JP2006523311A

JP2006523311A - ９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７を使用してａｉｄｓおよびｈｉｖ関連障害を処置するための方法および組成物

Info

Publication number: JP2006523311A
Application number: JP2006508928A
Authority: JP
Inventors: ダグラスエム．パウエル，
Original assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-03-12
Filing date: 2004-02-27
Publication date: 2006-10-12
Also published as: EP1601799A4; WO2004080535A3; US20040180332A1; WO2004080535A2; EP1601799A2

Abstract

本発明は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連疾患もしくは障害の診断および処置のための方法に関する。特に、本発明は、正常な障害状態または非ＡＩＤＳもしくはＨＩＶ関連障害状態における９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２および４６７７７遺伝子の発現に対して、かつ／またはＡＩＤＳもしくはＨＩＶ関連障害に対する操作に応答して、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に関する組織におけるこれらの遺伝子の差次的発現を同定する。

Description

（関連出願）
本出願は、２００３年３月１２日に出願された米国仮出願番号６０／４５４，２０２、２００３年３月２０日に出願された米国仮出願番号６０／４５６，３２６、２００３年４月２４日に出願された米国仮出願番号６０／４６５，２４０、２００３年６月２日に出願された米国仮出願番号６０／４７５，２３３、２００３年６月１６日に出願された米国仮出願番号６０／４７８，９５２、２００３年６月１６日に出願された米国仮出願番号６０／４８７，８３６、および２００３年９月４日に出願された米国仮出願番号６０／５００，１１１の利益を主張する。これらの仮特許出願の内容全体は、それらの全体が本明細書中で参考として援用される。
（発明の背景）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科のレンチウイルス属のメンバーである。血清学的特性および分子クローニングされたゲノムの配列分析に基づいて、ヒトレンチウイルス単離株は、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２と称される。ウイルスエンベロープ（ｅｎｖ）タンパク質の配列に基づく分類スキームは、いくつかのサブタイプ／クレード（例えば、ＨＩＶ−１Ａ−Ｉ）を認識する。ウイルスの多様化は、ＨＩＶ系統発生の重要な特徴である。各サブタイプ（ｓｕｂｔｙｐ）は、高度の変異性を提示する。誤りがちのウイルス逆転写酵素によって導入された変異は、バリエーションの主な要因を代表するが、異なるクレードに感染した個体内での組換えもまた起こる。分子疫学研究は、ウイルスの変異よりもむしろウイルスの移動／輸送が、グローバルなバリエーションおよび分布のパターンの生態学的推進力であることを示す。

ＨＩＶは、エンベロープに包まれたウイルスを表し、９つの構造ウイルスタンパク質および調節ウイルスタンパク質をコードする、長さが９．２ｋｂの（＋）鎖ＲＮＡゲノムの２つの同一コピーを有する。感染の最初の工程は、ウイルスエンベロープ糖タンパク質と、主要宿主細胞レセプターＣＤ４および特異的コレセプター（ｃｏｒｅｃｅｐｔｏｒ）ＣＸＣＲ４（Ｔ−ｔｒｏｐｈ）／ＣＣＲ５（Ｍ−ｔｒｏｐｈ）との特異的相互作用を通して媒介される。侵入後、ビリオンＲＮＡは、ウイルス逆転写酵素によって二本鎖ＤＮＡへと変換される。同時に、ウイルスインテグラーゼおよび宿主細胞タンパク質は、宿主細胞ゲノムへの直鎖状ＤＮＡの組込みを実施して、プロウイルスを産生する。この細胞内ゲノム形態は、細胞のＲＮＡポリメラーゼＩＩによって触媒される、全長のゲノムまたはサブゲノム（スプライシング形態および非スプライシング形態）の１本鎖ウイルスＲＮＡの合成についてのテンプレートを表す。

ＨＩＶは、前駆体ポリタンパク質ならびにさらなるオープンリーディングフレームをコードする。ｇａｇ遺伝子、ｐｏｌ遺伝子およびｅｎｖ遺伝子は、それぞれ、ビリオンキャプシドタンパク質、いくつかのビリオン酵素（プロテアーゼ、逆転写酵素／ＲＮＡｓｅＨ、インテグラーゼ）ならびにエンベロープ糖タンパク質についての前駆体をコードする。転写アクチベーター（ｔａｔ）およびウイルス転写調節因子（ｒｅｖ）は、非構造的必須タンパク質をコードする。対照的に、ｖｉｆ、ｖｐｒ（ＨＩＶ−１）、ｖｐｕ（ＨＩＶ−２）およびｎｅｆによってコードされる遺伝子は、非必須「アクセサリー」タンパク質を表す。このアクセサリータンパク質は、いくつかの異なる宿主細胞コードタンパク質との特異的相互作用を介して多面的な調節／調整効果を発揮すると考えられる。

各段階での密接な宿主／ウイルス関係に基づいて、このウイルスのライフサイクルは、宿主細胞機能の阻害に対して感受性である。例のまとめ（第４．２節を参照のこと）は、相互関係を例示する。レンチウイルスを除いて、大部分のレトロウイルスによる標的細胞の産生的感染は、感染細胞の増殖および付随した核膜溶解に依存する。ＨＩＶのようなレンチウイルスは、増殖していない細胞型（例えば、マクロファージおよび細胞分裂の必要性を克服した、他の最終分化した細胞）に感染し得る。活性化ＣＤ４−陽性Ｔヘルパー細胞および休止ＣＤ４−陽性Ｔヘルパー細胞、ならびにマクロファージは、ＨＩＶに対する主な標的細胞を表す。ＨＩＶ増殖および（神経）−病因における樹状細胞ならびに神経膠細胞の役割は、論争上議論されている。

ＨＩＶは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病因因子であることが示されている。このウイルスは、感染者の体液への曝露によって感染する。性的感染、血液輸血、ならびに静脈内薬物濫用は、主な経路を構成する。ＨＩＶによる感染は、ＣＤ４−陽性Ｔヘルパーリンパ球の数および機能の両方における容赦なくかつ進行性の減少によって特徴付けられる。ＣＤ４−陽性Ｔヘルパーリンパ球は、協調した免疫応答において中心的役割を果たす。最終的に、弱った免疫系は、このウイルスを制御することも根絶することもできず、ＡＩＤＳが発症し、これはしばしば、他の日和見感染を伴う。ＨＩＶがヒト集団に罹患したこの４０年間のうちに、ウイルスの蔓延によって、２２００万人を超える人々が死亡した。世界中で約３６００万の人々がＨＩＶに感染していると見積もられる。

主に、このウイルスの逆転写酵素のヌクレオシドインヒビター、このウイルス逆転写酵素の非ヌクレオシドインヒビター、ならびにこのウイルスのプロテアーゼインヒビターの異なる組み合わせを包含する、抗レトロウイルス薬物治療法は、薬物処置を受ける人々の生命を劇的に改善した。しかし、現在の治療法は、病気の進行を遅延させるだけであり、このウイルスを根絶することはできない。さらに、薬物耐性は、顕著な問題として再出現し、患者の５０％近くが、主に耐性の問題および寛容／現在の薬物レジメンのコンプライアンスに起因して、処置でウイルス複製を効率的に抑制することができない。従って、さらなるＨＩＶ治療法が緊急に必要とされている。

（発明の詳細な説明）
本発明は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害の診断および処置のための方法および組成物を提供する。

「処置」は、本明細書中で使用される場合、疾患もしくは障害、疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状、または疾患もしくは障害に向かう素因を、治療（ｃｕｒｅ）、治癒（ｈｅａｌ）、緩和（ａｌｌｅｖｉａｔｅ）、軽減（ｒｅｌｉｅｖｅ）、変更（ａｌｔｅｒ）、改善（ｒｅｍｅｄｙ）、回復（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）、改善（ｉｍｐｒｏｖｅ）するかまたは影響を与える（ａｆｆｅｃｔ）目的での、疾患もしくは障害、疾患もしくは障害の症状、または疾患もしくは障害に対する素因を有する患者に向かう治療薬剤の適用もしくは投与、またはこの患者由来の単離された組織もしくは細胞株に対する治療薬剤の適用もしくは投与と定義される。治療薬剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：低分子、ペプチド、抗体、リボザイムおよびアンチセンスオリゴヌクレオチド。代表的分子は、本明細書中に記載される。

本発明は、少なくとも部分的に、核酸分子およびタンパク質分子（以下に記載される）が、疾患状態において、正常な、すなわち非疾患状態におけるそれらの発現と比較して示差的に発現されるという知見に基づく。本発明の方法に従って同定された、本発明の分子のモジュレーターを用いて、疾患（ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を含むがこれらに限定されない）を調整（例えば、阻害、処置または予防）または診断し得る。

「示差的発現」は、本明細書中で使用される場合、遺伝子の時間的発現パターンおよび／または組織的発現パターンにおける、定量的な差および定性的な差の両方を包含する。従って、示差的に発現される遺伝子は、その発現が、疾患状態と比較して、正常状態において、活性化または不活化された状態であり得る。正常状態対疾患状態またはコントロール状態対実験状態において発現が異なる程度は、標準的特徴付け技術（例えば、定量的ＰＣＲ、ノーザン分析、差し引きハイブリダイゼーション）によって可視化されるに充分大きいことのみを必要とする。示差的に発現される遺伝子の発現パターンは、疾患（例えば、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害）の予後もしくは診断、評価の一部として用いられ得るか、または疾患（例えば、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害）の処置のために有用な化合物を同定するための方法において用いられ得る。さらに、疾患に関与する示差的に発現された遺伝子は、標的遺伝子発現レベルの調整または標的遺伝子産物活性の調整が、疾患状態（例えば、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害）を治療、治癒、緩和、軽減、変更、改善、回復、改善するかまたは影響を与えるように作用するような標的遺伝子を表し得る。標的遺伝子発現または標的遺伝子産物の活性を調整する化合物は、疾患の処置において用いられ得る。本明細書中に記載される遺伝子は、疾患に関して示差的に発現され得、そして／またはそれらの産物は、疾患に対して重要な遺伝子産物と相互作用し得るが、この遺伝子はまた、さらなる疾患細胞プロセスに重要な機構に関与し得る。

「ＡＩＤＳ関連細胞またはＨＩＶ関連細胞」は、本明細書中で使用される場合、胸腺細胞、樹状細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、リンパ球、単球、白血球およびリンパ様細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
（本発明の分子）
（遺伝子ＩＤ９１４５）
ヒト９１４５配列は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）としても公知であり、非翻訳領域（配列番号１）を含めて約１３４８ヌクレオチド長である。配列番号１の核酸約１０２〜９８０に位置するコード配列は、２９２アミノ酸タンパク質（配列番号２）をコードする。

ＴａｑＭａｎ分析によって評価したところ、９１４５ｍＲＮＡ発現を、胸腺細胞、樹状細胞、樹状細胞ＣＤ４＋Ｔ細胞（ＤＣ／ＣＤ４）同時培養物、Ｔ細胞およびマクロファージにおいて検出した。９１４５ｍＲＮＡ発現は、樹状細胞、ＤＣ／ＣＤ４、マクロファージおよび胸腺細胞、ならびにＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＨＩＶ感染によって高度に誘導された。

９１４５は、活性なグルココルチコイドコルチソルへの不活性なコルチゾンの変換を触媒する。主要なグルココルチコイドはコルチソルである。コルチソルは、炎症の媒介因子（例えば、サイトカインおよびプロスタグランジン）の阻害を含む多くの免疫抑制効果を有することが知られている。コルチソルは、マクロファージからのＩＬ−１およびＩＬ−６の産生ならびにブラジキニン、血小板活性化因子およびセロトニンの炎症性効果の生成を阻害する。コルチソルレベルは、疾患進行に関連するＨＩＶ感染した個体において上昇する。ＨＩＶタンパク質は、増強されたレセプター発現に起因して、グルココルチコイドに対する増加した感受性を有することが実証されている（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００２、１６９：６３６１−６３６８）。９１４５ｍＲＮＡ発現は、主に、Ｔ細胞、樹状細胞、マクロファージおよび単球由来のＫｕｐｆｅｒ細胞を多数含む肝臓に限定されている。９１４５は、Ｔ細胞およびマクロファージの活性化後、ならびにＨＩＶでの感染後に非常に高い発現レベルで誘導される。９１４５の誘導は、局所的なそして場合によると漸進的なコルチソルレベルの増加をもたらし得、これにより、免疫応答（炎症促進性サイトカイン、細胞傷害性Ｔ細胞およびウイルス感染した細胞を殺傷するＮＫ細胞の産生）減少し得、そしてウイルス複製が増強され得る。それゆえに、９１４５の阻害は、グルココルチコイドレベルを減少し得、ＨＩＶ複製を阻害し得、そしてコルチソルの免疫抑制効果を防ぎ得る。

胸腺細胞、樹状細胞、樹状細胞ＣＤ４＋Ｔ細胞（ＤＣ／ＣＤ４）同時培養物、Ｔ細胞およびマクロファージにおける９１４５ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、９１４５活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の９１４５ポリペプチドは、９１４５活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ１７２５）
ヒト１７２５配列（配列番号３）は、アンジオテンシン変換酵素（精巣特異的アイソフォーム）（ＡＣＥ−Ｔ）としても公知であり、非翻訳領域を含めて約２４７８ヌクレオチド長である。配列番号３の核酸約２９〜２２２７に位置するコード配列は、７３２アミノ酸タンパク質（配列番号４）をコードする。

ＴａｑＭａｎ分析によって評価したところ、１７２５ｍＲＮＡは、マクロファージ、ＰＢＭＣ、扁桃およびリンパ節において高度に発現された。１７２５ｍＲＮＡは、ＣＤ４＋Ｔ細胞、胸腺細胞、樹状細胞、樹状細胞／ＣＤ４＋Ｔ同時培養物のＨＩＶ感染によって誘導され、許容性ＪｕｒｋａｔＴ細胞クローン１０Ｈにおいて高度に発現された。

１７２５は、リンパ球、樹状細胞およびマクロファージにおいて高いレベルで発現されるプロテアーゼである。１７２５は、マクロファージにおいてＣＤ４＋Ｔ細胞によって誘導され（ＣｌｉｎＥｘｐＩｍｍｕｎｏｌ、１９９２、８８（２）：２８８−９４）、ＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化に関与することが知られていうる。１７２５はまた、ＨＩＶ感染によって誘導される場合、リンパ球、樹状細胞およびマクロファージにおいては発現レベルが高い。１７２５は、ＨＩＶ複製に必要なＴ細胞活性化に関与する。それゆえに、１７２５をアンタゴナイズすることは、ＨＩＶ複製を阻害する。

マクロファージ、ＰＢＭＣ、扁桃およびリンパ節における１７２５ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、１７２５活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の１７２５ポリペプチドは、１７２５活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ３１１）
ヒト３１１配列（配列番号５）は、ニコチン酸レセプター（ＨＭ７４Ａ）としても公知であり、非翻訳領域を含めて約２０５１ヌクレオチド長である。配列番号５の核酸約６１〜１２２４に位置するコード配列は、３８７アミノ酸タンパク質（配列番号６）をコードする。

ＴａｑＭａｎ分析によって評価したところ、３１１ｍＲＮＡは、脾臓、扁桃、リンパ節およびＰＢＭＣにおいて高度に発現された。３１１ｍＲＮＡは、樹状細胞、樹状細胞／Ｔ細胞同時培養物およびマクロファージのＨＩＶ感染によって誘導された。

３１１は、ニコチン酸レセプター（ＨＭ７４Ａ（ＪＢＣ、２００３、２７８：９８６９−９８７４））である。ニコチン酸の投与は、異常脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）の処置に使用され、これは、Ｇｉ結合レセプターの活性を介する脂肪細胞脂肪分解を阻害すると考えられる。Ｇｉ結合レセプター刺激により、サイトカインの産生および細胞分裂に関与しているＭＡＰキナーゼおよびＪＮＫキナーゼの活性化が生じる。ＨＩＶ複製には、Ｔ細胞活性化が必要である。３１１をアンタゴナイズすることにより、Ｔ細胞活性化の減少およびＨＩＶ複製の減少が生じる。

脾臓、扁桃、リンパ節およびＰＢＭＣにおける３１１ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、３１１活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の３１１ポリペプチドは、３１１活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ８３７）
ヒト８３７配列（配列番号７）は、アセチルコリンレセプターのα７サブユニットとしても公知であり、非翻訳領域を含めて約２０８７ヌクレオチド長である。配列番号７の核酸約１０４〜１６１２に位置するコード配列は、５０２アミノ酸タンパク質（配列番号８）をコードする。

ＴａｑＭａｎ分析によって評価したところ、８３７ｍＲＮＡは、末梢血リンパ球（ＰＢＬ）および扁桃において高度に発現された。８３７ｍＲＮＡは、ＣＤ４＋Ｔ細胞、胸腺細胞、樹状細胞、樹状細胞／ＣＤ４＋Ｔ同時培養物のＨＩＶ感染によって誘導された。

８３７は、マクロファージによるＴＮＦa分泌を阻害する抗炎症性応答に必要である（Ｎａｔｕｒｅ、Ｍａｙ２０００、４０５（６７８５）：４５８−４６２）。８３７ノックアウトは、上昇したレベルのＴＮＦaを提示する。ＴＮＦaは、マクロファージによって分泌され、これにより、パラクリン様式でＨＩＶ複製が増強される。８３７をアゴナイズすることにより、マクロファージによって分泌されるＴＮＦaのレベルが減少し、その結果、ＨＩＶ複製が減少する。

ＰＢＬおよび扁桃における８３７ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、８３７活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の８３７ポリペプチドは、８３７活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ５８３０５）
ヒト５８３０５配列（配列番号９）は、ベシクル状阻害アミノ酸トランスポーター（ＧＡＢＡおよびグリシン）（ｈＶＩＡＡＴ）としても公知であり、非翻訳領域を含めて約２５８５ヌクレオチド長である。配列番号９の核酸約２４８〜１８２５に位置するコード配列は、５２５アミノ酸タンパク質（配列番号１０）をコードする。

転写プロファイリングによって評価したところ、５８３０５ｍＲＮＡ発現は、ＳＩＶ感染したカニクイザルのＰＢＭＣにおいてアップレギュレートされた。このことをＲＴ−ＰＣＲによって確認した。

Ｔリンパ球活性化は、ウイルス複製に必要である。活性化されたＴ細胞は、代謝的に非常に活性であり、複数回の細胞分裂を経験する。各細胞分裂には、細胞タンパク質の倍化が必要であり、これにより、タンパク質合成のために上昇したアミノ酸の細胞取り込みが必要とされる。ＨＩＶ複製の間、全細胞ｍＲＮＡの３０％までが、高いレベルのウイルスタンパク質合成を生じるウイルス転写物であり得る。それゆえに、５８３０５の阻害は、Ｔ細胞活性化およびウイルスタンパク質合成を阻害し、ウイルス複製を減少させる。

ＨＩＶ感染Ｔ細胞における５８３０５ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、５８３０５活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の５８３０５ポリペプチドは、５８３０５活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ１５６）
ヒト１５６配列（配列番号１１）は、ホルミルペプチドレセプター様２（ＦＰＲＬ２）としても公知であり、約１０６２ヌクレオチド長である。配列番号１１の核酸約１〜１０６２に位置するコード配列は、３５３アミノ酸タンパク質（配列番号１２）をコードする。

転写プロファイリングによって評価したところ、１５６ｍＲＮＡ発現は、樹状細胞／ＣＤ４＋Ｔ細胞同時培養物においてアップレギュレートされた。ＴａｑＭａｎ分析は、１５６ｍＲＮＡは、ほとんどの組織において比較的低いレベルで発現され、樹状細胞／ＣＤ４＋Ｔ細胞およびマクロファージにおいてより高いレベルで発現されたことを示した。１５６ｍＲＮＡはまた、ＨＩＶ感染したマクロファージ、初代ＣＤ４＋Ｔリンパ球、胸腺細胞およびＴ細胞においてアップレギュレートされた。

未成熟樹状細胞（ｉＤＣ）は、化学戦術的に（ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃａｌｌｙ）かつＣａ（２＋）可動化によって、Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅおよび最近同定された合成ペプチドＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｍｅｔ（ＷＫＹＭＶｍ；配列番号５３）に対して応答し、一方、同じドナー由来の成熟樹状細胞（ｍＤＣ）は、ＷＫＹＭＶｍにのみ応答する。さらに、ｉＤＣおよびｍＤＣは、ＦＰＲＬ２ｍＲＮＡおよびＦＰＲＬ２タンパク質を発現する。ｍＤＣは、ヒトＦＰＲサブファミリーの他のメンバーのいずれも発現しないので、ＤＣによって発現されたＦＰＲＬ２は、機能的であり、そしてＤＣに対するＷＫＹＭＶｍの効果を媒介するはずである（ＪＬｅｕｋｏｃＢｉｏｌ、２００２Ｓｅｐ；７２（３）：５９８−６０７）。

ＧＰＣＲ（Ｇｉ結合している１５６を含む）の刺激は、Ｔ細胞の活性化および増殖をもたらす。ＨＩＶ複製にはＴ細胞活性化が必要である。骨髄性ＤＣにおいて発現されたＦＰＲＬ２は、その成熟を維持する。このことは、ＦＰＲＬ２とその内因性リガンドとの相互作用が、末梢における抗原取り込みおよびプロセッシングならびに免疫応答のＴ細胞刺激相の間に、ＤＣ交通の調節に関与し得ることを示唆する。それゆえに、１５６をアンタゴナイズすることにより、Ｔ細胞活性化およびＨＩＶ複製を阻害するための手段が提供される。

Ｔリンパ球およびＴ細胞株における１５６ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、１５６活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の１５６ポリペプチドは、１５６活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ１４１７５）
ヒト１４１７５配列（配列番号１３）は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ１０またはリンパ球配向キナーゼ（ＬＯＫ）としても公知であり、非翻訳領域を含めて約４２２１ヌクレオチド長である。配列番号１３の核酸約５１〜２９５７に位置するコード配列は、９６８アミノ酸タンパク質（配列番号１４）をコードする。

ＴａｑＭａｎ分析によって評価したところ、１４１７５ｍＲＮＡ発現は、ＳＩＶ感染したカニクイザルのリンパ球において検出された。器官説明パネルのＴａｑＭａｎ分析は、１４１７５ｍＲＮＡが、他の器官と比較してＰＢＭＣにおいて高度に発現されたことを示した。また、炎症パネルのＴａｑＭａｎ分析により、リンパ球および単球における１４１７５ｍＲＮＡ発現が確認された。

Ｔリンパ球活性化は、ウイルス複製に必要である。多くのキナーゼが、Ｔ細胞レセプターによる刺激後におけるＴ細胞活性化に関与する。１４１７５は、セリン／トレオニンキナーゼ活性を有するＳＴＥ２０ファミリーの新規でかつ特有のメンバーであり、その発現は、ほぼリンパ様細胞に限定されている（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ、１９９９Ｍａｙ；４９（５）：３６９−７５）。１４１７５は、マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼカスケードに関与し、これは、ウイルス複製により誘導される。１４１７５遺伝子発現は、Ｔ細胞活性化およびＨＩＶ感染に応答してわずかに誘導される。このことは、１４１７５がウイルス複製に必要であることを示唆する。それゆえに、１４１７５をアンタゴナイズすることで、Ｔ細胞活性化およびウイルス複製が阻害される。

リンパ球およびＰＢＭＣにおける１４１７５ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、１４１７５活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の１４１７５ポリペプチドは、１４１７５活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ５０３５２）
ヒト５０３５２配列（配列番号１５）は、ユビキチントランスフェラーゼとしても公知であり、非翻訳領域を含めて約３５１３ヌクレオチド長である。配列番号１５の核酸約８２〜３１５０に位置するコード配列は、１０２２アミノ酸タンパク質（配列番号１６）をコードする。

ＴａｑＭａｎ分析によって評価したところ、５０３５２ｍＲＮＡ発現は、ＨＩＶ感染した樹状細胞／ＣＤ４＋Ｔ細胞同時培養物においてアップレギュレートされた。器官説明パネルのＴａｑＭａｎ分析は、ＰＢＭＣおよびマクロファージにおける５０３５２ｍＲＮＡの高い発現を示した。ＨＩＶ感染したＰＢＭＣ、単球およびＴ細胞株ＣＥＭのＲＴ−ＰＣＲは、５０３５２ｍＲＮＡの発現の増加を示した。

ユビキチントランスフェラーゼは、細胞タンパク質へのユビキチンの付加を触媒し、それにより、プロテオソームによる分解が生じる。ＨＩＶゲノムの転写に必要な多くの分子は、調節にユビキチントラスフェラーゼ（ＮＦｋＢを含む）を必要とする。Ｔリンパ球活性化はまた、ウイルス複製に必要であるユビキチントランスフェラーゼを調節に必要とする。５０３５２は、ＨＩＶＧａｇタンパク質のプロセッシングに必要である。細胞タンパク質のユビキチン化は、５０３５２によるタンパク質の分解またはプロセッシングに先んじる。それゆえに、５０３５２の阻害は、Ｔ細胞活性化およびウイルス複製を阻害する。

樹状細胞／ＣＤ４＋Ｔ細胞同時培養物およびＴ細胞株における１４１７５ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、５０３５２活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の５０３５２ポリペプチドは、５０３５２活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ３２６７８）
ヒト３２６７８配列（配列番号１７）は、酸感受性チャネル（ＡＳＩＣ１）としても公知であり、非翻訳領域を含めて約３９２３ヌクレオチド長である。配列番号１７の核酸約２３０〜１９５４に位置するコード配列は、５７４アミノ酸タンパク質（配列番号１８）をコードする。

転写プロファイリングによって評価したところ、３２６７８ｍＲＮＡ発現は、ＨＩＶ感染した胸腺細胞およびＴ細胞株Ｃ８１６６においてアップレギュレートされた。ＴａｑＭａｎ分析により、複数の時点で、ＨＩＶ感染した初代マクロファージにおいて３２６７８ｍＲＮＡの発現の増加が確認された。３２６７８ｍＲＮＡ発現は、２つのＴリンパ球株、Ｈ９およびＣ８１６６の感染のピークにおいて劇的に増加した。

３２６７８またはＡＳＩＣ１は、カルシウムに対して透過性である酸感受性チャネルであり、細胞膜の脱分極を引き起こす。細胞膜の脱分極は、電圧感受性カルシウムチャネル（ＶＳＣＣ）を開き、これにより、細胞内カルシウムの蓄積が増加する。（Ｎａｔｕｒｅ、１９９７Ｍａｒ１３；３８６（６６２１）：１７３−７）。カルシウムは、イノシトール三リン酸（ＩｎｓＰ３）の生成後に細胞内貯蔵区画および血漿膜Ｃａ＋＋チャネルから放出される重要な細胞内メッセンジャーである。ＩｎｓＰ３は、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）／ＣＤ３複合体を介するシグナル伝達に関与し、これによりＴ細胞活性化が生じる（Ｃｅｌｌ、１９８９Ｏｃｔ６；５９（１）：１５−２０）。ＴＣＲ／ＣＤ３複合体を介するＴ細胞活性化は、Ｔリンパ球におけるＨＩＶ複製に必要である。それゆえに、３２６７８をアンタゴナイズすることにより、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体を介するシグナル伝達が阻害され得、Ｔ細胞活性化およびＨＩＶ複製が減少する。

ＨＩＶ感染したＴ細胞における３２６７８ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、３２６７８活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の３２６７８ポリペプチドは、３２６７８活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ５５６０）
ヒト５５６０配列（配列番号１９）は、アスパルチルプロテアーゼ３としても公知であり、非翻訳領域を含めて約１３７３ヌクレオチド長である。配列番号１９の核酸約３１〜１３７３に位置するコード配列は、４４８アミノ酸タンパク質（配列番号２０）をコードする。

転写プロファイリングによって評価したところ、５５６０ｍＲＮＡ発現は、ＨＩＶ感染した胸腺細胞および初代ＣＤ４＋Ｔ細胞において増加した。５５６０ｍＲＮＡ発現は、Ｔ細胞およびリンパ様組織に非常に限定されており、Ｔ細胞活性化およびＨＩＶ感染の際にさらに誘導される。ＨＩＶ感染した胸腺細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、樹状細胞、単球およびＴ細胞株ＡＣＨ２における増加した５５６０ｍＲＮＡ発現は、ＴａｑＭａｎ分析により確認された。

５５６０はアスパルチルプロテアーゼである。５５６０は、ＨＩＶ感染後に非常に誘導され、このことは、この酵素が、効率的なウイルス複製に必要であることを示唆する。幾つかの細胞プロテアーゼは、ＨＩＶｇａｐ−ｐｏｌタンパク質前駆体を切断することが知られている。５５６０の阻害は、ＨＩＶ複製を阻害し得る。

