JP2006510639A - エフレチリジン及びプソイドエフェドリンを含む錠剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、２種類の異なるセグメントを含む錠剤に関する。より詳しくは、本発明は、２種類の薬剤物質の組合せ及びアレルギー性障害の治療方法に関する。

Description

本発明は２種類の異なるセグメントを含む錠剤に関する。更に具体的には、本発明は２種類の薬剤物質の組合せ及びアレルギー障害の治療方法に関する。

２−｛２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ｝酢酸すなわちエフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）の二塩酸塩の形態は以下の式を有している。

エフレチリジンはヨーロッパ特許第０，０５８，１４６号の一般式に包含されており、その特許に記載された一般的な方法によって調製することができる。２−｛２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝酢酸誘導体の前記の合成方法には１−（ジフェニルメチル）ピペラジン誘導体を（２−クロロエトキシ）酢酸メチル又は２−（２−クロロエトキシ）アセトアミドと反応させてそれぞれ２−｛２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝−酢酸メチル又は２−｛２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝アセトアミドを形成することが含まれる。このようにして形成したメチルエステル又はアセトアミドを塩基加水分解に供し、次いで酸性化して、遊離カルボン酸を分離し、その後二塩酸塩に変換する。

ヨーロッパ特許第１，０３４，１７１号にはエフレチリジンの２種類の擬多形について記載されている。

エフレチリジンは優れた抗ヒスタミン特性を有することがわかっている。エフレチリジンは第２世代のヒスタミンＨ_１−受容体拮抗薬の薬学クラスに属しており、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＨ_１−受容体に対する高い親和性及び選択性を示す。エフレチリジンは抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤及び抗痙攣薬として有用であり、またアレルギー性鼻炎及び鼻結膜炎の治療にも有用である。

一方、化合物、プソイドエフェドリンは鼻のうっ血を和らげるのに有効な安全な治療剤とみなされている交感神経作用性薬物としてよく知られている。

薬剤物質を組み合わせると人への予測できない副作用をもたらす可能性があるので常に慎重に取り扱うべきであるということは当業者にはよく知られている。場合によっては、それぞれの薬剤物質を単独で用いた場合よりも治療効果が低くなることもある。

例えば花粉によるアレルギー性の鼻結膜炎のようなアレルギー障害の治療においては、抗ヒスタミン剤と充血緩和剤とを組み合わせる時は、全体として治療効果、すなわち全治療期間のうち、くしゃみ、鼻汁、鼻づまり、涙、鼻及び眼のかゆみの症状がないか、あっても軽症の日の割合が増すばかりでなく、不眠症や頭痛のような副作用の可能性が避けられるように気を付けなければいけない。

いくつかの特許出願において既にヒトの様々な障害を治療する観点から、特定量の薬剤物質の２元系及び／又は３元系の組合せが開示されている。具体的には英国特許第２，３１１，９４０号及びヨーロッパ特許出願第０，８１１，３７４号にはセチリジン及びプソイドエフェドリンを含む薬剤組成物が開示されている；米国特許第６，１７１，６１８号にはセチリジンを即時放出性構成成分としてまたプソイドエフェドリンを制御放出性の構成成分として含み、プソイドエフェドリンの一部を中程度の放出性の構成成分として組み入れてもよい剤形が開示されている。

更に具体的な方法として、国際特許出願ＷＯ９８／４１１９４号には下記Ａ及びＢを含み、経口投与によって、第一の薬効性物質が速やかに放出され、同一の又は第２の薬効性物質が長期にわたって放出される薬剤組成物が開示されている。
Ａ．薬効性物質と賦形剤を含んでおりその薬効性物質が投与後に速やかに放出できるようになっている、少なくとも１つの層
Ｂ．不活性基質、親水性基質、脂質基質、不活性基質と脂質基質の混合物、親水性の基質と不活性基質の混合物から選択される少なくとも１種の賦形剤を組成物全重量に対して５〜６０重量％含み、生理的なｐＨ条件で水相に溶解する少なくとも１種類のアルカリ化剤を組成物全重量に対して５〜５０重量％含む薬剤組成物を含み、同一の又は第２の薬効性物質を制御放出することのできる少なくともひとつの第２の層

アルカリ化剤が存在するので、この組成物は良好な安定性プロファイルを示した。

今や驚くべきことに、こういった薬剤組成物は５％未満のアルカリ化剤を加えるか、或いはアルカリ化剤が無くても調製できることがわかった。

アルカリ化剤を少量しか加えなかったにもかかわらず、本発明の錠剤はやはり、良好な安定性を示した。

したがって、本発明の目的はヒトの様々な障害を治療する薬剤物質の組合せにおいて、その組合せの治療効果がそれぞれの物質単独の場合の効果よりも上回り、しかもその治療の間に副作用が防がれるような有用な組合せを提供することである。

