。
抗血管新生作用剤
限定されないが、アンジオスタチン、エンドスタチンを含む。
ホルモン及びアンタゴニスト
エストロゲン：限定されないが、ジエチルスチベストロールエチニルエストラジオール（乳房、前立腺）を含む。
抗エストロゲン：限定されないがタモキシフェン（乳房）を含む。
アンドロゲン：限定されないが、テストステロンプロピオネートフラクソマイエステロン(Fluxomyesterone)（乳房）を含む。
抗アンドロゲン：限定されないが、フルタミド（前立腺）を含む。
生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ：限定されないが、ロイプロリド（前立腺）を含む。
合成プロトコル
これまで天然に見出された炭素環ヌクレオシドはアデニンヌクレオシド、つまりアリステロマイシン及びネプラノシンだけであり、それらは極めて高価か商業的に入手できない。従って、これらのタイプのヌクレオシドは典型的にはスクラッチから化学的に合成される。炭素環誘導体が先ず調製され、ついで複素環アグリコンが糖の上に構築され、炭素環ヌクレオシドが調製され、又は別法として、塩基が炭素環誘導体と直接縮合され、例えばプリン塩基が炭素環誘導体と直接縮合され得る。
スキーム１は炭素環シチジン（２２７、タイプＩ-ａ）の合成を示す。炭素環中間体２１９は当該分野で知られている任意の手段によって合成することができる。Ｄ-リボノラクトン２１７はペンタノン中間体２１８に転換されることはAli等(Tetrahedron Letters, 1990, 31, 1509)によって開示されている。ついで、ケトン２１８は任意の既知の還元剤、好ましくはメタノール中水素化ホウ素ナトリウムによって０℃で１時間、還元して、アルコール２１９を得ることができる。好ましくはトリエチルアミンの存在下、塩化メチレン中塩化メシルを用いて０℃で２時間の２１９のスルホニル化により２２０が得られ、ついでこれがＤＭＦ中アジ化ナトリウムで１４０℃にて一晩処理されて２２１が得られる。アジ化物２２１は任意の既知の還元剤、例えばＰｈ３Ｐ(Staudinger法)又は接触水素化分解を用いて、好ましくは炭素担持パラジウム上で直ぐに還元することができる。得られたアミン２２２に、ＤＭＦ中β-メトキシアクリロイルイソシアネートを用いてWarrener-Shaw反応を施し、ついで水酸化アンモニウム処理によって線形中間体２２３を介して保護された炭素環ウリジン２２４を形成する。保護された炭素環シチジン（２２５）へのウラシルヌクレオシド２２４の転換は当該分野で既知の任意の手段によって達成することができる。２２５の保護基は酸、好ましくは３時間、５０℃にてトリフルオロ酢酸／水（２：１ ｖ／ｖ）を用いて除去して、２２６を得る。
トリエチルアミンの存在下塩化メチレン中の塩化トリフリルを用いた２１９のスルホニル化によってトリフレートが得られ、これが、アデニンのようなプリン塩基、及びアセトニトリル又はＤＭＦのような不活性溶媒中での水素化ナトリウムとの反応で、対応するプリンヌクレオシド（Ｉ-ｂタイプ）を直接生じる。
同じ手順であるが、Ｌ-リボノラクトンから出発して、対応するＬ-ヌクレオシド対応物を得ることができる。
スキーム１
Figure 2006524227
別法として、商業的に入手可能な(１Ｒ)-(−)-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ-５-エン-３-オン（２２８、スキーム２）を四酸化オスミウム酸化によって２,３-ジヒドロキシ-ラクタム２２９に転換する。メタノール性塩化水素での２２９のメタノール分解後に、生成物２３０をアセトン中２,２-ジメトキシプロパン又はシクロヘキサノール中１,１-ジメトキシシクロヘキサンで処理してケタール、例えば２３１を得て、これを水素化ホウ素ナトリウムで２３２に還元する。アミノアルコール２３２を、β-メトキシアクリロイルイソシアネートとの反応と続くアンモニア処理によって２',３'-Ｏ-シクロヘキシリデン-カルボサイクリックウリジンに転換する。好ましくはメタノール中トリフルオロ酢酸での、酸処理によりカルボサイクリックウリジン（２３３）が得られる。カルボサイクリック-５-フルオロシチジン（２２７）は２３３から当該分野で周知の手段によって即座に得ることができる。
スキーム２
Figure 2006524227
他の光学異性体(１Ｒ)-(＋)-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ-５-エン-３-オンから出発する同様の反応経路で、対応するＬ-ヌクレオシドアナログを得ることができる。
スキーム３はタイプＩＩの３,４-不飽和炭素環ヌクレオシドの合成を示す。Wolfe等(J. Org. Chem., 1990,55, 4712)はＤ-リボノラクトンから２６１を調製した。塩化スルフィニルを用いた（２６１、スキーム３）へのｔ-ブトキシメチル基のマイケル付加を反応停止させた後、炭酸カルシウムと共に生成物を加熱してシクロペンテノン２６２を得る。ＤＩＢＡＨでの２６２の還元後にスルホニル化して２６３を得る。先に記載したようにＮａＨを用いてプリン塩基と２６３（好ましくはＲ＝ＣＦ３）を縮合させて、プリンヌクレオシドＩＩ-ｂ、例えばネプラノシンＡ（２６４）を得る。ＮａＮ３での２６３（好ましくはＲ＝Ｍｅ）の処理により２６５が得られ、これはスキーム１で既に記載した手順によって２６６を含む様々なピリミジンヌクレオシド（ＩＩ-ａ）に直ぐに転換することができる。
Ｌ-リボノラクトンから出発して、対応するＬ-ヌクレオシド対応物を即座に調製することができる。
スキーム３
Figure 2006524227
この発明を次のセクションで更に例証する。そこに含まれる実験詳細セクション及び実施例は本発明の理解を助ける目的で記載される。このセクションは以下に続く特許請求の範囲に記載された発明を如何なる形でも限定することを意図するものではないし、限定するものと解釈してはならない。
次の実施例は本発明の方法の更なる理解をもたらす。これらの実施例は例証の目的のものであり、本発明の範囲を限定するものではない。方法の一般的範囲から逸脱しないで、記載された特定の溶媒、試薬又は反応条件を、均等、類似又は好適な溶媒、試薬又は反応条件に置き換えることができる。
融点はデジタル融点装置を用いて開放キャピラリー管中で測定し、未修正である。ＵＶ吸収スペクトルはエタノール中でUvikon９３１(KONTRON)分光光度計に記録した。１Ｈ-ＮＭＲは、Varian Unity Plus ４００分光計を用いて室温で実施した。化学シフトは参照としての内部テトラメチルシランから低磁場ｐｐｍで与える。重水素交換、脱結合実験又は２Ｄ-ＣＯＳＹを、プロトン割り当てを確認するために実施した。シグナルの多重度はｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｄｄ（二重二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｂｒ（ブロード）、ｍ（多重項）で表す。全てのＪ値はＨｚである。ＦＡＢ質量スペクトルはＪＥＯＬ ＤＸ３００質量分析計でポジティブ-（ＦＡＢ＞０）又はネガティブ-（ＦＡＢ＜０）イオンモードで記録した。基質は３-ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ）又はグリセロールとチオグリセロール（ＧＴ）の混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）であった。特異的回転をパーキン-エルマー２４１分光旋光計（路長１ｃｍ）で測定し、１０−１ｄｅｇ・ｃｍ２ｇ−１の単位で与えた。元素分析はAtlantic Microlab Inc. (Norcross, GA)が実施した。元素又は官能基の記号によって示された分析値は理論値の±０．４％以内であった。薄層クロマトグラフィーをWhatmanＰＫ５Ｆシリカゲルプレートで実施し、生成物の可視化をＵＶ吸収の後に１０％のエタノール性硫酸でチャーリング及び加熱によって達成した。カラムクロマトグラフィーを大気圧下でシリカゲル(Fisher, S733-1)で実施した。
化学薬品及び試薬。 次の化合物はファーマセットの研究室で合成した：チアゾフリン、Ｃ２-ＭＡＤ、グアナゾール、テザシタビン、３-デアザウリン（３ＤＵ）、６-アザ-ウリジン、２'-デオキシ-５-フルオロウリジン、ジフルオロデオキシシチジン（ｄＦｄＣ、ゲムシタビン）、２'-Ｃ-メチル-シチジン（２'-Ｃ-ＣＨ３-Ｃ）、及び２'-Ｃ-メチル-アデノシン（２'-Ｃ-ＣＨ３-Ａ）。ＰＡＬＡ（ＮＳＣ-２２４１３１）、ピラゾフリン（ＮＳＣ-１４３０９５）、及びブレキナール（ＮＳＣ-３６８３９０）は国立癌インスティテュート(Bethesda, MD)の癌治療部門のDrug Biosynthesis & Chemistry Branch, Developmental Therapeutics Programから提供された。シクロペンチル-シトシン（ＣＰ-Ｃ）及びシクロペンテニル-シトシン（ＣＰＥ-Ｃ）はＣ.Ｋ.Ｃｈｕ博士(University of Georgia, Athens, GA)によって合成された（図１）。ミゾリビン、メトトレキセート、２-チオ-６-アザウリジン、及びデフェロキサミンメシレートはシグマ(Milwaukee, WI)から購入し、ミコフェノール酸(ＭＰＡ)はツジ・タカシ博士(味の素、日本)から好意で提供され、ヒドロキシ尿素はRaymond F. Schinazi博士（Emory University, Atlanta, GA)から得た。リバビリン(1-β-Ｄ-リボブラノシル-１, ２,４-トリアゾール-３-カルボキサミド;シェリングプラウ, Raritan, NJ)及び組換えインターフェロンα-２ａ(ＩＦＮ-α-２ａ；ロフェロン-Ａ、ホフマンラロシュ, NJ)はレプリコン実験でコントロールとなった。
実施例１
ＨＣＶレプリコン組織培養
ＨＣＶ-レプリコンＲＮＡを含むＨｕｈ７細胞（クローンＡ細胞；Apath, LLC, St. Louis, MO）を、１０％仔ウシ血清、１ｘ非必須アミノ酸（１００単位／ｍｌ）、ペニシリン-ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、グルタミン（０．２９２ｍｇ／ｍｌ）、及びＧ４１８（１０００μｇ／ｍｌ）を含むＤＭＥＭ培地（高グルコース、ピルビン酸不含有）中で指数関数的成長状態に維持した。抗ウイルスアッセイをＧ４１８がない同じ培地で実施した。抗ウイルス試験中にＧ４１８がないとＨＣＶ-ＲＮＡのレベルに対して効果がないことが示された(Stuyver等 "A ribonucleoside analogue that blocks the replication of bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture" Antimicrob. Agents Chemother., Jan. 2003, 47 (1), 244-254)。細胞を、ウェル当たり１０５細胞で６ウェルプレートに播種した。候補の抗ウイルス化合物を記載されたようにして試験した（Stuyver等 "A ribonucleoside analogue that blocks the replication of bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture" Antimicrob. Agents Chemother., Jan. 2003,47 (1), 244-254)。インキュベーション時間は実験の種類で異なったものとした。インキュベーション工程の終わりに、トリパン-ブルー排除法を使用して細胞を計数し、全細胞性ＲＮＡを単離した（Rneasy 96 kit, Qiagen, CA）。レプリコンＲＮＡ及び内部コントロール（TaqMan Ribosomal RNA Control Reagents, Applied Biosystems, CA）を、製造者が推奨し記載されているようにして(Stuyver等 "A ribonucleoside analogue that blocks the replication of bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture" Antimicrob. Agents Chemother., Jan. 2003, 47(1), 244-254)、単一工程マルチプレックスＲＴ-ＰＣＲプロトコルで増幅させた。
実施例２
レプリコン細胞の成長とＨＣＶ ＲＮＡレベルの観測
レプリコン系中での候補抗ＨＣＶ化合物の評価は、対数的成長条件の細胞だけを使用することができるという事実によって妨害される。コンフルエンシーに達する細胞−よってＧ０／Ｇ１細胞分裂周期停止に入る細胞は、ｒＲＮＡではなくＨＣＶ ＲＮＡの定常的な減少によって証明されるように、細胞当たりのレプリコンＲＮＡレベルの安定量を維持することができない（図２）（Stuyver等 "A ribonucleoside analogue that blocks the replication of bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses inculture" Antimicrob. Agents Chemother., Jan. 2003, 47(1), 244-254）。これは、レプリコンＲＮＡ複製及び／又は翻訳に必要とされる細胞性因子は多くが変化し、休止細胞に限られるようになることを示唆している。これらの因子の一つはレプリコン合成を支援するのに十分なレベルのＮＴＰｓが利用可能であることであるかも知れない。
