JP2005528144A - 骨の組織工学用マトリックス（足場）としての構造複合体 - Google Patents
骨の組織工学用マトリックス（足場）としての構造複合体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005528144A JP2005528144A JP2004500942A JP2004500942A JP2005528144A JP 2005528144 A JP2005528144 A JP 2005528144A JP 2004500942 A JP2004500942 A JP 2004500942A JP 2004500942 A JP2004500942 A JP 2004500942A JP 2005528144 A JP2005528144 A JP 2005528144A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- binder
- composite
- collagen
- macropores
- tissue engineering
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title claims abstract description 18
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims abstract description 16
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 10
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 13
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 13
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 claims description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000316 bone substitute Substances 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 102000013373 fibrillar collagen Human genes 0.000 description 2
- 108060002894 fibrillar collagen Proteins 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical class NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101000762366 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000899361 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000002241 glass-ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005541 medical transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000278 osteoconductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/146—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/12—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L31/125—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L31/127—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix containing fillers of phosphorus-containing inorganic materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/28—Bones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/28—Bones
- A61F2002/2817—Bone stimulation by chemical reactions or by osteogenic or biological products for enhancing ossification, e.g. by bone morphogenetic or morphogenic proteins [BMP] or by transforming growth factors [TGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/30—Joints
- A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
- A61F2002/30667—Features concerning an interaction with the environment or a particular use of the prosthesis
- A61F2002/30677—Means for introducing or releasing pharmaceutical products, e.g. antibiotics, into the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
- A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