本発明の別の目的は、問題の治療が鼻炎、風邪、インフルエンザ、風邪様及びインフルエンザ様症状に必要とされるような治療である場合に有用な薬剤物質の組合せを提供することである。

本発明はヒトの鼻炎、風邪、インフルエンザ、風邪様及びインフルエンザ様症状から選択される障害を治療する方法を包含し、そうした治療を必要とする人に有効量のプソイドエフェドリンの個々の光学異性体又はその製薬上許容される塩及び有効量のエフレチリジン又はその製薬上許容される塩を含有する錠剤を投与することを含む。

本明細書において「ヒトの鼻炎、風邪、インフルエンザ、風邪様及びインフルエンザ様症状から選択される障害を治療する方法」という用語は、くしゃみ、鼻水、鼻づまり、鼻及び眼のかゆみ、涙、などの症状の緩和をもたらすことを意味する。

本明細書においてエフレチリジンに関して「製薬上許容される塩」という用語は、酢酸、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの毒性のない有機酸及び無機酸の付加塩ばかりでなく、金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）、アンモニウム塩、アミン塩及びアミノ酸塩をも意味する。

本明細書においてプソイドエフェドリンに関して「製薬上許容される塩」という用語は、すなわちその塩酸塩及び硫酸塩などの毒性のない塩を意味する。

本明細書において「個々の光学的異性体」という用語は、分子が不斉中心を有する場合、その左旋性エナンチオマー及び右旋性エナンチオマーを意味する。当業者にはよく知られているように、そのようなエナンチオマーの精製は、選択した化合物の調製方法及び出発材料の光学純度に依存し、比較的困難なプロセスである。したがって本明細書において「個々の光学的異性体」という用語は、前記の化合物が前記の一方の（右旋性又は左旋性のどちらかの）光学的異性体を少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５重量％含み、他方の（それぞれ左旋性又は右旋性）光学的異性体は高々１０％、好ましくは高々５重量％しか含まないことを意味する。更に、各個々の光学的異性体は、米国特許第４，８００，１６２号及び第５，０５７，４２７号に開示されているようにラセミ混合物から酵素のバイオ触媒的分割によって調製することができる。

エフレチリジンの好ましい化合物は酸及び二塩酸塩である。

本願においては「プソイドエフェドリン」という用語は、プソイドエフェドリンそのもの、個々の光学的異性体又はその製薬上許容される塩である。

本願においては、「エフレチリジン」という用語は、エフレチリジンそのもの（２−｛２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ｝酢酸）、又はその製薬上許容される塩を意味する。

具体的な実施形態においては、本発明は、有効成分として主としてエフレチリジンを含む１つのセグメントと、有効成分として主としてプソイドエフェドリンを含む第２のセグメントとの、少なくとも２種類の異なるセグメントを含み、前記セグメントが、得られる錠剤が実質的にエフレチリジンとプソイドエフェドリンの反応によって形成された不純物を含まず、但し錠剤は、プソイドエフェドリンセグメントの全重量に対して５重量％未満のアルカリ化剤を含むようにして構成、形成されている錠剤に関する。実際、エフレチリジン及びプソイドエフェドリンが同一のセグメントに共存して調剤されると、プソイドエフェドリンとの化学反応のためにエフレチリジンの分解が起こることが証明された。

第２の実施形態においては、本発明は、少なくとも２種類の異なるセグメントを含み、その１つのセグメントは有効成分として主としてエフレチリジンを含み、その第２のセグメントは有効成分として主としてプソイドエフェドリンを含み、それらのセグメントがエフレチリジン及びプソイドエフェドリンの薬物動態プロファイルが、それらを単独の有効成分として同じ量含む剤形における場合と実質的に同じとなるように構成、形成された錠剤に関する。

「セグメント」という用語は、薬効性薬物及び１種又はそれ以上の製薬上許容される賦形剤を含む薬剤組成物の独立した容量を意味する。錠剤のセグメントは、例えば多層錠剤の１つの層（すなわち２層錠剤の１つの層）を形成していてもよく錠剤のコアを形成していてもよく、また錠剤のコアを全面的或いは部分的に被覆するコーティングを形成していてもよい。セグメントはまた全面的に或いは部分的にコーティングにより被覆した微粒子であってもよく、又は微粒子を全面的に又は部分的に被覆するコーティングであってもよい。

「実質的に〜を含まない」とは、５重量％未満、好ましくは３重量％未満のことである。より好ましくは０．５重量％未満、更に０．２重量％未満である。

好ましくは、本発明の錠剤においては、プソイドエフェドリンセグメントは実質的にエフレチリジンを含まず、つまりプソイドエフェドリンセグメント中のエフレチリジンセグメントの含有量は５％未満、好ましくは３％未満、より好ましくは０．５％未満である。本発明の錠剤においては、エフレチリジンセグメントは実質的にプソイドエフェドリンを含まないのが好ましく、つまりエフレチリジンセグメント中のプソイドエフェドリンセグメントの含有率は５％未満であり、３％未満が好ましく、０．５％未満が更に好ましい。

