JP2005520816A

JP2005520816A - 経口または直腸投与用組成物

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Publication number: JP2005520816A
Application number: JP2003567447A
Authority: JP
Inventors: ヘルスレフ，ベンクト
Original assignee: エルティーピーリピッドテクノロジーズプロバイダーアクチェボラグ
Priority date: 2002-02-15
Filing date: 2003-02-14
Publication date: 2005-07-14
Also published as: SE0200475D0; ATE430585T1; AU2003206355B2; MXPA04007946A; US20050181042A1; EP1474174A1; CN101060862A; AU2003206355A1; ZA200406399B; DE60327511D1; WO2003068267A1; CA2475025A1; BR0313651A2; DK1474174T3; KR20040089633A; EP1474174B1; PT1474174E; RU2004124042A; CA2475025C; NZ534812A

Abstract

固相製薬または食物サプリメント錠剤または坐剤組成物は、２５oＣ以上の融解点を持ち、１種以上の極性脂質、１種以上の非極性脂質、要すれば随意に、最大組成の１５重量％の量の、水および１価から３価のアルコールの内の１種または数種、および、製薬学的活性因子および食物サプリメント因子から選ばれた１種以上の因子を含む連続脂質成分を含む。さらに、対応する錠剤および対応する坐剤、組成物および錠剤と坐剤の製造法、錠剤または坐剤の投与による、予防処置または治療処置に反応する病態の治療法が開示される。

Description

本発明は、脂質搬送材料による経口または直腸投与用錠剤・坐剤組成物に関し、かつ、その製造と投与法に関する。

患者の都合と製造技術の見地からすれば、製剤の経口投与用としてもっとも魅力的な剤形は錠剤であるが、ある場合は坐剤による直腸投与が好都合であることもある。しかしながら、製剤が全て簡単に錠剤または坐剤として処方できるというには程遠い。このことは、特に、簡単には腸管から吸収されず、至適吸収のためには、錠剤や坐剤として合成されない脂質を含む製薬担体によって搬送する必要のある多くの活性成分に当てはまる。代わりに、硬性または軟性外被カプセルを用いなければならない。しかしながら、好ましいカプセル材料であるゼラチンは、この種の製薬賦形剤にたいして十分不活性でないことがよくあり、そのカプセル製剤の使用期限を制限したり、または、硬性ゼラチンカプセルの使用を必要とする。しかしながら、硬性ゼラチンカプセルは嚥下するには特に不都合である。さらに、近年、消費者の間には、動物供給源から得られたゼラチンに関してある不安がある。

一方、カプセルに含まれる脂質性担体における製剤の経口投与は、バイオアベイラビリティーの点で明らかに薬剤性能の改善をもたらした。その実例としては、それぞれ、サンディマンネオラール（登録商標、ノバーティス（Novartis））、および、インビラーゼ（登録商標、ロッシュ（Roche））という名前で市販されるシクロスポリンおよびサキナビルのような化合物が挙げられる。このような脂質性担体は、微粒乳剤のような油状液体であるか、乳剤またはリポソーム製剤のような分散剤であるか、そのいずれかであって、それらは簡単には錠剤に取り込むことはできない。

脂質を、非脂質性成分と組み合わせて錠剤賦形剤として使用することに関しては多くの報告に記述がある。錠剤処方の従来技術の背景は非特許文献１に記載されている。多くの錠剤は粉末圧縮によって製造される。製剤（単数または複数）は、賦形剤と混合されて流動性粉末を生成する。一般に用いられる賦形剤の中には、脂質と分類されるものがいくつかある。例えば、グリセロール・トリアセタート、グリセロール・ベヘナート、グリセロール・パルミトステアラート、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素添加野菜油、および、ワックスである。その他の親油性成分としてはパラフィン類および鉱物性軽油が挙げられる。また親油性および両親媒性合成成分、例えば、ポリエチレン・グリコール類（ＰＥＧ）、ポリオキシエチレン・モノステアラート類、ラウリル硫酸ナトリウム、および、スクロース・モノラウラートも使用される。

前述の脂質成分の多くは、可溶性または不溶性潤滑剤として作用する。それらは、他のタイプの組成物、例えば、充填剤（例えば、ラクトースおよびでん粉）、結合剤（例えば、でん粉粘性剤）、および、崩壊剤（例えば、微小結晶セルロースおよび架橋結合ポリビニールピロリドン）と併用される。潤滑機能の他に、脂質成分は、放出制御製剤に使用されている。

特許文献１は、非極性脂質を極性脂質と結合させ、かつ、要すれば随意に極性溶媒を含む、油性液体、または、連続脂質相を有する分散剤の形を取る親油性担体を開示する。ここに、極性脂質材料は、少なくとも５０％のジガラクトシルジアシルグリセロール類から成るガラクトリピド材料であり、残りはその他の極性脂質である。

