JP2005537290A

JP2005537290A - キナーゼ阻害剤として活性なビシクロピラゾール類、その製造方法、およびそれを含有する薬学的組成物

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Publication number: JP2005537290A
Application number: JP2004525251A
Authority: JP
Inventors: ビッラ、マヌエラ; アブラテ、フランセスカ; ファンセッリ、ダニエレ; バラシ、マリオ; ブルペッティ、アンナ
Original assignee: ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー
Priority date: 2002-07-25
Filing date: 2003-07-16
Publication date: 2005-12-08
Also published as: BR0312913A; US20060135508A1; AU2003244649A1; MXPA05000945A; CA2493637A1; EP1527074A1; WO2004013144A1

Abstract

本発明は、変異したタンパク質キナーゼ活性によって惹き起こされる疾患、および／または前記キナーゼ活性に関連した疾患を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳類に対して、次式（I）で表される有効量のピロロ-ピラゾールもしくはピラゾロ-アゼピンを投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、変異したタンパク質キナーゼ活性によって惹き起こされる疾患、および／または前記キナーゼ活性に関連した疾患、例えば癌、細胞増殖性疾患、ウイルス感染、自己免疫疾患、神経変性疾患の治療において有用な、特定のピロロ-ピラゾール類もしくはピラゾロ-アゼピン類、有用な中間体、それらの少なくとも二つを含んでなるライブラリー、それらの調製、およびそれらを含有する薬学的組成物を提供する。

Description

発明の背景

＜発明の分野＞
本発明は、キナーゼ阻害剤として活性なビシクロ-ピラゾール誘導体に関し、特に、ピロロ-ピラゾール誘導体およびピラゾロ-アゼピン誘導体、その調製方法、それを含有する薬学的組成物、ならびに、特に調節異常のタンパク質キナーゼに関連した疾患の治療における治療薬としてのその使用に関する。

＜背景説明＞
タンパク質キナーゼ（ＰＫｓ）の機能不全は、多くの疾患における顕著な特徴である。ヒトの癌に関与する発癌遺伝子および前発癌遺伝子は、かなりの割合でＰＫｓをコードしている。ＰＫｓの活性亢進もまた、多くの非悪性疾患、例えば良性の前立腺肥厚、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関わる血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに術後狭窄および再狭窄のような疾患に関与する。

また、ＰＫｓは、炎症性の状態、並びにウイルスおよび寄生虫の増殖に関与する。また、ＰＫｓは、神経変性疾患の病原論および発症において主要な役割を果たすこともある。

ＰＫｓの機能不全または調節異常に関する一般的な参考文献には、例えばカレント・オピニオン・イン・ケミカル・バイオロジー（Current Opinion in Chemical Biology）, 1999, 3, 459-465を参照されたい。

当該技術においては、幾つかのピロロ-ピラゾール誘導体またはピラゾロ-アゼピン誘導体が知られている。僅かなピラゾロ-アゼピン誘導体しか研究されていない（CAS 55：27362i, Yamamoto, H．etal, Bull．Chem．Soc．Jap., 44(1), 153-8, 1971 and Moriya, T．et al；Bull．Chem．Soc．Jap., 41(1), 230-1,1968参照）。幾つかのピロロ-ピラゾール誘導体が、Elguero, J．et al；Bull. Soc. Chim. Fr.(4)., 1497-9, 1971に開示され、また幾つかの他のピロロ-ピラゾール誘導体の抗菌活性がWO 01/042242およびJP 06073056において示された。

発明の概要

今回、本発明者らは、本発明の幾つかのピロロ-ピラゾール類およびピラゾロ-アゼピン類が、複数のタンパク質キナーゼ阻害活性を備えており、従って制御されないタンパク質キナーゼによって惹き起こされる疾患、および／または前記キナーゼ活性に関連した疾患の治療において有用であることを見出した。

従って、本発明の一つの目的は、制御されないタンパク質キナーゼ活性によって惹き起こされる疾患に罹患したホストに対する治療剤として有用な化合物を提供することである。

もう一つの目的は、複数のタンパク質キナーゼ阻害活性を備えた化合物を提供することである。

更に詳細に言えば、本発明のピロロ-ピラゾールおよびピラゾロ-アゼピンは、種々の癌の治療に有用であり、その中には膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚の癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B-細胞リンパ腫、T-細胞リンパ腫、ホジキン病リンパ腫、非-ホジキン病リンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーケットリンパ腫を含むリンパ系統の造血性腫瘍；急性および慢性の骨髄性白血病、脊髄形成異常の症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系統の造血性腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺瀘胞状癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。

細胞増殖の調節における、ＰＫｓの重要な役割のために、これらのピロロ-ピラゾール類およびピラゾロ-アゼピン類は、例えば、良性の前立腺肥厚、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に付随した血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、並びに術後狭窄および再狭窄のような、種々の細胞増殖性疾患の治療においても有用である。

本発明の化合物は、cdk5がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという事実（J. Biochem., 117, 741-749, 1995）によって示唆されるように、アルツハイマー病の治療に有用であることができる。

本発明の化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌、ウイルス感染、HIV-感染個体におけるAIDS発症の予防、自己免疫性疾患および神経変性疾患の治療においても有用である可能性がある。

本発明の化合物は、腫瘍脈管形成および転移の阻害にも有用であり得る。

本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（cdk）阻害剤として有用であり、また他のタンパク質キナーゼ、例えば異なるアイソタイプのタンパク質キナーゼC、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、オーロラ1、オーロラ2、Bub-1、PLK、Chkl、Chk2、HER2、rafl、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、VEGF-R、PI3K、ウィール（weel）キナーゼ、Src、Abl、Akt、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nekの阻害剤としても有用であり、従って、他のタンパク質キナーゼに関連した疾患の治療に有効である。

従って、本発明は、変異したタンパク質キナーゼ活性により生じる疾患および／またはこれに関連した疾患を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳類に対して、有効量のピロロ-ピラゾール誘導体もしくはピラゾロ-アゼピン誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する：

ここで、
Rは、水素もしくはハロゲン原子を表すか、またはアリールC₂-C₆アルケニル、(ヘテロシクリル)C₂-C₆アルケニル、アリールC₂-C₆アルキニル、もしくは(ヘテロシクリル)C₂-C₆ アルキニル基、-R'、-COR'、-COOR'、-CN、-CONR'R''、-OR'、-S(O)_qR'、-SO₂NR'R''、-B(OR''')₂、-SnR'''’から選択される任意に置換された基を表し；
ここでのR'およびR''は、同一かまたは異なって、それぞれ独立に水素原子を表すか、または任意に更に置換された直鎖または分岐鎖のC₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、飽和もしくは不飽和のC₃-C₆シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールC₁-C₆アルキルもしくは(ヘテロシクリル)C₁-C₆アルキルを表し；R'''は、水素、C₁-C₆アルキルを表すか、またはR'''が二つの酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、任意にベンゾ縮環もしくは置換された飽和もしくは不飽和のC₅-C₈(ヘテロ)シクロアルキルを形成し、またR''''はC₁-C₆アルキルを表し；
R₁は、水素原子を表すか、または-R'、-CH₂R'、-COR'、-COOR'、-CONR'R''、-C(＝NH)NHR'、-S(O)_qR'、もしくは-SO₂NR'R''から選択される任意に置換された基を表し、ここでのR'およびR''は上記で定義した通りであり；
R₂は、水素原子、-COR'、-COOR'、-CONR'R''、-S(O)_qR'、-SO₂NR'R''、C₁-C₆アルキルまたは(ヘテロシクリル)C₁-C₆アルキル基を表し、ここでのR'およびR''は上記で定義した通りであり；
R_a、R_b、R_cおよびR_dは、同一かまたは異なって、独立に、水素原子、任意に更に置換された直鎖もしくは分岐鎖のC₁-C₆アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールC₁-C₆アルキル、(ヘテロシクリル)C₁-C₆アルキルまたはCH₂OR'基を表し、ここでのR'は上記で定義した通りであるか、或いはR_aとR_b および／または R_cとR_dはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された飽和もしくは不飽和のC₃-C₆シクロアルキル基を形成し；
qは、0、1または2であり；
mおよびnは、それぞれ独立に0、1または2を表す（但し、m + n は0であるか、または1に等しい）。

上記方法の好ましい実施形態において、前記変異したタンパク質キナーゼ活性により生じる疾患および／またはこれに関連した疾患は、癌、細胞増殖性疾患、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患からなる群から選択される。

本発明によって治療され得る特定の癌には、癌腫、扁平上皮癌、骨髄またはリンパ系統の造血性腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢神経系もしくは末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺瀘胞状癌、およびカポジ肉腫が含まれる。

上記方法のもう一つの好ましい実施形態において、前記細胞増殖性疾患は、良性前立腺肥厚、家族性腺腫症ポリープ症（adenomatosis polyposis）、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に付随する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、並びに術後狭窄および再狭窄からなる群から選択される。加えて、本発明の方法は、腫瘍脈管形成阻害および転移阻害を提供する。

本発明はまた、次式（I）で表されるピロロ-ピラゾール誘導体もしくはピラゾロ-アゼピン誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

ここで、
Rは、水素もしくはハロゲン原子を表すか、またはアリールC₂-C₆アルケニル、(ヘテロシクリル)C₂-C₆アルケニル、アリールC₂-C₆アルキニル、もしくは(ヘテロシクリル)C₂-C₆アルキニル基、-R'、-COR'、-COOR'、-CN、-CONR'R''、-OR'、-S(O)_qR'、-SO₂NR'R''、-B(OR''')₂、-SnR''''から選択される任意に置換された基を表し；
ここでのR'およびR''は、同一かまたは異なって、独立に、水素原子を表すか、または任意に更に置換された直鎖もしくは分岐鎖の C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、飽和もしくは不飽和のC₃-C₆シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールC₁-C₆アルキルもしくは(ヘテロシクリル)C₁-C₆アルキルを表し；R'''は、水素、C₁-C₆アルキルを表すか、または二つの酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、任意にベンゾ縮環もしくは置換された飽和もしくは不飽和のC₅-C₈(ヘテロ)シクロアルキルを形成し、またR''''はC₁-C₆アルキルを表し；
R₁は、水素原子を表すか、または-R'、-CH₂R'、-COR'、-COOR'、-CONR'R''、-C(＝NH)NHR'、-S(O)_qR'、もしくはSO₂NR'R''から選択される任意に置換された基を表し；ここでのR'およびR''は上記で定義した通りであり；
R₂は、水素原子、-COR'、-COOR'、-CONR'R''、-S(O)_qR'、-SO₂NR'R''、C₁-C₆アルキルまたは(ヘテロシクリル)C₁-C₆アルキル基を表し、ここでのR'およびR''は上記で定義した通りであり；
R_a、R_b、R_cおよびR_dは、同一かまたは異なって、独立に、水素原子、任意に更に置換された直鎖もしくは分岐鎖のC₁-C₆アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールC₁-C₆アルキル、(ヘテロシクリル)C₁-C₆アルキル、またはCH₂OR'基を表し；ここでのR'は上記で定義した通りであるか、或いは、R_aとR_b および／またはR_cとR_dは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された飽和もしくは不飽和のC₃-C₆シクロアルキル基を形成し；
qは、0、1または2であり；
mおよびnは、それぞれ独立に0、1または2を表し（但し、m + nは0であるか、または2に等しい）、且つ以下の更なる条件を満たすものとする；
・mおよびnが両者共に1であり、Rが水素またはヒドロキシ基であり、R_a、R_b、R_cおよびR_dが全て水素原子であるときは、R₁は水素原子、アセチル、ベンジルまたはエトキシカルボニル基ではなく；
・mが2で且つnが0であり、R、R_a、R_b、R_cおよびR_dが全て水素原子であるときは、R₁は水素原子、またはエトキシカルボニル基ではなく；
・mおよびnが両者共に0であり、R、R_a、R_b、R_cおよびR_dが全て水素原子であるときは、R₁は水素原子、フェニルオキサゾリジノン、キノリン、ピリドベンゾオキサジンまたはナフチリジン基ではなく；
・mおよびnが共に0であり、Rがプロピルであり、R_a、R_b、R_cおよびR_dが全て水素原子であるときは、R₁はフェニル-オキサゾリジノン基ではなく；
・mおよびnが両者共に0であり、Rがヒドロキシ、メチルまたはエチル基であり、R_a、R_b、R_cおよびR_dが全て水素原子であるときは、R₁はメトキシカルボニル基ではない。

本発明の目的である式（I）のピロロ-ピラゾール誘導体もしくはピロロ-アゼピン誘導体は、慣用技術に従って行われる周知の反応からなる合成方法によって、並びに極めて汎用性の高い固相法および／またはコンビナトリアル法によって得ることができ、これらの方法は全て本発明の範囲内である。

本発明はまた、式（I）のピロロ-ピラゾール誘導体もしくはピロロ-アゼピン誘導体、および少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含んでなる薬学的組成物を提供する。

以下の詳細な説明を参照することによって、本発明および付随するその多くの利点のより完全な認識を容易に得ることができるであろうし、更に良く理解することができるであろう。

以下の詳細な説明を参照することによって、本発明、およびこれに付随する多くの利点のより完全な認識を容易に得ることができるであろうし、更に良く理解することができるであろう。

発明の詳細な説明

本発明の目的である式（I）の化合物は不斉炭素原子を有する可能性があり、従って、ラセミ混合物として、または個々の光学異性体として存在し得る。従って、全ての可能な異性体およびそれらの混合物、並びに式（I）の化合物の代謝物および薬学的に許容可能な生体内前駆体（プロドラッグと称する）、並びにそれらを含む処置の如何なる治療的方法もまた、本発明の範囲内である。

容易に認識されるように、nおよびmの値に応じて、ピラゾールに縮環された環は5〜7個の原子からなる。ピラゾール環については二つの異性体が可能であり、従って、R₂は二つの窒素原子の一方に存在すればよい。従って、本発明においては別に指示しない限り、一般式（I）は下記の式（IA）、（IB）、（IC）、（ID）、（1E）および（IF）の化合物を含むものである。

ここで、R、R₁、R₂、R_a、R_b、R_cおよびR_dは、上記で定義した通りである。

ここで使用するとき、別途特定しない限り、直鎖もしくは分岐鎖のC₁-C₆アルキルの用語は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、neo-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル等の基を意味する。アリールの用語は、例えば、フェニル、ビフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等の芳香族炭素環を意味する。明らかに、アリール基はまた、非芳香族へテロ環、典型的には5〜7員のヘテロ環に更に縮環もしくは連結された芳香族炭素環をも意味する。

ヘテロシクリル（従って芳香族へテロ環をも包含する）の用語について、我々は更に、１以上の炭素原子が窒素原子、酸素原子および硫黄原子のようなヘテロ原子で置換された、飽和もしくは部分的に不飽和の5〜7員の炭素環、例えば、1,3-ジオキソラン、ピラン、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、アザビシクロノナン等をも意図している。

また、ヘテロ環は任意に縮環していてもよく、別途指示しない限り、利用可能な結合の何れか一つを介して、5もしくは6員の飽和もしくは不飽和のヘテロ環、C₃-C₆シクロアルキル環、またはベンゼンもしくはナフタレン環と縮環された上記で定義したヘテロ環、例えば、キノリン、イソキノリン、クロマン、クロメン、チオナフタレン、インドリン等をも意味する。