- A61F2310/00179—Ceramics or ceramic-like structures
- A61F2310/00293—Ceramics or ceramic-like structures containing a phosphorus-containing compound, e.g. apatite
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
Abstract
本発明は、多孔質リン酸カルシウム顆粒の集合体からなる、骨の組織工学およびインプラント材料用担体としての構造複合体に関する。この顆粒材料は、粒経が０．５〜１０ｍｍであり、マクロ細孔とミクロ細孔とを有し、このマクロ細孔は平均直径が５０〜５００μｍであって、生体適合性の結合剤によって結合されている。
Description
本発明は、多孔質リン酸カルシウム顆粒の集合体からなる、骨の組織工学およびインプラント材料用支持体（原位置および試験管内で）としての構造複合体を記載する。この顆粒は、粒経が０．５〜１０ｍｍであり、マクロ細孔とミクロ細孔とを有し、マクロ細孔は平均直径が５０〜５００μｍであって、生体適合性の結合剤によって結合されている。
自家骨(autologous bone)または提供骨の合成代替品は、次第に重要性が高くなっている。何故なら、一方では、開発された材料の品質が患者の要求をより高く満足させるようになっており、他方では、生物学的な材料に伴う不利益、特に、利用可能性が限られていること、自家骨の場合の切除の問題、提供骨の場合の病気伝染の危険性などが回避されるからである。
合成材料の生物学的品質を高めるためのアプローチには、組換え成長因子、自家(autologous)成長因子（血小板製剤）、接着因子（ＲＧＤペプチド）、および／または自家細胞(autologous cell)製剤（骨髄吸引液）で代用骨を改善することが必要である。
具体的には、所望の特性を有する最適化された代用骨材料を得るためには、２つの開発優先事項がある。第１は、耐力用途および構造インプラント用の機械的な最適化であり、第２は、できるだけ短時間に全量の骨組織を完全に再生させることを目的とした生物学的な最適化である（その間、機械的機能は金属インプラントが引き受ける）。
生物学的に最適化された骨再生産物の目標は、長い間、組換え骨成長因子（特にＢＭＰ２およびＯＰ１／ＢＭＰ７）の開発、ならびにこれを種々の支持材料および機能性インプラントと組み合わせることに注力した。しかし、ほとんどの場合、適切な支持構造の開発は、組換えタンパク質の優先度より低い優先度で行われた。
近年、この目標は次第にシフトしているが、これは、とりわけ組換え成長因子が、臨床研究における高い期待を満足させることができなかったためでもある。
魅力的な選択肢は、特に、具体的には血小板製剤および骨形成活性を有する骨髄吸引液などの自家因子(autologous factors) の利用に見られるものである。自家骨の切除と比べると、これらの構成要素を得ることは比較的複雑でなく、その量にはほとんど限度がない。さらに、これらの因子は、腸骨稜海綿とは異なり、比較的速やかに再生し、したがって後の処置に再び利用することができる。
これらの自家因子を利用した場合は、支持材料の選択は非常に重要である。材料を使用する多くの分野用の、骨再生を促進する理想的な支持体は、具体的に以下の特性を有する。
・すべての構成要素が生体適合性を有する。
・すべての構成要素が骨伝導性である。即ち、すべての構成要素が、新たに形成される骨のためのガイドレールを形成する。
・すべての構成要素が、好ましくは、骨リモデリングも担っている細胞プロセスによって生分解性である。
・構成要素の生分解性が限定的であるかまたは無い場合は、構成要素は、形成される骨物質内にしっかりと組み込まれるべきである。
・毛管がマトリックス内に成長するための連続マクロ気泡系を有する多孔質構造。
・自家因子取込みのために総括気孔率が高いこと。
・十分な機械特性があり、その結果、細孔系が、隣接する結合組織からの圧力にさらされても保持され、この部位での組織の内殖に利用できること。
・支持材料には柔軟性があり、その結果、インプラントの外形によく適応し、可操作度が一般に良好であること。
・免疫原性が低いこと。
・すべての構成要素が生体適合性を有する。
・すべての構成要素が骨伝導性である。即ち、すべての構成要素が、新たに形成される骨のためのガイドレールを形成する。
・すべての構成要素が、好ましくは、骨リモデリングも担っている細胞プロセスによって生分解性である。
・構成要素の生分解性が限定的であるかまたは無い場合は、構成要素は、形成される骨物質内にしっかりと組み込まれるべきである。
・毛管がマトリックス内に成長するための連続マクロ気泡系を有する多孔質構造。
・自家因子取込みのために総括気孔率が高いこと。
・十分な機械特性があり、その結果、細孔系が、隣接する結合組織からの圧力にさらされても保持され、この部位での組織の内殖に利用できること。
・支持材料には柔軟性があり、その結果、インプラントの外形によく適応し、可操作度が一般に良好であること。
・免疫原性が低いこと。
様々な代用骨材料が提供されているにもかかわらず、現在、このような理想的な支持材料を入手することはできない。特に、高い気孔率と柔軟性、同時に耐圧性の組み合わせは、今まで実現されたことがない。
国際公開特許第９７／１４３７６号（Ｏｒｑｕｅｓｔ Ｉｎｃ．）は、代用骨として多孔質生分解性マトリックスを開示している。この代用骨は移植後７〜１４日間残存する。この複合体は、不溶性生体高分子の原線維、リン酸カルシウム無機質、および、とりわけ、３０〜８０重量％の無機質化コラーゲンの網目を形成する。リン酸カルシウム無機質の粒経は５μｍ以下である。
欧州特許第１９７６９３号、および欧州特許第２７０２５４号（Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）は、生体適合性のコラーゲン／リン酸カルシウム混合物を記載している。この混合物は、本質的に、６０〜９８重量％のリン酸カルシウム無機質に、２〜４０重量％の再構成アテロペプチド原線維コラーゲン（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｔｅｌｏｐｅｐｔｉｄｅ ｆｉｂｒｉｌｌａｒ ｃｏｌｌａｇｅｎ）を混合したものからなる。リン酸カルシウムの粒経は１００〜２０００μｍである。
