JP2005532402A - 尿素置換されたおよびウレタン置換されたアシル尿素、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、尿素置換されたおよびウレタン置換されたアシル尿素、その生理学上適合しうる塩およびその生理学的に機能性の誘導体に関する。従って本発明は、式(Ｉ)
【化１】
(式中、基は、記載された意味を有する）に関する。また、本発明は、その化合物の生理学上適合しうる塩およびその製造方法に関する。本発明の化合物は、例えば抗糖尿病薬としての使用に適している。
【化１】
(式中、基は、記載された意味を有する）に関する。また、本発明は、その化合物の生理学上適合しうる塩およびその製造方法に関する。本発明の化合物は、例えば抗糖尿病薬としての使用に適している。
Description
本発明は、尿素−およびウレタン置換されたアシル尿素およびそれらの生理学上許容しうる塩および生理学的に機能性の誘導体に関する。
ＥＰ ０ ２２１ ８４７は、害虫を防除するための類似した構造の化合物を記載してい
る。
る。
本発明は、２型糖尿病の予防および治療が可能である化合物を提供することを目的とする。化合物は、この目的のため、血中グルコースレベルにおける顕著な低下をもたらすものである。
従って、本発明は、式Ｉ
｛式中、Ｗ、Ｘ、Ｙは、互いに独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2
、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−フェニル(ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)、またはＳ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＮＨ−ＣＯＲ13、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ2−フェニルまたはフェニル(ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)であり；
Ｒ13は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2
、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−フェニル(ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)、またはＳ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＮＨ−ＣＯＲ13、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ2−フェニルまたはフェニル(ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)であり；
Ｒ13は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり；
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(ここで、アルキルは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって置換されてもよい)、またはＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ＣＯ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＣＯＯＲ13または(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ13であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル〔ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ−フェニル、ＳＯ2−フェニル(ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＲ13によって置換されてもよい）、またはＯＲ13、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14))(Ｒ15)またはＣＯ−ヘテロアルキルによって１回より多く置換されてもよい〕であるか、またはＯ−ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキ
ル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、Ｏ−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3またはＯＣＦ3によって２回まで置換されてもよい）であるか、またはＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい）であるか、またはＳＯ2−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯ−ヘテロアルキル、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)またはヘテロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル〔ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ−フェニル、ＳＯ2−フェニル(ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＲ13によって置換されてもよい）、またはＯＲ13、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14))(Ｒ15)またはＣＯ−ヘテロアルキルによって１回より多く置換されてもよい〕であるか、またはＯ−ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキ
ル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、Ｏ−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3またはＯＣＦ3によって２回まで置換されてもよい）であるか、またはＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい）であるか、またはＳＯ2−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯ−ヘテロアルキル、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)またはヘテロアルキルであり；
Ｒ14、Ｒ15は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(ここで、アルキルは、Ｎ(Ｒ13)2によって置換されてもよい)であるか、または(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ
−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−フェニル、ＣＯＯ−フェニル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニルまたはＮＨ2であるか；
または基Ｒ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、その際、複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって３回まで置換されてもよく；
−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−フェニル、ＣＯＯ−フェニル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニルまたはＮＨ2であるか；
または基Ｒ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、その際、複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって３回まで置換されてもよく；
Ｒ16、Ｒ17は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(ここで、アルキルは、Ｎ(Ｒ13)2によって置換されてもよい)であるか、または(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ
−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−フェニル、ＣＯＯ−フェニル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニルまたはＮＨ2であり；
−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−フェニル、ＣＯＯ−フェニル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニルまたはＮＨ2であり；
ヘテロアルキルは、Ｎ、ＯまたはＳに相当する４個までのヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和または三個まで不飽和の複素環式環であり、その際、複素環式環は、全ての適当な位置でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＯＲ13、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)またはフェニル(ここで、フェニルはＣＯＯＲ13によって置換されてもよい)によって３回まで置換されてもよく；
Ｒ7は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(ここで、アルキルは、ＯＲ13またはＮ(Ｒ14)(Ｒ15)
によって置換されてもよい)であるか、またはＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ13であり；
Ｒ8は、Ｎ(Ｒ18)(Ｒ19)またはＯＲ20であるか；
またはＲ8およびＲ4は、一緒になって基−ＮＨ−ＣＯ−を形成し；
によって置換されてもよい)であるか、またはＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ13であり；
Ｒ8は、Ｎ(Ｒ18)(Ｒ19)またはＯＲ20であるか；
またはＲ8およびＲ4は、一緒になって基−ＮＨ−ＣＯ−を形成し；
Ｒ18、Ｒ19は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヘテロアリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、ヘテロアリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル〔ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって１回より多く置換されてもよく、そしてアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル(ここで、アルキルおよびアルケニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＮによって１回より多く置換されてもよい)、またはＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｏ−フェニル、フェニルまたはピリジルによって１回より多く置換されてもよい〕、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ−(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯ−ヘテロアルキル、ＣＯ−(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたはＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール(ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)であるか；
または基Ｒ18およびＲ19は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、その際、複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって３回まで置換されてもよく；
Ｒ20は、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニルまたは(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル〔ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル(ここで、アルキルおよびアルケニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＮによって１回より多く置換されてもよい)、またはＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｏ−フェニル、フェニルまたはピリジル(ここで、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって置換されてもよい)によって１回より多く置換されてもよい〕である｝
の化合物およびその生理学上許容しうる塩（但し、基Ｒ6、Ｒ7、ＸおよびＲ8が同時に以
下：Ｒ6は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3であり；Ｒ7は、Ｈであり；ＸはＯであり；Ｙは、Ｏ、Ｓであり；Ｒ8は、置換されたまたは非置換のＮＨ−フェニルである：の意味を有する式Ｉの化合物は除く）に関する。
の化合物およびその生理学上許容しうる塩（但し、基Ｒ6、Ｒ7、ＸおよびＲ8が同時に以
下：Ｒ6は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3であり；Ｒ7は、Ｈであり；ＸはＯであり；Ｙは、Ｏ、Ｓであり；Ｒ8は、置換されたまたは非置換のＮＨ−フェニルである：の意味を有する式Ｉの化合物は除く）に関する。
好ましくは、式Ｉａ
｛式中、１つ以上の基は以下；
Ｒ9は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−フェニル(ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)、またはＳ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＮＨ−ＣＯＲ13、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ2−フェニルまたはフェニル(ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)であり；
Ｒ9は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−フェニル(ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)、またはＳ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＮＨ−ＣＯＲ13、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ2−フェニルまたはフェニル(ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)であり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)
−アルキニル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−フェニル(ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)、またはＳ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＮＨ−ＣＯＲ13、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ2−フェニルまたはフェニル(ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)であり；
Ｒ13は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり；
−アルキニル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−フェニル(ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)、またはＳ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＮＨ−ＣＯＲ13、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ2−フェニルまたはフェニル(ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)であり；