レプリコン細胞中でのＨＣＶ ＲＮＡ量のかなりのインキュベーション時間依存性変動が過去に観察されている（Pietschmann等 "Characterization of cell lines carrying self-replicating hepatitis C virusRNAs" J Virol., 2001, 75, 1252-1264）。これらの事象を更に詳細に研究するために、時間過程実験を企画し、Ｈｕｈ７細胞における細胞成長とＨＣＶ ＲＮＡ動態を１４日の期間にわたってモニターした（Stuyver等 "A ribonucleoside analogue that blocks the replication of bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture" Antimicrob. Agents Chemother., Jan. 2003, 47(1), 244-254）。最初の７日の間、培養中のＨＣＶ ＲＮＡの量は、細胞数及び細胞内ｒＲＮＡレベルと平行に程度の差はあれ経時的に増加した（図２）。これは、細胞当たりのＨＣＶ ＲＮＡコピー数の僅かな減少又は定常状態を示している。８日から進んで、細胞はコンフルエントな単層に達し、ｒＲＮＡレベルは８日から１４日までは有意には変化しなかったが、ＨＣＶ ＲＮＡの量の鋭い減少がついで観察され、細胞当たりのＨＣＶ-ＲＮＡコピー数の有意な低下を示した。これらの結果は、ＨＣＶレプリコンＲＮＡコピー数が宿主細胞の指数関数的に成長する性質に密接に連関していることを示している。
実施例３
コントロール実験：ＨＣＶレプリコン系における過去に確立された化合物の抗ＨＣＶ効果。
現在、ＩＦＮ-α及びリバビリンはＨＣＶ感染の患者の治療に対して唯一の承認された薬剤である。これらの承認分子の他に、幾つかの他のものが特異的抗ウイルス活性を示すと主張されている（Carroll等 "lnhibition of hepatitis C virus RNA replication by 2'-modified nucleoside analogs" J Biol Chem. 2003, 27, 27；Sommadossi, J. P.,及びP.Lacolla "Methods and compositions for treating hepatitis C virus" 国際特許出願WO01/190121, Idenix Pharmaceuticals；Walker, M. P.,及びZ. Hong "HCV RNA-dependent RNA polymerase as a target for antiviral development" Curr Opin Pharmacol, 2002,2, 534-40）。
一連のコントロール実験では、IＦＮ-α-２ａ、リバビリン、２'-Ｃ-ＣＨ３-Ｃ及び２'-Ｃ-ＣＨ３-Ａを、化合物暴露４日後に指数関数的に成長するレプリコン細胞中で用量依存的な形でＨＣＶ ＲＮＡレベルを低減するその能力に対して、ある範囲の濃度に対して試験した。１００ＩＵ／ｍｌで試験された場合、ＩＦＮ-α-２ａはｒＲＮＡレベルに対して最小の効果のみを有しており（０．２１±０．２１ｌｏｇ１０ｒＲＮＡ降下）、観察されたｒＲＮＡ減少に対してＨＣＶ ＲＮＡのｌｏｇ１０降下を修正後（１．５７±０．２６ｌｏｇ１０）、ＨＣＶ ＲＮＡの１．３６±０．３７ｌｏｇ１０降下の特異的抗ウイルス効果が観察された（表１）。過去に刊行されたように、ＩＦＮ-α-２ａは９６時間のインキュベーション後に４．５ＩＵ／ｍｌの修正ＥＣ９０値を示した（Stuyver等 "A ribonucleoside analogue that blocks the replication of bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture" Antimicrob. Agents Chemother., Jan. 2003, 47 (1), 244-254）。同様の計算を３種の他の化合物に対して実施した（表１）。２'-Ｃ-ＣＨ３-Ｃ（図３ａ）、リバビリン（図３ｂ）、及び２'-Ｃ-ＣＨ３-Ａに対するＥＣ９０値はそれぞれ１０．４μＭ、〜１００μＭ、及び＜１μＭであることが分かった（表１；図３）。
しかしながら、４日でのＥＣ９０値は単一の静的観測点であり、対数細胞成長のための絶対要件に対する細胞成長動態又は変化についての情報を提供しない。従って、実験を７日の期間にわたって実施して、ＨＣＶ ＲＮＡレベル及び細胞成長の動態をモニターした。ＩＦＮ-α-２ａに対して６回の実験の平均に基づいて、処理した細胞は、未処理のコントロール（０日から１．３１±０．０８ｌｏｇ１０の増加；ｐ＝０．００３）より有意にゆっくりと成長した（７日：０日から１．０７±０．０６ｌｏｇ１０の増加）（図４ａ）。４日に細胞成長に僅かな差が観察されたが、それらは有意であることが分かった（コントロール：０．８１±０．０６；ＩＦＮ-α-２ａ：０．６７±０．０６；ｐ＝０．０１）。また、７日の期間にわたって維持されたＨＣＶ ＲＮＡレベルに有意な低下があった（コントロール：１．７９±０．４；ＩＦＮ-α-２ａ：−０．５３±０．４；ｐ＝０．０００５）。顕著なことに、４日以降からウイルスＲＮＡのリバウンドがある。２'-Ｃ-ＣＨ３-Ｃ（図４Ｃ）及び２'-Ｃ-ＣＨ３-Ａ（図４ｄ）は、ＨＣＶ ＲＮＡレベルの低減に非常に強力であり、それぞれ細胞増殖への効果なし（１００μＭ）及び顕著に異なっているが最小の効果（２０μＭ）あることが分かった（表１）。リバビリンは１００μＭで試験され、細胞増殖に完全な停止を引き起こすことが見出された（０日と比較して７日に０．２２±０．１ｌｏｇ１０の降下；又は７日に未処理のコントロールと比較して１．５３ｌｏｇ１０の降下）（図４ｂ）。処理のないコントロールと比較して７日に２．０８ｌｏｇ１０の有意な降下があったが、処理した細胞当たりのＨＣＶ ＲＮＡコピー数対未処理コントロールの比はかろうじて僅かに変化した。
コントロール化合物２'-Ｃ-ＣＨ３-Ｃは、試験された濃度にわたって細胞の指数関数的成長を阻害せす（図４ｃ）、ｒＲＮＡレベル、例えばｒＲＮＡに影響しないが（図３ａ）、レプリコンＨＣＶ ＲＮＡレベルを有意に減少させる（４日の修正ＥＣ９０＝１０．４μＭ、表１）典型的な化合物である。よって、ＨＣＶ ＲＮＡレプリコンに対する特異的抗ウイルス効果は、次の条件の全ての組み合わせでないならば、少なくとも幾つかに依存する：（ｉ）指数関数的な細胞成長に対する影響なし、（ｉｉ）細胞性宿主ＲＮＡレベルの減少なしか又は制限された減少；及び（ｉｉｉ）コントロールと比較した場合のＨＣＶ ＲＮＡコピー数の減少。
実施例４
本発明の代謝拮抗剤を選択する抗ウイルス効果
ヌクレオチド生合成経路の代謝拮抗剤はＮＴＰｓ又はｄＮＴＰｓの新規合成を防止することが知られており、細胞分化の遅延又は停止か又は細胞死の何れかを生じる。ＩＭＰＤＨ、ＲＮＲ、ＣＴＰＳ、ＯＯＭＰＤＣ、ＡＴＣ、及びチミジル酸シンターゼ（ＴＳ）酵素の阻害剤を含む、代謝拮抗剤の幾つかの部類をこの研究で評価した。これらの部類の阻害剤は、（上流経路の妨害のためにアップレギュレートされ；下流経路の妨害のためにダウンレギュレートされた）ヌクレオチドの細胞内プールを直接変化させることが知られている。
レプリコン細胞を９６時間の間、これらの代謝拮抗剤の不存在下又は存在下でインキュベートし、その後に細胞内ｒＲＮＡ及びＨＣＶ ＲＮＡレベルを定量した（表１）。
これらの代謝拮抗剤の幾つかはＨＣＶ ＲＮＡレベルを有意に低下させるが、殆ど同様な阻害効果がｒＲＮＡのレベルに見られた（表１）。細胞毒性についての修正後、これらの代謝拮抗剤の大部分は抗ＨＣＶ剤として特異的な潜在性（修正ＥＣ９０値＞１００μＭ）を有していなかった。
しかしながら、ＵＴＰ及びＣＴＰの新規合成の原因である酵素（アスパルテートトランスカルバモイラーゼ（ＡＴＣ），Ｅ．Ｃ．２．１．３．２）；ジヒドロ-オロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ，Ｅ．Ｃ．３．５．２．３）；オロチジン-５'-モノホスフェートデカルボキシラーゼ（ＯＭＰＤＣ，Ｅ．Ｃ．４．１．１．２３）；ＣＴＰ合成酵素（ＣＴＰＳ，Ｅ．Ｃ．６．３．４．２）に対する既知の阻害効果を持つ化合物は幾らかの抗ウイルス効果を示した。これらの阻害剤は９６時間のインキュベーション後に用量応答アッセイで試験し、ｒＲＮＡ減少について修正された次のＥＣ９０値を生じた：ＣＰ-Ｃ＝２５μＭ（図３Ｃ）；３-ＤＵ＝〜１００μＭ（図３Ｄ）；ＣＰＥ-Ｃ＝２．５μＭ（図３Ｅ）；ピラゾフリン＝３．８μＭ；ＰＡＬＡ＝７．６μＭ；及びｄＦｄＣ＝０．１７μＭ（図３Ｆ）。ｄＦｄＣはこれまでリボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）及びＣＴＰＳの阻害を含む幾つかの代謝拮抗活性を示した（Heinemann等 "Gemcitabine : a modulator of intracellular nucleotide and deoxynucleotide metabolism" Semin Oncol. 1995,22, 11-8；Plunkett等"Gemcitabine: metabolism, mechanisms of action, and self-potentiation" Semin Oncol., 1995, 22, 3-10）。
実施例５
リボ-ピリミジンの新規合成の阻害剤の抗ウイルス効果
選択された阻害剤を７日の期間にわたって特異的抗ＨＣＶ活性を評価した（図５）。ＣＴＰＳ阻害剤は、そのＥＣ９０値を試験した場合、ＨＣＶレプリコンを含むＨｕｈ７細胞株に対して細胞分裂停止効果を生じた。細胞分裂停止の同様のレベルはまたリバビリンの実験で観察されたが（図４ｂ）、ＣＴＰ及びＵＴＰ新規合成経路の阻害剤はＨＣＶ ＲＮＡレベルの低減により特異的であるようであった。細胞当りのＨＣＶ ＲＮＡコピーの減少はより顕著であった。
ＰＡＬＡ及びピラゾフリンはＨＣＶ ＲＮＡ複製の非常に強力な阻害を示し、薬剤のないコントロールと比較して７日のアッセイにわたって細胞成長効果が最小であった（図６）。後者のアッセイでは、ウイルスＲＮＡ減少についておよそのＥＣ９０値で化合物を試験した。
ＴＳ阻害剤はｄＵＭＰのＴＭＰへの転換を阻害し、それによってＴＴＰの利用可能なプールを減少させる。このタイプの阻害剤をＤＮＡウイルス、例えばヘルペス及びサイトメガロウイルスに関して研究したが（Wachsman等 "Anticytomegaloviral activity of methotrexate associated with preferential accumulation of drug by cytomegalovirus-infected cells"Antimicrob Agents Chemother., 1996, 40, 433-6）、これらＴＳ阻害剤がＲＮＡウイルスを阻害することの証拠は現在では殆ど入手できない。ＴＴＰはＲＮＡポリメラーゼ（ＨＣＶのＲｄＲＰを含む）に対する基質ではないので、この部類の化合物は適用される方法のネガティブコントロールと見ることができる。これらの研究では試験されていないが、ＴＳ阻害剤は細胞毒性又は細胞分裂停止の結果を誘導し得る。
ＯＭＰＤＣは、オロチジン-５-ホスフェートのＵＭＰへの転換（これはＵＴＰの生合成の重要な工程である）を触媒する酵素である。この酵素のある種の阻害剤（例えば６-アザウリジン；２-チオ-６-アザウリジン）での処理は細胞質ＨＣＶ ＲＮＡ代謝に対して殆ど効果がないと思われた。これまで、６-アザウリジンは、異なったフラビウイルスに対して活性があることが見出されており（Crance等 "Inhibition of sandfly fever Sicilian virus (Phlebovirus) replication in vitro by antiviral compounds" Res Virol. 1997, 148, 353-65； Morrey等 "Identification of active antiviral compounds against a New York isolate of West Nile virus" Antiviral Res. 2002, 55, 107-16；Neyts等 "Use of the yellow fever virus vaccine strain 17D for the study of strategies for the treatment of yellow fever virus infections "Antiviral Res. 1996, 30, 125-32）、ＨＣＶ ＲＮＡレプリコン系に如何なる抗ウイルス効果もないことの理由は説明されないままである。培養培地からのウラシル又はウリジンの取り込みと組み合わせた何れかのサルベージピリミジン経路が阻害を補償することは排除できない。６-アザウリジンに対して、培地中の透析仔ウシ血清を使用してレプリコン実験を繰り返したが、本質的に同じ結果が得られた。