本発明の目的は、既知の実証済みの構成要素をベースに、上記の特性を有する材料を実現することである。
驚くべきことに、リン酸カルシウムの多孔質顆粒が、生体適合性の結合剤、好ましくはコラーゲン懸濁液と混合できること、ならびに、要求性能に適合する複合体が、これらの懸濁液から凍結乾燥によって製造できることが見出された。
したがって、本発明は、多孔質リン酸カルシウム顆粒の集合体からなる、骨の組織工学およびインプラント材料用支持体としての構造複合体であって、この顆粒は、粒経が０．５〜１０ｍｍであり、マクロ細孔とミクロ細孔とを有し、マクロ細孔は平均直径が５０〜５００μｍであって、生体適合性の結合剤によって結合されていることを特徴とする。
ミクロ細孔は、平均直径が０．５〜５μｍであることが好ましい。
結合剤は、コラーゲンまたはヒアルロン酸からなることが好ましく、かつ架橋形態であることも好ましい。この複合体における個々の顆粒は、例えばコラーゲン構造中に均一に分布している。細孔系は、顆粒内とコラーゲン構造内に実現される。顆粒が耐圧性であるため、この複合体を圧縮することはできない。この特性は、材料を骨床に置いて、一方の側に軟組織を結びつけることにより、材料が軟組織の圧力にさらされるような用途で特に重要である。このようなケースは、特に脊椎手術の分野では非常に頻繁である。
本発明によれば、複合体は、顆粒の粒子サイズが０．５〜１０ｍｍ、好ましくは１〜４ｍｍの多孔質リン酸カルシウム顆粒からなる。当該複合体の顆粒のサイズが、例えば、粒経２．０〜３．２ｍｍに均一に分布していることがさらに好ましい。顆粒は、代用骨に使用されるリン酸カルシウムの１種からなる。Ｅｎｄｏｂｏｎ（登録商標）またはＣａｌｃｉｂｏｎ（登録商標）の顆粒を使用することが好ましい。しかし、ガラスセラミックス(glass ceramics)を使うことも可能である。特に、粗い顆粒、即ち粒経が２ｍｍを超える場合、個々の粒子の孔は連続(interconnecting)であるべきである。即ち、個々の粒子内部に存在する細孔は互いに接続していなければならない。
この複合体は、複合体に対して好ましくは０．２〜１０重量％、より好ましくは０．２〜２重量％の結合剤を含む。
結合剤は、顆粒の粒子を互いに結合させ、かつ海綿体のような自家因子を吸収して、利用に際してこれの最適な局在化を可能にするという特別な機能を有する。顕著な膨潤が起こらないので、可操作度(manipulability)が助長される。さらに、結合剤は、操作中およびその後約１週間の個々の粒子の転位を妨げることによって、粒状物質の操作(manipulation)を容易にする役割を果たす。
具体的に使用される結合剤は、当技術分野で、医療装置にまたは医療装置として、既に使用されているコラーゲン、特にＩ型コラーゲンおよびＩ型とＩＩＩ型の混合物である。起源は動物、ヒト、または組換え型のいずれでもよい。ウシ以外の動物起源の原線維コラーゲンが好ましい。
この複合体には、成長因子、血小板製剤、および／または自家細胞製剤、および／または細胞抽出物／タンパク質製剤などの自家因子を配合して、これらを骨に放出することができる。
複合体に、成長因子、接着タンパク質、および／または接着ペプチドなどの組換え因子またはその断片を配合することも好ましい。抗生物質を配合することはさらに好ましい。
コラーゲンの代わりに架橋ゼラチンを使用することも考えられる。
本発明はまた、骨の組織工学およびインプラント材料用支持体としての構造複合体の製造方法であって、
−結合剤の溶液または懸濁液に、粒経が０．５〜１０ｍｍであり、マクロ細孔とミクロ細孔とを有し、このマクロ細孔の平均直径が５０〜５００μｍであるリン酸カルシウム顆粒を混合するステップと、
−引き続き、この混合物を、標準条件下で深冷凍結と融解、ならびに凍結乾燥するステップとを有することを特徴とする方法にも関する。
−結合剤の溶液または懸濁液に、粒経が０．５〜１０ｍｍであり、マクロ細孔とミクロ細孔とを有し、このマクロ細孔の平均直径が５０〜５００μｍであるリン酸カルシウム顆粒を混合するステップと、
−引き続き、この混合物を、標準条件下で深冷凍結と融解、ならびに凍結乾燥するステップとを有することを特徴とする方法にも関する。
引き続き化学的な架橋を行うことも好ましい。
本発明はまた、脊椎、口腔、顔面手術の分野における充填材料として、本発明の構造複合体を使用することに関する。具体的な実施形態を用いて、以下、本発明をより詳細に説明する。
１．製造
複合体は様々なサイズに製造することができる。サイズが８×２ｃｍで厚みが０．７ｃｍの複合体が、コラーゲン懸濁液３０ｇとリン酸カルシウム顆粒７ｇの混合物から製造される。この混合物を一晩深冷凍結し、次いで手短に融解する。引き続き混合物を標準条件下で凍結乾燥する。標準条件とは、凍結段階（−４０℃、１〜３時間）、加温段階（０℃、１〜３時間）、乾燥段階（２０℃、１２〜１８時間）を意味する。
１．製造
複合体は様々なサイズに製造することができる。サイズが８×２ｃｍで厚みが０．７ｃｍの複合体が、コラーゲン懸濁液３０ｇとリン酸カルシウム顆粒７ｇの混合物から製造される。この混合物を一晩深冷凍結し、次いで手短に融解する。引き続き混合物を標準条件下で凍結乾燥する。標準条件とは、凍結段階（−４０℃、１〜３時間）、加温段階（０℃、１〜３時間）、乾燥段階（２０℃、１２〜１８時間）を意味する。
得られた製品は、９８〜９９重量％のリン酸カルシウムと、１〜２重量％のコラーゲンを含有する。
２．血液との混合物
得られた複合体は、血液との湿潤性が優れている。複合体は血液を完全に吸収する。複合体は膨潤や変形を示さない。
３．安定性
緩衝液中、１２日にわたる安定性を実証することができる。この１２日間、複合体は緻密性があり、顆粒は凝集性(coherent)がある。
２．血液との混合物
得られた複合体は、血液との湿潤性が優れている。複合体は血液を完全に吸収する。複合体は膨潤や変形を示さない。
３．安定性
緩衝液中、１２日にわたる安定性を実証することができる。この１２日間、複合体は緻密性があり、顆粒は凝集性(coherent)がある。