ＨＩＶ感染した胸腺細胞およびＴ細胞における５５６０ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、５５６０活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の５５６０ポリペプチドは、５５６０活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ７２４０）
ヒト７２４０配列（配列番号２１）は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ１（ＡＬＤＨ１）またはレチナールデヒドロゲナーゼ１としても公知であり、約１５０６ヌクレオチド長である。配列番号２１の核酸約１〜１５０６に位置するコード配列は、５０１アミノ酸タンパク質（配列番号２２）をコードする。

転写プロファイリングによって評価したところ、７２４０ｍＲＮＡ発現は、ＨＩＶ感染した樹状細胞／ＣＤ４＋Ｔ細胞同時培養物（ＤＣ／ＴＣ）においてアップレギュレートされた。ＲＴ−ＰＣＲにより、ＨＩＶ感染したＤＣ／ＴＣ、マクロファージおよびＴ細胞株ＡＣＨ２における発現が確認された。

レチノイン酸（ＲＡ）へのレチナールアルデヒドの代謝は、組織限定的であり、ＡＬＤＨ１は、ＤＣ／ＴＣ、マクロファージおよびＴ細胞株ＡＣＨ２において高いレベルで発現される。ＡＬＤＨ１は、レチノールをＲＡへと代謝して、レチノイドシグナル伝達を開始するのに必要である（ＣｈｅｍＢｉｏｌＩｎｔｅｒａｃｔ、２００３Ｆｅｂ１；１４３−１４４：２０１−１０）。レチノイン酸レセプターα（ＲＸＲα）は、ＲＡの存在下で、核レセプター応答性エレメントへの結合によるＨＩＶＬＴＲからの転写を刺激する。ＡＬＤＨ１の阻害は、ＲＡへのレチナールアルデヒドの変換を防止し、ＨＩＶＬＴＲからのＲＸＲα刺激転写を防止し、ＨＩＶ複製を減少させる。ＡＬＤＨ１のＦＤＡ認可の低分子インヒビターとしては（ジスルフィラム）が存在する。（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｆｅｂ１９９４；２６９：５９４４−５９５１）。

ＨＩＶ感染したＤＣ／ＴＣにおける７２４０ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、７２４０活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の７２４０ポリペプチドは、７２４０活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ８８６５）
ヒト８８６５配列（配列番号２３）は、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧａｓｅ）としても公知であり、非翻訳領域を含めて約３２５７ヌクレオチド長である。配列番号２３の核酸約１３６〜２１９９に位置するコード配列は、６８７アミノ酸タンパク質（配列番号２４）をコードする。

転写プロファイリングによって評価したところ、８８６５ｍＲＮＡ発現は、樹状細胞／Ｔ細胞同時培養物（ＤＣ／ＴＣ）のＨＩＶ感染の遺伝子アレイにおいて脱調節された。ＲＴ−ＰＣＲにより、ＨＩＶ感染したＴ細胞株、マクロファージ、初代ＣＤ４＋細胞およびＤＣ／ＴＣにおける８８６５ｍＲＮＡ発現が確認された。

ＴＧａｓｅは、ポリアミンと標的タンパク質とを架橋し、ＴＧａｓｅのＧＴＰ結合活性によって調節される。（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００３年１月３日、２７８（１）：３９１−３９９）。ＴＧａｓｅのアミド基転移反応は、多くの生物学的プロセス（細胞分化およびアポトーシスを含む）に関連する。マイトジェン、腫瘍プロモーター、および細胞分化誘導因子は、細胞内シグナル伝達カスケードを誘発し、これは、ＲａｓＧＴＰａｓｅおよびＲｈｏＧＴＰａｓｅが関与し、マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼの活性化をもたらす。ＨＩＶは、細胞シグナル伝達経路（ＭＡＰキナーゼを含む）を誘導することもまた知られている。レチノイン酸（ＲＡ）は、ＴＧａｓｅの活性化およびインビボでのＲｈｏＡのアミド基転移を促進する。ＲｈｏＡは、ＲｈｏＡ関連キナーゼ−２（ＲＯＣＫ−２）（ＧＴＰ結合ＲｈｏＡの下流標的およびエフェクター）に結合／活性化し、このＧＴＰ結合ＲｈｏＡは、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼの活性化を促進し、これは核事象の調節をもたらす。ＴＧａｓｅの阻害は、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼのＲｈｏＧＴＰａｓｅ活性化を防ぎ、それによりＨＩＶ複製が減少される。

ＨＩＶ感染したＴ細胞株、マクロファージ、初代ＣＤ４＋細胞およびＤＣ／ＴＣにおける８８６５ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、８８６５活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の８８６５ポリペプチドは、８８６５活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ１２３９６）
ヒト１２３９６配列（配列番号２５）は、ＧＰＣＲＧＰＲ４１としても公知であり、非翻訳領域を含めて約１０６１ヌクレオチド長である。配列番号２５の核酸約１１〜１０５１に位置するコード配列は、３４６アミノ酸タンパク質（配列番号２６）をコードする。

転写プロファイリングによって評価したところ、１２３９６ｍＲＮＡ発現は、主に白血球に限定されていた。ＲＴ−ＰＣＲは、ＨＩＶ感染したマクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞株ＡＣＨ２、ならびにＣＤ３に対する抗体によって刺激されたＴ細胞において１２３９６ｍＲＮＡ発現の増加を示した。

プロピオネートは、ＧＰＲ４１に対する最も強力なアゴニストであった。このレセプターは、イノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）形成、細胞内Ｃａ＋放出、ＥＲＫ１／２活性化および環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）蓄積の阻害に関連がある。ＧＰＲ４１は、もっぱらＰｅｒｔｕｓｓｉｓトキシン感受性Ｇｉ／Ｏファミリーを介して結合される（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３年４月２３日；［印刷前に電子出版された］）。ＨＩＶ複製は、ｃＡＭＰ蓄積を必要とするＴ細胞活性化を必要とする。このレセプターをアゴナイズすることは、ｃＡＭＰ蓄積の阻害およびＨＩＶ感染の処置において有益なＨＩＶ複製の減少を生じる。

ＨＩＶ感染したマクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞株ＡＣＨ２、およびＣＤ３に対する抗体によって刺激されたＴ細胞における１２３９６ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、１２３９６活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の１２３９６ポリペプチドは、１２３９６活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ１２３９７）
ヒト１２３９７配列（配列番号２７）は、ＧＰＣＲＧＰＲ４３としても公知であり、非翻訳領域を含めて約１０１３ヌクレオチド長である。配列番号２７の核酸約１１〜１００３に位置するコード配列は、３３０アミノ酸タンパク質（配列番号２８）をコードする。

転写プロファイリングによって評価したところ、１２３９７ｍＲＮＡ発現は、主に白血球に限定されていた。ＲＴ−ＰＣＲは、ＨＩＶ感染したマクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞株ＡＣＨ２において１２３９７ｍＲＮＡ発現の増加を示した。

プロピオネートは、ＧＰＲ４３に対する最も強力なアゴニストであった。このレセプターは、ＩＰ３形成、細胞内Ｃａ＋放出、ＥＲＫ１／２活性化およびｃＡＭＰ蓄積の増加に関連がある。ＧＰＲ４３は、Ｇｉ／ＯおよびＰｅｒｔｕｓｓｉｓトキシン非感受性Ｇｑタンパク質ファミリーを介する二重連結を示した。ＧＰＣＲ４３は、炎症促進性免疫応答の誘導に関与すると考えられる（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３Ａｐｒ２３；［印刷前に電子出版された］）。ＨＩＶ感染は、疾患進行に関連する高いレベルの免疫活性化によって特徴付けられる。免疫活性化を標的化する治療は、ヒトにおけるＨＩＶの処置に有効であることが示されている。このレセプターをアンタゴナイズすることは、白血球による免疫応答の活性化を防ぎ、ＨＩＶ感染を阻害する。

ＨＩＶ感染したマクロファージ、樹状細胞、およびＴ細胞株ＡＣＨ２における１２３９７ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、１２３９７活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の１２３９７ポリペプチドは、１２３９７活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ１３６４４）
ヒト１３６４４配列（配列番号２９）は、モノカルボキシレートトランスポーター４（ＭＣＴ４）としても公知であり、非翻訳領域を含めて約１９８２ヌクレオチド長である。配列番号２９の核酸約６３〜１４６０に位置するコード配列は、４６５アミノ酸タンパク質（配列番号３０）をコードする。

転写プロファイリングによって評価したところ、１３６４４ｍＲＮＡは、Ｔ細胞およびマクロファージにおいて高度に発現された。１３６４４ｍＲＮＡは、非許容性マクロファージと比較して、ＨＩＶ許容性マクロファージにおいて高いレベルで発現した。ＨＩＶ感染は、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）、および樹状細胞／Ｔ細胞同時培養物（ＤＣ／ＴＣ）における１３６４４ｍＲＮＡ発現を誘導した。

ＭＣＴ４は、白色筋および高い糖分解率を有する他の細胞（例えば、腫瘍細胞および白血球）においてもっとも明らかであり、このことは、ＭＣＴ４が、乳酸流出が主である場合に発現されることを示唆する（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１９９９、３４３：２８１−２９９）。Ｔ細胞活性化は、効率的なＨＩＶ複製に必要である。活性化されたＴ細胞は、糖分解を介してエネルギー需要の大部分を生成する。ＭＣＴ４の阻害は、乳酸流出の阻害によってＴ細胞活性化のレベルを低下させ、これにより、ＨＩＶ複製の阻害が生じる（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１９９９、３４３：２８１−２９９）。

ＨＩＶ感染したマクロファージ、樹状細胞、およびＴ細胞における１３６４４ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、１３６４４活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の１３６４４ポリペプチドは、１３６４４活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ１９９３８）
ヒト１９９３８配列（配列番号３１）は、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼとしても公知であり、非翻訳領域を含めて約１９９９ヌクレオチド長である。配列番号３１の核酸約５３〜１５１３に位置するコード配列は、４８６アミノ酸タンパク質（配列番号３２）をコードする。

転写プロファイリングによって評価したところ、１９９３８ｍＲＮＡ発現は、ＨＩＶ感染した樹状細胞／ＣＤ４＋細胞同時培養物（ＤＣ／ＴＣ）においてアップレギュレートされた。ＲＴ−ＰＣＲ分析により、ＤＣ、ＤＣ／ＴＣおよび単球における発現が確認された。

ＩＤＯ（インデオールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ）は、キヌレニンへのトリプトファンの分解を触媒し、続く、代謝副産物への分解を触媒するＩＤＯは、Ｔ細胞耐性の誘導に関連する。トリプトファンの利用可能性およびその代謝副産物の存在の局所的な減少は、Ｔ細胞増殖を阻害し、アポトーシス性死を誘導し得る（ＮａｔｕｒｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００２、３：１０５６−１０５７）。１９９３８は、キヌレニンをヒドロキシキヌレニンへと変換する。１９９３８ｍＲＮＡ発現は、ＨＩＶ感染したＤＣおよびＤＣ／ＴＣにおいて誘導される。

この酵素の誘導は、ＨＩＶ感染の直接的な効果を有し得る。Ｔ細胞耐性は、ＨＩＶ感染に罹患する患者において見られる。アポトーシスレベルの増加はまた、病原性ＨＩＶおよびＳＩＶ感染のヒトモデルおよび霊長類モデルにおいて見られる。トリプトファンレベルの減少およびキヌレニンの蓄積は、ＨＩＶ感染したＴリンパ球および非感染Ｔリンパ球における増加したＴ細胞耐性および増加したアポトーシスレベルの原因であり得る。それゆえに、１９９３８の阻害は、Ｔ細胞耐性およびＨＩＶ感染に罹患する患者に見られるＴリンパ球のアポトーシスの増加を防ぎ得る。

ＨＩＶ感染した樹状細胞／ＣＤ４＋細胞同時培養物（ＤＣ／ＴＣ）における１９９３８ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、１９９３８活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の１９９３８ポリペプチドは、１９９３８活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ２０７７）
ヒト２０７７配列（配列番号３３）は、糸球体上皮タンパク質１（ＧＬＥＰＰ１）またはタンパク質−チロシン−ホスファターゼレセプターＯ型前駆体としても公知であり、非翻訳領域を含めて約５４１５ヌクレオチド長である。配列番号３３の核酸約１７３〜３７３９に位置するコード配列は、１１８８アミノ酸タンパク質（配列番号３４）をコードする。

転写プロファイリングによって評価したところ、２０７７ｍＲＮＡは、樹状細胞およびマクロファージにおいて高度に発現された。ＨＩＶ感染は、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）、および樹状細胞／Ｔ細胞同時培養物（ＤＣ／ＴＣ）における２０７７ｍＲＮＡ発現を誘導した。

２０７７は、ＨＩＶ感染によって誘導され、このことは、ウイルス複製における役割を示唆する。２０７７は、複製の阻害に関与する細胞タンパク質を脱リン酸化し得る。このホスファターゼがウイルス複製を増強する場合、２０７７をアンタゴナイズすることにより、ＨＩＶ複製が阻害される。

ＨＩＶ感染したマクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）および樹状細胞／Ｔ細胞同時培養物（ＤＣ／ＴＣ）における２０７７ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、２０７７活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の２０７７ポリペプチドは、２０７７活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ１７３５）
ヒト１７３５配列（配列番号３５）は、マトリクスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）としても公知であり、非翻訳領域を含めて約２３７３ヌクレオチド長である。配列番号３５の核酸約６〜２１２９に位置するコード配列は、７０７アミノ酸タンパク質（配列番号３６）をコードする。

転写プロファイリングによって評価したところ、１７３５ｍＲＮＡ発現は、ＨＩＶ感染したマクロファージおよび樹状細胞において増加した。１７３５ｍＲＮＡ発現は、マクロファージおよび樹状細胞に非常に限定され、ＨＩＶ感染の際にさらに誘導された。ＨＩＶ感染したマクロファージおよび樹状細胞における１７３５ｍＲＮＡ発現の増加は、ＴａｑＭａｎ分析によって確認された。

１７３５はマトリクスメタロプロテアーゼである。１７３５は、ＨＩＶ感染後に非常に誘導され、このことは、この酵素が効率的なウイルス複製に必要であることを示唆する。ＭＭＰ９は、免疫活性化に関連し、脳への白血球進入に影響し得る（ＪＶｉｒｏｌ．２００１年７月；７５（１４）：６５７２−８３）。ＭＭＰ−９の阻害は、減少したウイルス複製および減少したＨＩＶ関連神経障害を生じ得る。

ＨＩＶ感染したマクロファージおよび樹状細胞における１７３５ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、１７３５活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の１７３５ポリペプチドは、１７３５活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ１７８６）
ヒト１７８６配列（配列番号３７）は、グランザイムＢとしても公知であり、非翻訳領域を含めて約９３４ヌクレオチド長である。配列番号３７の核酸約８〜７５１に位置するコード配列は、２４７アミノ酸タンパク質（配列番号３８）をコードする。

転写プロファイリングによって評価したところ、１７８６ｍＲＮＡ発現は、ＨＩＶ感染した胸腺細胞および初代ＣＤ４＋Ｔ細胞ならびに感染に対して高度に許容性であるＪｕｒｋａｔＴ細胞クローンにおいて増加した。１７８６ｍＲＮＡ発現は、Ｔ細胞およびリンパ様組織に非常に限定されており、Ｔ細胞活性化およびＨＩＶ感染の際にさらに誘導された。ＨＩＶ感染した胸腺細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＪｕｒｋａｔＴ細胞株における１７８６ｍＲＮＡ発現の増加は、ＴａｑＭａｎ分析によって確認された。

グランザイムＢは、Ｔ細胞特異的トリプシン様セリンプロテアーゼであり、かつ細胞傷害性細胞殺傷の間にエフェクター細胞から放出されるナチュラルキラー細胞特異的トリプシン様セリンプロテアーゼである。グランザイムＢは、標的細胞におけるＤＮＡ切断およびアポトーシスの誘導に必須である。グランザイムＢは、正常な個体の血液において見出され、慢性関節リウマチおよび急性ＥＢＶおよびＨＩＶ感染に罹患する患者においては増加したレベルで見出され、このことは、グランザイムがさらなる生物学的効果を有することを示唆する。グランザイムＢは、線維芽細胞におけるＩＬ−６およびＩＬ−８の産生を誘導し、ＩＬ−６、ＩＬ−８および単球由来のＴＮＦαを刺激することが知られている（ＪＩｍｍｕｎｏｌ．１９９８年４月１日；１６０（７）：３６１０−３６１６）。炎症促進性サイトカインは、免疫活性化およびウイルス複製のレベルの増加に寄与し、それゆえに、グランザイムＢの阻害は、ＨＩＶ複製を阻害するはずである。

ＨＩＶ感染した胸腺細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＪｕｒｋａｔＴ細胞株における１７８６ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、１７８６活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の１７８６ポリペプチドは、１７８６活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ１０２２０）
ヒト１０２２０配列（配列番号３９）は、向イオン性プリンレセプター（Ｐ２Ｘ７）としても公知であり、非翻訳領域を含めて約１８５３ヌクレオチド長である。配列番号３９の核酸約２７〜１８１４に位置するコード配列は、５９５アミノ酸タンパク質（配列番号４０）をコードする。

１０２２０は、ＨＩＶ感染した単球の転写プロファイリングにおいて同定された。１０２２０は、ほとんどの組織において発現され、単球、樹状細胞、胸腺細胞、Ｔリンパ球およびマクロファージにおいてより高いレベルで発現された。１０２２０ｍＲＮＡ発現は、ＲＴ−ＰＣＲによって確認されたようにＨＩＶ感染後のマクロファージにおいてアップレギュレートされた。

Ｐ２Ｘ７は、ヒトプリンレセプター７（ＡＴＰレセプター）であり、これは、カチオンチャネル活性化およびＬＰＳプライムマクロファージからのＩＬ−１βの分泌を促進する（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３年１月１日；１７０（１１）：５７２８−３８）。マクロファージにおけるＨＩＶ複製は、インビボおよびインビトロにおいてＩＬ−１産生を刺激し、これは、オートクリンおよびパラクリン様式で作用し、Ｔ細胞および単球におけるＨＩＶ複製を増強する。ＩＬ−１に対する抗体は、インビトロでのＩＬ−１産生に起因する増強されたＨＩＶ複製を阻害する。Ｐ２Ｘ７ノックアウトマウスは、健常であり、繁殖可能である。従って、Ｐ２Ｘ７Ｒが存在しないことは、ＡＴＰに応答してＩＬ−１を放出するための腹腔マクロファージの不能性を導く（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００１年１月５日；２７６（１）：１２５−１３２）。Ｐ２Ｘ７依存性ＩＬ−１産生の阻害は、ＨＩＶ複製を減少し、ノックアウトマウスによって実証されるように有害な効果は有さない。

ＨＩＶ感染した単球およびマクロファージにおける１０２２０ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、１０２２０活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の１０２２０ポリペプチドは、１０２２０活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ１７８２２）
ヒト１７８２２配列（配列番号４１）は、ミクロソームジペプチダーゼ前駆体１（ＭＤＰ１）に類似するジペプチダーゼであり、非翻訳領域を含めて約１７００ヌクレオチド長である。配列番号４１の核酸約１２５〜１５８５に位置するコード配列は、４８６アミノ酸タンパク質（配列番号４２）をコードする。

ＴａｑＭａｎ分析によって評価したところ、１７８２２ｍＲＮＡは、樹状細胞およびマクロファージにおいて高度に発現された。１７８２２ｍＲＮＡ発現は、ＨＩＶ非許容性マクロファージに対してＨＩＶ許容性マクロファージにおいてより高いレベルで誘導された。ＨＩＶ感染は、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）および樹状細胞／Ｔ細胞同時培養物（ＤＣ／ＴＣ）における１７８２２ｍＲＮＡ発現を誘導した。

１７８２２は、膜結合ジペプチダーゼである。１７８２２は、ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）へのロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）の変換を触媒する（ＴｈｅＦＡＳＥＢＪｏｕｒｎａｌ．２００３；１７：１３１３−１３１５）。１７８２２はまた、喘息に罹患する患者において上昇するロイコトリエンが関与する免疫／炎症プロセスに関与し得、病原において役割を果たし得る。炎症促進性分子は、ＨＩＶ感染を増強し、ＬＴＥ４が複製を増強し得ることが可能であり、それゆえに、１７８２２の阻害がウイルス複製を阻害するはずである。

ＨＩＶ感染したマクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）および樹状細胞／Ｔ細胞同時培養物（ＤＣ／ＴＣ）における１７８２２ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、１７８２２活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の１７８２２ポリペプチドは、１７８２２活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ３３９４５）
ヒト３３９４５配列（配列番号４３）は、ＵＤＰ−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン：ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１２（ＧａｌＮＡｃ−Ｔ１２）としても公知であり、非翻訳領域を含めて約２８５０ヌクレオチド長である。配列番号４３の核酸約８１〜１８２６に位置するコード配列は、５８１アミノ酸タンパク質（配列番号４４）をコードする。

３３９４５は、ＨＩＶ感染した単球の転写プロファイリングによって同定された。３３９４５ｍＲＮＡは、Ｔ細胞、樹状細胞およびマクロファージにおいて高度に発現され、ＴａｑＭａｎ分析によって確認されたように、単球のＨＩＶ感染の際にさらに誘導された。

ＧａｌＮＡｃ−Ｔ１２は、ＨＩＶエンベロープのＶ３ループを含む多くの基質のＯ結合グリコシル化に関与する（ＦＥＢＳＬｅｔｔ．、２００２年７月月３１日；５２４（１−３）：２１１−８）。３３９４５は、ＨＩＶ感染後に非常に誘導され、このことは、この酵素が効率的なウイルス複製に必要であることを示唆する。ＨＩＶエンベロープのグリコシル化は、感染性に必要である。３３９４５のインヒビターは、ＨＩＶエンベロープのＶ３ループのＯ結合グリコシル化を防ぐことによってＨＩＶの感染性を阻害する。

ＨＩＶ感染した単球における３３９４５ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、３３９４５活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の３３９４５ポリペプチドは、３３９４５活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ４３７４８）
ヒト４３７４８配列（配列番号４５）は、アクアポリン９（ＡＱＰ９）としても公知であり、非翻訳領域を含めて約２８９０ヌクレオチド長である。配列番号４５の核酸約２２９〜１１１６に位置するコード配列は、２９５アミノ酸タンパク質（配列番号４６）をコードする。

ＴａｑＭａｎ分析によって評価したところ、４３７４８ｍＲＮＡは、樹状細胞およびマクロファージにおいて高度に発現された。４３７４８ｍＲＮＡ発現は、ＨＩＶ非許容性マクロファージに対してＨＩＶ許容性マクロファージにおいて増加した。ＨＩＶ感染は、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）および樹状細胞／Ｔ細胞同時培養物（ＤＣ／ＴＣ）において４３７４８ｍＲＮＡ発現を誘導した。

ＡＱＰ９は、白色筋および高い糖分解率を有する他の細胞（例えば、腫瘍細胞および白血球）において最も明らかであり、このことは、ＡＱＰ９が、乳酸流出が主である場合に発現されることを示唆する。Ｔ細胞活性化は、効率的なＨＩＶ複製に必要である。活性化されたＴ細胞は、糖分解を介してそれらのエネルギー需要の大部分を生成する。ＡＱＰ９は、白血球において最も優勢であり、それは、生理学的ｐＨにおいてグリセロールおよび尿素を輸送する（ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ、２００３年３月４日；１００（５）：２９４５−５０．；Ｅｐｕｂ２００３年２月１９日）。ＡＱＰ９の阻害は、グリセロールおよび尿素の輸送の阻害によるＴ細胞代謝活性のレベルを低下させ、それにより、ＨＩＶ複製の阻害が生じる。

ＨＩＶ感染したマクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）および樹状細胞／Ｔ細胞同時培養物（ＤＣ／ＴＣ）における４３７４８ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、４３７４８活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の４３７４８ポリペプチドは、４３７４８活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ４７１６１）
ヒト４７１６１配列（配列番号４７）は、Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ６（ＧａｌＮＡｃ−Ｔ６）としても公知であり、約１８６９ヌクレオチド長である。配列番号４７の核酸約１〜１８６９に位置するコード配列は、６２２アミノ酸タンパク質（配列番号４８）をコードする。

４７１６１は、ＨＩＶ感染した単球の転写プロファイリングによって同定された。４７１６１ｍＲＮＡ発現は、Ｔ細胞、樹状細胞およびマクロファージに非常に限定されており、それらにおいて高度に発現された。そして、４７１６１ｍＲＮＡ発現は、ＴａｑＭａｎ分析によって確認されたように、単球のＨＩＶ感染の際にさらに誘導される。

ＧａｌＮＡｃ−Ｔ６は、ＨＩＶエンベロープのＶ３ループを含む多くの基質のＯ結合グリコシル化に関与する（ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．、１９９９年９月３日；２７４（３６）：２５３６２−７０）。４７１６１は、ＨＩＶ感染後に非常に誘導され、このことは、この酵素が、効率的なウイルス複製に必要であることを示唆する。ＨＩＶエンベロープのグリコシル化は、感染性に必要である。４７１６１の阻害は、ＨＩＶエンベロープのＶ３ループのＯ結合グリコシル化を防ぐことによってＨＩＶの感染性を阻害する。

ＨＩＶ感染した単球における４７１６１ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、４７１６１活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の４７１６１ポリペプチドは、４７１６１活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ８１９８２）
ヒト８１９８２配列（配列番号４９）は、「可能性のあるセリンプロテアーゼＨＴＲＡ４レセプター」としても公知であり、非翻訳領域を含めて約１５４４ヌクレオチド長である。配列番号４９の核酸約８７〜１５１７に位置するコード配列は、４７６アミノ酸タンパク質（配列番号５０）をコードする。

転写プロファイリングによって評価したところ、８１９８２ｍＲＮＡ発現は、ＨＩＶ感染したマクロファージおよび樹状細胞において増加した。８１９８２ｍＲＮＡ発現は、マクロファージおよび樹状細胞に非常に限定されており、ＨＩＶ感染の際にさらに誘導された。ＨＩＶ感染したマクロファージおよび樹状細胞における８１９８２ｍＲＮＡ発現の増加は、ＴａｑＭａｎ分析によって確認された。

８１９８２は、セリンプロテアーゼである。８１９８２は、ＨＩＶ感染後に非常に誘導され、このことは、この酵素が効率的なウイルス複製に必要であることを示唆する。５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）レセプター４（ＨＴｒ４）は、分泌経路に存在し、ＨＩＶタンパク質上に見出される損傷したタンパク質およびシグナルペプチドの分解に関与する。高いレベルのタンパク質合成がＨＩＶ複製の間に生じる。これらのタンパク質は、細胞膜内に蓄積し、集合してビリオンを形成する。インビボでは、凝集物形成は、極端に高い細胞内タンパク質濃度に起因して、非常に有利なプロセスである。ＨＴｒ４は、凝集物形成を防ぐプロテアーゼ−シャペロン熱ショックタンパク質である（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌ、２００２年９月；１０：４４３−４５５）。この酵素の阻害は、ビリオンタンパク質集合、成熟およびウイルス粒子の放出を阻害し得る。

ＨＩＶ感染したマクロファージおよび樹状細胞における８１９８２ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割と共に、８１９８２活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の８１９８２ポリペプチドは、８１９８２活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ４６７７７）
ヒト４６７７７配列（配列番号５１）は、ディスインテグリンプロテアーゼとしても公知であり、非翻訳領域を含めて約２１８７ヌクレオチド長である。配列番号５１の核酸約６１〜１４７３に位置するコード配列は、４７０アミノ酸タンパク質（配列番号５２）をコードする。

転写プロファイリングによって評価したところ、４６７７７ｍＲＮＡ発現のレベルは、非感染サンプルと比較して、ＨＩＶ感染した胸腺細胞および初代ＤＣ／ＴＣ（樹状細胞／Ｔ細胞同時培養物）において増加した。４６７７７組織発現は、Ｔ細胞およびリンパ様組織に非常に限定されており、Ｔ細胞活性化およびＨＩＶ感染の際にさらに誘導された。ＴａｑＭａｎ実験によって、４６７７７ｍＲＮＡ発現が、ＨＩＶ感染した胸腺細胞、樹状細胞および単球において増加したことがさらに確認された。

４６７７７は、ＨＩＶ感染後に非常に誘導されるプロテアーゼであり、このことは、この酵素が、効率的なウイルス複製に必要であることを示唆する。幾つかの細胞プロテアーゼが、ＨＩＶｇａｐ−ｐｏｌタンパク質前駆体を切断することが知られている。それゆえに、４６７７７の阻害は、ＨＩＶ複製を阻害する。

従って、ＨＩＶ感染した組織および細胞型（例えば、胸腺細胞およびＴ細胞）の特異的発現および調節に基づいて、４６７７７活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳ関連障害およびＨＩＶ関連障害の処置において有用である。本発明の４６７７７ポリペプチドは、４６７７７活性のモジュレーターをスクリーニングする際に有用である。