しかしながら、ピラゾフリンは抗ウイルス活性を示したが、その分子は過去にある種のウイルスに対して有していることが示されている（Neyts等 "Use of the yellow fever virus vaccine strain 17D for the study of strategies for the treatment of yellow fever virus infections"Antiviral Res. 1996,30, 125-32；De Clercq等 "Broad-spectrum antiviral and cytocidal activity of cyclopentenylcytosine, a carbocyclic nucleoside targeted at CTP synthetase "Biochem Pharmacol., 1991, 41, 1821-9）。ピラゾフリンは、ＯＭＰＤＣの阻害に加えて、ＤＨＯＤＨを阻害することも報告されている（Balzarini等 "Effect of antimetabolite drugs of nucleotide metabolism on the anti-human immunodeficiency virus activity of nucleoside reverse transcriptase inhibitors" Pharmacol Ther. 2000,87, 175-87）。ＯＭＰＤＣの阻害は他の細胞サルベージ経路によって補償され、よってこのレベルでの阻害は如何なる特異的な抗ウイルス効果も生じないが、本質的に同じ阻害剤によるＤＨＯＤＨの阻害は補償され得ず、従って観察された抗ウイルス効果を生じる。ピラゾフリン及び６-アザウリジンの生物学的活性はモノホスフェートのレベルにある（Suttle, D. P.,及びG. R. Stark "Coordinate overproduction of orotate phosphoribosyltransferase and orotidine-5'-phosphate decarboxylase in hamster cells resistant to pyrazofurin and 6-azauridine" J Biol Chem. 1979, 254, 4602-7）。
ある種のＩＭＰＤＨ阻害剤はプリンヌクレオチドの生合成における重要な酵素工程を阻害する。この部類に属する幾つかの化合物は活性なウイルス産生における強力な阻害剤であることが過去に示されていたが（Markland等 2000. Broad-spectrum antiviral activity of the IMP dehydrogenase inhibitor VX-497: a comparison with ribavirin and demonstration of antiviral additivity with alpha interferon. Antimicrob Agents Chemother. 44: 859-866; Stuyver等 "Inhibitors of the IMPDH enzyme as potential anti-bovine viral diarrhea virus agents" Antiviral Chem Chemother. 2003,13, 49-56）、ＨＣＶレプリコンで評価された場合には殆ど特異性は観察されない。
ある種のＣＴＰＳ阻害剤はＨＣＶレプリコンに対して有望性を有していることが示され、ＣＰＥ-Ｃが最も強力である。これらの化合物は抗ウイルス効果と、ヒト膠肉腫及び星細胞腫株のパネルを含む広範なヒト及びマウス腫瘍株に対して抗増殖効果を示した（Agbaria等 1997. Antiproliferative effects of cyclopentenyl cytosine (NSC 375575) in human glioblastoma cells Oncol Res. 9: 111-8；De Clercq等 1991. Broad-spectrum antiviral and cytocidal activity of cyclopentenylcytosine, a carbocyclic nucleoside targeted at CTP synthetase Biochem Pharmacol. 41: 1821-9；Politi等 1995. Phase I clinical trial of continuous infusion cyclopentenyl cytosine. Cancer Chemother Pharmacol. 36: 513-23)。この効果は５'-トリホスフェート代謝産物（例えばＣＰＥＣ-ＴＰ）によって主につくり出される。ＣＰＥＣ-ＴＰの用量依存的蓄積にはＣＴＰプールの同時の減少が伴い、後者の５０％枯渇が約０．１μＭのＣＰＥ-Ｃレベルで達成される。
ｄＦｄＣは元々はその抗ウイルス効果について研究されたが（Bianchi等, 1994. Inhibition of ribonucleotide reductase by 2'-substituted deoxycytidine analogs: possible application in AIDS treatment Proc Natl Acad Sci U S A. 91: 8403-7)、それ以来、抗腫瘍剤として開発されてきた。ｄＦｄＣはＤＮＡ合成（Ｓ期）を受ける細胞を主に標的とする細胞分裂周期特異的薬剤である。ｄＦｄＣの作用は次のように総括される：（ｉ）ｄＦｄＣ-ＤＰはＲＮＲを阻害し、ｄＣＴＰ濃度の減少を生じる；（ｉｉ）ｄＣＴＰレベルの低減はＤＮＡ中へのｄＦｄＣ-ＴＰの好ましい導入を生じ、ＤＮＡ鎖の破壊と細胞死をもたらす；（ｉｉｉ）細胞性ｄＣＴＰレベルの減少はデオキシシチジンキナーゼの活性増加を生じ、ｄＦｄＣの自己増強を引き起こす；（ｉｖ）ｄＦｄＣ-ＴＰはｄＣＭＰデアミナーゼを阻害する；及び最後に（ｖ）高濃度のｄＦｄＣ-ＴＰはＣＴＰＳを阻害する（Heinemann等 1995. Gemcitabine: a modulator of intracellular nucleotide and deoxynucleotide metabolism Semin Oncol. 22: 11-8；Plunkett等 1995. Gemcitabine: metabolism, mechanisms of action, and self-potentiation Semin Oncol. 22: 3-10）。試験した他のＲＮＲ阻害剤（Ｈｕ、テザシタビン、デフェロキサミン、グアナゾール）は何れもレプリコンの如何なる特異的阻害も示さなかったので、ｄＦｄＣの抗ウイルス効果はＣＴＰＳ阻害に帰する可能性がある。これは、任意のタイプの阻害剤（ＰＡＬＡ、ピラゾフリン、ＣＰ-Ｃ、ＣＰＥ-Ｃ、及びｄＦｄＣ）によるＵＴＰ及び／又はＣＴＰのレベルの低減が抗ウイルス効果を生じさせるという仮説に符合する。
試験した殆ど全ての化合物が細胞分裂停止を誘導したが、必ずしも全ての代謝拮抗剤が細胞当たりのＨＣＶ ＲＮＡレプリコンコピー数を減少させる能力を有していなかった。典型的には、ＩＭＰＤＨ阻害剤は最小の低減を示しただけであるが、ＣＴＰＳ阻害剤はより強力であった。従って、細胞内ヌクレオチドプールはＨＣＶ ＲＮＡコピー数の定常状態レベルを維持するのに重要な役割を果たす。細胞が薬剤誘導細胞分裂停止に入る場合、ＣＴＰレベル（又はより一般にはピリミジン類）の減少がＨＣＶ ＲＮＡ代謝回転に対してＧＴＰ（又はより一般にはプリン類）のレベルよりも大きなインパクトを持っているように思われる。
レプリコンＲＮＡ代謝回転はＲｄＲＰを経ての活性な生産対ＨＣＶレプリコンＲＮＡ半減期の間の平衡である。指数関数的に成長する細胞は主として新規ＮＴＰ合成に依存する一方、コンフルエントな細胞はより頻繁にサルベージ経路を使用してそのＮＴＰの必要性を支援する。これは、ある種の代謝拮抗剤（新規ピリミジンヌクレオシド阻害剤）がコンフルエントな細胞に見られる観察、すなわち細胞分裂停止状態下でのレプリコンＲＮＡプールの迅速な劣化を模倣する能力を有していることを示唆する。ピリミジンの新規合成は重要であり、合成工程の何れかの阻害はウイルスＲＮＡの測定可能な減少を生じうる。合成経路と既知の阻害剤の概要は図７に示す。
細胞内ＣＴＰの限られた利用性がコンフルエントな未処理細胞におけるレプリコンＲＮＡ定常状態の破壊（図２に示される）の原因であるならば、ＣＴＰＳ阻害剤で見られた観察は非特異的な抗ウイルス効果と解釈することができる。
表１。
Figure 2006524227
実施例６
逆の研究。
ついで、一連の実験を実施して観察された抗ウイルス及び細胞分裂停止効果を防止する可能性を研究した。細胞を、試験化合物と、同時に天然のリボ-又は２'-デオキシヌクレオシド（アデノシン、グアノシン（Ｇ）、シチジン（Ｃ）、ウリジン（Ｕ）、２'-デオキシシチジン（ｄＣ）、２'-デオキシウリジン、チミジン、２'-デオキシグアノシン（ｄＧ）、及び２'-デオキシアデノシン）と共にインキュベートした（表２）。
既知の抗ウイルス化合物ＩＦＮ-α-２ａ及び２'-Ｃ-ＣＨ３-Ａの抗ウイルス効果は天然ヌクレオシドの何れによっても防止できなかった。ＩＭＰＤＨ阻害剤について予想されたように、細胞成長及びＨＣＶレプリコンＲＮＡ複製に対するリバビリンの効果はｄＧ及びＧによって防止された。ｄＦｄＣの場合には、観察された毒性及び抗ウイルス効果はｄＣによって防止された。ＣＴＰＳ阻害剤に対する予想に沿って、培養培地へのシチジンの添加は阻害効果を補った。驚いたことに、ＣＰＥ-Ｃを低濃度（１μＭ）で試験した場合、代謝拮抗効果は培地中の５０μＭのウリジンによって部分的に防止できた（表２）。ＡＴＣ、ＤＨＯＤＨ、及びＯＭＰＤＣ酵素の阻害剤の効果は培養培地へのウリジンの添加によって防止できた。
本発明は様々な特定の好適な実施態様及び方法を参照しながら記載した。しかしながら、本発明の上記詳細な説明から、本発明の精神及び範囲内において、多くの変更及び変形が当業者には明らかであることが理解されなければならない。
Figure 2006524227
本発明の抗ウイルス又は抗増殖活性剤、並びに既知の抗ウイルス又は抗増殖活性ヌクレオシド、リバビリン、２'-Ｃ-メチル-リボフラニルシトシン（２Ｃ-ＣＨ３-Ｃ）、及び２'-Ｃ-メチル-リボフラニルアデノシン（２Ｃ-ＣＨ３-Ａ）で本明細書で比較例として使用されるものの構造を示す。 Ｈｕｈ７細胞成長を含むＨＣＶレプリコンの動態を示す折れ線グラフである。ＨＣＶレプリコン細胞は６ウェルプレートにウェル当たりおよそ１０５細胞で播種した。１４日の期間にわたって、毎日細胞を収集してカウントし、ｒＲＮＡ及びＨＣＶ ＲＮＡをＱ-ＲＴ-ＰＣＲによって定量した。塗り潰した四角形記号：ｒＲＮＡ；白抜き逆三角形記号：ＨＣＶ ＲＮＡ；塗り潰した円形記号：細胞数。示した曲線は少なくとも３回の異なった実験の平均値である。 投与した用量の関数としてＨＣＶ ＲＮＡ及びｒＲＮＡの減少を示す折れ線グラフである。ＨＣＶレプリコン細胞は９６ウェルプレートにウェル当たりおよそ１０３細胞で試験化合物の存在下で播種し、９６時間インキュベートした。ｒＲＮＡ及びＨＣＶ ＲＮＡをＱ-ＲＴ-ＰＣＲによって定量した。塗り潰した円形記号：ＨＣＶ ＲＮＡレベル；白抜き円形記号：ｒＲＮＡレベル；塗り潰し逆三角形記号：細胞毒性に対しての修正（ｒＲＮＡの減算）後のＨＣＶ ＲＮＡレベル。Ａ：２'-Ｃ-ＣＨ３-Ｃ；Ｂ：リバビリン；Ｃ：ＣＰ-Ｃ；Ｄ：３ＤＵ；Ｅ：ＣＰＥ-Ｃ；Ｆ：ｄＦｄＣ。示されたプロットは少なくとも３回の独立した実験の平均した結果である。表１に与えたＥＣ９０値は細胞毒性に対して修正したＨＣＶ曲線から読み取られている。 抗ＨＣＶ化合物への暴露後の細胞成長及びＨＣＶ ＲＮＡレベルの動態を示す折れ線グラフである。ＨＣＶレプリコン細胞は２４ウェルプレートにウェル当たりおよそ１０４細胞で播種した。７日の期間にわたって、毎日細胞を収集してカウントし、ｒＲＮＡ及びＨＣＶ ＲＮＡをＱ-ＲＴ-ＰＣＲによって定量した。Ａ：１００ＩＵ／ｍｌのＩＦＮ-α-２ａ；Ｂ：１００μＭのリバビリン；Ｃ：１００μＭの２'-Ｃ-ＣＨ３-Ｃ；Ｄ：２０μＭの２'-Ｃ-ＣＨ３-Ａ。塗り潰した円形記号：化合物がない場合の細胞増殖；白抜き円形記号：化合物がない場合の細胞増殖；塗り潰した逆三角形記号：未処理細胞中のＨＣＶ ＲＮＡレベル；白抜きの逆三角形記号：化合物の存在下でのＨＣＶ ＲＮＡレベル。示された曲線は少なくとも３回の異なった実験の平均値である。 選択された代謝拮抗剤への暴露後の細胞成長及びＨＣＶ ＲＮＡレベルの動態を示す折れ線グラフである。実験設定は図４のものと同じであった。Ａ：１μＭのｄＦｄＣ；Ｂ：１００μＭの３-ＤＵ；Ｃ：２５μＭのＣＰ-Ｃ；Ｄ：２．５μＭのＣＰＥ-Ｃ；塗り潰した円形記号：化合物がない場合の細胞増殖；白抜き円形記号：化合物がない場合の細胞増殖；塗り潰した逆三角形記号：未処理細胞中のＨＣＶ ＲＮＡレベル；白抜きの逆三角形記号：化合物の存在下でのＨＣＶ ＲＮＡレベル。示された曲線は少なくとも３回の異なった実験の平均値である。 ＰＡＬＡ及びピラゾフリンへの暴露後の用量応答及び動態を示す折れ線グラフである。実験設定は図４のものと同じであった。 新規ピリミジン合成の生化学的経路を示す概略図である。異なった酵素の触媒工程は矢印で示されている。例えば、アスパルテートカルバモイルトランスフェラーゼ：ＥＣ２．１．３．２；ジヒドロオロターゼ：ＥＣ３．５．２．３；オロテートレダクターゼ：ＥＣ１．３．１．１４；ジヒドロオロテートオキシダーゼ：ＥＣ１．３．３．１；ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ；ＥＣ１．３．９９．１１；オロテートホスホリボシルトランスフェラーゼ：ＥＣ２．４．２．１０；オロチジン-５'-モノホスフェートデカルボキシラーゼ：ＥＣ４．１．１．２３；ＣＴＰ合成酵素：Ｅ．Ｃ．６．３．４．２。