本発明の別の実施形態においては錠剤は更にエフレチリジンセグメントとプソイドエフェドリンセグメントを分離するバリヤーセグメントを含んでいてもい。バリヤーセグメントは当業者に知られている物質を含む。

本発明の別の実施形態においては、プソイドエフェドリンセグメントはプソイドエフェドリンセグメントの全重量に対して５重量％未満のアルカリ化剤を含む。

本発明において使用することのできるアルカリ化剤は生理的なｐＨ条件下で水相に溶解するのが好ましい。アルカリ化剤はアルカリ金属又はアルカリ土金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩及びリン酸塩、ホウ酸ナトリウムや有機酸の塩基性塩（例：クエン酸ナトリウム）から選ぶことができる。一方、二塩基性リン酸カルシウムのように生理的なｐＨ条件で水に溶けない塩は本発明には適していない。

本発明の別の実施形態においては、錠剤は複数のプソイドエフェドリンセグメントを含む。

錠剤のエフレチリジンセグメントは圧縮コーティングの形態又はスプレーコーティング形態が好ましい。「圧縮コーティング」という用語は第２の錠剤の圧縮の一部として使用される小さな錠剤であり、そこにおいては小さな錠剤はほとんど中心部に局在し、粉末の残りは外側に圧縮されたもののことである。「スプレーコーティング」という用語は、錠剤の薬効性物質を含むコーティング調製によるオーバーコーティングのことである。

好ましくは錠剤のプソイドエフェドリンセグメントは、重量で不活性薬剤賦形剤をプソイドエフェドリン自体の０．７５〜４．５倍、更に好ましくは１〜３倍の量で含む。

錠剤のエフレチリジンセグメントは、重量で、不活性薬剤賦形剤をエフレチリジン自体の量の５〜３０倍、更に好ましくは１０〜２０倍含むのが好ましい。

存在する不活性薬剤賦形剤の全有効成分の総量に対する比率は、重量で１．２〜６倍が好ましい。最良の結果は約３の比率で得られた。本発明による好ましいｂ．ｉ．ｄ．（ｂ．ｉ．ｄ．＝１日２回）錠剤においては、プソイドエフェドリンのエフレチリジンに対する重量比は２〜４０である。最良の結果は約１２の比率で得られた。

より好ましいｂ．ｉ．ｄ．錠剤においては、プソイドエフェドリンセグメントはプソイドエフェドリンを約１０８〜１６０ｍｇ、好ましくは９０〜１５０ｍｇ、より好ましくは１２０ｍｇ含み、エフレチリジンセグメントはエフレチリジンを約３〜２５ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ含む。

その場合、本発明によれば、プソイドエフェドリンセグメントとエフレチリジンセグメントの境界面の表面積は１８０ｍｍ^２未満であり、約２０〜約１５０ｍｍ^２が好ましい。境界面の面積とは錠剤のタイプ（円形、長方形、四角形、カプレットなど）や接触のタイプが何であれ、２つのセグメントの間の接触表面積の計算値である。

本発明の好ましい実施形態においてはプソイドエフェドリンセグメントは徐放性製剤である。「徐放性」とは、ＵＳＰ装置１（３７℃、１００ＲＰＭ）中の５００ｍｌ水（０．１Ｎ−ＨＣｌ）中で、１時間に１０〜６０％、６時間で７０％以上、或いは２時間で４０〜８０％、６時間で７０％以上放出することである。

本発明の好ましい実施形態においては、エフレチリジンは即時放出性形態である。「即時放出性」とはＵＳＰ装置１（３７℃、１００ＲＰＭ）中の５００ｍｌ水（０．１Ｎ ＨＣｌ）中で３０分で７０％以上放出することである。

ｂ．ｉ．ｄ錠剤の重量は２００〜８００ｍｇであり、３００〜６００ｍｇが好ましい。

好ましい１日１回服用錠剤においては、プソイドエフェドリンセグメントは約９０〜２６５ｍｇのプソイドエフェドリンを含み、エフレチリジンセグメントは約１５〜７０ｍｇのエフレチリジンを含み、錠剤のパラメータ（例えばセグメント間の境界面の面積、錠剤の重量限度など）は当業者であれば適合させなければならない。

本発明による錠剤は、ヒト被験者に投与した場合に、エフレチリジン血漿濃度の下のエフレチリジン面積が、前記の量のエフレチリジンを含むエフレチリジン二塩酸塩の即時放出性錠剤が同一のヒト被験者に同一のエフレチリジン投与で投与された場合に観測されるエフレチリジン血漿濃度対時間曲線の下の面積の８０％〜１２５％となる量のエフレチリジンを含むのが好ましい。

