JP2005533860A - 結晶状β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト - Google Patents

Abstract

本発明は、結晶状塩形態の新規のβ_２アドレナリン作用性レセプターアゴニストを提供する。本発明はまた、この結晶形態を含む薬学的組成物、この薬学的組成物を含む処方物、この結晶状塩形態を用いて、β_２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患を処置する方法、およびこのような結晶状化合物を調製するために有用なプロセスを提供する。本発明の二塩酸塩は、結晶状Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩である。

Description

（発明の分野）
本発明は、結晶形態のβ_２アドレナリン作用性レセプターアゴニストに関する。本発明はまた、結晶状薬剤を含む薬学的組成物、この薬学的組成物を含む処方物、この結晶状薬剤を使用して、β_２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患を処置する方法、およびこのような結晶化合物を調製するために有用なプロセスに関する。

（発明の背景）
β_２アドレナリン作用性レセプターアゴニストは、肺疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および気腫が挙げられる））の処置のために有効な薬物として認識されている。β_２アドレナリン作用性レセプターアゴニストはまた、早産での分娩を処置するために有用であり、そして神経学的障害および心臓障害を処置するために潜在的に有用である。同一人に譲渡された米国特許第６，５７６，７９３ Ｂ１号は、新規の化合物Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン

を強力なβ_２アドレナリン作用性レセプターアゴニストとして開示する。化合物１は、あるいは、化学名Ｎ−［３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−［４−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル−６−ヒドロキシフェニル］−ホルムアミドおよび（α−Ｒ）−３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ−α−［［［ｐ−（Ｎ−（（２Ｒ）−ヒドロキシ−フェネチル））−アミノ−フェネチル］アミノ］メチルベンジルアルコールによって参照される。

肺疾患の処置のための活性な薬剤は、吸入によって有利に投与される。吸入は、薬剤を気道に直接的に送達するための有効な手段である。３つの一般的な種類の薬学的吸入デバイスが存在する：ネブライザ吸入器、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、計量吸入器（ＭＤＩ）。吸入による投与用の処方物の調製は、代表的に、適切な物理的特性および適切な化学的特性を有する、結晶形態の活性薬剤または活性薬剤の結晶形態の薬学的に受容可能な塩の存在に依存する。例えば、吸入によって投与される乾燥粉末処方物および懸濁剤処方物において用いられる結晶状塩が、代表的に、微粉化の際に非吸湿性および安定であることが望ましい。

このような薬剤の溶液処方物が、長期貯蔵の際に安定であることもまた望ましい。しかし、β_２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト酒石酸フォルモテロールの場合、ネブライザ投与用の溶液処方物の安定性は、その受容性に対する制限と同定されている。米国特許第６，０４０，３４４号に報告されているように、「水溶液中でのＲ，Ｒ−フォルモテロールＬ−タートレートの安定性に問題性があるので、この処方物は、長期保存には魅力的ではない」。

吸入による投与に適切である、結晶形態の化合物１も結晶形態のその塩も、ましてや化合物１を含む処方物も、これまで報告されていない。

（発明の要旨）
本発明は、結晶形態のＮ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩を提供する。化合物１の二塩酸塩は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、赤外分光法（ＩＲ）、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、および元素分析によって特徴付けられている。

驚くべきことに、化合物１の結晶状二塩酸塩は、重大な分解を伴わずに粉砕されて微粉化粒子にされ得る。さらに、この結晶状の二塩酸塩は、高い相対湿度において雰囲気に長期間曝露された場合でさえ、吸湿性でも潮解性でもなく、そして高温において熱安定性であることが見出されている。

本発明はまた、化合物１の二塩酸塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、吸入による投与のために特に調製された処方物を包含する。

特に、本発明は、ネブライザ投与に適切な水性薬学的組成物を提供する。本発明の水性エアゾール処方物は、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩、緩衝剤、および水を含む。この処方物は、約４と約６との間、好ましくは約５と約５．５との間、そしてより好ましくは約５のｐＨになるように緩衝化され、そして望ましくは等張性である。この処方物は、適切な塩（例えば、塩化ナトリウム）の添加によって、等張性になるように調整され得る。必要に応じて、この処方物はまた、界面活性剤を含み得る。

さらに、本発明は、化合物１の結晶状二塩酸塩と１以上の他の治療薬剤との組合せ、およびこのような組合せを含む薬学的組成物を提供する。

別の局面では、本発明は、哺乳動物におけるβ_２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患または状態（例えば、肺疾患（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患）、早産での分娩、神経学的障害、心臓障害、または炎症）を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の化合物１の結晶状二塩酸塩をこの哺乳動物に投与する工程を包含する。本発明はさらに、治療有効量の化合物１の結晶状二塩酸塩と、１以上の他の治療薬剤との組み合わせを投与する工程を包含する、処置方法を提供する。

なお別の局面では、本発明は、化合物１の結晶状二塩酸塩を調製するためのプロセスを提供し、この方法は、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンを極性溶媒中に溶解して、第１溶液を形成する工程；および塩酸を添加して、本発明の結晶状塩を形成する第２溶液を形成する工程を包含する。本発明はさらに、上記のプロセスによって生成された結晶状塩酸塩を提供する。
必要に応じて、このプロセスはまた、この結晶状２ＨＣｌ塩を極性溶媒中に溶解する工程、必要に応じて、遊離塩基１モル当り約０．５当量と約１．５当量との間の塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｏｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）を添加する工程、および極性溶媒を添加して、本発明の結晶状塩を形成する溶液を形成する工程を包含する、その後の再結晶工程を包含する。

本発明はさらに、化合物１を調製するために有用な、中間体２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミン（２）を調製するためのプロセスを提供する。この中間体は、２−（４−アミノフェニル）エチルアミンまたはその塩を、４−アミノ基を実質的に脱プロトン化するに充分な量の塩基と反応させる工程；および得られた生成物を（Ｒ）−スチレンオキシドと反応させて中間体２を提供する工程によって形成される。

本発明は、添付の図面を参照して例示される。

（発明の詳細な説明）
本発明の化合物、組成物および方法を記載する際に、以下の用語は、そうではないと示さない限り、以下の意味を有する。

用語「治療有効量」とは、処置を必要とする患者に投与した場合に処置をもたらすに充分な量をいう。

用語「処置」は、本明細書中で用いられる場合、患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒト））における疾患または医学的状態の処置をいい、処置は、以下を包含する：
（ａ）疾患または医学的状態が生じるのを予防する、すなわち、患者の予防処置；
（ｂ）患者における疾患または医学的状態を改善する、すなわち、疾患もしくは医学的状態を除去するかまたは疾患もしくは医学的状態の後退を引き起こす；
（ｃ）患者における疾患または医学的状態を抑制する、すなわち、疾患または医学的状態の進展をゆっくりにするかまたは停止させる；あるいは
（ｄ）患者における疾患または医学的状態の症状を緩和する。

語句「β_２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患または状態」とは、β_２アドレナリン作用性レセプター活性と関連していることが現在までに認められたかまたは将来見出される、全ての疾患状態および／または状態を包含する。このような疾患状態としては、気管支収縮性疾患または肺疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および気腫が挙げられる）、ならびに神経学的障害および心臓障害が挙げられるがこれらに限定されない。β_２アドレナリン作用性レセプター活性はまた、早産での分娩（米国特許第５，８７２，１２６号を参照のこと）およびいくつかの種類の炎症（ＷＯ ９９／３０７０３および米国特許第５，２９０，８１５号を参照のこと）に関連することが公知である。

用語「等張性」は、本明細書中で用いられる場合、生理学的流体の浸透圧と等しいかまたは類似の浸透圧を有することを意味する。体液は正常では、塩化ナトリウムの０．９％（ｗ／ｖ）水溶液の浸透圧に相当するとしばしば記載される浸透圧を有する。

用語「緩衝液」または「緩衝化」は、本明細書中で用いられる場合、弱酸およびその共役塩基の両方を含む溶液であって、酸または塩基の添加の際のそのｐＨ変化がごくわずかである溶液をいう。用語「緩衝剤」とは、溶液中に含まれることによって緩衝化溶液を提供する種をいう。

本発明は、結晶形態のＮ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩を提供する。本明細書中で用いられる場合、用語「二塩酸塩」および「本発明の２ＨＣｌ塩」とは、遊離塩基物質１モルあたり、約１．６５当量と約２．１０当量との間の塩素、好ましくは約１．９０当量と約２．０５当量との間の塩素を有する物質をいう。

本発明の結晶形態は、１５．６１±０．２、１６．３２±０．２、１９．５０±０．２、２４．２５±０．２、２４．９２±０．２、２５．４５±０．２、２８．６７±０．２、および３１．１６±０．２からなる群より選択される２θ値での２以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。特に、本発明の結晶形態は、２４．２５±０．２、２４．９２±０．２、２５．４５±０．２という２θ値での回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

本発明はさらに、１５．６１±０．２、１６．３２±０．２、１９．５０±０．２、２４．２５±０．２、２４．９２±０．２、２５．４５±０．２、２８．６７±０．２、および３１．１６±０．２からなる群より選択される２θ値での２以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンの結晶状塩酸塩を提供する。

Ｘ線粉末回折の分野で周知であるように、ＸＲＰＤスペクトルの相対ピーク高さは、サンプル調製および機器の形状に伴って行われねばならない多数の要因に依存するが、ピーク位置は、実験の詳細には比較的非感受性である。従って、化合物１の結晶状２ＨＣｌ塩はまた、ピーク位置が、図１に示されたピーク位置に実質的に相当するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

