JP2006522786A - 痙縮及びまたは疼痛治療用薬剤組合わせ - Google Patents

Abstract

本発明は、有効成分としてＲ基がメチルあるいはエチル基である７０−９５％ｗ/ｗ量の以下の化学式Ｉの化合物と、５−３０％ｗ/ｗ量のデキストロメトルファン（化学名：（＋／−）−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン）とからなる組合わせを特徴とする痙縮および／または疼痛治療用薬剤組合わせに関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、痙縮及びまたは疼痛治療用薬剤組合わせに関するものである。

トルペリゾン（化学名：２−メチル−１−（４−メチルフェニル）−３−（１−ピペリジニル）−１−プロパノン）は、数十年間にわたり市販されてきたマイデトン（Ｍｙｄｅｔｏｎ）の有効成分である。トルペリゾンは、中枢性骨格筋弛緩薬（ＣＭＲ）である。多様な筋骨格疾患、例えば、腰痛、脊椎外傷あるいは脳損傷後の痙攣状態、脳梗塞、周産期頭部損傷、あるいは多発硬化症、筋萎縮性側索硬化症等に付随する痙縮性及び疼痛性逆流筋けいれんの治療に対して適応される。

中枢性骨格筋弛緩薬の作用形態は異なる。ＧＡＢＡ_Ａ、ＧＡＢＡ_Ｂ、ａｌｐｈａ_２、あるいはＮＭＤＡレセプターを介して作用可能である一方、それらのうちのいくつかは電位依存性Ｎａ^＋及びＣａ^２＋チャネルを阻害する。トルペリゾンは比較的副作用の心配がないため安全に使用可能な薬品である。この経口バイオアベイラビリティは低く、人間においては１６−２０％である。

トルペリゾンの鎮痛効果に対する明白な証拠はないことに注意すべきである。

デキストロメトルファン（化学名：（＋／−）−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン）はコデインと類似する構造を有する。デキストロメトルファンは実際の臨床では主に咳の抑制剤として使用される。これは副作用のほとんどなく且つ小児科においても使用可能な安全な薬である。唯一の公知の臨床薬相互作用として、デキストロメトルファンはＭＡＯ−阻害剤と共に投与できない。

気管支拡張薬として使用される、市場に出回っているエフェドリン及びアセトアミノフェンを有するデキストロメトルファンの組合わせ製品があり、咳の症状を有する風邪の治療に適用される。

デキストロメトルファンはＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体拮抗薬として同定されるが、他の重要な効果をも備えることが知られる。この主要な代謝産物は、デキストロファンであり、これはより効果的なＮＭＤＡ拮抗薬である。デキストロメトルファンの治療効果はこの機構に基づくと考えられている。

上記のＮＭＤＡ拮抗作用はデキストロメトルファンと、疼痛症状の治療用のモルヒネとの組合わせを前提とする理論的基礎にある。デキストロメトルファンはモルヒネ鎮痛に対する耐性を阻害あるいは拮抗させると考えられてきた。しかしながら、この組合わせによる臨床的試験は成功しないことが立証された。

デキストロメトルファンの内因性鎮痛効果を証明するために、多くの臨床試験が実施されてきたことを重要視する。しかしながら、慢性疼痛には有効でないことが明らかとなった。（Ｂｅｎ−Ａｂｒａｈａｍ及びＷｅｉｎｂｒｏｕｍ、Ｉｓｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｊ．２０００．２，７０８）。この分子は人間における急性虚血性疼痛においても効果がなかった。（Ｐｌｅｓａｎ他、Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２０００．４４，９２４）。実験的な人間の苦痛モデルにおいて、デキストロメトルファンは臨床的に許容される用量範囲において効果がなかった。（Ｋａｉｐｐｕｌａ他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．１９９５．５２，６１１）。臨床的試験において、以下の組合わせ：デキストロメトルファン−ＮＳＡＩＤ、デキストロメトルファン−プロポキシフェン、デキストロメトルファン−モルヒネにおいては有意な鎮痛効果はなかった。（Ｍｅｒｃａｎｄａｔｅ他、Ｊ．Ｐａｉｎ Ｓｙｍｐｔｏｎ．Ｍａｎａｇｅ．１９９８．１６，３１７）。小児治療において、デキストロメトルファンの手術前後の使用はモルヒネあるいはアセトアミノフェン誘発鎮痛を改善させない。（Ｒｏｓｅ他、Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．１９９９．８８，７４９）。