Claims (14)
- 多孔質リン酸カルシウム顆粒の集合体からなる、骨の組織工学およびインプラント材料用支持体としての構造複合体であって、前記顆粒は、粒経が０．５〜１０ｍｍであり、マクロ細孔とミクロ細孔とを有し、前記マクロ細孔は平均直径が５０〜５００μｍであって、生体適合性の結合剤によって結合されていることを特徴とする構造複合体。
- 前記ミクロ細孔は、平均直径が０．５〜５μｍであることを特徴とする、請求項１に記載の複合体。
- 顆粒の粒子径が１〜４ｍｍであることを特徴とする、請求項１または２に記載の複合体。
- 前記結合剤がコラーゲン、架橋ゼラチンまたはヒアルロン酸であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の複合体。
- 前記複合体に対して０．２〜１０重量％の結合剤を含むことを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の複合体。
- 前記複合体に対して０．２〜２重量％の結合剤を含むことを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の複合体。
- 前記結合剤コラーゲンが、Ｉ型コラーゲンまたはＩ型とＩＩＩ型の混合物からなることを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の複合体。
- 前記結合剤が架橋されていることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の複合体。
- 成長因子、血小板製剤、および／または自家細胞製剤(autologous cell preparation)、および／または細胞抽出物／タンパク質製剤などの自家因子(autologous factors)が配合されていることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の複合体。
- 成長因子、接着タンパク質、および／または接着ペプチドなどの組換え因子またはその断片が配合されていることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の複合体。
- 抗生物質が配合されていることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の複合体。
- 骨の組織工学およびインプラント材料用支持体としての構造複合体の製造方法であって、
−結合剤の溶液または懸濁液に、粒経が０．５〜１０ｍｍであり、マクロ細孔とミクロ細孔とを有し、前記マクロ細孔の平均直径が５０〜５００μｍであるリン酸カルシウム顆粒を混合するステップと、
−引き続き、前記混合物を、標準条件下で深冷凍結と融解、ならびに凍結乾燥するステップとを有することを特徴とする方法。 - 前記結合剤を次いで化学的に架橋することを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
- 脊椎、口腔、顔面手術の分野における充填材料としての、請求項１から１１のいずれか１項に記載の構造複合体の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10219183 | 2002-04-29 | ||
| PCT/EP2003/003582 WO2003092760A1 (de) | 2002-04-29 | 2003-04-07 | Strukturierte komposite als matrix (scaffold) für das tissue engineering von knochen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005528144A true JP2005528144A (ja) | 2005-09-22 |
Family
ID=29285040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004500942A Pending JP2005528144A (ja) | 2002-04-29 | 2003-04-07 | 骨の組織工学用マトリックス（足場）としての構造複合体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7578845B2 (ja) |
| EP (1) | EP1523342B1 (ja) |
| JP (1) | JP2005528144A (ja) |
| AU (1) | AU2003226788A1 (ja) |
| CA (1) | CA2484956C (ja) |
| DE (1) | DE50311735D1 (ja) |
| DK (1) | DK1523342T3 (ja) |
| ES (1) | ES2327832T3 (ja) |
| PT (1) | PT1523342E (ja) |
| WO (1) | WO2003092760A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2007032390A1 (ja) * | 2005-09-13 | 2009-03-19 | タキロン株式会社 | 複合多孔体 |
| WO2015045762A1 (ja) * | 2013-09-24 | 2015-04-02 | 日本特殊陶業株式会社 | 生体インプラント |
| JP2017507711A (ja) * | 2014-02-11 | 2017-03-23 | グローバス メディカル インコーポレイティッド | 骨移植片ならびに骨移植片を作製及び使用する方法 |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200400062A (en) * | 2002-04-03 | 2004-01-01 | Mathys Medizinaltechnik Ag | Kneadable, pliable bone replacement material |