特許文献２は、一つは非極性であり、他は両親媒性かつ極性である、少なくとも二つの脂質成分を含む生物活性材料（単数または複数）を含む脂質粒子形成基質を開示する。水性溶媒と接触すると、この基質は自発的に不連続な脂質粒子を形成する。前記両親媒性かつ極性脂質基質は、二重層を形成すると言われており、リン脂質類、例えば、フォスファチジルコリンから選ばれ、かつ、前記非極性脂質はモノ、ジ、または、トリグリセリド類である。

国際公開第９５／２０９４５号国際公開第９２／０５７７１号ジー・バンカーおよびシー・ローデス（G. Banker and C. Rhodes）編「現代製薬学（Modern Pharmaceutics）」、マーセル・デッカー（Marcel Dekker Inc.）出版、ニューヨーク、１９９６年、第１０章、３３３−３９４頁。

腸管摂取および／または持続的放出および／または利便性および／または経済性に関して、製薬担体としての脂質の有利な性質を利用する、固相製薬または食物サプリメント錠剤または坐剤組成物を提供することが本発明の一つの目的である。

製薬学的に活性を持つ因子または食物サプリメント因子を取り込むための、相応の搬送組成物を提供することが本発明のもう一つの目的である。

前記組成物を調製する工程、および、製薬学的活性因子または食物サプリメントを、前記搬送組成物の中に取り込むための工程を提供することが本発明のさらに別の目的である。

本発明の、これ以外の目的は、本発明に関する下記の説明、好ましい実施態様の記述、および、付属の特許請求項から明らかとなろう。

本発明によれば、２５oＣから５０oＣ以上、好ましくは３０oＣから４５oＣ、さらに好ましくは３３oＣから４２oＣの融解点を有し、極性脂質成分、非極性脂質成分、および、製薬学的活性因子を含む、好ましくはそれらから成る連続脂質相を含む、固相薬剤または食物サプリメント錠剤の組成物が開示される。極性脂質成分は１種以上の極性脂質から成る。非極性成分は１種以上の非極性脂質から成る。１種以上の極性脂質は膜脂質、特に糖脂質類およびリン脂質類である。１種以上の非極性脂質は、好ましくは、グリセリド類、すなわち、グリセロールの脂肪酸エステル類（モノ−、ジ−、および、トリグリセリド類）である。本発明の極性および非極性脂質は全て食品または食品級材料を起源とすることが可能である。本発明の極性脂質は、ガラクトースまたはリン酸エステルのような末端基によって両親媒性を持つ。本発明の極性脂質成分は、食物サプリメント因子を含む薬剤の調節的取り込みを実現可能とするよう、様々の割合で非極性脂質成分と結合される。この取り込み機構は、極性末端基および非極性成分の親油鎖の、取り込まれる化合物にたいする相互作用に基づくものと考えられる。ある任意の薬理学的活性因子、または、それらの因子の混合物にたいする薬理学的に（食物サプリメントを含む）効率的な組成物は、非極性成分にたいする極性成分の割合を変えることによって実験的に確定が可能である。ある程度まで、薬剤または食物サプリメントの効力は、それぞれ、極性成分および非極性成分の組成によっても左右される。

好ましくは、本発明による組成物の極性成分は、例えば、カラス麦穀粒または大豆のような植物起源の、１種または数種の極性脂質を含む、より好ましくはそれら極性脂質から成る。好ましくは、本発明による組成物の非極性脂質成分は、例えば、パーム種子油、ココナッツ油、パーム油、および、綿実油のような植物起源の、１種または数種のグリセリド類を含む、または、より好ましくはそれらグリセリド類から成る。

本発明の固相製薬または食物サプリメント錠剤または坐剤組成物にとっては、植物起源の脂質材料のみを含むことが特に好ましい。

本発明によれば、前述の製薬または食物サプリメント組成物から、特に圧縮成形または鋳型成形によって製造される固相錠剤が開示される。

本発明によればさらに、前述の製薬組成物から、特に圧縮成形または鋳型成形によって製造される坐剤が開示される。

製薬文献では、脂質連続相は、経口脂質として投与する必要のある、または、硬性または軟性外被カプセルで被う必要のある油状液体として記述される。しかしながら、このような油状液体は、完全に本発明の範囲外にある。脂質相はまた、分散剤、すなわち、分散させた水性溶媒の形が知られている。脂質乳剤およびリポソーム製剤が、このような分散剤の実例であるが、これらは定義上脂質連続相ではなく、従って、本発明の部分を形成しない。