C₂-C₆アルケニルの用語に関して、我々は、直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル基、例えばビニル、アリル、クロチル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-1-プロペニル、ブテニル、ペンテニルを意図している。C₂-C₆アルキニル基は、直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル基、例えばエチニル、プロパルギル、1-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニルである。

飽和もしくは不飽和のC₃-C₆シクロアルキル基の用語に関して、我々は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等を意図している。別途特定しない限り、飽和もしくは不飽和のシクロアルキル基は、更に1または2のベンゼン環と縮環してもよい。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル、フルオレン-9-イル等である。

ここで用いる「C₅-C₈（ヘテロ）シクロアルキル」の用語は、少なくとも一つのホウ素および二つの酸素原子を含んだ、5〜8員の置換もしくは非置換で且つ飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル環を意味し、また環炭素原子はカルボニルとして酸化されてもよく、前記環は、任意に、第二の5〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル環、またはC₃-C₇シクロアルキル環、またはベンゼンもしくはナフタレン環に縮環されてもよい。

「アリールC₁-C₆アルキル」の用語は、少なくとも一つの上記で定義したアリール基で置換された、1〜6の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル部分、例えば、ベンジル、フェニルエチル、ベンズヒドリル、ベンジルオキシ等を意味する。「アリールC₂-C₆アルケニル基」は、炭素原子数6〜10の単環式または二環式の芳香族炭化水素基に結合された炭素原子数2〜6のアルケニル基である。アリールアルケニル基の例は、スチリル、2-フェニル-1-プロペニル、3-フェニル-2-ブテニル、2-ナフチルエテニルである。「アリールC₂-C₆アルキニル基」は、炭素原子数6〜10の単環式または二環式の芳香族炭化水素基に結合された炭素原子数2〜6のアルキニル基である。アリールアルキニル基の例は、2-フェニルエチニル、2-ナフチルエチニルである。

(ヘテロシクリル)C₁-C₆アルキル基は、ヘテロシクリル基に結合された炭素原子数1〜6のアルキル基である。(ヘテロシクリル)C₂-C₆アルケニル基は、ヘテロ環基に結合された炭素原子数2〜6のアルケニル基である。(ヘテロシクリル)C₂-C₆アルキニル基は、ヘテロ環基に結合された炭素原子数2〜6のアルキニル基である。

上記の全てから、例えばアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ等のような如何なる基または置換基の定義も、それらの語源である基の名称から解釈されなければならないことが明らかである。一例として、他に特に特定しない限り、何れのアリールアルキルオキシ基も、アルキル部分が少なくとも一つのアリールで置換されたアリールオキシを意図すべきものであり、アリールおよびアルキルの両者は上記で定義した通りである。

ハロゲン原子の用語に関して、我々は、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、またはヨウ素原子を意図している。

「任意に置換された」の用語は、その基が置換されても置換されなくてもよいこと意味し；上記何れかの定義におけるアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリル基の中に存在し得るその置換基には以下のものが含まれる：
- ハロ（即ち、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨード）；
- ヒドロキシ；
- オキソ（即ち、=O）；
- ニトロ；
- アジド；
- メルカプト（即ち、-SH）、およびそのアセチルもしくはフェニルアセチルエステル（即ち、-SCOCH₃および-SCOCH₂C₆H₅）；
- アミノ（即ち、-NH₂またはNHR^IまたはNR^IR^II）、ここでのR^IおよびR^IIは、同一または異なって、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、クロロまたはフルオロで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖のC₁-C₆アルキル、フェニル、ビフェニル（即ち、-C₆H₄-C₆H₅）もしくはベンジル基であるか；またはR^IおよびR^IIは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはN-メチルピペラジノのようなヘテロ環を形成する；
- グアニジノ、即ち、-NHC(＝NH)NH₂；
- ホルミル（即ち、-CHO）；
- シアノ；
- カルボキシ（即ち、-COOH）、またはそのエステル（即ち、-COOR^I）もしくはそのアミド（即ち、-CONH₂、-CONHR^Iまたは-CONHR^IR^II）、ここでのR^IおよびR^IIは上記で定義した通りである。また、モルホリノ-アミド、ピロリジノ-アミド、およびカルボキシメチルアミド -CONHCH₂COOHを含む；
- スルホ（即ち、SO₃H）；
- アシル、即ちC(O)R^I、ここでのR^Iは上記で定義した通り。モノフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチルを含む；
- カルバモイルオキシ（即ち、OCONH₂）およびN-メチルカルバモイルオキシ；
- アシルオキシ、即ち、OC(O)R^I、ここでのR^Iは上記で定義した通り。またはホルミルオキシ；
- アシルアミノ、即ち、NHC(O)R^I、またはNHC(O)OR^I、ここでのR^Iは上記で定義した通り。または基 -(CH₂)_tCOOH（tは1、2または3）；
- ウレイド、即ち、-NH(CO)NH₂、-NH(CO)NHR^I、-NH(CO)NR^IR^II、ここでのR^IおよびR^IIは上記で定義した通り。-NH(CO)-(4-モルホリノ)、-NH(CO)-(1-ピロリジノ)、-NH(CO)-(1-ピペラジノ)、-NH(CO)-(4-メチル-1-ピペラジノ)を含む；
- スルホンアミド、即ち、NHSO₂R^I。ここでのR^Iは上記で定義した通りである；
- 基-(CH₂)tCOOH、並びにそのエステルおよびアミド、即ち、(CH₂)_tCOOR₁および-(CH₂)_tCONH₂、-(CH₂)_tCONHNR^I、-(CH₂)_tCONR^IR^II、ここでのt、NR^IおよびR^IIは上記で定義した通り；
- 基-NH(SO₂)NH₂、-NH(SO₂)NHR^I、-NH(SO₂)NR^IR^II、ここでのNR^IおよびR^IIは上記で定義した通り。-NH(SO₂)-(4-モルホリノ)、-NH(SO₂)-(1-ピロリジノ)、-NH(SO₂)-(1-ピペラジノ)、-NH(SO₂)-(4-メチル-1-ピペラジノ)を含む；
- 基-OC(O)ORI、ここでのR^Iは上記で定義した通り；
- 基-OR^I、ここでのR^Iは上記で定義した通り。-OCH₂COOHを含む；
- 基-O-CH₂-O-、メチレンジオキシ、またはO-CH₂-CH₂-O-、エチレンジオキシ；
- 基-SR^I、ここでのR^Iは上記で定義した通り。-SCH₂COOHを含む；
- 基-S(O)R^I、ここでのR^Iは上記で定義した通り；
- 基-S(0₂)R^I、ここでのR^Iは上記で定義した通り；
- 基-SO₂NH₂、-SO₂NHR^I、またはSO₂NR^IR^II、ここでのR^IおよびR^IIは上記で定義した通り；
- C₁-C₆アルキル、またはC₂-C₆アルケニル；
- C₃-C₇シクロアルキル；
-クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、アジドメチル、シアノメチル、カルボキシメチル、スルホメチル、カルバモイルメチル、カルバモイルオキシメチル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert-ブトキシカルボニルメチルおよびグアニジノメチルから選択される置換メチル。

存在する場合、カルボキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基およびアミノ基は遊離であってもよく、または保護された形態であってもよい。これら基の保護された形態は、当該技術において一般に知られたものの何れかである。好ましくは、カルボキシ基はそのエステルとして、特にメチルエステル、エチルエステル、tert-ブチルエステル、ベンジルエステル、および4-ニトロベンジルエステルとして保護される。好ましくは、ヒドロキシ基はそのシリルエーテル、エーテル、またはエステルとして、特にトリメチルシリルエーテル、tert-ブチルジフェニルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテルもしくはtert-ブチルジメチルシリルエーテル、メトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル、アセテートまたはベンゾエートとして保護される。好ましくは、メルカプト基はチオエーテルもしくはチオエステルとして、特にtert-ブチルチオエーテル、チオアセテートまたはチオベンゾエートとして保護される。好ましくは、アミノ基はカルバメート、例えばtert-ブトキシカルボニル誘導体として、またはアミド、例えばアセタミドおよびベンズアミドとして保護される。

更に、式（I）の化合物の水和物、溶媒和物、および式（I）の化合物の生理学的に加水分解可能な誘導体（即ち、プロドラッグ）は、本発明の範囲内に含まれる。

式（I）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、無機酸または有機酸との酸付加塩、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸との酸付加塩、並びに無機塩基または有機塩基との塩、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウムもしくはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩、非環状もしくは環状アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンまたはピペリジンとの塩である。

好ましい式（I）の化合物は、RがH、I、Br、Cl、F、アリール、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、-B(OR''')₂、-COR'、-CONR'R''、-CN、SO₂R'、OR'、SR'であり、R₁がH、C₁-C₆アルキル、アリール、-COR'、-CONR'R''、-COOR'、-SO₂R'、またはSO₂NR'R''であり；R₂がH、-COOR'、-COR'、-CONR'R''、C₁-C₆アルキル、-SO₂R'、またはSO₂NR'R''、(ヘテロシクリル)C₁-C₆アルキル基であり、ここでの R'およびR''は同一かまたは異なって、水素もしくは任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C₁-C₆アルキル、アリールまたはアリールC₁-C₆アルキル基から選択され；R_a、R_ｂ、R_c およびR_dは同一かまたは異なって、水素または直鎖もしくは分岐鎖のC₁-C₃アルキルから選択され、或いはそれらが結合している炭素原子と一緒になってC₃-C₆シクロアルキル基を形成する化合物である。

他の好ましい式（I）の化合物は、Rがアリール、ヘテロシクリル、-COR'、-CONR'R''から選択され、ここでのR'およびR''は同一かまたは異なって、水素または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖のC₁-C₆アルキル、アリールまたはアリールC₁-C₆アルキル基から選択される化合物である。

他の好ましい式（I）の化合物は、RがH、C₁-C₆アルキル、アリール、-COR'、-CONR'R''、COOR'、-SO₂R'またはSO₂NR'R''から選択され、ここでのR'およびR''は同一かまたは異なって、水素または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖のC₁-C₆アルキル、アリールまたはアリールC₁-C₆アルキル基から選択される化合物である。

先に示したとおり、本発明の更なる目的は、式（I）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を調製する方法である。

一般的な反応スキーム

特に、本発明は、式（I）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって：
ａ）次式（II）の化合物

（ここで、R₁は上記で定義した通りであるが水素原子ではなく、また
R_a、R_b、R_c、R_d、R₂、mおよびnは請求項１３で定義した通りである）
を、ジアゾ化およびその後の適切なクエンチングに供して、次式（I）の化合物を得ることと；

（ここで、R₁は上記で定義した通りであるが水素ではなく；
R_a、R_b、R_c、R_d、R₂、mおよびnは上記で定義した通りであり、
Rは水素、ヨウ素、臭素、塩素、もしくはフッ素原子、またはCN基である）
ｂ１）こうして得られた式（I）の化合物（RがI、Br、Clであるもの）を、もう一つの式（I）の化合物（Rが任意に置換されたアリール、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、-SR'、-OR'またはCOR'であり、R'は上記で定義した通りであるもの）に変換することと；
ｂ２）式（I）の化合物（Rが水素であるもの）を、もう一つの式（I）の化合物（Rが-B(OR''')₂、-SnR''''、-COOR'、-COR'、C₁-C₆アルキルまたはヨウ素であり、R'、R'''およびR''''は上記で定義した通りであるもの）に変換することと；
ｃ）式(I)の化合物（Rが上記で定義した-B(OR''')₂またはSnR''''であるもの）を、もう一つの式(I)の化合物（Rが任意に置換されたアリール、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニルであるもの）に変換することと；
ｄ）任意に、式（I）化合物をもう一つの異なる式（I）の化合物に変換することと；
所望であれば、式（I）の化合物をその薬学的に許容可能な塩に変換すること、またはその塩を遊離の化合物（I）に変換することとを含んでなる方法を提供する。

上記のプロセスは、周知の方法に従って実施することができる。上記プロセスに従って調製された式（I）の化合物が異性体の混合物として得られる場合に、それらを、従来の技術に従って式（I）の単一の異性体に分離することもまた、本発明の範囲内にあることは当業者に明らかである。

同様に、当該技術において周知の方法に従って行われる式（I）の化合物の塩形成、またはその塩の遊離化合物（I）への変換もまた、本発明の範囲内にある。

望ましくない副生成物の形成を回避する本発明の方法の好ましい側面に従えば、上記ステップａ）に従って得られる式（I）の化合物は、先ず、樹脂のような適切な固相支持体上に支持され、次いで、上記反応ステップｂ１、ｂ２、ｃおよびｄの後に、式（I）の化合物へと再変換される。

従って、本発明の更なる目的は、上記で定義した式（I）の化合物を調製する方法であって：
ｂ１ａ）上記で述べたステップｂ１）に類似して、式（I）の化合物をもう一つの式（I）の化合物（Rはステップｂ１から生じる上記の意味を有し、R₁、R_a、R_b、R_c、R_d、R₂、mおよびnは上記で定義した通りのもの）に変換することと；
Ｐａ）得られた式（Ｉ）の化合物（R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通りであり、R₁は上記で定義した通りであるが水素ではなく、R₂は水素であるもの）を、適切な固相支持体と反応させて、次式（III）の化合物を得るか；

（ここで、R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは、上記で定義した通りであり、
R₁は上記で述べた通りであるが水素ではなく、Qは固相支持体である）
または
Ｐ）式（I）の化合物（R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnが上記で定義した通りであり、R₁は上記で定義した通りであるが水素ではなく、R₂は水素であるもの）を、適切な固相支持体と反応させて、上記で定義した次式（III)の化合物を得ることと；
Ｂ）次いで、上記で述べたステップｂ１）、ｂ２）、ｃ）およびｄ）に類似して、得られた式（III）の化合物を、Rがステップｂ１）〜ｄ）について上記に記載した意味を有し、またR、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnが上記で定義した通りであるもう一つの式（III）の化合物に変換することと；
Ｄ）固相支持体を除去して所望の式（I）の化合物を得るように、式（III）の化合物を分解することと；
Ｅ）任意に、式（I）の化合物をもう一つの異なる式（I）の化合物に変換することと；
所望であれば、式（I）の化合物をその薬学的に許容可能な塩に変換し、または塩を上記で述べた遊離の化合物（I）に変換することと；
を含んでなる方法を提供することである。

本発明の更なる目的は、式（III）の有用な中間体を提供することである：

ここで、R₁、R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは請求項１３で定義した通りであり、Ｑは固相支持体、より好ましくは、イソシアネートポリスチレン樹脂、塩化2-クロロ-トリチル樹脂、塩化トリチル樹脂、p-ニトロフェニルカーボネートWang樹脂、およびブロモ-4-(メトキシフェニル)メチルポリスチレンからなる群から選択される樹脂から誘導された残基である。

