JP2006514834A - エナンチオマー豊富な（１ｓ，４ｒ）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、プロスタグランジン及びプロスタノイドの合成中間体として有用な化合物、エナンチオマー豊富な式（I）により表される（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンの合成方法に関する。
Description
本発明は、プロスタグランジン及びプロスタノイドの合成中間体として有用な化合物である、以下の式I：
により表される、エナンチオマー豊富な（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンの合成方法に関する。
プロスタグランジンは、広く多様な用途を有する重要な一連の分子である。多くの知られたプロスタグランジンの合成方法があり、（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンはそのような合成における知られた中間体である。（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンは、酢酸エステル及びブタ膵臓リパーゼ又はパンクレアチンと呼ばれる膵臓粗抽出物を用いた１，４‐ジヒドロキシシクロペント‐２‐エンの酵素的エステル転移反応（Theil, F. et al., Tetrahedron, 1991, 47, 7569）によって３S，５Rモノアセテートを得ることを含む、多数の方法によって製造された（例えば：Miura, S., et al., Tetrahedron, 1976, 32,1893; Curran, T.T. et al., Tetrahedron, 1997, 53, 1983を参照のこと）。一般に、アセチル化は、２，２，２‐トリクロロエチル酢酸をアセチル化剤として、そしてパンクレアチンを酵素として行われてきた（Theil, F., et al., Synthesis, 1988, 540-541; Theil, F., et al. Tetrahedron, 1991, 47, 7569, 1991 and 47, 7569-7582）。その後の方法は、２，２，２‐酢酸トリクロロエチルと酢酸ビニル及びビニルブチレートを比較し、そしてまた、溶媒としてのTHF中で選択性を改善するための添加剤としてトリエチルアミンを用いて反応を行うことの利益を実証した（Thiel, F., et al., Liebigs Ann. Chem., 1991, 195-200）。しかしながら、酵素触媒のロット間の違いが多様な結果に導き、大量のジアセテートを生成し、そして所望のモノアセテートは、費用のかかるクロマトグラフィーによってのみ単離されることが報告された。
したがって、一貫性があり、９４％を超えるエナンチオマー過剰のエナンチオマーに富む生成物を提供し、最小量のジアセテートを生成し、最小量の酢酸ビニルを消費し、そして結晶化による生成物の単離を可能とする、（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンの製造方法が必要とされている。
発明の要約
本発明は、以下のステップ：
１）パンクレアチンの水分含量を測定すること；
２）パンクレアチン、シス‐１，４‐ジヒドロキシシクロペント‐２‐エン、酢酸ビニル、及びトリエチルアミンを溶媒中で混合すること；
３）上記混合物の水分含量を、パンクレアチンに対して水が５〜７重量％であるように調節すること；及び
４）反応が実質的に完了するまで、攪拌しながら反応温度を−４０℃〜＋４０℃、好ましくは−５℃〜＋１０℃に維持すること；を含む、（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンの製造方法を提供する。
本発明は、以下のステップ：
１）パンクレアチンの水分含量を測定すること；
２）パンクレアチン、シス‐１，４‐ジヒドロキシシクロペント‐２‐エン、酢酸ビニル、及びトリエチルアミンを溶媒中で混合すること；
３）上記混合物の水分含量を、パンクレアチンに対して水が５〜７重量％であるように調節すること；及び
４）反応が実質的に完了するまで、攪拌しながら反応温度を−４０℃〜＋４０℃、好ましくは−５℃〜＋１０℃に維持すること；を含む、（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンの製造方法を提供する。
或いは、パンクレアチンの水分含量を調節するステップは、パンクレアチンを混合物に添加する前に行われることができる。したがって、上記方法は、以下のステップ：
１ａ）パンクレアチンの水分含量を測定すること；
２ａ）パンクレアチンの水分含量を、パンクレアチンに対して水が５〜７重量％であるように調節すること；
