JP2006519779A - マイクロカプセル封入系およびその適用 - Google Patents

Abstract

本発明は、油性物質および糖から創り出され、結晶構造のスタッキングに相当する実質的に組織化された集合物を形成することを特徴とするマイクロカプセル封入系に関する。本発明の系は、治療上活性な物質等の興味ある、または化粧品に用いられ得る１以上の物質のマイクロカプセル封入のために用いられ得る。六方晶系またはプソイド六方晶系の結晶構造の形態の組織を示すことが好ましい。糖が多糖および／またはオリゴ糖および／またはデンプン粉および／またはそれらの誘導体であることが好ましい。

Description

本発明は、興味がある物質をカプセル封入するための系（system）およびその適用に関する。

マイクロカプセル封入は、活性材料（active material）を内包するコーティング材料からなる個別化されたミクロビーズを製造することを可能にする全ての技術を含む。ミクロビーズ（ミクロ粒子とも呼ばれる）は１μｍ〜数ｍｍのサイズを有し、典型的には、５〜９０％（重量）の活性材料を含む。活性材料の起源は非常に幅が広く、医薬有効成分、美容活性剤、食品添加物、植物保護製品、芳香エキス、微生物、細胞またはその他の化学反応の触媒が挙げられる。コーティング材料は、天然または合成起源のポリマーであり、これは疎水性または親水性であっても、あるいは脂質であってもよい。

疎水性ポリマー材料から製造されるミクロビーズは、一般的に、相分離技術（コアセルベーションまたは抽出−溶媒留去）または重合または縮重合によって製造される。相分離技術は、一般的に、大気への排気、生薬系中への残存、所定のマイクロカプセル封入された分子の変質等の数多くの欠点を有する有機溶媒を用いる。重合または重縮合法は、溶媒を用いないという利点を有する一方で、ミクロビーズ内にカプセル封入された物質と反応することが可能である非常に反応性が高い材料を用いるという欠点を有する。最後に、これらの出発材料を形成する材料の大部分は合成物質であり、環境または生物に関してのこれらの有害な作用は依然として知られていない。

親水性ポリマー材料から形成されたミクロビーズは、一般的に、ゲル化またはコアセルベーション技術によって製造される。この技術は、液体または固体の形態で分子をカプセル封入することを可能にするが、マクロ分子の脱離に基づいており、結果として、溶液内の相分離をもたらす。一般に、親水性ポリマーについては、複合コアセルベーション（complex coacervation）が行われ、そこでは、脱離が２つのポリマー上に起こる。それは、例えば、第１のポリマーの正電荷が第２のポリマーの負電荷と均衡されてカプセル封入されるべき材料の沈殿およびコーティングを形成するようにポリマーを含む溶液のｐＨを調整することによって行われ得る。次いで、ゲル化された膜がグルタルアルデヒドと橋かけされる。この技術は、特に親油性材料（植物油、鉱油、精油）に適用できる。ミクロビーズは、イオン・ゲル形成によって製造され得る。この場合、アルギン酸ナトリウムまたはペクチニン酸ナトリウムの溶液が塩化カルシウム溶液に（粒状化によって）注入される。この溶液に接触すると、滴下物はゲル化し、ミクロビーズを形成する。

脂質材料の使用に関しては、マイクロカプセル封入は、熱ゲル形成によって行われる。「ホットメルト」と呼ばれるこの方法は、コーティング材料の溶解に基づいている。カプセル封入されるべき活性材料がこの溶解された材料中に溶解または分散される。この組合せは、分散相中に乳化され、その際の温度は、コーティング材料の融点より上に維持される。媒体を急激に冷却することによって分散された小滴の凝固物が得られる。

この種の特定のマイクロカプセル封入に加えて、軟質相（ミセル、リポソーム、球晶、ミクロエマルション、エマルション等）および分子カプセル封入（シクロデキストリン）が区別される。

この分野における本発明者らの研究は、周囲温度（室温）または周囲温度前後での簡単な軌道を描く振動によって、油性物質と相互作用することが可能な化合物を用いて興味がある物質を閉じ込めるために用いられ得る新規な系を形成することが可能であることを示した。