Claims (133)

  1. 治療を必要とする宿主における異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防方法において、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ａ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｚ２は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=Ｓ)、Ｃ(=ＣＨ２)、ＮＨ、又はＮＲ５であり；
    各Ｗ１及びＷ２は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
    各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、又はＣＨＲ*ＮＨ２であり；
    各Ｒ*は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルであり；
    各Ｒ５は独立して水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、又はＣ(=Ｓ)ＮＨ２であり；
    但し、環ヘテロ原子は３個以下である］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを上記宿主に投与することを含んでなる方法。
  2. Ｚ１がＯである、請求項１に記載の方法。
  3. Ｚ１がＳである、請求項１に記載の方法。
  4. Ｚ１がＣＨ２である、請求項１に記載の方法。
  5. Ｚ１がＣＦ２である、請求項１に記載の方法。
  6. 治療を必要とする宿主における異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防方法において、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ｂ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｙ１は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＨであり；
    各Ｗ１及びＷ２は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
    各Ｗ３は独立してＮ、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＩ、ＣＣＯ２Ｈ、ＣＣＯ２ＣＨ３、ＣＣＯＮＨ２、ＣＣ(=Ｓ)ＮＨ２、又はＣＣＮであり；
    各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３（Ｍｅ）、ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＮであり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを上記宿主に投与することを含んでなる方法。
  7. Ｚ１がＯである、請求項６に記載の方法。
  8. Ｚ１がＳである、請求項６に記載の方法。
  9. Ｚ１がＣＨ２である、請求項６に記載の方法。
  10. Ｚ１がＣＦ２である、請求項６に記載の方法。
  11. 治療を必要とする宿主における異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防方法において、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ｃ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｙ１は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＨであり；
    各Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
    各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＮであり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを上記宿主に投与することを含んでなる方法。
  12. Ｚ１がＯである、請求項１１に記載の方法。
  13. Ｚ１がＳである、請求項１１に記載の方法。
  14. Ｚ１がＣＨ２である、請求項１１に記載の方法。
  15. Ｚ１がＣＦ２である、請求項１１に記載の方法。
  16. 治療を必要とする宿主における異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防方法において、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ｄ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｒ１'は独立してＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、又はＣ(=ＮＨ)ＮＨ２であり；
    各Ｒ１"は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、又はＮＨＲ５であり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルであり、
    各Ｒ５は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを上記宿主に投与することを含んでなる方法。
  17. Ｚ１がＯである、請求項１６に記載の方法。
  18. Ｚ１がＳである、請求項１６に記載の方法。
  19. Ｚ１がＣＨ２である、請求項１６に記載の方法。
  20. Ｚ１がＣＦ２である、請求項１６に記載の方法。
  21. 治療を必要とする宿主における異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防方法において、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを上記宿主に投与することを含んでなる方法。
  22. 治療を必要とする宿主における異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防方法において、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを上記宿主に投与することを含んでなる方法。
  23. 治療を必要とする宿主における異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防方法において、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを上記宿主に投与することを含んでなる方法。
  24. 治療を必要とする宿主における異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防方法において、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを上記宿主に投与することを含んでなる方法。
  25. 治療を必要とする宿主における異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防方法において、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量のＮ-(ホスホノアセチル)-Ｌ-アスパルテート（ＰＡＬＡ）又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを上記宿主に投与することを含んでなる方法。
  26. 薬学的に許容可能な担体が経口的デリバリーに適したものである、請求項１に記載の方法。
  27. 薬学的に許容可能な担体が静脈内デリバリーに適したものである、請求項１に記載の方法。
  28. 薬学的に許容可能な担体が非経口的デリバリーに適したものである、請求項１に記載の方法。
  29. 薬学的に許容可能な担体が皮内デリバリーに適したものである、請求項１に記載の方法。
  30. 薬学的に許容可能な担体が皮下デリバリーに適したものである、請求項１に記載の方法。
  31. 薬学的に許容可能な担体が局所的デリバリーに適したものである、請求項１に記載の方法。
  32. 有効化合物が投薬単位の形態であって、該投薬単位が１０〜１５００ｍｇの化合物を含む、請求項１に記載の方法。
  33. 有効化合物が錠剤又はカプセルである投薬単位の形態である、請求項１に記載の方法。
  34. 宿主がヒトである、請求項１に記載の方法。
  35. フラビウイルス科ウイルス感染がＨＣＶ感染である、請求項１に記載の方法。
  36. 宿主がヒトである、請求項３５に記載の方法。
  37. 治療を必要とする宿主におけるＨＣＶ感染の治療及び／又は予防方法において、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ａ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｚ２は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=Ｓ)、Ｃ(=ＣＨ２)、ＮＨ、又はＮＲ５であり；
    各Ｗ１及びＷ２は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
    各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、又はＣＨＲ*ＮＨ２であり；
    各Ｒ*は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルであり；
    各Ｒ５は独立して水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、又はＣ(=Ｓ)ＮＨ２であり；
    但し、環ヘテロ原子は３個以下である］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを上記宿主に投与することを含んでなる方法。
  38. Ｚ１がＯである、請求項３７に記載の方法。
  39. Ｚ１がＳである、請求項３７に記載の方法。
  40. Ｚ１がＣＨ２である、請求項３７に記載の方法。
  41. Ｚ１がＣＦ２である、請求項３７に記載の方法。
  42. 治療を必要とする宿主におけるＨＣＶ感染の治療及び／又は予防方法において、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ｂ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｙ１は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＨであり；
    各Ｗ１及びＷ２は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
    各Ｗ３は独立してＮ、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＩ、ＣＣＯ２Ｈ、ＣＣＯ２ＣＨ３、ＣＣＯＮＨ２、ＣＣ(=Ｓ)ＮＨ２、又はＣＣＮであり；
    各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３（Ｍｅ）、ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＮであり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを上記宿主に投与することを含んでなる方法。
  43. Ｚ１がＯである、請求項４２に記載の方法。
  44. Ｚ１がＳである、請求項４２に記載の方法。
  45. Ｚ１がＣＨ２である、請求項４２に記載の方法。
  46. Ｚ１がＣＦ２である、請求項４２に記載の方法。
  47. 治療を必要とする宿主におけるＨＣＶ感染の治療及び／又は予防方法において、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ｃ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｙ１は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＨであり；
    各Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