３ａ）パンクレアチン、シス‐１，４‐ジヒドロキシシクロペント‐２‐エン、酢酸ビニル、及びトリエチルアミンを溶媒中で混合すること；及び
４ａ）反応が実質的に完了するまで、攪拌しながら反応温度を−４０℃〜＋４０℃、好ましくは−５℃〜＋１０℃に維持すること；を含むこともできる。
１ａ）パンクレアチンの水分含量を測定すること；
２ａ）パンクレアチンの水分含量を、パンクレアチンに対して水が５〜７重量％であるように調節すること；
３ａ）パンクレアチン、シス‐１，４‐ジヒドロキシシクロペント‐２‐エン、酢酸ビニル、及びトリエチルアミンを溶媒中で混合すること；及び
４ａ）反応が実質的に完了するまで、攪拌しながら反応温度を−４０℃〜＋４０℃、好ましくは−５℃〜＋１０℃に維持すること；を含むこともできる。
水の添加の順番は、（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンを形成する反応に違いをもたらさない。いったん反応が実質的に完了すると、（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンは以下のさらなるステップ：
５）上記反応混合物を２０〜５０℃の浴温度及び２０〜６０ｍｍ圧で濃縮すること；
６）残渣をメチル‐ｔ‐ブチルエーテルに溶解し、場合により混合物を活性炭で処理し、そして混合物をろ過すること；そして
７）０〜１５℃において炭化水素溶媒を添加することによって、（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エン（式I）を沈殿させること；によって単離されることができる。
５）上記反応混合物を２０〜５０℃の浴温度及び２０〜６０ｍｍ圧で濃縮すること；
６）残渣をメチル‐ｔ‐ブチルエーテルに溶解し、場合により混合物を活性炭で処理し、そして混合物をろ過すること；そして
７）０〜１５℃において炭化水素溶媒を添加することによって、（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エン（式I）を沈殿させること；によって単離されることができる。
発明の詳細な説明
本発明は、パンクレアチンを使用して（１S，４R）１−アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンを製造する方法を提供する。パンクレアチンは、間違いなく多くの活性酵素、例えばブタ膵臓リパーゼ（PPL）、を含む半精製された酵素混合物である。しかしながら、「パンクレアチン」は、Porcine Pancreatic Lipaseとして販売されている酵素調製物よりも良好な活性及び選択性を有する。他の膵臓由来の調製物が使用可能であるにもかかわらず、好ましいパンクレアチンは、雄ブタの膵臓から製造される。
本発明は、パンクレアチンを使用して（１S，４R）１−アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンを製造する方法を提供する。パンクレアチンは、間違いなく多くの活性酵素、例えばブタ膵臓リパーゼ（PPL）、を含む半精製された酵素混合物である。しかしながら、「パンクレアチン」は、Porcine Pancreatic Lipaseとして販売されている酵素調製物よりも良好な活性及び選択性を有する。他の膵臓由来の調製物が使用可能であるにもかかわらず、好ましいパンクレアチンは、雄ブタの膵臓から製造される。
本方法の最初のステップは、パンクレアチンの水分含量を測定することである。水分含量は、当業者に周知の方法によって測定されることができる。これらの方法は、カールフィッシャー滴定法、及び慎重な乾燥後の重量損失の測定を含む。カールフィッシャー滴定法は、そのスピードがより速いこと、及び乾燥によって失われるのが水のみであることが確定的でないことによって、好ましい。この時点でパンクレアチンは、以下の式II：
により表されるシス‐１，４‐ジヒドロキシシクロペント‐２‐エン及びトリエチルアミンと溶媒中で混合されてもよく、この場合、混合物の水分含量は、パンクレアチンに対して水が５〜７重量％であるように調節される。或いは、パンクレアチンの水分含量を調節するステップは、パンクレアチンを混合物に加える前に実施されることもできる。この場合、パンクレアチンの水分含量は、パンクレアチンに対して５〜７重量％であるように調節され、そして随伴する水を有するパンクレアチンが、溶媒中で、シス‐１，４‐ジヒドロキシシクロペント‐２‐エン、酢酸ビニル、及びトリエチルアミンと混合される。水を添加する順序がいずれであっても、同じ反応混合物が得られる。使用されるパンクレアチン量の基質に対する比率は決まっていない。より少ないパンクレアチンが使用されれば、反応がより遅い。基質１グラムあたりおよそ１グラムの８Xパンクレアチンが、好都合な比率を提供し、反応が２２〜２４時間で実質的に完了することを可能とする。