JP2006503034A - 置換二環式チオフェン誘導体、そのような化合物を含有する組成物、及び使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、置換チオフェン誘導体、そのような化合物を含有する組成物、及び治療方法を扱う。本発明の化合物は、グルカゴン拮抗物質である。この化合物は、グルカゴンの作用をその受容体において遮断し、それによって血漿グルコースレベルを低下させて糖尿病を治療する。

Description

本発明は、置換チオフェン誘導体、そのような化合物を含有する組成物、及び２型真性糖尿病を治療する方法に関する。

糖尿病は、複数の要因から生じる疾患プロセスであり、絶食状態又は経口ブドウ糖負荷試験中のブドウ糖投与後における高血漿グルコースレベル（高血糖）を特徴とする。明白な真性糖尿病（例えば、絶食状態における血糖値１２６ｍｇ／ｄＬ以上）は、心血管の罹患率及び死亡率の増大及び早発を伴い、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化を含めて様々な代謝病に直接的にも間接的にも関係する。

真性糖尿病患者の約９５％を占めるインシュリン非依存性糖尿病（２型真性糖尿病）患者は、コレステロール、トリグリセリドなどの血清脂質レベルが上昇していることが多く、血液−脂質プロファイルが不良であり、ＬＤＬ−コレステロールレベルが高く、ＨＤＬ−コレステロールレベルが低い。したがって、２型真性糖尿病患者は、冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧（例えば、静止状態における血圧１３０／８０ｍｍＨｇ以上）、腎症、神経障害及び網膜症を含めて、大血管及び微小血管の合併症を起こすリスクが高い。

２型真性糖尿病患者は、非糖尿病患者よりも血漿インスリンレベルが特徴的に高い。これらの患者は、主要なインスリン感受性組織（筋肉、肝臓及び脂肪組織）においてグルコース及び脂質代謝のインスリン刺激に対して抵抗性を示す。したがって、疾患の自然な進行の少なくとも初期における２型糖尿病は、インスリン産生の低下ではなく、筋肉におけるグルコースの不十分な取り込み、酸化及び貯蔵、脂肪組織における脂肪分解の不適当な抑制、並びに肝臓による過剰のグルコース産生及び分泌をもたらすインスリン抵抗性によって主に特徴づけられる。インスリンに対する感受性低下効果のために、血漿グルコースが最終的に適切に減少せず血中循環インスリンレベルが高くなる（高血糖）。高インスリン血症は、高血圧を発症する危険因子であり、血管疾患の一因ともなり得る。

グルカゴンは、肝臓糖新生を抑制するインスリンの効果を弱める主要な調節ホルモンとして働き、通常、血糖値の降下に応答して膵島中のα細胞によって分泌される。このホルモンは、グリコーゲン分解及びｃＡＭＰ媒介現象による糖新生の増加を引き起こす肝臓細胞中の特異的受容体に結合する。これらの応答によってグルコース（例えば、肝グルコース産生）が産生され、血糖値が大きく低下するのを防止することによって正常血糖を維持するのに役立つ。

２型糖尿病患者は、循環インスリンレベルの上昇に加えて、血漿グルカゴンレベルが上昇し、肝グルコース産生速度が増大する。グルカゴンの拮抗物質は、肝臓におけるインスリン応答性を改善し、糖新生速度を低下させ、肝グルコース産生速度を低下させて、血漿グルコースレベルを降下させるのに有用である。

本発明は、式Ｉで示される化合物、又は該化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒化合物を対象とする。

（式中、
Ｘは、ＮＲ^４又はＣＲ^５Ｒ^６であり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ^１３から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ^２は、上に定義されるＲ^１、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^７及び−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８からなる群から選択され、
ｍ及びｎは、ｍとｎの合計が２又は３になるるように０、１、２及び３から選択され、ｍが１よりも大きいときには、１個以下のＲ^１及び１個以下のＲ^２をＨ以外にすることができ、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ^３が、１個のＲ^１３基で置換されたＣ_１〜１０アルキルであり、かつＲ^１３がハロであるときには、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５及びＲ^６がＣ_１〜３アルキルではないように、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｃ_３〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ＨＡＲ、Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔｃｙ、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＯ_２Ｒ^９及びＳＯ_２Ｒ^９からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙ基及び部分は、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ^５及びＲ^６の一方は、ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１ＣＯＲ^１２、ＮＲ^１１ＣＯ_２Ｒ^１２及びＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２からなる群から選択され、もう一方は、Ｒ^１、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ又はＯＲ^１１であり、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ^７、Ｒ^１０及びＲ^１１は、上に定義されるＲ^１、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１２は、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は上で定義したとおりであり、Ｒ^１１及びＲ^１２は、任意の介在原子と共に、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい５〜８員環であって、かつＲ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい５〜８員環を表し、
各Ｒ^１３は、ハロ、ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^１５、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１４、ＳＲ^１４、Ｓ（Ｏ）_ｘＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｏ（ＣＲ^１６Ｒ^１７）_ｙＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、ＣＯ_２Ｒ^１５、
ＣＯ_２（ＣＲ^１６Ｒ^１７）_ｙＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＮＲ^１５Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、ＮＲ^１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、ＮＲ^１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１４及びＣＲ^１５（Ｎ−ＯＲ^１４）（ｘは１又は２であり、ｙは１〜４の整数である）からなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ^１８から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６及びＲ^１７は、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール及びＡｒ−Ｃ_１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ^１８は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３、アリール、アリールオキシ、ＣＯ_２Ｈ及びＣＯ_２Ｃ_１〜４アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高４個のハロ基、及び最高２個のＣ_１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３又はＣＮ基で場合によっては置換されていてもよい）

（発明の詳細な説明）
別段の記載がないかぎり以下に定義する用語を使用して、本発明を本明細書に詳細に記載する。

「アルキル」、及びアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、示された数の炭素原子を含む線状、分枝又は環式でも、或いはそれらの組合せでもよい炭素鎖を意味する。数を指定しない場合には、線状又は分枝アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有するものとする。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどである。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、原子数を指定しない場合には、縮合した１〜３個の炭素環式環を形成する３〜１０個の炭素原子を有するものとする。「シクロアルキル」は、結合点が非芳香族部分上にあるアリール基に縮合した単環式環も含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどである。

「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素鎖を意味し、それらは線状でも、分枝でも、又はそれらの組合せでもよい。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどである。