また、上記で定義した式（III）の化合物を調製する方法も提供され、この方法は：
ｂ１ａ）上記で述べたステップｂ１）に類似して、式（I）の化合物をもう一つの式（I）の化合物（Rはステップｂ１から生じる上記で述べた意味を有し、R₁、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通りのもの）に変換することと；
Ｐａ）得られた式（Ｉ）の化合物（R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通りであり、R₁は上記で定義した通りであるが水素ではなく、R₂は水素であるもの）を、適切な固相支持体と反応させて、次式（III）の化合物を得ることとを含んでなるか；

（ここで、R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通りであり、
R₁は上記で定義した通りであるが水素ではなく、Qは固相支持体である）
或いは、
Ｐ）R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnが上記で定義した通りであり、R₁は上記で述べた通りであるが水素ではなく、R₂は水素である式（I）の化合物を、適切な固相支持体と反応させることと、
Ｂ)次いで、上記で述べたステップｂ１）、ｂ２）、ｃ）およびｄ）に類似して、こうして得られた式（III）の化合物を、任意に、Rがステップｂ１）〜ｄ）について上記で述べた意味を有し、R₁、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnが上記で定義した通りであるもう一つの式（III）の化合物に変換することと；
を含んでなるものである。

当該方法のステップａ）に従って、式（I）の化合物（Rが水素、I、Br、Cl、F、CNであり、R₁は上記の通りであるが水素ではなく、R_a、R_b、R_c、R_d、R₂、mおよびnが上記の通りであるもの）は、式（II）の化合物（R₁は上記の通りであるが水素ではなく、R_a、R_b、R_c、R_d、R₂、mおよびnが上記の通りであるもの）を、有機または無機の亜硝酸塩または亜硝酸エステル、例えば亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸イソペンチルと反応させることによって調製することができ、この反応は、適切な水素供給源（例えばH₃PO₂、チオフェノール、亜スズ酸ナトリウム、Bu₃SnH、Et₃SiH）の存在下で、或いは適切なハロゲン化剤またはシアン化剤（例えばヨウ化テトラブチルアンモニウムおよび／またはヨウ素、臭化テトラブチルアンモニウムおよび／または臭素、塩化テトラブチルアンモニウムおよび／または塩素、CuBr、CuCl、CuI、CuCN、テトラフルオロボロン酸ナトリウム、テトラフルオロボロン酸アンモニウム）の存在下で、種々の濃度の酸水溶液（例えば、希塩酸または希クエン酸）中において、または有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、エタノール、メタノール、水）水中において、約-78℃から還流温度までの温度で、5分〜72時間の適切な時間だけ行われる。より好ましくは、ステップａ）は、R₂が水素原子でない式（II）の化合物に対して行われる。

当該方法のステップｂ１）に従って、式（I）の化合物（Rが任意に置換されたアリールまたはC₂-C₆アルケニル基であり、R₁、R₂、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記の通りであるもの）は、式（I）の化合物（Rがハロゲン原子であり、R₁、R₂、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通りであるもの）を、適切なアリールボロン酸もしくはエステル、アルケニルボロン酸もしくはエステル、アリールスタンナンと反応させることによって得ることができ、この反応は、適切な触媒（例えばパラジウム(0)テトラキス、bisトリフェニルホスフィンパラジウム(II)二塩化物、bisトリシクロヘキシルホスフィンパラジウム(II)二塩化物、bisトリo-トリルホスフィンパラジウム(II)二塩化物、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1'-bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、[l,1'-bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロニッケル(II)、1,4-bis(ジフェニルホスフィノ)ブタンパラジウム(II)）の存在下、および適切な塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、フッ化セシウム、カリウムtert-ブチラート、ナトリウムエチラート、酢酸カリウム）の存在下で、適切な溶媒（例えば1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)、ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、エタノール、水、N-メチルピロリドン）中において、また必要なときには、適切なリガンド（例えばトリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリシクロヘキシル、ビフェニル(ジシクロヘキシル)ホスフィン、ビフェニル(ジtert-ブチル)ホスフィン、ジフェニルホスフィンフェロセン）、および／またはCuI、Cu(I)チオフェン-2-カルボキシレートのようなCu(I)塩を加えて、室温から還流温度の温度範囲で、15分〜72時間の適切な時間だけ行う。

当該方法のステップｂ１）に従えば、式（I）の化合物（Rは任意に置換されたC₁-C₆ アルキニルであり、R₁、R₂、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通りのもの）は、式（I）の化合物（Rがハロゲンであり、R₁、R₂、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通りのもの）を、適切なアルキンと反応させることによって得ることができ、この反応は、Sonogashira反応の条件下において、適切な触媒（例えばbisトリフェニルホスフィンパラジウム(II)二塩化物、パラジウム(0)テトラキス、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)）の存在下、および適切なCu(I)塩（例えばCuI）の存在下、および適切な塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン）の存在下に、適切な溶媒（例えば1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、DMF、ジメトキシエタン、トルエン、エタノール、メタノール）中において、必要であれば適切なリガンド（例えばトリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリシクロヘキシル、ジフェニルホスフィンフェロセン）を加えて、室温から還流温度までの温度で、15分〜72時間の適切な時間で行われる。

当該プロセスのステップｂ１）に従えば、式（I）の化合物（RがSR'、OR'であり、R₁、R₂、R_a、R_b、R_c、R_d、R'、mおよびnは上記で定義した通りのもの）は、式（I）の化合物（Rがハロゲンであり、R₁、R₂、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通のもの）を、適切なアルコールまたはチオール（R'OHまたはR'SH；ここでのR'は上記で定義した通り）と反応させることによって得ることができ、この反応は、適切な塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムtert-ブチラート、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン）の存在下に、また必要であれば触媒（例えば、bisトリシクロヘキシルホスフィンパラジウム(II)二塩化物、bisトリ-o-トリルホスフィンパラジウム(II)二塩化物、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1'-bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)）および適切なリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリシクロヘキシル、ジフェニルホスフィンフェロセン）の存在下に、適切な溶媒（例えばジメチルホルムアミド、NMP、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ピリジン、ジメチルスルホキシド）中において、-20℃から還流温度までの温度および15分〜72時間の適切な時間で行われる。

当該プロセスのステップｂ１）に従えば、式（I）の化合物（Rが-COR'であり、R₁、R₂、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通りのｍの）は、式（I）の化合物（Rがハロゲンであり、R₁、R₂、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通りのもの）を、適切な塩基（例えばn-ブチルリチウム、LDA(リチウムジイソプロピルアミド)、sec-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジンアミド、フェニルリチウム、マグネシウム、イソプロピルマグネシウム臭化物）と反応させることによって得ることができ、この反応は、適切な溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、トルエン、DME(エチレングリコールジメチルエーテル)、ジメチルスルホキシド）中において、必要であれば塩基（例えばTMEDA(N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン)）の存在下に、-78℃から室温までの適切な温度で15分〜3時間の時間で行われる。得られたリチウム誘導体は、適切な親電子試薬（例えばトリアルキルアリールスタンナン／一酸化炭素、酸塩化物、酸フッ化物、酸臭化物、酸無水物、カルボネート、ハロカルボネート、カルバメート、DMF）の存在下に、また必要であれば、適切な触媒（例えば、Pd(0)テトラキス）および適切な配位剤（例えば、ZnCl₂、ZnBr₂、CuCN・2LiCl、CuI、CuBr、CuBr・SMe₂）の存在下に、-78℃から還流温度までの適切な温度で15分〜72時間行われる。

当該プロセスのステップｂ２）に従えば、式（I）の化合物（Rがヨウ素、B(OR''')₂、SnR''''、-COOR'、-COR'、C₁-C₆アルキルであり、R₁、R₂、R_a、R_b、R_c、R_d、R'、R'''、R''''、mおよびnは上記で定義した通りのもの）は、式（I）の化合物（Rが水素で、R₁、R₂、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通り）を、適切なリチウム化剤（例えばn-ブチルリチウム、LDA、sec-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、リチウム 2,2,6,6-テトラメチルピペリジンアミド、フェニルリチウム）と反応させることによって得ることができ、この反応は、適切な溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、DME、ジメチルスルホキシド）中において、必要であればTMEDAのような塩基の存在下に、-78℃から室温までの適切な温度で15分〜3時間だけ行われ；得られたリチウム誘導体は、適切な親電子試薬（例えばトリアルキルボロン酸エステル、塩化トリアルキルスタンニル、酸塩化物、酸フッ化物、酸臭化物、酸無水物、カルボネート、ハロカルボネート、DMF、ヨウ素、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化アルキル）を用いて、必要なときには適切な配位剤（例えばZnCl₂、ZnBr₂、CuCN・2LiCl、CuI、CuBr、CuBr・SMe₂）の存在下において、約-78℃から還流温度までの適切な温度で15分〜約72時間だけ行われる。

当該プロセスのステップｃ）に従えば、式（I）の化合物（Rが任意に置換されたアリールまたはC₁-C₆アルケニル基であり、R₁、R₂、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通りのもの）は、式（I）の化合物（RがB(OR''')₂、SnR''''であり、R₁、R₂、R_a、R_b、R_c、R_d、R'''、R''''、mおよびnは上記で定義した通り）を、適切なハロゲン化アリールまたはハロゲノオレフィンと反応させることによって得ることができ、この反応は、適切な触媒（例えば、パラジウム(0)テトラキス、bisトリフェニルホスフィンパラジウム(II)二塩化物、bisトリシクロヘキシルホスフィンパラジウム(II)二塩化物、bisトリo-トリルホスフィンパラジウム(II)二塩化物、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)、[1,1'-bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、[1,1'-bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロニッケル(II)、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンパラジウム(II)）、ならびに炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、フッ化セシウム、カリウムtert-ブチラート、ナトリウムエチラート、酢酸カリウムの存在下に、適切な溶媒（例えば1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、DMF、ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、エタノール、水、N-メチルピロリドン）中において、必要であれば適切なリガンド（トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリシクロヘキシル、ビフェニル(ジシクロヘキシル)ホスフィン、ビフェニル(ジtert-ブチル)ホスフィン、ジフェニルホスフィンフェロセン）、および／または適切なCu(I)塩（例えば、CuI、Cu(I)チオフェン-2-カルボン酸塩）を加えて、室温から還流温度までの温度で、15分〜72時間の適切な時間行われる。

当該プロセスのステップｃ）に従えば、式(I)の化合物（Rが任意に置換されたC₂-C₆アルキニルであり、R₁、R₂、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通りのもの）は、式(I)の化合物（RがB(OR''')₂、SnR''''であり、R₁、R₂、R_a、R_b、R_c、R_d、R'''、R''''、mおよびnは上記で定義した通りのもの）を、適切な1-アルキル(アリール)チオ-アルキン、1-ヨード(ブロモ)アルキン、または1,1-ジブロモ-1-アルケンと反応させることによって得ることができ、この反応は、適切な触媒（例えばパラジウム(O)テトラキス、bisトリフェニルホスフィンパラジウム(II)二塩化物、bisトリシクロヘキシルホスフィンパラジウム(II)二塩化物、bisトリo-トリルホスフィンパラジウム(II)二塩化物、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)、[1,1'-bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、[1,1'-bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロニッケル(II)、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンパラジウム(II)、）の存在下に、適切な溶媒（例えば1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、DMF、ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、エタノール、水、N-メチルピロリドン）中において、必要であれば適切なリガンド（トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリシクロヘキシル、ビフェニル(ジシクロヘキシル)ホスフィン、ビフェニル(ジtert-ブチル)ホスフィン、ジフェニルホスフィンフェロセン）、および／または適切なCu(I)塩（例えば、CuI、Cu(I)チオフェン-2-カルボン酸塩）を加えて、室温から還流温度までの温度で、15分から72時間の適切な時間行われる。

当該プロセスのステップＰ）およびＰａ）に従えば、式（III）の化合物（R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通りであり、R₁は上記の通りであるが水素ではなく、またQは固相支持体であるもの）は、式（I）の化合物（R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記の通りであり、R₁は上記の通りであるが水素ではなく、R₂は水素（ステップＰ）または水素とは異なる（ステップＰａ）もの）を、当該分野で従来知られている適切な固相支持体（例えば、イソシアネートポリスチレン樹脂、2-クロロ-塩化トリチル樹脂、塩化トリチル樹脂、p-ニトロフェニルカーボネートWang樹脂またはブロモ-4-メトキシフェニル)メチルポリスチレンのようなポリマー支持体）と反応させることにより得ることができ、この反応は、必要なときは適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、または2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン）の存在下に、適切な溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、1-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等）の中において、室温から50℃の温度範囲で10分〜90時間の適切な時間で行われる。

当該プロセスのステップｂ１ａ）に従えば、式（III）の化合物は、式（I）の化合物の異なる式（I）の化合物への変換についてここに記載したステップｂ１）に類似したステップによって、式（I）の異なる化合物に変換することができる。

当該プロセスのステップＢ）に従えば、式（III）の化合物は、式（I）の化合物の、式（I）の異なる化合物への変換についてここに記載したステップｂ１）、ｂ２）、ｃ）およびｄ）に類似したステップによって、式（III）の異なる化合物へと変換変することができる。

当該プロセスのステップＤ）に従えば、式（I）の化合物（R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnが上記の通りであり、R₁は上記の通りであり、R₂は水素であるもの）は、式（III）の化合物（R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnが上記で定義した通りであり、R₁は上記の通りであり、Qは固相支持体であるもの）を、適切な酸（例えば、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸）の存在下に、または適切な塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン）の存在下で、または他の加水分解剤（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩化トリメチルシリル）の存在下に、適切な溶媒（例えばジクロロメタン，クロロホルム，メタノール，エタノール、トリフルオロエタノール、ジオキサン）中において、室温から70℃の範囲の温度で、10分〜90時間の適切な時間だけ、慣用的な加水分解法に従って開裂させることによって得ることができる。

当該プロセスのステップEに従えば、式（I）の化合物（R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnが上記の通りであり、R₁は上記の通りであり、R₂が水素であるもの）を、式（I）のもう一つの異なる化合物に変換することができ、この変換は、置換基の意味および当該分子中における他の置換基の存在に応じて、幾つかの方法で行われる。例えば、この変換によって、式（I）の化合物（R₂は上記で定義した通りであるが水素ではないもの）を得ることができる。

当該プロセスのステップｄ）に従って、式（I）の化合物の、もう一つの異なる式（I）の化合物への変換は、置換基の意味および当該分子中における他の置換基の存在に応じて、幾つかの方法で行えばよい。例えば一つの変換は、加水分解、還元的アミノ化、アリール化、アルキル化、アミノ化、救核置換、触媒的還元、酸化、還元、適切な試薬との縮合、またはこれら反応の組み合わせであることができる。

例えば、式（I）または式（III）の化合物（R₁が-COOtBuであるもの）は、適切な酸（例えばトリフルオロ酢酸または塩酸）で処理することによって、R₁がHである対応の化合物に加水分解することができる。

従って、上記式（I）または式（III）の化合物（R₁は水素原子であるもの）は、アルキル化、アシル化、スルホン化またはアリール化された対応する誘導体に容易に変換することができる。この反応は、慣用の技術に従って、例えば、R₁が水素であるアミノ誘導体（I）または（III）を、アルキル化剤、アシル化剤、スルホニル化剤またはアリール化剤等と適正に反応させることによって行われる。