| CA2558661C (en) | 2004-02-06 | 2012-09-04 | Georgia Tech Research Corporation | Load bearing biocompatible device |
| CA2558623C (en) | 2004-02-06 | 2013-04-16 | Georgia Tech Research Corporation | Surface directed cellular attachment |
| US20050278025A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-15 | Salumedica Llc | Meniscus prosthesis |
| JP2008513100A (ja) * | 2004-09-14 | 2008-05-01 | エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ | 多孔度生体材料−充填剤複合体およびその製法 |
| GB2424223C (en) * | 2005-03-07 | 2011-02-02 | Massachusetts Inst Technology | Biomaterial. |
| ES2385895T3 (es) * | 2006-02-20 | 2012-08-02 | Straumann Holding Ag | Material en gránulos y matriz |
| GB2436067A (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-19 | Apatech Ltd | A flowable biomedical filler resisiting flow at higher shear stress or compressive force |
| FR2911508B1 (fr) * | 2007-01-19 | 2012-11-09 | Kasios | Substitut osseux a base de ciment phosphocalcique |
| AU2008335032A1 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Bone/collagen composites and uses thereof |
| CA2791716C (en) | 2010-03-03 | 2020-08-18 | Novabone Products, Llc | Devices and methods for the regeneration of bony defects |
| US9144629B2 (en) | 2010-03-03 | 2015-09-29 | Novabone Products, Llc | Ionically crosslinked materials and methods for production |
| US9199032B2 (en) | 2010-03-03 | 2015-12-01 | Novabone Products, Llc | System and kit for delivering collagen bioglass composite bone grafting materials for regenerating hard tissues |
| US8551525B2 (en) | 2010-12-23 | 2013-10-08 | Biostructures, Llc | Bone graft materials and methods |
| US9358122B2 (en) | 2011-01-07 | 2016-06-07 | K2M, Inc. | Interbody spacer |
| EP2757964B1 (en) | 2011-05-26 | 2016-05-04 | Cartiva, Inc. | Tapered joint implant and related tools |
| KR101628677B1 (ko) * | 2013-04-02 | 2016-06-09 | 주식회사 나이벡 | 세포외기질 단백질-골미네랄 복합체를 함유하는 조직 구조 모사체 및 그 제조방법 |
| CA2981061A1 (en) | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Cartiva, Inc. | Hydrogel implants with porous materials and methods |
| CA2981064C (en) | 2015-03-31 | 2024-01-02 | Cartiva, Inc. | Carpometacarpal (cmc) implants and methods |
| EP3282961A4 (en) | 2015-04-14 | 2018-12-05 | Cartiva, Inc. | Tooling for creating tapered opening in tissue and related methods |
| CA3031471A1 (en) * | 2016-07-25 | 2018-02-01 | Cerapedics, Inc. | Peptide-coated calcium phosphate particles |
| WO2025117313A1 (en) * | 2023-11-27 | 2025-06-05 | KYOCERA Medical Technologies, Inc. | Biocompatible granule structures |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1260391A (en) | 1985-03-28 | 1989-09-26 | Karl A. Piez | Xenogeneic collagen/mineral preparations in bone repair |