本発明の極性成分は、膜脂質（単数または複数）、すなわち、生物膜の脂質構成分から形成されるものと記述することが可能である。膜脂質は、極性、親水性の末端基、および、１本以上の親油性の炭化水素鎖を含む。この組み合わせによって、膜脂質分子は、両親媒性となり、両方ともが水および油類に結合することが可能となる。このような膜脂質は、極性末端基が親油鎖とどのように結合するかという、結合性の関数であるその化学構造によって分類することが可能である。スフィンゴ脂質（スフィンゴシンによって結合される）およびグリセロ脂質（グリセロールによって結合される）が二つの主なグループである。極性末端基の特性に応じて、スフィンゴ脂質およびグリセロ脂質はさらに、末端基がリン酸エステルであるリン脂質、または、末端基が炭水化物である糖脂質に分類が可能である。炭水化物基の特異的性質に応じて、膜脂質は時に、例えば、ガラクトリピドと呼ばれる。これは、極性末端基にガラクトースを有するグリセロ脂質である。一般的な膜脂質の実例は、フォスファチジルコリン（ＰＣ）、フォスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、および、ジガラクシル-ジアシルグリセロール（ＤＧＤＧ）である。膜脂質は、例えば、卵黄（卵レシチン）、ミルクおよび乳製品、大豆（大豆レシチン）、その他の油料作物、カラス麦穀粒、および、その他の穀物・穀粒から抽出が可能である。これらの抽出物はさらに処理をして、例えば、大豆からＰＣ、および、カラス麦からガラクトリピドとすることが可能である。好ましい極性脂質はガラクトリピド、特に、カラス麦穀粒由来のガラクトリピド（ＣＰＬ−ガラクトリピド）、または、大豆由来のガラクトリピド（大豆レシチンまたはｓｏｙ−ＰＣ）である。特に好ましいのは一部加水分解されたガラクトリピド類である。

炭水化物またはリン酸エステル半量体に基づく合成極性脂質および膜脂質類縁体も、本発明の極性脂質成分の中に含まれる。

本発明の好ましい非極性脂質は、グリセロールの脂肪酸エステル類である。これらのエステル類は、モノ−、ジ−、および、トリグリセリド類を含む。食用油はトリグリセリド油であるが、これからモノ−およびジグリセリドを誘導することが可能である。本発明のその他の非極性脂質としては各種供給源から得られる植物性および動物性油、合成油、脂肪酸、天然および合成のグリセリド類、ステロールエステル類、脂肪アルコールが挙げられる。合成の非極性脂質および脂肪酸類縁体も本発明の中に含まれる。極性および非極性脂質の領域に関する記述は、フランク・ガンストーン（Frank Gunstone）著、「脂肪酸と脂質の化学（Fatty Acid and Lipid Chemistry）」、ブラッキー・アカデミック・アンド・プロフェッショナル（Blackie Academic & Professional）、チャップマン・アンド・ホール（Chapman & Hall）、１９６６年に示される。

トリグリセリドは、パーム種子油、または、同様に、比較的高い固相脂肪含量または融解範囲を持つ天然油類から選択してよい。好ましい非極性脂質としては、パーム種子油の複数分画が挙げられる。これは、パーム種子油を販売用に特定のトリグリセリド類の混合物、例えば、パーム種子ステアリンに、グリセロールの主にラウリル酸、ミリスチン酸、および、パルミチン酸エステル結合に基づいて、分画することによって得られる。好ましいモノグリセリドは、食用油由来のモノグリセリド類、特に、ココナッツ油由来の中鎖モノグリセリド類（鎖長がＣ_８−Ｃ_１０）、および、多くの植物油由来の直鎖モノグリセリド類（鎖長がＣ_１６−Ｃ_１８）から選ばれる。

本発明の一つの好ましい局面によれば、連続脂質相は、最大１５重量％、好ましくは最大１０重量％、もっとも好ましくは最大５重量％の水またはアルコールを含むことが可能であって、アルコールはアルケンジオールまたはアルケントリオール、例えば、エタノール、１，２−プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、および、グリセロールを含む。定義上、連続脂質相は、その連続性と適合する量を上回る水またはアルコールを含むことはできない。

本発明によればさらに、２５oＣから５０oＣ以上、好ましくは３０oＣから４５oＣ、さらに好ましくは３３oＣから４２oＣの融解点を有し、非極性脂質成分と組み合わせて極性脂質成分を含む、好ましくは実質上それらの成分から成る脂質連続相から成る製薬または食物サプリメントまたは坐剤担体組成物が開示される。

本発明に従ってさらに、２５oＣから５０oＣ以上、好ましくは３０oＣから４５oＣ、さらに好ましくは３３oＣから４２oＣの融解点を有し、かつ、極性脂質成分、非極性脂質成分および製薬学的に活性な化学的因子または食物サプリメント因子を含む、好ましくは実質上それらの成分から成る連続脂質相を含む、製薬または食物サプリメント錠剤の組成物または坐剤組成物の製造法が開示される。本方法は、成分の内の少なくとも一つが液体状態となる第一温度において極性脂質成分と非極性脂質成分とを混合し、それによって連続脂質液相を実現すること、因子の内の１種以上を連続脂質液相に溶解すること、このようにして得られた溶液またはその分液を、それが固化する第二温度まで冷却すること、を含む。ここに、第二温度は２５oＣから５０oＣ以上、好ましくは３０oＣから４５oＣ、さらに好ましくは３３oＣから４２oＣの範囲を持つ。この冷却を、液相全体に行うと塊りが得られる。または、液性産物をノズルに、好ましくはその融解温度をやや上回る温度で供給し、例えば、冷却金属表面に、特に、クロム鍍金ステンレススチールの研磨表面にローラー上を走るバンドの形を取るように噴霧すると、粉末が得られる。粉末状産物はまた、前記液性産物を、その液性産物の固化温度を下回る温度の雰囲気に噴霧することによっても入手が可能である。固塊を、例えば、低温で粉砕することによって粉末に変形してもよい。