本発明の種々の局面は、以下の節におけるさらに詳細に記載される：
（Ｉ．スクリーニングアッセイ）
本発明は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質に結合するか、例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の発現に対して、または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性に対して、刺激効果または阻害効果を有するか、あるいは、例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の基質の発現または活性に対して刺激効果または阻害効果を有する、モジュレーター、すなわち、候補化合物もしくは試験化合物または候補薬剤もしくは試験薬剤（例えば、ペプチド、ペプチド模倣物、低分子（有機もしくは無機）または他の薬物）を同定するための方法（本明細書中で、「スクリーニングアッセイ」ともいう）を提供する。本明細書中に記載のアッセイを用いて同定された化合物は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害（ｄｓｏｒｄｅｒ）を処置するために有用であり得る。

これらのアッセイは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質に結合し、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質と相互作用する他の細胞内または細胞外のタンパク質に結合し、そして９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質と、他の細胞間または細胞外のタンパク質との相互作用を妨害する、化合物を同定するように設計される。例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の場合、これらのタンパク質は、膜貫通レセプター型タンパク質であり、このような技術は、このようなレセプターについてのリガンドを同定し得る。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質リガンドまたは基質を用いて、例えば、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状を回復させ得る。このような化合物は、ペプチド、抗体、または有機低分子化合物もしくは無機低分子化合物を包含し得るがこれらに限定されない。このような化合物はまた、他の細胞タンパク質を含み得る。

アッセイ（例えば、本明細書中に記載されるアッセイ）を介して同定される化合物は、例えば、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を処置するために有用であり得る。ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害が、細胞または組織における、全体的に低いレベルの９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子発現および／または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質からもたらされる例では、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質と相互作用する化合物は、結合した、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の活性を強調または増幅する化合物を包含し得る。このような化合物は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の活性レベルの有効な上昇をもたらし、従って、症状を回復させる。

他の例では、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子内での変異は、異常な型または過剰な量の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質が作製されることを引き起こし得、このことは、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害をもたらす有害な影響を有する。同様に、生理学的状態は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子発現における過剰な増大を引き起こし得、このことは、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害をもたらす。このような場合、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質のタンパク質の活性を阻害する、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質に結合する化合物が同定され得る。技術（例えば、この節に記載された技術）によって同定された化合物の有効性を試験するためのアッセイは、本明細書中に考察される。

１つの実施形態では、本発明は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質もしくはポリペプチドまたはそれらの生物学的に活性な部分の基質である候補化合物または試験化合物をスクリーニングするためのアッセイを提供する。別の実施形態では、本発明は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質もしくはポリペプチドまたはそれらの生物学的に活性な部分に結合するか、またはそれらの活性を調節する、候補化合物または試験化合物をスクリーニングするためのアッセイを提供する。本発明の試験化合物は、以下を含む当該分野で公知のコンビナトリアルライブラリー法において、多数のアプローチのうちのいずれかを用いて入手され得る：生物学的ライブラリー；空間的に位置付け可能な平行固相ライブラリーもしくは液相ライブラリー；逆重畳を必要とする、合成ライブラリー法；「１ビーズ１化合物」ライブラリー法；およびアフィニティークロマトグラフィー選択を用いた合成ライブラリー法。生物学的ライブラリーのアプローチは、ペプチドライブラリーに制限されるが、他の４つのアプローチは、化合物のペプチドライブラリー、非ペプチドオリゴマーライブラリーまたは低分子ライブラリーに適用可能である（Ｌａｍ、Ｋ．Ｓ．（１９９７）ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｒｕｇＤｅｓ．１２：１４５）。

分子ライブラリーの合成のための方法の例は、当該分野において、例えば、以下において見出され得る：ＤｅＷｉｔｔら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：６９０９；Ｅｒｂら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１：１１４２２；Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２６７８；Ｃｈｏら（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ２６１：１３０３；Ｃａｒｒｅｌｌら（１９９４）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：２０５９；Ｃａｒｅｌｌら（１９９４）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：２０６１；およびＧａｌｌｏｐら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１２３３。

ライブラリーの化合物は、溶液中（例えば、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ（１９９２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ１３：４１２−４２１）、またはビーズ上（Ｌａｍ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ３５４：８２−８４）、チップ上（Ｆｏｄｏｒ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ３６４：５５５−５５６）、細菌上（ＬａｄｎｅｒＵＳＰ５，２２３，４０９）、芽胞上（ＬａｄｎｅｒＵＳＰ’４０９）、プラスミド上（Ｃｕｌｌら（１９９２）ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ８９：１８６５−１８６９）またはファージ上（ＳｃｏｔｔおよびＳｍｉｔｈ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９：３８６−３９０）；（Ｄｅｖｌｉｎ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９：４０４−４０６）；（Ｃｗｉｒｌａら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７：６３７８−６３８２）；（Ｆｅｌｉｃｉ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：３０１−３１０）；（Ｌａｄｎｅｒ（前出））にて提示され得る。

１つの実施形態では、アッセイは、細胞ベースのアッセイであり、ここでは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質またはそれらの生物学的に活性な部分を発現する細胞を、試験化合物と接触させ、そしてこの試験化合物が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を調節する能力が決定される。この試験化合物が９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を調節する能力を決定することは、例えば、細胞内のカルシウム、ＩＰ_３、ｃＡＭＰ、またはジアシルグリセロールの濃度、細胞内タンパク質のリン酸化プロファイル、細胞の増殖および／または遊走、例えば、細胞表面接着分子またはＡＩＤＳもしくはＨＩＶ関連障害に関連した遺伝子の遺伝子発現、あるいは９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７によって調節される転写因子の活性をモニタリングすることによって達成され得る。細胞は、哺乳動物起源の細胞（例えば、神経細胞）であり得る。１つの実施形態では、レセプタードメインと相互作用する化合物は、リガンドとして機能する能力、すなわち、レセプターに結合してシグナル伝達経路を調整する能力についてスクリーニングされ得る。リガンドの同定、およびリガンド−レセプター複合体の活性を測定することは、この相互作用のモジュレーター（例えば、アンタゴニスト）の同定をもたらす。このようなモジュレーターは、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の処置において有用であり得る。

この試験化合物が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の基質への結合を調整する能力またはこの試験化合物が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７へと結合する能力もまた決定され得る。この試験化合物が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の基質に対する結合を調整する能力を決定することは、例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７に対する、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の基質の結合が、複合体中の、標識された９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の基質を検出することによって決定され得るように、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の基質と、放射性同位体または酵素標識とを結合させることによって達成され得る。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７もまた、放射性同位体または酵素標識と結合されて、試験化合物が、複合体中の、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の基質に対する、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の結合を調整する能力がモニタリングされ得る。試験化合物が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７を結合する能力を決定することは、例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７に対するこの化合物の結合が、複合体中の標識された９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の化合物を検出することによって決定され得るように、この化合物を、放射性同位体または酵素標識と結合させることによって達成され得る。例えば、化合物（例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のリガンドまたは基質）は、^１２５Ｉ、^３５Ｓ、^１４Ｃ、または^３Ｈを用いて、直接的または間接的のいずれかで標識され得、そしてこの放射性同位体は、電波放出（ｒａｄｉｏｅｍｍｉｓｓｉｏｎ）の直接的カウンティングまたはシンチレーションカウンティングによって、検出され得る。化合物は、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、またはルシフェラーゼを用いてさらに酵素的に標識され得、そして酵素標識は、適切な基質の、産物への変換の決定によって検出され得る。

相互作用する物質のいずれも標識することなく、化合物（例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のリガンドまたは基質）が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７と相互作用する能力を決定することもまた本発明の範囲内である。例えば、微小生理機能測定器（ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ）を用いて、化合物と、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７とのいずれをも標識することなく、化合物と、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７との相互作用を検出し得る（ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ，Ｈ．Ｍ．ら（１９９２）Ｓｃｉｅｎｃｅ２５７：１９０６−１９１２）。本明細書中で用いられる場合、「微小生理機能測定器」（例えば、Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒ）は、細胞がその環境を酸性化する速度を測定する、光位置付け可能な電位差センサー（ＬＡＰＳ）を用いる分析機器である。この酸性化速度における変化は、化合物と、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７との間での相互作用の指標として用いられ得る。

別の実施形態では、アッセイは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の標的分子（例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の基質）を発現する細胞を、試験化合物と接触させる工程、およびこの試験化合物が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の標的分子の活性を調整（例えば、刺激または阻害）する能力を決定する工程を包含する、細胞ベースのアッセイである。この試験化合物が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の標的分子の活性を調整する能力を決定することは、例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の標的分子に結合する能力またはこれらと相互作用する能力を決定することによって達成され得る。

９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質またはそれらの生物学的に活性なフラグメントが、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の標的分子に結合する能力またはそれらと相互作用する能力を決定することは、直接的結合を決定するための上記の方法のうちの１つによって達成され得る。好ましい実施形態では、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の標的分子に結合する能力またはそれらと相互作用する能力を決定することは、この標的分子の活性を決定することによって達成され得る。例えば、この標的分子の活性は、その標的の細胞セカンドメッセンジャー（すなわち、細胞内Ｃａ^２＋、ジアシルグリセロール、ＩＰ_３、ｃＡＭＰ）の誘導を検出すること、適切な基質に対するこの標的の触媒活性／酵素活性を検出すること、レポーター遺伝子（検出可能なマーカー（例えば、ルシフェラーゼ）をコードする核酸に作動可能に連結された標的応答性調節エレメントを含む）の誘導を検出すること、または標的によって調節される細胞応答（例えば、遺伝子発現）を検出することによって、決定され得る。

なお別の実施形態では、本発明のアッセイは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質またはそれらの生物学的に活性な部分を、試験化合物と接触させ、そしてこの試験化合物が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質またはそれらの生物学的に活性な部分に結合する能力を決定する、無細胞アッセイである。本発明のアッセイにおいて用いられるべき、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質のうちの好ましい生物学的に活性な部分としては、非９１４５、非１７２５、非３１１、非８３７、非５８３０５、非１５６、非１４１７５、非５０３５２、非３２６７８、非５５６０、非７２４０、８８６５、非１２３９６、非１２３９７、非１３６４４、非１９９３８、非２０７７、非１７３５、非１７８６、非１０２２０、非１７８２２、非３３９４５、非４３７４８、非４７１６１、非８１９８２または非４６７７７の分子との相互作用に関与するフラグメント（例えば、高い表面確率スコアを有するフラグメント）が挙げられる。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質に対する試験化合物の結合は、上記のとおり、直接的または間接的のいずれかで決定され得る。好ましい実施形態では、このアッセイは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質またはそれらの生物学的に活性な部分を、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７を結合する既知の化合物と接触させて、アッセイ混合物を形成する工程、このアッセイ混合物を試験化合物と接触させる工程、およびこの試験化合物が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質と相互作用する能力を決定する工程を包含し、ここで、この試験化合物が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質と相互作用する能力を決定する工程は、この試験化合物が、既知の化合物と比較して、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７またはそれらの生物学的に活性な部分に対して優先的に結合する能力を決定することを包含する。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７と、既知の標的タンパク質との相互作用を調整する化合物は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質（特に、変異体である、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質）の活性を調節する際に有用であり得る。

別の実施形態では、このアッセイは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質またはそれらの生物学的に活性な部分を試験化合物と接触させ、そしてこの試験化合物が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質またはそれらの生物学的に活性な部分の活性を調整（例えば、刺激または阻害）する能力を決定する、無細胞アッセイである。この試験化合物が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の活性を調整する能力を決定することは、例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の標的分子に対して結合する能力を、直接的結合を決定することについての上記の方法のうちの１つによって決定することによって、達成され得る。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の標的分子に対して結合する能力を決定することはまた、技術（例えば、リアルタイム生体分子相互作用分析（ＢＩＡ）（Ｓｊｏｌａｎｄｅｒ，Ｓ．およびＵｒｂａｎｉｃｚｋｙ，Ｃ．（１９９１）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６３：２３３８−２３４５およびＳｚａｂｏら（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．５：６９９−７０５）を用いて達成され得る。本明細書中で用いられる場合、「ＢＩＡ」は、相互作用物質のいずれをも標識することなく、リアルタイムで生物特異的相互作用を研究するための技術（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ）である。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学現象における変化は、生物学的分子間のリアルタイム反応の指標として用いられ得る。

別の実施形態では、この試験化合物が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の活性を調整する能力を決定することは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の標的分子の下流のエフェクターの活性をさらに調整する能力決定することによって達成され得る。例えば、適切な標的に対するこのエフェクター分子の活性が決定され得るか、または適切な標的に対するエフェクターの結合が、以前に記載されるとおりに決定され得る。

なお別の実施形態では、この無細胞アッセイは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質またはそれらの生物学的に活性な部分を、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質を結合する既知の化合物と接触させて、アッセイ混合物を形成させる工程、このアッセイ混合物を試験化合物と接触させる工程、およびこの試験化合物が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質と相互作用する能力を決定する工程を包含し、ここで、この試験化合物が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質と相互作用する能力を決定する工程は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の標的分子に対して優先的に結合する能力、またはそれらの標的分子の活性を調整する能力を決定することを包含する。

本発明の上記のアッセイ方法のうちの１より多くの実施形態では、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７またはその標的分子のいずれかを固定して、非複合体化形態の一方または両方のタンパク質からの複合体化形態のタンパク質の分離を容易にすること、ならびにこのアッセイの自動化に適応させることが所望され得る。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質に対する試験化合物の結合、または候補化合物の存在下および不存在下での９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質と、標的分子との相互作用は、反応物を収容するのに適した任意の容器中で達成され得る。このような容器の例としては、マイクロタイタープレート、試験管、および微量遠心管が挙げられる。１つの実施形態では、これらのタンパク質のうちの一方または両方がマトリクスに結合するのを可能にするドメインを付加する、融合タンパク質が提供され得る。例えば、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の融合タンパク質、またはグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／標的融合タンパク質は、グルタチオンセファロースビーズ（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはグルタチオン誘導体化マイクロタイタープレートへと吸着され得、次いでこれは、この試験化合物、あるいはこの試験化合物と吸着されていない標的タンパク質または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質のいずれかと組合され、そしてこの混合物は、複合体形成に好都合な条件下で（例えば、塩およびｐＨについて生理学的状態で）インキュベートされる。インキュベーション後、ビーズまたはマイクロタイタープレートウェルは、結合していないあらゆる成分を除去するために洗浄され、ビーズの場合、このマトリクスは固定され、複合体が、例えば、上記の通り、直接的または間接的のいずれかで決定される。あるいは、この複合体は、このマトリクスから解離され得、そして９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の結合または活性のレベルが、標準的技術を用いて決定され得る。

タンパク質をマトリクス上に固定するための他の技術もまた、本発明のスクリーニングアッセイにおいて用いられ得る。例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質、または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の標的分子のいずれかは、ビオチンとストレプトアビジンとの結合体化を利用して固定され得る。ビオチン化された９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質または標的分子は、当該分野で公知の技術（例えば、ビオチン化キット，ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を用いてビオチン−ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド）から調製され得、そしてストレプトアビジンコーティング９６ウェルプレート（ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌ）のウェル中に固定され得る。あるいは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質または標的分子と反応性であるが、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の、その標的分子に対する結合を妨害しない抗体は、このプレートのウェルに誘導体化され得、そして結合していない標的または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質が、抗体結合体化によってウェル中に捕捉され得る。ＧＳＴ固定化複合体についての上記の方法に加えて、このような複合体を検出するための方法としては、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質または標的分子と反応性である抗体を用いた複合体の免疫検出、ならびに９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質または標的分子に関連した酵素活性を検出することに依存する酵素結合アッセイが挙げられる。

別の実施形態では、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の発現のモジュレーターは、細胞を候補化合物と接触させ、そしてこの細胞内での９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現を決定する方法において同定される。この候補化合物の存在下での９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現レベルは、この候補化合物の不存在下での９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現レベルに対して比較される。次いで、この候補化合物は、この比較に基づいて、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の発現のモジュレーターと同定され得る。例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が、この候補化合物の存在下において、その不存在下よりも多い（統計学的に有意に多い）場合、この候補化合物は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現の刺激因子として同定される。あるいは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が、この候補化合物の存在下において、その不存在下よりも少ない（統計学的に有意に少ない）場合、この候補化合物は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現のインヒビターと同定される。細胞内での９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡまたはタンパク質発現のレベルは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡまたはタンパク質を検出することについての、本明細書中に記載される方法によって決定され得る。

本発明の別の局面では、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質は、ツーハイブリッドアッセイまたはスリーハイブリッドアッセイ（例えば、米国特許第５，２８３，３１７号；Ｚｅｒｖｏｓら（１９９３）Ｃｅｌｌ７２：２２３−２３２；Ｍａｄｕｒａら（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１２０４６−１２０５４；Ｂａｒｔｅｌら（１９９３）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ１４：９２０−９２４；Ｉｗａｂｕｃｈｉら（１９９３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ８：１６９３−１６９６；およびＢｒｅｎｔＷＯ９４／１０３００を参照のこと）において「ベイト（ｂａｉｔ）タンパク質」として用いられて、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７と結合または相互作用し、そして９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性と関与する、他のタンパク質（「９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の結合タンパク質」あるいは「９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７−ｂｐ」）を同定し得る。このような９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の結合タンパク質はまた、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の標的によるシグナルの伝達に、例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７によって媒介されるシグナル伝達経路の下流のエレメントとして関与するようである。あるいは、このような９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の結合タンパク質は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のインヒビターであるようである。

ツーハイブリッドシステムは、分離可能なＤＮＡ結合ドメインおよび活性化ドメインからなる、大部分の転写因子のモジュラーの性質に基づく。手短に述べると、このアッセイは、２つの異なるＤＮＡ構築物を利用する。１つの構築物においては、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質をコードする遺伝子は、既知の転写因子（例えば、ＧＡＬ−４）のＤＮＡ結合ドメインをコードする遺伝子へと融合される。他方の構築物では、同定されていないタンパク質（「プレイ（ｐｒｅｙ）」または「サンプル」）をコードする（ＤＮＡ配列のライブラリー由来の）ＤＮＡ配列は、既知の転写因子の活性化ドメインをコードする遺伝子と融合される。「ベイト」タンパク質と「プレイ」タンパク質とがインビボで相互作用して、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７に依存した複合体を形成し得る場合、この転写因子のＤＮＡ結合ドメインおよび活性化ドメインは、近位にされる。この近位になることによって、その転写因子に対して応答性の転写調節部位へと作動可能に連結されたレポーター遺伝子（例えば、ＬａｃＺ）の転写が可能になる。そのレポーター遺伝子の発現は、検出され得、そして機能的転写因子を含む細胞コロニーが単離されて用いられて、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質と相互作用するタンパク質をコードするクローン化遺伝子が入手され得る。

別の局面では、本発明は、本明細書中に記載される２以上のアッセイの組み合わせに関する。例えば、調整薬剤は、細胞ベースのアッセイまたは無細胞アッセイを用いて同定され得、そしてその薬剤が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の活性を調整する能力が、本明細書中に記載されるとおり、インビボで（例えば、動物（例えば、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害についての動物モデル）中で）確認され得る。

本発明はさらに、上記のスクリーニングアッセイによって同定された新規薬剤に関する。従って、適切な動物モデルにおいて本明細書中に記載されたとおりに同定された薬剤をさらに使用することは、本発明の範囲内である。例えば、本明細書中に記載のとおりに同定された薬剤（例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の調整薬剤、アンチセンスな９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の核酸分子、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７に特異的な抗体、または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の結合パートバー）は、動物モデルにおいて用いられて、このような薬剤を用いた処置の効力、毒性または副作用が決定され得る。あるいは、本明細書中に記載されたとおりの薬剤は、動物モデルにおいて用いられて、このような薬剤の作用機構が決定され得る。さらに、本発明は、本明細書中に記載されたとおりの処置のために、上記のスクリーニングアッセイによって同定された新規薬剤の使用に関する。

例えば、上記のアッセイシステムにおいて同定された化合物を含むがこれらに限定されない任意の化合物は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状を回復させる能力について試験され得る。ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状を回復させるような能力を示す化合物の同定のための、細胞ベースのアッセイおよび動物モデルベースのアッセイは、本明細書中に記載される。

さらに、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の動物ベースのモデル（例えば、本明細書中に記載されるモデル）を用いて、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を処置し得る化合物が同定され得る。このような動物モデルは、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を処置する際に有効であり得る、薬物、薬剤、治療、および介入の同定のための試験基質として用いられ得る。例えば、動物モデルは、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を処置する能力を示す疑いのある化合物へと、この曝露された動物におけるＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状のこのような回復を誘発するに充分な濃度でかつ充分な時間にわたって、曝露され得る。この曝露に対するこの動物の応答は、処置の前および後でのＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の症状の逆転を評価することによってモニタリングされ得る。

本発明に関して、ウイルス障害の任意の局面を逆転させる（すなわち、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に対して効果を有する）任意の処置は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の治療介入の候補と考えられるべきである。試験薬剤の投薬量は、用量応答曲線を導くことによって決定され得る。

さらに、遺伝子発現パターンを利用して、化合物が、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状を回復させる能力を評価し得る。例えば、１以上の遺伝子の発現パターンは、「遺伝子発現プロファイル」または「転写プロファイル」の一部を形成し得、次いでこれらは、このような評価において用いられ得る。「遺伝子発現プロファイル」または「転写プロファイル」は、本明細書中で使用される場合、所定のセットの条件下で、所定の組織または細胞型から得られたｍＲＮＡ発現のパターンを包含し得る。遺伝子発現プロファイルは、例えば、ディファレンシャルディスプレイ手順、ノーザン分析および／またはＲＴ−ＰＣＲを利用することによって作製され得る。１つの実施形態では、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子配列は、このような遺伝子発現プロファイルの作製および確証のためのプローブおよび／またはＰＣＲプライマーとして用いられ得る。

遺伝子発現プロファイルは、細胞ベースおよび／または動物ベースのモデル系において、ＡＩＤＳもしくはＨＩＶ関連障害または正常のいずれかの既知の状態について特徴付けられ得る。続いて、これらの既知の遺伝子発現プロファイルは比較されて、試験化合物が有する効果がこのような遺伝子発現プロファイルを調整すること、およびこのプロファイルを、より望ましいプロファイルのうちの、より密接に似たものとすることが確認され得る。

例えば、化合物の投与は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の疾患モデル系の遺伝子発現プロファイルが、コントロール系とより密接に似たものとなるようにし得る。あるいは、化合物の投与は、コントロール系の遺伝子発現プロファイルが、ＡＩＤＳもしくはＨＩＶ関連障害またはＡＩＤＳ状態もしくはＨＩＶ関連疾患状態を模倣し始めることを引き起こし得る。このような化合物は、例えば、目的の化合物をさらに特徴付ける際に用いられ得るか、またはさらなる動物モデルの作製において用いられ得る。
（ＩＩ．Ｃｅｌｌベースのモデル系および動物ベースのモデル系）
本明細書中に記載されるのは、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害についてのモデルとして作用する細胞ベースの系および動物ベースの系である。これらの系は、種々の適用において用いられ得る。例えば、細胞ベースのモデル系および動物ベースのモデル系を用いて、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に関連して、示差的に発現される遺伝子（例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７）をさらに特徴付けし得る。さらに、動物ベースのアッセイおよび細胞ベースのアッセイは、以下に記載のとおり、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状を回復し得る化合物を同定するために設計されたスクリーニングストラテジーの一部として用いられ得る。従って、動物ベースのモデルおよび細胞ベースのモデルを用いて、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を処置する際に有効であり得る、薬物、薬剤、治療および介入を同定し得る。さらに、このような動物モデルを用いて、動物被験体においてＬＤ５０およびＥＤ５０を決定し得、そしてこのようなデータを用いて、可能性のあるＡＩＤＳ処置またはＨＩＶ関連障害の処置のインビボでの効力を決定し得る。
（Ａ．動物ベースの系）
ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の動物ベースのモデル系は、非組換え動物および操作されたトランスジェニック動物を包含し得るがこれらに限定されない。

ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害についての非組換え動物モデルは、例えば、遺伝子モデルを包含し得る。

さらに、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を示す動物モデルは、当業者に周知である、トランスジェニック動物を作製するための技術に関連して、例えば、上記の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子配列を用いることによって操作され得る。例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子配列は、目的の動物のゲノム中に導入されて過剰発現され得るか、または内因性の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子配列が存在する場合、これらは、過剰発現されるか、あるいは９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子発現を発現不足もしくは不活化するために破壊されるかのいずれかであり得る。

本発明の宿主細胞をまた用いて、非ヒトトランスジェニック動物が作製され得る。例えば、１つの実施形態では、本発明の宿主細胞は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のコード配列が導入されている、受精した卵母細胞または胚性幹細胞である。次いで、このような宿主細胞を用いて、内因性の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の配列がそれらのゲノムに導入されている非ヒトトランスジェニック動物、または内因性の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の配列が変更されている相同組換え動物が作製され得る。このような動物は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の機能および／または活性を研究するために、ならびに９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性のモジュレーターを同定および／または評価するために有用である。本明細書中で用いられる場合、「トランスジェニック動物」は、動物のうちの１以上の細胞が、導入遺伝子を含む、非ヒト動物（好ましくは哺乳動物、より好ましくは齧歯動物（例えば、ラットまたはマウス））である。トランスジェニック動物の他の例としては、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ヤギ、ニワトリ、両生類などが挙げられる。導入遺伝子は、トランスジェニック動物を発生させる細胞のゲノムへと組み込まれ、かつ成長しきった動物のゲノム内に保持され、その結果、このトランスジェニック動物中での１以上の細胞型または組織中での、コードされる遺伝子産物の発現を指向する、外因性ＤＮＡである。本明細書中で用いられる場合、「相同組換え動物」は、内因性の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子が、その動物の発生の前に、内因性遺伝子と、その動物の細胞（例えば、その動物の胚性細胞）中に導入されている外因性ＤＮＡ分子との間の相同組換えによって改変されている、非ヒト動物（好ましくは哺乳動物、より好ましくはマウス）である。

本発明の方法において用いられるトランスジェニック動物は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７をコードする核酸を、例えば、マイクロインジェクション、レトロウイルス感染によって、受精した卵母細胞の雄性前核へと導入し、そしてこの卵母細胞を偽妊娠の雌性里親動物中で発生させることによって作製され得る。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｃＤＮＡ配列は、導入遺伝子として非ヒト動物のゲノムへと導入され得る。あるいは、ヒトの９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子の非ヒトホモログ（例えば、マウスまたはラットの９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子）は、導入遺伝子として用いられ得る。あるいは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子ホモログ（例えば、別の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のファミリーのメンバー）は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｃＤＮＡ配列に対するハイブリダイゼーションに基づいて単離され得、そして導入遺伝子として用いられ得る。イントロン配列およびポリアデニル化シグナルもまた、導入遺伝子中に含まれて、この導入遺伝子の発現効率を増大させ得る。組織特異的調節配列は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の導入遺伝子に対して作動可能に連結されて、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の発現を特定の細胞へと指向させ得る。胚操作およびマイクロインジェクションを介してトランスジェニック動物（特に、マウスのような動物）を作製するための方法は、当該分野において従来技術となっており、そして例えば、米国特許第４，７３６，８６６号および同第４，８７０，００９号（両方とも、Ｌｅｄｅｒらによる）、Ｗａｇｎｅｒらによる米国特許第４，８７３，１９１号、ならびにＨｏｇａｎ，Ｂ．，ＭａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇｔｈｅＭｏｕｓｅＥｍｂｒｙｏ、（ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８６）において記載される。同様の方法は、他のトランスジェニック動物の作製のために用いられる。トランスジェニック創始動物は、そのゲノムにおける９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の導入遺伝子の存在、および／またはその動物の組織もしくは細胞における９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡの発現に基づいて同定され得る。次いで、トランスジェニック創始動物を用いて、この導入遺伝子を保有するさらなる動物が交配され得る。さらに、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質をコードする導入遺伝子を保有するトランスジェニック動物は、他の導入遺伝子を保有する他のトランスジェニック動物に対してさらに交配され得る。