「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭素鎖を意味し、それらは線状でも、分枝でも、又はそれらの組合せでもよい。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどである。

「アリール」（Ａｒ）は、炭素原子のみを含む単環式及び二環式芳香環を意味する。アリールの例は、フェニル及びナフチルである。

「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式芳香環又は環構造を意味し、各環は５〜６個の原子を含む。例としては、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどがある。ヘテロアリールは、非芳香族又は部分的に芳香族である複素環に縮合した芳香族複素環式基、及びシクロアルキル環に縮合した芳香族複素環式基も含む。

「ヘテロサイクリル」（Ｈｅｔｃｙ）は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式及び二環式飽和環及び環構造を意味し、前記環の各々は、結合点が炭素でも窒素でもよい３〜１０個の原子を有する。「ヘテロサイクリル」の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンズオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどである。この用語は、窒素を介して結合した２−又は４−ピリドン、或いはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）などの芳香族ではない部分的に不飽和の単環式環も含む。

「ハロゲン」（ハロ）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。

本発明は、式Ｉで示される化合物、又は該化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒化合物を対象とする。

（式中、
Ｘは、ＮＲ^４又はＣＲ^５Ｒ^６であり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ^１３から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ^２は、上に定義されるＲ^１、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^７及び−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８からなる群から選択され、
ｍ及びｎは、ｍとｎの合計が２又は３になるように０、１、２及び３から選択され、ｍが１よりも大きいときには、１個以下のＲ^１及び１個以下のＲ^２をＨ以外にすることができ、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ^３が、１個のＲ^１３基で置換されたＣ_１〜１０アルキルであり、かつＲ^１３がハロであるときには、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５及びＲ^６がＣ_１〜３アルキルではないように、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｃ_３〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ＨＡＲ、Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔｃｙ、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＯ_２Ｒ^９及びＳＯ_２Ｒ^９からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙ基及び部分は、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ^５及びＲ^６の一方は、ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１ＣＯＲ^１２、ＮＲ^１１ＣＯ_２Ｒ^１２及びＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２からなる群から選択され、もう一方は、Ｒ^１、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ又はＯＲ^１１であり、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ^７、Ｒ^１０及びＲ^１１は、上に定義されるＲ^１、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１２は、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は上で定義したとおりであり、Ｒ^１１及びＲ^１２は、任意の介在原子と共に、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい５〜８員環であって、かつＲ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい５〜８員環を表し、
各Ｒ^１３は、ハロ、ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^１５、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１４、ＳＲ^１４、Ｓ（Ｏ）_ｘＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｏ（ＣＲ^１６Ｒ^１７）_ｙＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、ＣＯ_２Ｒ^１５、
ＣＯ_２（ＣＲ^１６Ｒ^１７）_ｙＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＮＲ^１５Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、ＮＲ^１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、ＮＲ^１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１４及びＣＲ^１５（Ｎ−ＯＲ^１４）（ｘは１又は２であり、ｙは１〜４の整数である）からなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ^１８から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６及びＲ^１７は、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール及びＡｒ−Ｃ_１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ^１８は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３、アリール、アリールオキシ、ＣＯ_２Ｈ及びＣＯ_２Ｃ_１〜４アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高４個のハロ基、及び最高２個のＣ_１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３又はＣＮ基で場合によっては置換されていてもよい）
本発明の特に重要である一側面においては、Ｒ^１が、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記アルキル及びフェニルは、Ｒ^１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい式Ｉの化合物を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ）は最初に定義したとおりである。

本発明の特に重要である別の側面においては、Ｒ^２がＨである式Ｉの化合物を開示する。

本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。

特に重要である本発明の別の側面においては、ｍが０であり、かつｎが２又は３である、或いはｍが１であり、ｎが１又は２である式Ｉの化合物を開示する。したがって、ｍとｎの合計は２又は３である。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。

本発明の特に重要である別の側面においては、Ｒ^３が１個のＲ^１３基で置換されており、かつＲ^１３がハロであるときには、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５及びＲ^６がＣ_１〜３アルキルではないように、Ｒ^３が、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいＣ_３〜１０アルキルである式Ｉの化合物を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。

より具体的には、本発明の特に重要である一側面は、Ｒ^３が、１〜４個のＲ^１３基で場合によっては置換されていてもよいＣ_３〜５アルキルである式Ｉの化合物に関係する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。

本発明の特に重要である別の側面においては、Ｒ^４が、Ｃ_５〜１０アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フェニル、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜６シクロアルキル及びＣＯ_２Ｒ^９からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール基及び部分、フェニル、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙが、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、Ｒ^９が、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール基及び部分、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙが１〜４個のＲ^１３基で場合によっては置換されていてもよい式Ｉの化合物を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。

本発明の特に重要である別の側面においては、ＸがＣＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５がＮＲ^１１Ｒ^１２であり、Ｒ^６が、Ｒ^１、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ及びＯＲ^１１からなる群から選択され、Ｒ１は最初に定義されたとおりであり、Ｒ^１１はＲ^１又はＨＡＲであり、Ｒ^１２はＣ_１〜６アルキル、アリール又はＨＡＲであり、前記アリール及びＨＡＲは１〜４個のＲ^１３基で場合によっては置換されていてもよく、
或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個のＲ^１３基で場合によっては置換されていてもよい５〜６員環を表す式Ｉの化合物を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。

本発明の別の側面においては、Ｒ^１３が、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ及びＯＲ^１５（Ｒ^１５はＨである）からなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ^１８から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ^１８は、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、アリール又はＣＯ_２Ｃ_１〜４アルキルである式Ｉの化合物を開示する。