    各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＮであり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを上記宿主に投与することを含んでなる方法。
  48. Ｚ１がＯである、請求項４７に記載の方法。
  49. Ｚ１がＳである、請求項４７に記載の方法。
  50. Ｚ１がＣＨ２である、請求項４７に記載の方法。
  51. Ｚ１がＣＦ２である、請求項４７に記載の方法。
  52. 治療を必要とする宿主におけるＨＣＶ感染の治療及び／又は予防方法において、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ｄ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｒ１'は独立してＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、又はＣ(=ＮＨ)ＮＨ２であり；
    各Ｒ１"は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、又はＮＨＲ５であり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルであり、
    各Ｒ５は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを上記宿主に投与することを含んでなる方法。
  53. Ｚ１がＯである、請求項５２に記載の方法。
  54. Ｚ１がＳである、請求項５２に記載の方法。
  55. Ｚ１がＣＨ２である、請求項５２に記載の方法。
  56. Ｚ１がＣＦ２である、請求項５２に記載の方法。
  57. 治療を必要とする宿主におけるＨＣＶ感染の治療及び／又は予防方法において、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを上記宿主に投与することを含んでなる方法。
  58. 治療を必要とする宿主におけるＨＣＶ感染の治療及び／又は予防方法において、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを上記宿主に投与することを含んでなる方法。
  59. 治療を必要とする宿主におけるＨＣＶ感染の治療及び／又は予防方法において、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを上記宿主に投与することを含んでなる方法。
  60. 治療を必要とする宿主におけるＨＣＶ感染の治療及び／又は予防方法において、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを上記宿主に投与することを含んでなる方法。
  61. 治療を必要とする宿主におけるＨＣＶ感染の治療及び／又は予防方法において、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量のＮ-(ホスホノアセチル)-Ｌ-アスパルテート（ＰＡＬＡ）又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグを上記宿主に投与することを含んでなる方法。
  62. 薬学的に許容可能な担体が経口的デリバリーに適したものである、請求項３７に記載の方法。
  63. 薬学的に許容可能な担体が静脈内デリバリーに適したものである、請求項３７に記載の方法。
  64. 薬学的に許容可能な担体が非経口的デリバリーに適したものである、請求項３７に記載の方法。
  65. 薬学的に許容可能な担体が皮内デリバリーに適したものである、請求項３７に記載の方法。
  66. 薬学的に許容可能な担体が皮下デリバリーに適したものである、請求項３７に記載の方法。
  67. 薬学的に許容可能な担体が局所的デリバリーに適したものである、請求項３７に記載の方法。
  68. 有効化合物が投薬単位の形態であって、該投薬単位が１０〜１５００ｍｇの化合物を含む、請求項３７に記載の方法。
  69. 有効化合物が錠剤又はカプセルである投薬単位の形態である、請求項３７に記載の方法。
  70. 宿主がヒトである、請求項３７に記載の方法。
  71. 異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防のための、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ａ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｚ２は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=Ｓ)、Ｃ(=ＣＨ２)、ＮＨ、又はＮＲ５であり；
    各Ｗ１及びＷ２は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
    各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、又はＣＨＲ*ＮＨ２であり；
    各Ｒ*は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルであり；
    各Ｒ５は独立して水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、又はＣ(=Ｓ)ＮＨ２であり；
    但し、環ヘテロ原子は３個以下である］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  72. 異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防のための、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ｂ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｙ１は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＨであり；
    各Ｗ１及びＷ２は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
    各Ｗ３は独立してＮ、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＩ、ＣＣＯ２Ｈ、ＣＣＯ２ＣＨ３、ＣＣＯＮＨ２、ＣＣ(=Ｓ)ＮＨ２、又はＣＣＮであり；
    各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３（Ｍｅ）、ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＮであり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  73. 異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防のための、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ｃ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｙ１は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＨであり；
    各Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
    各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＮであり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  74. 異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防のための、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ｄ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｒ１'は独立してＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、又はＣ(=ＮＨ)ＮＨ２であり；
    各Ｒ１"は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、又はＮＨＲ５であり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルであり、
    各Ｒ５は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  75. Ｚ１がＯである、請求項７１ないし７４の何れか一項に記載の使用。
  76. Ｚ１がＳである、請求項７１ないし７４の何れか一項に記載の使用。
  77. Ｚ１がＣＨ２である、請求項７１ないし７４の何れか一項に記載の使用。
  78. Ｚ１がＣＦ２である、請求項７１ないし７４の何れか一項に記載の使用。
  79. 異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防のための、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  80. 異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防のための、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  81. 異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防のための、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  82. 異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防のための、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  83. 異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防のための、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量のＮ-(ホスホノアセチル)-Ｌ-アスパルテート（ＰＡＬＡ）又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  84. フラビウイルス科ウイルス感染がＨＣＶ感染である、請求項７１ないし８３の何れか一項に記載の使用。
  85. ＨＣＶ感染の治療及び／又は予防のための、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ａ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｚ２は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=Ｓ)、Ｃ(=ＣＨ２)、ＮＨ、又はＮＲ５であり；
    各Ｗ１及びＷ２は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
    各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、又はＣＨＲ*ＮＨ２であり；
    各Ｒ*は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルであり；
    各Ｒ５は独立して水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、又はＣ(=Ｓ)ＮＨ２であり；
    但し、環ヘテロ原子は３個以下である］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  86. ＨＣＶ感染の治療及び／又は予防のための、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ｂ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｙ１は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＨであり；
    各Ｗ１及びＷ２は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
    各Ｗ３は独立してＮ、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＩ、ＣＣＯ２Ｈ、ＣＣＯ２ＣＨ３、ＣＣＯＮＨ２、ＣＣ(=Ｓ)ＮＨ２、又はＣＣＮであり；