したがって、本発明の目的は、保存に関して非常に安定しており、特に剪断に非常に感度が高く、それらの内容物を容易に放出することが可能である新規なマイクロカプセル封入系を提供することである。

また、本発明の主題は、特に治療、化粧品および食品分野におけるこられの系の適用にある。

本発明のマイクロカプセル封入系は、油性物質および糖から創り出され、かつ実質的に組織化された集合物を形成することを特徴とする。

この組織化は、より詳細には結晶構造のスタッキングに相当する。この種の系は、例えば、六方晶系型またはプソイド六方晶系型の結晶構造の形態での組織化を示す。

明細書および特許請求の範囲に用いられるような用語「糖」は、多糖および／またはオリゴ糖および／またはデンプン粉および／またはそれらの誘導体を意味する。

本発明の好ましい実施形態では、前記糖はオリゴ糖、特にシクロデキストリンおよびその誘導体である。

α−シクロデキストリンは、油性物質と包接複合体を形成する能力を有するとして特に有利なものとして評価されている。

本発明の他の実施形態では、前記糖はデンプン等の多糖である。

上記の種々の糖および油性物質は天然または合成分子である。

本発明の系の組成の中に入ってくる油性物質は、液体または半固体であり、かつ、エマルションの油性相を形成することが可能である。油またはその成分についてのとりわけより詳細な記載がなされることになる。これらは特には脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドである。

適切な油は、植物油（例えばダイズ油、小麦麦芽油、アボカド油またはスウィートアーモンド油）または動物油（オナジャ油）、合成油または鉱油（例えばパラフィン油）を含む。

上記規定の系では、油性物質は分散された状態および／または例えばシクロデキストリン（特にはα−シクロデキストリン）との包接複合体の形態であってよい。

興味がある物質は、前記油性物質中に閉じ込められ得る。

したがって、本発明は、集合体の組織化およびその安定性に影響を及ぼさない物質から選択された１以上の興味ある物質をさらに含む系を目的とする。

これらの興味ある物質は水溶性物質または脂溶性物質である。

本発明は、有利には、酸化または光に影響を受けるような、または、有機溶媒および／または界面活性剤を使用し、高温またはその他のあまりに大きい剪断での完全な抽出が困難であるかさらには不可能であるような、従来のカプセル封入方法によって変性されるかもしれないような壊れやすい分子を配合することを可能にする。

本発明の一実施形態によると、本発明の系は密度の高い構造を有する固体ビーズの形態で特に提供される。このようなビーズは、一般的には１ミクロン〜数センチメートル、特に０．１〜８ｍｍ、さらには０．１〜５ｍｍ、特に０．５〜３ｍｍの粒子サイズを有する。

本発明の別の実施形態では、本系は、コンパクト相または流動相の形態で提供される。

これらの種々の系はまた、乾燥されるか、凍結乾燥されるか、または液体であるかまたはゲル化された水性または非水性媒体に懸濁され得る。

凍結乾燥されてもされなくてもよい乾燥されたビーズの形態では、本発明の系はゼラチンカプセルに導入され得る。

本発明はまた、上記規定の系を製造する方法を目的とする。

この方法は、
− 油性物質を、本発明の系を形成することによって前記油性物質と相互作用することが可能な糖の水溶液または懸濁液に加えることからなる工程と、
− １５〜４０℃、好ましくは１８〜３７℃、より詳細には２０〜３０℃、特に２０〜２５℃の温度で媒体を適度に攪拌することからなる工程と形成された系を回収するからなる工程と
を包含することを特徴とする。

攪拌は高密度構造の固体ビーズを得ることを可能にする速度および継続時間の条件下に行われ、その後に回収され、洗浄され、そして場合によっては乾燥または凍結乾燥される。変形として、攪拌はこれらのビーズの形成前に中止され、中間相、より特定的には上記規定の固定相が回収される。

興味ある分子の溶解度を改良するために、共存溶媒の使用が構想され得る。

有利には、この方法は、有機溶媒の使用にも、加熱工程にも、大きいエネルギー消費にも頼ることがなく、本方法は、カプセル封入分野において非常に興味のある進歩を構成する。