Ｒ13は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル〔ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ−フェニル、ＳＯ2−フェニル(ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＲ13によって置換されてもよい）、またはＯＲ13、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14))(Ｒ15)またはＣＯ−ヘテロアルキルによって１回より多く置換されてもよい〕、またはＯ−ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、Ｏ−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3またはＯＣＦ3によって２回まで置換されてもよい）、またはＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい）、またはＳＯ2−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯ−ヘテロアルキル、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)またはヘテロアルキルであり；
Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、Ｏ
−(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル〔ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ−フェニル、ＳＯ2−フェニル(ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＲ13によって置換されてもよい）、またはＯＲ13、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14))(Ｒ15)またはＣＯ−ヘテロアルキルによって１回より多く置換されてもよい〕、またはＯ−ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、Ｏ
−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3またはＯＣＦ3によって２回まで置換されてもよい）、またはＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい）、またはＳＯ2−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯ−ヘテロアルキル、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)またはヘテロアルキルであり；
−(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル〔ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ−フェニル、ＳＯ2−フェニル(ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＲ13によって置換されてもよい）、またはＯＲ13、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14))(Ｒ15)またはＣＯ−ヘテロアルキルによって１回より多く置換されてもよい〕、またはＯ−ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、Ｏ
−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3またはＯＣＦ3によって２回まで置換されてもよい）、またはＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい）、またはＳＯ2−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯ−ヘテロアルキル、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)またはヘテロアルキルであり；
Ｒ14、Ｒ15は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(ここで、アルキルは、Ｎ(Ｒ13)2によって置換されてもよい)、または(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−フェニル、ＣＯＯ−フェニル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニルまたはＮＨ2であるか；
または基Ｒ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、その際、複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって３回まで置換されてもよく；
または基Ｒ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、その際、複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって３回まで置換されてもよく；
Ｒ16、Ｒ17は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(ここで、アルキルは、Ｎ(Ｒ13)2によって置換されてもよい)、または(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アル
キニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−フェニル、ＣＯＯ−フェニル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニルまたはＮＨ2であり；
キニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−フェニル、ＣＯＯ−フェニル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニルまたはＮＨ2であり；
ヘテロアルキルは、Ｎ、ＯまたはＳに相当する４個までのヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和または三個まで不飽和の複素環式環であり、その際、複素環式環は、全て
の適当な位置でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＯＲ13、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)またはフェニル(ここで、フェニルはＣＯＯＲ13によって置換されてもよい)によって３回まで置換されてもよく；
Ｒ8は、Ｎ(Ｒ18)(Ｒ19)またはＯＲ20であるか；
またはＲ8およびＲ4は、一緒になって基−ＮＨ−ＣＯ−を形成し；
の適当な位置でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＯＲ13、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)またはフェニル(ここで、フェニルはＣＯＯＲ13によって置換されてもよい)によって３回まで置換されてもよく；
Ｒ8は、Ｎ(Ｒ18)(Ｒ19)またはＯＲ20であるか；
またはＲ8およびＲ4は、一緒になって基−ＮＨ−ＣＯ−を形成し；
Ｒ18、Ｒ19は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキル、ヘテロアリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、ヘテロアリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル〔ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって１回より多く置換されてもよく、そしてアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル(ここで、アルキルおよびアルケニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＮによって１回より多く置換されてもよい)、またはＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｏ−フェニル、フェニルまたはピリジルによって１回より多く置換されてもよい〕、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ−(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯ−ヘテロアルキル、ＣＯ−(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたはＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール(ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)であるか；
または基Ｒ18およびＲ19は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、その際、複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって３回まで置換されてもよく；
または基Ｒ18およびＲ19は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、その際、複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって３回まで置換されてもよく；
Ｒ20は、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニルまたは(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル〔ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル(ここで、アルキルおよびアルケニルは、Ｆ
、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＮによって１回より多く置換されてもよい)、またはＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｏ−フェニル、フェニルまたはピリジル(ここで、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって置換されてもよい)によって１回より多く置換されてもよい〕である：の意味を有する｝
の化合物およびその生理学上許容しうる塩（但し、基Ｒ6およびＲ8が同時に以下：Ｒ6は
、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3であり；Ｒ8は、置換されたまたは非置換のＮＨ−フェニルで
ある：の意味を有する式Ｉａの化合物は除く）に関する。
、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＮによって１回より多く置換されてもよい)、またはＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｏ−フェニル、フェニルまたはピリジル(ここで、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって置換されてもよい)によって１回より多く置換されてもよい〕である：の意味を有する｝
の化合物およびその生理学上許容しうる塩（但し、基Ｒ6およびＲ8が同時に以下：Ｒ6は
、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3であり；Ｒ8は、置換されたまたは非置換のＮＨ−フェニルで
ある：の意味を有する式Ｉａの化合物は除く）に関する。
特に好ましいのは、一つまたはそれ以上の基が以下：
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、互いに独立してＦ、Ｃｌであり；
Ｒ12は、Ｈであり；
Ｒ13は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立してＨ、ＣＯＯＲ13であり；
Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、 (Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)またはヘテロアルキル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｆ、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)によって１回より多く置換されてもよい)であり；
Ｒ14、Ｒ15は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(ここで、アルキルは、Ｎ(Ｒ13)2によって置換されてもよい)であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、互いに独立してＦ、Ｃｌであり；
Ｒ12は、Ｈであり；
Ｒ13は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立してＨ、ＣＯＯＲ13であり；
Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、 (Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)またはヘテロアルキル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｆ、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)によって１回より多く置換されてもよい)であり；
Ｒ14、Ｒ15は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(ここで、アルキルは、Ｎ(Ｒ13)2によって置換されてもよい)であり；
ヘテロアルキルは、Ｎ、ＯまたはＳに相当する４個までのヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和または三個まで不飽和の複素環式環であり、その際、複素環式環は、全ての適当な位置でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＯＲ13またはＮ(Ｒ14)(Ｒ15)またはフェニル(ここで、フェニルはＣＯＯＲ13によって置換されてもよい)によって３回まで置換されてもよく；
Ｒ8は、Ｎ(Ｒ18)(Ｒ19)またはＯＲ20であるか；
またはＲ8およびＲ4は、一緒になって基−ＮＨ−ＣＯ−を形成し；
Ｒ8は、Ｎ(Ｒ18)(Ｒ19)またはＯＲ20であるか；
またはＲ8およびＲ4は、一緒になって基−ＮＨ−ＣＯ−を形成し；
Ｒ18、Ｒ19は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキル、ヘテロアリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、ヘテロアリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル〔ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって１回より多く置換されてもよく、そしてアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル(ここで、アルキルおよびアルケニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＮによって
１回より多く置換されてもよい)、またはＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｏ−フェニル、フェニルまたはピリジルによって１回より多く置換されてもよい〕、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ−(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯ−ヘテロアルキル、ＣＯ−(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたはＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール(ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)であるか；
または基Ｒ18およびＲ19は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、その際、複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって３回まで置換されてもよく；