この結晶形態の本発明の２ＨＣｌ塩は、６９６±１ｃｍ^−１、７５２±１ｃｍ^−１、７８７±１ｃｍ^−１、８２７±１ｃｍ^−１、８７３±１ｃｍ^−１、９７０±１ｃｍ^−１、９８６±１ｃｍ^−１、１０２０±１ｃｍ^−１、１０５５±１ｃｍ^−１、１０６６±１ｃｍ^−１、１１０１±１ｃｍ^−１、１１９７±１ｃｍ^−１、１２９３±１ｃｍ^−１、１３７１±１ｃｍ^−１、１４４０±１ｃｍ^−１、１５４２±１ｃｍ^−１、１５９７±１ｃｍ^−１、１６５８±１ｃｍ^−１、２９５２±１ｃｍ^−１、３３７２±１ｃｍ^−１、および３５５５±１ｃｍ^−１における有効吸収帯を示すその赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。

本発明の結晶状２ＨＣｌ塩は、図２に示される通り、約２００℃での吸熱熱流の発生を示すその示差走査熱分析トレースによって、なおさらに特徴付けられる。何らかの作用理論に束縛されないが、ＤＳＣトレースと熱重量分析データとの比較は、温度が約２００℃の発生温度より上で走査される場合、本発明の結晶形態が同時の融解および分解を示すという推論を支持する。

本発明の結晶状２ＨＣｌ塩は、高温および湿度への曝露の際に安定であることが実証されている。例えば、４０℃および７５％湿度にて３０日間の貯蔵後、ＤＳＣによる分析は、検出可能な差がないことを示し、そして高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析は、結晶化によって直接的に得られた形態の結晶物質または粉砕された物質のいずれにおいても認められ得る化学的分解がないことを示す。別の試験では、本発明の結晶物質の化学的純度は、４０℃および７５％湿度にて６ヶ月間の貯蔵後に本質的に変化していなかった。

本発明の物質は、約１μｍと約１０μｍとの間のサイズを有する粒子として提供され得、これは、一般に、吸入による投与に適切な粒子サイズ範囲と受け入れられている。従って、本発明の化合物１の結晶状２ＨＣｌ塩は、薬学的組成物（特に、吸入によって投与されるために処方される薬学的組成物）の調製のために適切である。

本発明の結晶状二塩酸塩は、少なくとも２当量の塩酸を、極性溶媒中に溶解した活性な化合物１に添加することにより形成され得る。結晶化を誘導するために、好ましくは、２ＨＣｌ生成物が結晶化される溶液は、体積：体積で、約４：１〜約１０：１のイソプロパノール：水の比で、イソプロパノールおよび水を含む。より好ましくは、イソプロパノール：水の比は、体積：体積で、約４：１〜約７：１である。この水成分は、極性溶媒中に存在してもよく、または塩酸水溶液として導入されてもよい。好ましくは、総溶媒：遊離塩基物質の比は、体積（ｍＬ）：重量（ｇ）で、約１５：１〜約５０：１である。必要に応じて、化合物１および極性溶媒の混合物は、遊離塩基を溶解するために加熱され得、そして得られる混合物は、塩酸の添加の前に室温に冷却され得る。

例えば、この結晶状２ＨＣｌ塩は、約４０℃と約６０との間の温度において化合物１をイソプロパノール中に溶解し、室温まで冷却し、塩酸水溶液を添加し、そして結晶化の間攪拌することにより形成され得る。この結晶状生成物は、濾過によって単離され得、そして減圧下で乾燥され得る。それゆえ、１つの局面では、本発明は、上記のプロセスによって生成される結晶状塩酸塩を提供する。

必要に応じて、この結晶状２ＨＣｌ塩は、この結晶状塩を上記の通りに極性溶媒中に再度溶解することにより、再結晶され得る。再結晶した生成物が、遊離塩基１モルあたり２当量のＨＣｌを有することを確実にするために、特に、グラムスケールよりも大きなスケールでこの生成物を調製する場合、塩酸は、極性溶媒中に含まれ得る。これらの調製において、遊離塩基１モル当り約０．５当量と約１．５当量との間（例えば、約１当量）のＨＣｌが通常、極性溶媒中に含まれる。

以下の実施例７ａおよび７ｂに例示されるように、この結晶状２ＨＣｌ塩は、イソプロパノールと水との混合物中に、高温で溶解し、必要に応じて塩酸を添加し、イソプロパノールで希釈し、そして攪拌しながら室温まで冷却することにより、再結晶され得る。この生成物は、濾過によって単離され得、そして減圧下で乾燥され得る。

本発明はまた、ネブライザ投与に適切である、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩（本明細書中以下、「活性な塩」）を含む、水性薬学的組成物を提供する。あるいは、この水性薬学的組成物は、筋肉内注射または静脈内注射によって投与され得る。この活性な塩は、好ましくは、上記の結晶状２ＨＣｌ塩として結晶形態で提供される。本発明のエアゾール処方物は、この活性な塩を、約４と約６との間、好ましくは約５と約５．５との間、より好ましくは約５のｐＨに緩衝化された水溶液中に含む。

本発明による処方物は、溶液１グラムあたり、約０．０６μｇと約１．２ｍｇとの間、好ましくは約０．２９μｇと約２３４μｇとの間のＮ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩を含む。

本発明の処方物中のこの二塩酸塩の量は、溶液１グラムあたり約０．０５μｇと約１ｍｇ，との間、好ましくは約０．２５μｇと約２００μｇとの間の遊離塩基活性薬剤（化合物１）に相当する。

この水性薬学的組成物は、薬学的に受容可能な緩衝剤を用いて処方される。薬学的に受容可能な緩衝剤は、溶液中にそのプロトン化形態および脱プロトン化形態で存在する。この緩衝剤は、この溶液のｐＨを指定範囲に維持するために、酸またはこの塩の対応する塩（好ましくは、ナトリウム塩）として導入される。適切な薬学的緩衝剤の例としては、クエン酸塩種、リン酸塩種、硫酸塩種、酢酸塩種、コハク酸塩種、マレイン酸塩種および酒石酸塩種が挙げられる。クエン酸塩緩衝化溶液が好ましい。この処方物は、好ましくは、塩化ナトリウムを用いて等張性に調整される。

さらに、この処方物は、溶液１グラムあたり約１ｍｇまでの薬学的に受容可能な界面活性剤（例えば、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８５）など）を必要に応じて含み得る。この処方物は、適切に滅菌され得る。

従って、本発明の適切な薬学的処方物は、以下からなる：
（ａ）０．０６μｇ〜１１．７ｍｇの活性な塩；
（ｂ）０．０２１ｍｇ〜２１ｍｇのクエン酸；
（ｃ）０ｍｇ〜１１ｍｇのＮａＣｌ；
（ｄ）０ｍｇ〜１ｍｇの界面活性剤；
（ｅ）４と６との間にｐＨを調整するためのＮａＯＨ；
（ｆ）１ｇにするための水。

好ましい薬学的処方物は、以下からなる：
（ａ）０．２９μｇ〜２３４μｇの活性な塩；
（ｂ）０．２１ｍｇ〜２１ｍｇのクエン酸；
（ｃ）８ｍｇ〜１０ｍｇのＮａＣｌ；
（ｄ）５と５．５との間にｐＨを調整するためのＮａＯＨ；
（ｆ）１ｇにするための水。

本発明はまた、水性エアゾール処方物を調製するためのプロセスを提供する。本発明のプロセスによれば、この活性な塩（好ましくは、本発明の結晶状２ＨＣｌ塩）は、この緩衝剤の酸性水溶液中に溶解され、これは、酸として提供される。次いで、ｐＨが、塩基（例えば、ＮａＯＨ）の添加によって調整される。例えば、クエン酸は、０．９％塩化ナトリウム溶液に添加される。この活性薬剤は、酸性生理食塩水溶液中に溶解される；２．５付近の初期ｐＨを有する溶液を提供する。次いで、この溶液が所望のｐＨを有するまで、このｐＨは、１Ｎ ＮａＯＨを徐々に添加することによって調整される。この残りの量の０．９％塩化ナトリウム溶液は、所望の総溶液重量を提供するために提供される。界面活性剤がこの処方物中に含まれる場合、この界面活性剤は、この緩衝剤の導入の前にこの塩化ナトリウム溶液と混合され得る。

驚くべきことに、上記の通りに調製された、溶液１グラムあたり０．１ｍｇの活性化合物１を有するネブライザ溶液は、貯蔵の際に安定であることが実証された。酒石酸フォルモテロールに関して米国特許第６，０４０，３４４号に報告された状況とは対照的に、本発明の場合には、高圧力液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に基づくアッセイ方法によって決定したところ、室温での４ヶ月間の貯蔵後、受容可能でない化学分解は観察されなかった。さらに、ネブライザ溶液の遊離塩基組成は、５℃での９ヶ月間の貯蔵後、本質的に変化していなかった。

（活性な薬剤の合成）
活性な薬剤であるＮ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（化合物１）は、以下のスキームに示され、そして以下の実施例にさらに記載されるように、容易に入手可能な出発物質から合成され得る。特定のプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるが、他のプロセス条件もまた、そうでないと言及されない限り用いられ得ることが認識される。

