JP2005537823A - 連続放出用の抗菌性銀含有創傷包帯 - Google Patents

Abstract

本発明は、アニオンポリマーからなる創傷包帯の製造において有効量の銀を使用することを提供する。かかる創傷包帯は、創傷に適用されると、下にある組織の汚染を防止するため、創傷流体へのイオン銀の放出をコントロールする。

Description

本発明は、抗菌活性、抗ウィルス活性および／または抗真菌活性を有する創傷包帯、かかる創傷包帯の製造法および創傷処置での使用に関する。

抗菌耐性の上昇や抗生物質の使用を減じる総体的な呼び声に伴って、有効な抗菌剤として銀の人気が増大しつつある。抗菌剤として銀を用いる利点は、細菌耐性の形成が全くないことである。このことは、たとえば多くの抗生物質とずいぶん異なる。しかしながら、抗菌目的のためにイオンまたは金属銀を用いるときの主な欠点は、デリバリー（輸送）媒体（delivery vehicle）中の銀イオンおよびデリバリー媒体からの銀イオンの放出をコントロール（制御）できないことである。

従来より、硝酸銀の単純溶液を用いて、銀イオンを輸送する（deliver）ことは既に知られている。またスルファジアジン複合体を用いて、銀を輸送することも知られている。スルファジアジン銀は、創傷、特に熱傷の処置で大量に使用され、かつクリーム基材に混ぜられて、ＦlamazineまたはＳalvadeneの商品名（商標）で売られている。銀はかかる製品の中で複合体として存在するため、創傷流体での溶解性が低く、このため、存在する活性な銀の量も低くなる。

これとは対照的に、銀のデリバリー媒体が、たとえば硝酸銀の溶液に浸したガーゼからの、創傷流体にはいるイオン銀の量を制限しなければ、銀イオンが創傷流体に放出される濃度はあまりにも高くなり、銀は創傷および皮膚上で不活性な銀化合物、たとえば塩化銀または硫化銀として沈殿しうる。

このことは、創傷および皮膚組織の変色や汚染（よごれ・しみ）を生じる可能性がある。このような汚染は潜在的に、皮膚の永久的色素沈着、いわゆる銀沈着症をもたらすことが報告されている。また、包帯からの金属銀粒子の破砕によって、銀を創傷に輸送することも知られている。このような包帯は、Ａcticoatの商品名で売られている。またこれらの包帯は、金属銀の沈着によって、創傷、周囲の皮膚および衣類もしくはシーツ、枕カバーなどの他の素材の汚染を起こしうる。

従って、創傷流体への銀イオンの放出をコントロールし、この結果、汚染が最小化され、かつ所望の抗菌活性を得るための有効な濃度が維持される、銀イオンのデリバリー媒体が必要となる。

銀イオンの創傷流体へのボーラスデリバリーの他の不都合は、イオン銀が急速に枯渇し、このため、抗菌剤の不変存在を維持し、かつ感染のきっかけを最小化するのに、包帯をやむをえず、頻繁に交換しなければならないことである。このことはまた、スルファジアジン銀のような、非常に低濃度の銀イオンを輸送する処置の場合も真実である。たとえば熱傷の患者に包帯を繰返し交換すると、患者に対して苦痛を引起こし、かつ治療プロセスを妨害する。熱傷の場合、３週間もしくはそれ以上にわたって包帯をしておくことが必要と思われる。従って、銀イオンを持続放出して、頻繁な包帯交換の必要がなく、長い着用時間にわたって有効濃度を維持する、創傷包帯が必要となる。

ブリストル−マイヤーズ・スクイブのＷＯ／０２ ４３７４３Ａに、親水性、両性またはアニオンポリマーの１種以上を含有する材料の製法が記載され、ここで、該材料は抗菌活性を有する。かかる材料は以下の手順で製造される。すなわち、有機溶剤と銀の供給源からなる溶液を準備し、該溶液に上記ポリマーを加えて、該ポリマーに所望の銀濃度を組み込み、次いでこの工程中または後に、銀をポリマーに結合せしめ、かつ乾燥によって光安定性にする１種以上の作用物質にポリマーを付すことによって製造する。ポリマーはたとえば、多糖類、特にカルボキシメチルセルロースもしくはアルギン酸塩またはこれらの混合物である。なお、ＷＯ／０２ ４３７４３Ａには、銀含有創傷包帯によって引起こる皮膚汚染に関する記載はない。