相同組換え動物を作製するために、欠失、付加または置換が導入されて、それによって、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子が改変（例えば、機能的に破壊）されている、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子の少なくとも一部分を含むベクターが調製される。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子は、ヒト遺伝子であり得るが、より好ましくは、ヒトの９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子の非ヒトホモログである。例えば、ラットの９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子を用いて、マウスゲノム中の内因性の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子を変化させるために適切な相同組換え核酸分子（例えば、ベクター）を構築し得る。好ましい実施形態では、核酸分子の相同組換えは、相同組換えの際に、この内因性の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子が機能的に破壊される（すなわち、もはや機能的タンパク質をコードしない）であるように設計される（「ノックアウト」ベクターともいう）。あるいは、この相同組換え核酸分子は、相同組換えの際に、この内因性の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子が、変異されるかさもなければ改変されるが、機能的タンパク質を依然としてコードするように設計され得る（例えば、上流の調節領域を改変して、それによって、この内因性の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の発現を改変し得る）。相同組換え核酸分子では、この９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子の改変された部分は、その５’末端および３’末端で、この９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子のさらなる核酸配列に隣接して、この相同組換え核酸分子によって保有されるこの外因性の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子と、細胞（例えば、胚性幹細胞）内の内因性の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子との間で相同組換えが生じるのを可能にする。さらなる隣接する９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の核酸の配列は、内因性遺伝子との好首尾の相同組換えのために充分な長さの配列である。代表的に、（５’末端および３’末端の両方での）数キロベースの隣接ＤＮＡは、相同組換え核酸分子中に含まれる（例えば、相同組換えベクターの説明について、Ｔｈｏｍａｓ，Ｋ．Ｒ．およびＣａｐｅｃｃｈｉ，Ｍ．Ｒ．（１９８７）Ｃｅｌｌ５１：５０３を参照のこと）。この相同組換え核酸分子は、細胞（例えば、胚性幹細胞株）中へと（例えば、エレクトロポレーションによって）導入され、そしてこの導入された９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子が、内因性の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子と相同組換えされている細胞が選択される（例えば、Ｌｉ，Ｅ．ら（１９９２）Ｃｅｌｌ６９：９１５を参照のこと）。次いで、選択された細胞は、動物（例えば、マウス）の胚盤胞中に注入されて、集合キメラを形成し得る（例えば、Ｂｒａｄｌｅｙ，Ａ．、ＴｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓａｎｄＥｍｂｒｙｏｎｉｃＳｔｅｍＣｅｌｌｓ：ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈ，Ｅ．Ｊ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ編（ＩＲＬ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８７）１１３−１５２頁を参照のこと）。次いで、キメラ胚は適切な偽妊娠の雌性里親動物中に移植され得、そしてこの胚は、分娩され得る。それらの生殖細胞中に相同組換えされたＤＮＡを保有する子孫は、その動物の全ての細胞が、その導入遺伝子の生殖系伝播によって、相同組換えされたＤＮＡを含む動物を交配するために用いられ得る。相同組換え核酸分子（例えば、ベクター）または相同組換え動物を構築するための方法は、以下にさらに記載される：Ｂｒａｄｌｅｙ，Ａ．（１９９１）ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ２：８２３−８２９、ならびにＰＣＴ国際公開第ＷＯ９０／１１３５４号（ＬｅＭｏｕｅｌｌｅｃらによる）；同第ＷＯ９１／０１１４０号（Ｓｍｉｔｈｉｅｓらによる）；同第ＷＯ９２／０９６８号（Ｚｉｊｌｓｔｒａらによる）；および同第ＷＯ９３／０４１６９号（Ｂｅｒｎｓらによる）。

別の実施形態では、その導入遺伝子の調節された発現を可能にする選択された系を含む、本発明の方法において使用するためのトランスジェニック非ヒト動物が作製され得る。このような系の１例は、バクテリオファージＰ１のｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系である。ｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系の説明については、例えば、Ｌａｋｓｏら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：６２３２−６２３６を参照のこと。リコンビナーゼ系の別の例は、ＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｃｅｒｅｖｉｓｉａｅのＦＬＰリコンビナーゼ系である（Ｏ’Ｇｏｒｍａｎら（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ２５１：１３５１−１３５５。ｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系を用いて導入遺伝子の発現を調節する場合、Ｃｒｅリコンビナーゼおよび選択されたタンパク質の両方をコードする導入遺伝子を含む動物が必要とされる。このような動物は、例えば、一方が、選択されたタンパク質をコードする導入遺伝子を含み、他方が、リコンビナーゼをコードする導入遺伝子を含む、２頭のトランスジェニック動物を交尾させることによる、「二重」トランスジェニック動物の構築を通して提供され得る。

本明細書中に記載される非ヒトトランスジェニック動物のクローンはまた、Ｗｉｌｍｕｔ，Ｉ．ら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ３８５：８１０−８１３ならびにＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／０７６６８号および同第ＷＯ９７／０７６６９号に記載される方法に従って作製され得る。手短に述べると、このトランスジェニック動物由来の細胞（例えば、体細胞）が単離され得、そして増殖周期を脱してＧ_０期に入るように誘導され得る。次いで、静止細胞は、静止細胞を単離した動物と同種の動物由来の除核された卵母細胞に対して、例えば、電気パルスの使用を通して融合され得る。次いで、再構築された卵母細胞は、発生して桑実胚または未分化胚芽細胞となるように培養され、次いで偽妊娠の雌性里親動物へと移される。この雌性里親動物から生まれた子孫は、細胞（例えば、体細胞）を単離した動物のクローンである。

次いで、容易に検出可能なレベルで、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡまたは（９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のエピトープに対する抗体を用いて免疫細胞化学的に検出される）９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のペプチドを発現する、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のトランスジェニック動物は、さらに評価されて、特徴的なＨＩＶ関連障害を提示する動物が同定されるべきである。
（Ｂ．細胞ベースの系）
９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質をコードする、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子配列を含みそして発現し、そしてさらに、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に関連した細胞表現型を示す細胞を用いて、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に対する影響を示す化合物が同定され得る。このような細胞としては、以下が挙げられる：非組換え単球細胞株（例えば、Ｕ９３７（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５９３）、ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−２０２）、およびＰ３８８Ｄ１（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−６３））；内皮細胞（例えば、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、ヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）、およびウシ大動脈内皮細胞（ＢＡＥＣ））；ならびに一般的哺乳動物細胞株（例えば、ＨｅＬａ細胞およびＣＯＳ細胞（例えば、ＣＯＳ−７（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６５１）およびＴ細胞株または単球細胞株）。さらに、このような細胞は、組換えトランスジェニック細胞株を包含し得る。例えば、上記で考察した本発明のＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の動物モデルを用いて、この障害についての細胞培養モデルとして用いられ得る細胞株（ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に関与する１以上の細胞型を含む）を作製し得る。本発明のＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害のモデルのトランスジェニック動物に由来する初代培養物が利用され得るとはいえ、継続性の細胞株の作製が好ましい。トランスジェニック動物から継続性の細胞株を誘導するために用いられ得る技術の例については、Ｓｍａｌｌら，（１９８５）Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．５：６４２−６４８を参照のこと。

あるいは、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に関与することが公知の細胞型の細胞は、細胞内での９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子発現量を増大または低減し得る配列でトランスフェクトされ得る。例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子配列は、目的の細胞のゲノム中に導入されて過剰発現され得るか、または内因性の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子配列が存在する場合、これらは、過剰発現されるか、あるいは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子発現を発現不足または不活化するために破壊されるかのいずれかであり得る。

９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子を過剰発現させるために、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子のコード部分は、目的の細胞型（例えば、内皮細胞）における遺伝子発現を駆動し得る調節配列へと連結され得る。このような調節領域は、当業者に周知であり、そして過度の実験を行わずとも利用され得る。標的遺伝子を発現するための組換え方法は、上記に記載される。

内因性の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子配列の発現不足のためには、このような配列は、単離され得、そして目的の細胞型のゲノム中に導入された場合に、この内因性の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の対立遺伝子が不活化されるように操作され得る。好ましくは、操作された９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の配列は、この内因性の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の配列が、操作された９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の配列の、細胞ゲノム内への組込みの際に破壊されるように、遺伝子標的化を介して導入される。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子での宿主細胞のトランスフェクションは、上記で考察される。

化合物で処理された細胞または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子でトランスフェクトされた細胞は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に関連した表現型について調べられ得る。

９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の核酸のトランスフェクションは、標準的技術（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ（１９８９）前出に記載される）を用いることによって達成され得る。トランスフェクトされた細胞は、組換え体の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子配列の存在について、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡの発現および蓄積について、ならびに組換え体の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質産生の存在について、評価されるべきである。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子発現における低減が所望される場合、標準的技術を用いて、内因性の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子発現における低減および／または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質産生における低減が達成されるか否かが実証され得る。

細胞またはその精製された調製物（例えば、ヒト細胞）もまた提供され、ここで、内因性９１１８、９９０、１７６６２、８１９８２、６３０、２１４７２、１７６９２、１９２９０、２１６２０、２１６８９、２８８９９、５３６５９、６４５４９、９４６５、２３５４４、７３６６、２７４１７、５７２５９、２１８４４、９４３、２０６１、５８９１、９１３７、１３９０８、１４３１０、１７６００、２５５８４、２７８２４、２８４６９、３８９４７、５３００３、９６５、５６６３９、９６６１、１６０５２、１５２１、６６６２、１３９１３、１２４０５または５０１４は、内因性の９１１８、９９０、１７６６２、８１９８２、６３０、２１４７２、１７６９２、１９２９０、２１６２０、２１６８９、２８８９９、５３６５９、６４５４９、９４６５、２３５４４、７３６６、２７４１７、５７２５９、２１８４４、９４３、２０６１、５８９１、９１３７、１３９０８、１４３１０、１７６００、２５５８４、２７８２４、２８４６９、３８９４７、５３００３、９６５、５６６３９、９６６１、１６０５２、１５２１、６６６２、１３９１３、１２４０５または５０１４の遺伝子の発現を通常制御しない調節配列の制御下にある。細胞（例えば、細胞株または微生物）内での内因性遺伝子の発現特徴は、細胞のゲノムへの異種ＤＮＡ調節エレメントの挿入によって改変され得、その結果、挿入された調節エレメントは、内因性の９１１８、９９０、１７６６２、８１９８２、６３０、２１４７２、１７６９２、１９２９０、２１６２０、２１６８９、２８８９９、５３６５９、６４５４９、９４６５、２３５４４、７３６６、２７４１７、５７２５９、２１８４４、９４３、２０６１、５８９１、９１３７、１３９０８、１４３１０、１７６００、２５５８４、２７８２４、２８４６９、３８９４７、５３００３、９６５、５６６３９、９６６１、１６０５２、１５２１、６６６２、１３９１３、１２４０５または５０１４の遺伝子に作動可能に連結される。例えば、内因性の９１１８、９９０、１７６６２、８１９８２、６３０、２１４７２、１７６９２、１９２９０、２１６２０、２１６８９、２８８９９、５３６５９、６４５４９、９４６５、２３５４４、７３６６、２７４１７、５７２５９、２１８４４、９４３、２０６１、５８９１、９１３７、１３９０８、１４３１０、１７６００、２５５８４、２７８２４、２８４６９、３８９４７、５３００３、９６５、５６６３９、９６６１、１６０５２、１５２１、６６６２、１３９１３、１２４０５または５０１４の遺伝子（例えば、「転写的にサイレント」な遺伝子（例えば、通常発現されないか、または非常に低いレベルでしか発現されない遺伝子））は、その細胞における通常発現される遺伝子産物の発現を促進し得る調節エレメントを挿入することによって活性化され得る。標的化相同組換えのような技術を使用して、Ｃｈａｐｐｅｌ、米国特許第５，２７２，０７１号；１９９１年３月１６日に公開されたＷＯ９１／０６６６７に記載されるように、異種ＤＮＡを挿入し得る。
（ＩＩＩ．予測薬：）
本発明はまた、診断アッセイ、予後アッセイ、およびモニタリング臨床試験が、それによって個体を予防的に処置するという予後（予測）目的のために用いられる、予測薬の分野に関する。従って、本発明の１つの局面は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質および／または核酸発現、ならびに９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を、生物学的サンプル（例えば、血液、血清、細胞（例えば、内皮細胞）または組織（例えば、血管組織、リンパ組織、末梢血細胞））に関して決定して、それによって、個体が、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の素因に罹患しているかまたはそれらを経験しているかを決定する、診断アッセイに関する。本発明はまた、個体が、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を発症する危険性があるか否かを決定するための予後（または予測的）アッセイを提供する。例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子における変異は、生物学的サンプル中でアッセイされ得る。このようなアッセイは、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の発症の前に、それによって個体を予防的に処置するために、予後または予測的目的のために用いられ得る。

本発明の別の局面は、臨床試験において、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の発現または活性に対する、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のモジュレーター（例えば、抗９１４５抗体、抗１７２５抗体、抗３１１抗体、抗８３７抗体、抗５８３０５抗体、抗１５６抗体、抗１４１７５抗体、抗５０３５２抗体、抗３２６７８抗体、抗５５６０抗体、抗７２４０抗体、抗８８６５抗体、抗１２３９６抗体、抗１２３９７抗体、抗１３６４４抗体、抗１９９３８抗体、抗２０７７抗体、抗１７３５抗体、抗１７８６抗体、抗１０２２０抗体、抗１７８２２抗体、抗３３９４５抗体、抗４３７４８抗体、抗４７１６１抗体、抗８１９８２抗体または抗４６７７７抗体、または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のリボザイム）の影響をモニタリングすることに関する。

これらの薬剤および他の薬剤は、以下の節においてさらに詳細に記載される。
（Ａ．診断アッセイ）
被験体が、疾患に罹っているか否かを決定するために、生物学的サンプルが被験体から入手され得、そしてこの生物学的サンプルを、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質、または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質をコードする核酸（例えば、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡ）を検出し得る化合物または薬剤と、生物学的サンプル中で、接触させ得る。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡを検出するための好ましい薬剤は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡに対してハイブリダイズし得る標識核酸プローブである。この核酸プローブは、例えば、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１に示される、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の核酸、またはそれらの一部（例えば、少なくとも１５、２０、２５、３０、２５、４０、４５、５０、１００、２５０または５００のヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドであって、かつストリンジェントな条件下で、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡに対して特異的にハイブリダイズするに充分なオリゴヌクレオチド）であり得る。本発明の診断アッセイにおいて用いるために他の適切なプローブは、本明細書中に記載される。

サンプル中の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質を検出するために好ましい薬剤は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質に対して結合し得る抗体（好ましくは、検出可能な標識を有する抗体）である。抗体は、ポリクローナルまたはより好ましくはモノクローナルであり得る。インタクトな抗体（またはそのフラグメント（例えば、ＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２））が用いられ得る。用語「標識された」は、このプローブまたは抗体に関して、検出可能な物質をこのプローブまたは抗体に対してカップリングする（すなわち、物理的に連結する）ことによる、このプローブまたは抗体の直接的標識、ならびに直接的に標識される別の試薬との反応によるこのプローブまたは抗体の間接的標識を包含することが意図される。間接的標識の例としては、蛍光標識された二次抗体を用いた一次抗体の検出、および蛍光標識されたストレプトアビジンを用いてそれが検出され得るような、ビオチンを用いたＤＮＡプローブの末端標識が挙げられる。

用語「生物学的サンプル」は、被験体から単離された組織、細胞、および生物学的流体ならびに被験体中に存在する、組織、細胞および流体を包含することが意図される。すなわち、本発明の検出方法を用いて、インビトロおよびインビボでの生物学的サンプル中の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡ、タンパク質、またはゲノムＤＮＡを検出し得る。例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡの検出のためのインビボでの技術としては、ノーザンハイブリダイゼーションおよびインサイチュハイブリダイゼーションが挙げられる。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の検出のためのインビトロでの技術としては、酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロット、免疫沈降および免疫蛍光が挙げられる。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のゲノムＤＮＡの検出のためのインビトロ技術としては、サザンハイブリダイゼーションが挙げられる。さらに、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の検出のためのインビボでの技術は、標識された、抗９１４５抗体、抗１７２５抗体、抗３１１抗体、抗８３７抗体、抗５８３０５抗体、抗１５６抗体、抗１４１７５抗体、抗５０３５２抗体、抗３２６７８抗体、抗５５６０抗体、抗７２４０抗体、抗８８６５抗体、抗１２３９６抗体、抗１２３９７抗体、抗１３６４４抗体、抗１９９３８抗体、抗２０７７抗体、抗１７３５抗体、抗１７８６抗体、抗１０２２０抗体、抗１７８２２抗体、抗３３９４５抗体、抗４３７４８抗体、抗４７１６１抗体、抗８１９８２抗体または抗４６７７７抗体を被験体中に導入することを包含する。例えば、この抗体は、被験体中でのその存在および位置が標準的画像化技術によって検出され得る放射性マーカーで標識され得る。

別の実施形態では、この方法はさらに、コントロール生物学的サンプルをコントロール被験体から入手する工程、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡの存在が、この生物学的サンプル中で検出されるように、このコントロールサンプルを、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡを検出し得る化合物または薬剤と接触させる工程、およびコントロールサンプル中での９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡの存在を、試験サンプル中での９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡの存在下と比較する工程を包含する。
（Ｂ．予後アッセイ）
本発明はさらに、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の異常な発現または活性に関連した疾患を有するかまたはこのような疾患を発症する危険性がある被験体を同定するための方法に関する。

本明細書中で用いられる場合、用語「異常な」は、野生型の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の発現または活性から逸脱した、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の発現または活性を包含する。異常な発現または活性としては、増大または低減した発現または活性、ならびに野生型の発生発現パターンにも細胞内発現パターンにも従わない発現または活性が挙げられる。例えば、異常な９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の発現または活性は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子における変異が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子の過少発現または過剰発現を引き起こす場合、およびこのような変異が、機能的でない９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質、または野生型の様式では機能しないタンパク質（例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の基質と相互作用しないタンパク質、または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のいずれでもない基質と相互作用するタンパク質）をもたらす状況を包含することが意図される。

本明細書中に記載されるアッセイ（例えば、上記の診断アッセイまたは以下のアッセイ）を用いて、疾患を有するかまたは疾患を発症する危険性を有する被験体を同定し得る。生物学的サンプルは、被験体から入手され得、そして遺伝的改変の存在または不存在について試験され得る。例えば、このような遺伝的改変は、以下のうちの少なくとも１つの存在を確認することによって検出され得る：１）９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子からの１以上のヌクレオチドの欠失、２）９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子に対する１以上のヌクレオチドの付加、３）９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子の１以上のヌクレオチドの置換、４）９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子の染色体再配置、５）９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ転写産物のレベルにおける改変、６）９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子の（例えば、ゲノムＤＮＡのメチル化パターンの）異常な修飾、７）９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ転写産物の非野生型スプライシングパターンの存在、８）非野生型レベルの９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質、９）９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子の対立遺伝子の喪失、および１０）９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の不適切な翻訳後修飾。

本明細書中で記載されるとおり、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子における遺伝子改変を検出するために用いられ得る、当該分野で公知の多数のアッセイが存在する。例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子における遺伝子改変は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（例えば、米国特許第４，６８３，１９５号および同第４，６８３，２０２号を参照のこと）（例えば、アンカーＰＣＲまたはＲＡＣＥＰＣＲ）、あるいは、連結連鎖反応（ＬＣＲ）（例えば、Ｌａｎｄｅｇｒａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４１：１０７７−１０８０；およびＮａｋａｚａｗａら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１：３６０−３６４を参照のこと）において、プローブ／プライマーを用いて検出され得、これらのうちの後者は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子における点変異を検出するために特に有用であり得る（Ａｂｒａｖａｙａら（１９９５）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２３：６７５−６８２を参照のこと）。この方法は、生物学的サンプルを被験体から収集する工程、核酸（例えば、ゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡまたは両方）をサンプルから単離する工程、この核酸サンプルを、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子（存在する場合）のハイブリダイゼーションおよび増幅が生じるような条件下で、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子に対して特異的にハイブリダイズする１本以上のプライマーと接触させる工程、ならびに増幅産物の存在または不存在を検出する工程または増幅産物のサイズを検出してその長さをコントロールサンプルに対して比較する工程を包含する。ＰＣＲおよび／またはＬＣＲが、本明細書中に記載される、変異を検出するために用いられる技術のいずれかと組合わせて、予備的増幅工程として所望され得ることが予測される。

代替的増幅方法としては、以下が挙げられる：自己持続性配列複製（Ｇｕａｔｅｌｌｉ，Ｊ．Ｃ．ら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７：１８７４−１８７８）、転写増幅系（Ｋｗｏｈ，Ｄ．Ｙ．ら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：１１７３−１１７７）、Ｑβレプリカーゼ（Ｌｉｚａｒｄｉ，Ｐ．Ｍ．ら（１９８８）Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ６：１１９７）、または任意の他の核酸増幅方法、続いて当業者に周知の技術を用いた、増幅された分子の検出。これらの検出スキームは、このような分子が非常に少数で存在する場合、核酸分子の検出のために特に有用である。

代替的実施形態では、生物学的サンプル由来の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子における変異は、制限酵素切断パターンの変更によって同定され得る。例えば、サンプルＤＮＡおよびコントロールＤＮＡが単離され、（必要に応じて）増幅され、１以上の制限エンドヌクレアーゼで消化され、そしてフラグメント長のサイズが、ゲル電位泳動によって決定されて比較される。サンプルＤＮＡとコントロールＤＮＡとの間のフラグメント長のサイズの相違は、サンプルＤＮＡ中の変異を示す。さらに、配列特異的リボザイム（例えば、米国特許第５，４９８，５３１号を参照のこと）の使用を用いて、リボザイム切断部位の発生または喪失による特異的変異の存在をスコア付けし得る。

他の実施形態では、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７における遺伝子変異は、生物学的サンプル由来の核酸およびコントロール核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）を、数百または数千のオリゴヌクレオチドプローブを含む高密度アレイ（Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．Ｔ．ら（１９９６）ＨｕｍａｎＭｕｔａｔｉｏｎ７：２４４−２５５；Ｋｏｚａｌ，Ｍ．Ｊ．ら（１９９６）ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ２：７５３−７５９）に対してハイブリダイズすることによって同定され得る。例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７における遺伝的変異は、Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．Ｔ．ら（１９９６）前出に記載されるように、光生成ＤＮＡプローブを含む二次元アレイにおいて同定され得る。手短に述べると、連続した重複プローブの直鎖状アレイを作製することによって、プローブの第１ハイブリダイゼーションアレイを用いて、サンプルおよびコントロール中のＤＮＡの長いストレッチを通してスキャンして、これらの配列間の塩基の変化が同定され得る。この工程は、点変異の同定を可能にする。この工程には、検出された全ての改変または変異に対して相補的な、より小さな、特定化されたプローブアレイを用いることによる、特異的変異の特徴付けを可能にする第２ハイブリダイゼーションアレイが続く。各変異アレイは、一方が野生型遺伝子に相補的であり、他方が変異体遺伝子に相補的である、並行プローブセットから構成される。

なお別の実施形態では、当該分野で公知の種々の配列決定反応のうちのいずれかを用いて、生物学的サンプル中の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子を直接的に配列決定し得、そして生物学的サンプル中の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の配列を、対応する野生型（コントロール）配列と比較することによって、変異を検出し得る。配列決定反応の例としては、ＭａｘａｍおよびＧｉｌｂｅｒｔ（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７４：５６０）またはＳａｎｇｅｒ（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７４：５４６３）によって開発された技術に基づく配列決定反応が挙げられる。質量分析法によって配列決定すること（例えば、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９４／１６１０１号；Ｃｏｈｅｎら（１９９６）Ａｄｖ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．３６：１２７−１６２；およびＧｒｉｆｆｉｎら（１９９３）Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３８：１４７−１５９）を含め、種々の自動化配列決定手順のうちのいずれかが、診断アッセイを実施する際に利用され得る（Ｎａｅｖｅ，Ｃ．Ｗ．（１９９５）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ１９：４４８−５３）こともまた意図される。

９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子における変異を検出するための他の方法としては、切断剤からの保護がＲＮＡ／ＲＮＡヘテロ二重鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡヘテロ二重鎖中でミスマッチした塩基を検出するために使用される方法が挙げられる（Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ２３０：１２４２）。一般に、「ミスマッチ切断」の分野の技術は、野生型の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の配列を含む（標識された）ＲＮＡまたはＤＮＡを、組織サンプルより得られた潜在的変異ＲＮＡまたはＤＮＡとハイブリダイズさせることによって形成されるヘテロ二重鎖を提供することによって開始する。二本鎖二重鎖は、コントロール鎖とサンプル鎖との間の塩基対ミスマッチに起因して存在するような二本鎖の一本鎖領域を切断する因子で処理される。例えば、ミスマッチ領域を酵素的に消化するために、ＲＮＡ／ＤＮＡ二重鎖はＲＮａｓｅで処理され得、ＤＮＡ／ＤＮＡハイブリッドはＳ１ヌクレアーゼで処理され得る。他の実施形態において、ＤＮＡ／ＤＮＡ二重鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡ二本鎖のいずれかが、ヒドロキシルアミンまたは四酸化オスミウムで処理され、そして、ミスマッチ領域を消化するためにピペリジンで処理され得る。ミスマッチ領域の消化後、次いで、生じた物質が、変異部位を決定するために変性ポリアクリルアミドゲル上でサイズで分けられる。例えば、Ｃｏｔｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：４３９７およびＳａｌｅｅｂａら（１９９２）ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌ．２１７：２８６−２９５を参照のこと。好ましい実施形態において、コントロールＤＮＡまたはＲＮＡが、検出のために標識され得る。

さらに別の実施形態において、ミスマッチ切断反応は、細胞のサンプルより得られた９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｃＤＮＡ中の点変異を検出およびマッピングするために規定された系において二本鎖ＤＮＡ中のミスマッチ塩基対を認識する１つ以上のタンパク質（いわゆる「ＤＮＡミスマッチ修復」酵素）を使用する。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉのｍｕｔＹ酵素は、Ｇ／ＡミスマッチでＡを切断し、そしてＨｅＬａ細胞由来のチミジンＤＮＡグリコシラーゼは、Ｇ／ＴミスマッチでＴを切断する（Ｈｓｕら（１９９４）Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ１５：１６５７−１６６２）。例示的実施形態に従って、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の配列（例えば、野生型の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の配列）に基くプローブは、試験細胞からのｃＤＮＡ産物または他のＤＮＡ産物にハイブリダイズされる。二重鎖は、ＤＮＡミスマッチ修復酵素で処理され、そして存在する場合、切断産物は、電気泳動的プロトコルなどから検出され得る。例えば、米国特許第５，４５９，０３９号を参照のこと。

他の実施形態において、電気泳動的移動度の変更を使用して、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子における変異を同定する。例えば、一本鎖コンフォーメーション多型（ＳＳＣＰ）を使用して、変異体核酸と野生型核酸との間の電気泳動的移動度の差異を検出し得る（Ｏｒｉｔａら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ：８６：２７６６；Ｃｏｔｔｏｎ（１９９３）Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．２８５：１２５−１４４およびＨａｙａｓｈｉ（１９９２）Ｇｅｎｅｔ．Ａｎａｌ．Ｔｅｃｈ．Ａｐｐｌ．９：７３−７９もまた参照のこと）。サンプルおよびコントロールの９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の核酸の一本鎖ＤＮＡフラグメントは変性され、そして再生される。一本鎖核酸の二次構造は、配列に従って変化し、電気泳動的移動度において生じた変更は、単一の塩基変化の検出さえ可能にする。ＤＮＡフラグメントは、標識されたプローブで標識されても検出されてもよい。このアッセイの感度は、（ＤＮＡではなく）ＲＮＡを用いることにより増強され、ここで二次構造は、配列の変化により感受性である。好ましい実施形態において、本発明の方法は、電気泳動的移動度の変化に基いて二本鎖へテロ二重鎖分子を分離するためにヘテロ二重鎖分析を利用する（Ｋｅｅｎら（１９９１）ＴｒｅｎｄｓＧｅｎｅｔ７：５）。

なお別の実施形態において、変性剤の勾配を含有するポリアクリルアミドゲル中での変異体フラグメントまたは野生型フラグメントの移動は、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）（Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ３１３：４９５）を使用してアッセイされる。ＤＧＧＥが分析法として使用される場合、ＤＮＡは、例えば、ＰＣＲによって約４０ｂｐの高温融解ＧＣリッチＤＮＡのＧＣクランプを付加することにより完全に変性しないことを保証するように改変される。さらなる実施形態において、温度勾配は、コントロールＤＮＡおよびサンプルＤＮＡの移動度の差異を同定するための変性勾配の代わりに使用される（ＲｏｓｅｎｂａｕｍおよびＲｅｉｓｓｎｅｒ（１９８７）ＢｉｏｐｈｙｓＣｈｅｍ２６５：１２７５３）。

点変異を検出するための他の技術の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：選択的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、選択的増幅、または選択的プライマー伸長。例えば、オリゴヌクレオチドプライマーが調製され得、ここで、公知の変異が中心におかれ、次いで、完全な一致が見出される場合にのみハイブリダイゼーションを可能にする条件下で標的ＤＮＡにハイブリダイズされる（Ｓａｉｋｉら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ３２４：１６３）；Ｓａｉｋｉら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：６２３０）。このような対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドは、このオリゴヌクレオチドがハイブリダイズ膜に結合しそして標識標的ＤＮＡとハイブリダイズする場合に、ＰＣＲ増幅標的ＤＮＡまたは多くの種々の変異にハイブリダイズされる。