上述の研究により、デキストロメトルファンはそれ自体あるいは組合わせにおいてのいずれにしても鎮痛効果を有しておらず、更に疼痛治療はデキストロメトルファンの適用の中には存在しない。この鎮痙効果は認識されず従ってその適用もない。

本発明の目的は痙縮及び疼痛の有効な治療のための薬剤組合わせを発見することである。

第一の実験において、デキストロメトルファンがトルペリゾンの効能を増加させる能力を調べた。トルペリゾンとデキストロメトルファンの相互作用は動物薬理実験あるいは人間の臨床研究のいずれにおいても研究されていなかったことに注目した。驚くべきことに、痙縮モデルにおいては、実験結果によるとこれらの２つの市販される医薬品を共投与した場合、今まで知られていなかった予期せぬ増強効果を明確に示した。これに加えて、組合わせによる新規な薬理効果、すなわち、鎮痛を確認し、これは人間の治療においてこれらの薬品のいずれについて別々に使用する際には認識されていなかった。一方、上述のように、デキストロメトルファンの組合わせに関する人間に対しての研究は全て、科学文献によると失敗してきた。

前述のように、本研究は痙縮および／または疼痛の治療に対する薬剤の組合わせに関し、有効成分として、Ｒ基がメチルあるいはエチル基である７０−９５％ｗ/ｗ量の化学式Ｉの化合物と、５−３０％ｗ/ｗ量のデキストロメトルファン（化学名：（＋／−）−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン）との組合わせがある。

有効な薬剤配合物に関し、本発明によると、トルペリゾンが８０−９０％ｗ/ｗ量にて存在し、且つデキストロメトルファンが１０−２０％ｗ/ｗ量にて存在する。

本願の薬剤配合物の単位量は、薬剤受容担体と混合状態において、１５０ｍｇのトルペリゾン及び３０ｍｇのデキストロメトルファンを優先的に含む。

本発明の配合物は経口投与用である。

本発明の薬剤の組合わせの効果を立証するために、以下の実験を実施した。

Ａ．／
トルペリゾンの筋肉弛緩及び反射阻害活性におけるデキストロメトルファンの効果
筋肉弛緩有効性における評価方法
マウスにおける振せん試験
マウスにおける薬剤性振せんに対する阻害効果は人間における筋肉弛緩有効な化合物の良い指標となる。振せんはＧＹＫＩ２００３９（３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−イミノチアゾリジン）の投与により誘発される。この方法はＫｏｃｓｉｓ Ｐ．，Ｔａｒｎａｗａ Ｉ．，Ｋｏｖ▲ａ▼ｃｓ Ｇｙ．，Ｓｚｏｍｂａｔｈｅｌｙｉ Ｚｓ．，Ｆａｒｋａｓ Ｓ．，２００２；Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，Ｈｕｎｇ．，７２：４９−６１；ＵＳ ５３４０８２３，１９９４，ＵＳ ５１９８４４６，ＪＰ １９９２２７０２９３，ＥＰ ０４６８８２５，１９９０ ＨＵ４６４７により発行された。

実験により、ＧＹＫＩ２００３９はマウスにおいて１０ｍｇ／ｋｇの腹膜内投与において、強烈な振せんを誘発し、これは３０−６０分間続き、この最大値は４−８分の間に達することが示された。ＧＹＫＩ２００３９の作用形態は完全には明らかではないが、この構造はＬＯＮ−９５４と類似し、この別の振せん性化合物が下行性ドーパミン作動性及びセロトニン活性系の関与を示唆する。（Ｍｏｈａｎａｋｕｍａｒ，Ｋ．Ｐ．，Ｇａｎｇｕｌｙ，Ｄ．Ｋ．，１９８９；Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．２２：１９１−５）。