本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。

本発明の特に重要である別の側面においては、
Ｒ^１が、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記アルキル及びフェニルは、Ｒ^１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ^２がＨであり、
ｍとｎの合計が２又は３になるように、ｍが０であり、かつｎが２又は３であり、或いはｍが１であり、かつｎが１又は２であり、
Ｒ^３が１個のＲ^１３基で置換されており、かつＲ^１３がハロであるときには、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５及びＲ^６がＣ_１〜３アルキルではないように、Ｒ^３が、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいＣ_３〜１０アルキルであり、
Ｒ^４が、Ｃ_５〜１０アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フェニル、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜６シクロアルキル及びＣＯ_２Ｒ^９からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール基及び部分、フェニル、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、Ｒ^９が、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール基及び部分、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙが１〜４個のＲ^１３基で場合によっては置換されていてもよく、
ＸがＣＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５がＮＲ^１１Ｒ^１２であり、Ｒ^６がＲ^１、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ及びＯＲ^１１からなる群から選択され、Ｒ^１は最初に定義したとおりであり、Ｒ^１１はＲ^１又はＨＡＲであり、Ｒ^１２はＣ_１〜６アルキル、アリール又はＨＡＲであり、前記アリール及びＨＡＲは１〜４個のＲ^１３基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、Ｒ^１１及びＲ^１２が、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個のＲ^１３基で場合によっては置換されていてもよい５〜６員環を表し、
Ｒ^１３は、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ及びＯＲ^１５（Ｒ^１５はＨである）からなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ^１８から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ^１８は、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、アリール又はＣＯ_２Ｃ_１〜４アルキルである式Ｉの化合物を開示する。

本明細書の範囲内にある特に重要な化学種としては、
ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−カルボキシレート、
Ｎ−（３−シアノ−７−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−７−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛６−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−［３−シアノ−６−（４−フェノキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛６−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンジル］−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−［３−シアノ−６−（３−フェノキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛３−シアノ−６−［（シクロプロピルメチル）（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）（イソプロピル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）（イソペンチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）（イソブチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）（２−エチルブチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−｛（２，４−ジクロロベンジル）［（４、５−ジメチル−２−フリル）メチル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）（３−フェニルプロピル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛６−［（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−｛（２，４−ジクロロベンジル）［（５−メチル−２−フリル）メチル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［｛３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル｝（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−｛３−シアノ−６−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛３−シアノ−６−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−｛メチル［（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−｛メチル［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−［３−シアノ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛３−シアノ−６−［メチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルメチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルメチル）（メチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛６−［（２−クロロベンジル）アミノ］−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド
Ｎ−｛６−［（２−クロロベンジル）（メチル）アミノ］−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（６−｛［１−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ｝−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛６−［［１−（４−ブロモフェニル）エチル］（メチル）アミノ］−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−［３−シアノ−６−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−［３−シアノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−｛３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル｝−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−｛３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル｝−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−｛３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル｝−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−｛３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル｝−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル｝−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、及び
Ｎ−｛３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル｝−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］シクロヘキサンカルボキサミドなどがある。

本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物を含む医薬組成物をさらに含む。

２型真性糖尿病を治療するのに有効な量で式Ｉの化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者における２型真性糖尿病を治療する方法も含む。

２型真性糖尿病の発症を予防する又は遅延させるのに有効な量で式Ｉの化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、それを必要とする前記患者における２型真性糖尿病の発症を予防する又は遅延させる方法も含む。

２型真性糖尿病に関連する疾患又は病気を治療し、予防し、又はその発症を遅延させる方法も含む。例としては、高レベルコレステロール、トリグリセリド又は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、低レベル高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）などの異脂肪血症、並びに冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎性高血圧、腎症、神経障害、網膜症などの微小血管変化又は大血管変化及びこのような病気の続発症からなる群から選択される疾患及び病気が挙げられる。この方法は、式Ｉの化合物このような疾患又は病気を治療し、予防し、又はその発症を遅延させるのに有効な量を２型糖尿病患者、例えば、ヒト患者に投与することを必要とする。

光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物の多くは１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在する。本発明は、そのような異性体の純化合物及び混合化合物のすべてを含む。

本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン二重結合を含み、別段の指定がないかぎり、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。

本明細書に記載する化合物の一部は、異なる水素結合点を含むことができ、互変異性体と称される。そのような例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトン及びそのエノール形などである。個々の互変異性体及びその混合物は、式Ｉの化合物に包含される。

塩及び溶媒化合物
「製薬上許容される塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含めて、製薬上許容される実質的に無毒な塩基又は酸から調製される塩、並びに製薬上許容される塩に転化可能な塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。製薬上許容される無毒の有機塩基から誘導される塩としては、エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの第一級、第二級及び第三級アミン塩、天然の置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などがある。

本発明の化合物が塩基性のときには、塩は、無機酸及び有機酸を含めて製薬上許容される無毒の酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましい酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。

本明細書で使用する溶媒化合物は、水などの溶媒と会合した式Ｉの化合物又はその塩を指す。代表的な例は、水和物、半水和物、三水和物などである。

式Ｉの化合物の基準（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ）としては、製薬上許容される塩及び溶媒化合物が挙げられる。

本発明は、グルカゴンの産生又は活性に拮抗し、又はそれを阻害し、それによって糖新生及びグリコーゲン分解の速度、並びに血漿グルコース濃度を低下させる方法に関する。

式Ｉの化合物は、哺乳動物において高レベルのグルコースに起因する病態を予防処置又は治療処置するための医薬品製造に使用することができる。

用量範囲
式Ｉの化合物の予防的量又は治療量は、治療すべき病気の性質、選択した特定の化合物及びその投与経路によって変わることは言うまでもない。これは、個々の患者の年齢、体重及び応答によっても変わる。一般に、一日量の範囲は、単一用量又は分割用量で約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。これらの限度外の投与量を使用することが必要な場合もある。

静脈内投与又は経口投与を採用するときには、代表的な投与量範囲は、体重１ｋｇ当たり１日につき式Ｉの化合物約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは、０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ）、より好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。

医薬組成物
上述したように、本医薬組成物は、式Ｉの化合物、及び製薬上許容される担体を含む。「組成物」という用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分、（製薬上許容される賦形剤）とを含む生成物、並びに任意の２個以上の成分の組合せ、複合若しくは集合、又は１個以上の成分の解離、又は成分間の他のタイプの反応若しくは相互作用から直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含する。本組成物は、式Ｉの化合物の２型真性糖尿病を治療し、予防し、又はその発症を遅延させるのに有効な量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含むことが好ましい。

哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の有効投与量を投与するために任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを使用することができる。剤形の例は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、乳剤、軟膏剤、エアゾール剤などであり、経口錠剤が好ましい。

経口組成物を調製する際には、経口液剤、例えば、懸濁溶液剤、エリキシル剤、溶液剤などの場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味矯臭剤、防腐剤、着色剤などの通常の任意の薬剤媒体を使用することができ、経口固形剤、例えば、散剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などの担体を使用することができ、固形経口薬剤が好ましい。錠剤及びカプセル剤は、投与が容易なことから最も有利な経口投与単位剤形である。所望であれば、標準の水系又は非水系技術によって錠剤を被覆することができる。