    各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３（Ｍｅ）、ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＮであり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  87. ＨＣＶ感染の治療及び／又は予防のための、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ｃ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｙ１は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＨであり；
    各Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
    各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＮであり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  88. ＨＣＶ感染の治療及び／又は予防のための、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ｄ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｒ１'は独立してＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、又はＣ(=ＮＨ)ＮＨ２であり；
    各Ｒ１"は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、又はＮＨＲ５であり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルであり、
    各Ｒ５は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  89. Ｚ１がＯである、請求項８５ないし８８の何れか一項に記載の使用。
  90. Ｚ１がＳである、請求項８５ないし８８の何れか一項に記載の使用。
  91. Ｚ１がＣＨ２である、請求項８５ないし８８の何れか一項に記載の使用。
  92. Ｚ１がＣＦ２である、請求項８５ないし８８の何れか一項に記載の使用。
  93. ＨＣＶ感染の治療及び／又は予防のための、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  94. ＨＣＶ感染の治療及び／又は予防のための、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  95. ＨＣＶ感染の治療及び／又は予防のための、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  96. ＨＣＶ感染の治療及び／又は予防のための、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  97. ＨＣＶ感染の治療及び／又は予防のための、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量のＮ-(ホスホノアセチル)-Ｌ-アスパルテート（ＰＡＬＡ）又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  98. 異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ａ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｚ２は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=Ｓ)、Ｃ(=ＣＨ２)、ＮＨ、又はＮＲ５であり；
    各Ｗ１及びＷ２は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
    各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、又はＣＨＲ*ＮＨ２であり；
    各Ｒ*は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルであり；
    各Ｒ５は独立して水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、又はＣ(=Ｓ)ＮＨ２であり；
    但し、環ヘテロ原子は３個以下である］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  99. 異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ｂ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｙ１は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＨであり；
    各Ｗ１及びＷ２は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
    各Ｗ３は独立してＮ、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＩ、ＣＣＯ２Ｈ、ＣＣＯ２ＣＨ３、ＣＣＯＮＨ２、ＣＣ(=Ｓ)ＮＨ２、又はＣＣＮであり；
    各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３（Ｍｅ）、ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＮであり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  100. 異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ｃ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｙ１は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＨであり；
    各Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
    各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＮであり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  101. 異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ｄ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｒ１'は独立してＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、又はＣ(=ＮＨ)ＮＨ２であり；
    各Ｒ１"は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、又はＮＨＲ５であり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルであり、
    各Ｒ５は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  102. Ｚ１がＯである、請求項９８ないし１０１の何れか一項に記載の使用。
  103. Ｚ１がＳである、請求項９８ないし１０１の何れか一項に記載の使用。
  104. Ｚ１がＣＨ２である、請求項９８ないし１０１の何れか一項に記載の使用。
  105. Ｚ１がＣＦ２である、請求項９８ないし１０１の何れか一項に記載の使用。
  106. 異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  107. 異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  108. 異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  109. 異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  110. 異常細胞増殖を伴うフラビウイルス科ウイルス感染又は疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量のＮ-(ホスホノアセチル)-Ｌ-アスパルテート（ＰＡＬＡ）又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  111. フラビウイルス科ウイルス感染がＨＣＶ感染である、請求項９８ないし１１０の何れか一項に記載の使用。
  112. ＨＣＶ感染の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ａ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｚ２は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=Ｓ)、Ｃ(=ＣＨ２)、ＮＨ、又はＮＲ５であり；
    各Ｗ１及びＷ２は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
    各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＮＨＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、又はＣＨＲ*ＮＨ２であり；
    各Ｒ*は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルであり；
    各Ｒ５は独立して水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、又はＣ(=Ｓ)ＮＨ２であり；
    但し、環ヘテロ原子は３個以下である］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  113. ＨＣＶ感染の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ｂ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｙ１は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＨであり；
    各Ｗ１及びＷ２は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
    各Ｗ３は独立してＮ、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＩ、ＣＣＯ２Ｈ、ＣＣＯ２ＣＨ３、ＣＣＯＮＨ２、ＣＣ(=Ｓ)ＮＨ２、又はＣＣＮであり；
    各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ３（Ｍｅ）、ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＮであり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  114. ＨＣＶ感染の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ｃ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｙ１は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＨであり；
    各Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は独立してＮ又はＣＲ１'であり；
    各Ｒ１'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＮであり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  115. ＨＣＶ感染の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の一般式(ＩＶ-ｄ*)：
    Figure 2006524227
    ［上式中、
    各Ｄ２は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、又はＯＤであり、ここで、Ｄは水素、アルキル、アシル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、リン脂質又はアミノ酸であり；
    各Ｚ１は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ(=Ｏ)、又はＣ(=ＣＨ２)であり；
    各Ｒ１'は独立してＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(=Ｓ)ＮＨ２、又はＣ(=ＮＨ)ＮＨ２であり；