本発明者らは、包帯内の銀イオンおよび隣接創傷流体への銀イオンの持続放出をコントロールして、下にある組織を汚染せずに抗菌活性を付与しうる創傷包帯を製造できることを見出した。
すなわち、本発明は、アニオンポリマーからなる創傷包帯の製造における有効量の銀の使用であって、該創傷包帯は創傷に適用されると、下にある組織の汚染防止のため、創傷流体へのイオン銀の放出をコントロールすることを特徴とする銀の使用を提供する。

本発明で用いる創傷包帯は、両性、親水性、アニオンポリマー、たとえば多糖類もしくは変性多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリアクリルアミド、コラーゲン、ゼラチンまたはこれらの混合物からなる。好ましい具体例において、ポリマーはカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、たとえばＣＭＣナトリウムを包含する。１つの具体例において、ポリマーは、カルボキシメチルセルロースもしくはアルギン酸塩またはカルボキシメチルセルロースとアルギン酸塩の混合物からなる多糖類であってもよい。他の具体例において、ポリマーは、ＣＭＣナトリウムからなり、かつＡquacel（ニュージャージー州スキルマンのＣonvaＴec）などの創傷包帯に組み込むことができるゲル−形成ファイバーを包含する。ポリマーの極性またはイオン性は、陽荷電銀イオン（カチオン）の結合を容易にすることを意味する。

本発明者らは、乾燥創傷包帯中の銀の所望の最終濃度がたとえば、約０．１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％、より好ましくは０．５〜５重量％であることを見出した。このような濃度は、ＷＯ／０２ ４３７４３Ａに記載の調製法で達成できる。
また本発明者らは、包帯によって放出されるイオン銀の水中での所望濃度が、好ましくは１．５ｐｐｍ、より好ましくは１．５〜０．５ｐｐｍであることを見出した。最も好ましくは、包帯によって放出されるイオン銀の水中での濃度は、約１ｐｐｍである。

本発明者らは、理論によって拘束されることを望まないが、抗菌効力が溶液中の銀イオンの濃度と着用期間の成果であると確信する。銀イオンの濃度は、創傷流体の成分、最も著しくは塩化物イオンとの反応によって制限される。塩化銀は、溶解性が極めて乏しく、創傷中で作られる環境では、１μｇ／ｍＬ程度の低さと思われる。イオン銀は、包帯マトリックスを形成するポリマーに対し高い親和力を有する。

包帯の創傷流体による水和は、溶液中の銀イオンと包帯に結合した銀イオン間に安定した平衡状態が得られるまで、銀イオンのゆっくりかつ連続的な解離を引き起こす。包帯ポリマーのゲル化はさらに、創傷組織上に遺失される銀イオンの速度を制限する。このため、包帯外の創傷流体中の銀イオンの濃度は、塩化銀の溶解度限度にもしくはそれよりやや下にとどまる。このことおよび金属銀の欠如に基づき、次に起こりうる組織汚染ははるかに減少する。この銀イオンの有効性の連続的コントロールと銀イオンの損失速度の減少の効果はさらに、包帯中の銀の重量％が、包帯の着用時間にわたって銀の有効レベルを維持するのに予測されるよりも低いことを意味する。

銀は好ましくは、極性またはイオン結合メカニズムによりアニオン、両性または親水性ポリマーに結合し、そして、光安定化剤で処理される。適当な光安定剤としては、アンモニアおよび塩化物が挙げられる。
包帯は、ポリマーの繊維マットの形状が好ましいが、織布あるいは粉末の形状のもの、またはハイドロコロイドもしくはアクリレート接着剤のマトリックスの中に分配していてもよい。包帯は、より大きな包帯の一部にあるいは多層包帯の一層として使用でき、そして、創傷と直接接触させる必要はない。

次に実施例を挙げて、本発明を説明する。
実施例１
銀含有包帯の分析と処置：
本発明で用いる包帯と各種市販の銀含有包帯について、種々の特性を分析した。分析データを下記表に示す。
ＡＱＵＡＣＥＬ−Ａｇサンプルは、ＷＯ／０２ ４３７４３Ａの方法に従って作成した。
単位面積当りの重量は、包帯全体の重量を計り、その測定面積で割って決定した。

乾燥時の減量は、重量測定で行った。最小量１ｇのサンプル（または可能ならば全包帯）を、風袋計測した皿に載せ、重量を計り、１０５±３℃で６時間加熱し、デシケーター内で冷却せしめ、次いで再計量する。
銀アッセイは、湿式酸温浸（wet acid digestion）にて原子吸光分光分析（ＡＡＳ）を用いて行った。温浸操作が終了した後に不溶物質が存在すれば、アッセイに先立ってこれを濾去した。