上記の一般的な剤形に加えて、式Ｉの化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号、同３，９１６，８９９号、同３，５３６，８０９号、同３，５９８，１２３号、同３，６３０，２００号及び同４，００８，７１９号に記載されたものなどの制御放出手段及び／又は送達装置によって投与することもできる。

経口投与に適切な本発明の薬剤組成物は、各々が活性成分の所定量を含むカプセル剤、カシェ剤、錠剤などの個別単位として、散剤又は顆粒剤として、或いは水性液体、非水性液体、水中油型乳剤若しくは油中水型液体乳剤中の溶液剤又は懸濁液剤として提供することができる。このような組成物は、任意の薬学的方法によって調製することができるが、すべての方法は、１個以上の必要な成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、本組成物は、液体担体、細かく粉砕した固形担体、又はその両方と活性成分を均一かつ十分に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を所望の形（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、圧縮又はモールディングすることによって調製することができ、１個以上の補助成分を場合によっては含んでいてもよい。圧縮錠剤は、バインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤又は分散剤と場合によっては混合されていてもよい散剤、顆粒剤などの易流動性の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。モールディングされた錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械でモールディングすることによって製造することができる。各錠剤は約１ｍｇ〜約１ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤又はカプセル剤は約１〜約５００ｍｇの活性成分を含有することが望ましい。

以下は、式Ｉの化合物の薬剤剤形の例である。

併用療法
式Ｉの化合物は、２型真性糖尿病の発症、並びに式Ｉの化合物が有用である２型真性糖尿病に付随する疾患及び病気の治療／予防／遅延に使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。他の薬物は、一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物を１個以上の他の薬物と同時に使用するときには、式Ｉの化合物に加えてそのような他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて１個以上の他の活性成分を含む薬剤組成物を含む。式Ｉの化合物と組み合わせることができ、別個に又は同じ薬剤組成物として投与される他の活性成分の例は、（ａ）ビス−グアナイド（例えば、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）、（ｂ）ＰＰＡＲ作用物質（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、（ｃ）インスリン、（ｄ）ソマトスタチン、（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、及び（ｆ）インスリン分泌促進物質（例えば、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボヌライド（ｇｌｉｂｏｒｎｕｒｉｄｅ）、グリクラジド、グリマーピライド（ｇｌｉｍｅｒｐｉｒｉｄｅ）、グリピジド、グリクイジン（ｇｌｉｑｕｉｄｉｎｅ）、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄ）、グリブリド、グリヘキサミド（ｇｌｙｈｅｘａｍｉｄｅ）、グリピンアミド（ｇｌｙｐｉｎａｍｉｄｅ）、フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド（ｔｏｌｃｙｃｌａｍｉｄｅ）、ナテグリニド、レパグリニド）であるが、これらだけに限定されない。

式Ｉの化合物と第２の活性成分との重量比は広範に変わり、各成分の有効量によって決まる。一般に、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、式Ｉの化合物をＰＰＡＲ作用物質と組み合わせるときには、式Ｉの化合物とＰＰＡＲ作用物質との重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物と他の活性成分との組合せも、一般に、上記範囲内にあるが、それぞれの場合において各活性成分の有効量を使用すべきである。

本願を通して、以下の略語を、特に示さない限り以下の意味で使用する。

本発明の化合物は、以下のスキームに概説する方法に従って調製することができる。

１などの環式ケトン（式中、Ｘは、式ＩのＣＲ^５Ｒ^６である）は市販されており、文献公知であり、又は当業者に周知の様々な方法によって都合よく調製することができる。

スキーム１においては、文献（Ｓ．Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ及びＡ．Ｄｅ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．８、２９５（１９９４）；Ｍ．Ｓ．Ｍａｈａｓ等 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６９、１９３７；Ａ．Ｄｅ等 Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２９、１２１３（１９９２））に記載された方法に従って、硫黄（Ｓ_８）及びジアルキルアミン（例えば、モルホリン）のエタノール溶液の存在下で、環式ケトン１をマロン酸ニトリル２と縮合して２−アミノ−３−シアノ−チオフェン３を得る。既報の手順（Ｕ．Ｓｅｎｓｆｕｓｓ等 Ｈｅｔｅｒｏａｔ．Ｃｈｅｍ．９、５２９（１９９８）に従って、トリアルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、適切な無水物又は酸塩化物を用いて３をアシル化して、式Ｉで示されるアミドを得る。

環式ケトン１が、対称的に置換されたケトンでないときには、生成物３は、位置異性体の混合物として形成される場合もあることが知られている。これらの異性体は、一連の合成の任意の段階で、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３、２９２３（１９７８）に記載された調製用薄層クロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で、又はＨＰＬＣによって分離することができる。ＨＰＬＣによって精製された化合物は、対応する塩として単離することができる。

スキーム２に示すように、２段階のチオフェン合成を実施する必要がある場合もある。

まず、１などのケトンとマロン酸ニトリルを縮合してジシアノアルケン４を調製する。この中間体を、文献（Ａ．Ｒａｊｃａ及びＭ．Ｔｉｓｌｅｒ、Ｍｏｎａｔｃｈ．Ｃｈｅｍ．１２１、６９７（１９９０）；Ｂ．Ｎａｕｍａｎｎ等、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５３、４（１９９６））に記載された方法に従って、硫黄（Ｓ_８）及びジアルキルアミン（例えば、モルホリン）のエタノール溶液と反応させて２−アミノ−３−シアノチオフェン３を得る。既報（Ｕ．Ｓｅｎｓｆｕｓｓ等 Ｈｅｔｅｒｏａｔ．Ｃｈｅｍ．９、５２９（１９９８）の手順に従って、トリアルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、適切な無水物又は酸塩化物を用いて３をアシル化して、式Ｉで示されるチオフェンアミドを得る。