    各Ｒ１"は独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、又はＮＨＲ５であり；
    各Ｒ２'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ３'は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり；
    各Ｒ４は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、低級ハロアルキル、置換されていてもよい又は未置換の低級アルケニル、低級ハロアルケニル、置換されていてもよい又は未置換のアリール、未置換又は置換フェニル又はベンジル等のアリールアルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルであり、
    各Ｒ５は独立して水素、置換されていてもよい又は未置換の低級アルキル、又は置換されていてもよい又は未置換のアシルである］
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  116. Ｚ１がＯである、請求項１１２ないし１１５の何れか一項に記載の使用。
  117. Ｚ１がＳである、請求項１１２ないし１１５の何れか一項に記載の使用。
  118. Ｚ１がＣＨ２である、請求項１１２ないし１１５の何れか一項に記載の使用。
  119. Ｚ１がＣＦ２である、請求項１１２ないし１１５の何れか一項に記載の使用。
  120. ＨＣＶ感染の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  121. ＨＣＶ感染の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  122. ＨＣＶ感染の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  123. ＨＣＶ感染の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量の式：
    Figure 2006524227
    のβ-Ｄ-ヌクレオシド又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  124. ＨＣＶ感染の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、場合によっては薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に入れた、治療的有効量のＮ-(ホスホノアセチル)-Ｌ-アスパルテート（ＰＡＬＡ）又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はプロドラッグの使用。
  125. 薬学的に許容可能な担体が経口的デリバリーに適したものである、請求項７１ないし１２４の何れか一項に記載の方法。
  126. 薬学的に許容可能な担体が静脈内デリバリーに適したものである、請求項７１ないし１２４の何れか一項に記載の方法。
  127. 薬学的に許容可能な担体が非経口的デリバリーに適したものである、請求項７１ないし１２４の何れか一項に記載の方法。
  128. 薬学的に許容可能な担体が皮内デリバリーに適したものである、請求項７１ないし１２４の何れか一項に記載の方法。
  129. 薬学的に許容可能な担体が皮下デリバリーに適したものである、請求項７１ないし１２４の何れか一項に記載の方法。
  130. 薬学的に許容可能な担体が局所的デリバリーに適したものである、請求項７１ないし１２４の何れか一項に記載の方法。
  131. 有効化合物が投薬単位の形態であって、該投薬単位が１０〜１５００ｍｇの化合物を含む、請求項７１ないし１３０の何れか一項に記載の方法。
  132. 有効化合物が錠剤又はカプセルである投薬単位の形態である、請求項７１ないし１３１の何れか一項に記載の方法。
  133. 宿主がヒトである、請求項７１ないし１３２の何れか一項に記載の方法。
JP2006506588A 2003-03-28 2004-03-29 フラビウイルス科ウイルス感染の治療のための化合物 Pending JP2006524227A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45863503P 2003-03-28 2003-03-28
PCT/IB2004/001429 WO2004084796A2 (en) 2003-03-28 2004-03-29 Compounds for the treatment of flaviviridae infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006524227A true JP2006524227A (ja) 2006-10-26
JP2006524227A5 JP2006524227A5 (ja) 2007-05-24

Family

ID=33098273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006506588A Pending JP2006524227A (ja) 2003-03-28 2004-03-29 フラビウイルス科ウイルス感染の治療のための化合物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20050049204A1 (ja)
EP (1) EP1626692A4 (ja)
JP (1) JP2006524227A (ja)
CN (1) CN1980678A (ja)
AU (1) AU2004224575A1 (ja)
BR (1) BRPI0408846A (ja)
CA (1) CA2529311A1 (ja)
MX (1) MXPA05010419A (ja)
RU (1) RU2005133093A (ja)
WO (1) WO2004084796A2 (ja)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NZ547204A (en) 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
RS113904A (en) 2002-06-28 2007-02-05 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
AU2003298658A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
CA2509687C (en) 2002-12-12 2012-08-14 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
WO2007047793A2 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Cyclopentenol nucleoside compounds, intermediates for their synthesis and methods of treating viral infections
WO2008024763A2 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Wyeth Identification and characterization of hcv replicon variants with reduced susceptibility to hcv-796, and methods related thereto
US20100129317A1 (en) * 2006-09-11 2010-05-27 Southern Research Institute Azole nucleosides and use as inhibitors of rna and dna viral polymerases
CN107753499A (zh) * 2008-04-03 2018-03-06 春堤制药公司 用于治疗病毒感染的化合物和方法
CN102123706B (zh) 2008-06-17 2013-08-14 米纳斯吉拉斯联合大学 血小板活化因子受体在治疗黄病毒科病毒引起的感染中的用途
WO2014186435A2 (en) 2013-05-14 2014-11-20 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for reducing neointima formation
WO2020072931A2 (en) * 2018-10-04 2020-04-09 Octagon Therapeutics Inc. Pre-activated nucleoside impdh inhibitors as anti-infective drugs
WO2021110148A1 (zh) * 2019-12-06 2021-06-10 南京明德新药研发有限公司 siRNA缀合物、双链siRNA缀合物及其盐和应用
US20230123911A1 (en) * 2020-01-31 2023-04-20 Octagon Therapeutics, Inc. Modulation of immune cells
AU2021288648A1 (en) * 2020-06-10 2023-02-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Conjugate of double-stranded siRNA analogue
KR20230022892A (ko) * 2020-06-11 2023-02-16 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 이중-가닥 sirna 유도체의 접합체
WO2023155909A1 (zh) * 2022-02-18 2023-08-24 南京明德新药研发有限公司 三氮唑核苷类似物及其作为嵌入基团的应用
CN116808058A (zh) * 2023-07-25 2023-09-29 徐州医科大学 Pyrazofurin在制备治疗戊型肝炎疾病药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000050064A2 (en) * 1999-02-26 2000-08-31 Institute Of Molecular And Cell Biology Synergistic combination for treatment of viral-mediated diseases
WO2002032920A2 (en) * 2000-10-18 2002-04-25 Pharmasset Limited Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
JP2002515453A (ja) * 1998-05-15 2002-05-28 シェリング・コーポレーション 慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者における、リバビリンおよびインターフェロンαを含む併用療法
JP2002527522A (ja) * 1998-10-16 2002-08-27 シェリング・コーポレーション 慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者における検出可能ＨＣＶ−ＲＮＡ根絶用リバビリン−インターフェロン−α併用療法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4211771A (en) * 1971-06-01 1980-07-08 Robins Ronald K Treatment of human viral diseases with 1-B-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide
USRE29835E (en) * 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3798209A (en) * 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
GB1414841A (en) * 1972-02-11 1975-11-19 Syntex Inc 2,5-anhydro-dalloses derivatives thereof and c-glycosylnucleosides derived therefrom
US3960836A (en) * 1974-07-22 1976-06-01 Eli Lilly And Company Acylated derivatives of pyrazofurin and process for their preparation
US5102883A (en) * 1989-10-31 1992-04-07 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Pyrimidine biosynthesis inhibitors useful as immunosuppressive agents