（スキーム）

中間体２は、２−（４−アミノフェニル）エチルアミンと（Ｒ）−スチレンオキシドとのカップリングによって調製され得る。このアミンは、必要に応じて塩として提供され、４−アミノ基を実質的に脱プロトン化するために、約１８より大きなｐＫ_ａ値を有する塩基の約１当量と約１．２当量との間のとまず反応される。この（Ｒ）−スチレンオキシドは、このアミン反応の生成物に添加される。反応物の化学量論が、この反応の生成物の純度に影響を与え得ることが観察されている。この（Ｒ）−スチレンオキシドの完全消費を確実にするために、好ましくは１当量未満のこのスチレンオキシド反応物が用いられる。例えば、１．０当量の２−（４−アミノフェニル）エチルアミン、１．１５当量の塩基、および０．９５当量の（Ｒ）−スチレンオキシドの化学量論が有効であることが見出された。

有用な塩基性化合物としては、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（あるいは、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）としても公知）、リチウムジイソプロピルアミド、およびｎ−ブチルリチウムが挙げられる。この反応は、好ましくは、極性非プロトン溶媒（例えば、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（ＤＭＰＵ））を含む溶媒系中で行われる。非プロトン極性溶媒のさらなる例としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラメチルエチレンジアミン、およびヘキサメチルホスホルアミドが挙げられる。

本発明によるプロセスでは、保護基は、反応物において必要とされない。さらに、本発明の条件下では、所望のレジオ異性体が、有意な量で形成される。アニリンを脱プロトン化し得る強塩基が含まれない場合、この反応は、主に、エポキシドの末端開裂から生じる所望でないレジオ異性体を生じる。この溶媒系にこの極性非プロトン溶媒を含むことにより、このアニリンの脱プロトン化から形成されたアニオンがこの溶液中に残存する。

水性抽出後、カップリング反応の生成物は、塩酸水溶液の添加により、溶媒（例えば、イソプロパノール）から塩酸塩として結晶化される。この結晶化生成物は、反応の間に形成された副生成物から所望の生成物を効率的に分離する。この塩酸塩は、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で再度溶解されて、２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミン（２）が提供される。

対応する（Ｓ）立体異性体である２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミンは、中間体２の合成についての上記手順において（Ｓ）−スチレンオキシドで（Ｒ）−スチレンオキシドを置換することにより調製され得る。

（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタノール（３）は、米国特許第６，２６８，５３３号Ｂ１；およびＲ．Ｈｅｔｔら，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９８，２，９６−９９に記載の通りに調製され得る。中間体３はまた、Ｈｏｎｇら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，６６３１によって記載される手順と同様の手順；または米国特許第５，４９５，０５４号に記載される手順と同様の手順を用いて調製され得る。中間体４，２−ブロモ−（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタン（３のヒドロキシル位置に保護基ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）を含む）は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解した中間体３へのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）およびイミダゾールの添加によって形成され得る。

中間体２および中間体４は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を溶媒として用い、炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムを添加し、そして約１４０℃に加熱して中間体５（Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミン）を形成することにより、カップリングされる。このＴＢＳ保護基は５から除去され、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解され、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（ＴＲＥＡＴ ＨＦ）の添加により、中間体６（Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミン）が単離の際に得られる。ベンジル保護基は、活性炭担持パラジウムを用いて接触水素化によって中間体６から除去されて、活性化合物１が提供される。

（薬学的組成物および送達デバイス）
本発明の結晶形態の２ＨＣｌ塩は、吸入による投与用に処方される薬学的組成物を調製するために有利に用いられる。薬学的吸入デバイスは一般に、ネブライザ吸入器、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、および計量吸入器（ＭＤＩ）に分類される。従来のネブライザデバイスは、治療薬剤を、患者の気道へと運ばれるミストとして噴霧する高速空気の流れを生じる。上記に開示される通り、ネブライザ投与用に処方された水性薬学的組成物は、本発明の１つの局面を構成する。あるいは、この治療薬剤は、呼吸可能なサイズの微粉化粒子の懸濁物としてネブライザ投与用に処方され得、ここで、微粉化粒子とは代表的に、粒子の約９０％以上が約１０μｍ未満の直径を有するものと定義される。

適切なネブライザデバイスは、商業的に、例えば、ＰＡＲＩ ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって提供される。他のネブライザデバイスは、例えば、米国特許第６，１２３，０６８号に開示されている。本発明の水性処方物のアリコートは、ネブライザデバイスによる送達に適切な無菌容器（例えば、単位用量容器）に充填される。従って、本発明はさらに、ネブライザデバイス、および内容物が本発明の処方物を含む容器を備えるキットを提供する。このようなデバイスの実際の送達体積に依存して、処方物の濃度は、患者に適切な用量を提供するように調整され得る。処方物中に界面活性剤を含めることは、このような吸着が生じるに違いないネブライザ容器への活性薬剤の吸着を減少させることに有益であり得る。また、処方物中での界面活性剤の存在は、特定のデバイス中でのエアゾール化を改善し得る。

ＤＰＩは代表的に、治療薬剤を、呼息の間に患者の気流中に分散され得る自由な流れの粉末の形態で投与する。粉末を分散するために外部エネルギー源を用いる代替的ＤＰＩデバイスもまた開発されている。自由な流れの粉末を達成するために、この治療薬剤は、適切な賦形剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）とともに処方され得る。乾燥粉末処方物は、例えば、乾燥したラクトース粒子と化合物１の２ＨＣｌ塩の微粉化粒子とを合わせ、そして乾式ブレンドすることにより、作製され得る。あるいは、この薬剤は、賦形剤なしで処方され得る。この処方物は、乾燥粉末ディスペンサーに、または乾燥粉末送達デバイスとともに使用するための吸入カートリッジもしくはカプセルにローディングされる。

商業的に提供されるＤＰＩ送達デバイスの例としては、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）（例えば、米国特許第５，０３５，２３７号を参照のこと）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第６，３７８，５１９号を参照のこと）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）（例えば、米国特許第４，５２４，７６９号を参照のこと）；およびＲｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第４，３５３，３６５号を参照のこと）が挙げられる。適切なＤＰＩデバイスのさらなる例は、米国特許第５，４１５，１６２号、同第５，２３９，９９３号および同第５，７１５，８１０号ならびにこれらの中での参考文献に記載される。

ＭＤＩは代表的に、圧縮されたプロペラントガスを用いて、測定された量の治療薬剤を吐出する。ＭＤＩ投与用処方物としては、液化プロペラント中の活性成分の溶液または懸濁物が挙げられる。クロロフルオロカーボン（例えば、ＣＣｌ_３Ｆ）がプロペラントとして従来用いられているが、オゾン層に対するこれらの薬剤の有害な影響に関する懸念に起因して、ヒドロフルオロアルカン（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｏａｌｋｌａｎｅ）（ＨＦＡ）（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ ２２７）を用いた処方物が開発されている。ＭＤＩ投与用のＨＦＡ処方物のさらなる成分としては、共溶媒（例えば、エタノール、ペンタン、または微量の水）；および界面活性剤（例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチン、およびグリセリン）が挙げられる（例えば、米国特許第５，２２５，１８３号、ＥＰ ０７１７９８７ Ａ２、およびＷＯ ９２／２２２８６を参照のこと）。

従って、ＭＤＩ投与用の適切な処方物は、約０．００１重量％〜約２重量％の本発明の結晶形態、約０重量％〜約２０重量％のエタノール、および約０重量％〜約５重量％の界面活性剤を含み得、残りは、ＨＦＡプロペラントである。１つのアプローチでは、処方物を調製するために、冷却または加圧されたヒドロフルオロアルカンが、本発明の結晶形態、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含むバイアルに添加される。懸濁物を調製するために、この薬学的塩は、微粉化粒子として提供される。この処方物は、エアゾールキャニスターにローディングされ、これは、ＭＤＩデバイスの一部を形成する。ＨＦＡプロペラントでの使用について特異的に開発されたＭＤＩデバイスの例は、米国特許第６，００６，７４５号および同第６，１４３，２２７号に提供される。

代替のアプローチでは、懸濁物処方物は、本発明の結晶物質の微粉化粒子に対して界面活性剤のコーティングを噴霧乾燥することにより調製される（例えば、ＷＯ ９９／５３９０１およびＷＯ ００／６１１０８を参照のこと）。呼吸可能な粒子を調製するプロセス、ならびに吸入投与に適切な処方物およびデバイス適切のさらなる例については、米国特許第６，２６８，５３３号、同第５，９８３，９５６号、同第５，８７４，０６３号、および同第６，２２１，３９８号、ならびにＷＯ ９９／５５３１９およびＷＯ ００／３０６１４を参照のこと。

本発明の活性薬剤である化合物１は、広範囲の投薬量で有効であり、一般に、治療有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置されるべき状態、選択された投与経路、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などを含めた関連する状況を考慮して、医師によって決定されることが理解される。

吸入投与用の治療薬剤の適切な用量は、約０．０５μｇ／日〜約１０００μｇ／日、好ましくは約０．１μｇ／日〜約５００μｇ／日の一般的範囲にある。特定の送達デバイスに特有の、肺に送達される活性薬剤の割合は、吸入投与のための適切な用量を決定する際に考慮されることが理解される。

化合物は、定期的投与において投与され得る：毎週、１週間に複数回、毎日または１日に複数投与。処置レジメンは、長期間（例えば、数週間または数ヶ月）にわたる投与を必要としてもよく、または処置レジメンは、慢性投与を必要としてもよい。経口投与のための適切な用量は、約０．０５μｇ／日〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約０．５μｇ／日〜約１０００μｇ／日の一般的範囲にある。