第二の好ましい局面によれば、１層または数層の、錠剤または坐剤コート用賦形剤によってそれぞれ錠剤または坐剤を被覆して、腸管コート、および／または、その融解点以上の温度において錠剤または坐剤を物理的に安定化するためコートを設けた、本発明の錠剤または坐剤、および、対応する被覆法が開示される。特に好ましいのは、乾燥被覆法によって適用される第一または単一コートを設けた本発明の錠剤または坐剤である。本被覆法は、コート用粉末を、錠剤または坐剤の表面に、その錠剤または坐剤が、粉末粒子を付着させ、それらを表面に埋め込ませるには十分なほどに柔らかいが、実質的変形を起こすほどには柔らかくない温度において、特に、前記錠剤または坐剤の融解点未満の２５oＣから１０oＣの温度において、機械的に作用させることを含む。この様にして被覆された錠剤または坐剤にたいして、従来技術で既知の通例の製薬被覆工程によって、１層以上の追加層をさらに加えてもよい。本発明の錠剤または坐剤はまた、不活性核の周囲に形成されてもよい。

本発明による錠剤または坐剤は、本発明の薬剤または食物サプリメント錠剤の組成物から、前記粉末状産品を圧縮することによって、または、成形法またはその他のいずれの好適な方法によっても製造することが可能である。本発明の一つの好ましい局面によれば、成形は、例えば、それぞれ、非晶質シリカ、コーンスターチとラウリル硫酸ナトリウム、および、ポリ（パーフルオロ・エチレン）のような抗接着剤で被覆した、または、重層した型において実行する。

本発明の製薬単一因子または複数因子は、その製薬単一因子または複数因子が、製薬担体に可溶であり、かつ、同因子を製薬担体に取り込むのに十分な時間に渡って、３０oＣを上回る、好ましくは３３oＣを上回る、もっとも好ましくは４０oＣを上回る温度において安定である限り、本発明の製薬担体と共に錠剤または坐剤組成物を形成するのに好適なものであればいずれのタイプのものであってもよい。この文脈において「安定」とは、製薬因子（単数または複数）の５重量％以下、好ましくは２重量％以下、もっとも好ましくは１重量％以下しか、取り込み工程の最中に劣化または消失しないことを意味する。「製薬因子」という用語は、例えば、栄養欠陥、特に、ビタミンの不足または必須アミノ酸の不足のような異常な健康状態を予防、治癒、または、緩和する全ての物質、および、経口的に投与可能な、診断目的に投与される全ての物質を含む。本発明の製薬因子は、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗抗アレルギー薬、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗真菌剤、抗通風剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、抗原虫剤、抗甲状腺剤、抗ウィルス剤、抗不安薬、ベータアドレノセプター阻害剤、心臓変力剤、副腎皮質ステロイド、去痰剤、診断薬、利尿剤、ドーパミン作用薬、酵素、腸管剤、催眠薬、視床下部ホルモン、免疫剤、免疫抑制剤、脂質調整剤、粘液溶解剤、筋弛緩剤、神経弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、副交感神経様作用薬、松果体ホルモン、副甲状腺作用薬、プロスタグランジン、鎮静剤、性ホルモン、交感神経様作用薬、胸腺剤、血管拡張薬、ビタミン類、および、キサンチン類の内のいずれのものであってもよい。本発明の錠剤に食物サプリメント因子を取り込むために必要な要件は、製薬的活性因子のものに一致する。

実例に徴すると驚くべきことに、本発明の、固相の薬剤または食物サプリメント錠剤または坐剤組成物は、広範な製薬活性因子、または、様々な化学構造を持つ食物サプリメント因子を取り込むことが可能であるのみならず、腸管におけるその摂取を増し、および／または、その効力を長く持続させることが判明した。従って、本発明は、食物サプリメント使用を含む製薬使用のための錠剤組成物の用法を改良・拡張する新規の方法を提供する。

下記において、非限定的実施例に基づいて本発明をさらに詳細に説明する。

材料−使用した脂質材料は表１に列挙した。
別様に記さない限り、本文中あるいは好ましい実施態様中のパーセントは全て重量に基づく。

脂質の粉末状混合物の圧縮による、例示の錠剤調製（方法Ａ）
下記の成分（ｇで表す）から成る混合物を調製した。
非極性脂質（水素添加トリグリセリド、アコファイン（Akofine（商標）））１８．００
極性脂質材料（ガラクトリピド、シーピーエル−ガラクトリピド（CPL-Galactolipid（商標）））２．００
ビタミンＢ１２０．０４０

