JP2005514457A - 統合失調症およびうつ病等の疾患を処置するためのフェノキシピペリジン - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）
【化１】

の化合物であって式中Ｒ^１、Ｒ^２’、Ｒ^２”、Ｒ^２”’、Ｒ^１およびｎは請求項１に定義の通りである化合物は、ニコチン性および／またはムスカリン性アセチルコリン受容体のエフェクターであり、統合失調症、うつ病、不安状態、痴呆、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、神経変性疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、学習および記憶障害、加齢による記憶障害、ニコチン依存症における禁断症状の改善、発作または毒性化合物による脳障害の処置に好適である。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、式Ｉ

式中、
Ｒ^１は、ＨまたはＡであり、
Ｒ^２’、Ｒ^２”、Ｒ^２”’はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１、ＣＯＮＲ^１またはＮＯ_２であり、
Ｒ^３は、Ａ、ＡｒまたはＡ−Ａｒであり、
Ｒ^４は、ＨまたはＡであり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルであって、１個もしくは２個のＣＨ_２基はＯ原子またはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されてもよく、および／または、１〜７個のＨ原子はＦにより置換されてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、それぞれは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ^４、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^４、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＮＲ^４ＣＯＡ、ＮＲ^４ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＮＲ^４ＳＯ_２Ａ、ＣＯＲ^４、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２もしくはＳＯ_２Ａにより１、２もしくは３置換されており、
Ａ−Ａｒは、アリールアルキルであって、ＡおよびＡｒは上記の意味するところの一つであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、および
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である、
で表されるフェノキシ−ピペリジン、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物に関する。

本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出すことを目的とする。

式Ｉで表される化合物および薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体は、強い耐性を有しつつ、それらが中枢神経系に対して作用するために非常に有用な薬理学的特性を有することが見出されている。これらの化合物は、特に、ニコチン性および／またはムスカリン性アセチルコリン受容体のエフェクターであり、作用薬の作用（agonistic action）または拮抗作用を示す。

良好に特長づけられた群のアセチルコリン受容体のなかで、幾つかの要素は中枢神経系の一定の疾患に関与する。アセチルコリン受容体群と相互作用することのできる既知の活性成分は、例えば、ピロカルピン、ニコチン、ロベリンおよびエピバチジンである。

ムスカリン性アセチルコリン受容体に対する拮抗作用を有するフェノキシピペリジン誘導体は、例えばWO 98/06697に開示されている。さらなるムスカリン性拮抗体はUS 6,037,352に開示されている。ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する物質は、例えばWO 00/42044およびEP 0 955 301 A2に記載されている。

ニコチン性アセチルコリン受容体は、これらが存在する部位に依存して、２つの主要な群に分けることができる。
これらは、第一に神経筋受容体である。これらはさらに（α_１α_１βεδ）および（α_１α_１βγδ）に分けられる。第二に、これらは神経節中に見出される神経性ニコチン性アセチルコリン受容体である。これらにおいては、（β_２−β_５）受容体および（α_２−α_９）受容体の間で識別がなされる。これに関しては「Basic Neurochemistry」、Ed. Siegel et al., Raven Press, New York, 1993も参照のこと。

式Ｉの物質は、この受容体群の全ての受容体と相互作用することができる。式Ｉの物質は、特にニコチン性α_７受容体と良好に相互作用する。

ニコチン性α_７受容体との相互作用のin-vitro検出は、例えば、J. M. Ward et al., FEBS 1990, 270, 45-48またはD. R. E. Macallan, FEB 1998, 226, 357-363と同様にして実施することができる。
ニコチン性受容体に対するさらなるin-vitro試験は、F. E. D’Amour et al., Manual for Laboratory Work in Mammalian Physiology, 3^rd Ed., The University of Chicago Press (1965)、W. Sihver et al., Neuroscience 1998, 85, 1121-1133またはB. Latli et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2227-22234に記載されている。
ムスカリン性アセチルコリン受容体のなかでは、ｍ１、ｍ２、ｍ３およびｍ４サブタイプが知られている。