あるいは、選択的ＰＣＲ増幅に依存する対立遺伝子特異的増幅技術は、本発明と組合わせて使用され得る。特異的増幅のためのプライマーとして使用されるオリゴヌクレオチドは、分子の中心に目的の変異を保有し得るか（その結果、増幅は、差示的ハイブリダイゼーションに依存する）（Ｇｉｂｂｓら（１９８９）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．１７：２４３７−２４４８）、または適切な条件下で、ミスマッチが、防がれ得るかまたはポリメラーゼ伸長を低減され得る場合、一方のプライマーの３’末端で目的の変異を保有し得る（Ｐｒｏｓｓｎｅｒ（１９９３）Ｔｉｂｔｅｃｈ１１：２３８）。さらに、切断ベース検出を作製するために、変異領域中に新規の制限部位を導入することが、望ましくあり得る（Ｇａｓｐａｒｉｎｉら（１９９２）Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＰｒｏｂｅｓ６：１）。特定の実施形態において、増幅のためにＴａｑリガーゼを使用して増幅もまた行われ得ることが、明らかである（Ｂａｒａｎｙ（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８：１８９）。このような場合に、連結は、５’配列の３’末端で完全なミスマッチが存在する場合にのみ生じ、これにより、増幅の存在または非存在を探索することによって特定の部位で既知の変異の存在を検出し得る。

さらに、本明細書中に記載される予後アッセイを使用して、疾患を効果的に処置するために、被験体が９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のモジュレーター（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、核酸または低分子）を投与され得るか否かを、決定し得る。
（Ｃ．臨床試験の間の効果のモニタリング）
本発明はさらに、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のモジュレーター（例えば、本明細書中において同定された９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のモジュレーター）の、疾患の処置に対する有効性を決定するための方法を提供する。例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子の発現増加、タンパク質レベル増加、あるいは９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性のアップレギュレートにおける、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のモジュレーターの有効性は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子の発現減少、タンパク質レベル減少、あるいは９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性のダウンレギュレートを示す被験体の臨床試験においてモニタリングされ得る。あるいは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子の発現減少、タンパク質レベル減少、あるいは９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性のダウンレギュレートにおける９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のモジュレーターの有効性は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子の発現増加、タンパク質レベル増加、あるいは９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性の増加を示す被験体の臨床試験においてモニタリングされ得る。このような臨床試験において、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子、好ましくは、痛覚に関与する任意の遺伝子の発現または活性が、「読み出し」すなわち特定の細胞の表現型のマーカーとして使用され得る。

例えば（限定のためではなく）、（例えば、本明細書中に記載されるようなスクリーニングアッセイにおいて同定される）９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を調節する因子での処置によって細胞において調節される、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７を含む遺伝子が、同定され得る。よって、ＡＩＤＳ関連障害またはＨＩＶ関連障害に罹患する被験体に対する９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を調節する因子の効果を（例えば、臨床試験において）研究するために、細胞が単離され得、そしてＲＮＡが調製され得、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７、およびＨＩＶ関連障害に関連する他の遺伝子の発現レベルについて分析され得る。遺伝子発現レベル（例えば、遺伝子発現パターン）は、本明細書中に記載されるようなノザンブロット分析またはＲＴ−ＰＣＲによって、あるいは本明細書中に記載される方法の１つによって生成されるタンパク質の量を測定することによって、または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７、または他の遺伝子の活性レベルを測定することによって、定量され得る。このようにして、遺伝子発現パターンは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を調節する因子に対する細胞の生理学的応答を示すマーカーとして働き得る。この応答状態は、個体を９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を調節する因子で処置する前、あるいはその間の種々の時点で測定され得る。

好ましい実施形態において、本発明は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を調節する因子（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、核酸、または本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイによって同定される低分子）での被験体の処置の有効性をモニタリングするための方法を提供し、以下の工程を包含する：（ｉ）この因子の投与前に予め投与するサンプルを被験体から得る工程；（ｉｉ）この予め投与するサンプル中の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルを検出する工程；（ｉｉｉ）１つ以上の後に投与するサンプルを被験体から得る工程；（ｉｖ）これらの後に投与するサンプル中の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルを検出する工程；（ｖ）予め投与するサンプル中の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルを、後に投与するサンプル中の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルと比較する工程；ならびに（ｖｉ）それに応じて被験体に対する因子の投与を変更する工程。例えば、因子の投与増加は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の発現または活性を、検出された（すなわち、因子の有効性を増加させる）レベルよりも高いレベルに増加することが、望ましくあり得る。あるいは、因子の投与減少は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の発現または活性を、検出された（すなわち、因子の有効性を減少させる）レベルよりも低いレベルに減少することが、望ましくあり得る。この実施形態に従って、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の発現または活性は、観察可能な表現型応答の非存在下ですら、因子の有効性の指標として使用され得る。
（ＩＶ．処置方法）
本発明は、被験体（例えば、疾患の危険性のある（または疾患を罹患しそうな）ヒト）を処置する予防法および治療法を提供する。処置の予防法および治療法の両方の観点で、このような処置は、薬理ゲノム学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）の分野から得られる知識に基いて、特異的に仕立てられ（ｔａｉｌｏｒｅ）得るかまたは改変され得る。本明細書中で使用される場合、「薬理ゲノム学」は、遺伝子配列決定、統計的遺伝学および遺伝子発現分析のようなゲノム技術の、臨床開発および市場での薬物への適用をいう。より詳細には、この用語は、患者の遺伝子がどのように薬物に対する患者の応答（例えば、患者の「薬物応答表現型」または「薬物応答遺伝子型」）を決定するのかについての研究をいう。

従って、本発明の別の局面は、個々の薬物応答遺伝子型に従って、本発明の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の分子、または、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のモジュレーターのいずれかを用いる被験体の予防処置または治療処置を仕立てるための方法を提供する。薬理ゲノム学によって、臨床医（ｃｌｉｎｉｃｉａｎ）または内科医（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）は、この処置から最も利益を得る患者に対して予防処置または治療処置を標的化することが可能になり、そして毒性薬物関連副作用を被る患者の処置を避けることが可能になる。
（Ａ．予防法）
１つの局面において、本発明は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の発現または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を調節する因子を被験体に投与することによって、被験体において疾患を予防するための方法を提供する。ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の危険性のある患者は、例えば、本明細書中に記載される診断アッセイまたは予防アッセイのいずれかまたはその組合わせによって、同定され得る。予防剤の投与は、異常な９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の発現または活性に特徴的な症状の発現の前に生じ得、その結果、疾患が、その進行において予防、あるいは遅延される。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の異常の型に依存して、例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のアゴニスト剤、あるいは９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のアンタゴニスト剤が、被験体の処置のために使用され得る。適切な因子は、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイに基いて決定され得る。
（Ｂ．治療法）
ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害が改善され得る方法および組成物が、本明細書中に記載される。特定のウイルス学的障害が、過剰なレベルの遺伝子産物によってか、または異常な活性もしくは過剰な活性を示す遺伝子産物の存在によって、少なくとも部分的にもたらされる。よって、このような遺伝子産物のレベルおよび／または活性の減少は、ＡＩＤＳ関連障害またはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状の改善をもたらす。遺伝子発現レベルまたはタンパク質活性の減少のための技術は、以下に議論される。

あるいは、特定の他のＨＩＶ関連障害が、遺伝子発現レベルの非存在または減少によってかまたはタンパク質活性レベルの減少によって、少なくとも部分的にもたらされる。よって、このようなタンパク質の遺伝子発現および／または活性のレベルの増加は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状の改善をもたらす。

いくつかの場合において、疾患状態における遺伝子のアップレギュレートは、疾患状態に応じたその遺伝子産物に対する保護的役割を反映する。このような遺伝子発現の増加、または遺伝子産物の活性の増加は、それが発揮する保護的効果を強化する。いくつかのＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連疾患の状態は、このような保護的遺伝子の異常に低いレベルの活性から生じ得る。これらの場合においてまた、遺伝子発現のレベルの増加および／またはこのような遺伝子産物の活性の増加は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状の改善をもたらす。標的遺伝子発現レベルまたは標的遺伝子産物活性レベルを増加するための技術は、本明細書中に議論される。

従って、本発明の別の局面は、治療目的で９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の発現または活性を調節する方法に関する。よって、例示的実施形態において、本発明の調節方法は、細胞を、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７、あるいは細胞（例えば、内皮細胞、卵巣細胞、Ｔ細胞または単球）に関連する９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質活性の１つ以上の活性を調節する因子と接触させる工程を、包含する。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質活性を調節する因子は、本明細書中に記載されるような因子（例えば、核酸またはタンパク質、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の天然に存在する標的分子（例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のリガンドまたは基質）、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の抗体、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のアゴニストまたはアンタゴニスト、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のアゴニストまたはアンタゴニストのペプチド模倣物、あるいは、他の低分子）であり得る。１つの実施形態において、この因子は、１つ以上の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を刺激する。このような刺激因子の例としては、活性な９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質、および細胞中に導入された９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７をコードする核酸分子が挙げられる。別の実施形態において、この因子は、１つ以上の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を阻害する。このような阻害因子の例としては、アンチセンスの９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の核酸分子、抗９１４５抗体、抗１７２５抗体、抗３１１抗体、抗８３７抗体、抗５８３０５抗体、抗１５６抗体、抗１４１７５抗体、抗５０３５２抗体、抗３２６７８抗体、抗５５６０抗体、抗７２４０抗体、抗８８６５抗体、抗１２３９６抗体、抗１２３９７抗体、抗１３６４４抗体、抗１９９３８抗体、抗２０７７抗体、抗１７３５抗体、抗１７８６抗体、抗１０２２０抗体、抗１７８２２抗体、抗３３９４５抗体、抗４３７４８抗体、抗４７１６１抗体、抗８１９８２抗体または抗４６７７７抗体、および９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のインヒビターが挙げられる。これらの調節法は、（例えば、細胞を因子とともに培養することによって）インビトロで、あるいは（例えば、因子を被験体に投与することによって）インビボで行われ得る。よって、本発明は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質または核酸分子の、異常な発現もしくは活性または所望されない発現もしくは活性によって特徴付けられる疾患または障害に罹患した個体を処置する方法を提供する。１つの実施形態において、本発明は、因子（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイによって同定される因子）、あるいは９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の発現または活性を調節する（例えば、アップレギュレートするかまたはダウンレギュレートする）因子の組合わせを投与する工程を包含する。別の実施形態において、本方法は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の減少した異常な発現もしくは活性または所望されない発現もしくは活性を補う治療薬として、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質または核酸分子を投与する工程を包含する。

９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性の刺激は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７が異常にダウンレギュレートされる状況および／または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の増加した活性が有益な効果を有するようである状況において望ましい。同様に、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性の阻害は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７が異常にアップレギュレートされる状況および／または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の減少した活性が有益な効果を有するようである状況において望ましい。
（（ｉ）標的遺伝子の発現、合成、または活性を阻害するための方法）
上で考察されるように、ウイルス学的障害に関連する遺伝子は、遺伝子活性の増加したレベルを介してこのような障害を引き起こし得る。いくつかの場合において、このようなアップレギュレーションは、疾患状態に対して原因となるかまたは増悪させる影響を有し得る。種々の技術が、このような遺伝子および／またはタンパク質の発現、合成、または活性を阻害するために使用され得る。

例えば、上記のアッセイを介して同定される化合物のような化合物（阻害性活性を示す）は、本発明に従って、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状を軽減するために使用され得る。このような分子としては、有機低分子、ペプチド、抗体などが挙げられ得るが、これらに限定されない。

例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質に対する内因性リガンドと競合する化合物が投与され得る。リガンド結合した９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の量に生じる減少は、内皮細胞生理学を調節する。この目的のために特に有用であり得る化合物は、例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の可溶性タンパク質または可溶性ペプチド、１つ以上の細胞外ドメインを含むペプチド、またはその一部および／もしくはアナログ（例えば、Ｉｇ−テールド（ｔａｉｌｅｄ）融合タンパク質のような可溶性融合タンパク質を含む）が挙げられる（Ｉｇ−テールド融合タンパク質の産生についての考察について、例えば、米国特許第５，１１６，９６４号を参照のこと）。あるいは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のレセプター部位に結合するが、タンパク質を活性化しない、リガンドアナログまたは抗体のような化合物（例えば、レセプター−リガンドアンタゴニスト）は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の活性を阻害するのに有効であり得る。

さらに、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７遺伝子の発現を阻害するアンチセンス分子およびリボザイム分子もまた、本発明に従って、異常な９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子活性を阻害するために使用され得る。なおさらに、３重らせん分子は、異常な９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子活性を阻害する際に利用され得る。

本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸分子は、代表的に、被験体に投与されるかまたはインサイチュで産生され、その結果、これらは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質をコードする細胞性ｍＲＮＡおよび／またはゲノムＤＮＡにハイブリダイズするかまたは結合して、それによって、例えば、転写および／または翻訳を阻害することによって、タンパク質の発現を阻害する。ハイブリダイゼーションは、安定な二重鎖を形成するための従来のヌクレオチド相補性によって、または、例えば、ＤＮＡ二重鎖に結合するアンチセンス核酸分子の場合、二重らせんの主溝における特異的な相互作用を介してであり得る。本発明のアンチセンス核酸分子の投与の経路の例としては、組織部位での直接的注射が挙げられる。あるいは、アンチセンス核酸分子を改変して、選択された細胞を標的化し、次いで、全身に投与し得る。例えば、全身投与に関して、アンチセンス分子は、例えば、細胞表面レセプターまたは抗原に結合するペプチドまたは抗体に、アンチセンス核酸分子を連結することによって、このアンチセンス分子が、選択された細胞表面上で発現されたレセプターまたは抗原に特異的に結合するように改変され得る。このアンチセンス核酸分子はまた、本明細書中で記載されるベクターを使用して、細胞に送達され得る。アンチセンス分子の十分な細胞内濃度を達成するために、アンチセンス核酸分子が、強力なｐｏｌＩＩプロモーターまたはｐｏｌＩＩＩプロモーターの制御下に配置されるベクター構築物が、好ましい。

なお別の実施形態において、本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸分子は、α−アノマー核酸分子である。α−アノマー核酸分子は、相補的ＲＮＡと特異的な二本鎖ハイブリッドを形成する。ここでは、通常のβ−ユニットとは対照的に、鎖は互いに対して平行に走る（Ｇａｕｌｔｉｅｒら（１９８７）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．１５：６６２５−６６４１）。アンチセンス核酸分子はまた、２’−ｏ−メチルリボヌクレオチド（Ｉｎｏｕｅら（１９８７）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．１５：６１３１−６１４８）またはキメラＲＮＡ−ＤＮＡアナログ（Ｉｎｏｕｅら（１９８７）ＦＥＢＳＬｅｔｔ．２１５：３２７−３３０）を含み得る。

なお別の実施形態において、本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸は、リボザイムである。リボザイムは、これらのリボザイムが相補的領域を有する、一本鎖核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を切断し得るリボヌクレアーゼ活性を有する触媒性ＲＮＡ分子である。従って、リボザイム（例えば、ハンマーヘッドリボザイム（ＨａｓｅｌｈｏｆｆおよびＧｅｒｌａｃｈ（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ３３４：５８５−５９１に記載される））は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡの転写物を触媒的に切断するために使用されて、それによって、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡの翻訳を阻害し得る。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のコード核酸に対して特異性を有するリボザイムは、本明細書中に開示される９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｃＤＮＡ（すなわち、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１）のヌクレオチド配列に基づいて設計され得る。例えば、ＴｅｔｒａｈｙｍｅｎａＬ−１９ＩＶＳＲＮＡの誘導体は、活性部位のヌクレオチド配列が９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のコードｍＲＮＡにおいて切断されるべきヌクレオチド配列に対して相補的であるように構築され得る（例えば、Ｃｅｃｈら、米国特許第４，９８７，０７１号；およびＣｅｃｈら、米国特許第５，１１６，７４２号を参照のこと）。あるいは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡを使用して、ＲＮＡ分子のプールから特異的なリボヌクレアーゼ活性を有する触媒性ＲＮＡを選択し得る（例えば、Ｂａｒｔｅｌ，Ｄ．およびＳｚｏｓｔａｋ，Ｊ．Ｗ．（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ２６１：１４１１−１４１８を参照のこと）。

９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子の発現はまた、標的細胞中で９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子の転写を阻害する三重らせん構造を形成するために、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の調節領域（例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のプロモーターおよび／またはエンハンサー）に相補的なヌクレオチド配列を標的化することによって阻害され得る（例えば、Ｈｅｌｅｎｅ，Ｃ．ら（１９９１）ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｒｕｇＤｅｓ．６（６）：５６９−８４；Ｈｅｌｅｎｅ，Ｃ．（１９９２）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６０：２７−３６；およびＭａｈｅｒ，Ｌ．Ｊ．（１９９２）Ｂｉｏａｓｓａｙｓ１４（１２）：８０７−１５を参照のこと）。

９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質に特異的であり、かつその活性を妨害する抗体もまた、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質機能を調節または阻害するために使用され得る。このような抗体は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質自体、あるいはこのタンパク質の部分に対応するペプチドに対して、本明細書中に記載される標準的技術を使用して作製され得る。このような抗体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Ｆａｂフラグメント、単鎖抗体、またはキメラ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

標的遺伝子タンパク質が細胞内であり、かつ全抗体が使用される例において、内部移行（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ）抗体が好ましくあり得る。リポフェクチンリポソームは、標的エピトープを細胞に結合するＦａｂ領域の抗体またはフラグメントを送達するために使用され得る。抗体のフラグメントが使用される場合、標的タンパク質の結合ドメインに結合する最小の阻害性フラグメントが、好ましい。例えば、標的遺伝子タンパク質に結合する抗体の可変領域のドメインに対応するアミノ酸配列を有するペプチドが使用され得る。このようなペプチドは、当該分野で周知の方法を使用して、化学的に合成され得るかまたは組換えＤＮＡ技術を介して産生され得る（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ（１９８３）、上記；およびＳａｍｂｒｏｏｋら、（１９８９）上記に記載される）。細胞内標的遺伝子エピトープに結合する単鎖中和抗体もまた、投与され得る。このような単鎖抗体は、例えば、Ｍａｒａｓｃｏら、（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：７８８９−７８９３に記載されるような技術を利用することにより、例えば、標的細胞集団内で単鎖抗体をコードするヌクレオチド配列を発現させることによって、投与され得る。

いくつかの例において、標的遺伝子タンパク質は、細胞外であるか、または膜貫通タンパク質（例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質）である。例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の１つ以上の細胞外ドメインに特異的であり、かつその活性を妨害する抗体は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の処置に特に有用である。このような抗体は、特に効率的である。なぜなら、これらは、血流から直接的に標的ドメインにアクセスし得るからである。ペプチド投与に適切な、以下に記載される任意の投与技術が、阻害性標的遺伝子抗体をそれらの作用部位に効率的に投与するために利用され得る。
（（ｉｉ）標的遺伝子活性を再生または増大させる方法）
ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を引き起こす遺伝子は、ＢＰＨおよび／またはＵＩ内で過小発現され得る。あるいは、このような遺伝子のタンパク質産物の活性は、低下され得、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の発症を導く。このような遺伝子発現のダウンレギュレートまたはタンパク質活性の低下は、疾患状態に対する原因的影響または悪化させる影響を有し得る。

いくつかの場合、疾患状態においてアップレギュレートされる遺伝子は、予防効果を発揮し得る。種々の技術が、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に対する予防効果を発揮する、遺伝子および／またはタンパク質の発現、合成、または活性を増大させるために用いられ得る。

この節に記載されるものは、ＨＩＶ関連障害の症状が改善されるレベルまで、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性のレベルが増大され得る方法である。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性のレベルは、例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子発現のレベルを増加させるか、または存在する活性な９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質のレベルを増加させることのいずれかによって、増加され得る。

例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状を改善するのに十分なレベルで、このような症状を示す患者に投与され得る。以下で議論される技術のいずれかが、このような投与のために用いられ得る。当業者は、以下に記載されるような技術を利用して、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の有効な、非毒性用量の濃度を決定する方法を容易に知る。

さらに、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質をコードするＲＮＡ配列は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を示す患者に、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害が改善される９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質のレベルを生じるのに十分な濃度で、直接投与され得る。化合物の細胞内投与を達成する以下に記載される技術（例えば、リポソーム投与）のいずれかは、このようなＲＮＡ分子の投与のために用いられ得る。ＲＮＡ分子は、例えば、本明細書中に記載されるような組換え技術により作製され得る。

さらに、被験体は、遺伝子置換治療により処置され得る。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の機能を有する、正常な９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の産生を指向する、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子、あるいはその部分の１以上のコピーは、ＤＮＡを細胞へと導入する他の粒子（例えば、リポソーム）に加えて、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、およびレトロウイルスベクターを含むが、これらに限定されない、ベクターを用いて細胞へと挿入され得る。さらに、上記のような技術は、ヒト細胞への、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子配列の導入のために用いられ得る。

次いで、細胞、好ましくは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の発現遺伝子配列を含む自系の細胞は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状の改善を可能にする位置で被験体へと導入または再導入され得る。このような細胞置換技術は、例えば、遺伝子産物が、分泌された、細胞外遺伝子産物である場合、好適であり得る。
（Ｃ．薬学的組成物）
本発明の別の局面は、疾患に罹患した被験体を処置するための方法に関する。これらの方法は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の発現または活性を調節する因子（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイにより同定される因子）、またはこのような因子の組み合わせを、被験体に投与することを包含する。別の実施形態では、この方法は、低下した、異常な、または望ましくない、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の発現または活性を補償するための治療として、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質または核酸分子を、被験体に投与することを包含する。

９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性の刺激は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７が異常にダウンレギュレートされる、そして／あるいは上昇した９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性が、有益な効果を有すると考えられる状況において望ましい。同様に、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性の阻害は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７が、異常にアップレギュレートされる、そして／あるいは減少した９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性が、有益な効果を有すると考えられる状況において望ましい。

９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を調節する因子は、このような投与に適切な薬学的組成物を用いて、被験体に投与され得る。このような組成物は、代表的には、因子（例えば、核酸分子、タンパク質、または抗体）および薬学的に受容可能なキャリアを含む。本明細書中で使用される場合、語「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学的投与に適合性の、任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌性および抗真菌性の薬剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。このような媒体および薬剤の、薬学的に活性な物質のための使用は、当該分野で周知である。活性な化合物と非適合性の任意の従来の媒体または薬剤の範囲を除いて、このような媒体の本発明の組成物における使用が意図される。補助的な活性化合物もまた、この組成物に組み込まれ得る。

本発明の治療方法において用いられる薬学的組成物は、その意図される投与経路と適合性となるように処方される。投与経路の例としては、非経口的（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所的）、経粘膜、および直腸投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含み得る：滅菌希釈剤（例えば、注射のための水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝液（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩）、および張性を調整するための薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。ｐＨは、酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）を用いて調整され得る。非経口的調製物は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数用量のバイアルに封入され得る。

注射用途に適切な薬学的組成物は、滅菌注射溶液または分散液の即時調製物のための滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌粉末を含む。静脈内投与については、適切なキャリアには、生理学的生理食塩水、静菌水、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ^ＴＭ（ＢＡＳＦ；Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、この組成物は、滅菌されなければならず、そして容易なシリンジ能力（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度にまで流動性であるべきである。これは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、そして微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用に対して保存されなければならない。このキャリアは、溶媒または分散媒体（例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）を含む）、ならびにそれらの安定な混合物であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって、分散の場合に必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなど）によって達成され得る。多くの場合、等張剤（例えば、糖、ポリアルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、および塩化ナトリウム）をこの組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の延長した吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）をこの組成物中に含むことによって、もたらされ得る。

滅菌注射用溶液は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を調節する因子（例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質のフラグメント、あるいは抗９１４５抗体、抗１７２５抗体、抗３１１抗体、抗８３７抗体、抗５８３０５抗体、抗１５６抗体、抗１４１７５抗体、抗５０３５２抗体、抗３２６７８抗体、抗５５６０抗体、抗７２４０抗体、抗８８６５抗体、抗１２３９６抗体、抗１２３９７抗体、抗１３６４４抗体、抗１９９３８抗体、抗２０７７抗体、抗１７３５抗体、抗１７８６抗体、抗１０２２０抗体、抗１７８２２抗体、抗３３９４５抗体、抗４３７４８抗体、抗４７１６１抗体、抗８１９８２抗体または抗４６７７７抗体）を、上記で列挙した成分の１以上の組合せを用いて、必要とされる量で、適切な溶媒中に取り込ませ、必要に応じて、続いて濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散剤は、活性化合物を、塩基性分散媒体および上記に列挙された成分のうちの必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクル中に取り込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、減圧乾燥および凍結乾燥であり、これらは、予め滅菌濾過された溶液から活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を生じる。

経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用キャリアを含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤に加圧され得る。経口治療投与の目的で、この活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、そして錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用され得る。経口組成物はまた、うがい薬としての使用のための流体キャリアを使用して調製され得、ここで、流体キャリア中の化合物は、経口的に適用され、そしてスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）されて、吐き出されるか、または飲み込まれる。薬学的に適合性の結合剤、および／またはアジュバント材料が、この組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれかまたは同様の性質を有する化合物を含み得る：結合剤（例えば、微結晶セルロース、ガムトラガントまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチ）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ）；グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；あるいは矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー）。

吸入による投与のために、化合物は、適切な噴霧剤（例えば、二酸化炭素のような気体）を含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。

全身投与もまた、経粘膜手段または経皮手段によってなされ得る。経粘膜投与または経皮投与のために、透過されるべき障壁に対して適切な透過剤が、処方物中に使用される。そのような透過剤は、当該分野で一般的に公知であり、そのような透過剤としては、例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは坐剤の使用を介して達成され得る。経皮投与のために、活性化合物は、当該分野で一般的に公知であるような、軟膏、軟膏剤、ゲル、またはクリームへと処方される。

９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を調節する薬剤もまた、（例えば、カカオ脂および他のグリセリドのような、従来の坐剤基剤を用いて）坐剤の形態で調製され得るか、または経直腸送達のために保持浣腸の形態で調製され得る。

１つの実施形態において、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を調節する薬剤は、その化合物が身体から迅速に排出されるのを防ぐキャリアを用いて調製される（例えば、移植物および微小カプセル化送達システムを含む、徐放性処方物）。生分解性の生体適合性ポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸）が、使用され得る。そのような処方物の調製方法は、当業者にとって明らかである。それらの物質はまた、ＡｌｚａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手され得る。リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を含む、感染細胞標的化リポソームを含む）もまた、薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるような、当業者に公知の方法に従って調製され得る。

投与の容易さおよび投与量の均一さのために、単位投与形態で、経口組成物または非経口組成物を処方することが、特に有利である。本明細書中で使用される場合、単位投与形態とは、処置される被験体にとっての単位投与量として適切な、物理的に別個の単位を指す；各単位は、必要な薬学的キャリアに付随した状態で、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の単位投薬形態についての説明は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を調節する薬剤の独特の特徴、ならびに達成されるべき特定の治療効果、ならびに被験体の処置のためにそのような薬剤を配合する分野に固有の制限により決定され、直接依存する。

そのような薬剤の毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死生である用量）およびＥＤ５０（集団のうちの５０％において治療上有効な用量）を決定するための、細胞培養物または実験動物における標準的薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、そしてそれは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表され得る。大きな治療指数を示す薬剤が、好ましい。毒性副作用を示す薬剤が使用され得るが、非感染細胞に対して生じ得る損傷を最小にして副作用を低減するために、罹患した組織部位にそのような薬剤を標的化する送達システムを設計するために注意が払われるべきである。

細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータは、ヒトにおける使用のために一定範囲の投与量を処方する際に使用され得る。そのような９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の調節薬剤の投与量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないかまたは全く伴わない、ＥＤ５０を含む一定範囲の循環濃度内に存在する。その投与量は、使用される投与形態および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動し得る。本発明の治療方法において使用されるどの薬剤についても、治療上有効な用量は、細胞培養アッセイからまず推定され得る。細胞培養において決定されるようなＩＣ５０（すなわち、症状の最大阻害半分を達成する試験化合物濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するための用量が、動物モデルにおいて処方され得る。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために、使用され得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。

本明細書中で規定される場合、タンパク質またはポリペプチドの治療上有効な量（すなわち、有効投与量）は、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、およびなおより好ましくは、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、２〜９ｍｇ／ｋｇ体重、３〜８ｍｇ／ｋｇ体重、４〜７ｍｇ／ｋｇ体重、または５〜６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。特定の要因が、被験体を有効に処置するために必要な投与量に影響し得ることを当業者は認識し、そのような要因としては、疾患もしくは障害の重篤度、以前の処置、被験体の全身の健康および／または年齢、ならびに存在する他の疾患が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、治療上有効な量のタンパク質、ポリペプチド、または抗体を用いる被験体の処置は、単回処置を包含し得るかまたは、好ましくは、一連の処置を包含し得る。

好ましい例において、被験体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の間の範囲にある抗体、タンパク質、またはポリペプチドを用いて、１週間に１回、約１〜１０週間の間、好ましくは２〜８週間の間、より好ましくは約３〜７週間の間、なおより好ましくは約４週間、５週間、または６週間の間、処置される。処置に使用される抗体、タンパク質、またはポリペプチドの有効投与量は、特定の処置経過にわたって増加または減少し得ることもまた、認識される。投与量の変化は、本明細書中に記載される診断アッセイの結果から生じ得、そしてその結果から明らかになり得る。