本発明による錠剤は、ヒト被験者に投与した場合、プソイドエフェドリン血漿濃度対時間曲線の下のプソイドエフェドリン面積が、前記の量のプソイドエフェドリンを含むプソイドエフェドリン持続放出性錠剤が同一のヒト被験者に投与された場合に観測されるプソイドエフェドリン血漿濃度対時間曲線の下の面積の８０％〜１２５％となる量のプソイドエフェドリンを含むのが好ましい。

本発明のプソイドエフェドリン／エフレチリジンの剤形は、別のプソイドエフェドリン及びエフレチリジンの対照製剤で投与した結果生じるのと同一の、プソイドエフェドリン及びエフレチリジンの血液又は血漿中濃度を提供する。

本発明による錠剤においては、存在するプソイドエフェドリンの粒子径は、流動指数が２５未満となるように選択される。「流動指数」とはサンプルが３回の試験で３回合格するような最小の孔の直径に相当する流動性の指数である（Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈの装置）。

粒子径測定は以下の条件のエアジェット篩法によって実施する。個々の篩はＡＳＴＭ Ｅ１１準拠のもの、物質１０ｇ、使用する装備はＡｌｐｉｎｅのエアジェット篩、好ましくは２５０ｍｍＨ_２Ｏ（１００〜３００ｍｍＨ_２Ｏ）の低い圧力を使用、篩時間５分、助剤は物質１０ｇに対して０．３０ｇの帯電防止剤、好ましくはＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２（Ｄｅｇｕｓｓａ）。

本発明による錠剤においては、存在するプソイドエフェドリンの粒子径は沈降性が３０ｍｌ未満となるように選択される。沈降性（Ｖ１０−Ｖ５００）はＥｕｒ．Ｐｈａｒｍ．２．９．１５によって測定する。

本発明による錠剤は、錠剤中のプソイドエフェドリンのうち粒子径が１００μｍ未満のものが１０％以下であるのが好ましい。更に好ましくは、プソイドエフェドリンの粒子径は粒子の少なくとも９５％が５００μｍ未満であり、１０６μｍ未満のものは１５％以下となるものである。

最良の結果はプソイドエフェドリンが結晶である錠剤において得られた。

本発明の好ましい一実施形態による錠剤は、親水性のポリマーとして、メチルセルロースエーテル誘導体、好ましくは置換ヒドロキシルメチルセルロースを含む。

メチルセルロースエーテル誘導体の粘度は、Ｅｕｒ．Ｐｈａｒｍ．のセルロース誘導体モノグラフに記載の方法によって、又はＵＳＰの方法ｎ°＜９１１＞によって測定する。

最良の結果は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５ ＭＣＲの商標で販売されている製品によって得られた。これはヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトキシル：１９−２４％、ヒドロキシプロピル：７−１２％）、塩化物：最大０．５％；見かけ粘度が１１０００〜２１０００ｍＰａ（＝ｃＰ）、粒子径：１００メッシュ未満が最低９０％のものである。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のプソイドエフェドリンに対する重量比は０．５〜２が好ましい。

本発明の好ましい一実施形態による錠剤においては、エフレチリジンを含むセグメントはまた崩壊剤を、好ましくはエフレチリジンセグメントの５重量％未満の範囲、最も好ましくは１〜５％の範囲で含む。適当な崩壊剤の例は、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（架橋型カルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン誘導体、クロスポビドン（登録商標Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ、ＰＬＰ ＸＬ）である。最良の結果は、崩壊剤が架橋カルボキシメチルセルロースの場合に得られた。

好ましい錠剤の実施形態においては、エフレチリジンセグメントは、４００未満の分子量を有するポリヒドロキシル化合物を含む賦形剤を含んでいる。ポリヒドロキシル化合物は糖が好ましい。最も好ましい糖は乳糖である。

本発明の実施形態は、エフレチリジンセグメントが１つの層であり、プソイドエフェドリンセグメントが１つの層である２層錠剤であるような錠剤であるのがより好ましい。プソイドエフェドリン層のエフレチリジン層に対する重量比は０．２５〜１０が好ましく、２〜６が最も好ましい。

好ましい実施形態においては、２層のそれぞれの外側の面は異なる形をしている。錠剤は多重の、最も好ましくは３種類の、曲率半径を持ったプソイドエフェドリン層である第一の面を有しているのが好ましい。錠剤は、単一の曲率半径を持ったエフレチリジン層である第２の表面を持っているのが好ましい。曲率半径はアメリカ薬学会（錠剤仕様マニュアル第４版（錠剤化仕様マニュアル（Ｔａｂｌｅｔｉｎｇ Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｍａｎｕａｌ）、４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）、２２１５ Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ Ａｖｅｎｕｅ、ＮＷ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ２００３７−２９８５、ｐｐ４５及び４６）で定義されている。カップ半径は錠剤の短軸直径又は長軸直径に交差する錠剤の中心線（中点）から作られる単一の弧であり、そのカップ半径はカップのプロフィールを形成し、カップはパンチチップの末端で窪み、或いは凹面であり、長軸は成型した錠剤の長さであり、短軸は成型した錠剤の幅である。