ZA931934B (en) * 1992-03-18 1993-03-18 Us Bioscience Compostitions of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid and methods of their use as broad spectrum antivirals
GB9226729D0 (en) * 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
US6387365B1 (en) * 1995-05-19 2002-05-14 Schering Corporation Combination therapy for chronic hepatitis C infection
US20020137696A1 (en) * 1996-01-23 2002-09-26 Robert Tam Specific modulation of TH1/TH2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
US6150337A (en) * 1996-01-23 2000-11-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by Ribavirin in activated T-lymphocytes
US5767097A (en) * 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
RU2186569C2 (ru) * 1996-01-23 2002-08-10 Ай-Си-Эн ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ Модуляция экспрессии тн1/тн2 цитокинов рибавирином и аналогами рибавирина в активированных т-лимфоцитах
US6509320B1 (en) * 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
ES2195970T3 (es) * 1996-10-16 2003-12-16 Ribapharm Inc L-ribavirina y usos de la misma.
CA2266889A1 (en) * 1996-10-16 1998-04-23 Guangyi Wang Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
US6455690B1 (en) * 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
US6887707B2 (en) * 1996-10-28 2005-05-03 University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
AU740916B2 (en) * 1996-10-28 2001-11-15 University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
HUP0100433A3 (en) * 1997-12-22 2003-01-28 Schering Corp Orally administrable solid ribavirin dosage forms and process for producing them
US6423695B1 (en) * 1998-01-13 2002-07-23 Ribapharm, Inc. Cytokine related treatments of disease
ATE344271T1 (de) * 1998-02-25 2006-11-15 Univ Emory 2'-fluoronukleoside
US6833361B2 (en) * 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
US6495677B1 (en) * 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
US7056895B2 (en) * 2000-02-15 2006-06-06 Valeant Pharmaceuticals International Tirazole nucleoside analogs and methods for using same
US6455508B1 (en) * 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
WO2001060315A2 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
ES2319732T3 (es) * 2000-04-13 2009-05-12 Pharmasset, Inc. Derivados de nucleosido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales.
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NZ547204A (en) * 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6815542B2 (en) * 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
AU2002228885A1 (en) * 2000-10-18 2002-04-29 Pharmasset Inc Simultaneous quantification of nucleic acids in diseased cells
NZ526703A (en) * 2001-01-22 2004-12-24 Merck & Co Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0112617D0 (en) * 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US7138376B2 (en) * 2001-09-28 2006-11-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides
US20040006002A1 (en) * 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
BR0307712A (pt) * 2002-02-14 2005-05-24 Pharmasset Ltd Composto, composição e uso dos mesmos no tratamento de infecções por flaviviridae e proliferação celular anormal
RS113904A (en) * 2002-06-28 2007-02-05 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US20040067877A1 (en) * 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
JP2006507235A (ja) * 2002-08-01 2006-03-02 フアーマセツト・インコーポレイテツド フラビウイルス科ウイルス感染治療のためのビシクロ［４．２．１］ノナン系を有する化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002515453A (ja) * 1998-05-15 2002-05-28 シェリング・コーポレーション 慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者における、リバビリンおよびインターフェロンαを含む併用療法
JP2002527522A (ja) * 1998-10-16 2002-08-27 シェリング・コーポレーション 慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者における検出可能ＨＣＶ−ＲＮＡ根絶用リバビリン−インターフェロン−α併用療法
WO2000050064A2 (en) * 1999-02-26 2000-08-31 Institute Of Molecular And Cell Biology Synergistic combination for treatment of viral-mediated diseases
WO2002032920A2 (en) * 2000-10-18 2002-04-25 Pharmasset Limited Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation

Also Published As

Publication number Publication date
EP1626692A4 (en) 2008-12-10
CN1980678A (zh) 2007-06-13
EP1626692A2 (en) 2006-02-22
WO2004084796A3 (en) 2006-04-06
AU2004224575A1 (en) 2004-10-07
MXPA05010419A (es) 2006-05-31
US20050049204A1 (en) 2005-03-03
RU2005133093A (ru) 2006-07-27
BRPI0408846A (pt) 2006-07-04
WO2004084796A2 (en) 2004-10-07
CA2529311A1 (en) 2004-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI333956B (en) Modified fluorinated nucleoside analogues and the preparation and uses thereof
JP2006524227A (ja) フラビウイルス科ウイルス感染の治療のための化合物
RU2519947C2 (ru) Соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций
JP5080973B2 (ja) Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスの感染を処置するためのヌクレオシドアリールホスホルアミダート
US9186369B2 (en) Purine nucleoside analogues for treating flaviviridae including hepatitis C
JP5492785B2 (ja) 抗ウイルス剤としての２’，４’−置換ヌクレオシド
JP2019069968A (ja) Ｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物
US20050049220A1 (en) Dosing regimen for Flaviviridae therapy
JP2005504087A (ja) ４’が修飾されたヌクレオシドを使用するｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物
JP2005522443A (ja) 改変フッ素化ヌクレオシド類似体
JP2016518359A (ja) Ｈｃｖを治療するための高活性のヌクレオシド誘導体
JP2005533108A (ja) Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
TW201217392A (en) Substituted nucleotide analogs
JP2006507235A (ja) フラビウイルス科ウイルス感染治療のためのビシクロ［４．２．１］ノナン系を有する化合物
TW201134477A (en) Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
MXPA06001017A (en) Purin nucleoside analogues for treating flaviviridae including hepatitis c

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070328

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070328

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101012

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110405