ｎが０よりも大きい整数であり、Ｘが窒素であるスキーム３中の５などの中間体は、市販されており、文献公知であり、又は様々な公知の方法によって調製することができる。

このスキームにおいては、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは試薬に付加され、その種類（ｇｅｎｕｓ）内の可変基の一部を形成することができる。したがって、例えば、スキーム３においては、Ｒ^ａ又はＲ^ｂに結合したカルボニル、及び可変基は、Ｒ^４に転化され、他の可変基は適切な脱離基である。スキーム４においては、Ｒ^ｃは、Ｒ^４内のカルボニル基に結合した部分の１つに転化される。
ケトンを用いた式Ｉを含む化合物への一経路をスキーム３に示す。中間体６は、スキーム１に示したように得られ、続いてスキーム１に示したようにアミド結合が形成されて式７の生成物が得られる。中間体７は、さらに、Ｂｏｃ保護基を、例えばトリフルオロ酢酸を用いて除去して、非保護第二級アミン８を得ることができる。このアミンは、さらに、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸などの弱酸及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下でケトンＲ^ａＣＯＲ^ｂ又はアルデヒドＲ^ａＣＨＯを付加することによって、アルキル化アミン９を形成することができる。

中間体８は、スキーム４に示す方法によって反応させることもできる。

アミン８は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢＴ）及び塩基、一般にトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレンなどの溶媒中、周囲温度で３〜４８時間カルボン酸に結合させて中間体１０を得ることができる。

１１などの中間体は、市販の対応ケトンから、文献公知の対応ケトンから、又は当業者が容易に調製することができる対応ケトンから、スキームＩに概説する一般的方法によって合成することもできる。スキーム５に示すように、塩酸水溶液とＴＨＦの混合物を用いて中間体１１を７０℃で３〜４８時間脱保護して、ケトン中間体１２が得られる場合もある。

この中間体は、さらに、酢酸などの弱酸及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、ジクロロメタン中でＲ^１１ＮＨ_２などの一級アミンを添加して、アミン生成物１３を得ることができる。さらに、やはり還元剤及び弱酸の存在下でこの中間体にアルデヒドを添加して第三級アミン生成物１４を得ることができる。アルデヒドからのＲ^ａＣＨ−は、可変基Ｒ^１２又はＲ^１２に容易に転化される基を形成する。

或いは、中間体１３は、スキーム４において利用されるペプチドカップリング条件を使用してカルボン酸Ｒ^ａＣ（Ｏ）ＯＨを付加することによって、又はスキーム１において利用されるアミド結合形成条件を使用して酸塩化物を付加することによって、スキーム６に示すように反応させることができる。
これによってアミド生成物１５が得られる。

以下の例は、本発明を説明するものであって、添付した特許請求の範囲を限定するものと解釈すべきではない。

（実施例１）

ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−カルボキシレート。

工程Ａ。ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−３−シアノ−５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−カルボキシレート。スキーム１に概説した一連の反応によって標記化合物を調製した。すなわち、ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート０．２００ｇ（１．００ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ ＥｔＯＨ溶液に、マロン酸ニトリル０．０６６ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、続いてモルホリン０．０８８ｍＬ（１．００ｍｍｏｌ）、次いで元素硫黄０．０３２ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、次いで等体積のＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、その混合有機層を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）によって精製して白色固体の標記化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝２８０．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程Ｂ。ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−カルボキシレート。

工程Ａで単離された物質の１ｍＬ ジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．２００ｍＬ（１．１５ｍｍｏｌ）、続いて塩化２−エチルブタノイル０．１００ｍＬ（０．７２８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間後、この混合物をジクロロメタン３０ｍＬで希釈し、次いで等体積のＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で２回洗浄した。その有機層を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．８８（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ）、１．９９（ｑｕｉｎｔ．、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝３７８．２（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例２）

Ｎ−（３−シアノ−７−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−エチルブタンアミド。

工程Ａ。Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−エチルブタンアミド。

実施例１から得られる標記化合物の２０ｍＬジクロロメタン溶液にトリフルオロ酢酸２０ｍＬを添加した。周囲温度で１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）で精製して標記化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、ＴＦＡ塩）１１．１１（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝２７８．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程Ｂ。Ｎ−（３−シアノ−７−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−エチルブタンアミド。

工程Ａで単離された物質の２ｍＬジクロロメタン溶液に、イソブチルアルデヒド０．０４１ｍＬ（０．９０ｍｍｏｌ）、続いて酢酸０．０２６ｍＬ（０．４５ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１０ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間後、この反応物をジクロロメタン３０ｍＬで希釈し、等体積のＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で２回洗浄した。その有機層を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮した。

調製用逆相ＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．９０（ｓ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝３３４（Ｍ＋１）。

（実施例３）

Ｎ−（３−シアノ−７−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−エチルブタンアミド。

実施例２と同じ方法で標記化合物を調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．５６（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｑｕｉｎｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｑｕｉｎｔ．、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）。

（実施例４）

Ｎ−｛６−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド。

工程Ａ。ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−３−シアノ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート。

スキーム１に概説した一連の反応によって標記化合物を調製した。すなわち、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート１０．０ｇ（５０．２ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬ ＥｔＯＨ溶液に、マロン酸ニトリル３．３ｇ（５０．２ｍｍｏｌ）、続いてモルホリン６．６ｍＬ（７５ｍｍｏｌ）、次いで元素硫黄１．６１ｇ（５０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、次いでシリカパッドを通してその反応混合物をろ過し、５０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液で洗浄した。そのろ液を減圧下で濃縮し、白色固体の標記化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝１８０．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。

工程Ｂ。ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
工程Ａで調製された中間体１２．０ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）の２５０ｍＬ ジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルアミン１５．０ｍＬ（８６ｍｍｏｌ）、続いて塩化２−エチルブタノイル９．０ｍＬ（６４ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間後、その反応物を等体積のＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、次いでジクロロメタンで２回抽出した。その混合有機層を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）で精製して白色固体の標記化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）９．２３（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝３７８．１（Ｍ＋Ｈ）。

工程Ｃ。Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−エチルブタンアミド。

工程Ｂで単離された中間体の１００ｍＬ ジクロロメタン溶液にトリフルオロ酢酸２５ｍＬを添加した。周囲温度で２時間後、その反応物を等体積のＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、その混合有機層を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）９．３４（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、１Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝２７８．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程Ｄ。Ｎ−｛６−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド。

工程Ｃで得られた中間体の２ｍＬ １，２−ジクロロエタン溶液に、４−（４−クロロフェニル）ベンズアルデヒド９８．０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、続いて酢酸０．０２６ｍＬ（０．４５ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間後、その反応物を等体積のＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、この混合物をジクロロメタンで２回抽出した。その混合有機層を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し減圧下で濃縮した。調製用逆相ＨＰＬＣで精製して白色固体の標記化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例５）

Ｎ−［３−シアノ−６−（４−フェノキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−エチルブタンアミド。