錠剤は、更なるコーティング層を含んでもよい。またコーティング層は味のマスキング剤として作用できる。適当な味のマスキング剤の例はセルロース誘導体（メチル−、カルボキシメチル−ヒドロキシメチル−、ヒドロキシエチル−、ヒドロキシメチルプロピル、セルロース）ビニル誘導体（ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル）、アクリル酸誘導体及びメタクリル酸誘導体（Ｅｕｄｒａｇｉｔｓ（登録商標））、マレイン酸コポリマー、ポリオキシエチレングリコール、天然樹脂（ゼイン、ガム）である。

錠剤はまた、賦形剤のようないくつかの製薬上許容される増量剤を含んでもよい。適当な増量剤の例には、澱粉及び誘導体、乳糖、マンニトール、蔗糖、グルコース、ソルビトール、リン酸カルシウム、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、微結晶のセルロース、有機酸がある。

本発明の好ましい実施形態においては、錠剤は、水分及び酸素を防止する包装材料中に包装される。

本発明の好ましい一実施形態による錠剤においては、プソイドエフェドリンセグメントは、不活性基質、親水性基質、脂質基質、不活性基質と脂質基質の混合物、親水性基質と脂質基質の混合物、親水性基質と不活性基質の混合物から選択される少なくとも１種の賦形剤を含む。

本発明の好ましい実施形態による錠剤は、不活性基質、親水性基質及び脂肪親和性基質から選択される基質賦形剤を含む。

本発明に使用することのできる不活性基質の例は、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、酢酸ビニル／塩化ビニルコポリマー、ポリメタクリル酸メチル、ポリアミド、シリコン、エチルセルロース、ポリスチレン等である。

本発明に使用することのできる親水性基質の例はセルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等）、非セルロース多糖類（ガラクトマンナン類、グアーガム、カロブビーンガム、アラビアガム、カラヤガム、寒天、アルギン酸塩等）及びアクリル酸ポリマー（カーボポール９３４Ｐ及び９７４Ｐ等）である。本発明において好ましく使用される親水性の基質はＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ又はＥの商標で売られている化合物のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

本発明に使用することのできる脂質基質の例は、グリセリド（モノ−、ジ−又はトリグリセリド：ステアリン、パルミチン、ラウリン、ミリスチン、水素化キャスター油又は綿実油、ｐｒｅｃｉｒｏｌ等）、脂肪酸及びアルコール（ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸；ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール等）、脂肪酸エステル（プロピレングリコール及び蔗糖のモノステアリン酸エステル、蔗糖ジステアリン酸エステル等）及びワックス（白色ワックス、カチャロットワックスなど）である。

上述の成分に加えて、本発明による錠剤は、希釈剤のような他の賦形剤（例：Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ、乳糖等）、バインダー（Ａｖｉｃｅｌ、澱粉、ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（澱粉及び変性澱粉、セルロース誘導体、アルギン酸誘導体、ペクチン等）、滑沢剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム、膠質のシリカ等）、味マスキング剤（α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びそれらのアルキル化誘導体）、香味料又は着色料やコーティング剤（例：セルロース誘導体、メタクリル樹脂、ポリ塩化ビニル、ナイロン等）をも含んでいてもよい。

本発明の治療方法を実施するためには、上述の錠剤は有効量のエフレチリジン及びプソイドエフェドリンを含んでいなければならない。有効量は通常のテクニックを使用し、類似環境で得られた結果を観察することにより、容易に決定することができる。有効量を決定する際、多数の要因が考慮され、例えば限定するものではないが以下のものが考慮される：患者の人種、体格、年齢、及び一般的な健康状態；罹っている特定の疾患；重症疾患の有無及び重症度；個々の患者の反応；特定の投与化合物；剤形；投与製剤の生物学的利用能特性；選択された投薬計画；及び並行する薬物療法の使用。

更に、錠剤中のエフレチリジンとプソイドエフェドリンのそれぞれの比率は、前記錠剤がエフレチリジンを約０．２５〜約２．５重量パーセント、プソイドエフェドリンを約１０〜約４５重量パーセント含むようにするのが好ましい。

本発明による錠剤は、錠剤が有効量で生体に利用できる何らかの形態又はモードで、すなわち経口ルートで患者に投与することができる。調剤の当業者であれば治療すべき疾患状態の個々の特性、疾患の局面、その他関連のある環境に応じて適当な投与の形態及びモードを容易に選択することができる。

本発明の錠剤は少なくとも１種類の製薬上許容される賦形剤を含むことができ、その割合及び性質は選択した錠剤の溶解性及び化学的性質、選択した投与ルート、標準薬務によって決定される。