本発明は、発現または活性を調節する薬剤を包含する。薬剤は、例えば、低分子であり得る。例えば、そのような低分子としては、ペプチド、ペプチド模倣物、アミノ酸、アミノ酸アナログ、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドアナログ、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、約１０，０００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物（すなわち、ヘテロ有機化合物および有機金属化合物を含む）、約５，０００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物、約１，０００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物、約５００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物、ならびにそのような化合物の塩、エステル、および他の薬学的に受容可能な形態が挙げられるが、これらに限定されない。低分子薬剤の適切な用量は、当業者である医師、獣医師、または研究者の知識内にある多数の要因に依存することが理解される。この低分子の用量は、例えば、処置される被験体またはサンプルの身元、サイズおよび状態に依存して変化し、さらに、適用可能な場合は、その組成物が投与される経路、ならびに本発明の核酸もしくはポリペプチドに対してその低分子が有することを実施者が望む効果に依存して変化する。

例示的な用量としては、被験体またはサンプルの重量１ｋｇあたり、ミリグラム量またはマイクログラム量の低分子（例えば、約１μｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ）が挙げられる。低分子の適切な用量は、調節されるべき発現または活性に関するその低分子の能力に依存することが、さらに理解される。そのような適切な用量は、本明細書中に記載されるアッセイを使用して決定され得る。これらの低分子のうちの１つ以上が、本発明のポリペプチドまたは核酸の発現もしくは活性を調節するために動物（例えば、ヒト）に投与される場合、医師、獣医師、または研究者は、例えば、最初に比較的低用量を処方し、その後、適切な応答が得られるまでその用量を増加させ得る。さらに、特定の任意の動物被験体についての特定の用量レベルは、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、被験体の年齢、被験体の体重、被験体の全身の健康、被験体の性別、および被験体の食餌、投与時期、投与経路、排出速度、任意の薬物組み合わせ、ならびに調節されるべき発現または活性の程度を含む）に依存することが、理解される。

さらに、抗体（またはそのフラグメント）は、治療部分（例えば、サイトトキシン）、治療剤、または放射性金属イオンに結合体化され得る。サイトトキシンまたは細胞傷害性薬剤は、細胞に対して有害な任意の薬剤を包含する。例としては、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロパロノール、およびピューロマイシン、ならびにそれらのアナログまたはホモログが挙げられる。治療剤としては、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ））、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｔｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびｃｉｓ−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（前名ダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（前名アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、ならびに抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の結合体は、所定の生物学的応答を改変するために使用され得、その薬物部分は、古典的な化学的治療剤に限定するように解釈されるべきではない。例えば、その薬物部分は、所望の生物学的活性を保有するタンパク質またはポリペプチドであり得る。そのようなタンパク質としては、例えば、トキシン（例えば、アブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素、またはジフテリアトキシン）；タンパク質（例えば、腫瘍壊死因子、α−インターフェロン、β−インターフェロン、神経成長因子、血小板由来増殖因子、組織プラスミノゲン活性化因子）；または生物学的応答改変因子（例えば、リンホカイン、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）、あるいは他の増殖因子が挙げられ得る。

そのような治療部分を抗体に結合体化するための技術は、周知である。例えば、ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＡｎｄＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄら編（ＡｌａｎＲ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８５）、ｐｐ．２４３〜５６のＡｒｎｏｎら、「ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＦｏｒＩｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇＯｆＤｒｕｇｓＩｎＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ」；ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ（第２版）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら編（ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８７）ｐｐ．６２３〜５３のＨｅｌｌｓｔｒｏｍら「ＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＦｏｒＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ」；ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ’８４：ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＡｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａら編，ｐｐ．４７５〜５０６（１９８５）のＴｈｏｒｐｅ、「ＡｎｔｉｂｏｄｙＣａｒｒｉｅｒｓＯｆＣｙｔｏｔｏｘｉｃＡｇｅｎｔｓＩｎＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ：ＡＲｅｖｉｅｗ］、ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＦｏｒＣａｎｃｅｒＤｅｔｅｃｔｉｏｎＡｎｄＴｈｅｒａｐｙ，Ｂａｌｄｗｉｎら編（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ１９８５）ｐｐ．３０３〜１６の「Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，ＡｎｄＦｕｔｕｒｅＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅＯｆＴｈｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＵｓｅＯｆＲａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄＡｎｔｉｂｏｄｙＩｎＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ」；ならびにＴｈｏｒｐｅら「ＴｈｅＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎＡｎｄＣｙｔｏｔｏｘｉｃＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓＯｆＡｎｔｉｂｏｄｙ−ＴｏｘｉｎＣｏｎｊｕｇａｔｅｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９〜５８（１９８２）を参照のこと。あるいは、抗体は、Ｓｅｇａｌによって米国特許第４，６７６，９８０号中に記載されるように、抗体へテロ結合体を形成するために二次抗体と結合され得る。

本発明の方法において使用される核酸分子は、ベクター中に挿入され得、そして遺伝子治療ベクターとして使用され得る。遺伝子治療ベクターは、例えば、静脈内注射、局所投与（米国特許第５，３２８，４７０号を参照のこと）または定位注射（例えば、Ｃｈｅｎら、（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１：３０５４〜３０５７を参照のこと）によって、被験体に送達され得る。その遺伝子治療ベクターの薬学的調製物は、受容可能な希釈剤中に遺伝子治療ベクターを含み得るか、または遺伝子送達ビヒクルが組み込まれた徐放マトリクスを含み得る。あるいは、完全な遺伝子送達ベクター（例えば、レトロウイルスベクター）が組換え細胞からインタクトで産生され得る場合、その薬学的調製物は、遺伝子送達系を産生する１つ以上の細胞を含み得る。
（Ｄ．薬理ゲノム学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ））
本発明の治療法と組み合わせて、薬理ゲノム学（すなわち、被験体の遺伝子型と、外来化合物または外来薬物に対するその被験体の応答との間の関連性の研究）が、考慮され得る。治療剤の代謝における差異は、薬理学的に活性な薬物の用量と血液濃度との間の関係を変更することによって、重篤な毒性または治療の失敗をもたらし得る。従って、医師または臨床医は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を調節する薬剤を投与するか否か、ならびに９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を調節する薬剤を用いる処置の投与量および／もしくは治療レジメンを調整するか否かを決定する際に、関連のある薬理ゲノム学研究において得られる知識を適用することを考慮し得る。

薬理ゲノム学は、罹患した個人における変化した薬物の性質および異常な作用に起因する、薬物に対する応答における臨床学的に有意な遺伝的変動を取り扱う。例えば、Ｅｉｃｈｅｌｂａｕｍ，Ｍ．ら、（１９９６）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３（１０〜１１）：９８３〜９８５およびＬｉｎｄｅｒ，Ｍ．Ｗ．ら、（１９９７）Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４３（２）：２５４〜２６６を参照のこと。一般に、２つの型の薬理ゲノム学的条件は、区別され得る。遺伝的条件は、薬物が身体に作用する様式を変更する（変化した薬物作用）単一因子として伝達したか、または遺伝的条件は、身体が薬物に作用する様式を変更する（変化した薬物代謝）単一因子として伝達した。これらの薬理ゲノム学的条件は、稀な遺伝子欠損または天然に存在する多型のいずれかとして、存在し得る。例えば、グルコース−６−リン酸アミノペプチダーゼ欠損（Ｇ６ＰＤ）は、一般的な遺伝性酵素病であり、ここで、主な臨床学的合併症は、酸化剤薬物（抗マラリア薬、スルホンアミド、鎮痛薬、ニトロフラン）の摂取およびソラマメの消費後の溶血である。

「ゲノムワイド相関解析（ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）」として知られている、薬物応答を予測する遺伝子を同定するための１つの薬理ゲノム学的アプローチは、すでに知られている遺伝子関連マーカー（例えば、「二座対立遺伝子」マーカーマップ（これは、ヒトゲノム上の６０、０００〜１００，０００の多型部位または変動部位からなり、その部位の各々は、２つの改変体を有する））からなるヒトゲノムの高分離度マップに、主に依存する。このような高分離度ゲノムマップは、特定の観察された薬物応答または副作用に関連したマーカーを同定するために、フェーズＩＩ／フェーズＩＩＩの薬物試験に参加した統計学的に有意な数の患者の各々のゲノムのマップと比較され得る。あるいは、このような高分離度マップは、ヒトゲノムにおいて、数千万個の公知の一塩基多型（ＳＮＰ）の組み合わせから生じ得る。本明細書中で使用される場合、「ＳＮＰ」とは、ＤＮＡストレッチにおいて、単一のヌクレオチド塩基において生じる共通の変化である。例えば、ＳＮＰは、１０００塩基のＤＮＡごとに１回生じ得る。ＳＮＰは、疾患プロセスに関与し得るが、大部分は、疾患に関連していないかもしれない。このようなＳＮＰの発生に基づく遺伝地図を考慮すると、個体は、これらの個々のゲノムにおける特定のＳＮＰパターンに依存して、遺伝カテゴリーへと分類され得る。このような様式において、処置レジメンは、遺伝的に類似する個体の間で共通であり得る特性を考慮して、遺伝的に類似する個体の群に合わせて変更され得る。

あるいは、「候補遺伝子アプローチ」と呼ばれる方法が、薬物応答を予測する遺伝子を同定するために用いられ得る。この方法に従って、薬物標的をコードする遺伝子が既知である場合（例えば、本発明の方法において使用される９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質）、その遺伝子の共通のすべての改変体は、その集団においてかなり容易に同定され得、そして別の遺伝子バージョンに対する１つの遺伝子バージョンを有することが特定の薬物応答に関連するか否かが決定され得る。

例示的実施形態として、薬物代謝酵素の活性は、薬物作用の強度および持続時間の両方の主要な決定因子である。薬物代謝酵素（例えば、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ２（ＮＡＴ２）およびシトクロムＰ４５０酵素であるＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９）の遺伝子多型の発見は、患者が標準的かつ安全な用量の薬物を摂取した後に、予測される薬物効果を得ることも過大な薬物応答および重篤な毒性を示すこともない理由に関する説明を提供した。これらの多型は、その集団中で２つの表現型（代謝が速い者（ＥＭ）および代謝が遅い者（ＰＭ））で発現される。ＰＭの有病率は、種々の集団間で異なる。例えば、ＣＹＰ２Ｄ６をコードする遺伝子は、非常に多型性であり、いくつかの変異が、ＰＭにおいて同定されており、そのすべてが、機能的ＣＹＰ２Ｄ６の不在をもたらす。ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９の代謝速度が遅い者は、標準的用量を受けたときに、過大な薬物応答および副作用を非常に頻繁に経験する。代謝物が活性な治療部分である場合、ＰＭは、ＣＹＰ２Ｄ６が形成した代謝物であるモルヒネにより媒介されるコデインの鎮痛効果について示されるような、治療応答を示さない。その他の極端な者は、標準的用量に対して応答しない、いわゆる代謝が著しく速い者である。最近、著しく速い代謝の分子的基礎が、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子増幅に起因することが同定された。

あるいは、「遺伝子発現プロファイリング」と呼ばれる方法が、薬物応答を予測する遺伝子を同定するために用いられ得る。例えば、薬物（例えば、本発明の方法において使用される９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の分子、または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のモジュレーター）を投薬された動物の遺伝子発現は、毒性に関連する遺伝子経路が作動するかの指標を与え得る。

上記薬理ゲノム学的アプローチのうちの１つより多くから得られる情報が、被験体の予防的処置または治療的処置のための、適切な投薬量および処置レジメンを決定するために使用され得る。この知識は、投薬または薬物選択に適用される場合、有害な反応または治療の失敗を回避し得、それによって、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を調節する薬剤で、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に罹患している被験体を処置する場合、治療効果または予防効果を増強し得る。
（Ｖ．本発明の方法において使用される、組換え発現ベクターおよび宿主細胞）
本発明の方法（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイ）は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質（またはその一部）をコードする核酸を含むベクター（好ましくは発現ベクター）の使用を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「ベクター」とは、連結された別の核酸を輸送可能である、核酸分子を指す。１つの型のベクターは、「プラスミド」であり、「プラスミド」とは、さらなるＤＮＡセグメントが連結され得る、環状の二本鎖ＤＮＡの輪を指す。別の型のベクターは、ウイルスベクターであり、そのベクターにおいて、さらなるＤＮＡセグメントが、ウイルスゲノム中に連結され得る。特定のベクターは、導入される宿主細胞中で自律複製可能である（例えば、細菌複製起点を有する細菌ベクター、およびエピソーム性哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム性哺乳動物ベクター）は、宿主細胞中に導入された際に、宿主細胞のゲノム中に組み込まれ、それによって、その宿主ゲノムとともに複製される。さらに、特定のベクターは、作動可能に連結された遺伝子の発現を指向可能である。そのようなベクターは、本明細書中で「発現ベクター」と呼ばれる。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、しばしば、プラスミドの形態である。本明細書において、「プラスミド」と「ベクター」とは、互換可能に使用され得る。なぜなら、プラスミドは、ベクターの最も一般的に使用される形態であるからである。しかし、本発明は、等価な機能を提供する、そのような他の形態の発現ベクター（例えば、ウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、およびアデノ随伴ウイルス））を包含することが意図される。

本発明の方法において使用される組換え発現ベクターは、宿主細胞中での核酸の発現に適切な形態にある本発明の核酸を含む。このことは、その組換え発現ベクターが、発現されるべき核酸配列に作動可能に連結された１つ以上の調節配列（発現のために使用される宿主細胞に基いて選択される）を含むことを意味する。組換え発現ベクターにおいて、「作動可能に連結された」とは、目的のヌクレオチド配列が、（例えば、インビトロでの転写／翻訳系において、またはそのベクターが宿主細胞中に導入される場合は、その宿主細胞において）そのヌクレオチド配列の発現を可能にする様式で調節配列に連結されていることを意味することが意図される。用語「調節配列」は、プロモーター、エンハンサー、および他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むことが意図される。そのような調節配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ（１９９０）ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌ．１８５：３〜７に記載される。調節配列とは、多くの型の宿主細胞においてヌクレオチド配列の構成的発現を指向する配列、および特定の宿主細胞においてのみそのヌクレオチド配列の発現を指向する配列（例えば、組織特異的調節配列）を包含する。発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望されるタンパク質発現レベルなどのような因子に依存し得ることが、当業者により認識される。本発明の発現ベクターは、宿主細胞内に導入され得、それにより本明細書中に記載されるような核酸によってコードされるタンパク質またはペプチド（融合タンパク質または融合ペプチドを含む）（例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の変異体形態、融合タンパク質など）を産生し得る。

本発明の方法において使用される組換え発現ベクターは、原核生物細胞または真核生物細胞における９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の発現のために設計され得る。例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質は、Ｅ．ｃｏｌｉのような細菌細胞、昆虫細胞（バキュロウイルス発現ベクターを使用する）、酵母細胞、または哺乳動物細胞において発現され得る。適切な宿主細胞は、Ｇｏｅｄｄｅｌ（１９９０）前出においてさらに記載される。あるいは、組換え発現ベクターは、例えば、Ｔ７プロモーター調節配列およびＴ７ポリメラーゼを使用して、インビトロで転写および翻訳され得る。

原核生物におけるタンパク質の発現は、融合タンパク質または非融合タンパク質のいずれかの発現を指向する構成性プロモーターまたは誘導性プロモーターを含むベクターを使用して、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて最も頻繁に行われる。融合ベクターは、ベクター中にコードされるタンパク質に、通常は、組換えタンパク質のアミノ末端に、多くのアミノ酸を付加する。このような融合ベクターは、代表的には、３つの目的を果たす：１）組換えタンパク質の発現を増大させること；２）組換えタンパク質の可溶性を増大させること；および３）アフィニティー精製におけるリガンドとして作用することにより、組換えタンパク質の精製を補助すること。しばしば、融合発現ベクターにおいて、タンパク質分解性切断部位は、融合部分と組換えタンパク質の接合部に導入され、融合タンパク質の精製に続いて、組換えタンパク質を融合部分から分離することが可能になる。このような酵素、およびそれらのコグネイト認識配列は、第Ｘａ因子、トロンビンおよびエンテロキナーゼを含む。代表的な融合発現ベクターとしては、それぞれ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトースＥ結合タンパク質、またはプロテインＡを、標的組換えタンパク質に融合させる、ｐＧＥＸ（ＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈＩｎｃ；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｂ．およびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｓ．（１９８８）Ｇｅｎｅ６７：３１−４０）、ｐＭＡＬ（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）およびｐＲＩＴ５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）が挙げられる。

精製融合タンパク質は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性アッセイ（例えば、以下に詳細に記載される直接的アッセイまたは競合アッセイ）において、または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質に特異的な抗体を生成するために利用され得る。好ましい実施形態において、本発明のレトロウイルス発現ベクターにおいて発現される９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の融合タンパク質は、骨髄細胞に感染させるために利用され得る。続いて、この骨髄細胞は、照射されたレシピエントに移植される。次いで、被験体レシピエントの病態は、十分な時間（例えば、６週間）が経過した後に試験される。

別の実施形態において、本発明の核酸は、哺乳動物発現ベクターを使用して、哺乳動物細胞において発現される。哺乳動物発現ベクターの例としては、ｐＣＤＭ８（Ｓｅｅｄ，Ｂ．（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ３２９：８４０）およびｐＭＴ２ＰＣ（Ｋａｕｆｍａｎら（１９８７）ＥＭＢＯＪ．６：１８７−１９５）が挙げられる。哺乳動物細胞において使用される場合、発現ベクターの制御機能は、しばしば、ウイルス調節エレメントにより提供される。例えば、一般に使用されるプロモーターは、ポリオーマウイルス、アデノウイルス２、サイトメガロウイルスおよびシミアンウイルス４０に由来する。原核生物細胞および真核生物細胞両方について適切な他の発現系については、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．ら，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ．第２版、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９の第１６章および第１７章を参照のこと。

別の実施形態において、組換え哺乳動物発現ベクターは、特定の細胞型においてこの核酸の発現を優先的に指向し得る（例えば、組織特異的調節エレメントがこの核酸を発現させるために使用される）。

本発明の方法は、本発明のＤＮＡ分子を含む組換え発現ベクター（このＤＮＡ分子は、この発現ベクターにアンチセンス方向にてクローニングされる）をさらに使用し得る。すなわち、このＤＮＡ分子は、（このＤＮＡ分子の転写による）９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡに対してアンチセンスであるＲＮＡ分子の発現を可能にする様式にて、調節配列に作動可能に連結される。種々の細胞型（例えば、ウイルスプロモーターおよび／またはエンハンサー）におけるアンチセンスＲＮＡ分子の連続的発現を指向する、アンチセンス方向にクローニングされる核酸に作動可能に連結される調節配列が選択され得るか、またはアンチセンスＲＮＡの構成的発現、組織特異的発現、または細胞型特異的発現を指向する調節配列が、選択され得る。このアンチセンス発現ベクターは、組換えプラスミド、ファージミド、または弱毒化ウイルスの形態にあり得、この中でアンチセンス核酸は、高効率調節領域の制御下で生成され、その活性は、ベクターが導入される細胞型により決定され得る。アンチセンス遺伝子を使用する遺伝子発現の調節の議論については、Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｈ．ら，ＡｎｔｉｓｅｎｓｅＲＮＡａｓａｍｏｌｅｃｕｌａｒｔｏｏｌｆｏｒｇｅｎｅｔｉｃｒａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｖｉｅｗｓ−ＴｒｅｎｄｓｉｎＧｅｎｅｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１（１）１９８６を参照のこと。

本発明の別の局面は、本発明の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の核酸分子（例えば、組換え発現ベクター内の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の核酸分子、あるいは宿主細胞ゲノムの特定の部位への相同組換えを可能にする配列を含む、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の核酸分子）が導入される宿主細胞の使用に関する。用語「宿主細胞」および「組換え宿主細胞」は、本明細書中で交換可能に使用される。このような用語は、特定の被験体細胞のみならず、このような細胞の子孫または潜在的子孫もまた言及することが理解される。特定の改変が、変異または環境的影響のいずれかに起因して、次の世代に生じ得るので、このような子孫は、実際に、親細胞と同一でなくてもよいが、本明細書中で使用される用語の範囲内になお含まれる。

宿主細胞は、任意の原核生物細胞または真核生物細胞であり得る。例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質は、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）、昆虫細胞、酵母または哺乳動物細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）またはＣＯＳ細胞）で発現され得る。他の適切な宿主細胞は、当業者に公知である。

ベクターＤＮＡは、従来の形質転換技術またはトランスフェクション技術を介して、原核生物細胞または真核生物細胞に導入され得る。本明細書中で使用される場合、用語「形質転換」および「トランスフェクション」とは、外来性の核酸（例えば、ＤＮＡ）を宿主細胞中に導入するための当該分野で認識される種々の技術をいうことを意図し、これらとしては、リン酸カルシウムまたは塩化カルシウムの共沈殿、ＤＥＡＥデキストラン媒介性トランスフェクション、リポフェクション、またはエレクトロポレーションが挙げられる。宿主細胞を形質転換またはトランスフェクトするための適切な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，第２版，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮＹ、１９８９）および他の実験室マニュアルに見出され得る。

本発明の方法において使用される宿主細胞（例えば、培養物中の原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞）を使用して、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質を生成（すなわち、発現）し得る。従って、本発明はさらに、本発明の宿主細胞を使用して９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質を生成するための方法を提供する。１つの実施形態において、本方法は、本発明の宿主細胞（この細胞中に９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質をコードする組換え発現ベクターが導入されている）を適切な培地中で培養して、その結果９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質を生成する工程を、包含する。別の実施形態において、本方法はさらに、その培地または宿主細胞から９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質を単離する工程を包含する。
（ＶＩ．本発明の方法において使用される、単離された核酸分子）
本発明の方法は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質、またはそれらの生物学的に活性な部分をコードする、単離された核酸分子の使用、ならびに、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７をコードする核酸分子（例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡ）を同定するための、ハイブリダイゼーションプローブとしての使用に十分な核酸フラグメントの使用、ならびに９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の核酸分子を増幅または変異させるためのＰＣＲプライマーとしての使用のためのフラグメントの使用を、包含する。本明細書中で使用される場合、用語「核酸分子」は、ＤＮＡ分子（例えば、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）およびＲＮＡ分子（例えば、ｍＲＮＡ）、ならびにヌクレオチドアナログを使用して生成されたＤＮＡアナログまたはＲＮＡアナログを含むことが意図される。この核酸分子は、一本鎖でも二本鎖でもあり得るが、好ましくは二本鎖ＤＮＡである。

本発明の方法において使用される核酸分子（例えば、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１のヌクレオチド配列またはその部分を有する核酸分子）は、標準的な分子生物学的技術および本明細書中に提供される配列情報を使用して単離され得る。ハイブリダイゼーションプローブとして、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１の核酸配列の全部または一部を使用して、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の核酸分子が、（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．Ｆｒｉｔｓｈ，Ｅ．Ｆ．，およびＭａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，第２版，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮＹ、１９８９に記載されるような）標準的なハイブリダイゼーション技術およびクローニング技術を使用して単離され得る。

さらに、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１の全部または一部を含有する核酸分子が、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１の配列に基づいて設計した合成オリゴヌクレオチドプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって、単離され得る。

本発明の方法において使用される核酸は、標準的なＰＣＲ増幅技術に従って、テンプレートとしてのｃＤＮＡ、ｍＲＮＡあるいはゲノムＤＮＡと、適切なオリゴヌクレオチドプライマーとを使用して、増幅され得る。さらに、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のヌクレオチド配列に対応するオリゴヌクレオチドが、標準的な合成技術（例えば、自動ＤＮＡ合成機を使用すること）によって、調製され得る。

好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される単離された核酸分子は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１に示されるヌクレオチド配列の相補体；またはこれらのヌクレオチド配列のいずれかの部分を含む。配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１に示されるヌクレオチド配列に相補的である核酸分子とは、この核酸分子は配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１に示されるヌクレオチド配列にハイブリダイズし得それによって安定な二重鎖を形成するように、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１に示されるヌクレオチド配列に十分に相補的である核酸分子である。

なお別の好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される単離された核酸分子は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１に示されるヌクレオチド配列の全長、またはこのヌクレオチド配列のいずれかの部分に、少なくとも約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上同一であるヌクレオチド配列を含有する。

さらに、本発明の方法において使用される核酸分子は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１の核酸配列の部分（例えば、プローブもしくはプライマーとして使用され得るフラグメント）のみ、または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の部分（例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の生物学的に活性な部分）をコードするフラグメントのみを含み得る。代表的に、プローブ／プライマーは、実質的に精製されたオリゴヌクレオチドを含む。代表的に、このオリゴヌクレオチドは、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１のセンス配列のうちか；配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１のアンチセンス配列のうちか；あるいは配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１の天然に存在する対立遺伝子改変体もしくは対立遺伝子変異体のうちの、少なくとも約１２個または１５個、好ましくは約２０個または２５個、より好ましくは約３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個または７５個連続したヌクレオチドに、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列領域を含む。１つの実施形態において、本発明の方法において使用される核酸分子は、１００ヌクレオチド長、１００ヌクレオチド長〜２００ヌクレオチド長、２００ヌクレオチド長〜３００ヌクレオチド長、３００ヌクレオチド長〜４００ヌクレオチド長、４００ヌクレオチド長〜５００ヌクレオチド長、５００ヌクレオチド長〜６００ヌクレオチド長、６００ヌクレオチド長〜７００ヌクレオチド長、７００ヌクレオチド長〜８００ヌクレオチド長、８００ヌクレオチド長〜９００ヌクレオチド長、９００ヌクレオチド長〜１０００ヌクレオチド長、１０００ヌクレオチド長〜１１００ヌクレオチド長、１１００ヌクレオチド長〜１２００ヌクレオチド長、１２００ヌクレオチド長〜１３００ヌクレオチド長以上よりも長く、かつストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１の核酸分子にハイブリダイズする、ヌクレオチド配列を含む。

本明細書中で使用される場合、用語「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする」とは、互いに有意に同一または相同であるヌクレオチ配列が、互いにハイブリダイズされたままである、ハイブリダイゼーションおよび洗浄するための条件を記載することを意図する。好ましくは、この条件は、互いに対して少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、なおより好ましくは少なくとも約８５％または９０％同一である配列が、互いにハイブリダイズしたままであるような条件である。このようなストリンジェントな条件は、当業者に公知であり、そしてＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌら編、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９５），２節，４節および６節に見出され得る。さらなるストリンジェントな条件は、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，Ｓａｍｂｒｏｏｋら、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ、ＮＹ（１９８９），７節、９節および１１節に見出され得る。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の好ましい非限定的な例としては、約６５〜７０℃での、４×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中でのハイブリダイゼーション（または約４２〜５０℃での、４×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でハイブリダイゼーション）、次いで約６５℃〜７０℃での、１×ＳＳＣで１回以上の洗浄が挙げられる。高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の好ましい非限定的な例としては、約６５〜７０℃での、１×ＳＳＣ中でのハイブリダイゼーション（または約４２〜５０℃での、１×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でのハイブリダイゼーション）、次いで約６５℃〜７０℃での、０．３×ＳＳＣで１回以上の洗浄が挙げられる。低いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件の好ましい非限定的な例としては、約５０〜６０℃での、４×ＳＳＣ中でのハイブリダイゼーション（または約４０〜４５℃での、６×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でのハイブリダイゼーション）、次いで約５０℃〜６０℃での、２×ＳＳＣで１回以上の洗浄が挙げられる。上記の値の中間の範囲（例えば、６５〜７０℃または４２〜５０℃）もまた、本発明に含まれることが意図される。ＳＳＰＥ（１×ＳＳＰＥは、０．１５ＭＮａＣｌ、１０ｍＭＮａＨ_２ＰＯ_４および１．２５ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ７．４である）が、ハイブリダイゼーション緩衝液および洗浄緩衝液中でＳＳＣ（１×ＳＳＣは、０．１５ＭＮａＣｌおよび１５ｍＭクエン酸ナトリウムである）に代わって置き換わり得る；洗浄は、各ハイブリダイゼーションが終了した後で、１５分間実行される。５０塩基対長未満であることが予測されるハイブリッドのためのハイブリダイゼーション温度は、ハイブリッドの融解温度（Ｔ_ｍ）より５〜１０℃低くあるべきであり、ここでＴ_ｍが以下の式に従って決定される。１８塩基対長未満であるハイブリッドについて、Ｔ_ｍ（℃）＝２（Ａ塩基＋Ｔ塩基の数）＋４（Ｇ塩基＋Ｃ塩基の数）。１８塩基対長と４９塩基対長との間であるハイブリッドについて、Ｔ_ｍ（℃）＝８１．５＋１６．６（ｌｏｇ_１０［Ｎａ^＋］）＋０．４１（％Ｇ＋Ｃ）−（６００／Ｎ）（ここで、Ｎはハイブリッド中の塩基の数であり、そして［Ｎａ^＋］は、ハイブリダイゼーション緩衝液中のナトリウムイオンの濃度である（１×ＳＳＣについての［Ｎａ^＋］＝０．１６５Ｍ））。膜（例えば、ニトロセルロース膜、またはナイロン膜）への核酸分子の非特異的ハイブリダイゼーションを減少させるために、さらなる試薬が、ハイブリダイゼーション緩衝液および／または洗浄緩衝液に添加され得ることが当業者によってまた認識され、この試薬としては、限定されないが以下が挙げられる：ブロッキング剤（例えば、ＢＳＡ、もしくはサケまたはニシンの精子キャリアＤＮＡ）、界面活性剤（例えば、ＳＤＳ）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、Ｆｉｃｏｌｌ、ＰＶＰなど。ナイロン膜が使用される場合、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の特にさらなる好ましい非限定的な例としては、６５℃での、０．２５Ｍ〜０．５ＭＮａＨ_２ＰＯ_４、７％ＳＤＳ中でハイブリダイゼーション、次いで６５℃での、０．０２ＭＮａＨ_２ＰＯ_４、１％ＳＤＳでの１回以上の洗浄である（例えば、ＣｈｕｒｃｈおよびＧｉｌｂｅｒｔ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８１：１９９１−１９９５，（または代替的に０．２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳ）。