４Xのような純度の低いパンクレアチンが比例的に多い量で使用されることができる一方、１０Xのようなより純度の高いパンクレアチンは、比例的に少ない量で使用されることができる。当業者は、基質に対してどの比率でパンクレアチンを使用するか、をパンクレアチンの純度レベル及び所望の反応スピードに基づいて容易に決定することができる。出発物質に対してモル過剰量で酢酸ビニルが使用される。出発物質１モルあたり５〜７モルの酢酸ビニルが好都合である。出発物質１モルあたり６モルの酢酸ビニルは良好な結果を提供する。トリエチルアミンは触媒量で存在する。出発物質１モルあたり０．０２〜０．１モルのトリエチルアミンが好都合である。出発物質１モルあたり０．０５モルのレベルのトリエチルアミンが良好な結果を提供する。
出発物質、パンクレアチン、酢酸ビニル、トリエチルアミン、及び溶媒が混合されると、−４０℃〜＋４０℃、好ましくは−５℃〜＋１０℃の反応温度で、反応が行われ、実質的に反応が完了するまで攪拌される。生成混合物中のジオールが５％未満となったときに反応は実質的に完了したと考えられる。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー及び液体クロマトグラフィーのような当業者に知られた方法によってチェックされることができる。
反応が実質的に完了したら、（１S，４R）１−アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンが以下のさらなるステップ：
ｅ）反応混合物を２０〜５０℃の浴温度及び２０〜６０mmの圧力において濃縮すること；
ｆ）残渣をメチル‐ｔ‐ブチルエーテルに溶解し、場合により、混合物を活性炭で処理し、混合物をろ過すること；
ｇ）０〜１５℃において直鎖、分岐鎖又は環状のペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン及び石油エーテルなどの炭化水素溶媒を添加することによって、（１S，４R）１−アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エン（式I）を沈殿させること；によって単離されることができる。
ｅ）反応混合物を２０〜５０℃の浴温度及び２０〜６０mmの圧力において濃縮すること；
ｆ）残渣をメチル‐ｔ‐ブチルエーテルに溶解し、場合により、混合物を活性炭で処理し、混合物をろ過すること；
ｇ）０〜１５℃において直鎖、分岐鎖又は環状のペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン及び石油エーテルなどの炭化水素溶媒を添加することによって、（１S，４R）１−アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エン（式I）を沈殿させること；によって単離されることができる。
（１S，４R）１−アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンは、０〜１５℃において直鎖、分岐鎖又は環状のペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン及び石油エーテルなどの炭化水素溶媒を添加することによって、メチル‐ｔ‐ブチルエーテル溶液から単離されることができる。高速で攪拌し、シーディングすることは、結晶生成を誘導するのに役立つ。３０℃のヘプタンでMTBE−ヘプタン比を３：１とし、続いて１０℃に冷却して周期的にシーディングし高速で攪拌するのが好ましい条件である。新たに生成された結晶懸濁液が０℃未満に冷却されると、過剰のジアセテート副産物が混入すること及び油性の厚いコーティングによって、その質は急速に低下する。これらの問題を除去するためには、溶液を０℃にまでのみ冷却し、結晶懸濁液に最初のヘプタン容積の１２５％をさらに添加することが有用である。さらに、粗い焼結された漏斗（fritted funnel）上で、結晶性のケーキをあらかじめ冷却しておいた０℃のヘプタンで洗浄する。これらの技術を用いてエナンチオマー純度９５％〜９９％の結晶が、６０％〜７０％の収率で得られることができる。
反応のための溶媒は、３４〜１５０℃の沸点を有するエーテルから選ばれることができる。そのようなエーテルは、エチルエーテル、ｔ‐ブチルメチルエーテル、フラン及びテトラヒドロフラン、２‐メチル‐テトラヒドロフラン、２，５‐ジメチル‐テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジプロピルエーテル、及びジブチルエーテルを含む。
ろ過ステップにおいては、場合によりろ過助剤が使用されることができる。好適なろ過助剤は、珪藻土、セルロース、珪酸マグネシウムなどを含む。