更に具体的には、本発明は、１種又はそれ以上の製薬上許容される賦形剤と結合させた、本質的に治療的に有効な量の上述の薬効性化合物からなる薬剤組成物を意図している。

賦形剤材料は、有効成分の媒体又は溶媒として働く固体又は半固体の材料でよい。適当な賦形剤物質は当業者にはよく知られている。本発明の薬剤錠剤は経口の使用に適応していてもよく、錠剤又はカプセルの形態で患者に投与してもよい。

賦形剤材料は意図する剤形に対して適当に、そして慣例的な薬務にしたがって選択される。例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与の場合、治療上薬効のある薬物成分を乳糖又は澱粉のような何らかの経口で無毒性の製薬上許容される不活性賦形剤と混ぜ合わせることができる。場合によっては、本発明の薬剤錠剤は微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなどのバインダー、アルギン酸などの錠剤分解剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、膠質二酸化ケイ素などの流動促進剤、蔗糖又はサッカリンなどの甘味剤、着色剤又はペパーミント又はサリチル酸メチルのような香味剤をも含ませることができる。

投与が容易なので、錠剤は最も有利な経口投与単位形態である。所望であれば、錠剤は標準の水性又は非水性テクニックにより、糖、シェラック又は他のコーティング剤、例えば腸溶性のコーティング剤でコーティングしてもよい。各錠剤又はカプセルは約１５ｍｇ〜約３００ｍｇの有効成分を含むのが望ましい。

本発明による錠剤は、当業者に知られている様々な方法に従って調剤することができる。

本発明はまた、鼻炎、風邪、インフルエンザ、風邪様症状及びインフルエンザ様症状及びアレルギー性鼻炎に伴う障害又は状態の防止や治療、鼻のうっ血、季節性鼻炎、くしゃみ、鼻漏、鼻及び眼のかゆみ、眼の発赤、涙、くしゃみの緩和のための薬剤の生産に記載した錠剤を使用することにも関する。

本発明はまた、ヒト及び哺乳動物の鼻炎、風邪、インフルエンザ、風邪様及びインフルエンザ様症状及びアレルギー性鼻炎に伴う障害又は状況の防止又は治療や、鼻のうっ血、季節的鼻炎、くしゃみ、鼻漏、鼻の及び眼のかゆみ、眼の発赤、涙、くしゃみの緩和の方法にも関する。

本発明の錠剤、及びその利用を詳細に説明した以下の実施例を参照して、本発明を更に明らかにする。

２層錠剤のプソイドエフェドリン徐放性セグメント組成物
第１相の、公開の、無作為の予備試験で実験的な１２０ｍｇの持続放出セグメントを持ったプソイドエフェドリン製剤の経口生物学的利用能を比較した。（表１）
表１．錠剤Ａ及びＢの組成

ＨＰＭＣ（ａ）は、ＵＳＰのモノグラフ ヒドロキシプロピルメチルセルロースで定義された見かけ粘度が１１２５０〜２１０００ｍＰＡ（＝ｃＰ（センチポイズ））の化合物ヒドロキシプロピルメチルセルロースを表す。
ＨＰＭＣ（ｂ）は、見かけ粘度が８００００〜１２００００ｍＰａ（＝ｃＰ）の化合物ヒドロキシプロピルメチルセルロースを表す。
実験的持続放出製剤及び即時放出参照錠剤（６０ｍｇ）を８人の健康な男性被験者に１日２回投与して経口生物学的利用能を比較するのが目的である。
主要な薬物動態パラメータを表２に示す。
表２．８人の健康な被験者に１２０ｍｇのプソイドエフェドリンを経口投与した後の主要な薬物動態

明らかな徐放プロフィールを示す２種類の実験的製剤（Ａ及びＢ）は、参照製剤と生物学的に等価であった。
プソイドエフェドリン層としての更なる開発のために製剤Ａに比べて曲線の平坦時間のより長いＢ製剤を選択した。

錠剤Ｂセグメントの溶解プロフィールのｐＨ依存性
プソイドエフェドリンの溶解プロフィールを様々なｐＨ（水、０．１Ｎ−ＨＣｌ、ｐＨ４．５、６．８及び７．５、ＵＳＰ２４装置１，１００ｒｐｍ、３７℃）で評価する。結果を表３に示す。
表３．錠剤Ｂセグメントの様々なｐＨにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解データ

この結果はｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解がｐＨに依存しないことを示す。

エフレチリジンＨＣｌ／プソイドエフェドリンＨＣｌ １０ｍｇ／１２０ｍｇ組成物の２層錠剤。

被覆したエフレチリジンＨＣ１／プソイドエフェドリンＨＣｌ ２層錠剤を調製した。

プソイドエフェドリンの粒子径は、微粒子の少なくとも９５％が５００μｍ未満であり、１５％以下が１０６μｍ未満であるようなものである。

これらの錠剤の製剤を表４に示す。
表４．薄膜被覆したエフレチリジンＨＣｌ／プソイドエフェドリンＨＣｌ １０ｍｇ／１２０ｍｇの組成物の錠剤

Ｏｐａｄｒｙ白色製品は、水性フィルムコーティング用ポリマーの組合せ物（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール４００）である。