好ましい実施形態において、プローブは、そのプローブに結合した標識基をさらに含む（例えば、その標識基は、放射性同位体、蛍光化合物、酵素または酵素補因子であり得る）。このようなプローブは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質を誤発現する（ｍｉｓｅｘｐｒｅｓｓ）細胞または組織を（例えば、被験体由来の細胞サンプル中の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のコード核酸のレベルを測定すること、例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡレベルを検出するか、またはゲノムの９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子が変異されているか除去されているかを測定することによって）同定するための診断試験キットの一部として使用され得る。

本発明の方法は、遺伝暗号の縮重に起因して、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１に示されるヌクレオチド配列とは異なり、従って、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるタンパク質と同じ９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質をコードする、核酸分子の使用をさらに包含する。別の実施形態において、本発明の方法に含まれる単離された核酸分子は、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０および５２に示されたアミノ酸配列を有するタンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する。

本発明の方法は、ヒトの９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のの対立遺伝子改変体（例えば、機能的対立遺伝子改変体および非機能的対立遺伝子改変体）の使用をさらに包含する。機能的対立遺伝子改変体は、ヒトの９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の天然に存在するアミノ酸配列改変体であって、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を維持するアミノ酸配列改変体である。機能的対立遺伝子改変体は、代表的に、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０および５２の１つ以上のアミノ酸の保存的置換、またはそのタンパク質の非必須領域における非必須残基の置換、欠失、もしくは挿入のみを含む。

非機能的対立遺伝子改変体は、ヒトの９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の天然に存在するアミノ酸配列改変体であって、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を有さないアミノ酸配列改変体である。非機能的対立遺伝子改変体は、代表的には、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０および５２のアミノ酸配列の非保存的な置換、欠失、もしくは挿入または未成熟短縮化（ｐｒｅｍａｔｕｒｅｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ）、あるいはこのタンパク質の必須残基または必須領域での置換、挿入、または欠失を含む。

本発明の方法は、ヒトの９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の非ヒトオルソログをさらに使用し得る。ヒトの９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質のオルソログは、非ヒト生物から単離されておりそして同じ９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を有する、タンパク質である。

本発明の方法は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１のヌクレオチド配列またはそれらの一部を含む核酸分子の使用をさらに包含し、この核酸分子において、変異が導入されている。変異は、「非必須」アミノ酸残基または「必須」アミノ酸残基でのアミノ酸置換を導き得る。「非必須」アミノ酸残基とは、その生物学的活性を変化することなく９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の野生型配列（例えば、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０および５２の配列）から変化され得る残基であり、一方、「必須」アミノ酸残基は、生物学的活性のために必要とされる。例えば、本発明の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の間で保存されたアミノ酸残基は、変化を受容しそうにない。

変異は、標準技術（例えば、部位特異的変異誘発およびＰＣＲ媒介変異誘発）により配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１に導入され得る。好ましくは、保存的アミノ酸置換が、１つ以上の予想される非必須アミノ酸残基でなされる。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるアミノ酸置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが、当該分野において規定されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電の極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β−分枝鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。従って、好ましくは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質において予想される非必須アミノ酸残基は、同じ側鎖のファミリーからの別のアミノ酸残基で置換される。あるいは、別の実施形態において、変異は、例えば、飽和変異誘発（ｓａｔｕｒａｔｉｏｎｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）によって、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のコード配列の全てまたは一部に沿って、ランダムに導入され得、そして得られた変異体は、活性を保持する変異体を同定するために、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の生物学的活性についてスクリーニングされ得る。配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１の変異誘発の後、コードされたタンパク質が、組換え発現され得、そしてそのタンパク質の活性が、本明細書中に記載されたアッセイを用いて決定され得る。

本発明の別の局面は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９および５１のヌクレオチド配列に対してアンチセンスである単離された核酸分子の使用に関する。「アンチセンス」核酸は、タンパク質をコードする「センス」核酸に相補的である（例えば、二本鎖ｃＤＮＡ分子のコード鎖に相補的であるかまたはｍＲＮＡ配列に相補的である）ヌクレオチド配列を含む。従って、アンチセンス核酸は、センス核酸に水素結合し得る。アンチセンス核酸は、全長の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のコード鎖または、それらの一部のみに相補的であり得る。１実施形態において、アンチセンス核酸分子は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「コード領域」に対してアンチセンスである。用語「コード領域」とは、アミノ酸残基に翻訳されるコドンを含むヌクレオチド配列の領域をいう。別の実施形態において、このアンチセンス核酸分子は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「非コード領域」に対してアンチセンスである。用語「非コード領域」とは、アミノ酸に翻訳されない、コード領域隣接５’配列およびコード領域隣接３’配列をいう（５’非翻訳領域および３’非翻訳領域ともいう）。

本明細書中に開示される９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７をコードするコード鎖配列を考慮して、本発明のアンチセンス核酸は、ＷａｔｓｏｎおよびＣｒｉｃｋの塩基対形成の法則に従って、設計され得る。アンチセンス核酸分子は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡのコード領域全体に相補的であり得るが、より好ましくは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡのコード領域または非コード領域の一部のみに対してアンチセンスであるオリゴヌクレオチドである。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のｍＲＮＡの翻訳開始部位の周辺領域に相補的であり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、約５ヌクレオチド長、１０ヌクレオチド長、１５ヌクレオチド長、２０ヌクレオチド長、２５ヌクレオチド長、３０ヌクレオチド長、３５ヌクレオチド長、４０ヌクレオチド長、４５ヌクレオチド長または５０ヌクレオチド長であり得る。本発明のアンチセンス核酸は、当該分野で公知の手順を使用して、化学的合成および酵素的連結反応を使用して構築され得る。例えば、アンチセンス核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）は、天然に存在するヌクレオチド、あるいは分子の生物学的安定性を増大するように、またはアンチセンス核酸とセンス核酸との間に形成される二重鎖の物理的安定性を増大するように設計された、種々に改変されたヌクレオチドを使用して、化学的に合成され得る。例えば、ホスホロチオエート誘導体およびアクリジン置換ヌクレオチドが使用され得る。アンチセンス核酸を生成するために使用され得る改変ヌクレオチドの例としては、以下が挙げられる：５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−クロロウラシル、５−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４−アセチルシトシン、５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β−Ｄ−ガラクトシルキューオシン、イノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、５−メチルシトシン、Ｎ６−アデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチルウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、β−Ｄ−マンノシルキューオシン、５’−メトキシカルボキシメチルウラシル、５−メトキシウラシル、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、ワイブトキソシン（ｗｙｂｕｔｏｘｏｓｉｎｅ）、プソイドウラシル、キューオシン、２−チオシトシン、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、５−メチル−２−チオウラシル、３−（３−アミノ−３−Ｎ−２−カルボキシプロピル）ウラシル、（ａｃｐ３）ｗおよび２，６−ジアミノプリン。あるいは、アンチセンス核酸は、核酸がアンチセンス方向でサブクローニングされた発現ベクター（すなわち、挿入された核酸から転写されるＲＮＡは、目的の標的核酸に対してアンチセンス方向のＲＮＡである）を使用して、生物学的に生成され得る。本発明の方法において使用されるアンチセンス核酸分子は、さらに、上記の第ＩＶ節において記載される。

なお別の実施形態において、本発明の方法において使用される９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の核酸分子は、塩基部分、糖部分またはリン酸骨格において改変されて、例えば、分子の安定性、ハイブリダイゼーションまたは可溶性を改善し得る。例えば、核酸分子のデオキシリボースリン酸骨格は、ペプチド核酸を生成するために改変され得る（ＨｙｒｕｐＢ．ら、（１９９６）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ４（１）：５−２３を参照のこと）。本明細書中で使用される場合、用語「ペプチド核酸」すなわち「ＰＮＡ」は、核酸模倣物（例えば、ＤＮＡ模倣物）をいい、ここで、デオキシリボースリン酸骨格は、シュードペプチド（ｐｓｅｕｄｏｐｅｐｔｉｄｅ）骨格によって置換されており、そして４種の天然の核酸塩基だけが維持されている。ＰＮＡの天然の骨格は、低イオン強度の条件下で、ＤＮＡおよびＲＮＡへの特異的ハイブリダイゼーションを可能にすることが示されている。ＰＮＡオリゴマーの合成は、標準的な固相ペプチド合成プロトコルを使用して、ＨｙｒｕｐＢ．ら、（１９９６）前出；Ｐｅｒｒｙ−Ｏ’Ｋｅｅｆｅら、（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：１４６７０−６７５に記載されるように実施され得る。

９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の核酸分子のＰＮＡは、本明細書中に記載される治療適用および診断適用において使用され得る。例えば、ＰＮＡは、例えば、転写の停止もしくは翻訳の停止を誘導することによってか、または複製を阻害することによって、遺伝子発現の配列特異的調節のためのアンチセンス因子またはアンチジーン（ａｎｔｉｇｅｎｅ）因子として使用され得る。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の核酸分子のＰＮＡはまた、遺伝子中の単一塩基対変異の分析において（例えば、ＰＮＡ指向性のＰＣＲクランピングによって）；他の酵素（例えば、Ｓ１ヌクレアーゼ（ＨｙｒｕｐＢ．ら、（１９９６）前出））と組み合わせて使用する場合には、「人工制限酵素」として；またはＤＮＡ配列決定もしくはハイブリダイゼーションのためのプローブもしくはプライマーとして（ＨｙｒｕｐＢ．ら、（１９９６）前出；Ｐｅｒｒｙ−Ｏ’Ｋｅｅｆｅら、（１９９６）前出）、使用され得る。

別の実施形態において、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のＰＮＡは、（例えば、ＰＮＡの安定性または細胞取り込みを増強するために）、ＰＮＡに新油性基もしくは他のヘルパー基を結合させることによってか、ＰＮＡ−ＤＮＡキメラの形成によってか、またはリポソームの使用もしくは当該分野で公知の他の薬物送達技術の使用によって、改変され得る。例えば、ＰＮＡおよびＤＮＡの有利な特性を組み合わせ得る、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の核酸分子のＰＮＡ−ＤＮＡキメラが、生成され得る。このようなキメラは、ＤＮＡ認識酵素（例えば、ＲＮＡｓｅＨおよびＤＮＡポリメラーゼ）に、ＤＮＡ部分と相互作用させ、一方、ＰＮＡ部分は、高い結合親和性および結合特異性を提供する。ＰＮＡ−ＤＮＡキメラは、塩基スタッキング、核酸塩基間の結合の数および方向に関して選択される、適切な長さのリンカーを使用して、連結され得る（ＨｙｒｕｐＢ．ら、（１９９６）前出）。ＰＮＡ−ＤＮＡキメラの合成は、ＨｙｒｕｐＢ．ら、（１９９６）前出およびＦｉｎｎＰ．Ｊ．ら、（１９９６）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２４（１７）：３３５７−６３に記載されるように実施され得る。例えば、ＤＮＡ鎖は、標準的なホスホロアミダイトカップリング化学および改変ヌクレオシドアナログを使用して、固体支持体上で合成され得る。例えば、５’−（４−メトキシトリチル）アミノ−５’−デオキシ−チミジンホスホロアミダイトが、ＰＮＡとＤＮＡの５’末端との間として使用され得る（Ｍａｇ、Ｍ．ら、（１９８９）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄＲｅｓ．１７：５９７３−８８）。次いで、ＰＮＡモノマーは、段階的な様式でカップリングされて、５’ＰＮＡセグメントおよび３’ＤＮＡセグメントを有するキメラ分子を生成する（ＦｉｎｎＰ．Ｊ．ら、（１９９６）前出）。あるいは、キメラ分子は、５’ＤＮＡセグメントおよび３’ＰＮＡセグメントを用いて合成され得る（Ｐｅｔｅｒｓｅｒ、Ｋ．Ｈ．ら、（１９７５）ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５：１１１９−１１１２４）。

他の実施形態において、本発明の方法において使用されるオリゴヌクレオチドは、他の付随的な基（例えば、（例えば、インビボで宿主細胞レセプターを標的化するための）ペプチド、または細胞膜を通る輸送を促進するための因子（例えば、Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら、（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：６５５３−６５５６；Ｌｅｍａｉｔｒｅら、（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８４：６４８−６５２；ＰＣＴ公開番号Ｗ０８８／０９８１０を参照のこと）もしくは血液−脳関門を通る輸送を促進するための因子（例えば、ＰＣＴ公開番号Ｗ０８９／１０１３４を参照のこと）を含み得る。さらに、オリゴヌクレオチドは、ハイブリダイゼーション誘発性切断因子（例えば、Ｋｒｏｌら、（１９８８）Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ６：９５８−９７６を参照のこと）またはインターカレート剤を用いて改変され得る（例えば、Ｚｏｎ（１９８８）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．５：５３９−５４９を参照のこと）。このために、このオリゴヌクレオチドは、別の分子（例えば、ペプチド、ハイブリダイゼーション誘発性架橋剤、輸送因子またはハイブリダイゼーション誘発性切断因子）に結合体化され得る。
（ＶＩＩ．本発明の方法において使用される、単離された９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質、および抗９１４５抗体、抗１７２５抗体、抗３１１抗体、抗８３７抗体、抗５８３０５抗体、抗１５６抗体、抗１４１７５抗体、抗５０３５２抗体、抗３２６７８抗体、抗５５６０抗体、抗７２４０抗体、抗８８６５抗体、抗１２３９６抗体、抗１２３９７抗体、抗１３６４４抗体、抗１９９３８抗体、抗２０７７抗体、抗１７３５抗体、抗１７８６抗体、抗１０２２０抗体、抗１７８２２抗体、抗３３９４５抗体、抗４３７４８抗体、抗４７１６１抗体、抗８１９８２抗体または抗４６７７７抗体）
本発明の方法は、単離された９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の使用およびこれらの生物学的に活性な部分の使用、ならびに抗９１４５抗体、抗１７２５抗体、抗３１１抗体、抗８３７抗体、抗５８３０５抗体、抗１５６抗体、抗１４１７５抗体、抗５０３５２抗体、抗３２６７８抗体、抗５５６０抗体、抗７２４０抗体、抗８８６５抗体、抗１２３９６抗体、抗１２３９７抗体、抗１３６４４抗体、抗１９９３８抗体、抗２０７７抗体、抗１７３５抗体、抗１７８６抗体、抗１０２２０抗体、抗１７８２２抗体、抗３３９４５抗体、抗４３７４８抗体、抗４７１６１抗体、抗８１９８２抗体または抗４６７７７抗体を惹起するための免疫原として使用されるのに適切なポリペプチドフラグメントの使用を包含する。１つの実施形態において、ネイティブの９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質は、標準的なタンパク質精製技術を使用する、適切な精製スキームによって、細胞供給源または組織供給源から単離され得る。別の実施形態において、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質は、組換えＤＮＡ技術によって生成される。組換え発現に対する代替法として、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質またはポリペプチドは、標準的なペプチド合成技術を使用して、化学的に合成され得る。

本明細書中で使用する場合、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の「生物学的に活性な部分」は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を有する、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質のフラグメントを含む。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の生物学的に活性な部分は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質のアミノ酸配列に十分に同一であるかあるいはこれらのアミノ酸配列に由来するアミノ酸配列（例えば、全長の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質より少ないアミノ酸を含み、かつ９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の少なくとも１つの活性を示す、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０および５２に示されるアミノ酸配列）を含むペプチドを含む。代表的には、生物学的に活性な部分は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の少なくとも１つの活性を有するドメインまたはモチーフ（例えば、アポトーシス活性の調節に関与すると考えられている、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質のＮ末端領域）を含む。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の生物学的に活性な部分は、例えば、２５アミノ酸長、５０アミノ酸長、７５アミノ酸長、１００アミノ酸長、１２５アミノ酸長、１５０アミノ酸長、１７５アミノ酸長、２００アミノ酸長、２５０アミノ酸長、３００アミノ酸長以上である、ポリペプチドであり得る。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の生物学的に活性な部分は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の活性を調節する薬剤を開発するための標的として使用され得る。

好ましい実施形態において、本発明の方法において使用されるｖタンパク質は、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０および５２に示されるアミノ酸配列を有する。他の実施形態において、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質は、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０および５２に対して実質的に同一であり、そして配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０および５２のタンパク質の機能的活性を保持するが、上記第Ｖ小節において詳細に記載されるように、天然の対立遺伝子変化または変異誘発に起因して、アミノ酸配列が異なる。従って、別の実施形態において、本発明の方法において使用される９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質は、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０および５２に対して少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上同一なアミノ酸配列を含む、タンパク質である。

２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するために、これらの配列は、最適比較目的で整列される（例えば、ギャップが、最適な整列のために、第１および第２のアミノ酸配列または核酸配列の一方または両方に導入され得、そして非相同配列は、比較目的で無視され得る）。好ましい実施形態において、比較目的で整列される参照配列の長さは、その参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、なおより好ましくは少なくとも６０％、およびさらにより好ましくは、少なくとも７０％、８０％または９０％である（例えば、５００アミノ酸残基を有する、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０および５２の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のアミノ酸配列に対して第２の配列を整列させる場合、少なくとも７５アミノ酸残基、好ましくは少なくとも１５０アミノ酸残基、より好ましくは少なくとも２２５アミノ酸残基、なおより好ましくは少なくとも３００アミノ酸残基およびなおより好ましくは少なくとも４００アミノ酸残基またはそれ以上のアミノ酸残基が整列される）。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが、比較される。第１の配列における位置が、第２の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占められる場合、これらの分子は、その位置で同一である（本明細書中で使用される場合、アミノ酸または核酸の「同一性」は、アミノ酸または核酸の「相同性」と等価である）。２つの配列間の同一性パーセントは、それらの配列により共有される同一位置数の関数である（その２つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要のある、ギャップの数、および各ギャップの長さが考慮される）。

２つの配列間の配列の比較および同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成され得る。好ましい実施形態において、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムに組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３（１９７０））のアルゴリズムを用い、Ｂｌｏｓｕｍ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、ならびにギャップウェイト１６、１４、１２、１０、８、６、または４およびレングスウェイト（ｌｅｎｇｔｈｗｅｉｇｈｔ）１、２、３、４、５、または６を用いて決定される。さらに別の好ましい実施形態において、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムを用い、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクスならびにギャップウェイト４０、５０、６０、７０、または８０、およびレングスウェイト１、２、３、４、５、または６を用いて決定される。別の実施形態において、２つのアミノ酸配列間または２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０または２．０Ｕ）に組みこまれたＥ．ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒのアルゴリズム（Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．４：１１−１７（１９８８））を使用し、ＰＡＭ１２０ウェイトレジデューテーブル（ｗｅｉｇｈｔｒｅｄｉｄｕｅｔａｂｌｅ）、ギャップレングスペナルティー１２、およびギャップペナルティー４を用いて決定される。

本発明の方法はまた、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のキメラタンパク質または融合タンパク質を使用し得る。本明細書中で使用される場合、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の「キメラタンパク質」または「融合タンパク質」は、非９１４５、非１７２５、非３１１、非８３７、非５８３０５、非１５６、非１４１７５、非５０３５２、非３２６７８、非５５６０、非７２４０、非８８６５、非１２３９６、非１２３９７、非１３６４４、非１９９３８、非２０７７、非１７３５、非１７８６、非１０２２０、非１７８２２、非３３９４５、非４３７４８、非４７１６１、非８１９８２または非４６７７７のポリペプチドに作動可能に連結された、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のポリペプチドを含む。「９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のポリペプチド」とは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の分子に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチドをいい、一方、「非９１４５、非１７２５、非３１１、非８３７、非５８３０５、非１５６、非１４１７５、非５０３５２、非３２６７８、非５５６０、非７２４０、非８８６５、非１２３９６、非１２３９７、非１３６４４、非１９９３８、非２０７７、非１７３５、非１７８６、非１０２２０、非１７８２２、非３３９４５、非４３７４８、非４７１６１、非８１９８２または非４６７７７のポリペプチド」とは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質に実質的に相同でないタンパク質に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチド（例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質とは異なり、かつ同じ生物または異なる生物由来のタンパク質）をいう。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の融合タンパク質において、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のポリペプチドは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の全てまたは一部に対応し得る。好ましい実施形態において、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の融合タンパク質は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の生物学的に活性な部分のうち少なくとも１つを含む。別の好ましい実施形態において、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の融合タンパク質は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の生物学的に活性な部分のうち少なくとも２つを含む。融合タンパク質において、用語「作動可能に連結した」は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のポリペプチドと、非９１４５、非１７２５、非３１１、非８３７、非５８３０５、非１５６、非１４１７５、非５０３５２、非３２６７８、非５５６０、非７２４０、非８８６５、非１２３９６、非１２３９７、非１３６４４、非１９９３８、非２０７７、非１７３５、非１７８６、非１０２２０、非１７８２２、非３３９４５、非４３７４８、非４７１６１、非８１９８２または非４６７７７のポリペプチドとが、互いにインフレームで融合されていることを示すことが、意図される。この非９１４５、非１７２５、非３１１、非８３７、非５８３０５、非１５６、非１４１７５、非５０３５２、非３２６７８、非５５６０、非７２４０、非８８６５、非１２３９６、非１２３９７、非１３６４４、非１９９３８、非２０７７、非１７３５、非１７８６、非１０２２０、非１７８２２、非３３９４５、非４３７４８、非４７１６１、非８１９８２または非４６７７７のポリペプチドは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のポリペプチドのＮ末端またはＣ末端に融合され得る。

例えば、１つの実施形態において、融合タンパク質は、ＧＳＴ−９１４５、ＧＳＴ−１７２５、ＧＳＴ−３１１、ＧＳＴ−８３７、ＧＳＴ−５８３０５、ＧＳＴ−１５６、ＧＳＴ−１４１７５、ＧＳＴ−５０３５２、ＧＳＴ−３２６７８、ＧＳＴ−５５６０、ＧＳＴ−７２４０、ＧＳＴ−８８６５、ＧＳＴ−１２３９６、ＧＳＴ−１２３９７、ＧＳＴ−１３６４４、ＧＳＴ−１９９３８、ＧＳＴ−２０７７、ＧＳＴ−１７３５、ＧＳＴ−１７８６、ＧＳＴ−１０２２０、ＧＳＴ−１７８２２、ＧＳＴ−３３９４５、ＧＳＴ−４３７４８、ＧＳＴ−４７１６１、ＧＳＴ−８１９８２またはＧＳＴ−４６７７７の融合タンパク質であり、ここで、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の配列が、ＧＳＴ配列のＣ末端に融合されている。このような融合タンパク質は、組換えの９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の精製を容易にし得る。

別の実施形態において、この融合タンパク質は、そのＮ末端において異種シグナル配列を含む、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質である。特定の宿主細胞（例えば、哺乳動物宿主細胞）において、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の発現および／または分泌は、異種シグナル配列の使用によって増大され得る。

本発明の方法において使用される９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の融合タンパク質は、薬学的組成物中に組み込まれ得、そして被験体にインビボで投与され得る。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の融合タンパク質は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の基質のバイオアベイラビリティーに影響を与えるために使用され得る。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の融合タンパク質の使用は、例えば、以下によって引き起こされる障害の処置のために治療的に有用であり得る：（ｉ）９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質をコードする遺伝子の異常な改変または変異；（ｉｉ）９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の遺伝子の誤調節；ならびに（ｉｉｉ）９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の異常な翻訳後修飾。

さらに、本発明の方法において使用される９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の融合タンパク質は、被験体において抗９１４５抗体、抗１７２５抗体、抗３１１抗体、抗８３７抗体、抗５８３０５抗体、抗１５６抗体、抗１４１７５抗体、抗５０３５２抗体、抗３２６７８抗体、抗５５６０抗体、抗７２４０抗体、抗８８６５抗体、抗１２３９６抗体、抗１２３９７抗体、抗１３６４４抗体、抗１９９３８抗体、抗２０７７抗体、抗１７３５抗体、抗１７８６抗体、抗１０２２０抗体、抗１７８２２抗体、抗３３９４５抗体、抗４３７４８抗体、抗４７１６１抗体、抗８１９８２または抗４６７７７抗体を産生するための免疫原として、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のリガンドを精製するために、そして９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７と、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の基質との相互作用を阻害する分子を同定するためのスクリーニングアッセイにおいて、使用され得る。

好ましくは、本発明の方法において使用される９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のキメラタンパク質または融合タンパク質は、標準的な組換えＤＮＡ技術によって産生される。例えば、異なるポリペプチド配列をコードするＤＮＡフラグメントが、従来技術に従って、例えば、連結のために平滑末端または付着末端を使用し、適切な末端を提供するための制限酵素消化を使用し、適切なように付着末端をフィルインすることを使用し、望ましくない連結を回避するためにアルカリホスファターゼ処理を使用し、そして酵素的連結を使用することによって、一緒にインフレームで連結される。別の実施形態において、融合遺伝子は、自動化ＤＮＡ合成機を含む従来技術によって合成され得る。あるいは、遺伝子フラグメントのＰＣＲ増幅は、引き続いてアニーリングおよび再増幅されてキメラ遺伝子配列を生成し得る２つの連続遺伝子フラグメント間に相補的突出を生じるアンカープライマーを使用して、実施され得る（例えば、ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ、Ａｕｓｕｂｅｌら編、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：１９９２を参照のこと）。さらに、すでに融合部分（例えば、ＧＳＴポリペプチド）をコードしている多くの発現ベクターが、市販されている。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のコード核酸は、この融合部分が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質にインフレームで連結されるように、このような発現ベクター中にクローニングされ得る。

本発明はまた、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のアゴニスト（模倣物）、または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のアンタゴニストのいずれかとして機能する、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の改変体は、変異誘発（例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の分散した点変異または短縮）によって生成され得る。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質のアゴニストは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の、天然に存在する形態の生物学的活性と実質的に同じ生物学的活性またはそのセブセットを保持し得る。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質のアンタゴニストは、例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の媒介性活性を拮抗的に調節することによって、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の天然に存在する形態の活性のうちの１つ以上を阻害し得る。従って、特定の生物学的効果が、機能が限定された改変体を用いる処置によって排除され得る。１つの実施形態において、タンパク質の天然に存在する形態の生物学的活性のサブセットを有する改変体を用いる被験体の処置は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の天然に存在する形態を用いた処置と比較して、被験体における副作用が小さい。

１つの実施形態において、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のアゴニスト（模倣物）、または９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のアンタゴニストのいずれかとして機能する、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の改変体は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性について、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の変異体（例えば、短縮変異体）のコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって、同定され得る。１つの実施形態において、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の改変体の多様なライブラリーは、核酸レベルでのコンビナトリアル変異誘発によって生成され、そして多様な遺伝子ライブラリーによってコードされる。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の改変体の多様なライブラリーは、例えば、合成オリゴヌクレオチドの混合物を、潜在的な９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の配列の縮重セットが、個々のポリペプチドとしてか、あるいは中に９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の配列のセットを含むより大きい融合タンパク質のセットとして（例えば、ファージディスプレイのために）発現可能であるように、遺伝子配列に酵素的に連結することによって生成され得る。縮重オリゴヌクレオチド配列から潜在的な９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の改変体のライブラリーを生成するために、種々の方法が使用され得る。縮重遺伝子配列の化学的合成は、自動化ＤＮＡ合成機において実施され得、次いで、この合成遺伝子は、適切な発現ベクター中に連結され得る。遺伝子の縮重セットの使用は、潜在的な９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の配列の所望のセットをコードする配列のすべてを１つの混合物中で提供することを可能にする。縮重オリゴヌクレオチドを合成するための方法は、当該分野で公知である（例えば、Ｎａｒａｎｇ、Ｓ．Ａ．（１９８３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３９：３；Ｉｔａｋｕｒａら、（１９８４）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５３：３２３；Ｉｔａｋｕｒａら、（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ１９８：１０５６；Ｉｋｅら、（１９８３）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄＲｅｓ．１１：４７７を参照のこと）。