酵素調製物がロット間で変化し、選択性並びにアセチル化速度における違いを導くことが発見された。表１に示すように、酵素の水分含量は可変性における主要原因因子である。
水分含量５〜７％で、最適の結果が得られる。より多い水分量は反応速度を低下させ、妥当な反応エンドポイント（＜５％ジオール）が得られたときに、モノアセテートとジアセテート間の選択性の改善を提供しない。水分含量が低いと、反応速度は大きく促進され、モノアセテートとジアセテート間の選択性は低下する。
エステル転移反応の選択性に影響する他の因子は、反応の濃度である。ジアセテートの生成量は、希釈率が増大するにつれて増加することが発見された。したがって、ジヒドロキシシクロペンテン濃度が０．２モルであるとき、モノアセテート対ジアセテート生成物の比は１対１、１モルであるときには３．３：２、２モルでは３．６対２である。
エステル転移反応に影響する他の因子は、表２に示すように、反応の温度、パンクレアチン又はリパーゼの使用、及び可変量のトリエチルアミンの添加を含む。エステル転移反応のための最適条件は、ジヒドロキシシクロペンテンの２モル濃度において添加されたトリエチルアミンを伴う、５℃におけるパンクレアチンの使用である。表２に列挙された結果は、実施例中に記載された条件を用いて実施された反応からのものである。
当業者は、さらに苦心することなく、以上の説明を用いて本発明を最も完全に実施することができる。以下の詳細な実施例は、どのように本発明の化合物を製造し、そして多様な方法を実施するかを説明するが、それは例示のみを目的とし、いかなる方法によっても以上の開示を制限するものではない。
実施例：（１S，４R）１−アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンの製造
ａ）標準カールフィッシャー滴定法を使用して、パンクレアチン（Sigma＃P-7545、８ｘUSP）を水に関してアッセイし、４．４％と決定し；
ｂ）パンクレアチン（３９．１６ｇ）、シス‐１，４‐ジヒドロキシシクロペント‐２‐エン（４０ｇ、Johnson, C.R. et al., 米国特許第4,873,360号）、酢酸ビニル（２２１mL）及びトリエチルアミン（２．８mL）を２００ｍLのテトラヒドロフラン中に溶解し；
ｃ）水がパンクレアチンの６．５重量％となるように、水（０．８４ｇ）を添加し；
ｄ）混合物を５℃まで冷却し、２３時間攪拌し；
ｅ）反応混合物を珪藻土（セライト）を通してろ過し、ろ過ケーキをテトラヒドロフラン（５０mL）で洗浄し、ろ液を４０℃の浴温度及び４０〜６０mmの圧力において濃縮し；
ｆ）残渣をメチル‐ｔ‐ブチルエーテル（２００ml）に溶解し、活性炭（１８ｇ）を添加し、混合物を珪藻土を通してろ過し、４０℃の浴温度及び４０〜６０mmの圧力において濃縮し；
ｇ）ステップｆ）の油をメチル‐ｔ‐ブチルエーテル（８０mL）に溶解し、珪酸マグネシウム（マグネソール）を通してろ過し、さらなるメチル‐ｔ‐ブチルエーテルでマグネソールを洗浄し、併合したろ液を３０℃に温め；
ｈ）ヘプタン（７５mL）をステップｇ）の溶液に少しずつ添加し、攪拌し、シーディングしながら、混合物を１０℃に冷却し；
ｉ）結晶化が起こった後、混合物を０℃に冷却し、さらなるヘプタン（１００mL）を添加し、そして混合物を１時間攪拌し；そして
ｊ）結晶をろ過し、冷（０℃）ヘプタン（１００mL）で洗浄し、そして乾燥して、およそ７０％の収率で９８％超のエナンチオマー過剰の（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンを得た。
ａ）標準カールフィッシャー滴定法を使用して、パンクレアチン（Sigma＃P-7545、８ｘUSP）を水に関してアッセイし、４．４％と決定し；
ｂ）パンクレアチン（３９．１６ｇ）、シス‐１，４‐ジヒドロキシシクロペント‐２‐エン（４０ｇ、Johnson, C.R. et al., 米国特許第4,873,360号）、酢酸ビニル（２２１mL）及びトリエチルアミン（２．８mL）を２００ｍLのテトラヒドロフラン中に溶解し；
ｃ）水がパンクレアチンの６．５重量％となるように、水（０．８４ｇ）を添加し；
ｄ）混合物を５℃まで冷却し、２３時間攪拌し；
ｅ）反応混合物を珪藻土（セライト）を通してろ過し、ろ過ケーキをテトラヒドロフラン（５０mL）で洗浄し、ろ液を４０℃の浴温度及び４０〜６０mmの圧力において濃縮し；
ｆ）残渣をメチル‐ｔ‐ブチルエーテル（２００ml）に溶解し、活性炭（１８ｇ）を添加し、混合物を珪藻土を通してろ過し、４０℃の浴温度及び４０〜６０mmの圧力において濃縮し；
ｇ）ステップｆ）の油をメチル‐ｔ‐ブチルエーテル（８０mL）に溶解し、珪酸マグネシウム（マグネソール）を通してろ過し、さらなるメチル‐ｔ‐ブチルエーテルでマグネソールを洗浄し、併合したろ液を３０℃に温め；