物質の、ムスカリン性受容体ｍ１およびｍ２との相互作用は、例えば、^３Ｈ−ＱＮＢ（クイヌクリジニルベンジル酸）阻害試験によって決定することができる。試験は、Yamamura and Snyder (Yamamura, H. I. and Snyder S. H., Proc Nat Acad Sci USA 1974; 71: 1725-9)の記載に従って実施する。この試験においては、ラットの脳を４００ｖｏｌ（ｗ／ｖ）の０．３２Ｍサッカロースとホモジナイズ（均質化）し、続いて１０００×ｇおよび２℃で１０分間遠心分離にかける。１００μｌの上澄み液を、０．４ｎＭの^３Ｈ−ＱＮＢで総体積５００μｌとして（５０ｍＭリン酸バッファ、ｐＨ７．４）、２５℃で１時間インキュベートする。非特異結合は１μＭのＱＮＢにより決定する。

式Ｉの化合物および生理学的に許容し得るそれらの塩は、ニコチン性および／またはムスカリン性アセチルコリン受容体との結合によって臨床像が改善される中枢神経系の疾患の、予防または処置のために用いることができる。

これらの疾患は、統合失調症、うつ病、不安状態、痴呆、特にアルツハイマー病およびレヴィー小体痴呆、神経変性疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、学習および記憶障害、加齢による記憶障害、ニコチン依存症における禁断症状の改善を含む。神経保護作用を有するため、式Ｉの化合物は、発作および毒性化合物による脳障害にも用いられる。

記載された疾患の処置において、本発明記載の化合物はまた他の薬理学的に有効な化合物、例えばWO 98/06697に開示された物質と組み合わせて用いることもできる。本発明記載の化合物は、上記の他の物質と同時に、またはその前または後に投与される。

式Ｉの化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物はまた、他の医薬活性成分の製造のための中間体としても好適である。

本発明はまた、これらの化合物の、立体異性体（それらの鏡像異性体およびラセミ化合物、およびジアステレオマー）、水和物および溶媒和物に関する。用語「化合物の溶媒和物」は、相互の引力のために形成される、該化合物への不活性溶媒分子の付加を意味する。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコラートである。

用語「薬学的に使用し得る誘導体」は、例えば、本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味する。
用語「プロドラッグ誘導体」は、式Ｉの化合物が、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドなどの、素早く有機体に入りこんで本発明の有効な化合物を与えるものによって修飾されたものを意味する。
これらはまた、本発明の化合物の生物分解性ポリマー誘導体、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているものなども含む。

本発明はまた、本発明記載の式Ｉの化合物の混合物、例えば、２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率による混合物に関する。立体異性体化合物の混合物が特に好ましい。
本発明は式Ｉの化合物および、それらの生理学的に許容し得る酸添加塩類に関する。本発明はまた、これらの化合物の溶媒和物、例えば水和物またはアルコラートに関する。

本発明はまた、式Ｉの化合物ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、塩および溶媒和物の製造方法であって、以下の反応段階：
ａ）式Ｖ

式中、Ｒが、芳香族化合物の求核置換に通常用いられる求核離脱基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物が、式ＶＩ

式中、Ｒ^２’、Ｒ^２”、Ｒ^２”’およびｎが、請求項１に定義の通りである、
で表される化合物と反応して、式ＩＶ

で表される化合物を与えること、

ｂ）得られた式ＩＶで表されるフェノキシ−ピペリジンを、続いて、水素化および随意的にアルキル化によって、式ＩＩ

式中、Ｒ^１は請求項１に定義の通りである、
で表される化合物に転換すること、そして次に、
ｃ）式ＩＩＩ

式中、Ｒ^３は請求項１に定義の通りであり、Ｌは本来求核離脱基であり、好ましくはＨａｌおよび特に好ましくはＣｌである、
で表される化合物とさらに反応して、式Ｉの化合物を与えること、
を実施することを特徴とする、前記方法に関する。