従って、本発明は、哺乳動物における、β_２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の化合物１の結晶状二塩酸塩またはこの化合物１の結晶状二塩酸塩を含む治療有効量の薬学的組成物をこの哺乳動物に投与する工程を包含する。

本発明の活性薬剤活性薬剤はまた、１以上の他の治療薬剤とともに共投与され得る。例えば、本発明の薬剤は、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、抗コリン作用性薬剤（特に、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト）、他のβ_２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、抗感染性薬剤（例えば、抗生物質または抗ウイルス剤）または抗ヒスタミン剤から選択される１以上の治療薬剤と組み合わせて投与され得る。従って、本発明は、さらなる局面において、化合物１の二塩酸塩を１以上の治療薬剤（例えば、抗炎症剤、抗コリン作用性薬剤、別のβ_２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、抗感染性薬剤または抗ヒスタミン剤）と一緒に含む組み合わせを提供する。

他の治療薬剤は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で用いられ得る。適切な場合、他の治療薬剤は、光学的に純粋な立体異性体として用いられ得る。

適切な抗炎症剤としては、コルチコステロイドおよびＮＳＡＩＤが挙げられる。本発明の化合物との組み合わせで用いられ得る適切なコルチコステロイドは、抗炎症活性を有する、経口コルチコステロイドおよび吸入されるコルチコステロイドならびにそれらのプロドラッグである。例としては、以下が挙げられる：メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロン酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）、シクレソニド、ブチキソコルト（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）プロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６。好ましいコルチコステロイドとしては、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられ、より好ましくは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルである。

適切なＮＳＡＩＤとしては、以下が挙げられる：クロモグリク酸ナトリウム；ネドロクロミル（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）ナトリウム；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４インヒビターまたは混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビター）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテロイカスト（ｍｏｎｔｅｌｅｕｋａｓｔ））；ロイコトリエン合成のインヒビター；ｉＮＯＳインヒビター；プロテアーゼインヒビター（例えば、トリプターゼおよびエラスターゼインヒビター）；β−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシンレセプターアゴニストもしくアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト（例えば、インターロイキン抗体（αＩＬ抗体）、特に、αＩＬ−４治療剤、αＩＬ−１３治療剤またはそれらの組み合わせ）；またはサイトカイン合成のインヒビター。適切な他のβ_２−アドレノレセプターアゴニストとしては、以下が挙げられる：サルメテロール（例えば、キシナホエートとして）、サルブタモール（例えば、硫酸塩または遊離塩基として）、フォルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、フェノテロールまたはテルブタリンおよびそれらの塩。

また興味深いのは、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターまたは混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビターと組み合わせた本発明の活性薬剤の使用である。本発明のこの局面において有用なＰＤＥ４特異的インヒビターは、ＰＤＥ４酵素を阻害することが公知であるかまたはＰＤＥ４インヒビターとして作用することが見出されており、そして単にＰＤＥ４インヒビターである、任意の化合物であり得る。好ましい化合物は、シス４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］である。

他の目的の化合物としては、以下が挙げられる：
１９９６年９月３日に発行された米国特許第５，５５２，４３８号に示される化合物；この特許およびそれが開示する化合物は、本明細書中に参考として援用される。米国特許第５，５５２，４３８号に開示される特に目的の化合物は、ｃｉｓ−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロマラスト（ｃｉｌｏｍａｌａｓｔ）としても公知）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態である；
エルビオン（ｅｌｂｉｏｎ）からのＡＷＤ−１２−２８１（Ｈｏｆｇｅｎ，Ｎ．ら，第１５回ＥＦＭＣ Ｉｎｔ Ｓｙｍｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（９月６日〜１０日，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ）１９９８年，Ａｂｓｔ Ｐ．９８；ＣＡＳ参照番号２４７５８４０２０−９）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）と称される９−ベンジルアデニン誘導体；ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）と特定されてＰｆｉｚｅｒに属するベンゾジアゼピンＰＤＥ４インヒビター；ＷＯ９９／１６７６６において協和発酵によって開示されるベンゾジオキソール（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｅ）誘導体；協和発酵からのＫ−３４；ＮａｐｐからのＶ−１１２９４Ａ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ，Ｌ．Ｊ．ら，Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｊ［Ａｎｎｕ Ｃｏｎｇ Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｓｏｃ（９月１９日〜２３日，Ｇｅｎｅｖａ）１９９８年］１９９８，１２（補遺２８）：Ａｂｓｔ Ｐ２３９３）；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎからのロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびフタラジノン（ｐｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）（ＷＯ９９／４７５０５、この開示は、本明細書中に参考として援用される）；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ（現在、Ａｌｔａｎａ）によって調製されて公開されている、プーマフェントリン（Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ）（混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビターである、（−）−ｐ−［（４ａＲ^＊，１０ｂＳ^＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンゾアミド）；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａにより開発中のアロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）；ＶｅｒｎａｌｉｓからのＶＭ５５４／ＵＭ５６５；またはＴ−４４０（田辺製薬；Ｆｕｊｉ，Ｋ．ら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，１９９８，２８４（１）：１６２）、およびＴ２５８５。

他の可能なＰＤＥ−４および混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビターとしては、ＷＯ０１／１３９５３に列挙されるものが挙げられる。ＷＯ０１／１３９５３の開示は、本明細書中に参考として援用される。

適切な抗コリン作用性薬剤は、ムスカリン性レセプターにおいてアンタゴニストとして作用する化合物（特に、Ｍ_１レセプター、Ｍ_２レセプターもしくはＭ_３レセプター、またはこれらの組み合わせのアンタゴニストである化合物）である。例示的な化合物としては、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンなどによって例示されるような、ベラドンナ植物のアルカロイドが挙げられる；これらの化合物は、通常、３級アミンである塩として投与される。これらの薬物（特に、その塩形態）は、多数の商業的供給源から容易に入手可能であるか、または以下を知らせる（ｗｉｔ）ことにより、文献のデータから調製され得る：
アトロピン−ＣＡＳ−５１−５５−８またはＣＡＳ−５１−４８−１（無水形態）、硫酸アトロピン−ＣＡＳ−５９０８−９９−６；酸化アトロピン−ＣＡＳ−４４３８−２２−６またはそのＨＣｌ塩−ＣＡＳ−４５７４−６０−１および硝酸メチルアトロピン−ＣＡＳ−５２−８８−０。

ホマトロピン−ＣＡＳ−８７−００−３、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−５１−５６−９、臭化メチル塩−ＣＡＳ−８０−４９−９。

ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）−ＣＡＳ−１０１−３１−５、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−３０６−０３−６および硫酸塩−ＣＡＳ−６８３５−１６−１。

スコポラミン−ＣＡＳ−５１−３４−３、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−６５３３−６８−２、臭化メチル塩−ＣＡＳ−１５５−４１−９。

好ましい抗コリン作用性としては、イピラトロピウム（例えば、臭化物として）、Ａｔｒｏｖｅｎｔの名称で販売される、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）（例えば、臭化物として）（ＣＡＳ−１３９４０４−４８−１）が挙げられる。また目的であるのは、以下である：メタンテリン（ＣＡＳ−５３−４６−３）、臭化プロパンテリン（ＣＡＳ−５０−３４−９）、臭化メチルアニソトロピンまたはＶａｌｐｉｎ ５０（ＣＡＳ−８０−５０−２）、臭化クリジニウム（Ｑｕａｒｚａｎ、ＣＡＳ−３４８５−６２−９）、コピロレート（ｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド（ＣＡＳ−７１−８１−８）、臭化メペンゾレート（米国特許第２，９１８，４０８号）、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ、ＣＡＳ−４３１０−３５−４）およびヘキソシクリウム（ｈｅｘｏｃｙｃｌｉｕｍ）メチルスルフェート（Ｔｒａｌ、ＣＡＳ−１１５−６３−９）。塩酸シクロペントレート（ＣＡＳ−５８７０−２９−１）、トロピカミド（ＣＡＳ−１５０８−７５−４）、塩酸トリヘキシフェニジル（ＣＡＳ−１４４−１１−６）、ピレンゼピン（ＣＡＳ−２９８６８−９７−１）、テレンゼピン（ｔｅｌｅｎｚｅｐｉｎｅ）（ＣＡＳ−８０８８０−９０−９）、ＡＦ−ＤＸ １１６、またはメトクラミン（ｍｅｔｈｏｃｔｒａｍｉｎｅ）、ならびにＷＯ０１／０４１１８に開示される化合物もまた参照のこと。ＷＯ０１／０４１１８の開示は、本明細書中に参考として援用される。

適切な抗ヒスタミン剤（Ｈ_１−レセプターアンタゴニストとも呼ばれる）としては、Ｈ_１−レセプターを阻害することが公知であって、ヒトでの使用が安全である多数のアンタゴニストのうちの任意の１以上が挙げられる。全て、Ｈ_１−レセプターとヒスタミンとの相互作用の可逆的な競合インヒビターである。これらのインヒビターの大多数（大部分は第１世代のアンタゴニスト）は、それらのコア構造に基づいて、エタノールアミン、エチレンジアミンおよびアルキルアミンと特徴付けられる。さらに、他の第１世代抗ヒスタミン剤としては、ピペラジンおよびフェノチアジンに基づいて特徴付けられ得るものが挙げられる。第２世代のアンタゴニスト（これは、非沈静性である）は、これらがコアエチレン基（アルキルアミン）を保持するかまたはピペラジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）もしくはピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）を有する３級アミン基を模倣するという点で、同様の構造−活性関係を有する。例示的なアンタゴニストは、以下の通りである：
エタノールアミン：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリネート。