１回より多く置換されてもよい)、またはＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｏ−フェニル、フェニルまたはピリジルによって１回より多く置換されてもよい〕、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ−(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯ−ヘテロアルキル、ＣＯ−(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたはＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール(ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)であるか；
または基Ｒ18およびＲ19は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、その際、複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって３回まで置換されてもよく；
Ｒ20は、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル
、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニルまたは(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル〔ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル(ここで、アルキルおよびアルケニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＮによって１回より多く置換されてもよい)、またはＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｏ−フェニル、フェニルまたはピリジル(ここで、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって置換されてもよい)によって１回より多く置換されてもよい〕である；
の意味を有する、式Ｉａの化合物およびその生理学上許容しうる塩（但し、基Ｒ6および
Ｒ8が同時に以下：Ｒ6は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3であり；Ｒ8は、置換されたまたは非
置換のＮＨ−フェニルである：の意味を有する式Ｉａの化合物は除く）。
、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニルまたは(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル〔ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル(ここで、アルキルおよびアルケニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＮによって１回より多く置換されてもよい)、またはＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｏ−フェニル、フェニルまたはピリジル(ここで、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって置換されてもよい)によって１回より多く置換されてもよい〕である；
の意味を有する、式Ｉａの化合物およびその生理学上許容しうる塩（但し、基Ｒ6および
Ｒ8が同時に以下：Ｒ6は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3であり；Ｒ8は、置換されたまたは非
置換のＮＨ−フェニルである：の意味を有する式Ｉａの化合物は除く）。
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11が、互いに独立してＦまたはＣｌであり；
Ｒ12は、Ｈであり；
Ｒ13は、ＨまたはＣＯＯＲ13であり；
Ｒ1、Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立してＨ、ＣＯＯＲ13であり；
Ｒ6は、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキニル(ここで、アルキル、アルケニルは、Ｆ、ＣＯＯＲ13、またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって１回より多く置換されてもよい)であり；
Ｒ14、Ｒ15は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(ここで、アルキルは、Ｎ(Ｒ13)2によって置換されてもよい)であるか；
またはＲ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員飽和複素環式環を形成し；
Ｒ8は、Ｎ(Ｒ18)(Ｒ19)またはＯＲ20であり；
Ｒ18、Ｒ19は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル(ここで、アルキルは、ＣＯＯＲ13、Ｎ(Ｒ13)2またはフェニルによって置換されてもよい）、または (Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ6−Ｃ10)−アリール〔ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ− (Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル (ここで、アルキルは、Ｆによって１回より多く置換されてもよい)、またはＯ−フェニル、フェニル、ピリジルまたはＣＯＯＲ13によって１回より多く置換されてもよい〕であり；
Ｒ20は、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニルまたはフェニル(ここで、フェニルは、Ｃｌまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって置換
されていてもよい）である：
の意味を有する、式Ｉａの化合物およびその生理学上許容しうる塩である。
Ｒ12は、Ｈであり；
Ｒ13は、ＨまたはＣＯＯＲ13であり；
Ｒ1、Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立してＨ、ＣＯＯＲ13であり；
Ｒ6は、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキニル(ここで、アルキル、アルケニルは、Ｆ、ＣＯＯＲ13、またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって１回より多く置換されてもよい)であり；
Ｒ14、Ｒ15は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(ここで、アルキルは、Ｎ(Ｒ13)2によって置換されてもよい)であるか；
またはＲ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員飽和複素環式環を形成し；
Ｒ8は、Ｎ(Ｒ18)(Ｒ19)またはＯＲ20であり；
Ｒ18、Ｒ19は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル(ここで、アルキルは、ＣＯＯＲ13、Ｎ(Ｒ13)2またはフェニルによって置換されてもよい）、または (Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ6−Ｃ10)−アリール〔ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ− (Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル (ここで、アルキルは、Ｆによって１回より多く置換されてもよい)、またはＯ−フェニル、フェニル、ピリジルまたはＣＯＯＲ13によって１回より多く置換されてもよい〕であり；
Ｒ20は、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニルまたはフェニル(ここで、フェニルは、Ｃｌまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって置換
されていてもよい）である：
の意味を有する、式Ｉａの化合物およびその生理学上許容しうる塩である。
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19またはＲ20中のアルキル基は、直鎖および分枝鎖の両
方であることができる。
方であることができる。
基または置換基が、例えばＣＯＯＲ13のように式Ｉの化合物中で複数回現れる場合、それらは、いずれも互いに独立して記載された意味を有し、同じかまたは異なっていてもよい。
本発明は、ラセミ体、ラセミ混合物および純粋な鏡像異性体の形態の式Ｉの化合物ならびにそのジアステレオマーおよびそれらの混合物に関する。
医薬上許容しうる塩は、元のすなわち塩基性化合物のものよりも水中での溶解度が高いため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸の塩である。適切な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)およびアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカルシウム塩)およびトロメタモール(trometamol)(２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシンまたはエチレンジアミンの塩である。
同様に、例えばトリフルオロ酢酸のような医薬上許容されないアニオンを有する塩は、医薬上許容しうる塩を製造または精製するためおよび／または非治療の、例えばインビトロ用途で使用するために有用な中間体として本発明の構成に含まれる。
本明細書に使用する用語「生理学的に機能性の誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物の任意の生理学上許容しうる誘導体、例えばエステルのことであり、これは哺乳動物、例えばヒトに投与すると、式Ｉの化合物または活性代謝物質を(直接または間接的に)形成することができる。
生理学的に機能性の誘導体としては、例えばH. Okada 等, Chem. Pharm. Bull. 1994,42, 57-61に記載されたような本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。このようなプロドラッグは、生体内で新陳代謝されて本発明の化合物になることができる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であってもよいし、または活性でなくてもよい。
また、本発明の化合物は、さまざまな多形性形態、例えばアモルファスおよび結晶質の多形性形態として存在することができる。本発明の化合物の全ての多形性形態は、本発明の構成に含まれ、これは本発明のさらなる態様となる。
以下、「式(Ｉ)の化合物」に対する全ての引用は、本明細書に記載された上記の式(Ｉ)の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体のことである。
また、式(Ｉ)の化合物は、さらなる活性成分と組み合わせて投与することができる
また、式(Ｉ)の化合物は、さらなる活性成分と組み合わせて投与することができる
所望の生物学的効果を得るために必要な式(Ｉ)の化合物の量は、多くの因子、例えば選択した特定の化合物、意図する使用、投与方式および患者の臨床状態に左右される。一般に、日用量は、１日当たり体重１キログラムにつき０.３ｍｇ〜１００ｍｇ(典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ)の範囲、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば
０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であることができ、これは１分当たり１キログラムにつき１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入液として適切に投与することができる。この目的に適した注入溶液は、例えば、１ミリリットル当たり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ
〜１０ｍｇ含むことができる。一用量は、例えば活性成分１ｍｇ〜１０ｇを含むことができる。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含むことができ、例えばカプセル剤または錠剤のような経口的に投与することができる一用量処方物は、例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇ含むことができる。上記状態を治療する際、式Ｉの化合物は、化合物それ自体として使用することもできるが、医薬上許容しうる担体を伴った医薬組成物の形態であることが好ましい。もちろん、担体は、組成物の他の成分と適合し、かつ患者の健康に有害でないという点で許容されなければならない。担体は、固体または液体または両方であることができ、化合物を用いて一用量として例えば活性成分０.０５％〜９５重量％を含むことができる錠剤として処方することが好ましい。式Ｉの別の化合物を含めた他の医薬活性物質は、同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、知られている製薬方法の一つによって製造することができ、それは本質的に成分を薬理学的に許容しうる担体および／または賦形剤と混合することからなる。
０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であることができ、これは１分当たり１キログラムにつき１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入液として適切に投与することができる。この目的に適した注入溶液は、例えば、１ミリリットル当たり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ
〜１０ｍｇ含むことができる。一用量は、例えば活性成分１ｍｇ〜１０ｇを含むことができる。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含むことができ、例えばカプセル剤または錠剤のような経口的に投与することができる一用量処方物は、例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇ含むことができる。上記状態を治療する際、式Ｉの化合物は、化合物それ自体として使用することもできるが、医薬上許容しうる担体を伴った医薬組成物の形態であることが好ましい。もちろん、担体は、組成物の他の成分と適合し、かつ患者の健康に有害でないという点で許容されなければならない。担体は、固体または液体または両方であることができ、化合物を用いて一用量として例えば活性成分０.０５％〜９５重量％を含むことができる錠剤として処方することが好ましい。式Ｉの別の化合物を含めた他の医薬活性物質は、同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、知られている製薬方法の一つによって製造することができ、それは本質的に成分を薬理学的に許容しうる担体および／または賦形剤と混合することからなる。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口内（例えば舌下）投与および非経口（例えば皮下、筋内、皮内または静脈内）投与に適したものであるが、最も適切な投与の仕方は、それぞれ個々の場合において、治療する状態の性質およびひどさならびに各場合に用いる式Ｉの化合物の性質に左右される。また、コーティングされた処方物およびコーティングされた遅延放出処方物も、本発明の構成に含まれる。酸および胃液に耐性のある処方物が好ましい。胃液に対して耐性の適切なコーテングとしては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオンポリマーが含まれる。
経口投与に適した医薬化合物は、例えばカプセル剤、カシェ剤、吸入錠剤または錠剤のような独立した単位であることができ、それらは、各場合、散剤または顆粒剤として；水性もしくは非水性溶液中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型もしくは油中水型乳剤として所定の量の式(Ｉ)の化合物を含んでなる。すでに記載したように、これらの組成物は、活性化合物と担体(一つまたはそれ以上のさらなる成分を含むことができる)とを接触させる工程を含んでなるいずれかの適切な製薬方法に従って製造することができる。一般に、組成物は、活性化合物を液体および／または微粉砕された固形担体と均一かつ均質に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって製造する。従って、例えば錠剤は、化合物の粉末または顆粒を必要に応じて一つまたはそれ以上のさらなる成分と共に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、例えば粉末または顆粒のような自由に流動する形態の化合物を、適切な装置中で、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または表面活性剤／分散剤と混合して錠剤化することによって製造することができる。成形錠剤は、適切な装置中で、粉末形態の化合物を不活性液体の希釈剤で湿らせて成形することによって製造することができる。