なお、ビーズを製造するためのこの方法は、製造のためにいかなる特殊な設備（特殊なタービン、ホモジナイザまたはフード等）も必要としない。ビーズを形成するために必要とされる攪拌は、極低量のエネルギーのみを消費する。本製造方法は、有機溶媒または界面活性剤を含まず、このことは、安全性に関する利点を表している。ビーズおよび中間相を形成するために用いられる材料は、非毒性、かつ、生物分解性（油性物質、糖）である。橋かけすることなく、これらの糖、特に多糖およびオリゴ糖（特にシクロデキストリン）とビーズを形成することが可能である。用いられる材料は、市場で手頃な費用で容易に入手可能である。

このため、本発明は、多くの産業分野において用いられ得る新規な系を製造ための非常に簡単で安価な手段を提供する。

本発明は、治療におけるその適用を特に目的とし、治療では、特に、医薬製品の有効成分をカプセル封入し、経口投与のための他の投薬形態（ゼラチンカプセル、顆粒、コンパクトな粉体等）の製剤において用いられ得る新規な生薬形態または任意の中間体形態を構成することを可能にする。本発明によりカプセル封入された有効成分はまた、皮膚または粘膜上に投与され得る。

本発明はまた、特に、化粧品において、美容学および／または色素および／または染料および／または香水、芳香、香りの組成物に入ってくる天然または合成製品において活性な物質をカプセル封入するためのその適用を目的とする。このように、これらの系の使用は、例えば、メーキャップ製品として用いられ得る新規な配合物を製造することを可能にする。このため、コンパクト、ビーズの棒、ビーズの流体ゲル、日光浴のビーズ（bath pearl）その他の形態および体裁が創り出され得る。

興味ある別の適用は、食物分野に関する。ダイエット製品、食物または医薬食品の新規な配合物が製造され得る。

なお、これらの適用において、本系は、不快臭または味をマスキングするという利点を有する。

農業経済学産業における本発明の系、例えば、農薬をカプセル封入すること、または液体またはペーストの形態の種々のタイプのバインダ（水性、油性等）を用いる無機または有機顔料を含む塗料、乾燥状態にある塗料（クレヨン、パステル、粒状粉等）、油性コーティングの適用についての説明もなされてよい。

本発明の他の特徴および利点は以下の実施例において与えられることになる。実施例は、例示として、オリゴ糖としてのα−シクロデキストリンおよび油性物質としての植物油または動物油を含む本発明の実施の形態に関する。

これらの実施例において、図１〜５が参照される。

（実施例１：α−シクロデキストリンおよび植物油からのビーズの形成）
第１の工程では、全質量の６７〜８２％を表す水性相に出来るだけ溶解されたシクロデキストリン（α−ＣＤ）（３〜６％ｍ／ｍ）がフラスコに導入される。ダイズ油から形成された油性相（１５〜３０％ｍ／ｍ）が水の表面に加えられる。水性相のｐＨはｐＨ２〜９．３に調整され得る。カプセル封入されるべき分子が２相のうちの１つに加えられ得る。：水溶性分子は水性相に加えられ得、脂溶性分子は、油性相に加えられ得る。次いで、フラスコは付栓され、その後、サーモスタット水浴中（２８℃）において２００ｒｐｍの速度で攪拌に付される（Rotatest,Bioblock Scientific）。約０．５〜３０日の期間の後、ただしより一般的には２〜３日の後、白色の多少の球状のビーズが生ずる。いくつかの中間体状態（流動次いで固形状態）がビーズの形成に先行する。ビーズ形成の速度論は、試験された条件下では、酸性のｐＨではより遅い。９．５〜１０．３のｐＨでは、相は固形のままである。

１２〜２４％ｍ／ｍのダイズ油、７０〜８２％ｍ／ｍの浸透水および３．３〜６％ｍ／ｍのα−ＣＤの濃度で手順を実行することによって、０．５〜３ｍｍのビーズおよびほとんどなにもなく、あったとしても油性の小滴しか視認されないような透明な懸濁媒質が０．５〜５日内に得られる。