| US5246457A (en) * | 1985-03-28 | 1993-09-21 | Collagen Corporation | Xenogeneic collagen/mineral preparations in bone repair |
| US4774227A (en) * | 1986-02-14 | 1988-09-27 | Collagen Corporation | Collagen compositions for bone repair containing autogeneic marrow |
| US4865602A (en) * | 1986-11-06 | 1989-09-12 | Collagen Corporation | Gamma irradiation of collagen/mineral mixtures |
| US5231169A (en) * | 1990-10-17 | 1993-07-27 | Norian Corporation | Mineralized collagen |
| DE4120325A1 (de) | 1991-06-20 | 1992-12-24 | Merck Patent Gmbh | Implantatwerkstoff |
| US5426028A (en) | 1991-07-05 | 1995-06-20 | Rush-Presbyterian-St. Lukes Medical Center | Screening method for chronic immune dysfunction syndrome |
| US5356629A (en) * | 1991-07-12 | 1994-10-18 | United States Surgical Corporation | Composition for effecting bone repair |
| US5320844A (en) * | 1992-03-12 | 1994-06-14 | Liu Sung Tsuen | Composite materials for hard tissue replacement |
| US5776193A (en) | 1995-10-16 | 1998-07-07 | Orquest, Inc. | Bone grafting matrix |
| JP3679570B2 (ja) | 1997-03-14 | 2005-08-03 | ペンタックス株式会社 | 骨補填材及びその製造方法 |
| SE514908C2 (sv) | 1998-07-13 | 2001-05-14 | Gs Dev Ab | Medel för benrekonstruktion |
| WO2000007639A1 (en) | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Tissue Engineering, Inc. | Bone precursor compositions |
| AU766735B2 (en) * | 1998-09-15 | 2003-10-23 | Isotis N.V. | Osteoinduction |
| DE29922585U1 (de) | 1999-12-22 | 2000-07-20 | Biovision GmbH, 98693 Ilmenau | Temporärer Knochendefektfüller |
| JP2001287282A (ja) | 2000-04-07 | 2001-10-16 | Bridgestone Corp | タイヤの製造方法及びタイヤ |
| US6949251B2 (en) | 2001-03-02 | 2005-09-27 | Stryker Corporation | Porous β-tricalcium phosphate granules for regeneration of bone tissue |
| JP2002325831A (ja) | 2001-05-02 | 2002-11-12 | Asahi Optical Co Ltd | 生体用充填材、および生体用充填材の製造方法 |
| TW200400062A (en) | 2002-04-03 | 2004-01-01 | Mathys Medizinaltechnik Ag | Kneadable, pliable bone replacement material |
-
2003
- 2003-04-07 AU AU2003226788A patent/AU2003226788A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-07 ES ES03747406T patent/ES2327832T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-07 JP JP2004500942A patent/JP2005528144A/ja active Pending
- 2003-04-07 EP EP03747406A patent/EP1523342B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-07 DK DK03747406T patent/DK1523342T3/da active
- 2003-04-07 CA CA2484956A patent/CA2484956C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-07 US US10/512,763 patent/US7578845B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-07 WO PCT/EP2003/003582 patent/WO2003092760A1/de active Application Filing
- 2003-04-07 PT PT03747406T patent/PT1523342E/pt unknown
- 2003-04-07 DE DE50311735T patent/DE50311735D1/de not_active Expired - Lifetime