このＧＹＫＩ２００３９誘発振せんは、異なる作用形態を有する筋肉弛緩薬品により用量依存的に阻害される；このため薬品の筋肉弛緩有効性を比較するのに適切な方法である。この形態は実際の臨床で使用されるいくつかの異なる筋肉弛緩薬品を使用して立証されている（表１）。これら全ては用量依存性阻害効果を有し、筋肉弛緩薬品の臨床的鎮痙有効性と関連している。

この実験の目的はトルペリゾンの効果がデキストロメトルファンの共投与により影響されるかどうかを決定することであった。この課題を解決するために、単独ではＧＹＫＩ２００３９誘発振せんを阻害しない低用量のデキストロメトルファンを選択した。

表２及び表３は異なる用量にて試験したデキストロメトルファンが多様な用量のトルペリゾンに対する効果を有意に増加させることを明瞭に示した。

ＧＹＫＩ２００３９の前の１５分、腹膜内投与されたデキストロメトルファンはＥＤ_５０が２４．４ｍｇ／ｋｇで振せんに対する用量依存性阻害を生じた。１０ｍｇ／ｋｇのデキストロメトルファンによる１０分前処理は有意な振せん阻害を生じなかったが、４０あるいは６０ｍｇ／ｋｇのトルペリゾンの阻害効果を有意に増加させた（表３）。このトルペリゾン単独の振せん阻害効果に関するＥＤ_５０値は５５．０±７．２ｍｇ／ｋｇであり、デキストロメトルファンと共に５：１の比率で組合わせると、このＥＤ_５０値は３３．０±０．７ｍｇ／ｋｇを有した。１０：１の比率にすると、このＥＤ_５０値は２６．６±４．７ｍｇ／ｋｇであり、一方２０：１の比率にすると、ＥＤ_５０値は３４．４±６．８ｍｇ／ｋｇであった。

６０ｍｇ／ｋｇのトルペリゾン単独と異なる比率（２０：１、１０：１、及び５：１）によるデキストロメトルファンが存在する場合における振せん阻害活性。デキストロメトルファンは有意にトルペリゾンの効果を増加させた。（ｐ＝０．０００４５；ＡＮＯＶＡ）。事後の試験（ダンカンのマルチプルレンジテスト）によりデキストロメトルファン−トルペリゾンの組合わせにより処理した各グループの結果と、トリペリゾン単独の対応する用量で処理したグループのものと比較した。

それ自体では不活性である、１０ｍｇ／ｋｇのデキストロメトルファンの共投与による４０及び６０ｍｇ／ｋｇの有効性の強化。デキストロメトルファン（１０ｍｇ／ｋｇ）は４０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇのトルペリゾンの有効性（ｐ＜０．００１及びｐ＜０．０１）を増加させた。

生体外での脊髄反射阻害活性
オオツカ及びコニシ（オオツカ及びコニシ、ネイチャー１９７４．２５２，７３３）により記載される方法に少し変更を加えて（Ｋｏｃｓｉｓ他、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．２００３．６０，８１）実験を行った。

トルペリゾン及びトルペリゾンと類似の構造及び薬理効果を有するエペリゾン（化学名：２−メチル−１−（４−エチルフェニル）−３−（１−ピペリジニル）−１−プロパノン）は、生体外における片側脊髄処理において、有意な反射阻害活性を示した。この実験は、中枢性筋肉弛緩活性の試験に適切である。この振せん試験において薬品の有効性は代謝因子及び薬物動態因子によりかなり影響されるため、生体外モデルを利用して上述の因子の影響を受けずに、組合わせの成分間における薬力学的相互作用を研究した。