特に、式（I）または式（III）の化合物（R₁が、水素、-COR'、-COOR'、-CONR'R''、-SO₂R'、またはSO₂NR'R''以外のR₁から選択され、R'およびR''は上記で述べた意味を有し、R、R₂およびR_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnが上記で定義した通りのもの）は、R₁が水素に等しい式（I）の化合物または式（III）の化合物を、次式（IV）の化合物と反応させることによって調製することができる：
R₁−X （IV）
ここで、R₁は上記で定義した通りであるが水素ではなく、Xは適切な脱離基、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。

上記の反応は、アミノ基のアシル化、スルホニル化、アルキル化、またはアリール化において周知の慣用法に従って、例えば、適切な塩基（例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン）の存在下に、適切な溶媒（例えばジメチルスルホキシド、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、または N,N-ジメチルホルムアミド）中において、約-10℃から還流温度の温度で、約30分〜約96時間の時間で行うことができる。

式（I）または式（III）の化合物（R₁はアリール基であり、R、R₂およびR_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通り）は、R₁が水素である式（I）の化合物または式（III）の化合物を、次式（Ｖ）の化合物と反応させることによって調製すればよい：
R₁−X （Ｖ）
ここで、R₁はアリール基であり、Ｘは上記で定義した通りである。上記の反応は、アミノ基のアリール化のための周知の慣用法に従って、例えば、必要なときには適切な触媒（例えばパラジウム(0)テトラキス、bisトリフェニルホスフィンパラジウム(II)塩化物、bisトリシクロヘキシルホスフィンパラジウム(II)二塩化物、bisトリo-トリルホスフィンパラジウム(II)二塩化物、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)）、並びに炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、フッ化セシウム、カリウムtert-ブチラート、ナトリウムtert-ブチラート、ナトリウムエチラート、酢酸カリウムの存在下に、適切な溶媒（例えば 1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、DMF、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、エタノール、水、N-メチルピロリドン）中において、適切なリガンド（例えばトリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリシクロヘキシル、ビフェニル(ジシクロヘキシル)ホスフィン、ビフェニル(ジtert-ブチル)ホスフィン、ジフェニルホスフィンフェロセン、BINAP[2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]）を加え、また必要なときには相間移動触媒（例えば18-crown-6）を加えて、室温から還流温度の温度で、15分〜72時間の適切な時間だけ行うことができる。

以上述べたことから、R₁が-SO₂NR'R''に等しい式（I）または式（III）の化合物の調製は、上記で述べたようにして、或いは、二置換スルホンアミドを調製する周知の方法論に従って、R₁が-SO₂NHR'に等しい式（I）または式（III）の化合物を、何れかの適切なアルキル化部分と反応させることによって実際に行えることは、当業者に明らかである。

式（I）または式（III）の化合物（R₁が-CONHR'基であり、R'は水素以外の上記で述べた意味を表し、R、R₂、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通りのもの）は、R₁が水素に等しい式（I）の化合物または式（III）の化合物を、対応する式（I）または式（III）の化合物を得るように、次式（IV）の化合物と反応させることにより調製すればよく：
R'-NCO （ＶＩ）
（ここで、R'は上記で定義した通りであるが水素ではない）
これは任意に、次式（VII）の化合物と更に反応させて、式（I）または式（III）の化合物（R₁が-CONR'R''であり、R'およびR''は上記で定義した通りであるが水素原子ではないもの）を得てもよい：
R''-X (VII)
（ここでR''は、水素以外の上記で定義した通りであり、
Ｘは上記で定義した通りである）。

上記化合物（I）または（III）の化合物と式（VII）の化合物との間の反応は、三級塩基（例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン）の存在下に、適切な溶媒（例えばトルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはN,N'-ジメチルホルムアミド）中において、約-10℃から還流温度までの温度で、および約30分〜約72時間で行うことができる。

その後に、R₁が-CONHR'に等しい式（I）または式（III）の化合物の、R₁が-CONR'R''に等しい対応する誘導体への任意の変換は、二置換ウレイド誘導体を調製するための慣用法に従って行われる。

式（I）または式（III）の化合物（R₁はCONR'R''基であり、R'およびR''は水素以外の上記で述べた意味を有し、R、R₂ 、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通り）は、R₁が水素に等しい式（I）の化合物または式（III）の化合物を、クロロ蟻酸4-ニトロフェニルと反応させ、続いて次式（VIII）の化合物と反応させることによって調製すればよい：
R'R''NH （ＶＩＩＩ）
ここで、R'およびR''は上記で定義した通りであるが、水素ではない。

この反応は、二置換ウレイド誘導体を調製するために使用される慣用法に従って行われる。

或いは、-CH₂OHに等しい１以上のR_a、R_b、R_cおよびR_dを有する上記式（I）または（III）の化合物を、還元条件下において次式（IX）の化合物と反応させて、
R'-CHO （IX）
（ここで、R'は上記で定義した通りであるが水素ではない）
対応する式（I）または（III）の化合物（ここで、R₁は-CH₂R'基であり、R'は上記で定義した通りであるが水素ではない）を得ることができる。

この反応は、適切な溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセタミド、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリル）中において、任意に共溶媒としての酢酸、エタノールまたはメタノールの存在下に、約-10℃から還流温度の範囲の温度において、約30分から約4日の時間だけ行われる。

反応媒質中の慣用的な還元試薬は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロンハイドライド等である。

更なる例において、上記式（I）または式（II）の化合物（R_a、R_b、R_cおよびR_dの１以上が-CH₂0Hであるもの）は、-CH₂-O-Si(Me)₂tBuまたはCH₂-O-Phとしての１以上のR_a、R_b、R_cおよびR_dを有する対応の保護された誘導体から出発して、便宜に調製することができる。

この反応は、慣用の技術に従って、例えば適切な溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールまたはアセトニトリル）中において、適切なフッ化物源（例えばフッ化テトラブチルアンモニウム）と共に、約-10℃から還流温度までの温度で、また約30分〜約72時間の種々の時間だけ行われる。

同様に、-CH₂0Hに等しい１以上のR_a、R_a、R_cおよびR_dを有する上記式（I）または式（III）の化合物を、次式（VII'）の化合物と反応させて、
R'-X （VII'）
（ここで、R'は上記で定義した通りであるが水素ではなく、Ｘは上記で
定義した通りである）
対応する化合物（ここで、１以上のR_a、R_a、R_cおよびR_dが-CH₂0R'基であり、R'は上記で定義した通りであるが水素ではない）を得ることができる。

この後者の反応は、塩基（例えば水素化ナトリウム、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン）の存在下に、適切な溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはN,N-ジメチルホルムアミド）中において、約-10℃から還流温度で行うことができる。

類似の方法で、R₂が水素である式（I）の化合物は、R₂が上記で定義したとおりであるが水素原子ではないもう一つの式（I）の化合物に変換してもよい。

式（II）の出発化合物は既知であるか、または、WO 02/12242に記載されたような既知の調製方法を使用して、既知の化合物から出発して調整することができる。当業者が容易に理解するように、本発明の目的である式（I）の化合物を調製するときには、望ましくない副反応を生じる可能性があるような、出発物質またはその中間体の両方に存在する任意の官能基を、慣用の技術に従って適正に保護する必要がある。同様に、これら後者を遊離の脱保護された化合物に変換することも、既知の手順に従って行えばよい。

上記で列記した当該プロセスの試薬、即ち、アリールボロン酸、アリールボロン酸エステル、アルケニルボロン酸、アルケニルボロン酸エステル、トリアリールスタンナン、酸塩化物、酸フッ化物、酸臭化物、酸無水物、カーボネート、ハロカーボネート、アルキン、ハロゲン化アリール、ハロゲノアルケン、および式（IV）（V）（VI）（VII）（VII'）（VIII）および（IX）は何れも既知であるか、または既知の方法に従って調製することができる。

これも当業者が容易に理解するように、ステップａ）〜ｃ）に従って本発明の目的である式（I）の化合物を調製するときには、上記に挙げたそれぞれの反応体を、ポリマーに支持された対応する反応体で置換えることができる。上記に加えて、本発明の式（I）の化合物は、式（I）の化合物のコンビナトリアル化学ライブラリーを得るように、例えば固相合成（SPS）技術に従って、上記で述べた反応をコンビナトリアルに組合わせることにより有利に調製できることもまた当業者には明らかである。

従って、本発明の更なる目的は、２以上の次式（I）の化合物のライブラリーを提供することであり：

（ここでR、R₁、R₂、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通りである）
これら化合物は、上記で定義した式（III）の支持体上に支持された１以上の化合物から出発して得ることができる。

＜薬理学＞
式（Ｉ）の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤としての活性を有し、従って、例えば腫瘍細胞の調節されない増殖を制限するのに有用である。

治療においては、上述したような種々の腫瘍の治療の他に、他の細胞増殖性疾患、例えば、乾癬において、アテローム性動脈硬化症および術後狭窄および再狭窄に関わる血管平滑細胞増殖の治療において、並びに、アルツハイマー病の治療において有用である。

推定上のcdk/サイクリン阻害剤の阻害活性、および選択された化合物の効力は、ＳＰＡ技術（アマシャム・ファルマシア・バイオテック）の使用に基づいたアッセイ方法によって測定される。

そのアッセイは、放射性標識されたリン酸部分が、キナーゼによってビオチン標識された基質に移動することからなっている。得られた33Ｐ-標識化されたビオチン化産物は、ストレプトアビジンでコーティングしたＳＰＡビーズ（ビオチン容量130 pmol/mg）に結合され、シンチレーションカウンターで発光を測定された。

＜cdk2/サイクリン活性の阻害アッセイ＞
キナーゼ反応：最終容積30 μｌのバッファー（トリスHCl 10 mM pH 7.5、MgCl₂ 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA）中の4 μMの自社製ビオチン化ヒストンH1（Sigma# H-5505）基質、10μM ATP （0.1マイクロCiP³³γ-ATP）、1.1 nM サイクリン A/CDK2 複合体、阻害剤を、96 U底のそれぞれのウェルに添加した。室温で６０分インキュベーションした後、32 mM EDTA、500μM コールドATP、0.1% トリトンX100 および10mg/mlのストレプトアビジンでコーティングしたSPAビーズを含む100μｌのPBS バッファーを加えて反応を停止した。２０分のインキュベーションの後、110μＬの懸濁液を回収し、100μｌの5Ｍ CsClを含む96穴オプティプレートに移した。４時間後、パッカードTOP-カウント放射能リーダーで該プレートを２分間読み取った。

ＩＣ50の測定：阻害剤は、0.0015〜10μMの範囲の異なる濃度で試験した。実験データは、４つのパラメーターの論理計算式を用いたコンピューター・プログラムGraphPad Prizmで分析した：
ｙ＝最低＋（最高−最低）/(1+10^((logIC50-x)＊傾き））
ここで、Ｘは阻害剤濃度の対数であり、ｙは応答であり；ｙは最低から開始してシグモイド形状で最高に達する。

Ｋｉ算出：
実験方法：反応は、3.7 nM 酵素、ヒストンおよびATP (コールド／標識ATPの一定割合 1/3000)を含むバッファー(10 mM トリス, pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 0.2 mg/ml BSA, 7.5 mM DTT)中で行った。反応をＥＤＴＡで停止し、基質をリン酸膜（ミリポア製マルチスクリーン96穴プレート）で捕捉した。広範に洗浄した後、マルチスクリーンプレートをトップカウンターで読み取った。ＡＴＰおよびヒストン濃度のそれぞれの対照（時間０）を測定した。

実験設計：反応速度は、４つのＡＴＰ、基質（ヒストン）および阻害剤濃度で測定する。それぞれのＡＴＰおよび基質Ｋｍ値、並びに阻害剤IC₅₀値（0.3, 1, 3, 9 倍のKm又はIC₅₀値）について、80ポイントの濃度マトリクスを設計した。阻害剤の非存在下および異なるＡＴＰおよび基質濃度での予備的な時間経過実験によって、Ｋｉ測定実験の反応の直線領域における単一終点（１０分）の選択が可能である。

動態学的パラメーター評価：動態学的パラメーターは、［等式１］（ＡＴＰに関する競合的阻害、ランダムメカニズム）を用いた連立非線形最小二乗回帰によって、完全なデータセット（８０ポイント）を用いて評価した：

ここで、A= [ATP], B= [基質],I= [阻害剤], Vm= 最大速度, Ka, Kb, Kiはそれぞれ、ATP、基質および阻害剤の解離定数。αおよびβはそれぞれ、基質とＡＴＰ結合、および基質と阻害剤結合の間の協同性因子である。

さらに選択された化合物は、細胞サイクルに厳密に関連するser/threキナーゼ（cdk2/サイクリンE、cdkl/サイクリンB1、cdk5/p25、cdk4/サイクリンD1）のパネル上で特徴付けられ、またMAPK, PKA, EGFR,IGF1-R, オーロラ-2 およびCdc 7についての特異性について特徴付けられる。

＜cdk2/サイクリンE活性の阻害アッセイ＞
キナーゼ反応：最終容積30μｌのバッファー（トリスHCl 10 mM pH 7.5, MgCl₂ 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA）中の、10μMの自社製のビオチン標識化ヒストンH1 (Sigma# H-5505) 基質、30μMのATP (0.3マイクロCiP³³γ-ATP)、4 ng GST-サイクリンE/CDK2複合体、阻害剤を、96 U 底の各ウェルに添加した。室温で60分インキュベーションした後、32 mM EDTA、500μMのコールドATP、0.1% トリトンX100 および10mg/mlのストレプトアビジンでコーティングされたSPAビーズを含む、100μｌのPBSバッファーを添加して反応を停止した。20分のインキュベーションの後、110μLの懸濁液を回収し、100μｌの5M CsClを含む、96-ウェルオプティプレート（OPTIPLATEs）に移した。４時間後、このプレートを、パッカードTOP-カウント放射能リーダーで２分間読み取った。

ＩＣ50測定：上記を参照のこと。

＜cdkl/サイクリンB1活性の阻害アッセイ＞
キナーゼ反応: 最終容積が30μｌのバッファー(トリス HCl 10 mM pH 7.5、MgCl₂ 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) 中の、4μMの自社製のビオチン標識化ヒストンH1 (Sigma# H-5505) 基質, 20μM ATP (0.2マイクロCiP³³γ-ATP), 3 ng サイクリンB/CDK1複合体、阻害剤を、96 U 底の各ウェルに添加した。室温で20分インキュベーションした後、1 mgのSPAビーズを含む、100μl PBS + 32 mM EDTA + 0.1% トリトンX-100 + 500μM ATPを添加して反応を停止した。次いで、容積110μlをオプティプレートに移した。基質を捕捉するための20分のインキュベーションの後、100μlの5M CsCl を添加して、ビーズのスタティフィケーション（statification）をオプティプレートの最高（top）にし、そしてトップ−カウント装置で放射能をカウントする前に４時間静置した。