実施例４と同じ方法で標記化合物を調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）９．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝４６０．１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例６）

Ｎ−｛６−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンジル］−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド。

標記化合物を実施例４と同じ方法で調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）９．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝４９４．２（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例７）

Ｎ−［３−シアノ−６−（３−フェノキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−エチルブタンアミド。

標記化合物を実施例４と同じ方法で調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）９．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝４６０．１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例８）

Ｎ−（３−シアノ−６−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−エチルブタンアミド。

実施例４の工程Ｃで調製された中間体の１ｍＬ ＤＭＦ溶液に、１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸４．２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン０．０４７ｍＬ（０．０２７ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）６８．０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間後、この混合物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで希釈した。その有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）で精製して白色固体の標記化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｑ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｑ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝４９０．１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例９）

Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド

工程Ａ。スキーム１に概説した一連の反応によって標記化合物を調製した。すなわち、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オンの２００ｍＬ ＥｔＯＨ溶液に、マロン酸ニトリル１０．１ｇ（１６０ｍｍｏｌ）、続いてモルホリン２２．０ｍＬ（２４０ｍｍｏｌ）、次いで元素硫黄５．１３ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１６時間加熱し、次いで等体積のＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、その混合有機層を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。

質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝２３７．１（Ｍ＋Ｈ）。

この粗製物質を工程Ｂに直接使用した。

工程Ｂ。工程Ａから得られた粗製物質をジクロロメタン２００ｍＬに溶解した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン４６．０ｍＬ（２６３ｍｍｏｌ）、続いて塩化２−エチルブタノイル８．９１ｍＬ（６６．０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間後、その反応物を等体積のＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で冷却した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、その混合有機層を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。

質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝３３５．２（Ｍ＋Ｈ）。

この粗製物質を工程Ｃに直接使用した。

工程Ｃ。Ｎ−（３−シアノ−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド。

工程Ｂで単離された物質の１００ｍＬ ＴＨＦ溶液に、１．０Ｎ水性ＨＣｌ ５２ｍＬ（５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃に４８時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、１．０Ｎ ＮａＯＨ ５２ｍＬ（５２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出し、その混合有機層を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）によって精製して白色固体の中間体０．６５０ｇを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）９．１７（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝２９１．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程Ｄ。Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド。

工程Ｃで単離された中間体の１００ｍＬ ジクロロメタン溶液に、１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミン１．４１ｍＬ（１２．０ｍＬ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．５４ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、及び酢酸０．９６０ｍＬ（１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間後、その反応物を等体積のＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で冷却した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、その混合有機層を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）で精製して白色固体の標記化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、１Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１０）

Ｎ−｛３−シアノ−６−［（シクロプロピルメチル）（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド。

実施例９から得られた標記化合物の５ｍＬジクロロメタン溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド０．１６５ｍＬ（２．２０ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１８７ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で７２時間後、この混合物を等体積のＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。その混合有機層を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、続いて調製用逆相ＨＰＬＣで精製して、白色固体の標記化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝５０４．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９で調製された標記化合物を使用し、実施例１０に概説した手順に従って、表３に列記する化合物を調製した。

実施例９工程Ｃで調製された中間体、及び実施例９工程Ｄで利用された手順を使用し、表４に列記する化合物を調製した。

（実施例３３）

Ｎ−｛３−シアノ−６−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド。

実施例２４から得られる標記化合物の２ｍＬジクロロメタン溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液０．０６０ｍＬ（０．６５ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．０５５ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間後、その反応物を、ジクロロメタン３０ｍＬで希釈し、等体積のＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で２回洗浄した。その有機層を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し減圧下で濃縮した。調製用逆相ＨＰＬＣで精製して、白色固体の標記化合物を得た（ＴＦＡ塩）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝４６４．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３３に概説した手順、及び示した実施例から得られる標記化合物を出発物質として利用して、表５に列記する化合物を調製した。

（実施例４０）

Ｎ−｛３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル｝−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］シクロヘキサンカルボキサミド。

工程Ａ。Ｎ−（３−シアノ−６−｛［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド。

実施例９工程Ｃにおいて単離された中間体の４０ｍＬジクロロメタン溶液に、２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オール０．４５２ｇ（３．９０ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．２４ｇ（５．９ｍｍｏｌ）及び酢酸０．４６８ｍＬ（７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間後、その反応物を等体積のＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈した。その有機層を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し減圧下で濃縮した。調製用逆相ＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た（ＴＦＡ塩）。

質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝３９２．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程Ｂ。Ｎ−｛３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル｝−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］シクロヘキサンカルボキサミド。

工程Ａにおいて単離された中間体の５．０ｍＬジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．１７５ｍＬ（１．００ｍｍｏｌ）及び塩化シクロヘキサンカルボニル０．０４１ｍＬ（０．２８０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間撹拌した後にその反応混合物を減圧下で濃縮し、調製用逆相ＨＰＬＣで精製して白色固体の標記化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．５１（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｄｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝５０２．４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４０工程Ｂに概説した手順、及び実施例４０工程Ａにおいて合成された出発物質を利用して表６に列記する化合物を合成した。

（実施例４５）

Ｎ−｛３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル｝−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド。

実施例９から得られる標記化合物の５０ｍＬジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．３０７ｍＬ（１．８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴの触媒として作用する量（約２ｍｇ）、及び塩化３，３−ジメチルブタノイル０．０６５ｍＬ（０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間後、その反応物を等体積のＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈した。その有機層を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し減圧下で濃縮した。調製用逆相ＨＰＬＣで精製して白色固体の標記化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝５４８．１（Ｍ＋Ｈ）。

バイオアッセイ
本発明の化合物のグルカゴン結合阻害能力を以下のインビトロアッセイによって示すことができる。

グルカゴン受容体結合アッセイ
ヒトグルカゴン受容体クローンを発現する安定なＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞系を既報のとおり維持した（Ｃｈｉｃｃｈｉ等 Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７２、７７６５〜９（１９９７）；Ｃａｓｃｉｅｒｉ等 Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７４、８６９４〜７（１９９９））。化合物の拮抗的な結合親和性を明らかにするために、これらの細胞から得た細胞膜０．００２ｍｇを^１２５Ｉ−グルカゴン（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、ＭＡ）とともに、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１２％グリセリン、及びＷＧＡ被覆ＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２００ｍｇ、＋／−化合物又は０．００１ｍＭ非標識グルカゴンを含有する緩衝剤中でインキュベートした。室温で４〜１２時間インキュベーションした後、細胞膜に結合した放射能を放射線放射検出カウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ−Ｗａｌｌａｃｅ）によって測定した。ＧｒａｐｈＰａｄのソフトウエアプログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）を用いてデータを解析した。単一部位での競合を仮定して非線形回帰分析によってＩＣ_５０を計算した。