方法の変法として、段階（ｃ）によるスルホン化は、段階（ｂ）によるアルキル化の前に実施することもできる。
その結果得られる式Ｉの塩基は、酸を用いた処理によって塩の一つに転換される。

本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造のための中間化合物としての、式ＶＩで表されるヒドロキシピペリジンおよび式ＩＶで表されるフェノキシピペリジンに関する。

本発明はさらに、医薬としての、請求項１に記載の式Ｉの化合物、および薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩または溶媒和物に関する。

本発明は同様に、ニコチン性アセチルコリン受容体のエフェクターとしての、請求項１に記載の式Ｉの化合物、および薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩または溶媒和物に関する。

本発明は同様に、ムスカリン性アセチルコリン受容体のエフェクターとしての、請求項１に記載の式Ｉの化合物、および薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩または溶媒和物に関する。

本発明はさらに、統合失調症、うつ病、不安状態、痴呆、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、神経変性疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、学習および記憶障害、加齢による記憶障害、ニコチン依存症における禁断症状の改善、発作または毒性化合物による脳障害の、予防または処置のための、ニコチン性アセチルコリン受容体のエフェクターおよび／またはムスカリン性アセチルコリン受容体のエフェクターとしての、本発明による医薬活性成分に関する。

本発明はさらに、医薬、特にニコチン性および／またはムスカリン性アセチルコリン受容体の障害に基づく疾患の処置に用いられる医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用に関する。

本発明は同様に、請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の、医薬の製造のための使用、特に、該医薬中に存在する１種または２種以上の活性成分がニコチン性および／またはムスカリン性アセチルコリン受容体と結合することによって臨床像が改善される疾患の予防または処置のための、医薬の製造のための使用に関する。

本発明はさらに、請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の、統合失調症、うつ病、不安状態、痴呆、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、神経変性疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、学習および記憶障害、加齢による記憶障害、ニコチン依存症における禁断症状の改善、発作または毒性化合物による脳障害の、予防または処置のための医薬の製造のための使用に関する。

最後に、本発明は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容し得る誘導体、塩または溶媒和物を含む医薬組成物および、該医薬組成物の製造方法に関する。

式Ｉで表される化合物は、１個または２個以上のキラリティ中心を有してよく、従って、種々の立体異性体形態が生じる。式Ｉはこれら全ての形態を含む。
１回以上現れる全ての基、例えばＡ、Ｒ^２またはＲ^４については、それらの意味するところは互いに独立である。
Ａはアルキルで、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。

Ａは好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルピロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルである。
Ａは特に好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルである。
さらに、Ａは、シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたは２，６，６−トリメチルビシクル［３．１．１］ヘプチル、しかし同様に、単環式または二環式テルペン、好ましくはｐ−メタン、メントール、ピナン、ボルナンまたはカンファー（樟脳）であって、それぞれの既知の立体異性体形態を含み、または、アダマンチルである。カンファーについては、これはＬ−カンファーおよびＤ−カンファーの両方を意味する。

Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、それぞれは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ^５、Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５ＣＯＲ^５、ＮＲ^５ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５ＳＯ_２Ａ、ＣＯＲ^５、ＳＯ_２ＮＲ^５もしくはＳＯ_２Ａにより１置換もしくは多置換されており、式中Ａは上記に示す意味の一つを有し、ならびにＲ^５およびｍは、以下に示す意味の一つを有する。
Ａｒは、好ましくは、無置換かまたは置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、特に好ましくはフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（トリフルオロメトキシ）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ジフルオロメトキシ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（フルオロメトキシ）フェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−、２−クロロ−４−メチル−、２−クロロ−５−メチル−、２−クロロ−６−メチル−、２−メチル−３−クロロ−、２−メチル−４−クロロ−、２−メチル−５−クロロ−、２−メチル−６−クロロ−、３−クロロ−４−メチル−、３−クロロ−５−メチル−または３−メチル−４−クロロフェニル、２−ブロモ−３−メチル−、２−ブロモ−４−メチル−、２−ブロモ−５−メチル−、２−ブロモ−６−メチル−、２−メチル−３−ブロモ−、２−メチル−４−ブロモ−、２−メチル−５−ブロモ−、２−メチル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル−、３−ブロモ−５−メチル−または３−メチル−４−ブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、