エチレンジアミン：マレイン酸ピリラミン、トリペレナミンＨＣｌ、およびクエン酸トリペレナミン。

アルキルアミン：クロルフェニラミンおよびその塩（例えば、マレイン酸塩）、ならびにアクリバスチン。

ピペラジン：ヒドロキシジンＨＣｌ、ヒドロキシジンパモエート、シクリジンＨＣｌ、乳酸シクリジン、メクリジンＨＣｌ、およびセチリジンＨＣｌ。

ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチンＨＣｌ、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシ（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙ）アナログ、ならびにテルフェナジンおよびフェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）の塩酸塩または別の薬学的に受容可能な塩。

塩酸アゼラスタチンは、本発明の活性薬剤と組み合わせて用いられ得るなお別のＨ_１レセプターアンタゴニストである。

好ましい抗ヒスタミン剤の例としては、メタピリレンおよびロラタジンが挙げられる。

従って、本発明は、さらなる局面において、化合物１の結晶状二塩酸塩とコルチコステロイドとを含む組み合わせを提供する。

特に、本発明は、化合物１の結晶状二塩酸塩とプロピオン酸フルチカゾンとを含む組み合わせ；化合物１の結晶状二塩酸塩と６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルとを含む組み合わせ；および化合物１の結晶状二塩酸塩と６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステルとを含む組み合わせを提供する。

従って、本発明は、さらなる局面では、化合物１の結晶二塩酸塩とＰＤＥ４インヒビターとを含む組み合わせを提供する。

従って、本発明は、さらなる局面では、化合物１の結晶二塩酸塩と抗コリン作用性薬剤とを含む組み合わせを提供する。

従って、本発明は、さらなる局面では、化合物１の結晶二塩酸塩と抗ヒスタミン剤とを含む組み合わせを提供する。

従って、本発明は、さらなる局面では、化合物１の結晶二塩酸塩を、ＰＤＥ４インヒビターおよびコルチコステロイドとともに含む組み合わせを提供する。

従って、本発明は、さらなる局面では、化合物１の結晶二塩酸塩を、抗コリン作用性薬剤およびコルチコステロイドとともに含む組み合わせを提供する。

従って、本発明の薬学的組成物は、化合物１の結晶状二塩酸塩と、上記の通りの１以上の他の治療薬剤との組み合わせを必要に応じて含み得る。

他の治療薬剤は、水性溶液または水性懸濁物の形態で提供され得る。例えば、フルチカゾンプロピオネートの噴霧可能な懸濁物処方物は、米国特許第５，９９３，７８１号に記載される。従って、本発明の水性エアゾール薬学的組成物は、化合物１の二塩酸塩に加えて、別の治療薬剤を溶液形態または懸濁物形態で必要に応じて含み得る。

本発明の組み合わせの個々の化合物は、別個の薬学的処方物中でまたは合わせた薬学的処方物中で、連続的にまたは同時に投与され得る。既知の治療薬剤の適切な用量は、当業者によって容易に認識される。

さらなる局面によれば、本発明は、哺乳動物における、β_２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、化合物１の結晶状二塩酸塩と１以上の他の治療薬剤との組み合わせの治療有効量をこの哺乳動物に投与する工程を包含する。

さらに、本発明の結晶状塩は、他の形態の投与（例えば、経口投与または非経口投与）用に潜在的に処方され得る。この塩は、従来の薬学的キャリアおよび賦形剤と混合され得、そして散剤、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形態で用いられ得る。このような薬学的組成物は、約０．０５重量％〜約９０重量％（より一般的には約０．１％〜約３０％）の活性化合物を含む。本発明の結晶状塩の処方物についてのさらなる適切な薬学的キャリアは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００に見出され得る。

以下の非限定的な実施例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。ここで、活性成分は、結晶状Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩と定義される。

（処方物実施例１）
溶液１グラム当り０．１ｍｇの活性化合物（化合物１）を有するネブライザ投与用の水性エアゾール処方物を、以下の手順によって調製した。クエン酸（７５５．８ｍｇ）を、０．９％塩化ナトリウム溶液（３２５．７ｇ）を詰めた容器に添加した。活性成分（４２．３ｍｇ）をこの塩化ナトリウム溶液に添加し、そして得られる混合物を５分間攪拌し、そして７分間超音波処理してこの活性成分を溶解した。この溶液の最初のｐＨは、２．５４であると決定された。１Ｎ ＮａＯＨ（７．１ｇ）をこの溶液にゆっくりと添加して、５．００の最終ｐＨを得た。さらなる量の０．９％塩化ナトリウム溶液（２６．７ｇ）を添加し、そして得られる溶液を攪拌して、水性処方物（３６０．３ｇ）を得た。

（処方物実施例２）
溶液１グラム当り０．１５ｍｇのこの活性化合物（化合物１）を有する１ｇのネブライザ投与用水性エアゾール処方物を調製するために、クエン酸（２．１ｍｇ）を、０．９％塩化ナトリウム溶液（０．９ｇ）を詰めた容器に添加する。活性成分（０．１７５５ｍｇ）をこの塩化ナトリウム溶液に添加し、そして得られる混合物を攪拌し、そしてこの活性成分が溶解するまで超音波処理する。この溶液の最初のｐＨは、２．５である。１Ｎ ＮａＯＨ（１９．６ｍｇ）をゆっくりと添加して、この溶液のｐＨを５．０に調整する。さらなる量の０．９％塩化ナトリウム溶液（７８．１ｍｇ）を添加してこの溶液の重量を１ｇに調整し、そして得られる溶液を攪拌する。

（処方物実施例３）
溶液１グラム当り１０μｇの化合物１の濃度の水性エアゾール処方物は、以下の成分を用いて、実施例２の手順に従って処方され得る：

（処方物実施例４）
溶液１グラム当り０．１５ｍｇの化合物１の濃度の水性エアゾール処方物は、以下の成分を用いて、実施例２の手順に従って処方され得る：

（処方物実施例５）
溶液１グラム当り０．１５ｍｇのこの活性化合物（化合物１）を有する１ｇのネブライザ投与用水性エアゾール処方物を調製するために、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（０．０１ｍｇ）を、容器中の０．９％塩化ナトリウム溶液（０．９ｇ）と混合する。クエン酸（２．１ｍｇ）をこの塩化ナトリウム溶液に添加し、次いでこの活性成分（０．１７５５ｍｇ）を添加する。得られる混合物を攪拌し、そしてこの活性成分が溶解するまで超音波処理する。この溶液の最初のｐＨは、約２．５である。１Ｎ ＮａＯＨ（１９．６ｍｇ）をゆっくりと添加することにより、この溶液のｐＨは、５．０に調整される。さらなる量の０．９％塩化ナトリウム溶液を添加してこの溶液の重量を１ｇに調整し、そして得られる溶液を攪拌する。

（処方物実施例６）
溶液１グラム当たり０．１５ｍｇの化合物１の濃度を有する水性エアゾール処方物を、以下の成分を用いて実施例５の手順に従って処方し得る：

（処方物実施例７：安定性試験）
実施例１においての通りに調製した処方物のアリコートを、−２０℃、５℃、室温および４０℃にて保存した。サンプルを、ＨＰＬＣによる分析のために１ヶ月間隔で取り出した。ＨＰＬＣ分析を、３５℃にて平衡化したＺｏｒｂａｘ ＲＰ−ｂｏｎｕｓ、Ｃ１４、２５ｃｍ×４．６ｍｍカラムを用いて行った。用いた移動相は、以下であった：Ａ：９８：２の水：アセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡ；およびＢ：１０：９０の水：アセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡ。検出を、２１５ｎｍでのＵＶ吸光度によって検出した。１．０ｍＬ／分の流速および２０分間かけた０％Ｂから６０％Ｂへの勾配を利用した。示した期間の後に残っており、−２０℃にて保存したサンプルに対して正規化した活性化合物１のパーセントを以下の表１に示す。

第２の安定性試験では、アリコートを上記の通りに調製し、そして保存した。サンプルを、ＨＰＬＣによる分析のために種々の間隔で取り出した。ＨＰＬＣ分析を、３０℃にて平衡化したＭＡＣ ＭＯＤ Ａｃｅ−５、Ｃ１８、２５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍカラムを用いて実施した。移動相は上記の通りであった。検出を、２４４ｎｍでのＵＶ吸光度によって行った。開始条件は、６％相Ｂであった。１．０ｍＬ／分の流速および２５分かけた６％Ｂから３０％Ｂへの勾配、１０分間の３０％Ｂから６０％Ｂへの勾配、および２分間の６０％Ｂから１００％Ｂへの勾配を利用した。化合物１の保持時間は、約２０分間であった。示した期間の後に残っており、−２０℃にて保存したサンプルに対して正規化した活性化合物１のパーセントを以下の表２に示す。