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2007032390A1 (ja) * | 2005-09-13 | 2009-03-19 | タキロン株式会社 | 複合多孔体 |
| WO2015045762A1 (ja) * | 2013-09-24 | 2015-04-02 | 日本特殊陶業株式会社 | 生体インプラント |
| JP5899376B2 (ja) * | 2013-09-24 | 2016-04-06 | 日本特殊陶業株式会社 | 生体インプラント及びその製造方法 |
| US10238774B2 (en) | 2013-09-24 | 2019-03-26 | Ngk Spark Plug Co., Ltd. | Biological implant |
| JP2017507711A (ja) * | 2014-02-11 | 2017-03-23 | グローバス メディカル インコーポレイティッド | 骨移植片ならびに骨移植片を作製及び使用する方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2484956C (en) | 2010-08-24 |
| DE50311735D1 (de) | 2009-09-03 |
| WO2003092760A1 (de) | 2003-11-13 |
| EP1523342A1 (de) | 2005-04-20 |
| AU2003226788A1 (en) | 2003-11-17 |
| US7578845B2 (en) | 2009-08-25 |
| ES2327832T3 (es) | 2009-11-04 |
| CA2484956A1 (en) | 2003-11-13 |
| EP1523342B1 (de) | 2009-07-22 |
| PT1523342E (pt) | 2009-09-22 |
| US20050233454A1 (en) | 2005-10-20 |
| DK1523342T3 (da) | 2009-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2005528144A (ja) | 骨の組織工学用マトリックス（足場）としての構造複合体 | |
| EP2389204B1 (en) | Layered scaffold suitable for osteochondral repair | |
| Parikh | Bone graft substitutes in modern orthopedics | |
| US5776193A (en) | Bone grafting matrix | |
| US20090317447A1 (en) | Biodegradable bone graft for orthopedic use | |
| JP2002536060A (ja) | 荷重支持用途のための骨由来インプラント | |
| JP2002536076A (ja) | 骨形成ペースト組成物およびその用途 | |
| WO2008157608A1 (en) | Composite scaffolds for tissue regeneration | |
| CZ194692A3 (en) | Material for a bone prosthesis with growth factors of fibroblasts | |
| HUP0102991A2 (hu) | Osteoimplantum és az előállítására szolgáló módszer | |
| JPH0824710B2 (ja) | 移植用骨コラーゲンマトリックス | |
| KR101348335B1 (ko) | 이종골 유래 골이식재 및 그 제조방법 | |
| KR101348336B1 (ko) | 이종골 유래 골이식재 및 그 제조방법 | |
| CN108601864A (zh) | 用于增强骨修复中骨诱导分子的递送的基质 | |
| JPH07246235A (ja) | 骨形成用移植体 | |
| JP2002541926A (ja) | 長期安定性を有する体内プロテーゼ | |
| US20110229547A1 (en) | Process for producing inorganic interconnected 3d open cell bone substitutes | |
| JP2011019990A (ja) | 組織修復マトリックスの使用 | |
| WO2010050935A1 (en) | Devices containing demineralized bone matrix particles | |
| JP4717336B2 (ja) | 骨再生用基材およびその製造法 | |
| EP2033598A1 (en) | Calcium phosphate based delivery of growth and differentiation factors to compromised bone | |
| JP4388260B2 (ja) | 関節軟骨の再生用部材 | |
| JP2858141B2 (ja) | 人工関節軟骨 | |
| JP2003325657A (ja) | 関節軟骨形成用部材およびその製造方法、関節軟骨の再生または形成方法および培養方法ならびに移植用人工関節軟骨 | |
| Nandi et al. | Application of marine biomaterials in orthopedic and soft tissue surgical challenges |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060323 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090826 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100209 |