さらに、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質コード配列のフラグメントのライブラリーは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の改変体のスクリーニングおよび引き続く選択のために、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のフラグメントの多様な集団を生成するために使用され得る。１つの実施形態において、コード配列フラグメントのライブラリーは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のコード配列の二本鎖ＰＣＲフラグメントを、１分子当たりほぼ１回だけニック形成が生じるような条件下にてヌクレアーゼを用いて処理すること、その二重鎖ＤＮＡを変性すること、異なるニック形成産物由来のセンス／アンチセンス対を含み得る二重鎖ＤＮＡを形成するためにＤＮＡを再生すること、再形成された二重鎖からＳ１ヌクレアーゼを用いる処理によって一本鎖部分を除去すること、そして得られたフラグメントライブラリーを発現ベクター中に連結することによって、生成され得る。この方法によって、種々のサイズの９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質のＮ末端フラグメント、Ｃ末端フラグメントおよび内部フラグメントをコードする、発現ライブラリーが誘導され得る。

点変異または短縮によって作製されたコンビナトリアルライブラリーの遺伝子産物をスクリーニングするためのいくつかの技術、および選択された特性を有する遺伝子産物についてのｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングするためのいくつかの技術が、当該分野で公知である。このような技術は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質のコンビナトリアル変異誘発によって生成された遺伝子ライブラリーの迅速なスクリーニングのために適合可能である。大きい遺伝子ライブラリーをスクリーニングするための高スループット分析に使用されやすい、最も広く使用される技術は、代表的には、遺伝子ライブラリーを複製可能な発現ベクター中にクローニングする工程、得られたベクターのライブラリーで適切な細胞を形質転換する工程、および産物が検出された遺伝子をコードするベクターの単離を所望の活性の検出により容易になるような条件下でコンビナトリアル遺伝子を発現する工程を包含する。再帰的アンサンブル変異誘発（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅｅｎｓｅｍｂｌｅｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ（ＲＥＭ））（これは、ライブラリー中の機能的変異体の頻度を増強する新たな技術である）は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の改変体を同定するためにスクリーニングアッセイと組み合わせて使用され得る（ＡｒｋｉｎおよびＹｏｕｒｖａｎ（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：７８１１−７８１５；Ｄｅｌｇｒａｖｅら、（１９９３）ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ６（３）：３２７−３３１）。

本発明の方法はさらに、抗９１４５抗体、抗１７２５抗体、抗３１１抗体、抗８３７抗体、抗５８３０５抗体、抗１５６抗体、抗１４１７５抗体、抗５０３５２抗体、抗３２６７８抗体、抗５５６０抗体、抗７２４０抗体、抗８８６５抗体、抗１２３９６抗体、抗１２３９７抗体、抗１３６４４抗体、抗１９９３８抗体、抗２０７７抗体、抗１７３５抗体、抗１７８６抗体、抗１０２２０抗体、抗１７８２２抗体、抗３３９４５抗体、抗４３７４８抗体、抗４７１６１抗体、抗８１９８２または抗４６７７７抗体の使用を包含する。単離された９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質、またはそれらの一部分もしくはフラグメントは、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の調製のための標準的な技術を用いて、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７に結合する抗体を生成するための抗原として使用され得る。全長の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質が使用され得るか、あるいは９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の抗原性ペプチドフラグメントが、免疫原として使用され得る。９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の抗原性ペプチドは、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０および５２に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも８アミノ酸残基を含み、そして９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質とこのペプチドに対して惹起された抗体が特異的に免疫複合体を形成するように、上記抗原性ペプチドは、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のエピトープを含む。好ましくは、抗原性ペプチドは、少なくとも１０アミノ酸残基、より好ましくは、少なくとも１５アミノ酸残基、さらにより好ましくは、少なくとも２０アミノ酸残基、そして最も好ましくは、少なくとも３０アミノ酸残基を含む。

抗原性ペプチドにより含まれる好ましいエピトープは、タンパク質の表面に位置するｓ９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の領域（例えば、親水性領域）、および高抗原性を有する領域である。

９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の免疫原は、代表的に、適切な被験体（例えば、ウサギ、ヤギ、マウス、または他の哺乳動物）を、免疫原を用いて免疫することにより抗体を調製するために使用される。適切な免疫原性調製物は、例えば、組換え発現された９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質、あるいは化学合成された９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のポリペプチドを含み得る。この調製物はさらに、アジュバント（例えば、フロイント完全アジュバントもしくはフロイント不完全アジュバント）、あるいは類似の免疫刺激剤を含み得る。免疫原性の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の調製物を用いる、適切な被験体の免疫は、ポリクローナル抗９１４５抗体、ポリクローナル抗１７２５抗体、ポリクローナル抗３１１抗体、ポリクローナル抗８３７抗体、ポリクローナル抗５８３０５抗体、ポリクローナル抗１５６抗体、ポリクローナル抗１４１７５抗体、ポリクローナル抗５０３５２抗体、ポリクローナル抗３２６７８抗体、ポリクローナル抗５５６０抗体、ポリクローナル抗７２４０抗体、ポリクローナル抗８８６５抗体、ポリクローナル抗１２３９６抗体、ポリクローナル抗１２３９７抗体、ポリクローナル抗１３６４４抗体、ポリクローナル抗１９９３８抗体、ポリクローナル抗２０７７抗体、ポリクローナル抗１７３５抗体、ポリクローナル抗１７８６抗体、ポリクローナル抗１０２２０抗体、ポリクローナル抗１７８２２抗体、ポリクローナル抗３３９４５抗体、ポリクローナル抗４３７４８抗体、ポリクローナル抗４７１６１抗体、ポリクローナル抗８１９８２またはポリクローナル抗４６７７７抗体応答を誘導する。

本明細書中で使用される場合、用語「抗体」は、免疫グロブリン分子、および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分（すなわち、抗原（例えば、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７）に特異的に結合する（抗原と免疫反応する）抗原結合部位を含む分子）をいう。免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分の例としては、ペプシンのような酵素で抗体を処理することによって生成され得るＦ（ａｂ）フラグメントおよびＦ（ａｂ’）_２フラグメントが挙げられる。本発明は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の分子に結合するポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の特定のエピトープと免疫反応し得る抗原結合部位の１つの種のみを含む抗体分子の集団をいう。従って、モノクローナル抗体組成物は、代表的に、その抗体が免疫反応する、特定の９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質に対して、単一の結合親和性を示す。

ポリクローナル抗９１４５抗体、ポリクローナル抗１７２５抗体、ポリクローナル抗３１１抗体、ポリクローナル抗８３７抗体、ポリクローナル抗５８３０５抗体、ポリクローナル抗１５６抗体、ポリクローナル抗１４１７５抗体、ポリクローナル抗５０３５２抗体、ポリクローナル抗３２６７８抗体、ポリクローナル抗５５６０抗体、ポリクローナル抗７２４０抗体、ポリクローナル抗８８６５抗体、ポリクローナル抗１２３９６抗体、ポリクローナル抗１２３９７抗体、ポリクローナル抗１３６４４抗体、ポリクローナル抗１９９３８抗体、ポリクローナル抗２０７７抗体、ポリクローナル抗１７３５抗体、ポリクローナル抗１７８６抗体、ポリクローナル抗１０２２０抗体、ポリクローナル抗１７８２２抗体、ポリクローナル抗３３９４５抗体、ポリクローナル抗４３７４８抗体、ポリクローナル抗４７１６１抗体、ポリクローナル抗８１９８２またはポリクローナル抗４６７７７抗体応答は免疫原、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の免疫原を用いて適切な被験体を免疫することによって、上記のように調製され得る。免疫された被験体における、抗９１４５抗体、抗１７２５抗体、抗３１１抗体、抗８３７抗体、抗５８３０５抗体、抗１５６抗体、抗１４１７５抗体、抗５０３５２抗体、抗３２６７８抗体、抗５５６０抗体、抗７２４０抗体、抗８８６５抗体、抗１２３９６抗体、抗１２３９７抗体、抗１３６４４抗体、抗１９９３８抗体、抗２０７７抗体、抗１７３５抗体、抗１７８６抗体、抗１０２２０抗体、抗１７８２２抗体、抗３３９４５抗体、抗４３７４８抗体、抗４７１６１抗体、抗８１９８２または抗４６７７７抗体の力価は、標準的な技術（例えば、固定した９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７を用いる、酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ））によって、経時的にモニターされ得る。所望の場合、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７に対する抗体分子は、哺乳動物から（例えば、血液から）単離され得、そしてさらに、周知の技術（例えば、ＩｇＧ画分を得るためのプロテインＡクロマトグラフィー）によって精製され得る。免疫後の適切な時点（例えば、抗９１４５抗体、抗１７２５抗体、抗３１１抗体、抗８３７抗体、抗５８３０５抗体、抗１５６抗体、抗１４１７５抗体、抗５０３５２抗体、抗３２６７８抗体、抗５５６０抗体、抗７２４０抗体、抗８８６５抗体、抗１２３９６抗体、抗１２３９７抗体、抗１３６４４抗体、抗１９９３８抗体、抗２０７７抗体、抗１７３５抗体、抗１７８６抗体、抗１０２２０抗体、抗１７８２２抗体、抗３３９４５抗体、抗４３７４８抗体、抗４７１６１抗体、抗８１９８２または抗４６７７７抗体の力価が最も高いとき）にて、抗体産生細胞が被験体から入手され得、そして標準的な技術（例えば、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ２５６：４９５−４９７によって最初に記載されたハイブリドーマ技術（Ｂｒｏｗｎら（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２７：５３９−４６；Ｂｒｏｗｎら（１９８０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５：４９８０−８３；Ｙｅｈら（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７６：２９２７−３１；ならびにＹｅｈら（１９８２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ２９：２６９−７５もまた参照のこと）、より最近のヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒら（１９８３）ＩｍｍｕｎｏｌＴｏｄａｙ４：７２）、ＥＢＶ−ハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅら（１９８５）ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ，ＡｌａｎＲ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７−９６）またはトリーマ技術）によって、モノクローナル抗体を調製するために使用され得る。モノクローナル抗体ハイブリドーマを生成するための技術は周知である（一般的に、Ｋｅｎｎｅｔｈ，Ｒ．Ｈ．ｉｎＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＡＮｅｗＤｉｍｅｎｓｉｏｎＩｎＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＡｎａｌｙｓｅｓ，ＰｌｅｎｕｍＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｒｐ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８０）；Ｌｅｒｎｅｒ，Ｅ．Ａ．（１９８１）ＹａｌｅＪ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．５４：３８７−４０２；Ｇｅｆｔｅｒ，Ｍ．Ｌ．ら（１９７７）ＳｏｍａｔｉｃＣｅｌｌＧｅｎｅｔ．３：２３１−３６を参照のこと）。簡単に言えば、不死化した細胞株（代表的に黒色腫）が、上記のような９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の免疫原で免疫した哺乳動物に由来するリンパ球（代表的に脾細胞）と融合され、そして得られたハイブリドーマ細胞の細胞培養上清が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７に結合するモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマを同定するためにスクリーニングされる。

リンパ球と不死化細胞株との融合のために使用される、任意の多くの周知のプロトコルが、抗９１４５モノクローナル抗体、抗１７２５モノクローナル抗体、抗３１１モノクローナル抗体、抗８３７モノクローナル抗体、抗５８３０５モノクローナル抗体、抗１５６モノクローナル抗体、抗１４１７５モノクローナル抗体、抗５０３５２モノクローナル抗体、抗３２６７８モノクローナル抗体、抗５５６０モノクローナル抗体、抗７２４０モノクローナル抗体、抗８８６５モノクローナル抗体、抗１２３９６モノクローナル抗体、抗１２３９７モノクローナル抗体、抗１３６４４モノクローナル抗体、抗１９９３８モノクローナル抗体、抗２０７７モノクローナル抗体、抗１７３５モノクローナル抗体、抗１７８６モノクローナル抗体、抗１０２２０モノクローナル抗体、抗１７８２２モノクローナル抗体、抗３３９４５モノクローナル抗体、抗４３７４８モノクローナル抗体、抗４７１６１モノクローナル抗体、抗８１９８２モノクローナル抗体または抗４６７７７モノクローナル抗体を生成する目的のために適用され得る（例えば、Ｇ．Ｇａｌｆｒｅら（１９７７）Ｎａｔｕｒｅ２６６：５５０−５２；Ｇｅｆｔｅｒら（１９７７）前出；Ｌｅｒｎｅｒ（１９８１）前出；およびＫｅｎｎｅｔｈ（１９８０）前出を参照のこと）。さらに、これもまた有用であるこのような方法の多くのバリエーションが存在することを、当業者は理解する。代表的に、不死化細胞株（例えば、黒色腫細胞株）は、リンパ球のような同一の哺乳動物由来である。例えば、マウスハイブリドーマは、本発明の免疫原性調製物で免疫したマウスに由来するリンパ球を、不死化マウス細胞株と融合することによって作製され得る。好ましい不死化細胞株は、ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジンを含む培養培地（「ＨＡＴ培地」）に対して感受性である、マウス黒色腫細胞株である。多くの黒色腫細胞株のいずれもが、標準的な技術に従って融合パートナーとして使用され得る（例えば、Ｐ３−ＮＳ１／１−Ａｇ４−１黒色種細胞株、Ｐ３−ｘ６３−Ａｇ８．６５３黒色種細胞株またはＳｐ２／Ｏ−Ａｇ１４黒色種細胞株）。これらの黒色種細胞株は、ＡＴＣＣから入手可能である。代表的に、ＨＡＴ感受性マウス黒色種細胞株は、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）を用いてマウス脾細胞に融合される。次いで、融合によって得られたハイブリドーマ細胞は、ＨＡＴ培地を用いて選択される（これは、融合していない黒色腫細胞および非生産性融合黒色腫細胞を死滅させる（融合していない脾細胞は形質転換されないので、数日後に死滅する））。本発明のモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマ細胞は、例えば、標準的なＥＬＩＳＡアッセイを用いて、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７に結合する抗体について、ハイブリドーマ培養上清をスクリーニングすることによって検出される。

モノクローナル抗体スクリーニングハイブリドーマを調製する代替法として、抗９１４５モノクローナル抗体、抗１７２５モノクローナル抗体、抗３１１モノクローナル抗体、抗８３７モノクローナル抗体、抗５８３０５モノクローナル抗体、抗１５６モノクローナル抗体、抗１４１７５モノクローナル抗体、抗５０３５２モノクローナル抗体、抗３２６７８モノクローナル抗体、抗５５６０モノクローナル抗体、抗７２４０モノクローナル抗体、抗８８６５モノクローナル抗体、抗１２３９６モノクローナル抗体、抗１２３９７モノクローナル抗体、抗１３６４４モノクローナル抗体、抗１９９３８モノクローナル抗体、抗２０７７モノクローナル抗体、抗１７３５モノクローナル抗体、抗１７８６モノクローナル抗体、抗１０２２０モノクローナル抗体、抗１７８２２モノクローナル抗体、抗３３９４５モノクローナル抗体、抗４３７４８モノクローナル抗体、抗４７１６１モノクローナル抗体、抗８１９８２モノクローナル抗体または抗４６７７７モノクローナル抗体が、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７を用いて、組換えコンビナトリアル免疫グロブリンライブラリー（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー）をスクリーニングすることによって、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７に結合する免疫グロブリンライブラリーメンバーが単離することによって同定および単離され得る。ファージディスプレイライブラリーを生成およびスクリーニングするためのキットは、市販されている（例えば、ｔｈｅＰｈａｒｍａｃｉａＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＰｈａｇｅＡｎｔｉｂｏｄｙＳｙｓｔｅｍ、カタログ番号２７−９４００−０１；およびｔｈｅＳｔｒａｔａｇｅｎｅＳｕｒｆＺＡＰ^ＴＭＰｈａｇｅＤｉｓｐｌａｙＫｉｔ、カタログ番号２４０６１２）。さらに、抗体ディスプレイライブラリーの生成およびスクリーニングにおける使用のために特に使用しやすい方法および試薬の例が、以下において見出され得る：例えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇら、ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ９２／１８６１９；Ｄｏｗｅｒら、ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ９１／１７２７１；Ｗｉｎｔｅｒら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９２／２０７９１；Ｍａｒｋｌａｎｄら、ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄら、ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ９２／０９６９０；ＬａｄｎｅｒらＰＣＴ国際出願番号ＷＯ９０／０２８０９；Ｆｕｃｈｓら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ９：１３７０−１３７２；Ｈａｙら（１９９２）Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ３：８１−８５；Ｈｕｓｅら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４６：１２７５−１２８１；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら（１９９３）ＥＭＢＯＪ１２：７２５−７３４；Ｈａｗｋｉｎｓら（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６；Ｃｌａｒｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４−６２８；Ｇｒａｍら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：３５７６−３５８０；Ｇａｒｒａｄら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ９：１３７３−１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら（１９９１）Ｎｕｃ．ＡｃｉｄＲｅｓ．１９：４１３３−４１３７；Ｂａｒｂａｓら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８：７９７８−７９８２；およびＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ３４８：５５２−５５４。

さらに、標準的な組換えＤＮＡ技術を用いて作製され得る、組換えの抗９１４５抗体、抗１７２５抗体、抗３１１抗体、抗８３７抗体、抗５８３０５抗体、抗１５６抗体、抗１４１７５抗体、抗５０３５２抗体、抗３２６７８抗体、抗５５６０抗体、抗７２４０抗体、抗８８６５抗体、抗１２３９６抗体、抗１２３９７抗体、抗１３６４４抗体、抗１９９３８抗体、抗２０７７抗体、抗１７３５抗体、抗１７８６抗体、抗１０２２０抗体、抗１７８２２抗体、抗３３９４５抗体、抗４３７４８抗体、抗４７１６１抗体、抗８１９８２または抗４６７７７抗体（例えば、ヒト部分および非ヒト部分の両方を含む、キメラモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル抗体）は、本発明の方法の範囲内にある。このようなキメラモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル抗体は、例えば、以下に記載される方法を用いて、当該分野に公知の組換えＤＮＡ技術によって作製され得る：Ｒｏｂｉｎｓｏｎら国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Ａｋｉｒａら、欧州特許出願第１８４，１８７号；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．，欧州特許出願第１７１，４９６号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出願第１７３，４９４号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ８６／０１５３３；Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許出願第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４０：１０４１−１０４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら（１９８７）Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ３１４：４４６−４４９；Ｓｈａｗら（１９８８）Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ２２９：１２０２−１２０７；Ｏｉら（１９８６）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ４：２１４；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ２３９：１５３４；およびＢｅｉｄｌｅｒら（１９８８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０。

抗９１４５抗体、抗１７２５抗体、抗３１１抗体、抗８３７抗体、抗５８３０５抗体、抗１５６抗体、抗１４１７５抗体、抗５０３５２抗体、抗３２６７８抗体、抗５５６０抗体、抗７２４０抗体、抗８８６５抗体、抗１２３９６抗体、抗１２３９７抗体、抗１３６４４抗体、抗１９９３８抗体、抗２０７７抗体、抗１７３５抗体、抗１７８６抗体、抗１０２２０抗体、抗１７８２２抗体、抗３３９４５抗体、抗４３７４８抗体、抗４７１６１抗体、抗８１９８２または抗４６７７７抗体は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質の存在量および発現パターンを評価するために、（例えば、細胞溶解物または細胞上清において）９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のタンパク質を検出するために使用され得る。抗９１４５抗体、抗１７２５抗体、抗３１１抗体、抗８３７抗体、抗５８３０５抗体、抗１５６抗体、抗１４１７５抗体、抗５０３５２抗体、抗３２６７８抗体、抗５５６０抗体、抗７２４０抗体、抗８８６５抗体、抗１２３９６抗体、抗１２３９７抗体、抗１３６４４抗体、抗１９９３８抗体、抗２０７７抗体、抗１７３５抗体、抗１７８６抗体、抗１０２２０抗体、抗１７８２２抗体、抗３３９４５抗体、抗４３７４８抗体、抗４７１６１抗体、抗８１９８２または抗４６７７７抗体は、臨床試験手順の一部として（例えば、所定の処置レジメンの効力を決定するために）、組織においてタンパク質のレベルをモニタリングするために診断的に使用され得る。検出は、検出可能な物質に抗体を結合させる（すなわち、物理的に連結させる）ことによって促進され得る。検出可能な物質の例としては、種々の酵素、補欠分子団、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、および放射性物質が挙げられる。適切な酵素の例としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼが挙げられ；適切な補欠分子団複合体の例としては、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンが挙げられ；適切な蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが挙げられ；発光物質の例としては、ルミノールが挙げられ；生物発光物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンが挙げられ；そして適切な放射性物質の例としては、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３５Ｓまたは^３Ｈが挙げられる。

本発明は、限定として解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに例示される。本出願、ならびに図面および配列表を通して引用される全ての参考文献、特許および公開された特許出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。

（実施例１：ＴａｑＭａｎ^ＴＭ分析を使用する組織分布）
この実施例は、ＴａｑＭａｎ^ＴＭ手順を記載する。ＴａｑＭａｎ^ＴＭ手順は、ｍＲＮＡを検出するための定量的で、逆転写ＰＣＲに基づくアプローチである。ＲＴ−ＰＣＲは、ＡｍｐｌｉＴａｑＧｏｌｄ^TM ＤＮＡポリメラーゼの５’ヌクレアーゼ活性を利用して、ＰＣＲの間のＴａｑＭａｎ^ＴＭプローブを切断する。簡単に言うと、ｃＤＮＡを目的のサンプル（例えば、心臓、腎臓、肝臓、骨格筋、および種々の血管）から作製し、ＰＣＲ増幅のための出発物質として使用した。５’および３’遺伝子特異的プライマーに加えて、遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブ（増幅される領域に相補的である）を反応に含めた（すなわち、ＴａｑＭａｎ^ＴＭプローブ）。ＴａｑＭａｎ^ＴＭプローブは、プローブ（例えば、ＦＡＭ（６−カルボキシフルオレセイン）、ＴＥＴ（６−カルボキシ−４，７，２’−、７’−テトラクロロフルオレセイン）、ＪＯＥ（６−カルボキシ−４，５−ジクロロ−２，７−ジメトキシフルオレセイン）、またはＶＩＣ）の５’末端に共有結合された蛍光レポーター色素およびこのプローブの３’末端においてクエンチャー色素（ＴＡＭＲＡ（６−カルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルローダミン））を有するオリゴヌクレオチドを含む。

ＰＣＲ反応の間、プローブの切断は、レポーター色素およびクエンチャー色素を分離し、その結果、レポーターの蛍光が増加する。ＰＣＲ産物の蓄積は、レポーター色素の蛍光の増加をモニタリングすることによって直接検出される。このプローブがインタクトである場合、クエンチャー色素へのレポーター色素の接近は、レポーター蛍光の抑制を生じる。ＰＣＲの間、目的の標的が存在する場合、このプローブは、順方向プライマー部位と逆方向プライマー部位との間を特異的にアニーリングする。ＡｍｐｌｉＴａｑ^TM ＧｏｌｄＤＮＡポリメラーゼの５’−３’核酸分解活性は、プローブが標的にハイブリダイズする場合にのみ、レポーターとクエンチャーとの間のプローブを切断する。次いで、プローブフラグメントは、標的から置換され、鎖の重合が継続する。プローブの３’末端は、ＰＣＲの間にプローブの伸長を防ぐためにブロックされる。このプロセスは、全てのサイクルにおいて生じ、産物の指数関数的蓄積を妨害しない。ＲＮＡをトリゾール法を使用して調製し、ＤＮａｓｅを用いて処理して、混在するゲノムＤＮＡを除去した。ｃＤＮＡを標準的な技術を使用して合成した。逆転写酵素の非存在下でのＭｏｃｋｃＤＮＡ合成は、コントロール遺伝子の検出可能なＰＣＲ増幅を有さないサンプルを生じ、これにより、ゲノムＤＮＡ混在の効率的な除去が確認される。
（等価物）
当業者は、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または慣用的に過ぎない実験を使用して確認し得る。このような等価物は、添付の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。

Claims

ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を処置し得る化合物を同定するための方法であって、該方法は、以下：
ａ）ポリペプチドへの該化合物の結合に適切な条件下で、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のポリペプチドと試験されるべき化合物とを合わせる工程；ならびに
ｂ）該ポリペプチドへの該試験化合物の結合を検出し、それにより、該ポリペプチドに結合する化合物を同定し、それにより、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を処置し得る化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
前記化合物が、低分子、ペプチドまたは抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
前記ポリペプチドが、異種配列をさらに含む、請求項１に記載の方法。
前記ポリペプチドが、単離されたポリペプチド、単離されたポリペプチドの膜結合形態または該ポリペプチドを含む細胞である、請求項１に記載の方法。
前記細胞が、ＡＩＤＳ関連細胞またはＨＩＶ関連細胞である、請求項４に記載の方法。
請求項１に記載の方法であって、前記ポリペプチドへの前記試験化合物の結合が、以下：
ａ）競合結合アッセイ；
ｂ）イムノアッセイ；および
ｃ）酵母ツーハリブリッドアッセイ、
からなる群より選択される方法によって検出される、方法。
ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を処置し得る化合物を同定するための方法であって、該方法は、以下：
ａ）ポリペプチドへの該試験化合物の結合に適切な条件下で、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のポリペプチドを発現する宿主細胞と試験されるべき化合物とを合わせる工程；および
ｂ）該ポリペプチドへの該試験化合物の結合を検出し、それにより、該ポリペプチドに結合する化合物を同定し、それにより、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を処置し得る化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
前記化合物が、低分子、ペプチド、抗体またはアンチセンス核酸分子からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
前記ポリペプチドが、異種配列をさらに含む、請求項７に記載の方法。
前記宿主細胞が、ＡＩＤＳ関連細胞またはＨＩＶ関連細胞である、請求項７に記載の方法。
請求項７に記載の方法であって、前記ポリペプチドへの前記化合物の結合が、以下：
ａ）競合結合アッセイ；
ｂ）イムノアッセイ；および
ｃ）酵母ツーハリブリッドアッセイ、
からなる群より選択される方法によって検出される、方法。
ＡＩＤＳもしくはＨＩＶ関連障害を有するか、またはＡＩＤＳもしくはＨＩＶ関連障害を発症する危険性を有する被験体を同定する方法であって、該方法は、以下：
ａ）ポリペプチドを含む該被験体から得られたサンプルと、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の結合基質とを接触させる工程；および
ｂ）該サンプル中の、該９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の結合基質に結合するポリペプチドの存在を検出し、それにより、ＡＩＤＳもしくはＨＩＶ関連障害を有するか、またはＡＩＤＳもしくはＨＩＶ関連障害を発症する危険性を有する被験体を同定する工程、
を包含する、方法。
前記結合基質が抗体である、請求項１２に記載の方法。
前記結合基質が検出可能に標識されている、請求項１２に記載の方法。
異常な９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２もしくは４６７７７のポリペプチド活性または異常な９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２もしくは４６７７７の核酸発現によって特徴付けられる、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のモジュレーターを該被験体に投与し、それにより、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を有する被験体を処置する工程、を包含する、方法。
前記障害が、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に関連するがこれに限定されない障害である、請求項１５に記載の方法。
前記９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のモジュレーターが、薬学的に受容可能な処方物で投与される、請求項１５に記載の方法。
前記９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のモジュレーターが、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のポリペプチド活性を調節し得る、請求項１５に記載の方法。
前記９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のモジュレーターが、抗９１４５抗体、抗１７２５抗体、抗３１１抗体、抗８３７抗体、抗５８３０５抗体、抗１５６抗体、抗１４１７５抗体、抗５０３５２抗体、抗３２６７８抗体、抗５５６０抗体、抗７２４０抗体、抗８８６５抗体、抗１２３９６抗体、抗１２３９７抗体、抗１３６４４抗体、抗１９９３８抗体、抗２０７７抗体、抗１７３５抗体、抗１７８６抗体、抗１０２２０抗体、抗１７８２２抗体、抗３３９４５抗体、抗４３７４８抗体、抗４７１６１抗体、抗８１９８２または抗４６７７７抗体である、請求項１８に記載の方法。
前記９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７のモジュレーターが、９１４５、１７２５、３１１、８３７、５８３０５、１５６、１４１７５、５０３５２、３２６７８、５５６０、７２４０、８８６５、１２３９６、１２３９７、１３６４４、１９９３８、２０７７、１７３５、１７８６、１０２２０、１７８２２、３３９４５、４３７４８、４７１６１、８１９８２または４６７７７の核酸発現を調節し得る、請求項１５に記載の方法。