研究により、デキストロメトルファン単独で反射阻害活性を有することが明らかとなった。デキストロメトルファン単独、及びトルペリゾンあるいはエペリゾンの存在下の単シナプス反射阻害に関する用量反応曲線を決定した。対照試験において、０．２５；０．５及び１μＭのデキストロメトルファンにおける効果を測定した。別の実験において、かん流溶液に対してトルペリゾン（２５μＭ）及びエペリゾン（２０μＭ）を加え、且つ参照されるこれらの条件下における平衡応答をとり、デキストロメトルファンの反射阻害活性を測定した。トルペリゾンと共に投与されたデキストロメトルファンは単独よりも四倍以上の効果を有することを発見した。エペリゾンの増強効果はより強く示された（表４参照）。

逆投与スケジュールを使用して相乗効果についても明らかにし、すなわち、トルペリゾン単独及び０．２５μＭのデキストロメトルファンの存在下について測定し、更に２つの用量反応曲線を比較した（表５参照）。

デキストロメトルファン単独及びトルペリゾンあるいはエペリゾンの存在下における反射阻害活性。トルペリゾンの共投与はデキストロメトルファンのＩＣ_５０値をおよそ７５％減少させた（デキストロメトルファン単独のＩＣ_５０値：１．５６μＭ；２５μＭのトルペリゾン共存デキストロメトルファンのＩＣ_５０値：０．３８μＭ）、すなわち薬品の有効性を四倍に増加させた。この２つの用量依存曲線間の差異は有意である（ＡＮＯＶＡ、ダンカンのマルチプルレンジテスト、ｐ＝０．００３２５９）。エペリゾンの共投与はデキストロメトルファンのＩＣ_５０値をも減少させた。（エペリゾンを備えたデキストロメトルファンのＩＣ_５０値：０．１９μＭ）。コントロール曲線に対する差異についても有意である。（ＡＮＯＶＡ、ダンカンのマルチプルレンジテスト、ｐ＝０．０００１９８）。

トルペリゾン単独及びデキストロメトルファン共存における反射阻害活性。デキストロメトルファンの存在はトルペリゾンのＩＣ_５０値を８０％近くまで減少させた（トルペリゾン単独のＩＣ_５０値：５２．４μＭ；デキストロメトルファン共存トルペリゾンのＩＣ_５０値：１１．４μＭ；Ｓ字状湾曲フィッティング）、すなわちデキストロメトルファンはトルペリゾンの有効性を五倍に増加させた。この２つの曲線の差異は有意である（ＡＮＯＶＡ、ダンカンのマルチプルレンジテスト、ｐ＝０．０００１８９）。

上述の結果はトルペリゾン及びデキストロメトルファン間の薬力学的相互作用の増強を明らかに立証する。

Ｂ．／
鎮痛研究
ラットの異痛モデル
本実験において、ベネット−シェモデル（Ｇ．Ｊ．Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｙ．−Ｋ．Ｘｉｅ，Ｐａｉｎ３３：８７−１０７；１９８８）を用いて神経因性疼痛に対する組合わせの効果を試験した。０．９、１．２、１．８、３．６、５．４、６．９、８．９、１２及び２０ｇに調整されたフォンフレイフィラメントにおける疼痛反応の閾値を測定した。ここで、２０ｇに対して動物が反応を示さなかった場合には、閾値を２１ｇとした。

この異痛モデルにおいて、トルペリゾンは有意な鎮痛効果を有した。１０ｍｇ／ｋｇ、腹膜内の用量におけるデキストロメトルファンは単独で使用した場合にはほとんど効果がなかったが、組合わせの処理を行った場合には、トルペリゾンの効果は顕著に増加した（表６）。