この粉末状成分をドライミキサー中で混合した。均一な粉末のサンプル（０．５０ｇ）を、手動操作プレス（マネスティー・マシーンズ社（Manesty Machines Ltd.）、Model no D3）において圧縮して錠剤とした。このようにして適切な圧縮形式を用いて坐剤を調製することも可能である。

脂質の溶融混合物の型押しによる、例示の錠剤調製（方法Ｂ）
成分（ｇ）
非極性脂質（分留トリグリセリド、パーム種子ステアリン）１８．００
極性脂質材料（ガラクトリピド、シーピーエル−ガラクトリピド（商標））２．００
ビタミンＢ１２０．０４０
これらの成分を混ぜ、混合物を６０oＣの温度に加熱して融解させ、この温度で５時間攪拌した。この時点で全てのビタミンＢ１２が溶解した。溶融相のサンプル（０．５０ｇ）を、水素添加トリグリセリド（アコファイン・エヌエフ（Akofine NF（商標）））粉末を被った型にて型押しした。この型をフリーザーにて冷却し、錠剤を回収した。相応のやり方で適当な型を用いて坐剤を調製することも可能である。

ビタミンＢ１２、葉酸、レチニルパルミテートまたはデスモプレッシン（酢酸塩として）を含む錠剤の調製
方法Ａ（実施例１に記載）または方法Ｂ（実施例２に記載）に従って、本発明によるいくつかの担体組成物（表１）を用いて錠剤を調製した。このようにして生産された１７種の製剤と、それらの相対的効力を表２に列挙する。

この結果から、脂質相成分の割合および構造がバイオアベイラビリティに影響を及ぼすのは明らかである。摂取量が高度に改善された（５．３倍）ものから、摂取量が高度に抑制されたもの、すなわち、ほとんど摂取無しに至る範囲のものが観察された。

健康な治験参加者における錠剤製剤試験
それぞれ、ビタミンＢ１２、葉酸およびレチニルパルミテートから成る錠剤製剤を、健康な治験参加者でテストした。基準として、各人に、市販の錠剤形態（ビタミンＢ１２：ベヘパン（Behepan（登録商標））、ファルマシア（Pharmacia）；葉酸：フォラシン（Folacin（登録商標））、ファルマシア（Pharmacia）；レチニルパルミテート：アロビット（Arovit（登録商標））、ロッシュ（Roche））を持つ、同じ用量の活性成分を与えた。観察された、一定期間における血中濃度の差を、基準を１００％に設定し、そのパーセントとして表した。従って、発明の組成物において１００を上回る結果は、活性成分の血漿濃度の増加を示し、従って、薬理学的効力の増加を示す。これらの試験を１週間の間隔を置いて実行した。

被験者は、試験前日午後１０時から絶食した（水の摂取は許可された）。試験当日、被験者は検査室に午前７時に到着した。血液採取のために、静脈カテーテルを腕の静脈に設置した。午前約７時３０分に錠剤を服用した。表３に示すように、一連の血液サンプルを抽出した。さらに、投与前サンプルも採取した。投与後４時間の血液採取後に、同一標準昼食が供された。

これら血液サンプルは、ＧＣＰ、および、スウェーデン、ランド市、ランド大学病院、臨床化学検査室と、スウェーデン、フディンゲ（Huddinge）病院、臨床化学検査室の提供する有効分析化学法に従って処理・分析された。血漿濃度を時間にたいしてプロットした。基準錠剤から得られた曲線下面積を１００と定義し、本発明の対応錠剤の曲線下面積（ＡＵＣ）を、前記基準のパーセントとして表した。

ＡＵＣは、最終血液濃度にたいする線形台形法によって計算した。製剤第１３、１４、１５号を除いては、投与前に採取したサンプルの濃度を基礎値と見なし、投与後に採取したサンプルの濃度から引いた。なお、後者の製剤の場合投与前のサンプルは採取していないので、スタート時の活性成分の血漿濃度を零に設定した。結果を表２と４−６に示す。
＃は、製剤番号（表２参照）を示す。

健康な治験参加者におけるデスモプレッシン（抗利尿剤）錠剤製剤試験
この錠剤製剤は、ハンス・ビルハルトおよびステファン・ランディン（Hans Vilhardt and Stefan Lunding）, Gen. Pharac., 17(1986), 481-483に記載された手順に従って、一定の期間に生成された尿の量を測定することによって試験した。健康な男性治験参加者は、試験前日の午後１０時から絶食した。翌朝、被験者は、体重の１．５％に相当する量の水道水を飲んだ。次に、尿を１５分置きに収集した。収集した容量を測定し、等量の水道水をその直後に摂取した。１５分期間当たりの尿収集量が１５０ｍｌを越えた時点で錠剤を服用した。デスモプレッシンの投与後１時間に軽い朝食を与え、その３時間後に軽い昼食を与えた。これらの食事において消費された液体は、収集尿に代わる水摂取容量の中に含めた。