ＩＣ50測定：上記を参照。

＜cdk5/p25活性の阻害アッセイ＞
cdk5/p25活性の阻害アッセイは、以下のプロトコルに従って行われる。

キナーゼ反応：最終容積が30μlのバッファー(トリスHCl 10 mM pH 7.5, MgCl₂ 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)中の、10μMのビオチン標識化ヒストンH1 (Sigma# H-5505)基質、30μM ATP (0.3マイクロCiP³³γ-ATP)、15 ng CDK5/p25 複合体、阻害剤を、96 U 底の各ウェルに添加した。室温で35分インキュベーションした後、32 mM EDTA、500μMコールドATP、0.1% トリトンX100 および10 mg/ml ストレプトアビジンでコーティングされたSPAビーズを含む、100μl PBS バッファーを加えて反応を停止した。20分のインキュベーションの後、110μLの懸濁液を回収し、100μlの５M CsClを含む、96-穴オプティプレートに移した。４時間後、このプレートを、パッカードTOP-カウント放射能リーダーで２分間読み取った。

ＩＣ50測定：上記を参照。

＜cdk4/サイクリンD1活性の阻害アッセイ＞
キナーゼ反応：最終容積50μｌのバッファー（トリスHCl 10 mM pH 7.5, MgCl₂ 10mM, 7.5 mM DTT+0.2 mg/ml BSA）中の、0.4μＭのマウスＧＳＴ-Ｒｂ（769-921）（# sc-4112、Santa Cruz製）基質、10μＭＡＴＰ（0.5μＣｉＰ³³γ-ＡＴＰ）、100 ngのバキュロウイルス発現ＧＳＴ-cdk4/GST-サイクリンD1、適切な濃度の阻害剤を、96Ｕ底ウェルプレートの各ウェルに添加した。37℃で40分間インキュベーションした後、20μｌのＥＤＴＡ 120 mMで反応を停止した。

捕捉：各ウェルからマルチスクリーンプレートに60μｌを移し、基質をリン酸セルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを、150μｌ／ウェルのCa⁺⁺/Mg⁺⁺フリーのPBSで３回洗浄し、マルチスクリーン濾過システムで濾過した。

検出：フィルターを37℃で乾燥させ、次いで、100μｌ／ウェルでシンチラントを添加し、³³P標識化Ｒｂ断片を、トップ-カウント装置の放射能カウントにより検出した。

ＩＣ50測定：上記を参照。

＜ＭＡＰＫ活性の阻害アッセイ＞
キナーゼ反応：最終容積が30μlのバッファー（トリスHCl 10 mM pH 7.5、MgCl₂ 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA）中の、10 μMの自社製ビオチン標識化MBP (Sigma# M-1891)基質、15μM ATP (0.15 マイクロCiP³³γ-ATP)、30 ng GST-MAPK (Upstate Biothecnology# 14-173)、阻害剤を、96 U 底の各ウェルに添加した。室温で35分間インキュベーションした後、32 mM EDTA, 500 μMコールドATP、0.1% トリトンX100 およびlOmg/ml ストレプトアビジンでコーティングされたSPAビーズを含む、100 μlの PBS バッファーを加えて反応を停止した。２０分のインキュベーション後、110μｌの懸濁液を回収し、100μlの５Ｍ CsClを含む、96-穴オプティプレートに移した。４時間後、このプレートを、パッカードTOP-カウント放射能リーダーで２分間読み取った。

ＩＣ50測定：上記を参照。

＜ＰＫＡ活性の阻害アッセイ＞
キナーゼ反応：最終容積が30 μｌのバッファー（トリスHCl 10 mM pH 7.5, MgCl₂ 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA）中の、10μMの自社製のビオチン標識化ヒストンH1 (Sigma# H-5505)基質、10μMのATP (0.2マイクロMP³³γ-ATP)、0.45 UのPKA (Sigma# 2645)、阻害剤を、96 U底の各ウェルに添加した。室温で90分インキュベーションした後、32 mM EDTA、500 μMコールドATP、0.1% トリトンX100 および10mg/ml ストレプトアビジンでコーティングされたSPAビーズを含む、100μｌのPBSバッファーを添加して反応を停止した。２０分のインキュベーション後、110μｌの懸濁液を回収し、100μlの5M CsClを含む、96-穴オプティプレートに移した。４時間後、このプレートを、パッカードTOP-カウント放射能リーダーで２分間読み取った。

ＩＣ50測定：上記を参照。

＜ＥＧＦＲ活性の阻害アッセイ＞
キナーゼ反応：最終容積30μlのバッファー（Hepes 50 mM pH 7.5, MgCl₂ 3 mM,MnCl₂ 3 mM, DTT 1 mM,NaVO3 3μM, + 0.2 mg/ml BSA）中の、10 μMの自社製ビオチン標識化MBP (Sigma# M-1891)基質、2μM ATP (0.04 マイクロCiP³³γ-ATP)、36 ng 昆虫細胞発現GST-EGFR、阻害剤を、96 U 底の各ウェルに添加した。室温で２０分インキュベーションした後、32 mM EDTA、500μM コールドATP、0.1% トリトンX100 および10mg/ml ストレプトアビジンでコーティングされたSPAビーズを含む100 μl PBS バッファーを添加して反応を停止した。２０分インキュベーションした後、１１０μＬの懸濁液を回収し、100 μlの5M CsClを含む96穴オプティプレートに移した。４時間後、このプレートを、パッカードTOP-カウント放射能リーダーで２分間読み取った。

ＩＣ50測定：上記を参照。

＜IGF1-R活性の阻害アッセイ＞
IGF1-R活性の阻害アッセイは、以下のプロトコルで行った。

酵素活性： IGF1-Rは、実験開始前に自己リン酸化反応で活性化されなければならない。アッセイの直前に、濃縮酵素溶液（697 nM）を28℃で、100 μMのＡＴＰの存在下で30分間インキュベートし、次いで表示されたバッファーで作業希釈度にする。

キナーゼ反応：最終容積30 μlのバッファー（50 mM HEPES pH 7.9, 3 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 3 μM NaVO₃）中の、10μMビオチン標識化IRS 1ペプチド(PRIMM) 基質, 0-20μM 阻害剤, 6 μM ATP,1マイクロCi³³P-ATP, および6 nM GST-IGF1-R (60 μM コールドATPと共に、室温で30分プレ-インキュベート)を、96Ｕ底ウェルプレートの各ウェルに添加した。室温で３５分インキュベーションした後、32 mM EDTA、500 μM コールドＡＴＰ、0.1％トリトンＸ100および10 mg/mlストレプトアビジンでコーティングされたSPAビーズを含む、100μlのPBSバッファーを加えて反応を停止した。２０分インキュベーションした後、１１０μＬの懸濁液を回収し、100 μlの5M CsClを含む96穴オプティプレートに移した。４時間後、このプレートを、パッカードTOP-カウント放射能リーダーで２分間読み取った。

＜オーロラ-２活性の阻害アッセイ＞
キナーゼ反応：最終容積30μlのバッファー（HEPES 50 mM pH 7.0,MgCl₂ 10 mM,1 mM DTT, 0.2 mg/ml BSA, 3 μM オルトバナデート）中の、8μM ビオチン標識化ペプチド (LRRWSLGの４回繰り返し)、10μM ATP (0.5 uCi P³³γ-ATP)、7.5 ng オーロラ2、阻害剤を、96Ｕ底ウェルプレートの各ウェルに添加した。室温で６０分インキュベーションした後、100 μlのビーズ懸濁液を加えて反応を停止し、ビオチン標識化ペプチドを捕捉した。

層別化（stratification）： 100 μlの CsCl₂ ５Ｍを各ウェルに添加し、４時間放置して、TOP-カウント装置で放射能をカウントした。

ＩＣ50測定：上記を参照。

＜Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイ＞
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイは、以下のプロトコルで行われる。

ビオチン-MCM2 基質を、γ³³-ＡＴＰで追跡されるＡＴＰの存在下で、Cdc7/Dbf4でトランス-リン酸化する。次いで、リン酸化ビオチン-ＭＣＭ２基質をストレプトアビジンコーティングされたＳＰＡで捕捉し、βカウンティングしてリン酸化の程度を評価した。

Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイを、以下のプロトコルに従って96穴プレートで行った。

プレートの各ウェルに、以下を添加した：
− 10 μlの基質（ビオチン標識化ＭＣＭ２、6μＭ最終濃度）
− 10 μlの酵素（Cdc7/Dbf4、17.9 nM 最終濃度）
− 10 μlの試験化合物（投与-応答曲線を作成するために、nM〜μＭの範囲で増加
する12の濃度）
− 10 μlのコールドＡＴＰ（２μＭ最終濃度）と放射能活性ＡＴＰ（コールド
ＡＴＰと1/5000モーラーの割合）の混合物を、３７℃で起こる反応を開始させ
るために用いた。

基質、酵素およびＡＴＰを、15 mMのMgCl₂、2 mMのDTT、3μMのNaVO₃、2mMのグリセロリン酸および0.2mg/mlのBSAを含む50 mMのHEPES pH 7.9で希釈した。試験化合物のための溶媒は、10% DMSOも含んだ。

６０分のインキュベーションの後、50 mM EDTA、1ｍM コールドＡＴＰ、0.1％トリトンＸ100および10 mg/mlストレプトアビジンでコーティングされたSPAビーズを含む、100μlのPBS ｐＨ7.4バッファーを各ウェルに加えて反応を停止した。

２０分インキュベーションした後、１１０μＬの懸濁液を回収し、100 μlの5 M CsClを含む96穴オプティプレートに移した。４時間後、このプレートを、パッカードTOP-カウント放射能リーダーで２分間読み取った。

ＩＣ50測定：上記を参照。

哺乳類、例えばヒトに投与するのに適した本発明の式（I）の化合物は、通常の経路で投与することができ、その投与量レベルは患者の年齢、体重、状態、および投与経路に依存する。例えば、式（I）の化合物の経口投与に適した適切な投与量は、１回の投与当たり約10〜約500 mgの範囲で、１日当たり1〜5回である。

本発明の化合物は、種々の投与形体で投与されることができ、例えば、錠剤、カプセル、糖またはフィルムコーティング錠剤、液体溶液または懸濁液の形体において経口で；坐薬の形体で直腸に；非経腸的に、例えば筋肉内もしくは静脈内注射、および/または髄腔内注射、または注入によって投与されることができる。

加えて、本発明の化合物は、単独の薬剤として投与されてもよく、或いは、放射線療法または化学療法のような既知の抗癌療法と組合せて、例えば、細胞分裂停止または細胞毒性薬剤、抗菌性薬剤、アルキル化薬剤、抗代謝性薬剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、メタロマトリクスプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗-ＨＥＲ剤、抗-ＥＧＦＲ剤、抗血管形成剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、ras-rafシグナル伝達経路阻害剤、細胞サイクル阻害剤、他のcdks阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、その他と組み合わせて投与されてもよい。

一例として、本発明の化合物は１以上の化学療法剤と組合せて、例えば、エキセメスタン(exemestane)、フォルメスタン(formestane)、アナストロゾール(anastrozole)、レトロゾール(letrozole)、ファドロゾール(fadrozole)、タキサン、タキサン誘導体、封入型タキサン、CAP-11、カンプトセシン誘導体、アントラサイクリン配糖体、例えばドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、エトポシド、ナベルビン(navelcine)、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン、エストラムスチン(estramustine)、セレコキシブ(celecoxib)、タモキシフェン、ラロキシフェン、スーゲン(Sugen) SU-5416、スーゲンSU-6668、ヘルセプチン等、および任意にそれらのリポソーム内製剤と組合せて投与することができる。

固定用量で製剤化される場合、そのような組合せの製剤は、本発明の化合物を上記投与量の範囲内で使用し、他の薬学的活性薬剤を認可された投与量の範囲内で使用する。

組合せ製剤が適切でない場合、式（I）の化合物は、既知の抗癌薬剤に引き続いて使用すればよい。

従って、本発明の更なる目的は、および抗癌療法において、または細胞増殖性疾患の治療のために、本発明の式（I）の化合物と、並行して、別々に、または連続的に使用するための１以上の化学療法剤とを含んでなる製品、またはキットを提供することである。

また、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を、薬学的に許容可能な賦形剤、担体または希釈剤と共に含有する薬学的組成物を包含するものである。本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、通常は以下の従来方法に従って調製され、薬学的に適切な形態で投与される。

例えば、固体の経口形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチまたはポテトスターチ；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン、マグネシウムまたはカルシウムステアレート、および/またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、スターチ、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；脱凝集剤、例えば、スターチ、アルギン、アルギネートまたはナトリウムスターチグリコレート；発泡混合物；色素；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩のような湿潤剤；および、一般に、薬学的製剤において用いられる非毒性で且つ薬学的に不活性な物質を含んでよい。前記薬学的製剤は、周知の方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティング、またはフィルムコーティング方法によって製造すればよい。

経口投与のための液体分散系は、例えば、シロップ、乳濁液および懸濁液であってよい。

シロップは、担体として、例えばサッカロース、またはグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールと共にサッカリンを含んでもよい。

懸濁液およびエマルジョンは、担体として、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含んでもよい。

筋肉内注射のための懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコールを含有してよく、また必要であれば、適切な量の塩酸リドカインを含有してもよい。静脈内注射または注入のための溶液は、担体として、例えば、滅菌水を含んでよく、好ましくは、それらは、滅菌された水性の等張生理食塩水の形態であってよく、或いはそれらは担体としてプロピレングリコールを含有してもよい。

坐薬は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含んでよい。

＜一般的方法＞
以下の例は、本発明を説明することを目的とするものであり、本発明を限定するものではない。

HPLC条件
LCMS機器は以下を具備する：
Hewlett Packard 1312A バイナリー・ポンプ
1mLシリンジを備えたGilson 215自動採取器
Polymer Labs PL1000 蒸発光散乱式検出器
電子スプレー陽性イオン化モードで動作するMicromass ZMD 質量分析計。

LC溶出液は分流され、約200μL／分で上記質量分析計に、800μL／分でELSに流入する。上記の機器は、現在ではMicromass MassLynx 3.5ソフトウェアを用いてWindows(登録商標） NT 4.0下で制御される。

HPLC条件
移動相：水−水＋0.1％トリフルオロ酢酸
有機−アセトニトリル＋0.1％トリフルオロ酢酸
勾配：

実行時間：2.4分
流速：1mL/分
注入体積：3μL
カラム温度：周囲温度(20℃)
カラム：50×2.0mm Hypersil C18 BDS；5μum
ELS検出器噴霧温度 80℃
蒸発温度 90℃
ガスフロー 1.5L／時間
MS検出器 m/z 150-800＠0.5秒／スキャン，0.1秒スキャン間遅延
コーン電圧 25V，ソース温度 140℃
乾燥ガス 350L／時
先に述べたように、本発明の式(I)の幾つかの化合物が、コンビナトリアルケミストリー技術に従って、パラレルに合成された。

この点に関して、こうして調製された幾つかの化合物は、HPLC保持時間ならびに質量と共に、表I〜IIIのコード系により便宜かつ明瞭に識別された。

式(I)の単一の特定の化合物を示す各コードは、Ａ-Ｍ-Ｂの３つのユニットからなる。

Ａは、何れかの置換基R-[式(I)を参照]を表し、位置3で置換されたピロロピラゾール誘導体（A-M-B）が得られるように、ピロロピラゾール部分の残部に直接結合される；各Ａ基（置換基）は下記表Ｉに表される。