ｈ）ヘプタン（７５mL）をステップｇ）の溶液に少しずつ添加し、攪拌し、シーディングしながら、混合物を１０℃に冷却し；
ｉ）結晶化が起こった後、混合物を０℃に冷却し、さらなるヘプタン（１００mL）を添加し、そして混合物を１時間攪拌し；そして
ｊ）結晶をろ過し、冷（０℃）ヘプタン（１００mL）で洗浄し、そして乾燥して、およそ７０％の収率で９８％超のエナンチオマー過剰の（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンを得た。
Claims (6)
- 以下のステップ：
１）パンクレアチンの水分含量を測定すること；
２）パンクレアチン、シス‐１，４‐ジヒドロキシシクロペント‐２‐エン、酢酸ビニル、及びトリエチルアミンをテトラヒドロフラン中で混合すること；
３）上記混合物の水分含量を、パンクレアチンに対して水が５〜７重量％であるように調節すること；そして
４）反応が実質的に完了するまで、攪拌しながら反応温度を−４０℃〜＋４０℃、好ましくは−５℃〜＋１０℃に維持すること；
を含む、（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンの製造方法。 - さらに以下のステップ：
５）上記反応混合物を２０〜５０℃の浴温度及び２０〜６０ｍｍ圧で濃縮すること；
６）残渣をメチル‐ｔ‐ブチルエーテルに溶解し、場合により該混合物を活性炭で処理し、そして該混合物をろ過すること；そして
７）０〜１５℃の炭化水素溶媒を添加することによって、（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エン（式I）を沈殿させること；
を含む、請求項１に記載の方法。 - 以下のステップ：
１ａ）パンクレアチンの水分含量を測定すること；
２ａ）パンクレアチンの水分含量を、パンクレアチンに対して水が５〜７重量％であるように調節すること；
３ａ）パンクレアチン、シス‐１，４‐ジヒドロキシシクロペント‐２‐エン、酢酸ビニル、及びトリエチルアミンを溶媒中で混合すること；そして
４ａ）反応が実質的に完了するまで、攪拌しながら反応温度を−４０℃〜＋４０℃、好ましくは−５℃〜＋１０℃に維持すること；
を含む、（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エンの製造方法。 - さらに以下のステップ：
５）上記反応混合物を２０〜５０℃の浴温度及び２０〜６０ｍｍ圧で濃縮すること；
６）残渣をメチル‐ｔ‐ブチルエーテルに溶解し、場合により該混合物を活性炭で処理し、そして該混合物をろ過すること；そして
７）０〜１５℃の炭化水素溶媒を添加することによって、（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エン（式I）を沈殿させること；
を含む、請求項３に記載の方法。 - 以下のステップ：
１）パンクレアチンの水分含量を測定すること；
２）パンクレアチン、シス‐１，４‐ジヒドロキシシクロペント‐２‐エン、酢酸ビニル、及びトリエチルアミンをテトラヒドロフラン中で混合すること；
３）上記混合物の水分含量を、パンクレアチンに対して水が５〜７重量％であるように調節すること；
４）反応が実質的に完了するまで、攪拌しながら反応温度を−４０℃〜＋４０℃、好ましくは−５℃〜＋１０℃に維持すること；
５）上記反応混合物を２０〜５０℃の浴温度及び２０〜６０ｍｍ圧で濃縮すること；
６）残渣をメチル‐ｔ‐ブチルエーテルに溶解し、場合により該混合物を活性炭で処理し、そして該混合物をろ過すること；そして
７）０〜１５℃の炭化水素溶媒を添加することによって、（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エン（式I）を沈殿させること；
を含む、請求項１に記載の方法。 - 以下のステップ：
１ａ）パンクレアチンの水分含量を測定すること；
２ａ）パンクレアチンの水分含量を、パンクレアチンに対して水が５〜７重量％であるように調節すること；
３ａ）パンクレアチン、シス‐１，４‐ジヒドロキシシクロペント‐２‐エン、酢酸ビニル、及びトリエチルアミンを溶媒中で混合すること；
４ａ）反応が実質的に完了するまで、攪拌しながら反応温度を−４０℃〜＋４０℃、好ましくは−５℃〜＋１０℃に維持すること；
５）上記反応混合物を２０〜５０℃の浴温度及び２０〜６０ｍｍ圧で濃縮すること；
６）残渣をメチル‐ｔ‐ブチルエーテルに溶解し、場合により該混合物を活性炭で処理し、そして該混合物をろ過し；そして
７）０〜１５℃の炭化水素溶媒を添加することによって、（１S，４R）１‐アセトキシ‐４‐ヒドロキシシクロペント‐２‐エン（式I）を沈殿させること；
を含む、請求項３に記載の方法。
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