（処方物実施例８：他の薬学的組成物）
（処方物実施例８Ａ）
本実施例は、本発明の結晶状２ＨＣｌ塩の経口投与用の代表的薬学的組成物の調製を例示する：

上記の成分を混合し、そして硬質シェルゼラチンカプセル中に導入する。

（処方物実施例８Ｂ）
本実施例は、本発明の結晶状２ＨＣｌ塩の経口投与用の別の代表的薬学的組成物の調製を例示する：

上記成分を密接に混同し、そして圧縮して、単一スコア化錠剤（ｓｉｎｇｌｅ ｓｃｏｒｅｄ ｔａｂｌｅｔ）とした。

（処方物実施例８Ｃ）
本実施例は、本発明の結晶状２ＨＣｌ塩の経口投与用の代表的薬学的組成物の調製を例示する。

経口懸濁物を、以下の組成を有するように調製する。

（処方物実施例８Ｄ）
本実施例は、本発明の結晶状２ＨＣｌ塩を含む代表的薬学的組成物の調製を例示する。

以下の組成を有する、ｐＨ４に緩衝化された注射可能な調製物を調製する：

（処方物実施例８Ｅ）
本実施例は、本発明の結晶状２ＨＣｌ塩を用いた注射用の代表的約学的組成物の調製を例示する。

再構成した溶液を、２０ｍＬの無菌水を１ｍｇの本発明の化合物に添加することにより調製する。次いで、使用前に、この溶液を、この活性化合物と適合性である静脈内流体２００ｍＬで希釈する。このような流体は、５％デキストロース溶液、０．９％塩化ナトリウム、または５％デキストロースと０．９％塩化ナトリウムとの混合物から選択される。他の例は、乳酸加リンゲル注射液、乳酸加リンゲル注射液＋５％デキストロース注射液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍおよび５％デキストロース、Ｉｓｏｌｙｔｅ Ｅ、およびアシル化リンゲル注射液である。

（処方物実施例８Ｆ）
本実施例は、本発明の結晶状２ＨＣｌ塩の局所適用用の代表的薬学的組成物の調製を例示する。

水以外の上記の成分の全てを合わせ、そして攪拌しながら６０℃に加熱する。次いで、６０℃の十分な量の水を、激しく攪拌しながら添加して、これらの成分を乳化し、次いで水を、１００ｇになるように添加する。

（処方物実施例８Ｇ）
本実施例は、吸入カートリッジにおける使用のための、本発明の２ＨＣｌ塩を含む乾燥粉末処方物の調製を例示する。

吸入カートリッジに、以下の成分を有する薬学的組成物を充填する：

この活性成分を、ラクトースとのブレンドの前に微粉化する。このカートリッジの内容物を、粉末吸入器を用いて投与する。

（処方物実施例８Ｈ）
本実施例は、乾燥粉末吸入デバイスにおける使用のための、本発明の結晶状２ＨＣｌ塩を含む乾燥粉末処方物の調製を例示する。

１：２００の微粉化活性成分：ラクトースの比のバルク処方物比を有する薬学的組成物を調製する。この組成物を、１用量あたり２５μｇの活性薬物成分を送達し得る乾燥粉末吸入デバイスに詰める。

（処方物実施例８Ｉ）
本実施例は、計量吸入器における使用のための、本発明の結晶状２ＨＣｌ塩を含む処方物の調製を例示する。

１０μｍ未満の平均サイズを有する微粉化粒子として５ｇの活性化合物を、１００ｍＬの鉱物質除去水中に溶解した０．５ｇのトレハロースおよび０．５ｇのレシチンから形成されたコロイド状溶液に分散することにより、５％活性成分、０．５％レシチン、および０．５％トレハロースを含む懸濁物を調製する。この懸濁物を噴霧乾燥し、そして得られる物質を、１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子へと微粉化する。この粒子を、加圧された１，１，１，２−テトラフルオロエタンを有するキャニスターへと充填する。

（処方物実施例８Ｊ）
本実施例は、計量吸入器における使用のための、本発明の結晶状２ＨＣｌ塩を含む処方物の調製を例示する。

１０μｍ未満の平均サイズを有する微粉化粒子として１０ｇの活性化合物を、２００ｍＬの鉱物質除去水中に溶解された０．２ｇレシチンから形成された溶液中に分散させることにより、５％活性成分および０．１％レシチンを含む懸濁物を調製する。この懸濁物を噴霧乾燥し、そして得られる物質を、１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子へと微粉化する。この粒子を、加圧された１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンを有するキャニスターへと充填する。

（処方物実施例８Ｋ〜８Ｏ）
処方物実施例８Ｋ〜８Ｏは、計量吸入器において使用するための、ヒドロフルオロアルカンプロペラント中の本発明の２ＨＣｌ塩の微粉化粒子の懸濁物を含む懸濁エアゾール処方物を例示する。この処方物を調製するために、冷却または加圧されたヒドロフルオロアルカンを、他の成分を含むバイアルに添加する。この処方物を、エアゾールキャニスターに充填する。

以下は、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（化合物１）の調製；ならびに化合物１の結晶状２ＨＣｌ塩の調製、特徴付け、および安定性試験を例示する。

（実施例１ａ：２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミンの合成）
１０００ｍＬの３口フラスコに、１０ｇ（７４ｍｍｏｌ）の２−（４−アミノフェニル）エチルアミンおよび１５ｍＬの１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（ＤＭＰＵ）を添加した。この反応フラスコには、オーバーヘッド撹拌子、１２５ｍＬの添加漏斗および温度計を取り付けた。この反応フラスコに窒素をパージし、そして冷水浴中に配置した。この添加漏斗に、８３ｍＬ（８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中１．０Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドをチャージした。このナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を、激しく攪拌しながら３０分間かけて滴下した。この添加漏斗を除去し、そしてゴム製の隔壁と交換した。（Ｒ）−スチレンオキシド（８．４ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を、１０分間かけてシリンジにより滴下した。温度が３５℃未満に維持されるように、添加速度を制御した。１時間後、この反応を、８８ｍＬの水の滴下によってクエンチした。この反応混合物を分液漏斗に移し、５６ｍＬの酢酸イソプロピルで希釈し、そして８４ｍＬ飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、８４ｍＬの水と８４ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液との混合物で２回洗浄し、最終的に８４ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をイソプロパノール（５５ｍＬの部分）から２回再濃縮し、次いでイソプロパノール（２３５ｍＬ）中に再溶解し、そして攪拌しながら７０℃まで加熱した。濃縮した塩酸（１３．２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を２分間かけて添加した。この混合物を室温まで冷却し、そして１４時間攪拌した。沈澱した生成物を濾過によって単離し、そしてイソプロパノールおよび酢酸イソプロピルで洗浄した。この生成物を減圧下で３時間乾燥し、次いで５６ｍＬの水に溶解し、そして分液漏斗に移した。酢酸イソプロピル（５６ｍＬ）および１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１９ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を添加した。この分液漏斗を振盪し、そして層を分離させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して生成物２を橙色〜褐色のオイルとして得た（１１ｇ、４４ｍｍｏｌ、５９％）。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_２Ｏについての計算値２５７．２；実測値２５７．２。

（実施例１ｂ：２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミン（２）（二塩酸塩）の合成）
５００ｍＬの３口フラスコに、１０ｇ（７４ｍｍｏｌ）の２−（４−アミノフェニル）エチルアミンおよび１５．２ｍＬの１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（ＤＭＰＵ）を添加した。この反応フラスコに、オーバーヘッド撹拌子、１２５ｍＬの添加漏斗および温度計を取り付けた。この反応フラスコに窒素をパージし、そして冷水浴中に配置した。この添加漏斗に、８４．４ｍＬ（８４．４ｍｍｏｌ、１．１５当量）のテトラヒドロフラン中１．０Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドをチャージした。このナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を、激しく攪拌しながら３０分間かけて滴下した。この添加漏斗を除去し、そしてゴム製の隔壁と交換した。（Ｒ）−スチレンオキシド（８．０ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ、０．９５当量）を、１５分間かけてシリンジにより滴下した。温度が３５℃未満に維持されるように、添加速度を制御した。１時間後、この反応を、９０ｍＬの水の滴下によってクエンチした。この反応混合物を分液漏斗に移し、６０ｍＬの酢酸イソプロピルで希釈し、そして９０ｍＬ飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、９０ｍＬの水と９０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液との混合物で２回洗浄し、最終的に９０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をイソプロパノール（５１ｍＬの部分）から２回再濃縮し、次いでイソプロパノール（２５０ｍＬ）中に再溶解し、そして攪拌しながら７０℃まで加熱した。濃縮した塩酸（１３．２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を２分間かけて添加した。この混合物を室温まで冷却し、そして１２時間攪拌した。沈澱した生成物を濾過によって単離し、そしてイソプロパノールおよび酢酸イソプロピルで洗浄し、そして減圧下で３時間乾燥して、１３．６７ｇ（５７％の収率）の２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミン（２）二塩酸塩を白色固体として得た。

（実施例２：２−ブロモ−（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタン（４）の合成）
（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタノール（中間体３）（９．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を３６ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解した。イミダゾール（２．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を窒素雰囲気下で７２時間攪拌した。さらなるイミダゾール（０．３９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物をさらに２０時間攪拌した。この反応物を酢酸イソプロピル（５３ｍＬ）とヘキサン（２７ｍＬ）との混合物で希釈し、そして分液漏斗に移した。有機層を水（２７ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２７ｍＬ）との混合物で２回洗浄し、続いて最終的に飽和塩化ナトリウム水溶液（２７ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（２３．６ｇ）およびヘキサン（２７ｍＬ）を添加し、そして懸濁物を１０分間攪拌した。固体を濾過によって除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン（４５ｍＬ）から結晶化して、８．８５ｇ（１９ｍｍｏｌ、６８％）の中間体４を白色固体として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２２Ｈ_３０ＮＯ_３ＳｉＢｒについての計算値４６４．１、４６６．１；実測値４６４．２、４６６．４。