グルカゴン受容体結合アッセイのハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）プロトコル
受容体活性調節物質のハイスループットスクリーニングに適切な別の形式の結合アッセイが開発された。当業者には知られているように、ＨＴＳアッセイでは、完全自動化又は半自動化プロトコル、ロボット装置及びワークステーション装置を利用した。典型的な形態のアッセイにおいては、（上述した）細胞膜０．００２ｍｇをＷＧＡ被覆ＰＶＴビーズ０．２００ｍｇとともに１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、４ｍＭ ＥＤＴＡ、２４％グリセリン及び０．２％ＢＳＡを含有する緩衝剤中でプレインキュベートした。次いで、試験化合物又は対照溶液剤０．１００ｍＬを含有する９６ウェルプレート（Ｗａｌｌａｃ Ｉｓｏｐｌａｔｅｓ、白色透明底）の各ウェルに膜／ビーズ混合物（０．０５０ｍＬ）を分注した。次いで、^１２５Ｉ−グルカゴン（約２５，０００ＣＰＭ）を含有するプレートの各ウェルに添加物（０．０５０ｍＬ）を再度分注した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｓｔａｃｋｅｒ ２０（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ）液体分注器を用いて溶液剤を分注した。接着剤プレートシール（Ｐａｃｋａｒｄ）を貼り、プレートを５分間振とうした。プレートを周囲温度でさらに数時間（一般に５時間）インキュベートして平衡にした。シグナルは最長３日間安定であった。シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）を用いて１分間／ウェルでプレートを読み取った。化合物を含まず０．００１ｍＭ非標識グルカゴンを含む対照試料の総シンチレーションシグナル（ＣＰＭ）と比較して、試験化合物の活性を計算した。

グルカゴンによって刺激される細胞内ｃＡＭＰ形成の阻害
指数関数的に増殖し、ヒトグルカゴン受容体を発現するＣＨＯ細胞を、酵素を含まない分離培地（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａ）（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｅｄｉａ）を用いて回収し、低速でペレット化し、細胞懸濁緩衝剤［緩衝剤各５０ｍｌに対して、７５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、２５０ｍＭスクロース、２５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ Ｒｏ−２０−１７２４（Ｂｉｏｍｏｌ，Ｉｎｃ．）、０．２％ウシ血清アルブミン、及びプロテアーゼ阻害剤カクテルを含むｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）１錠］に再懸濁させた。Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ（ＮＥＮ）のアデニル酸シクラーゼアッセイキット（ＳＭＰ−００４Ｂ）を製造者の指示に従って用いて、アデニル酸シクラーゼアッセイを設定した。手短に述べると、そのキットに付属する細胞刺激緩衝剤中で、化合物原液から希釈した。抗ｃＡＭＰ抗体（ＮＥＮ）を塗布したフラッシュプレート中、化合物又はＤＭＳＯ対照の存在下で、上述のとおりに調製した細胞を４０分間プレインキュベートし、次いでグルカゴン（２５０ｐＭ）を用いてさらに４０分間刺激した。溶解緩衝剤及び^１２５Ｉ標識ｃＡＭＰトレーサー（ＮＥＮ）を含む等量の検出緩衝剤を添加して細胞刺激を停止させた。室温で３〜６時間インキュベーションした後、液体シンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で結合放射能を測定した。化合物を含まず０．００１ｍＭ非標識グルカゴンを含む対照試料の総シンチレーションシグナル（ＣＰＭ）と比較して、試験化合物の活性を計算した。

本発明のある実施態様を詳細に記載した。しかし、本発明の範囲内にある他の多数の実施態様も企図される。したがって、特許請求の範囲は、本明細書に記載する具体的な実施態様に限定されない。本明細書に引用するすべての特許、特許出願及び出版物を参照によりそれら全体を援用する。

Claims (15)

1. 式Ｉで示される化合物、又は該化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒化合物。
   

   