Ｂは、何れかの置換基R₁-[式(I)を参照]を表し、位置５で置換されるピロロピラゾール誘導体(A-M-B)となるように、窒素原子を介してピロロピラゾール部分の残部に結合される；各Ｂのラジカル（置換基）は下記表IIに表される。

Ｍは２価のピロロピラゾール部分の中心核(central core)を表し、Ａ基およびＢ基により置換される。

容易に参照できるようにするため、表IおよびIIの各ＡまたはＢ基は、分子Ｍの残部との結合部分をも示す適切な化学式を用いて同定されている。

一つの例として、表IIIの化合物A7-M-B30（エントリー133を参照）は、位置3（直接結合）においてA7基により置換され、かつ位置5において（-N-基を介して）B30基により置換されているピロロピラゾールＭを示している。

例１ 5-tert-ブチルオキシカルボニル-1-エトキシカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(I，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=H，R₁=t-ブチルオキシカルボニル(BOC)，R₂=エトキシカルボニル)の調製
乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中の3-アミノ-5-tert-ブチルオキシカルボニル-1-エトキシカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(0.4g, 1.35mmol)の溶液を、還流に維持された乾燥テトラヒドロフラン(2mL)中の亜硝酸イソアミル(0.32mL, 2.36mmol)溶液に滴下添加した。得られた溶液を還流温度で4時間撹拌し、次いで室温にまで冷却した。溶媒を真空下で除去した後、この粗製物質を、n-ヘキサン÷酢酸エチル＝90÷10；70÷30を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。標題化合物を薄黄色の油状物で得た(200mg, 収率53％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：7.67(s, 1H)；4.54(m, 2H)；4.39(q, 2H)；4.32(m, 2H)；1.43(s, 9H)；1.31(t, 3H)。

同様の操作により、次の化合物も得た：
5-tert-ブチルオキシカルボニル-2-エトキシカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール，
¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：8.05(s, 1H)；4.39(q, 2H)；4.37(m, 4H)；1.43(s, 9H)；1.31(t, 3H)。

例２ 5-tert-ブチルオキシカルボニル-1(2)H-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(I，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=H，R₁=t-ブチルオキシカルボニル(BOC)，R₂=H)の調製
5-tert-ブチルオキシカルボニル-1-エトキシカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(1.5g, 5.3mmol)を、メタノール(74mL)中の10％トリエチルアミンの溶液を用いて室温で約20時間処理した。溶媒を真空下で除去した後、粗製物質をクロロホルム(30mL)を用いて溶解させ、水(20mL×2)、塩水(20mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。標題化合物をベージュ色の粉末で得た(1.08g，収率 97％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：12.63(s, 1H)；7.47(s, 1H)；4.31(m, 4H)；1.42(s, 9H)。

同様に操作することにより、次の化合物を得た：
3-ヨード-5-t-ブチルオキシカルボニル-1(2)H-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(Ｉ，R_a=R_b=Rc=R_d=H，R=I，R₁=t-ブチルオキシカルボニル，R₂=H)，
¹H-NMR(CDCl₃)δppm：11.00(1H, br.s)，4.60-4.26(4H,m)，1.46(9H, s)；
3-ヨード-5-イソプロピルアミノカルボニル-1(2)H-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(Ｉ，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=I，R₁=3-イソプロピルアミノカルボニル，R₂=H)，
¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：13.03(s, 1H)；5.63(s, 1H)；4.18(m, 4H)；3.78(m, 1H)；1.07(d, 6H)。

例３ 5-tert-ブチルオキシカルボニル-1-(2-トリメチルシラニル-エチルオキシメチル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾールおよび5-tert-ブチルオキシカルボニル-2-(2-トリメチルシラニル-エチルオキシメチル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(Ｉ，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=H，R₁=t-ブチルオキシカルボニル(BOC)，R₂=トリメチルシラニル-エトキシメチル(SEM))の調製
乾燥テトラヒドロフラン(3mL)中の5-tert-ブチルオキシカルボニル-1(2)H-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(0.7g, 3.35mmol)の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン(2mL)中の60％水素化ナトリウム(0.147g, 3.68mmol)懸濁液を、アルゴン雰囲気下で室温に維持しながら滴下添加した。１時間後、混合物を0℃にまで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン(2mL)中の塩化トリメチルシリルエチルオキシメチル(SEMCl, 0.651mL, 3.68mmol)溶液を添加した。次いで、この反応混合物を室温にまで加温し、撹拌を約20時間続けた。水(10mL)を添加した後、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した(15mL×4)。有機層を合体させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空下で蒸発させた。粗製物質をシクロヘキサン：酢酸エチル 80：20を溶出剤として用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、標題化合物を、1-SEM及び2-SEM 位置異性体の混合物(30：70)として得(黄色の油状物，0.85g，75％収率)、これを分離せずに用いた。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：7.7(s, 1H)；7.32(s, 1H)；5.34(s, 1H)；5.33(s, 1H)；4.4(m, 4H)；4.29(m, 4H)；3.48(m, 2×2H)；1.42(s, 2×9H)；0.81(m, 2×2H)；-0.06(m, 2×9H)。

例４ 3-ボロン酸-5-tert-ブチルオキシカルボニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール及び3-ボロン酸-5-tert-ブチルオキシカルボニル-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(I，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=B(OH)₂，R₁=t-ブチルオキシカルボニル(BOC)，R₂=トリメチルシラニル-エトキシメチル(SEM))の調製
、5-tert-ブチルオキシカルボニル-1-(および2)-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール位置異性体混合物(0.339g，1mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(4mL)中の溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら−78℃を維持しつつ、n-ブチルリチウム(n-ヘキサン中に1.6M，0.75mL，1.2mmol)をゆっくりと添加した。30分後、温度を−78℃に維持しながら、ホウ酸トリイソプロピル (1.15mL，5mmol)を滴下添加した。この反応混合物を自然的に室温にまで加温し、撹拌を約4.5時間続けた後、2N HClを用いてpH６にまでクエンチングし；水(5mL)を添加し、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した(15mL×4)。有機層を合体させ、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させて、標題化合物を1-SEM 及び2-SEM 位置異性体の混合物として得（薄い橙色の油状物を静置すると固体化する，350mg）、これをさらに精製せずに用いた。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：8.3(m,2H)；7.65(m, 2H)；5.54(s, 1H)；5．34(s, 1H)；4.4-4.3(m, 2×4H)；3.6-3.4(m, 2×2H)；1.43(s, 2×9H)；0.6(m, 2×2H)；-0.06--0.07(m, 2×9H)。

例５ 5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-フェニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(I，R_a=R_b=Rc=R_d=H，R=Ph, R₁=t-ブチルオキシカルボニル(BOC)，R₂=トリメチルシラニル-エトキシメチル(SEM))の調製
水(0.16mL)-ジメトキシエタン(1mL)中の3-ボロン酸-5-tert-ブチルオキシカルボニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(70％, 0.060g, 0.16mmol)、ヨードベンゼン(0.005mL，0.044mmol)、炭酸ナトリウム(0.055g, 0.52mmol)及びパラジウム(0)テトラキス(2mg, 5％)の混合物を、アルゴン雰囲気下にて80℃で約６時間加熱した。この混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(3mL)、塩水(3mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題化合物を薄黄色の固体(20mg)で得た。

例６ 1-エトキシカルボニル-5-(3-メチルブタノイル)-3-ヨード-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(I，Ra-Rb=Rc=R_d=H，R=ヨード，R₁=3-メチルブタノイル，R₂=1-エトキシカルボニル)の調製
ジクロロメタン(40mL)中の5-tert-ブチルオキシカルボニル-1-エトキシカルボニル-3-ヨード-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(0.7g, 1.72mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(9mL)を用いて室温で約4時間処理した。溶媒の除去後、粗製の塩を乾燥テトラヒドロフラン(40mL)を用いて溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(1.47mL, 8.6mmol)、及び乾燥テトラヒドロフラン(2mL)で希釈した塩化イソバレロイル(0.23mL, 1.89mL)を添加した。この反応混合物を室温で約20時間撹拌し、溶媒を真空下で乾燥させ、粗製物質をジクロロメタン(25mL)を用いて溶解させ、水(15mL)、塩水(15mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させて標題化合物を薄茶色の固体で得、これをさらに精製せずに用いた(0.65g，収率 96％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：4.5(m, 2H)；4.38(m, 2H)；4.25(m, 2H)；2.18(m, 2H)；1.32(m, 3H)；0.92(m, 6H)。

同様の操作により、次の化合物も得られる：
1-エトキシカルボニル-3-ヨード-5-イソプロピルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール，
¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：6.07(m, 1H)；4.59(m, 2H)；4.38(m, 2H)；4.21(m, 2H)；3.78(m, 1H)；1.32(m, 3H)；1.08(m, 6H)。

例７ 5-イソプロピルアミノカルボニル-3-(ピロル-2-イル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(I，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=ピロル-2-イル，R₁=3-イソプロピルアミノカルボニル，R₂=H)の調製
水(1mL)中の3-ヨード-5-イソプロピルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(0.15g，0.38mmol)、1-tert-ブチルオキシカルボニル-ピロル-2-ボロン酸(0.191g，0.95mmol)、2M リン酸カリウムと、ジメトキシエタン(4mL)中のパラジウム(0)テトラキス(22mg, 5％)との混合物をアルゴン雰囲気下にて80℃で約7時間加熱した。混合物を酢酸エチル(8mL)を用いて希釈し、水(5mL)、塩水(5mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。この粗製物質を、ジクロロメタン：メタノール 95：5を溶出剤として用いたフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題化合物を薄黄色の固体(17mg)で得た。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：6.82-6.10(m, 3H)；5.86(d, 1H)；4.42(m,4H)；3.79(m, 1H)；1.10(m, 6H)。

同様に操作することにより、次の化合物も得た：
2M 炭酸セシウムを塩基として使用：
5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-(l-tert-ブチルオキシカルボニル-ピロル-2-イル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(I，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=1-tert-ブチルオキシカルボニル-ピロル-2-イル，R₁=tert-ブチルオキシカルボニル，R₂=H)。

炭酸ナトリウムを塩基として使用：
5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-(1-tert-ブチルオキシカルボニル-インドール-2-イル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(I，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=1-tert-ブチルオキシバルボニル-インドール-2-イル，R₁=tert-ブチルオキシカルボニル，R₂-H)；
3-(1-tert-ブチルオキシカルボニル-インドール-2-イル)-5-(3-メチルブタノイル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(I，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=1-tert-ブチルオキシカルボニル-インドール-2-イル，R₁=3-メチルブタノイル，R₂=H)，
¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：12.94(s, 1H)；7.47(m, 4H)；6.91(s, 1H)；4.61(m, 4H)；2.18(m,2H)；2.05(m, 1H)；1.42(s, 9H)；0.91(m, 6H)。

炭酸カリウムを塩基として、及びトルエン：エタノール：水＝2：1：1の混合物を溶媒として用いる：
5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-(4-メトキシフェニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(I，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-メトキシフェニル，R₁=t-ブトキシカルボニル，R₂=H)，
¹H NMR(CDCl₃)δppm：7.4-7.31(2H, m)，6.95-6.89(2H, m)，4.50-4.31(4H, m)，3.78(3H, br.s)，1.48(9H, br.s)。

例８ 3-(インドール-2-イル)-5-(3-メチルブタノイル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(I，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=インドール-2-イル，R₁=3-メチルブタノイル，R₂=H)の調製
ジクロロメタン(3.5mL)中の3-(1-tert-ブチルオキシカルボニル-インドール-2-イル)-5-(3-メチルブタノイル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(0.2g, 0.49mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(0.74mL)を用いて室温で約24時間処理した。溶媒を真空下で除去した後、混合物をジクロロメタン(15mL)を用いて希釈し、重炭酸ナトリウム飽和物を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗製の物質を、ジクロロメタン：メタノール 95：5，90：10を用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題化合物をベージュ色の固体で得た(0.lg, 65％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：13.05(s, 1H)；11.22(bs, 1H)；7.47(m, 2H)；6.99(m, 2H)；6.72(bs, 1H)；4.80(m, 4H)；2.27(m, 2H)；2.11(m, 1H)；0.95(m, 6H)。

同様に操作することにより、次の化合物も得た：
3-(1-H-インドール-2-イル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(I，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=インドール-2-イル，R₁=H，R₂=H)，
¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：12.71(bs, 1H)；11.08(bs, 1H)；6.97(m, 2H)；6.72(s, 1H)；6.60(bs, 1H)；6.72(bs, 1H)；4.07-3.89(m, 4H)。

例９ 5-tert-ブチルオキシカルボニル-1-エトキシカルボニル-3-ヨード-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(I，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=ヨード，R₁=t-ブチルオキシカルボニル(BOC)，R₂=エトキシカルボニル)の調製
亜硝酸イソアミル(18.2mL，135,2mmol)を、145mLの無水ジクロロメタン中のヨウ素(20.58g，81.11mmol)の混合物に＋22℃でゆっくりと添加した。この暗色の混合物に、140mLのジクロロメタン中の5-tert-ブチルオキシカルボニル-1-エトキシカルボニル-3-アミノ-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(20.03g，67.6mmol)の溶液を、100分にわたって＋22℃で滴下添加した。内部温度は＋28℃にまで上昇し、添加する間に気体が発生した。室温で１時間撹拌した後、この反応混合物をゆっくりと800mLの10％メタ重亜硫酸ナトリウム中に注いだ。相を分離し、水相を300mLのジクロロメタンを用いて２回抽出した。合体した抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で乾燥させた。この原料物質を、20：80 EtOAc／シクロヘキサンを用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、薄黄色の生成物(25.5g)を得、これを最終的にMTBE(60mL)及びn-ヘキサン(60mL)を用いて精製し：21.8gの高純度で白色の生成物を分離した(79％収率)。融点166-168℃。¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：4.58(m, 2H)；4.38(q, 2H)；4.24(m, 2H)；1.43(s, 9H)；1.32(t, 3H)。

例10 5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-ヨード-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(I，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=ヨード，R₁=t-ブチルオキシカルボニル(BOC)，R₂=H)の調製
1-エトキシカルボニル-3-ヨード-5-tert-ブチルオキシカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(270mg，0.66mmol)を撹拌し、MeOH(2mL)及びトリエチルアミン(0.5mL)の混合物と共に室温で約30分撹拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を真空下で乾燥させた。白色固体(220mg)。

例11 5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-フェニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(I，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=フェニル，R₁=t-ブチルオキシカルボニル(BOC)，R₂=H)の調製
ジオキサン／水＝10/1(2mL)中の5-tert-ブチルオキシカルボニル-1-エトキシカルボニル-3-ヨード-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(60mg，0.15mmol)、フェニルボロン酸(22mg，0,18mmol)、炭酸カリウム(31mg，0.22mmol)、トリエチルアミン(ml 0.03, 0.22mmol)及びパラジウムジクロライド-ジフェニルホスフィン(8mg，7％)の混合物をアルゴン雰囲気下にて80℃で約3時間加熱した。混合物を酢酸エチル(8mL)を用いて希釈し、水(5mL)、塩水(5mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗製の物質を、酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製して、標題化合物を薄黄色の固体で得た(27mg 63％)。