試験の結果は、１００μｇデスモプレッシンを含む市販基準錠剤（ミニリン（Minirin（登録商標））、フェリング（Ferring））の半分にたいして、本発明の錠剤において得られた、投与後３０分から始めて１１時間に渡る、累積尿生成量のパーセントとして表した。

本発明によるデスモプレッシン組成物（製剤１７）は、投与後１１．５時間の期間に生成された尿量において、デスモプレッシン抗利尿作用を３．５倍増大させた（表２と７を参照）。

炭水化物被覆連続脂質相錠剤の調製
ビタミンＢ１２（実施例２、６０ｇ）をコーティング用シリンダーに供給した。同時に、６８％アカシアゴム、２０％ラクトースおよび１２％デキストロース（錠剤の３重量％）から成る粉末状混合物を同シリンダーに導入した。この混合物を１８oＣで３時間３０ｒｐｍで回転させた。得られた滑らかな表面を持つ錠剤はさらに、従来の製薬コーティング法、例えば、流動ベッドコーティング（例えば、エスシー・ポーターおよびシーエイチ・ブルーノ著（S.C. Porter and C.H. Bruno）、「製薬固相剤形のコーティング（Coating of Pharmaceutical Solid-Dosage Forms）」、エイチエー・リーバーマン等（H.A. Lieberman et al.）編、「製薬剤形（Pharmaceutical Dosage Forms）」、第２版、第３巻、７７−１６０頁、マーセル・デッカー（Mercel Dekker）、ニューヨークおよびバーゼル、１９９０年、および、その中に引用される文献参照）によってさらにコーティングすることも可能である。

１．８ｍｇの豚インスリンを含む連続脂質相錠剤の調製（方法Ｂ）
材料、重量部
−非極性脂質（中鎖モノグリセリド、ＭＣＭＧ）１８０部
−非極性脂質（分留トリグリセリド、パーム種子ステアリン）４５０部
−極性脂質材料（ガラクトリピド、CPL-Galactolipid（商標））２４０部
−インスリン、１．８部
−４％炭酸水素ナトリウム水溶液、２８．２部

豚インスリン（Sigma、no.I5523）を６０oＣで前記炭酸水素ナトリウム溶液に溶解させた。モノグリセリドを添加し、混合物を、透明な液体が形成されるまで攪拌した。次いで、ガラクトリピドとパーム種子ステアリンを同じ温度で段階的に加えた。透明な液体が形成されるまで攪拌を続けた。冷却により、錠剤組成物に相当する液体が固化した。融解点３３oＣ。溶融組成物のサンプル（５００ｍｇ）を、水素添加トリグリセリド（Akofine NF（商標））粉末で覆われた型で成形した。型をフリーザーにて冷却した。固化時、固相錠剤を手で回収した。

有用な、市販の合成脂質材料（実例）：モノおよびジグリセリド酢酸塩、モノおよびジグリセリドクエン酸塩、モノおよびジグリセリド乳酸塩、ポリグリセロールの脂肪酸エステル、プロピレングリコールの脂肪酸エステル、ソルビタンの脂肪酸エステル、ナトリウムおよびカルシウムステアロイル乳酸塩、ジアセチル酒石酸のモノおよびジグリセリドエステル、ジグリセロールの脂肪酸エステル。

本発明の錠剤に取り込むのに有用な、市販の食物サプリメントおよびその他のサプリメント材料（実例）：アミノ酸、ビタミンおよびその他の食物サプリメント因子、特に、レシチン、亜麻仁油、メラトニン、モノ-オクタノイン、ペプチド、特にジからデカペプチド、ビオチン、カルニチン、シスチン、メチオニン、イソロイシン、ロイシン、オルニチン、酢酸リシン、葉酸、ビタミンＤ、コレカルシフェロール、ビタミンＥ。

硫酸ゲンタマイシン組成物
下記の、本発明の硫酸ゲンタマイシン組成物（「ゲンタマイシン２」、「ゲンタマイシン３」、「ゲンタマイシン４」）を調製した（表８）。

塩酸バンコマイシン組成物
下記の、本発明の塩酸バンコマイシン組成物を調製した（表９）。調製は、液性組成物の分液を硬性ゼラチンカプセルに５０oＣで注入し、冷却してその場で固化させて行った。

部分的に加水分解されたガラクトリピド（ＨＧＬ）の調製
ガラクトリピド（４０ｇ）を超音波によってＭｅＯＨ（２．０Ｌ）に溶解させた。ＮＨ_３水溶液（２５％、１０ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で２３時間攪拌した。黄緑色と、少量の淡色沈殿が形成した。溶液を、減圧下、回転蒸発器にて蒸発させた。４００ｍｌのアセトンを加えて遊離脂肪酸を抽出した。６０oＣで繰り返し蒸発させ一晩放置後、上清を傾斜除去し、残余を蒸発させ、水（３００ｍｌ）の添加後凍結乾燥した。約１２％のＤＧＭＧ（ジガラクトシル-モノアシルグリセロール）、１％未満の脂肪酸メチルエステル、および、約２％未満のジガラクトシルグリセロールを含むゲル３１．７ｇが形成された。従って、ＤＧＤＧ（ジガラクトシル-ジアシルグリセロール）の含量は約４０％に減少した。