トルペリゾン単独の腹膜内投与、及びデキストロメトルファンの腹膜内共投与の抗アロディニア（鎮痛）効果。１０分と２０分のグループ間で有意な差異があった（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ ＡＮＯＶＡ，０分：ｐ＝０．９１３５；１０分：ｐ＝０．０００４；２０分：ｐ＝０．００２４）。このピーク効果（１０分）において、デキストロメトルファンは有意な効果はなかったが（ｐ＝０．０７；Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕテスト）、一方トルペリゾン（ｐ＝０．００５９；Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕテスト）及びデキストロメトルファンとの組合わせ（ｐ＝０．０００３１；Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕテスト）においては有意な効果があった。この組合わせの効果はトルペリゾン単独投与（ｐ＝０．０２６；Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕテスト）のものよりも有意に増強された。

Ｃ．／
薬理学的結果の議論
振せん試験の結果において、デキストロメトルファンの無効量がトルペリゾンの振せん阻害（すなわち、筋肉弛緩、鎮痙）活性を増加させることが立証された。デキストロメトルファンはトルペリゾンと共に１：１９から１：４の比率で共投与した場合に、トルペリゾンの効果を有意に増加させた。生体外における反射試験においても同様な結果が得られ；トルペリゾンの共存するデキストロメトルファンは単独の場合よりもより高い反射阻害活性を有し、且つ逆投与スケジュールを適用した場合においても同様な増強効果が示された。

異痛試験において組合わせによる鎮痛効果を研究したところ、デキストロメトルファンの無効量がトルペリゾンの鎮痛効果を増加させた。この場合において、デキストロメトルファンとトルペリゾンの比率は１：２であった。

デキストロメトルファンとトルペリゾン（及び同様な構造と薬理学的効果を有するエペリゾン）との薬理学的組合わせによる成分間で、広い用量範囲において（１：２〜１：２０の比率で）増強相互作用が生じることが立証された。この増強効果は相加作用以上に大きく、更に人間の治療において大きな利益をもたらすものである。

Ｄ．／
臨床経験
小人数の患者のみに対する臨床経験において、異なる神経的兆候に対して、トルペリゾン：デキストロメトルファンを５：１の固定された用量の組合わせを使用することで潜在的な治療の利益を示す。

少なくとも３ヶ月間慢性疼痛症候群を有する１４人の患者に対して臨床研究を実施した。患者に対して１日あたり３回１５０ｍｇのトルペリゾン及び３０ｍｇのデキストロメトルファンを投与した。この治療期間は１〜３週間の変化をもたせた。この組合わせ治療の結果、１２人の患者において平均疼痛強度及び最大疼痛強度を減少させる一方、反対の方向に対する変化は全く生じなかった。この処置の中止を必要とする主要な副作用は全く生じなかった。

患者自身のレポートに基づき、痛みの軽減は処置の開始後数日で生じた。病因的背景は神経根障害、ミトコンドリア性筋障害、糖尿病および腫瘍随伴性の極神経障害性、線維筋痛及びスティフマン症候群が含まれた。

本発明において、組合わせの効果は以下の利点を提供する。

疼痛あるいは痙縮を伴う所定の病気の治療は医療においては解決されていない。上述の発見によると、トルペリゾンとデキストロメトルファンの固定用量の組合わせが疼痛あるいは痙縮を伴う病気の治療に対して新規でより有効な治療が可能となる。

本発明の薬理学的組合わせは、生体内及び生体外での動物試験において、有意な鎮痙及び鎮痛活性を有し、これは個別に測定された成分の効果を合計したものよりも大きい（すなわち相乗効果が相加効果を超える）。これはトルペリゾン−デキストロメトルファンあるいはエペリゾン−デキストロメトルファンの薬理学的組合わせが、トルペリゾンあるいはエペリゾンの単独投与されたものと比較して、同様な鎮痙有効性を有する一方で代謝負荷がより低く生成される（より低用量を使用する場合）か、あるいはより高い効果を有する（同じ用量では）ことを示す。