   （式中、
   Ｘは、ＮＲ^４又はＣＲ^５Ｒ^６であり、
   Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ^１３から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
   Ｒ^２は、上に定義されるＲ^１、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^７及び−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８からなる群から選択され、
   ｍ及びｎは、ｍとｎの合計が２又は３になるように０、１、２及び３から選択され、ｍが１よりも大きいときには、最大１個のＲ^１及び最大１個のＲ^２をＨ以外にすることができ、
   Ｒ^３は、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ^３が、１個のＲ^１３基で置換されたＣ_１〜１０アルキルであり、かつＲ^１３がハロであるときには、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５及びＲ^６がＣ_１〜３アルキルではないように、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
   Ｒ^４は、Ｃ_３〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ＨＡＲ、Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔｃｙ、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＯ_２Ｒ^９及びＳＯ_２Ｒ^９からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙ基及び部分は、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
   Ｒ^５及びＲ^６の一方は、ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１ＣＯＲ^１２、ＮＲ^１１ＣＯ_２Ｒ^１２及びＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２からなる群から選択され、もう一方は、Ｒ^１、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ又はＯＲ^１１であり、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
   Ｒ^７、Ｒ^１０及びＲ^１１は、上に定義されるＲ^１、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
   Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１２は、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
   或いは、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は上で定義したとおりであり、Ｒ^１１及びＲ^１２は、任意の介在原子と共に、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい５〜８員環であって、かつＲ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい５〜８員環を表し、
   各Ｒ^１３は、ハロ、ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^１５、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１４、ＳＲ^１４、Ｓ（Ｏ）_ｘＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｏ（ＣＲ^１６Ｒ^１７）_ｙＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、ＣＯ_２Ｒ^１５、
   ＣＯ_２（ＣＲ^１６Ｒ^１７）_ｙＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＮＲ^１５Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、ＮＲ^１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、ＮＲ^１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１４及びＣＲ^１５（Ｎ−ＯＲ^１４）（ｘは１又は２であり、ｙは１〜４の整数である）からなる群から選択され、
   前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ^１８から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
   Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６及びＲ^１７は、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール及びＡｒ−Ｃ_１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され、
   各Ｒ^１８は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３、アリール、アリールオキシ、ＣＯ_２Ｈ及びＣＯ_２Ｃ_１〜４アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高４個のハロ基、及び最高２個のＣ_１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３又はＣＮ基で場合によっては置換されていてもよい）
2. Ｒ^１が、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記アルキル及びフェニルは、Ｒ^１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２がＨである、請求項１に記載の化合物。
4. ｍとｎの合計が２又は３になるように、ｍが０であり、かつｎが２又は３である、或いはｍが１であり、ｎが１又は２である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^３が１個のＲ^１３基で置換されており、かつＲ^１３がハロであるときには、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５及びＲ^６がＣ_１〜３アルキルではないように、Ｒ^３が、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいＣ_３〜１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^３が、１〜４個のＲ^１３基で場合によっては置換されていてもよいＣ_３〜５アルキルである、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^４が、Ｃ_５〜１０アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フェニル、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜６シクロアルキル及びＣＯ_２Ｒ^９からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール基及び部分、フェニル、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙが、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、Ｒ^９が、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール基及び部分、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙが１〜４個のＲ^１３基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
8. ＸがＣＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５がＮＲ^１１Ｒ^１２であり、Ｒ^６がＲ^１、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ及びＯＲ^１１からなる群から選択され、Ｒ^１は最初に定義されたとおりであり、Ｒ^１１はＲ^１又はＨＡＲであり、Ｒ^１２はＣ_１〜６アルキル、アリール又はＨＡＲであり、前記アリール及びＨＡＲは１〜４個のＲ^１３基で場合によっては置換されていてもよく、
   或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個のＲ^１３基で場合によっては置換されていてもよい５〜６員環を表す、請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^１３が、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ及びＯＲ^１５（Ｒ^１５はＨである）からなる群から選択され、
   前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ^１８から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
   Ｒ^１８は、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、アリール又はＣＯ_２Ｃ_１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^１が、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記アルキル及びフェニルは、Ｒ^１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
    Ｒ^２がＨであり、
    ｍとｎの合計が２又は３になるように、ｍが０であり、かつｎが２又は３であり、或いはｍが１であり、かつｎが１又は２であり、
    Ｒ^３が１個のＲ^１３基で置換されており、かつＲ^１３がハロであるときには、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５及びＲ^６がＣ_１〜３アルキルではないように、Ｒ^３が、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいＣ_３〜１０アルキルであり、
    Ｒ^４が、Ｃ_５〜１０アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フェニル、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜６シクロアルキル及びＣＯ_２Ｒ^９からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール基及び部分、フェニル、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ^１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、Ｒ^９が、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール基及び部分、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙが１〜４個のＲ^１３基で場合によっては置換されていてもよく、
    ＸがＣＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５がＮＲ^１１Ｒ^１２であり、Ｒ^６がＲ^１、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ及びＯＲ^１１からなる群から選択され、Ｒ^１は最初に定義したとおりであり、Ｒ^１１はＲ^１又はＨＡＲであり、Ｒ^１２はＣ_１〜６アルキル、アリール又はＨＡＲであり、前記アリール及びＨＡＲは１〜４個のＲ^１３基で場合によっては置換されていてもよく、
    或いは、Ｒ^１１及びＲ^１２が、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個のＲ^１３基で場合によっては置換されていてもよい５〜６員環を表し、
    Ｒ^１３は、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ及びＯＲ^１５（Ｒ^１５はＨである）からなる群から選択され、
    前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ^１８から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
    Ｒ^１８は、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、アリール又はＣＯ_２Ｃ_１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
11. ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−カルボキシレート、
    Ｎ−（３−シアノ−７−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−（３−シアノ−７−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛６−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−［３−シアノ−６−（４−フェノキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛６−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンジル］−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−［３−シアノ−６−（３−フェノキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−（３−シアノ−６−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−６−［（シクロプロピルメチル）（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）（イソプロピル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）（イソペンチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）（イソブチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）（２−エチルブチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−（３−シアノ−６−｛（２，４−ジクロロベンジル）［（４、５−ジメチル−２−フリル）メチル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）（３−フェニルプロピル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛６−［（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−（３−シアノ−６−｛（２，４−ジクロロベンジル）［（５−メチル−２−フリル）メチル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［｛３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル｝（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート、
    Ｎ−｛３−シアノ−６−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−６−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−（３−シアノ−６−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−（３−シアノ−６−｛メチル［（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−（３−シアノ−６−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−（３−シアノ−６−｛メチル［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−［３−シアノ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−６−［メチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルメチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−６−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルメチル）（メチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛６−［（２−クロロベンジル）アミノ］−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド
    Ｎ−｛６−［（２−クロロベンジル）（メチル）アミノ］−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−（６−｛［１−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ｝−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛６−［［１−（４−ブロモフェニル）エチル］（メチル）アミノ］−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−［３−シアノ−６−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−［３−シアノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−２−エチルブタンアミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル｝−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル｝−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］シクロプロパンカルボキサミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル｝−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−３，３−ジメチルブタンアミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル｝−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］シクロペンタンカルボキサミド、
    Ｎ−｛３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル｝−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、及び
    Ｎ−｛３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル｝−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］シクロヘキサンカルボキサミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
12. 製薬上許容される担体と組み合わせた請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
13. 請求項１に記載の化合物の２型真性糖尿病を治療するのに有効な量を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者における２型真性糖尿病を治療する方法。
14. 請求項１に記載の化合物の２型真性糖尿病の発症を予防し又は遅延させるのに有効な量を哺乳動物患者に投与することを含む、それを必要とする前記患者における２型真性糖尿病の発症を予防し又は遅延させる方法。
15. ２型真性糖尿病患者において、高血清コレステロール、高血清トリグリセリド、高血清低密度リポタンパク質及び低血清レベル高密度リポタンパク質から選択される異脂肪血症、並びに冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎性高血圧、腎症、神経障害及び網膜症から選択される微小血管変化又は大血管変化及びこのような病気の続発症からなる群から選択される疾患又は病気を治療し、予防し、又はその発症を遅延させ、式Ｉの化合物のこのような疾患又は病気を治療し、予防し、又はその発症を遅延させるのに有効な量を前記２型糖尿病患者に投与することを含む方法。