口内(舌下)投与に適した医薬組成物としては、式(Ｉ)の化合物を香料、通常、シュクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムと含んでなる吸入錠剤ならびに化合物をゼラチンおよびグリセロールまたはシュクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に含んでなるトローチがある。
非経口投与に適した医薬組成物は、対象となる受容者の血液と好ましくは等張性である式Ｉの化合物の滅菌水性製剤からなることが好ましい。これらの製剤は、静脈内に投与することが好ましいが、皮下、筋内または皮内注射によって投与することもできる。好ましくは、これらの製剤は、化合物を水と混合し、生成した溶液を滅菌し、血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射組成物は、一般に活性化合物０.１
〜５重量％を含む。
〜５重量％を含む。
直腸投与に適した医薬組成物は、一用量の坐剤形態であることが好ましい。これは、式Ｉの化合物を、一つまたはそれ以上の慣用の固形担体、例えばカカオ脂と混合し、生成した混合物を成形することによって製造することができる。
皮膚上の局所使用に適した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、エアゾル剤または油剤の形態であることが好ましい。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質の二つ以上の組み合わせである。活性成分は、一般に組成物０.１〜１５重量％の濃度、例えば０.５〜２％である。
また、経皮的な投与も可能である。経皮的な使用に適切な医薬組成物は、患者の表皮と長期的に緊密に接触するのに適した一体型の硬膏剤の形態であることができる。このような硬膏剤は、緩衝化され、必要に応じて接着剤中に溶解および／または分散されるかまたはポリマー中に分散された水溶液中に活性成分を含むことが適切である。適切な活性成分の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されたようなエレクトロトランスポートまたはイオン
泳動によって放出される活性成分についても特に可能性がある。
泳動によって放出される活性成分についても特に可能性がある。
配合剤に適したさらなる活性成分は、Rote Liste 2001, 第12章に記載された全ての抗
糖尿病薬である。それらは、特に効果を相乗的に改善するために本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせ投与は、患者に対して活性成分を別々に投与することによってまたは複数の活性成分が一つの医薬製剤中にある配合剤の形態で実施することができる。下に列記したほとんどの活性成分は、USP Dictionary of USANおよびInternational Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001中に記載されている
。抗糖尿病薬としては、インスリンおよびインスリン誘導体、例えばランタス(Lantus)(R)（www.lantus.com参照）またはＨＭＲ１９６４、速効性インスリン（米国特許第６,２２１,６３３号参照）、ＧＬＰ−１誘導体、例えばNovo Nordisk A/SのＷＯ ９８／０８８７１に開示されたもの、および経口的に有効な血糖低下活性成分が含まれる。経口的に有効な血糖低下活性成分としては、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネル開放剤、例えばNovo Nordisk A/SのＷＯ ９７／２６２６５およびＷＯ ９９／０３８６１に開示されたもの、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取込みのモジュレータ、脂質代謝を変える化合物、例えば抗高脂血活性成分および抗脂血活性成分、食物吸収を低下させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲアゴニストおよびベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
糖尿病薬である。それらは、特に効果を相乗的に改善するために本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせ投与は、患者に対して活性成分を別々に投与することによってまたは複数の活性成分が一つの医薬製剤中にある配合剤の形態で実施することができる。下に列記したほとんどの活性成分は、USP Dictionary of USANおよびInternational Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001中に記載されている
。抗糖尿病薬としては、インスリンおよびインスリン誘導体、例えばランタス(Lantus)(R)（www.lantus.com参照）またはＨＭＲ１９６４、速効性インスリン（米国特許第６,２２１,６３３号参照）、ＧＬＰ−１誘導体、例えばNovo Nordisk A/SのＷＯ ９８／０８８７１に開示されたもの、および経口的に有効な血糖低下活性成分が含まれる。経口的に有効な血糖低下活性成分としては、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネル開放剤、例えばNovo Nordisk A/SのＷＯ ９７／２６２６５およびＷＯ ９９／０３８６１に開示されたもの、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取込みのモジュレータ、脂質代謝を変える化合物、例えば抗高脂血活性成分および抗脂血活性成分、食物吸収を低下させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲアゴニストおよびベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンといったようなＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばエゼチミブ(ezetimibe)、チクエチ
ド(tiqueside)、パマクエシド(pamaqueside)といったようなコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与する。
ド(tiqueside)、パマクエシド(pamaqueside)といったようなコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ ２６２５７０といったようなＰＰＡＲガンマアゴニストと組み合
わせて投与する。
わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＧＷ ９５７８、ＧＷ ７６４７といったようなＰＰＡＲアルファアゴニストと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＧＷ １５３６、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７またはＰＣＴ/ＵＳ００/１１８３３、ＰＣＴ/ＵＳ０
０/１１４９０、ＤＥ１０１４２７３４.４に記載されたような混合されたＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストと組み合わせて投与する。
０/１１４９０、ＤＥ１０１４２７３４.４に記載されたような混合されたＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、フィブレート、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ベザフィブレートと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７といったようなＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＨＭＲ １４５３といったような胆
汁酸吸収阻害剤(例えば米国特許第６,２４５,７４４号または米国特許第６,２２１,８９
７号参照)と組み合わせて投与する。
汁酸吸収阻害剤(例えば米国特許第６,２４５,７４４号または米国特許第６,２２１,８９
７号参照)と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＪＴＴ−７０５といったようなＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばコレスチラミン、コレセベラムといったようなポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＨＭＲ １１７１、ＨＭＲ １５８６といったようなＬＤＬ受容体誘発物質(米国特許第６,３４２,５１２号)と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばアバシミブ(avasimibe)のようなＡ
ＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与する。
ＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＯＰＣ−１４１１７のような抗酸化剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＮＯ−１８８６といったようなリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＳＢ−２０４９９０といったようなＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＢＭＳ−１８８４９４といったようなスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＣＩ−１０２７またはニコチン酸といったようなリポタンパク質(ａ)アンタゴニストと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばオーリスタットのようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、インスリンと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドといったようなスルホニル尿素と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドといったようなスルホニル尿素と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物を、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物を、メグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物を、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグ
リタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy's Research FoundationのＷＯ ９７／４１０９７中に開示された化合物、特に５−[[４−[(３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
リタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy's Research FoundationのＷＯ ９７／４１０９７中に開示された化合物、特に５−[[４−[(３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばミグリトールまたはアカルボーズといったようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物をベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性化合物、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物を、複数の上記化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボーズ、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン等と組み合わせて投与する。
さらなる実施態様では、式Ｉの化合物を、ＣＡＲＴモジュレータ（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A, 等 : Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照）、ＮＰＹアンタゴニスト、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−[（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩（ＣＧＰ ７１６８３Ａ））、ＭＣ４アゴニスト（例えば１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸[２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル]−アミド；（ＷＯ ０１／９１７５２））、オレキシンアンタゴニスト（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−[１,５]ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３アゴニスト（３−シクロヘキシル−１−（４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ ００／６３２０８））；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト（例えば[２−メチル−９−（２,４,６−トリ−メチルフェニル）−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル]ジプロピルアミン（ＷＯ ００／６６５８５））、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト（例えばウロコルチン）、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト（例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−[ ２−（２,３−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−６−イルオキシ）エチルアミノ]−エタノール塩酸塩（ＷＯ ０１／８３４５１））、ＭＳＨ（メラノサイト−刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば｛２−[４−（４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシル−エチル）チアゾール−２−イルカルバモイル]−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ ９９／１５５２５））、セロトニン再摂取阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）、混合されたセロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物（例えばＷＯ ００／７１５４９）、５ＨＴアゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ ０１／０９１１１）、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル（ＷＯ ０１／８５６９５））、ＴＲＨアゴニスト（例えばＥＰ ０ ４６２ ８８４参照）、脱共役タンパク質２または３のモジュレータ、レプチンアゴニスト（例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Lept
in agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照)、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばＷＯ ００／４０５６９）、ＰＰＡＲモジュレータ（例えばＷＯ ００／７８３１２）、ＲＸＲモジュレータまたはＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与する。
in agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照)、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばＷＯ ００／４０５６９）、ＰＰＡＲモジュレータ（例えばＷＯ ００／７８３１２）、ＲＸＲモジュレータまたはＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様において、別の活性成分は、レプチンである；例えば“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez- Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622参照。