例12 5-アセチル-3-フェニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(I，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=フェニル，R₁=アセチル，R₂=H)の調製
ジクロロメタン(3.5mL)中の5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-フェニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(90mg，0.31mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を用いて室温で約4時間処理した。溶媒の除去後、粗製の塩を乾燥ジクロロメタン(5mL)を用いて溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL，1.86mmol)及び塩化アセチル(0.07mL, 0.9mmol)を添加した。この反応混合物を室温で約2時間撹拌し；粗製物質をジクロロメタン(25mL)を用いて希釈し、水(15mL)、塩水(15mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させた。粗成物を重炭酸ナトリウム溶液中に懸濁させ、室温で約3時間撹拌し、次いで酢酸エチルを用いて抽出し、標題化合物を薄茶色の固体で得た(40mg)。

例13 5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-ヨード-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=ヨード，R₁=t-ブチルオキシカルボニル(BOC)，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)の調製
イソシアネートメチルポリスチレン樹脂(1.14g，1,71mmol)を15mLのジクロロメタンを用いて膨張させ、3mLのジメチルホルムアミド中の5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-ヨード-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(410mg，1.22mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で約24時間撹拌し；濾過後、樹脂をジクロロメタン(2×20mL)、MeOH(2×20mL)、ジメチルホルムアミド(2×20mL)及びジクロロメタン(3×20mL)を用いて洗浄した。樹脂を真空下で乾燥させた。

同様に操作することにより、次の化合物も得た：
5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-(4-メトキシフェニル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-メトキシフェニル，R₁=t-ブチルオキシカルボニル(BOC)，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)。

例14 5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-フェニル-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=フェニル，R₁=t-ブチルオキシカルボニル(BOC)，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)の調製
ジオキサン／水＝10/1(3mL)中の5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-ヨード-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(117mg，0.17mmol)の懸濁液に、フェニルボロン酸(108mg，0.88mmol)、炭酸カリウム(171mg，0.8mmol)、トリエチルアミン(0.18mL，0.8mmol)及びパラジウムジクロライドジフェニルホスフィン(25mg，20％)を添加した。混合物を80℃で約8時間撹拌し；濾過後、樹脂をジクロロメタン(2×20mL)、MeOH(2×20mL)、ジメチルホルムアミド(2×20mL)及びジクロロメタン(3×20mL)を用いて洗浄した。樹脂を真空下で乾燥させた。

適切なボロン酸を用いて同様に操作することにより、次の化合物も得た：
5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-(4-フェノキシ-フェニル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-フェノキシ-フェニル，R₁=t-ブチルオキシカルボニル(BOC)，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)；
3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-5-tert-ブチルオキシカルボニル-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=Rc=R_d=H，R=4-ベンジルオキシ-フェニル，R₁=t-ブチルオキシカルボニル(BOC)，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)；
5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=5-クロロ-チオフェン-2-イル，R₁=t-ブチルオキシカルボニル(BOC)，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)；
5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-(4-メトキシ-フェニル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-メトキシ-フェニル，R₁=t-ブチルオキシカルボニル(BOC)，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)及び
5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-ジメチルアミノ-フェニル，R₁=t-ブチルオキシカルボニル(BOC)，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)。

例15 5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-フェニルエチニル-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=フェニルエチニル，R₁=t-ブチルオキシカルボニル(BOC)，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)の調製
ジオキサン(2mL)中の5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-ヨード-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(200mg，0.21mmol)の懸濁液に、フェニルエチン(0.23mL，2mmol)、CuI(20mg，50％)、トリエチルアミン(0.12mL，1.5mmol)及びパラジウムジクロライドジフェニルホスフィン(29mg，20％)を添加した。混合物を80℃で約８時間撹拌し；濾過後、樹脂をジクロロメタン(2×20mL)、MeOH(2×20mL)、ジメチルホルムアミド(2×20mL)及びジクロロメタン(3×20mL)を用いて洗浄した。樹脂を真空下で乾燥させた。

例16 3-フェニル-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=フェニル，R₁=H，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)の調製
ジクロロメタン(5mL)中で膨潤させた5-tert-ブチルオキシカルボニル-3-フェニル-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾールに、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。混合物を室温で約4時間撹拌し、濾過後、樹脂をジクロロメタン(2×2QmL)、MeOH(2×20mL)、ジメチルホルムアミド(2×20mL)及びジクロロメタン(3×20mL)を用いて洗浄した。樹脂を真空下で乾燥させた。

同様に操作することにより、次の化合物も得た：
3-(4-フェノキシ-フェニル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=フェニル，R₁=H，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)；
3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-ベンジルオキシフェニル，R₁=H，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)；
3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=5-クロロ-チオフェン-2-イル，R₁=H，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)；
3-(4-メトキシ-フェニル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-メトキシフェニル，R₁=H，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)；
3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-ジメチルアミノフェニル，R₁=H，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)；
3-フェニルエチニル-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=フェニルエチニル，R₁=H，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)及び
3-(4-メトキシフェニル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-メトキシフェニル，R₁=H，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)。

例17 5-アセチル-3-フェニル-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=フェニル，R₁=アセチル，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)の調製
ジクロロメタン(5mL)中で膨張させた3-フェニル-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾールに、ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL，1.24mmol)及び塩化アセチル(0.06mL，0.88mmol)を添加した。混合物を室温で約24時間撹拌し；濾過後、樹脂を用いて洗浄した。ジクロロメタン(2×20mL)、MeOH(2×20mL)、ジメチルホルムアミド(2×20mL)及びジクロロメタン(3×20mL)を用いて洗浄した。樹脂を真空下で乾燥させた。

同様に操作することにより、次の化合物も得た：
5-アセチル-3-(4-フェノキシ-フェニル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-フェノキシフェニル，R₁=アセチル，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)；
5-アセチル-3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-ベンジルオキシフェニル，R₁=アセチル，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)；
5-アセチル-3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=5-クロロ-チオフェン-2-イル，R₁=アセチル，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)；
5-アセチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-メトキシオキシフェニル，R₁=アセチル，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)；
5-アセチル-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-ジメチルアミノ-フェニル，R₁=アセチル，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)；
5-アセチル-3-フェニルエチニル-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=フェニルエチニル，R₁=アセチル，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)及び
3-(4-t-ブチルフェニル)-5-(2-フェノキシプロピオニル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-t-ブチリフェニル，R₁=2-フェノキシプロピオニル，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)。

例18 5-イソプロピルアミノカルボニル-3-フェニル-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=フェニル，R₁=イソプロピルアミノカルボニル，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)の調製
ジクロロメタン(5mL)中で膨張させた3-フェニル-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾールに、イソプロピルイソシアネート(0.09mL，0.88mmol)を添加した。混合物を室温で約24時間撹拌し；濾過後、樹脂をジクロロメタン(2×20mL)、MeOH(2×20mL)、ジメチルホルムアミド(2×20mL)及びジクロロメタン(3×20mL)を用いて洗浄した。樹脂を真空下で乾燥させた。

同様に操作することにより、次の化合物も得た：
5-イソプロピルアミノカルボニル-3-(4-フェノキシ-フェニル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-フェノキシフェニル，R₁=イソプロピルアミノカルボニル，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)；
3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-5-イソプロピルアミノカルボニル-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-ベンジルオキシフェニル，R₁=イソプロピルアミノカルボニル，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)；
3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-イソプロピルアミノカルボニル-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=5-クロロ-チオフェン-2-イル，R₁=イソプロピルアミノカルボニル，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)；
5-イソプロピルアミノカルボニル-3-(4-メトキシ-フェニル)-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-メトキシ-フェニル，R₁=イソプロピルアミノカルボニル，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)；
3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-5-イソプロピルアミノカルボニル-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-ジメチルアミノ-フェニル，R₁=イソプロピルアミノカルボニル，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)；
5-イソプロピルアミノカルボニル-3-フェニルエチニル-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=フェニルエチニル，R₁=イソプロピルアミノカルボニル，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)及び
3-(2,5-ジメチルフェニル)-5-n-プロピルアミノカルボニル-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(III，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-(2,5-ジメチルフェニル)，R₁=n-プロピルアミノカルボニル，Q=ポリスチレンメチルアミノカルボニル)。

例19 5-アセチル-3-フェニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール（R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=フェニル，R₁=アセチル，R₂=H)の調製
ジオキサン(3mL)中で膨張させた5-アセチル-3-フェニル-1-ポリスチレンメチルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(200mg)に、水酸化ナトリウム(水中に35％)を添加し(0.4mL)、この混合物を40℃で約90時間撹拌した。溶液を中和した後、混合物を濾過し、所望の生成物真空下でを乾燥させた；白色の固体(40mg)を得た。

同様に操作することにより、次の化合物も得た。

5-イソプロピルアミノカルボニル-3-フェニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=フェニル，R₁=イソプロピルアミノカルボニル，R₂=H)，
¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：13.12(s, 1H)；7.58-7.32(m, 5H)；5.97(d, 1H)；4.53(m, 4H)；3.38(m, 1H)；1.10(m, 6H)；
5-アセチル-3-(4-フェノキシ-フェニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-フェノキシ-フェニル，R₁=アセチル，R₂=H)，
¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：13.11(s, 1H)；7.62-7.05(m, 9H)；4.78(m, 4H)；2.06(s, 3H)；
5-イソプロピルアミノカルボニル-3-(4-フェノキシ-フェニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-フェノキシ-フェニル，R₁=イソプロピルアミノカルボニル，R₂=H)，
¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：13.06(s, 1H)；7.59-7.04(m, 9H)；5.93(d, 1H)；4.51-4.42(m, 4H)；3.80(m, 1H)；1.09(m, 6H)；
5-アセチル-3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-ベンジルオキシ-フェニル，R₁=アセチル，R₂=H)；
3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-5-イソプロピルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-ベンジルオキシ-フェニル，R₁=イソプロピルアミノカルボニル，R₂=H)；
5-アセチル-3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=5-クロロ-チオフェン-2-イル，R₁=アセチル，R₂=H)，
¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：13.07(s, 1H)；7.14(m, 2H)；4.69(m, 4H)；2.04(s, 3H)；
3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-イソプロピルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=5-クロロ-チオフェン-2-イル，R₁=イソプロピルアミノカルボニル，R₂=H)，
¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：13.13(s, 1H)；7.14(m, 2H)；5.94(d, 1H)；4.41(m, 4H)；3.79(m, 1H)；1.10(m, 6H)；
5-アセチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-メトキシ-フェニル，R₁=アセチル，R₂=H)；
5-イソプロピルアミノカルボニル-3-(4-メトキシ-フェニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-メトキシ-フェニル，R₁=イソプロピルアミノカルボニル，R₂=H)；
5-アセチル-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-ジメチルアミノ-フェニル，R₁=アセチル，R₂=H)，
¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：7.44-7.41(dd, 2H)；6.75-6.77(d, 2H)；4.74-4.21(m, 4H)；2.87(s, 6H)；2.00(s, 3H)；
3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-5-イソプロピルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-ジメチルアミノ-フェニル，R₁=イソプロピルアミノカルボニル，R₂=H)，
¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：7.40(m, 2H)；6.77(m, 2H)；4.18(m, 4H)；3.78(m, 1H)；2.92(s, 6H)；1.11(m, 6H)；
5-アセチル-3-フェニルエチニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=フェニルエチニル，R₁=アセチル，R₂=H)，
¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：7.53-7.42(m, 5H)；4.35(m, 4H)；3.80(m, 1H)；1.03(m, 6H)；
5-イソプロピルアミノカルボニル-3-フェニルエチニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=フェニルエチニル，R₁=イソプロピルアミノカルボニル，R₂=H)；
3-(2,5-ジメチルフェニル)-5-n-プロピルアミノカルボニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(I，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-(2,5-ジメチルフェニル)，R₁=n-プロピルアミノカルボニル，R₂=H)，
LCMS：m/z 299[M+H]⁺ ＠R_T 1.21分(81％；ELS検出による)。

3-(4-t-ブチルフェニル)-5-(2-フェノキシプロピオニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(I，R_a=R_b=R_c=R_d=H，R=4-t-ブチルフェニル，R₁=2-フェノキシプロピオニル，R₂=H)，
¹H NMR(DMSO-d₆)δppm：7.61-7.53(2H, m)，7.52-7.45(2H, m)，7.30-7.22(2H, m)，6.96-6.87(3H, m)，5.22-5．12(1H, m)，4.97-4.84(1H, m)，4.72-4.62(2H, m)，4.51-4.47(1H, m)，1.60-1．50(3H, m)，1.32(9H, br.s)、ピラゾール NHは観察されず；LCMS：m/z 390[M+H]⁺ ＠R_T 1.57分(88％，ELS検出による)。

例７，13，16，17，18および19に記載したのと同じ方法でに処理することにより、1048個の生成物をパラレルし合成し、先に示したように、これらを表IIIにコード化した；関連するHPLC保持時間が、実験的に得られた[M+H]⁺と共に報告される。

Claims

変異したタンパク質キナーゼ活性により生じる疾患および／またはこれに関連した疾患を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳類に対して、次式（I）で表される有効量のピロロ-ピラゾール誘導体もしくはピラゾロ-アゼピン誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法：