溶解実験は、標準タブレット溶解装置を用いて実施した。約３ｇの各試験包帯を、予め洗った水和セルロース透析膜袋（Ｓigma Ｄ−９４０２）の中に密封する。次いでこれを溶解装置の攪拌櫂に、プラスチックケーブルタイを用いてゆるめに取付ける。３７℃の３００ｍＬの溶解媒質を含有する受容容器の中へ、サンプルを下げる。攪拌速度を６０ｒｐｍにセットする。温度を３７℃に維持し、溶解媒質を一定の間隔をおいてサンプリングする（１０ｍＬ）。サンプル量は、溶解媒質を一様につぎ足すことにより、３００ｍＬに保持する。

用いた溶解媒質は、（ｉ）標準食塩水（０．９％ｗ／ｖ ＮａＣｌ（ａｑ））および（ｉｉ）精製水である。溶液の遊離銀含量を、ＡＡＳで直ちに測定する。
標準食塩水は、創傷滲出液の単純モデルとなるものを選択するが、創傷滲出液においては、自然に生じる高い塩化物濃度が有効なイオン銀に対して競合し（compete）、該イオン銀を溶液から不溶性の塩化銀として沈殿させるよう企てる。水がもう１つの媒質として用いられ、銀デリバリーの塩化物のない割合（chloride free rate）を観察する。

銀アッセイ・データ：

注
１）Ｆlamazineクリームは、密度０．９７５ｇ／ｃｍ^３の１％スルファジアジン銀配合物である（ＢＢ８６７、６頁）。
２）製造者の使用説明書に示されるように、処置１回につき４ｍｍ層の適用を仮定した量
３）ＬＯＤは、乾燥時の減量（loss on drying）の略語である。
Ａcticoat ７およびＡcticoat Ｂurn製品はいずれも、ポリエチレンをベースとするメッシュに、銀をスプレー被覆したものである。Ａcticoat吸収剤は、銀をスプレーしたアルギン酸塩をベースとする製品である。Ａcticoat Ｍoisture Ｃontrol（水分調整剤）は、銀を被覆したフォーム製品である。Ａvanceは、中にジルコニウムイオン交換物質を分配したフォームである。Ａctisorb Ｓilver ２２０は、銀含浸活性炭クロスを有するナイロン袋である。

水への銀溶解速度（全容積３００ｃｍ^３、攪拌、３７℃）：
溶液中の銀量（ｐｐｍ）（μｇ／ｍＬ）

これらの結果から、銀金属ベースのＡcticoat種類の包帯は、高量の可溶化銀を、塩化銀として沈殿すると思われる湿った創傷へ急速に輸送することが認められる。この用量ダンプ（dump）影響に伴って、いずれかの金属銀または酸化銀（Ａcticoat）は、創傷床に沈着し、この場合、細胞毒影響および皮膚汚染を引き起しうる。
Ａvanceは、ほんの痕跡量の銀を含有する。溶解実験において、これは容易に放出することが認められる。適度に滲出する創傷では、このわずかな量の銀が急速に枯渇し、かつ包帯が微生物の制御で無効になることが予想されるだろう。

Ａctisorb Ｓilver ２２０は、可溶化銀を極めて控えめに輸送し、そして、活性炭クロス内での微生物生長は阻止されるかも知れないが、創傷の生物負荷（bioburden）の縮小に対する効果は極めてほとんどないことが予測される。
Ｆlamazineが作用するメカニズムは、これらの実験によって明確には証明されない。可溶性銀の有用性は重量／重量基準に関して比較的に低いが、使用説明書で示されるように多用量（重量／面積）の適用を繰返すと、有用性を増加し、さらにベース軟膏の界面活性および親液性効果も増加するだろう。またその作用は、スルファジアジン成分の抗菌活性によっても補足されるだろう。

実施例２
全皮膚汚染：
皮膚汚染の実験は、Ｄugardらの文献（１９８４年）に記載の、Ｆranz型水平ガラス拡散セル（horizontal glass diffusion cell）の改作したものを用いて実施した。Ｏsborneアーチ形パンチを用いて、全ヒト皮膚および創傷組織のサンプル（１ｃｍ^２円形）を打抜き、表皮面をいちばん上にしてレセプタ室に置く。次にドナー室を、レセプタ室の上部にやさしく置く。セル全体をクランプでつかみ、３２±１℃に維持した水浴に入れる。下にある全皮膚を食塩水につける。

個々の銀含有創傷包帯（０．６４１ｃｍ^２）を切抜き、一片のヒト全皮膚の中心に置く。２００μＬの食塩水をドナー室に入れ、各包帯を水和して、適度に滲出する創傷をまねる。約５〜１０ｍｇのＦlamazineクリームを皮膚につけ、小さなスパチュラで露出した皮膚面にやさしくなでつける。陽対照として硝酸銀溶液（０．５％、２００μＬ）を用い、陰対照として水を用いた。各セルを２４時間放置し、ポラロイド・ディジタル顕微鏡カメラを用いて映像をとる。