各コア層の成分を別々に混合し、次いで、２層回転式錠剤プレスで圧縮した。次いで、錠剤をＯｐａｄｒｙで被覆した。

この錠剤は多重の曲率半径を持ったプソイドエフェドリン層である第一の面を有している。この錠剤は単一の曲率半径を有するエフレチリジン層である第２の表面を有している。

プソイドエフェドリンセグメントとエフレチリジンセグメントの境界面の表面積は約９５ｍｍ^２である。錠剤の直径は約１１ｍｍである。

錠剤は水分及び酸素を防ぐ包装材料中に包装する。

Claims (48)

1. 少なくとも２種類の異なるセグメントを含む錠剤であって、その１つのセグメントが有効成分として、主としてエフレチリジンを含み、その第２のセグメントが有効成分として、主としてプソイドエフェドリンを含み、前記セグメントは、エフレチリジンとプソイドエフェドリンの反応によって形成される不純物が、得られる錠剤中に実質的に含まれないように構成され、形成されており、但しプソイドエフェドリンセグメントの全重量に対して５重量％未満のアルカリ化剤を含む錠剤。
2. 少なくとも２種類の異なるセグメントを含む錠剤であって、その１つのセグメントが有効成分として主としてエフレチリジンを含み、第２のセグメントが有効成分として主としてプソイドエフェドリンを含み、前記各セグメントが、エフレチリジン及びプソイドエフェドリンの薬物動態プロファイルがそれぞれを単一の有効成分として同じ量で含有する剤形における場合と実質的に同じとなるように構成され、形成されている錠剤。
3. プソイドエフェドリンセグメントが実質的にエフレチリジンを含まない請求項１又は２に記載の錠剤。
4. エフレチリジンセグメントが実質的にプソイドエフェドリンを含まない請求項１又は２に記載の錠剤。
5. プソイドエフェドリンセグメントとエフレチリジンセグメントの境界面の表面積が１８０ｍｍ^２未満である請求項１から４までのいずれか一項に記載の錠剤。
6. 更にバリヤーセグメントを含み、前記バリヤーセグメントが前記エフレチリジンセグメントと前記プソイドエフェドリンセグメントを分ける請求項１から５までのいずれか一項に記載の錠剤。
7. 前記プソイドエフェドリンセグメントが、前記プソイドエフェドリンセグメントの全重量に対して５重量％未満のアルカリ化剤を含む請求項１から６までのいずれか一項に記載の錠剤。
8. 複数のプソイドエフェドリンセグメントを含む、請求項１から７までのいずれか一項に記載の錠剤。
9. 前記エフレチリジンセグメントが圧縮コーティングの形態である請求項１から８までのいずれか一項に記載の錠剤。
10. 前記エフレチリジンセグメントがスプレーコーティングの形態である請求項１から９までのいずれか一項に記載の錠剤。
11. 前記プソイドエフェドリンセグメントが不活性薬剤賦形剤を重量で前記プソイドエフェドリンそのものの量の０．７５から４．５倍の量で含む請求項１から１０までのいずれか一項に記載の錠剤。
12. 前記エフレチリジンセグメントが不活性薬剤賦形剤を重量でエフレチリジン自体の量の５〜３０倍の量で含む請求項１から１１までのいずれか一項に記載の錠剤。
13. 存在する不活性薬剤賦形剤の全有効成分の総量に対する比が重量で１．２〜６である請求項１から１２までのいずれか一項に記載の錠剤。
14. プソイドエフェドリンのエフレチリジンに対する重量比が２〜４０である請求項１から１３までのいずれか一項に記載の錠剤。
15. プソイドエフェドリンのエフレチリジンに対する重量比が約１２である請求項１４に記載の錠剤。
16. 前記プソイドエフェドリンセグメントが約１０〜２６５ｍｇのプソイドエフェドリンを含み、前記エフレチリジンセグメントが約３〜７０ｍｇのエフレチリジンを含む請求項１から１５までのいずれか一項に記載の錠剤。
17. 前記プソイドエフェドリンセグメントが徐放性形態である請求項１から１６までのいずれか一項に記載の錠剤。
18. 前記エフレチリジンが即時放出性の形態である請求項１から１７までのいずれか一項に記載の錠剤。
19. 前記錠剤の重量が２００〜８００ｍｇである請求項１から１８までのいずれか一項に記載の錠剤。
20. ヒト被験者に投与した場合、血漿エフレチリジン濃度対時間曲線の下のエフレチリジン面積が、前記の量のエフレチリジンを含むエフレチリジン二塩酸の即時放出性錠剤を同一のヒト被験者に同じエフレチリジン投与量で投与したときに観測される血漿エフレチリジン濃度対時間曲線の下の面積の８０％〜１２５％である量のエフレチリジンを含む請求項１から１９までのいずれか一項に記載の錠剤。