一実施態様において、別の活性成分は、デキストロアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
一実施態様において、別の活性成分は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
一実施態様において、別の活性成分は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様において、別の活性成分は、シブトラミンである。
一実施態様において、別の活性成分は、オーリスタットである。
一実施態様において、別の活性成分は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
一実施態様において、別の活性成分は、オーリスタットである。
一実施態様において、別の活性成分は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
一実施態様では、式Ｉの化合物を、増量剤、好ましくは不溶性の増量剤と組み合わせて投与する（例えば、カロブ／Caromax(R) (Zunft H J; 等, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.)参照。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main）からのカロブ含有製品である）。Caromax(R)との組み合わせは、一つの製剤中でまたは式Ｉの化合物およびCaromax(R)を別々に投与することによって可能である。また、これに関して、Caromax(R)は、例えばパン菓子製品またはムースリバーのような食品形態で投与することができる。
本発明の化合物と一つ以上の前記化合物および場合により一つ以上の他の薬理学的に活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明に記載された保護に帰属するとみなされることは明白である。
以下に詳述した実施例は、本発明を説明するのに役立つが、本発明を制限するものではない。
式Ｉの化合物は、グルコース代謝における有益な効果を特徴としており；特にそれは血中グルコースレベルを低下させ、２型糖尿病の治療に適している。そのため、化合物は、単独でまたは別の血中グルコース低下活性成分（抗糖尿病薬）と組み合わせて使用することができる。さらに、式Ｉの化合物は、例えば腎症、網膜症、神経障害および心筋梗塞といったような糖尿病の末期合併症、心筋梗塞、末梢性動脈閉塞性疾患、血栓症、動脈硬化、エックス症候群、肥満症、炎症、免疫疾患、例えばＡＩＤＳのような自己免疫疾患、喘
息、骨粗鬆症、癌、乾癬、アルツハイマー病、統合失調症および感染症の治療に適している。
息、骨粗鬆症、癌、乾癬、アルツハイマー病、統合失調症および感染症の治療に適している。
化合物の活性を、次のように検定した：
グリコーゲンホスホリラーゼａ活性アッセイ
グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰａ）の活性型の活性における化合物の効果は、グルコース１−リン酸からのグリコーゲンの合成をたどることにより無機リン酸の遊離を測定することによって逆方向で測定した。全ての反応は、９６穴マイクロタイタープレート(Half Area Plates, Costar No. 3696)で２回測定して行い、Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finland)中で以下に明記した波長で反応生成物の形成による吸収の変化を測定した。逆方向のＧＰａ酵素活性を測定するため、グルコース１−リン酸のグリコーゲンおよび無機リン酸への転化を、Engers等(Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul; 48(7): 746-754)の一般方法を用いて、以下の改変：ヒトグリコーゲンホスホリラーゼａ（例えばタンパク質０.７６ｍｇ／ｍｌ (Aventis Pharma Deutschland GmbH)を緩衝溶液Ｅ（２５ｍＭ β−グリセロリン酸，ｐＨ７.０，１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍＭジチオトレイトール）中に溶解し、緩衝液Ｔ（５０ｍＭ Hepes，ｐＨ７.０，１００ｍＭ ＫＣｌ、２.５ｍＭ ＥＤＴＡ，２.５ｍＭ ＭｇＣｌ2−６Ｈ2Ｏ）で希釈し、そしてグリコーゲン５ｍｇ／ｍｌを添加してタンパク質１０μｇ／ｍｌの濃度にした：を伴って測定した。試験物質はＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液として調製し、緩衝溶液Ｔで希釈して５０μＭにした。この溶液１０μｌに、緩衝溶液Ｔ中に溶解した３７.５ｍＭグルコース１０μｌ、およびグリコーゲン５ｍｇ／ｍｌ＋ヒトグリコーゲンホスホリラーゼａ（タンパク質１０μｇ／ｍｌ）の溶液１０μｌおよび２.５ｍＭグルコース１−リン酸２０μｌを加えた。試験物質が存在しないグリコーゲンホスホリラーゼ活性の基準線は、１０μｌの緩衝溶液Ｔ（０.１％ＤＭＳＯ）を加えて測定した。混合物を室温で４０分間インキューベートし、遊離された無機リン酸をDrueckes 等(Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sep 1; 230(1): 173-177)の一般方法によって以下の改変：７.３ｍＭモリブデン酸アンモニウムの停止液５０μｌ、１０.９ｍＭ酢酸亜鉛、３.６％アスコルビン酸、０.９％ＳＩＤを酵素混合物５０μｌに加えた：を伴って測定した。４５℃で６０分間インキュベーションした後、８２０ｎｍでの吸収を測定した。バックグラウンド吸収を測定するため、別の混合物においてグルコース１−リン酸溶液の添加直後に停止液を加えた。試験物質によるin vitroグリコーゲンホスホリラーゼａの特定阻害を測定するため、この試験は、試験物質１０μＭの濃度で実施した。
グリコーゲンホスホリラーゼａ活性アッセイ
グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰａ）の活性型の活性における化合物の効果は、グルコース１−リン酸からのグリコーゲンの合成をたどることにより無機リン酸の遊離を測定することによって逆方向で測定した。全ての反応は、９６穴マイクロタイタープレート(Half Area Plates, Costar No. 3696)で２回測定して行い、Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finland)中で以下に明記した波長で反応生成物の形成による吸収の変化を測定した。逆方向のＧＰａ酵素活性を測定するため、グルコース１−リン酸のグリコーゲンおよび無機リン酸への転化を、Engers等(Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul; 48(7): 746-754)の一般方法を用いて、以下の改変：ヒトグリコーゲンホスホリラーゼａ（例えばタンパク質０.７６ｍｇ／ｍｌ (Aventis Pharma Deutschland GmbH)を緩衝溶液Ｅ（２５ｍＭ β−グリセロリン酸，ｐＨ７.０，１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍＭジチオトレイトール）中に溶解し、緩衝液Ｔ（５０ｍＭ Hepes，ｐＨ７.０，１００ｍＭ ＫＣｌ、２.５ｍＭ ＥＤＴＡ，２.５ｍＭ ＭｇＣｌ2−６Ｈ2Ｏ）で希釈し、そしてグリコーゲン５ｍｇ／ｍｌを添加してタンパク質１０μｇ／ｍｌの濃度にした：を伴って測定した。試験物質はＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液として調製し、緩衝溶液Ｔで希釈して５０μＭにした。この溶液１０μｌに、緩衝溶液Ｔ中に溶解した３７.５ｍＭグルコース１０μｌ、およびグリコーゲン５ｍｇ／ｍｌ＋ヒトグリコーゲンホスホリラーゼａ（タンパク質１０μｇ／ｍｌ）の溶液１０μｌおよび２.５ｍＭグルコース１−リン酸２０μｌを加えた。試験物質が存在しないグリコーゲンホスホリラーゼ活性の基準線は、１０μｌの緩衝溶液Ｔ（０.１％ＤＭＳＯ）を加えて測定した。混合物を室温で４０分間インキューベートし、遊離された無機リン酸をDrueckes 等(Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sep 1; 230(1): 173-177)の一般方法によって以下の改変：７.３ｍＭモリブデン酸アンモニウムの停止液５０μｌ、１０.９ｍＭ酢酸亜鉛、３.６％アスコルビン酸、０.９％ＳＩＤを酵素混合物５０μｌに加えた：を伴って測定した。４５℃で６０分間インキュベーションした後、８２０ｎｍでの吸収を測定した。バックグラウンド吸収を測定するため、別の混合物においてグルコース１−リン酸溶液の添加直後に停止液を加えた。試験物質によるin vitroグリコーゲンホスホリラーゼａの特定阻害を測定するため、この試験は、試験物質１０μＭの濃度で実施した。
表から、式Ｉの化合物はグリコーゲンホスホリラーゼａの活性を阻害し、このため血中グルコースレベルを低下させるのに非常に適していることが明らかである。従って、それらは特に２型糖尿病の予防および治療に適している。
以下、いくつかの実施例の製造を詳細に説明し、他の式Ｉの化合物は、同様にして得た。
実施例１：
１−｛３−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−メトキシ
フェニル｝−３−メチル尿素
ａ) ２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネート
２−クロロ−４,５−ジフルオロベンズアミドをジクロロメタン中に溶解し、塩化オキサリル１.５当量と混合し、１６時間還流に加熱した。反応混合物を高真空下で濃縮し、さらに精製することなく工程ｂで使用した。
１−｛３−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−メトキシ
フェニル｝−３−メチル尿素
ａ) ２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネート
２−クロロ−４,５−ジフルオロベンズアミドをジクロロメタン中に溶解し、塩化オキサリル１.５当量と混合し、１６時間還流に加熱した。反応混合物を高真空下で濃縮し、さらに精製することなく工程ｂで使用した。
ｂ) １−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−(２−メトキシ−５−ニトロフェニル)尿素
２−メトキシ−５−ニトロアニリン４.０ｇ(２３.８mmol)をＮ−メチル−２−ピロリジノン１０ｍｌに溶解し、２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネート５.２ｇ(２３.８mmol)を加えた。わずかに加温が生じた。室温で１５分後、ジエチルエーテルを加え、生成した沈殿を吸引濾過した。所望の生成物６.６ｇ(７９％)を得た。
２−メトキシ−５−ニトロアニリン４.０ｇ(２３.８mmol)をＮ−メチル−２−ピロリジノン１０ｍｌに溶解し、２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネート５.２ｇ(２３.８mmol)を加えた。わずかに加温が生じた。室温で１５分後、ジエチルエーテルを加え、生成した沈殿を吸引濾過した。所望の生成物６.６ｇ(７９％)を得た。
ｃ) １−(５−アミノ−２−メトキシフェニル)−３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)尿素
塩化第一スズ水和物５.８ｇ(２５.９mmol)を７０℃で酢酸エチル／メタノール混合物２０ｍｌ中の１−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−(２−メトキシ−５−ニトロフェニル)尿素２.０ｇ(５.２mmol)に加えた。１時間後、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン３０ｍｌを加え、混合物をさらに２時間撹拌した。冷ました後、反応混合物を塩基性にして、生成した沈殿を吸引濾過した。相を分離した。次いで、有機相を水で３回洗浄し、乾燥、そして高真空下で濃縮した。所望の生成物１.２ｇ(６７％)を得た。
塩化第一スズ水和物５.８ｇ(２５.９mmol)を７０℃で酢酸エチル／メタノール混合物２０ｍｌ中の１−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−(２−メトキシ−５−ニトロフェニル)尿素２.０ｇ(５.２mmol)に加えた。１時間後、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン３０ｍｌを加え、混合物をさらに２時間撹拌した。冷ました後、反応混合物を塩基性にして、生成した沈殿を吸引濾過した。相を分離した。次いで、有機相を水で３回洗浄し、乾燥、そして高真空下で濃縮した。所望の生成物１.２ｇ(６７％)を得た。
ｄ)１−｛３−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−メトキシフェニル｝−３−メチル尿素
１−(５−アミノ−２−メトキシフェニル)−３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロ−ベンゾイル)尿素６００ｍｇ(１.７mmol)をアセトニトリル５ｍｌ中に溶解し、メチルイソシアネート６９ｍｇ(１.７mmol)を加えた。室温で１時間撹拌した後、生成した沈殿を吸引濾過した。所望の生成物６３８ｍｇ(９１％)を得た。
１−(５−アミノ−２−メトキシフェニル)−３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロ−ベンゾイル)尿素６００ｍｇ(１.７mmol)をアセトニトリル５ｍｌ中に溶解し、メチルイソシアネート６９ｍｇ(１.７mmol)を加えた。室温で１時間撹拌した後、生成した沈殿を吸引濾過した。所望の生成物６３８ｍｇ(９１％)を得た。
実施例３：
３−[３−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)ウレイド]−４−メトキシカルボニルアミノ安息香酸
ａ) ２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネート
２−クロロ−４−フルオロベンズアミド１.６４ｇ(６mmol)をジクロロメタン３ｍｌ中
に溶解し、０℃、窒素雰囲気下で、塩化オキサリル０.８ｍｌ(９.３mmol)を加え、混合物を還流に９時間加熱した。反応混合物を高真空下で濃縮し、所望の生成物１.１７ｇ(５.８mmol)を得、これを工程ｂでジクロロメタン中の溶液(溶液１.７ｍｌ中１mmol)として使用した。
３−[３−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)ウレイド]−４−メトキシカルボニルアミノ安息香酸
ａ) ２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネート
２−クロロ−４−フルオロベンズアミド１.６４ｇ(６mmol)をジクロロメタン３ｍｌ中
に溶解し、０℃、窒素雰囲気下で、塩化オキサリル０.８ｍｌ(９.３mmol)を加え、混合物を還流に９時間加熱した。反応混合物を高真空下で濃縮し、所望の生成物１.１７ｇ(５.８mmol)を得、これを工程ｂでジクロロメタン中の溶液(溶液１.７ｍｌ中１mmol)として使用した。
ｂ) ４−アミノ−３−[３−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)ウレイド]安息香酸
３,４−ジアミノ安息香酸１５０ｍｇ(１mmol)をＮ−メチル−２−ピロリジノン２ｍｌ
中に溶解し、工程ａで製造した２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネート／ジクロロメタン溶液１ｍｌ(１.２mmol)を０℃で加えた。生成した沈殿を吸引濾過した。粗
混合物(５００ｍｇ)を、カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン／メタノール＝９８／
２〜９３／７)によって精製した。所望の生成物８０ｍｇ(２５％)を得た。
３,４−ジアミノ安息香酸１５０ｍｇ(１mmol)をＮ−メチル−２−ピロリジノン２ｍｌ
中に溶解し、工程ａで製造した２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネート／ジクロロメタン溶液１ｍｌ(１.２mmol)を０℃で加えた。生成した沈殿を吸引濾過した。粗
混合物(５００ｍｇ)を、カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン／メタノール＝９８／
２〜９３／７)によって精製した。所望の生成物８０ｍｇ(２５％)を得た。
ｃ) ３−[３−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)ウレイド] −４−メトキシカルボ
ニルアミノ安息香酸
４−アミノ−３−[３−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)ウレイド]安息香酸２８ｍｇ(０.０８mmol)をＮ−メチル−２−ピロリジノン０.５ｍｌ中に溶解し、ピリジン０.