（実施例３： Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミン（５）の合成）
中間体４（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、中間体２（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコ中で合わせて攪拌して、均質な溶液を形成した。炭酸カリウム（６．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１４０℃まで加熱した。反応混合物を１４０℃にて１０分間維持し、次いで室温まで冷却し、そして水（２４ｍＬ）および酢酸イソプロピル（２８ｍＬ）で希釈した。この反応物を、すべての固体が溶解するまで攪拌し、次いで分液漏斗に移した。有機層を水（１７ｍＬ）で洗浄し、続いて酢酸緩衝液（水中の５％ ｖ／ｖ酢酸、１２％ ｗ／ｖ酢酸ナトリウム三水和物、１８ｍＬ）、続いて重炭酸ナトリウム溶液（水中５％ ｗ／ｖ、１７ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（１７ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、中間体５を褐色のゼラチン状固体（７．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、＞９９％）として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３８Ｈ_４９Ｎ_３Ｏ_４Ｓｉについての計算値６４０．４；実測値６４０．６。

（実施例４：Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミン（６）の合成）
中間体５（５．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）中に溶解し、そしてトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１．４ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２０時間攪拌した。この反応を、水（７．６ｍＬ）、続いて１０．０Ｎ水酸化ナトリウム（３．８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチした。３分後、この反応物を酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で希釈し、そして分液漏斗に移した。この混合物を振盪し、そして二相混合物をセライトを通して濾過して、未溶解の固体を除去した。この濾液を分液漏斗に戻し、そして層を分離させた。有機層を、９ｍＬの水と９ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液との混合物で洗浄し、続いて１５ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物６を褐色のゼラチン状固体（４．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ、９９％）として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３２Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４についての計算値５２６．３；実測値５２６．４。

（実施例５：Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（１）の合成）
中間体６（２．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を８．０ｍＬのエタノール中に溶解し、そして活性炭Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０（１．２５ｇ）で処理した。懸濁物を５０℃にて２０分間攪拌し、次いで濾過してＤａｒｃｏを除去した。この濾液に１０％活性炭担持パラジウム（２５０ｍｇ）を添加し、そして懸濁物をＰａｒｒシェーカーに配置した。この反応物を３０ｐｓｉ水素ガス下で１０時間攪拌した。この反応物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１を褐色のゼラチン状固体（１．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ、９１％）として得た。

（実施例６：Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩の結晶化）
化合物１（３．１７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を５０℃の浴中の１１１ｍＬのイソプロパノール中に溶解し、そして冷却した。この溶液を迅速に攪拌し、そして１．０Ｎ ＨＣｌ（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で６時間攪拌した。無色の結晶生成物を濾過によって単離し、そして減圧下で乾燥して、化合物１の二塩酸塩（１．７１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、４６％）を得た。

（実施例７ａ：Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニルエチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩の再結晶）
実施例６からの化合物１の結晶化二塩酸塩（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、２４ｍＬの５０％ ｖ／ｖ水性イソプロパノール中に５０℃にて溶解した。この温かい溶液を４８ｍＬのイソプロパノールで希釈し、そして２時間攪拌した。再結晶した生成物を濾過によって単離し、そして減圧下で乾燥して、１．０ｇの化合物１の二塩酸塩（２．０ｍｍｏｌ、６６％）を得た。

（実施例７ｂ：Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩の再結晶）
２５０ｍＬの３口フラスコに、化合物１の１モル当り１．５２当量の塩素を有する化合物１の塩酸塩（６．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）および１：１のイソプロパノール：水（９８ｍＬ）をチャージした。この混合物を５０℃〜６０℃まで加熱して、この固体を溶解した。塩酸（３８％、１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を５０℃〜５５℃にて添加し、次いでイソプロパノール（９８ｍＬ）を５０℃〜５５℃にて３０分間かけてゆっくりと添加した。この溶液を２時間かけて室温まで冷却した。イソプロパノール（９８ｍＬ）を３０分間かけてゆっくりと添加し、そしてこの溶液を室温で１６時間攪拌した。結晶を濾過によって単離し、イソプロパノール（３０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で２４時間乾燥して、化合物１の二塩酸塩（４．８ｇ、９．４ｍｍｏｌ、７９％の収率、ＨＰＬＣによれば９９．３％の純度）を得た。

化合物１の１モル当り１．５２当量の塩素を有する化合物１の塩酸塩を、以下の通りに得た。実施例１〜実施例４の手順に従って調製した中間体６（３．１ｋｇ）を実施例５のプロセスに従って脱ベンジルし、次いで実施例６ａのプロセスに従って結晶化して、２．２ｋｇの化合物１の塩酸塩を得た。この結晶化生成物を、実施例７ａのプロセスに従って再結晶して、１．５２当量の塩素を有する化合物１の塩酸塩１．２ｋｇを得た。

（実施例８：Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩の特徴付け）
実施例６においての通りに遊離塩基から結晶化した化合物１の結晶状２ＨＣｌ塩のＸ線粉末回折パターンおよび示差走査熱分析トレースを、それぞれ、図１および図２に示す。図１および図２の結果を提供するように分析した結晶物質のサンプルは、３２．３±１９．１μｍの特徴的な粒子サイズを有した。

特有のＩＲピーク位置を、２ＨＣｌ塩の３つの異なるサンプルの共通ピークの平均位置として決定した：６９６±１ｃｍ^−１、７５２±１ｃｍ^−１、７８７±１ｃｍ^−１、８２７±１ｃｍ^−１、８７３±１ｃｍ^−１、９７０±１ｃｍ^−１、９８６±１ｃｍ^−１、１０２０±１ｃｍ^−１、１０５５±１ｃｍ^−１、１０６６±１ｃｍ^−１、１１０１±１ｃｍ^−１、１１９７±１ｃｍ^−１、１２９３±１ｃｍ^−１、１３７１±１ｃｍ^−１、１４４０±１ｃｍ^−１、１５４２±１ｃｍ^−１、１５９７±１ｃｍ^−１、１６５８±１ｃｍ^−１、２９５２±１ｃｍ^−１、３３７２±１ｃｍ^−１、および３５５５±１ｃｍ^−１。

実施例１〜実施例７ａのプロセスによって生成された化合物１の２ＨＣｌ塩は、以下の通りに特徴付けられた：

（実施例９：Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩の固体状態安定性試験）
実施例６においての通りに調製した単一のロットの化合物１の結晶状２ＨＣｌ塩を用いて、各々約３０ｍｇの４つのサンプルを調製した。乳鉢および乳棒を用いて２つのサンプルを細かな粒子に粉砕した。一方が粉砕され、一方は加工されていない２つのサンプルを、４０℃および７５％相対湿度にて３０日間閉じたチャンバ中で保存し、そして一方が粉砕され、一方は加工されていない２つのサンプルを、デシケータ中で同じ期間、室温にて保存した。サンプルを、１１日目にＤＳＣおよびＴＧＡによる分析のために取り出し、そして３０日目にＸＲＰＤおよびＨＰＬＣによる分析のために取り出した。

これらの４つのサンプルについてのＤＳＣトレースの比較は、上昇した温度および湿度への曝露後の結晶安定性に対する検出可能な効果が存在しないことを示す。ＴＧＡの結果は、認識し得る量の水が、高い相対湿度への曝露後の、粉砕した結晶にも未粉砕の結晶にも関連していないことを示す。同様に、このＸＲＰＤパターンは、これらのサンプルが、熱および湿度への曝露によって、認識されるほどには影響を受けておらず、認識し得る化学分解がＨＰＬＣデータにおいて観察されなかったことを示す。

別の試験では、実施例７ａの再結晶した２ＨＣｌ塩のサンプルを、４０℃および７５％相対湿度にて保存した。６ヵ月後、この物質の外観において、可視の汚染は存在せず、水の含有量は無視し得るまま（最初は０．１２％の水、６ヶ月において０．３７％の水）であり、サンプルの化学的純度は、ＨＰＬＣ分析によって決定したところ、本質的に変化しておらず、このサンプルのキラル純度における変化は存在しなかった。

（分析方法）
Ｃｕ Ｋα（４０．０ｋＶ、３５．０ｍＡ）放射線を用いるＳｈｉｍａｄｚｕ ６０００回折計を用いて、Ｘ線粉末回折パターンを得た。この分析を、４°〜４５°の範囲にわたって０．０２°のステップサイズにて２°／分の連続スキャンモードで運転した測角器を用いて実施した。サンプルを、ガラス標本ホルダーにおいて、粉末化物質の薄層として調製した。

示差走査熱分析トレースを、ＴＡ機器モデルＤＳＣ２０１０を用いて得た。サンプルをシールした分析用アルミニウムパン中に配置し、空のパンを参照として役立てた。サンプルを３０℃において平衡化し、そして３００℃の温度まで、１分間あたり５℃加熱した。この機器は、インジウム標準を用いて較正した。

熱重量分析を、ＴＡ機器モデルＱ５０を用いて実施した。サンプルをアルミニウムパン中で計量し、そして１０℃／分の速度で５０℃から３００℃へと加熱した。水含有量を、５０℃と１２０℃との間（有意な分解が観察されなかった範囲）での総重量減少を測定することによって見積もった。

このＩＲスペクトルを、Ｎｉｃｏｌｅｔ ｏｍｎｉｓサンプル減衰全反射（ＡＴＲ）サンプルホルダーを備えたＡｖａｔａｒ ３６０ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて４０００ｃｍ^−１〜６７５ｃｍ^−１の波数（υ）範囲にわたって決定した。

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、３００ ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００分光計において周囲温度にて得た。サンプルをＤＭＳＯ−ｄ６中に溶解し、そして化学シフトを、残留ＤＭＳＯプロトン（２．４９ｐｐｍ）を参照として用いてＴＭＳスケールに報告した。^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、ＪＥＯＬ Ｅｃｌｉｐｓｅ^＋ ４００ ＭＨｚ分光計において得た。