21. ヒト被験者に投与した場合、血漿プソイドエフェドリン濃度対時間曲線の下のプソイドエフェドリン面積が、前記の量のプソイドエフェドリンを含むプソイドエフェドリンの持続放出性錠剤を同一のヒト被験者に投与したときに観測される血漿プソイドエフェドリン濃度対時間曲線の下の面積の８０％〜１２５％である量のプソイドエフェドリンを含む請求項１から２０までのいずれか一項に記載の錠剤。
22. 存在する前記プソイドエフェドリンの粒子径が、流動指数が２５未満となるように選択される請求項１から２１までのいずれか一項に記載の錠剤。
23. 存在する前記プソイドエフェドリンの粒子径が３０ｍｌ未満の沈降性を有するように選択される請求項１から２２までのいずれか一項に記載の錠剤。
24. その中に存在する前記のプソイドエフェドリンの１０％以下が１００μｍ未満の粒子径を有する請求項１から２３までのいずれか一項に記載の錠剤。
25. 前記プソイドエフェドリンの粒子径が、前記微粒子の少なくとも９５％が５００μｍ未満で、１５％以下が１０６μｍ未満であるような請求項２３又は２４に記載の錠剤。
26. 前記プソイドエフェドリンが、結晶である請求項２３から２５までのいずれか一項に記載の錠剤。
27. 前記プソイドエフェドリンを含むセグメントが、約１１，０００〜２１，０００ｍＰａの粘度を有するメチルセルロースエーテル誘導体もまた含む請求項１から２６までのいずれか一項に記載の錠剤。
28. 前記メチルセルロースエーテル誘導体が置換ヒドロキシル化メチルセルロースである請求項２７に記載の錠剤。
29. 前記メチルセルロースエーテル誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項２７に記載の錠剤。
30. 前記誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトキシル：１９−２４％、ヒドロキシプロピル：７−１２％）、塩化物は最大０．５％、見かけ粘度は１１２５０〜２１０００ｍＰａであり、粒子径は１００メッシュ以下が９０％以上である請求項２９に記載の錠剤。
31. ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の前記プソイドエフェドリンに対する比が重量で０．５〜２である請求項２７から３０までのいずれか一項に記載の錠剤。
32. 前記エフレチリジンを含むセグメントが崩壊剤をも含む請求項１から３１までのいずれか一項に記載の錠剤。
33. 前記エフレチリジンを含むセグメントがまた崩壊剤をエフレチリジンセグメントの５重量％未満の範囲で含む請求項３２に記載の錠剤。
34. 前記崩壊剤が架橋カルボキシメチルセルロースである請求項３２に記載の錠剤。
35. 前記エフレチリジンセグメントが、分子量が４００未満のポリヒドロキシル化合物を含む賦形剤を含む請求項１から３４までのいずれか一項に記載の錠剤。
36. 前記ポリヒドロキシル化合物が糖である請求項３５に記載の錠剤。
37. 前記糖が乳糖である請求項３６に記載の錠剤。
38. ２層錠剤であり、前記エフレチリジンセグメントがひとつの層であり、前記プソイドエフェドリンセグメントがひとつの層である請求項１から３７までのいずれか一項に記載の錠剤。
39. 前記プソイドエフェドリン層のエフレチリジン層に対する重量比が０．２５〜１０である請求項３８に記載の錠剤。
40. 前記２層のそれぞれの外表面が異なる形状を有する請求項３８又は３９に記載の錠剤。
41. 多重の曲率半径を有する前記プソイドエフェドリン層である第一の表面を有する請求項４０に記載の錠剤。
42. 前記錠剤が単一の曲率半径を有するエフレチリジン層である第２の表面を有する請求項４０に記載の錠剤。
43. 追加のコーティング層を含む請求項１から４２までのいずれか一項に記載の錠剤。
44. 前記コーティング層が味のマスキング剤として作用することのできる請求項４３に記載の錠剤。
45. 前記錠剤が防水性包装材料中に包装されている請求項１から４４までのいずれか一項に記載の錠剤。
46. 前記錠剤が酸素保護包装材料中に包装されている請求項１から４５までのいずれか一項に記載の錠剤。
47. エフレチリジンセグメントがエフレチリジン二塩酸塩を含む請求項１から４６までのいずれか一項に記載の錠剤。
48. 鼻炎、風邪、インフルエンザ、風邪様症状及びインフルエンザ様症状、及びアレルギー性鼻炎に伴う障害又は状態を防止又は治療したり、鼻のうっ血、季節性鼻炎、くしゃみ、鼻漏、鼻や眼のかゆみ、眼の発赤、涙、くしゃみを軽減するための薬剤の生産への請求項１から４７のいずれか１項に記載の錠剤の使用。