以降の試験に関して、２．８８ｍｌのダイズ油、１０ｍｌのｐＨ５．５〜６の浸透水および０．８１３ｇのα−シクロデキストリンの３つからなる混合物が用いられた。

得られたビーズは安定しており（少なくとも３年）、懸濁液中の混濁度が変動する分散相中にある。実際に、上記の条件下に製造されたビーズは、均質なサイズ分布を示し、透明な分散相中にある。より不均質なサイズ分布を示すビーズは白色相中にある。

水中懸濁液中の、乾燥した、または凍結乾燥されたビーズは、（例えばCarbomer、セルロースまたはpoloxamer407から作製された）ヒドロゲル中に分散され得る。

なお、これらの処理、特にそれらの乾燥および凍結乾燥は、それらの特徴を損なうことがなく、このことは、それらの保護に関して有利である。

ビーズは、他の操作、例えば常圧でのろ過、低速遠心分離、オーブンでの乾燥（ビーズはその後透明になる）を受けることが可能である。

図１ａ〜ｃは、凍結乾燥前の本発明によるビーズの表面の走査電子顕微鏡写真（図１ａ）、凍結乾燥されたビーズの走査電子顕微鏡写真（図１ｂ）（倍率 ×３０）、表面光景（倍率 ×６２５）（図１ｃ）を示す。この検査は、ビーズが凍結乾燥されたか否かに関わらず表面が粗いパッチ状物を有することを示している。

ビーズの内部構造もまた研究された。この趣旨で、水中懸濁液中にあるビーズが極低温破断（cryofracture）に付され、透過電子顕微鏡によって複製物が観察された。図２ａおよび２ｂに示されるように、ビーズは、マトリクス構造（すなわち、高密度構造）を有し、小滴構造および約３０ｎｍの規則的な角張った要素を示す。

ビーズは、親油性（油）区画と親水性（シクロデキストリン）区間とからなる。共焦顕微鏡によって得られた画像は、ビーズの表面においてカルセイン（親水性蛍光ラベル）分布を、ビーズの表面および内部においてナイルレッド（脂質の蛍光ラベル）の散在分布を示す。ビーズ懸濁媒質の顕微鏡分析は、油滴のいかなる実体的な存在を立証するものではないが、油が系中に確かに閉じこめられていることを示している。

ビーズ内部に１０ｎｍ〜数ミクロンの不均一なサイズの多くのプソイド六方晶系結晶が存在することが光学顕微鏡（図３ａ）、共焦顕微鏡（図３ｂ）および走査電子顕微鏡（図３ｃ）によって示された。イソペンタンによる処理によってこれらの結晶を単離することが可能であり、このことは走査電子顕微鏡、透過電子顕微鏡（極低温破断、ネガティブ染色、超薄切片化、電子回折）によって、および小角および広角Ｘ線回折によって立証され得た。

（生物学的媒体中のビーズの安定性）
有効成分を含むビーズの経口投与の観点において、凍結乾燥されたビーズおよび凍結乾燥されないビーズの安定性の試験が消化液をシミュレートする媒体中で行われ、３７℃で攪拌に付された（胃媒体（ｐＨ１．２）；腸（ｐＨ６．８）：American Pharmacopoeia USP XXIIIによって記載された媒体）。

ビーズは、胃媒体中では約５時間３０分にわたって、腸媒体中では約４時間３０分にわたって安定である。これらの時間を超えると、ビーズの数およびそれらのサイズにおいて減少が観察される。実質的に類似する結果が凍結乾燥されたビーズおよび凍結乾燥されないビーズで記録された。

（実施例２：ビーズ中への分子のカプセル封入）
興味ある分子として、治療において活性な分子または化粧品（例えば色素または染料、ビタミンＥアセテート、ベンゾフェノンまたはイソトレチノイン（isotretinoin））に用いられ得る分子を用いた他は、実施例１に記載されたような手順が実行された。

下記表は、得られたビーズの直径および形成時間を与える。

なお、試験される親油性または親水性分子の存在は、ビーズのサイズまたはビーズの形成時間に関してビーズの特徴を改変しない。さらに、ビタミンＥアセテートの３０％がカプセル封入されることが分かった（ＨＰＬＣによる決定）。