０２ｍｌ(０.２４mmol)およびクロロギ酸メチル０.００７ｍｌと共に室温で４時間撹拌した。水および酢酸を加え、生成した沈殿を吸引濾過した。
所望の生成物１８ｍｇ(５５％)を得た。融点：分解＞４００℃
ニルアミノ安息香酸
４−アミノ−３−[３−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)ウレイド]安息香酸２８ｍｇ(０.０８mmol)をＮ−メチル−２−ピロリジノン０.５ｍｌ中に溶解し、ピリジン０.
０２ｍｌ(０.２４mmol)およびクロロギ酸メチル０.００７ｍｌと共に室温で４時間撹拌した。水および酢酸を加え、生成した沈殿を吸引濾過した。
所望の生成物１８ｍｇ(５５％)を得た。融点：分解＞４００℃
実施例５４：
メチル３−｛２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−[３−(２−トリフルオロメチルフェニル)−ウレイド]フェニル｝アクリレート
ａ）メチル３−｛２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４
−ニトロフェニル｝アクリレート
メチル３−(２−アミノ−４−ニトロフェニル)アクリレート４.５ｇ(２０.３ mmol)をアセトニトリル５０ｍｌ中の２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネート
４.４１ｇ(２０.３mmol)(実施例１)と共に５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物
を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで撹拌し、生成した固形物を吸引濾過した。所望の生成物８.５ｇ(９５％)を得た。
メチル３−｛２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−[３−(２−トリフルオロメチルフェニル)−ウレイド]フェニル｝アクリレート
ａ）メチル３−｛２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４
−ニトロフェニル｝アクリレート
メチル３−(２−アミノ−４−ニトロフェニル)アクリレート４.５ｇ(２０.３ mmol)をアセトニトリル５０ｍｌ中の２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネート
４.４１ｇ(２０.３mmol)(実施例１)と共に５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物
を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで撹拌し、生成した固形物を吸引濾過した。所望の生成物８.５ｇ(９５％)を得た。
ｂ）メチル３−｛４−アミノ−２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]フェニル｝アクリレート
メチル３−｛２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−ニトロ−フェニル｝アクリレート８.５ｇ(１９.３mmol)を氷酢酸および濃塩酸(１０:１)
の混合物６０ｍｌ中に懸濁し、７０℃に加熱した。次いで、亜鉛粉末８.８５ｇ(１３５
３mmol)を加えた。３０分後、混合物を冷まし、固形物を吸引濾過し、濾液を濃縮した。
残留物を酢酸エチル中に取り、１０％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥、濃縮した。所望の生成物７.９ｇ(１００％)を得た。
メチル３−｛２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−ニトロ−フェニル｝アクリレート８.５ｇ(１９.３mmol)を氷酢酸および濃塩酸(１０:１)
の混合物６０ｍｌ中に懸濁し、７０℃に加熱した。次いで、亜鉛粉末８.８５ｇ(１３５
３mmol)を加えた。３０分後、混合物を冷まし、固形物を吸引濾過し、濾液を濃縮した。
残留物を酢酸エチル中に取り、１０％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥、濃縮した。所望の生成物７.９ｇ(１００％)を得た。
ｃ）メチル３−｛２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−[３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)ウレイド]フェニル｝アクリレート
メチル３−｛４−アミノ−２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−ウレイド]フェニル｝アクリレート１００ｍｇ(０.２４mmol)をアセトニトリル１ｍｌ中に溶解し、２−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと混合して６０℃で１４時間振盪した。生成した沈殿を吸引濾過し、所望の生成物１６ｍｇ(１１％)を得た。
メチル３−｛４−アミノ−２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−ウレイド]フェニル｝アクリレート１００ｍｇ(０.２４mmol)をアセトニトリル１ｍｌ中に溶解し、２−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと混合して６０℃で１４時間振盪した。生成した沈殿を吸引濾過し、所望の生成物１６ｍｇ(１１％)を得た。
実施例１１０：
メチル(Ｅ)−３−[２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−(４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ)フェニル]アクリレート
メチル３−｛４−アミノ−２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−ウレイド]フェニル｝アクリレート(実施例５４ｂ)１００ｍｇ(０.２４mmol)をジメチルホルムアミド２ｍｌ中で炭酸カリウムおよび４−クロロフェニルクロロホルメートと反応させた。４時間後、生成した沈殿を吸引濾過した。分取ＨＰＬＣ(カラム：Waters Xterra TM ＭＳ Ｃ18、５μｍ、３０ｘ１００ｍｍ、移動層：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０.２％トリフルオロ酢酸(Ｂ：アセトニトリル)勾配：９０％Ａ／１０％Ｂ２.５分〜１０％Ａ／９０％Ｂ１７.５分)により所望の生成物１２ｍｇ(９％)を得た。
メチル(Ｅ)−３−[２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−(４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ)フェニル]アクリレート
メチル３−｛４−アミノ−２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−ウレイド]フェニル｝アクリレート(実施例５４ｂ)１００ｍｇ(０.２４mmol)をジメチルホルムアミド２ｍｌ中で炭酸カリウムおよび４−クロロフェニルクロロホルメートと反応させた。４時間後、生成した沈殿を吸引濾過した。分取ＨＰＬＣ(カラム：Waters Xterra TM ＭＳ Ｃ18、５μｍ、３０ｘ１００ｍｍ、移動層：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０.２％トリフルオロ酢酸(Ｂ：アセトニトリル)勾配：９０％Ａ／１０％Ｂ２.５分〜１０％Ａ／９０％Ｂ１７.５分)により所望の生成物１２ｍｇ(９％)を得た。
実施例１３２：
１−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−(６−メトキシ−２,４−ジオキ
ソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル)尿素
ａ) Ｎ−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)アセトアミド
４−メトキシ−２−メチルフェニルアミン４１.１ｇ(０.３ｍｏｌ)およびジメチル−エチルアミン３７ｇ(０.５ｍｏｌ)をテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解し、撹拌しなが
ら無水酢酸３５.７ｇ(０.３５ｍｏｌ)を加えた。この間に溶液を加熱して沸騰させた。室温で１時間撹拌し、０℃まで冷やした。生成した沈殿を、吸引濾過し、少量の冷テトラヒドロフランで数回洗浄して乾燥させた。所望の生成物の無色結晶４０ｇ(７５％)を得た。
１−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−(６−メトキシ−２,４−ジオキ
ソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル)尿素
ａ) Ｎ−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)アセトアミド
４−メトキシ−２−メチルフェニルアミン４１.１ｇ(０.３ｍｏｌ)およびジメチル−エチルアミン３７ｇ(０.５ｍｏｌ)をテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解し、撹拌しなが
ら無水酢酸３５.７ｇ(０.３５ｍｏｌ)を加えた。この間に溶液を加熱して沸騰させた。室温で１時間撹拌し、０℃まで冷やした。生成した沈殿を、吸引濾過し、少量の冷テトラヒドロフランで数回洗浄して乾燥させた。所望の生成物の無色結晶４０ｇ(７５％)を得た。
ｂ) Ｎ−(４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロフェニル)アセトアミド
Ｎ−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)アセトアミド３４ｇ(０.１９ｍｏｌ)を−１
０〜−１５℃で氷酢酸４０ｍｌおよび発煙硝酸７０ｍｌの混合物に少しずつ加えた。温度が−１０℃より上に上昇しないように加えた。次いで、反応混合物を氷上へ注いだ。生成した沈殿を吸引濾過し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。所望の生成物２２.５ｇ(５３％)を得た。
Ｎ−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)アセトアミド３４ｇ(０.１９ｍｏｌ)を−１
０〜−１５℃で氷酢酸４０ｍｌおよび発煙硝酸７０ｍｌの混合物に少しずつ加えた。温度が−１０℃より上に上昇しないように加えた。次いで、反応混合物を氷上へ注いだ。生成した沈殿を吸引濾過し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。所望の生成物２２.５ｇ(５３％)を得た。
ｃ) ２−アセチルアミノ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸
Ｎ−(４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロフェニル)アセトアミド１１.２ｇ(５０mmol)および無水硫酸マグネシウム８.５ｇ(６２.５mmol)を水５００ｍｌ中で懸濁し、８５℃に加熱した。水２５０ｍｌ中の過マンガン酸カリウム２１.８ｇ(１３８mmol)の溶液を、３０分かけて滴加した。反応混合物を８５℃で３時間撹拌し、熱濾過して二酸化マンガンを除去した。後者を各回水１００ｍｌで３回沸騰させて抽出した。合わせた水相を再び熱濾過し、真空下で濃縮して約１５０ｍｌにした。残留物を濃塩酸でｐＨ１〜２に酸性化し、０℃まで冷やした。得られた生成物を吸引濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、さらに精製することなく次の工程で反応させた。
Ｎ−(４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロフェニル)アセトアミド１１.２ｇ(５０mmol)および無水硫酸マグネシウム８.５ｇ(６２.５mmol)を水５００ｍｌ中で懸濁し、８５℃に加熱した。水２５０ｍｌ中の過マンガン酸カリウム２１.８ｇ(１３８mmol)の溶液を、３０分かけて滴加した。反応混合物を８５℃で３時間撹拌し、熱濾過して二酸化マンガンを除去した。後者を各回水１００ｍｌで３回沸騰させて抽出した。合わせた水相を再び熱濾過し、真空下で濃縮して約１５０ｍｌにした。残留物を濃塩酸でｐＨ１〜２に酸性化し、０℃まで冷やした。得られた生成物を吸引濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、さらに精製することなく次の工程で反応させた。
ｄ) ２−アミノ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸
２−アセチルアミノ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸(工程ｃからの粗混合物)７.