結果を図１に示す。硝酸銀、Ａcticoat ＢurnおよびＡcticoat ７の場合、重大な銀汚染が得られることがわかる。Ｆlamazineクリームの場合、最小限の汚染である。Ａquacel ＡgはＷＯ／０２ ４３７４３Ａの記載に準じ調製した。図１から明らかなように、本発明に係るＡquacel Ａgの使用によって皮膚汚染はなかった。

実施例３
創傷組織汚染の実験：
これらの実験において、本発明で用いる包帯，ＷＯ／０２ ４３７４３Ａに従って調製したＡquacel−Ａgと、Ａcticoat ７をヒト潰瘍組織に適用し、創傷と接触させて２４時間放置する。対照として食塩水を用いた。結果を図２に示す。結果から、本発明に係る包帯を使用した場合に、汚染のないことが認められる。

実施例４
溶解実験は、３７℃のサーモスタットを付けた、１２０ｍＬの溶解媒質含有の容器に５×５ｃｍ片の包帯を入れることによって行った。一定の間隔をおいて、溶解媒質をサンプリングし（２５ｍＬ）、かつ溶解媒質を一様につぎ足すことにより、容量を一定の１２０ｍＬに保持する。用いた溶解媒質は、（ｉ）精製水および（ｉｉ）標準食塩水（０．９％ｗ／ｖ ＮａＣｌ（ａｑ））である。サンプリング溶液の銀含量を、ＡＡＳで直ちに測定する。

標準食塩水は、創傷滲出液の単純モデルとなるものを選択するが、創傷滲出液においては、自然に生じる高い塩化物濃度が有効なイオン銀に対して競合し、該イオン銀を溶液から不溶性の塩化銀として沈殿させるよう企てる。水がもう１つの媒質として用いられ、銀デリバリーの塩化物のない割合を観察する。

銀溶解速度：
溶液中の銀量（ｐｐｍ）（μｇ／ｍＬ）
水

標準食塩水

水と食塩水における溶液中の銀量（ｐｐｍ）の差異は、包帯の使用中に不溶性塩として沈殿すると思われる銀の量の表示である。大きな差異、たとえばＡcticoat Ｂurnの場合に得られる差異は、包帯の着用時間中に多量の沈殿物が生じうることを示唆する。小さな差異、たとえばＡquacel Ａgの場合に得られる差異は、少量の沈殿物が生じうることを示唆する。

かかる結果から、銀金属ベースのＡcticoat Ｂurn包帯は、高量の可溶化銀を、塩化銀として沈殿すると思われる湿った創傷への急速に輸送することが認められる。この用量ダンプ影響に伴って、いずれかの金属銀または他の不溶性銀塩は、創傷床に沈着し、この場合、細胞毒影響および皮膚汚染を引き起しうる。

さらにかかる結果から、Ａquacel Ａgは高量の可溶化銀を急速に輸送しないが、包帯の着用時間を通じて溶液中約１ｐｐｍの濃度に維持することが認められる。

実施例２で行った皮膚汚染の実験結果を示す写真である。 実施例３で行った創傷組織汚染の実験結果を示す写真である。

Claims (6)

1. アニオン、両性または親水性ポリマーからなる創傷包帯の製造における有効量の銀の使用であって、該創傷包帯は創傷部位に適用されると、下にある組織の汚染防止のため、創傷流体へのイオン銀の放出をコントロールすることを特徴とする銀の使用。
2. アニオン、両性または親水性ポリマーからなる創傷包帯の製造における有効量の銀の使用であって、該創傷包帯は創傷滲出液と接触すると、創傷包帯の着用時間中の創傷包帯内の有効な抗菌活性のメインテナンスのための、創傷滲出液へのイオン銀の放出をコントロールすることを特徴とする銀の使用。
3. アニオン、両性または親水性ポリマーが、多糖類もしくは変性多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリアクリルアミド、コラーゲン、ゼラチンまたはこれらの混合物の群から選ばれる請求項１または２に記載の銀の使用。
4. 創傷包帯が、繊維もしくは粉末の形状のもの、または接着剤マトリックスの中に分配している請求項１乃至３のいずれか１つに記載の銀の使用。
5. 創傷包帯が、０．１〜２０重量％の銀を含有する請求項１乃至４のいずれか１つに記載の銀の使用。
6. イオン銀の水への放出量が、１ｐｐｍ以下である請求項１乃至５のいずれか１つに記載の銀の使用。

Images