芳香剤（例えばRochasによるFemme（登録商標））を含むビーズも製造された。

（実施例３：共存溶媒の存在下でのビーズの形成）
共存溶媒を油または水に加えた他は、実施例１に記載されたような手順が実行された。

（実施例４：油性相による水性相の事前エマルション化の後のビーズの形成）
シクロデキストリン（α）を含む水性相が油性相によりタービン攪拌機を用いて乳化された他は、実施例１に記載されたような手順が実行された。次いで、得られた混合物は、実施例１に記載された攪拌条件に付された。

図１ａ〜１ｃ：凍結乾燥前（図１ａ）の全体のビードについての走査電子顕微鏡写真、凍結乾燥されたもの（図１ｂ）：（倍率 ×３０）それらの表面（倍率 ×６２５）（図１ｃ） 図２ａおよび２ｂ：ビーズの極低温破断面（cryofracture）について行われた透過電子顕微鏡の写真（倍率 ×３００００）（図２ａ）：ズームされた面（倍率 ×７８０００）（図２ｂ） 図３ａ〜３ｃ：光学顕微鏡によって観察された結晶の写真（倍率 ×６５０）（図３ａ）：ナイルレッドでラベリングされ、樹脂に埋め込まれたビーズの半薄切片に関する共焦光学顕微鏡写真、透過画像（倍率 ×６４）（図３ｂ）、イソペンテンによる抽出後の結晶についての走査電子顕微鏡写真（倍率 ×４０００）（図３ｃ）

Claims (18)

1. 油性物質および糖から創り出され、結晶構造のスタッキングに相当する実質的に組織化された集合物を形成することを特徴とするマイクロカプセル封入系。
2. 六方晶系またはプソイド六方晶系型の結晶構造の形態の組織を示すことを特徴とする請求項１に記載の系。
3. 糖が多糖および／またはオリゴ糖および／またはデンプン粉および／またはそれらの誘導体であることを特徴とする請求項１または２に記載の系。
4. オリゴ糖がシクロデキストリンであることを特徴とする請求項３に記載の系。
5. シクロデキストリンがα−シクロデキストリンであることを特徴とする請求項４に記載の系。
6. 油性物質が脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の系。
7. 油性物質がダイズ油、小麦麦芽油、アボガド油またはスウィートアーモンド油等の植物油、オナジャ油等の動物油または合成油または鉱油であることを特徴とする請求項６に記載の系。
8. 油性物質が分散された状態にあり、および／または、例えばシクロデキストリン、特にα−シクロデキストリンとの包摂複合体の形態であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１つに記載の系。
9. １以上の興味ある物質をさらに含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１つに記載の系。
10. 興味ある物質が水溶性物質または脂溶性物質であることを特徴とする請求項９に記載の系。
11. 前記物質は特に低用量で治療的に活性であることを特徴とする請求項１０に記載の系。
12. 前記物質は化粧品分野に用いられ得ることを特徴とする請求項１０に記載の系。
13. 高密度構造の固体ビーズの形態で提供されることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１つに記載の系。
14. １ミクロン〜数センチメートル、特に０．１〜８ｍｍ、さらには０．１〜５ｍｍ、特に０．５〜３ｍｍの粒子サイズを特徴とする請求項１３に記載の系。
15. 固形相の形態で提供されることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１つに記載の系。
16. 懸濁液中のビーズ、水性または非水性液体中またはゲル中に再分散されてもされなくてもよい乾燥されたまたは凍結乾燥されたビーズの形態で提供されることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１つに記載の系。
17. 請求項１〜１６のいずれか１つに記載の系を製造する方法であって、
    油性物質を、結晶構造、特に六方晶系またはプソイド六方晶系型の構造のスタッキングに相当する実質的に組織化された系を形成することによって該油性物質と相互作用することが可能な糖の水性溶液または懸濁液に加えることからなる工程と、
    １５〜４０℃、好ましくは１８〜３７℃、より好ましくは２０〜３０℃、特には２０〜２５℃の温度で媒体を適度に攪拌することからなる工程と形成された系を回収することからなる工程と
    を包含することを特徴とする方法。
18. 高密度構造、または固形または流動相の固体ビーズを得ることを可能にする速度および継続時間の条件下に攪拌が実行されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。

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