動物試験の結果はこの組合わせによる新規な兆候、すなわち、これまでトルペリゾンあるいはデキストロメトルファンのいずれによる兆候において存在しなかった鎮痛を示す。したがって、この組合わせは、これら２つの化合物のそれぞれによる単剤療法では治療できない痙攣状態の治療のみではなく、多様な病因性背景を有する疼痛症候群の治療用としても適用可能である。

この２つの成分の比率における適切な範囲は試験される種の代謝的特徴に依存する。この組合わせの比率は２０：１と２：１の間にあり、ここでトルペリゾン及びエペリゾンはより高い用量で存在する。人間において、トルペリゾン−デキストロメトルファンの組合わせにおいて５：１の比率が有望な結果を得られた。

デキストロメトルファン及びトルペリゾン（あるいはエペリゾン）は不適合性を示さないため、規定用量の２つの有効成分を含有する薬剤配合物は医薬的に受容担体と共に生成可能である。

本発明に関して、薬剤配合物の設計は以下の実施例で実施される。

実施例１
下記に列挙した成分を均質化し粒状化する。生成される顆粒の量は１ｇのタブレットを１０ユニット生成するのに十分な量である。

デキストロメトルファン ０．３ｇ
トルペリゾン １．５ｇ
ラクトース １．０５ｇ
微結晶性セルロース ０．５５ｇ
ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン） ０．１６ｇ
Ｍｇステアレート ０．４ｇ
ＵＡＰ（ウルトラアミロペクチン） ６．４ｇ

実施例２
下記に列挙した成分を均質化し粒状化する。生成される顆粒の量は１ｇのタブレットを１０ユニット生成するのに十分な量である。

デキストロメトルファン ０．１５ｇ
トルペリゾン １．５ｇ
ラクトース １．０５ｇ
微結晶性セルロース ０．５５ｇ
ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン） ０．１６ｇ
Ｍｇステアレート ０．４ｇ
ＵＡＰ（ウルトラアミロペクチン） ６．５５ｇ

実施例３
下記に列挙した成分を均質化し粒状化する。生成される顆粒の量は１．５ｇのタブレットを１０ユニット生成するのに十分な量である。

デキストロメトルファン ０．３ｇ
トルペリゾン ３．０ｇ
ラクトース １．０５ｇ
微結晶性セルロース ０．５５ｇ
ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン） ０．１６ｇ
Ｍｇステアレート ０．４ｇ
ＵＡＰ（ウルトラアミロペクチン） ９．９ｇ

実施例４
下記に列挙した成分を均質化し粒状化する。生成される顆粒の量は１ｇのタブレットを１０ユニット生成するのに十分な量である。

デキストロメトルファン ０．６ｇ
トルペリゾン １．５ｇ
ラクトース １．０５ｇ
微結晶性セルロース ０．５５ｇ
ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン） ０．１６ｇ
Ｍｇステアレート ０．４ｇ
ＵＡＰ（ウルトラアミロペクチン） ６．１ｇ

Claims (5)

1. 有効成分としてＲ基がメチルあるいはエチル基である７０−９５％ｗ/ｗ量の以下の化学式Ｉの化合物と、５−３０％ｗ/ｗ量のデキストロメトルファン（化学名：（＋／−）−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン）とからなる痙縮および／または疼痛治療用薬剤組合わせ。
   

   
2. Ｒ基がメチル基である化学式Ｉの化合物は８０−９０％ｗ/ｗ量で存在し、デキストロメトルファンは１０−２０％ｗ／ｗ量で存在することを特徴とする請求項１記載の薬剤組合わせ。
3. 配合物の単位量は薬剤受容担体と混合状態で１５０ｍｇのトルペリゾン及び３０ｍｇのデキストロメトルファンとからなる請求項１または２記載の薬剤組合わせ。
4. 配合物が経口投与用である請求項１乃至３のいずれかに記載の治療有効量の組合わせからなる薬剤組合わせ。
5. 請求項１に記載される組合わせの有効量を塗布することからなる痙縮および／または疼痛の治療および／または予防方法。