ゲンタマイシンの投与
全ての実験にＮＺＷウサギを用い、全ての錠剤／カプセルは経口投与した。動物には４、５または６個の錠剤／カプセルを与え、その後それらを嚥下するまで水を与えた。動物には、投与前約１８時間食物を与えなかった。耳静脈から血液サンプルをクエン酸ナトリウムバイアル中に、投与前、および、投与後、０．５、１、２、６時間に、ある場合には、３時間に抽出した。血液サンプルは、約２０００ｘｇにおいて１０分遠心して、Hitachi７０４分析器におけるＥＭＩＴ２０００ＴＤＭ測定によるゲンタマイシン定量用血漿を得た（表１０）。

曲線下面積（ＡＵＣ）は、最終血液濃度にたいする線形台形法によって計算した。実験中、二種類の異なる用量（体重ｋｇ当たり５または１０ｍｇ）を用いた。異なる処方の結果を比較するために、ＡＵＣは、それぞれのゲンタマイシン用量で割った。純粋ゲンタマイシンにたいする得られた血漿濃度を１に設定した。三つの異なる脂質処方において得られたゲンタマイシンの血漿濃度を、生体吸収増加の倍数で表した。従って、ゲンタマイシン２は、ゲンタマイシンを脂質基質に取り込ませたがために、ゲンタマイシン１よりも１２倍高い吸収度を示した。