ここで、
Rは、水素もしくはハロゲン原子を表すか、またはアリールC₂-C₆アルケニル、(ヘテロシクリル)C₂-C₆アルケニル、アリールC₂-C₆アルキニル、もしくは(ヘテロシクリル)C₂-C₆ アルキニル基、-R'、-COR'、-COOR'、-CN、-CONR'R''、-OR'、-S(O)_qR'、-SO₂NR'R''、-B(OR''')₂、-SnR'''’から選択される任意に置換された基を表し；
ここでのR'およびR''は同一かまたは異なって、それぞれ独立に水素原子を表すか、または任意に更に置換された直鎖または分岐鎖のC₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、飽和もしくは不飽和のC₃-C₆シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールC₁-C₆アルキルもしくは(ヘテロシクリル)C₁-C₆アルキルを表し、R'''は、水素、C₁-C₆アルキルを表すか、またはR'''が二つの酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、任意にベンゾ縮環もしくは置換された飽和もしくは不飽和のC₅-C₈(ヘテロ)シクロアルキルを形成し、またR''''はC₁-C₆アルキルを表し；
R₁は、水素原子を表すか、または-R'、-CH₂R'、-COR'、-COOR'、-CONR'R''、-C(＝NH)NHR'、-S(O)_qR'、もしくは-SO₂NR'R''から選択される任意に置換された基を表し、ここでのR'およびR''は上記で定義した通りであり；
R₂は、水素原子、-COR'、-COOR'、-CONR'R''、-S(O)_qR'、-SO₂NR'R''、C₁-C₆アルキルまたは(ヘテロシクリル)C₁-C₆アルキル基を表し、ここでのR'およびR''は上記で定義した通りであり；
R_a、R_b、R_cおよびR_dは、同一かまたは異なって、独立に、水素原子、任意に更に置換された直鎖もしくは分岐鎖のC₁-C₆アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールC₁-C₆アルキル、(ヘテロシクリル)C₁-C₆アルキルまたはCH₂OR'基を表し、ここでのR'は上記で定義した通りであるか、或いはR_aとR_b および／または R_cとR_dはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された飽和もしくは不飽和のC₃-C₆シクロアルキル基を形成し；
qは、0、1または2であり；
mおよびnは、それぞれ独立に0、1または2を表す（但し、m + n は0であるか、または1に等しい）。
請求項１に記載の方法であって、前記変異したタンパク質キナーゼ活性により生じる疾患および／またはこれに関連した疾患が、癌、細胞増殖性疾患、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患からなる群から選択される方法。
請求項２に記載の方法であって、前記癌は、癌腫、扁平上皮癌、骨髄またはリンパ系統の造血性腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢神経系もしくは末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺瀘胞状癌、およびカポジ肉腫からなる群から選択される癌である方法。
請求項２に記載の方法であって、前記細胞増殖性疾患は、良性前立腺肥厚、家族性腺腫症ポリープ症（adenomatosis polyposis）、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に付随する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、並びに術後狭窄および再狭窄からなる群から選択される方法。
請求項１に記載の方法であって、腫瘍血管新生阻害および転移阻害を提供する方法。
請求項１に記載の方法であって、更に、それを必要としている哺乳類に対して、少なくとも一つの細胞分裂停止剤または細胞障害剤と組合せた放射線療法または化学療法を施すことを具備した方法。
請求項１に記載の方法であって、前記それを必要としている哺乳類がヒトである方法。
請求項１に記載の方法であって、前記式（I）の化合物において、RがH、I、Br、Cl、F、アリール、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、-B(OR''')₂、-COR'、-CONR'R''、-CN、SO₂R'、OR'、SR'であり、R₁がH、C₁-C₆アルキル、アリール、-COR'、-CONR'R''、-COOR'、-SO₂R'、またはSO₂NR'R''であり、R₂がH、-COOR'、-COR'、-CONR'R''、C₁-C₆アルキル、-SO₂R'、またはSO₂NR'R''、(ヘテロシクリル)C₁-C₆アルキル基であり、ここでのR'およびR''は同一かまたは異なって、水素、または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖のC₁-C₆アルキル、アリールもしくはアリールC₁-C₆アルキル基から選択され；
R_a、R_b、R_cおよびR_dは、同一かまたは異なって、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C3アルキルから選択され、或いは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C₃-C₆シクロアルキル基を形成する方法。
請求項１に記載の方法であって、式（I）の化合物において、Rがアリール、-COR'、-CONR'R''から選択され、ここでのR'およびR''は同一かまたは異なって、水素、または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖のC₁-C₆アルキル、アリールもしくはアリールC₁-C₆アルキル基から選択される方法。
請求項１に記載の方法であって、式（I）の化合物において、R₁がH、C₁-C₆アルキル、アリール、-COR'、-CONR'R''、COOR'、-SO₂R'またはSO₂NR'R''から選択され、ここでのR'およびR''は同一かまたは異なって、水素、または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖のC₁-C₆アルキル、アリール、もしくはアリールC₁-C₆アルキル基から選択される方法。
請求項１に記載の方法であって、式（I）の化合物において、R₂が H、-COOR'、-CONR'R''、C₁-C₆アルキルであり、ここでのR'およびR''は同一かまたは異なって、水素、または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖のC₁-C₆アルキル、アリール、若しくはアリールC₁-C₆アルキル基から選択される方法。
タンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを、請求項１に記載の式（I）の化合物の有効量と接触させることを含んでなる方法。
式（I）によって表されるピロロ-ピラゾール誘導体もしくはピロロ-アゼピン誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩：

ここで、
Rは、水素もしくはハロゲン原子を表すか、またはアリールC₂-C₆アルケニル、(ヘテロシクリル)C₂-C₆アルケニル、アリールC₂-C₆アルキニル、もしくは(ヘテロシクリル)C₂-C₆アルキニル基、-R'、-COR'、-COOR'、-CN、-CONR'R''、-OR'、-S(O)_qR'、-SO₂NR'R''、-B(OR''')₂、-SnR''''から選択される任意に置換された基を表し；
ここでのR'およびR''は同一かまたは異なって、独立に、水素原子を表すか、または任意に更に置換された直鎖もしくは分岐鎖の C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、飽和もしくは不飽和のC₃-C₆シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールC₁-C₆アルキルもしくは(ヘテロシクリル)C₁-C₆アルキルを表し；R'''は、水素、C₁-C₆アルキルを表すか、または二つの酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、任意にベンゾ縮環もしくは置換された飽和もしくは不飽和のC₅-C₈(ヘテロ)シクロアルキルを形成し、またR''''はC₁-C₆アルキルを表し；
R₁は、水素原子を表すか、または-R'、-CH₂R'、-COR'、-COOR'、-CONR'R''、-C(＝NH)NHR'、-S(O)_qR'、もしくはSO₂NR'R''から選択される任意に置換された基を表し；ここでのR'およびR''は上記で定義した通りであり；
R₂は、水素原子、-COR'、-COOR'、-CONR'R''、-S(O)_qR'、-SO₂NR'R''、C₁-C₆アルキルまたは(ヘテロシクリル)C₁-C₆アルキル基を表し、ここでのR'およびR''は上記で定義した通りであり；
R_a、R_b、R_cおよびR_dは、同一かまたは異なって、独立に、水素原子、任意に更に置換された直鎖もしくは分岐鎖のC₁-C₆アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールC₁-C₆アルキル、(ヘテロシクリル)C₁-C₆アルキル、またはCH₂OR'基を表し；ここでのR'は上記で定義した通りであるか、或いは、R_aとR_b および／またはR_cとR_dは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された飽和もしくは不飽和のC₃-C₆シクロアルキル基を形成し；
qは、0、1または2であり；
mおよびnは、それぞれ独立に0、1または2を表すが、但しm + nは0であるか、または2に等しく、且つ以下の更なる条件を満たすものとする；
・mおよびnが共に1であり、Rが水素原子またはヒドロキシ基であり、R_a、R_b、R_cおよびR_dが全て水素原子であるときは、R₁は水素原子、アセチル、ベンジルまたはエトキシカルボニル基ではなく；
・mが2で且つnが0であり、R、R_a、R_b、R_cおよびR_dが全て水素原子であるときは、R₁は水素原子またはエトキシカルボニル基ではなく；
・mおよびnが共に0であり、R、R_a、R_b、R_cおよびR_dが全て水素原子であるときは、R₁は水素原子、フェニル-オキサゾリジノン、キノリン、ピリドベンゾオキサジンまたはナフチリジン基ではなく；
・mおよびnが共に0であり、Rがプロピルであり、R_a、R_b、R_cおよびR_dが全て水素原子であるときは、R₁はフェニル-オキサゾリジノン基ではなく；
・mおよびnが共に0であり、Rがヒドロキシ、メチル、またはエチル基であり、R_a、R_b、R_cおよびR_dが全て水素原子であるときは、R₁はメトキシカルボニル基ではない。
請求項１３に記載の式（I）の化合物であって：
Rは、H、I、Br、Cl、F、アリール、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、-B(OR''')₂、-COR'、-CONR'R''、-CN、SO₂R'、OR'、SR'であり、
R₁は、H、C₁-C₆アルキル、アリール、-COR'、-CONR'R''、-COOR'、-SO₂R'、またはSO₂NR'R''であり、
R₂は、H、-COOR'、-COR'、-CONR'R''、C₁-C₆アルキル、-SO₂R'、またはSO₂NR'R''、(ヘテロシクリル)C₁-C₆アルキル基であり、
ここでのR'およびR''は、同一かまたは異なって、水素、または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖のC₁-C₆アルキル、アリールもしくはアリールC₁-C₆アルキル基から選択され；
R_a、R_a、R_cおよびR_dは、同一かまたは異なって、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC₁-C₃アルキルから選択され、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C₃-C₆シクロアルキル基を形成する化合物。
請求項１３に記載の式（I）の化合物であって：
Rは、アリール、-COR'、-CONR'R''から選択され、ここでのR'およびR''は同一かまたは異なって、水素、または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖のC₁-C₆アルキル、アリールもしくはアリール C₁-C₆アルキル基から選択される化合物。
請求項１３に記載の式（I）の化合物であって：
R₁は、H、C₁-C₆アルキル、アリール、-COR'、-CONR'R''、COOR'、-SO₂R'またはSO₂NR'R''から選択され、ここでのR'およびR''は同一かまたは異なって、水素、または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖のC₁-C₆アルキル、アリール、もしくはアリールC₁-C₆アルキル基から選択される化合物。
請求項１３に記載の式（I）の化合物であって：
R₂は、H、-COOR'、-CONR'R''、C₁-C₆アルキルであり、ここでのR'およびR''は同一かまたは異なって、水素、または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖のC₁-C₆アルキル、アリール、もしくはアリールC₁-C₆アルキル基から選択される化合物。
請求項１３に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって：
ａ）次式（II）の化合物

（ここで、R₁は請求項13で定義した通りであるが水素原子ではなく、また
R_a、R_b、R_c、R_d、R₂、mおよびnは請求項１３で定義した通りである）
を、ジアゾ化およびその後の適切なクエンチングに供して、次式（I）の化合物を得ることと；

（ここで、R₁は上記で定義した通りであるが水素ではなく；
R_a、R_b、R_c、R_d、R₂、mおよびnは上記で定義した通りであり、
Rは水素、ヨウ素、臭素、塩素、もしくはフッ素原子、またはCN基である）
ｂ１）こうして得られた式（I）の化合物（RがI、Br、Clであるもの）を、もう一つの式（I）の化合物（Rが任意に置換されたアリール、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、-SR'、-OR'またはCOR'であり、R'は請求項１３で定義した通りであるもの）に変換することと；
ｂ２）式（I）の化合物（Rが水素であるもの）を、もう一つの式（I）の化合物（Rが-B(OR''')₂、-SnR''''、-COOR'、-COR'、C₁-C₆アルキルまたはヨウ素であり、R'、R'''およびR''''は請求項１３で定義した通りであるもの）に変換することと；
ｃ）式(I)の化合物（Rが上記で定義した-B(OR''')₂またはSnR''''であるもの）を、もう一つの式(I)の化合物（Rが任意に置換されたアリール、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニルであるもの）に変換することと；
ｄ）任意に、式（I）化合物をもう一つの異なる式（I）の化合物に変換することと；
所望であれば、式（I）の化合物をその薬学的に許容可能な塩に変換すること、またはその塩を遊離の化合物（I）に変換することとを含んでなる方法。
請求項１３に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって：
ｂ１ａ）請求項１８に記載したステップｂ１）に類似して、式（I）の化合物をもう一つの式（I）の化合物（Rはステップｂ１から生じる請求項１８の意味を有し、R₁、R_a、R_b、R_c、R_d、R₂、mおよびnは請求項１３で定義した通りのもの）に変換することと；
Ｐａ）得られた式（Ｉ）の化合物（R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通りであり、R₁は上記で定義した通りであるが水素ではなく、R₂は水素であるもの）を、適切な固相支持体と反応させて、次式（III）の化合物を得るか；

（ここで、R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは、請求項１３で定義した通り
であり、R₁は上記で述べた通りであるが水素ではなく、Qは固相支持体
である）
或いは
Ｐ）式（I）の化合物（R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびn が請求項１３で定義した通りであり、R₁は上記で定義した通りであるが水素ではなく、R₂は水素であるもの）を、適切な固相支持体と反応させて、上記で定義した次式（III)の化合物を得ることと；
Ｂ）次いで、請求項１８で述べたステップｂ１）、ｂ２）、ｃ）およびｄ）に類似して、得られた式（III）の化合物を、Rがステップｂ１）〜ｄ）について請求項１９に記載した意味を有し、またR、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnが請求項１３で定義した通りであるもう一つの式（III）の化合物に変換することと；
Ｄ）前記固相支持体を除去して所望の式（I）の化合物を得るように、式（III）の化合物を分解することと；
Ｅ）任意に、式（I）の化合物をもう一つの異なる式（I）の化合物に変換することと；
所望であれば、式（I）の化合物をその薬学的に許容可能な塩に変換し、または塩を上記で述べた遊離の化合物（I）に変換することと；
を含んでなる方法。
次式（III）の化合物：

ここで、R₁、R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは請求項１３で定義した通りであり、Ｑは固相支持体である。
請求項２０に記載の式IIIの化合物であって、Qが表す固相支持体は、イソシアネートポリスチレン樹脂、塩化2-クロロ-トリチル樹脂、塩化トリチル樹脂、p-ニトロフェニルカーボネートWang樹脂、およびブロモ-4-(メトキシフェニル)メチルポリスチレンからなる群から選択される樹脂から誘導された残基である化合物。
請求項２０または２１に記載の式（III）の化合物を調製する方法であって：
ｂ１ａ）請求項１８に記載したステップｂ１）に類似して、式（I）の化合物をもう一つの式（I）の化合物（Rはステップｂ１から生じる請求項１９の意味を有し、R₁、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは請求項１３で定義した通りのもの）に変換することと；
Ｐａ）得られた式（Ｉ）の化合物（式（I）の化合物（R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通りであり、R₁は上記で定義した通りであるが水素ではなく、R₂は水素であるもの）を、適切な固相支持体と反応させて、次式（III）の化合物を得ることとを含んでなるか；

（ここで、R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは上記で定義した通りであり、
R₁は請求項１３で定義したた通りであるが水素ではなく、Qは固相支持体
である）
或いは、
Ｐ）R、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnが上記で定義した通りであり、R₁は請求項１３に記載した通りであるが水素ではない式（I）の化合物を、適切な固相支持体と反応させることと、
Ｂ)次いで、請求項１８に記載したステップｂ１）、ｂ２）、ｃ）およびｄ）に類似して、こうして得られた式（III）の化合物を、任意に、Rがステップｂ１）〜ｄ）について請求項１８で述べた意味を有し、R₁、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnが請求項１３で定義した通りであるもう一つの式（III）の化合物に変換することと；
を含んでなる方法。
次式（I）の二以上の化合物のライブラリーであって：

（ここでR、R₁、R₂、R_a、R_b、R_c、R_d、mおよびnは、請求項１３で定義し
た通りである）
請求項２０または２１に定義した、式（III）の固相支持体上に支持された１以上の化合物から出発して得ることができるライブラリー。
請求項１３に記載の式（I）の化合物であって、表I〜表IIIの記号化システムに従って、便利に且つ明確に同定される化合物。
請求項１３で定義した式（I）の化合物の治療的有効量と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体および／または希釈剤とを含有してなる薬学的組成物。
請求項２４に記載の薬学的組成物であって、更に、１以上の化学療法剤を含有してなる薬学的組成物。
請求項１３で定義した式(I)の化合物または請求項２５で定義したその薬学的組成物と、１以上の化学療法剤とを含んでなる、抗癌療法において同時に、別々に、または連続的に使用するための、組合された製剤としての製品。
医薬として使用するための、請求項１３に記載の式(I)の化合物。
抗腫瘍活性をもった医薬の製造における、請求項１に記載の式（I）の化合物の使用。