他に示さない限り、ＨＰＬＣ分析を、３５℃にて平衡化したＺｏｒｂａｘ ＲＰ−ボーナス、Ｃ１４、２５ｃｍ×４．６ｍｍカラムを用いて実施した。用いた移動相は以下であった：Ａ：９８：２の水：アセトニトリル中０．１％ ＴＦＡ；およびＢ：１０：９０の水：アセトニトリル中０．１％ ＴＦＡ。検出は、２１５ｎｍにおけるＵＶ吸光度によって行った。１．０ｍＬ／分の流速および２０分間かけた０％Ｂから６０％Ｂへの勾配を利用した。化合物１の２ＨＣｌ塩は、１１．７分の保持時間を与えた。

質量分析による同定を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ機器（ＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ １５０ ＥＸ）を用いてエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）によって行った。

キラル純度を、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｐ／ＡＣＥ ＭＤＱキャピラリー電気泳動系を用いて決定した。この分析を、ヘプタキス−（２，３−ジアセチル−６−スルファト）−β−シクロデキストリン（ＨＤＡＳ−β−ＣＤ）をキラルセレクターとして用い、そして５０μｍ×３１．２ｃｍ石英ガラスキャピラリーを用いて、ｐＨ２．５において行った。検出を、２００ｎｍにおいてＵＶ吸光度によって行った。４つの立体異性体は、以下の順番で移動する：ＳＳ、ＲＳ、ＳＲ、ＲＲ、ここで、化合物１は、ＲＲと指定される。

本発明をその特定の実施形態を参照して記載してきたが、種々の変更が行われ得、そして本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、等価物が置換され得ることが当業者によって理解されるべきである。さらに、特定の状況、物質、組成物、プロセス、プロセスの工程を、本発明の目的、精神および範囲に適合させるために、多くの改変が行われ得る。全てのこのような改変は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。さらに、本明細書中上記に引用した全ての刊行物、特許、および特許文献は、あたかもその個々のものが参考として援用されたかのようにその全体が本明細書中に参考として援用される。

図１は、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す。 図２は、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩の示差走査熱分析トレースを示す。

Claims (45)

1. 結晶状Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩。
2. １５．６１±０．２、１６．３２±０．２、１９．５０±０．２、２４．２５±０．２、２４．９２±０．２、２５．４５±０．２、２８．６７±０．２、および３１．１６±０．２からなる群より選択される２θ値での２以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の化合物。
3. 前記Ｘ線粉末回折パターンが、２４．２５±０．２、２４．９２±０．２、および２５．４５±０．２という２θ値での回折ピークを含む、請求項１に記載の化合物。
4. 前記ピークの位置が、図１に示されるパターンのピーク位置と実質的に一致したＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の化合物。
5. ６９６±１ｃｍ^−１、７５２±１ｃｍ^−１、７８７±１ｃｍ^−１、８２７±１ｃｍ^−１、８７３±１ｃｍ^−１、９７０±１ｃｍ^−１、９８６±１ｃｍ^−１、１０２０±１ｃｍ^−１、１０５５±１ｃｍ^−１、１０６６±１ｃｍ^−１、１１０１±１ｃｍ^−１、１１９７±１ｃｍ^−１、１２９３±１ｃｍ^−１、１３７１±１ｃｍ^−１、１４４０±１ｃｍ^−１、１５４２±１ｃｍ^−１、１５９７±１ｃｍ^−１、１６５８±１ｃｍ^−１、２９５２±１ｃｍ^−１、３３７２±１ｃｍ^−１、および３５５５±１ｃｍ^−１における有効吸収帯を有する赤外吸収スペクトルを有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 約２００℃での吸熱熱流の発生を示す示差走査熱分析トレースによって特徴付けられる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. １５．６１±０．２、１６．３２±０．２、１９．５０±０．２、２４．２５±０．２、２４．９２±０．２、２５．４５±０．２、２８．６７±０．２、および３１．１６±０．２からなる群より選択される２θ値での２以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンの塩酸塩。
8. 治療有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
9. 前記組成物が、約１μｍ〜約１０μｍの範囲のサイズを有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の粒子を含む、請求項８に記載の薬学的組成物。
10. 前記組成物が、治療有効量の１以上の他の治療薬剤をさらに含む、請求項８または９に記載の薬学的組成物。
11. 前記処方物が、吸入による投与用に処方される、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
12. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物および１以上の他の治療薬剤を含む、組み合わせ。
13. 前記他の治療薬剤が、コルチコステロイド、抗コリン作用性薬剤またはＰＤＥ４インヒビターである、請求項１２に記載の組み合わせ。
14. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物と、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルまたは６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステルとを含む、組み合わせ。
15. 請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の工程：
    （ａ）Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンを第１極性溶媒中に溶解して、第１溶液を形成する工程；および
    （ｂ）塩酸を添加して、結晶生成物を形成する第２溶液を形成する工程
    を包含する、プロセス。
16. 前記第２溶液が、イソプロパノールおよび水を、体積：体積で約４：１〜約１０：１のイソプロパノール：水の比で含む、請求項１５に記載のプロセス。
17. 以下の工程：
    （ａ）請求項１５に記載の生成物を第２極性溶媒に溶解する工程；および
    （ｂ）遊離塩基１モル当り約０．５当量と約１．５当量との間の塩酸および第３極性溶媒を添加して、結晶生成物を形成する第３溶液を形成する工程
    をさらに包含する、請求項１５に記載のプロセス。
18. 請求項１５に記載のプロセスによって生成される、結晶状塩酸塩。
19. 前記塩が、１５．６１±０．２、１６．３２±０．２、１９．５０±０．２、２４．２５±０．２、２４．９２±０．２、２５．４５±０．２、２８．６７±０．２、および３１．１６±０．２からなる群より選択される２θ値での２以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１８に記載の結晶状塩酸塩。
20. 薬学的組成物であって、以下：
    （ａ）Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩；
    （ｂ）緩衝剤；および
    （ｃ）水；
    を含み、ここで、該緩衝剤は、約４と約６との間の範囲のｐＨを該組成物に提供するに充分な量で存在する、薬学的組成物。
21. 前記緩衝剤が、約５と約５．５との間の範囲のｐＨを前記組成物に提供するに充分な量で存在する、請求項２０に記載の薬学的組成物。
22. 前記緩衝剤が、クエン酸塩種を含む、請求項２０または２１に記載の薬学的組成物。
23. 前記組成物が、等張性である、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
24. 前記組成物が、前記組成物を等張性にするために十分な量の塩化ナトリウムをさらに含む、請求項２３に記載の薬学的組成物。
25. 前記組成物が、界面活性剤をさらに含む、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
26. 前記組成物が、治療有効量の１以上の他の治療薬剤をさらに含む、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
27. キットであって、以下：
    （ａ）ネブライザデバイス；および
    （ｂ）内容物が請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を含む容器
    を備える、キット。
28. ネブライザにおいて使用するための薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の工程：
    （ａ）結晶状Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン二塩酸塩を、緩衝剤を含む酸性水溶液中に溶解する工程；および
    （ｂ）該組成物が約４と約６との間のｐＨを有するまで、塩基を添加する工程
    を包含する、プロセス。
29. 前記酸性水溶液が、等張溶液である、請求項２８に記載のプロセス。
30. 工程（ｂ）が、前記組成物が約５と約５．５との間の範囲のｐＨを有するまで、ＮａＯＨを添加する工程を包含する、請求項２８または２９に記載のプロセス。
31. 医療的治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
32. 哺乳動物におけるβ_２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患または状態を処置するための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または請求項８〜１１または請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
33. 前記疾患または状態が、肺疾患である、請求項３２に記載の使用。
34. 前記肺疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項３３に記載の使用。
35. 前記疾患または状態が、早産での分娩、神経学的障害、心臓障害および炎症からなる群より選択される、請求項３２に記載の使用。
36. ２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチルアミン（２）：
    

    

    を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の工程：
    （ａ）２−（４−アミノフェニル）エチルアミンまたはその塩を、充分量の塩基と反応させて、４−アミノ基を実質的に脱プロトン化する工程；および
    （ｂ）工程（ａ）の生成物を（Ｒ）−スチレンオキシドと反応させて、化合物２を提供する工程
    を包含する、方法。
37. 工程（ａ）および工程（ｂ）が、極性非プロトン溶媒を含む溶媒系中で行われる、請求項３６に記載のプロセス。
38. 前記プロセスが、化合物２の結晶状塩を形成する工程をさらに包含する、請求項３６または３７に記載のプロセス。
39. 哺乳動物における、β_２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患または状態を処置する方法であって、該方法が、治療有効量の請求項８〜１１または２０〜２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
40. 前記疾患または状態が、肺疾患である、請求項３９に記載の方法。
41. 前記肺疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項４０に記載の方法。
42. 前記疾患または状態が、早産での分娩、神経学的障害、心臓障害、および炎症からなる群より選択される、請求項３９に記載の方法。
43. 前記方法が、治療有効量の１以上の他の治療薬剤を投与する工程をさらに包含する、請求項４０に記載の方法。
44. 前記他の治療薬剤が、コルチコステロイド、抗コリン作用性薬剤、またはＰＤＥ４インヒビターである、請求項４３に記載の方法。
45. 前記他の治療薬剤が、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルまたは６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステルである、請求項４３に記載の方法。

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