Claims

２５oＣ以上の融解点を有する固相製薬または食物サプリメント錠剤の組成物であって、１種以上の極性脂質、１種以上の非極性脂質、要すれば随意に、水および１価から３価のアルコールの内の１種または数種を、組成物の最大１５重量％の割合で含み、かつ、製薬学的活性因子および食物サプリメント因子から選ばれる１種以上の因子を含む連続脂質組成物を含むことを特徴とする、錠剤の組成物。
実質的に、１種以上の極性脂質、１種以上の非極性脂質、および、１種以上の製薬学的活性因子および／または食物サプリメント因子から成る、請求項１の組成物。
実質的に、１種以上の極性脂質、１種以上の非極性脂質、最大１５重量％の水および１種以上の製薬学的活性因子および／または食物サプリメント因子から成る、請求項１の組成物。
前記１種以上の極性脂質が膜脂質であることを特徴とする、請求項１−３のいずれか一項の組成物。
前記１種以上の極性脂質が糖脂質およりリン脂質から選ばれることを特徴とする、請求項４の組成物。
前記１種以上の極性脂質が糖脂質から選ばれることを特徴とする、請求項５の組成物。
前記１種以上の糖脂質がガラクトリピド（単数または複数）であることを特徴とする、請求項６の組成物。
前記ガラクトリピド（単数または複数）の少なくとも１種は部分的に加水分解されたガラクトリピド（単数または複数）であることを特徴とする、請求項７の組成物。
前記１種以上の非極性脂質はグリセリドの脂肪酸エステルであることを特徴とする、請求項１−８のいずれか１項による組成物。
前記１種以上の非極性脂質は植物性由来の脂質であることを特徴とする、請求項１−９のいずれか１項による組成物。
前記１種以上の非極性脂質は、パーム種子油の市販の分留によって得られたパーム種子油画分から選ばれたトリグリセリドを含むことを特徴とする、請求項１０の組成物。
前記１種以上の非極性脂質は、Ｃ_８−Ｃ_１０のモノグリセリド、および／または、Ｃ_１６−Ｃ_１８モノグリセリドを含むことを特徴とする、請求項１０の組成物。
水、および／または、１価から３価のアルコールの１種以上を含むことを特徴とする、請求項１および３−１２のいずれか１項による組成物。
前記１価アルコールはエタノールであることを特徴とする、請求項１３の組成物。
前記２価から３価アルコールは、１，２−プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、グリセロールから選ばれることを特徴とする、請求項１３の組成物。
前記製薬学的活性因子は、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗アレルギー薬、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗真菌剤、抗通風剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、抗原虫剤、抗甲状腺剤、抗ウィルス剤、抗不安薬、ベータアドレノセプター阻害剤、心臓変力剤、副腎皮質ステロイド、去痰剤、診断薬、利尿剤、ドーパミン作用薬、酵素、腸管剤、催眠薬、視床下部ホルモン、免疫剤、免疫抑制剤、脂質調整剤、粘液溶解剤、筋弛緩剤、神経弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、副交感神経様作用薬、松果体ホルモン、副甲状腺作用薬、プロスタグランジン、鎮静剤、性ホルモン、交感神経様作用薬、胸腺剤、血管拡張剤、ビタミン類、および、キサンチン類から選ばれることを特徴とする請求項１−１５のいずれか１項による組成物。
最大１０重量％の水を含むことを特徴とする、請求項１および３−１６のいずれか１項による組成物。
最大５重量％の水を含むことを特徴とする、請求項１７の組成物。
２５oＣ以上の融解点を有する製薬または食物サプリメント錠剤の組成物の製造法であって、
−１種または数種の極性脂質を１種または数種の非極性脂質と、前記成分の内の少なくとも一つが液状である第一温度において混合すること；
−得られた脂質連続液相の中に、１種以上の製薬学的活性因子を溶解すること；
−前記脂質相に溶解させた、前記１種以上の製薬学的活性因子または食物サプリメント因子またはそれらの部分の溶液を、それが固化する第二温度に冷却すること；
−溶液の分液について冷却工程を実行して、または、冷却工程で得られたバルク産物から錠剤を形成すること；または、
−前記カプセルに注入した溶液の分液に冷却工程を実行することによって、充填カプセル、好ましくは硬性ゼラチンカプセルを形成すること
を含むことを特徴とする、錠剤組成物の製造法。
前記第一温度は２５oＣ以上であることを特徴とする、請求項１９の方法。
前記溶液がバルクのまま冷却され、前記バルク産物から粉末状産物を形成することを含む、請求項１９または２０の方法。
前記溶液はノズルに供給され、液体の融解点を下回る温度を有する表面または腔内に噴霧され、これによって粉末状産物を形成することを特徴とする、請求項１９または２０の方法。
製薬または食物サプリメント錠剤製造のための方法であって、請求項２１または２２の粉末状産物を圧縮して錠剤または坐剤にすることを含む方法。
圧縮前に、錠剤または坐剤をプレスするパンチ（単数または複数）および／または型を抗付着剤にて被覆することを含む、請求項２３の方法。
前記抗付着剤は、ステアリン酸またはその塩から選ばれることを特徴とする、請求項２４の方法。
前記冷却は、前記溶液の分液を型に注入することによって実行され、それによって錠剤または坐剤を形成することを特徴とする、請求項１９の方法。
前記型は、注入前に抗付着剤によって被われることを特徴とする、請求項２６の方法。
前記錠剤または坐剤を、１種または数種の粉末状製薬または食物サプリメント賦形剤にてコートすることを含む、請求項２３−２７のいずれか１項による方法。
前記１種または数種の賦形剤は、錠剤の表面に、コーティングを形成するよう機械的に施されることを特徴とする、請求項２８の方法。
事実上連続脂質相から成り、要すれば随意に不活性核を含む製薬または食物サプリメントの錠剤または坐剤であって、前記脂質相は、要すれば随意に、水および１価から３価アルコールの内の１種または数種を脂質相の最大１５重量％の量含んでいてもよく、組成物は２５oＣ以上の融解点を持ち、かつ、１種以上の極性成分を、１種以上の非極性成分と少なくとも１種の製薬学的活性因子と組み合わせて含むことを特徴とする錠剤または坐剤。
融解点が２５oＣ以上である芯部を含む、製薬または食物サプリメントの錠剤または坐剤であって、芯部は連続脂質相から成り、要すれば随意に不活性の核を含み、連続脂質相は、１種または数種の極性脂質成分、１種または数種の非極性脂質成分を含み、ここに前記脂質相は、要すれば随意に水および１価から３価アルコールの内の１種または数種を脂質相の最大１５重量％の量含んでいてもよく、かつ、１種以上の製薬学的活性因子を含み、さらに製薬または食物サプリメント賦形剤から成るコートを含むことを特徴とする錠剤または坐剤。
前記コートは、製薬または食物サプリメント賦形剤から成る１層以上のサブコートを含むことを特徴とする、請求項３０または３１の錠剤または坐剤。
前記１種以上の製薬学的活性因子は、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗アレルギー薬、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗真菌剤、抗通風剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、抗原虫剤、抗甲状腺剤、抗ウィルス剤、抗不安薬、ベータアドレノセプター阻害剤、心臓変力剤、副腎皮質ステロイド、去痰剤、診断薬、利尿剤、ドーパミン作用薬、酵素、腸管剤、催眠薬、視床下部ホルモン、免疫剤、免疫抑制剤、脂質調整剤、粘液溶解剤、筋弛緩剤、神経弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、副交感神経様作用薬、松果体ホルモン、副甲状腺作用薬、プロスタグランジン、鎮静剤、性ホルモン、交感神経様作用薬、胸腺剤、血管拡張剤、ビタミン類、および、キサンチン類から選ばれることを特徴とする請求項３０から３２のいずれか１項による組成物。
前記１種以上の食物サプリメント因子は、アミノ酸およびビタミンから選ばれることを特徴とする、請求項３０−３２の錠剤。
請求項３３による因子の製薬学的有効量の投与によって、治療または予防に反応する病態を治療または予防する方法であって、前記因子は、請求項３０−３２の錠剤または坐剤の形で投与されることを特徴とする、治療または予防法。