５ｇを水５０ｍｌおよび濃塩酸２０ｍｌ中で還流に３時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル，ジクロロメタン／イソプロパノール＝
９／１)によって精製した。所望の生成物３.１ｇ(５０％)を得た。
２−アセチルアミノ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸(工程ｃからの粗混合物)７.
５ｇを水５０ｍｌおよび濃塩酸２０ｍｌ中で還流に３時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル，ジクロロメタン／イソプロパノール＝
９／１)によって精製した。所望の生成物３.１ｇ(５０％)を得た。
ｅ) ６−メトキシ−７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
２−アミノ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸２.０ｇ(９.４mmol)をクロロホルム２０ｍｌ中に溶解し、テトラヒドロフラン１０ｍｌおよび２０％濃度のホスゲン溶液(トルエン中１.８Ｍ)２０ｍｌを加えた。還流下で３時間後、さらにホスゲン溶液１０ｍｌを６０℃で加え、混合物をさらに１２時間、６０℃で撹拌した。ホスゲンを留去し、トルエン添加後、残留物を真空下で数回濃縮した。所望の生成物２.２ｇ(１００％)を得た。
２−アミノ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸２.０ｇ(９.４mmol)をクロロホルム２０ｍｌ中に溶解し、テトラヒドロフラン１０ｍｌおよび２０％濃度のホスゲン溶液(トルエン中１.８Ｍ)２０ｍｌを加えた。還流下で３時間後、さらにホスゲン溶液１０ｍｌを６０℃で加え、混合物をさらに１２時間、６０℃で撹拌した。ホスゲンを留去し、トルエン添加後、残留物を真空下で数回濃縮した。所望の生成物２.２ｇ(１００％)を得た。
ｆ) ２−アミノ−５−メトキシ−４−ニトロベンズアミド
６−メトキシ−７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン４７６ｍｇ(２mmol)および酢酸アンモニウム１.５ｇ(２０mmol)を酢酸２０ｍｌ中に溶解し、１０５℃で３時間加熱した。次いで反応混合物を氷水中へ注ぎ、固形炭酸水素ナトリウムを用いてゆっくりとｐＨ７にした。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥、そして真空下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで磨砕し、生成した沈殿を吸引濾過した。所望の生成物２８５ｍｇ(６８％)を得た。
６−メトキシ−７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン４７６ｍｇ(２mmol)および酢酸アンモニウム１.５ｇ(２０mmol)を酢酸２０ｍｌ中に溶解し、１０５℃で３時間加熱した。次いで反応混合物を氷水中へ注ぎ、固形炭酸水素ナトリウムを用いてゆっくりとｐＨ７にした。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥、そして真空下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで磨砕し、生成した沈殿を吸引濾過した。所望の生成物２８５ｍｇ(６８％)を得た。
ｇ) ６−メトキシ−７−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン
２−アミノ−５−メトキシ−４−ニトロベンズアミド１０８ｍｇ(０.５mmol)をテトラ
ヒドロフラン５ｍｌおよびクロロホルム５ｍｌ中に溶解し、塩化オキサリル(トルエン中
の溶液)を加えた。混合物を６０℃で５時間撹拌してから真空下で濃縮した。トルエンを
添加した後、濃縮を繰り返した。所望の生成物１２０ｍｇ(１００％)を得た。
２−アミノ−５−メトキシ−４−ニトロベンズアミド１０８ｍｇ(０.５mmol)をテトラ
ヒドロフラン５ｍｌおよびクロロホルム５ｍｌ中に溶解し、塩化オキサリル(トルエン中
の溶液)を加えた。混合物を６０℃で５時間撹拌してから真空下で濃縮した。トルエンを
添加した後、濃縮を繰り返した。所望の生成物１２０ｍｇ(１００％)を得た。
ｈ) ７−アミノ−６−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン
６−メトキシ−７−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン１２０ｍｇ(０.５mmol)を、テトラヒドロフラン５ｍｌ、メタノール５ｍｌおよび酢酸５ｍｌの混合物中に取り、パラジウム接触を用いて室温で３時間水素化した。反応溶液を加熱して、沈殿した生成物を溶解し、熱濾過して触媒を除去した。濾液を濃縮し、トルエンを再び添加した後、濃縮した。所望の生成物１００ｍｇ(１００％)を得た。
６−メトキシ−７−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン１２０ｍｇ(０.５mmol)を、テトラヒドロフラン５ｍｌ、メタノール５ｍｌおよび酢酸５ｍｌの混合物中に取り、パラジウム接触を用いて室温で３時間水素化した。反応溶液を加熱して、沈殿した生成物を溶解し、熱濾過して触媒を除去した。濾液を濃縮し、トルエンを再び添加した後、濃縮した。所望の生成物１００ｍｇ(１００％)を得た。
ｉ) １−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−(６−メトキシ−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル)尿素
７−アミノ−６−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン１００ｍｇ(０.５３mmol)をアセトニトリル２０ｍｌおよびＮ−メチル−２−ピロリジノン２ｍｌ中に懸濁し、２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネート２００ｍｇ(０.９７mmol)(実施例１)を加えた。反応混合物を加熱して沸騰させ、次いでメタノールで急冷し、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリルで撹拌し、生成した沈殿を濾過した。所望の生成物６４ｍｇ(３０％)を得た。
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル)尿素
７−アミノ−６−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン１００ｍｇ(０.５３mmol)をアセトニトリル２０ｍｌおよびＮ−メチル−２−ピロリジノン２ｍｌ中に懸濁し、２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネート２００ｍｇ(０.９７mmol)(実施例１)を加えた。反応混合物を加熱して沸騰させ、次いでメタノールで急冷し、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリルで撹拌し、生成した沈殿を濾過した。所望の生成物６４ｍｇ(３０％)を得た。
Claims (13)
- 式Ｉ
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−フェニル（ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい）、またはＳ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＮＨ−ＣＯＲ13、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ2−フェニルまたはフェニル（ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい）であり；
Ｒ13は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり；
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキルは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって置換されてもよい）、またはＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ＣＯ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＣＯＯＲ13または(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ13であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル〔ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ−フェニル、ＳＯ2−フェニル（ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
またはＲ13によって置換されてもよい）、またはＯＲ13、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14))(Ｒ15)またはＣＯ−ヘテロアルキルによって１回より多く置換されてもよ
い〕であるか、またはＯ−ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、Ｏ−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3またはＯＣＦ3によって２回まで置換されてもよい）であるか、またはＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい）であるか、またはＳＯ2−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯ−ヘテロアルキル、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)またはヘテロアルキルであり；
Ｒ14、Ｒ15は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキルは、Ｎ(Ｒ13)2によって置換されてもよい）であるか、または(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−フェニル、ＣＯＯ−フェニル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニルまたはＮＨ2であるか；
または基Ｒ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、その際、複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって３回まで置換されてもよく；
Ｒ16、Ｒ17は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキルは、Ｎ(Ｒ13)2によって置換されてもよい）であるか、または(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−フェニル、ＣＯＯ−フェニル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニルまたはＮＨ2であり；
ヘテロアルキルは、Ｎ、ＯまたはＳに相当する４個までのヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和または三個まで不飽和の複素環式環であり、その際、複素環式環は、全ての適当な位置でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＯＲ13、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)またはフェニル(
ここで、フェニルはＣＯＯＲ13によって置換されてもよい)によって３回まで置換されて
もよく；
Ｒ7は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキルは、ＯＲ13またはＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって置換されてもよい）であるか、またはＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ13であり；
Ｒ8は、Ｎ(Ｒ18)(Ｒ19)またはＯＲ20であるか；
またはＲ8およびＲ4は、一緒になって基−ＮＨ−ＣＯ−を形成し；
Ｒ18、Ｒ19は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキル、ヘテロアリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、ヘテロアリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル〔ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって１回より多く置換されてもよく、そしてアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル（ここで、アルキルおよびアルケニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＮによって１回より多く置換されてもよい）、またはＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｏ−フェニル、フェニルまたはピリジルによって１回より多く置換されてもよい〕、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ−(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯ−ヘテロアルキル、ＣＯ−(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたはＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール(ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)であるか；
または基Ｒ18およびＲ19は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、その際、複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって３回まで置換されてもよく；
Ｒ20は、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニルまたは(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル〔ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル（ここで、アルキルおよびアルケニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＮによって１回より多く置換されてもよい）、またはＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｏ−フェニル、フェニルまたはピリジル（ここで、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって置換されてもよい）によって１回より多く置換されてもよい〕である｝
の化合物およびその生理学上許容しうる塩（但し、基Ｒ6、Ｒ7、ＸおよびＲ8が同時に、
以下：Ｒ6は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3であり；Ｒ7は、Ｈであり；ＸはＯであり；Ｙは、Ｏ、Ｓであり；Ｒ8は、置換されたまたは非置換のＮＨ−フェニルである：の意味を有す
る式Ｉの化合物は除く）。 - 構造Ｉａ
Ｒ9は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−フェニル（ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい）、またはＳ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＮＨ−ＣＯＲ13、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ2−フェニルまたはフェニル（ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)であり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ
、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−フェニル（ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)、またはＳ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＮＨ−ＣＯＲ13、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ2−フェニルまたはフェニル（ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)であり；
Ｒ13は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル〔ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ−フェニル、ＳＯ2−フェニル（ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＲ13によって置換されてもよい）、またはＯＲ13、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14))(Ｒ15)またはＣＯ−ヘテロアルキルによって１回より多く置換されてもよい〕、またはＯ−ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、Ｏ−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3またはＯＣＦ3によって２回まで置換されてもよい）、またはＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい）、またはＳＯ2−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯ−ヘテロアルキル、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)またはヘテロアルキルであり；
Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｓ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル〔ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ−フェニル、ＳＯ2−フェニル（ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＲ13によって置換されてもよい）、またはＯＲ13、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14))(Ｒ15)またはＣＯ−ヘテロアルキルによって１回より多く置換されてもよい〕、またはＯ−ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、Ｏ
−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3またはＯＣＦ3によって２回まで置換されてもよい）、またはＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい）、またはＳＯ2−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯ−ヘテロアルキル、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)またはヘテロアルキルであり；
Ｒ14、Ｒ15は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(ここで、アルキルは、Ｎ(Ｒ13)2によって置換されてもよい)、または(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アル
キニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−フェニル、ＣＯＯ−フェニル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニルまたはＮＨ2であるか；
または基Ｒ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、その際、複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって３回まで置換されてもよく；
Ｒ16、Ｒ17は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(ここで、アルキルは、Ｎ(Ｒ13)2によって置換されてもよい)、または(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アル
キニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−フェニル、ＣＯＯ−フェニル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル−フェニルまたはＮＨ2であり；
ヘテロアルキルは、Ｎ、ＯまたはＳに相当する４個までのヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和または三個まで不飽和の複素環式環であり、その際、複素環式環は、全ての適当な位置でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＯＲ13、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)またはフェニル(
ここで、フェニルはＣＯＯＲ13によって置換されてもよい)によって３回まで置換されて
もよく；
Ｒ8は、Ｎ(Ｒ18)(Ｒ19)またはＯＲ20であるか；
またはＲ8およびＲ4は、一緒になって基−ＮＨ−ＣＯ−を形成し；
Ｒ18、Ｒ19は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヘテロアリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、ヘテロアリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル〔ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって１回より多く置換されてもよく、そしてアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル(ここで、アルキルおよびアルケニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＮによって１回より多く置換されてもよい)、またはＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｏ−フェニル、フェニルまたはピリジルによって１回より多く置換されてもよい〕、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ−(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯ−ヘテロアルキル、ＣＯ−(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたはＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール(ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)であるか；
または基Ｒ18およびＲ19は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、その際、複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって３回まで置換されてもよく；
Ｒ20は、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル
、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニルまたは(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル〔ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル(ここで、アルキルおよびアルケニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＮによって１回より多く置換されてもよい)、またはＮ
Ｈ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｏ−フェニル、フェニルまたはピリジル(ここで、フ
ェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって置換されてもよい)によ
って１回より多く置換されてもよい〕である｝
の化合物およびその生理学上許容しうる塩（但し、基Ｒ6およびＲ8が同時に、以下：Ｒ6
は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3であり；Ｒ8は、置換されたまたは非置換のＮＨ−フェニル
である：の意味を有する式Ｉａの化合物は除く）を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。 - Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、互いに独立してＦ、Ｃｌであり；
Ｒ12は、Ｈであり；
Ｒ13は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立してＨ、ＣＯＯＲ13であり；
Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、 (Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)またはヘテロアルキル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｆ、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)によって１回より多く置換されてもよい)であり；
Ｒ14、Ｒ15は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(ここで、アルキルは、Ｎ(Ｒ13)2によって置換されてもよい)であり；
ヘテロアルキルは、Ｎ、ＯまたはＳに相当する４個までのヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和または三個まで不飽和の複素環式環であり、その際、複素環式環は、全ての適当な位置でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＯＲ13またはＮ(Ｒ14)(Ｒ15)またはフェニル(ここで、フェニルはＣＯＯＲ13によって置換されてもよい)によって３回まで置換されてもよく；
Ｒ8は、Ｎ(Ｒ18)(Ｒ19)またはＯＲ20であるか；
またはＲ8およびＲ4は、一緒になって基−ＮＨ−ＣＯ−を形成し；
Ｒ18、Ｒ19は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキル、ヘテロアリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、ヘテロアリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル〔ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ13、Ｒ13、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって１回より多く置換されてもよく、そしてアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｎ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル(ここで、アルキルおよびアルケニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＮによって
１回より多く置換されてもよい)、またはＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｏ−フェニル、フェニルまたはピリジルによって１回より多く置換されてもよい〕、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ−(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯ−ヘテロアルキル、ＣＯ−(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたはＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって２回まで置換されてもよい)であるか；
または基Ｒ18およびＲ19は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、その際、複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって３回まで置換されてもよく；
Ｒ20は、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニルまたは(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル〔ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル(ここで、アルキルおよびアルケニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＮによって１回より多く置換されてもよい)、またはＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ(＝ＮＲ14)−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｏ−フェニル、フェニルまたはピリジル(ここで、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって置換されてもよい)によって１回より多く置換されてもよい〕である；
の意味を有する、請求項２に記載の式Ｉａの化合物およびその生理学上許容しうる塩（但し、基Ｒ6およびＲ8が同時に、以下：Ｒ6は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3であり；Ｒ8は、置換されたまたは非置換のＮＨ−フェニルである：の意味を有する式Ｉａの化合物は除く）。 - Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11が、互いに独立してＦまたはＣｌであり；
Ｒ12は、Ｈであり；
Ｒ13は、互いに独立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立してＨ、ＣＯＯＲ13であり；
Ｒ6は、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＯＯＲ13、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル(ここで、アルキル、アルケニルは、Ｆ、ＣＯＯＲ13、またはＣＯＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって１回より多く置換されてもよい)であり；
Ｒ14、Ｒ15は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(ここで、アルキルは、Ｎ(Ｒ13)2によって置換されてもよい)であるか；
または基Ｒ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員飽和複素環式環を形成し；
Ｒ8は、Ｎ(Ｒ18)(Ｒ19)またはＯＲ20であり；
Ｒ18、Ｒ19は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル(ここで、アルキルは、ＣＯＯＲ13、Ｎ(Ｒ13)2またはフェニルによって置換されてもよい）、または (Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ6−Ｃ10)−アリール〔ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ− (Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル (ここで、アルキルは、Ｆによって１回より多く置換されてもよい)、またはＯ−フェニル、フェニル、ピリジルまたはＣＯＯＲ13によって１回より多く置換されてもよい〕であり；
Ｒ20は、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニルまたはフェニル（ここで、フェニルは、Ｃｌまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって置換されていてもよい）である：
の意味を有する、請求項２または３に記載の式Ｉａの化合物およびその生理学上許容しうる塩。 - 請求項１〜４のいずれか１項に記載の一つ以上の化合物を含む医薬。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載の一つ以上の化合物および少なくとも一つの他の活性成分を含む医薬。
- 他の活性成分としては、抗糖尿病薬、血糖低下活性化合物、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、フィブレート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘発物質、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性化合物、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再摂取阻害剤、混合されたセロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２または３のモジュレータ、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキ
シン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレータ、ＲＸＲモジュレータまた
はＴＲ−βアゴニストまたはアンフェタミンの一つ以上が含まれる請求項６に記載の医薬。 - 血中グルコースを低下させる医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
- ２型糖尿病を治療する医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
- 脂質および炭水化物の代謝障害を治療する医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
- 動脈硬化症の発現を治療する医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
- インスリン耐性を治療する医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
- 活性成分を医薬上許容しうる担体と混合し、この混合物を投与に適した形態にすることからなる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一つ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
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