２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、さらに好ましくは、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−５−または４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−または４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−、２−クロロ−４−または２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブロモ−２−または４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、ｐ−ヨードフェニル、２−ニトロ−４−メトキシフェニル、２，５−ジメトキシ−４−ニトロフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，４−ジメチル−３−ニトロフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニルまたは２，４，６−トリイソプロピルフェニル、２−、３または４−メトキシカルボニルフェニル、２−、３または４−エトキシカルボニルフェニル、２−、３または４−プロポキシカルボニルフェニル、２−、３または４−ブトキシカルボニルフェニル、２−、３または４−ペントキシカルボニルフェニル、２−、３または４−ヘキシオキシ(hexoxy)カルボニルフェニル、２−、３または４−メチル−アミノカルボニルフェニル、２−、３または４−エチルアミノカルボニルフェニル、２−、３または４−プロピルアミノカルボニルフェニル、２−、３または４−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−、３または４−ペンチルアミノカルボニルフェニル、２−、３または４−ヘキシルアミノカルボニルフェニル、２，３−、２，４−または２，５−ジメチルアミノカルボニルフェニル、２，３−、２，４−または２，５−ジエチルアミノカルボニルフェニルである。
Ａｒは、特に好ましくはフェニルまたはｏ−メトキシフェニルである。

Ａ−Ａｒは、アリールアルキルであって、式中ＡおよびＡｒは上記の意味の一つを有し、Ａ−Ａｒは好ましくは、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピルまたはナフチルブチルである。Ａ−Ａｒは特に好ましくはベンジルまたはフェニルエチルである。

Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、特に好ましくはフッ素、塩素または臭素である。
Ｒ^１は、水素またはＡであって、式中Ａは上記の意味の一つを有する。Ｒ^１は好ましくは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルである。Ｒ^１は特に好ましくは水素である。

Ｒ^２’、Ｒ^２”およびＲ^２”’はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１、ＣＯＮＲ^１またはＮＯ_２であり、式中Ａ、ＨａｌおよびＲ^１は上記の意味の一つを有する。Ｒ^２’、Ｒ^２”およびＲ^２”’は特に、水素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシオキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、ペンチルアミノカルボニルまたはヘキシルアミノカルボニルである。Ｒ^２’、Ｒ^２”およびＲ^２”’は特に好ましくは水素である。

Ｒ^３は、Ａ、ＡｒまたはＡ−Ａｒであり、式中Ａ、ＡｒまたはＡ−Ａｒは、上記の意味の一つを有する。Ｒ^３は特にメチルであり、さらに、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（トリフルオロメトキシ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ジフルオロメトキシ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（フルオロメトキシ）フェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−、２−クロロ−４−メチル−、２−クロロ−５−メチル−、２−クロロ−６−メチル−、２−メチル−３−クロロ−、２−メチル−４−クロロ−、２−メチル−５−クロロ−、

２−メチル−６−クロロ−、３−クロロ−４−メチル−、３−クロロ−５−メチル−または３−メチル−４−クロロフェニル、２−ブロモ−３−メチル−、２−ブロモ−４−メチル−、２−ブロモ−５−メチル−、２−ブロモ−６−メチル−、２−メチル−３−ブロモ−、２−メチル−４−ブロモ−、２−メチル−５−ブロモ−、２−メチル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル−、３−ブロモ−５−メチル−または３−メチル−４−ブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、さらに好ましくは、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−５−または４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−または４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−、２−クロロ−４−または２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブロモ−２−または４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、ｐ−ヨードフェニル、２−ニトロ−４−メトキシフェニル、２，５−ジメトキシ−４−ニトロフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，４−ジメチル−３−ニトロフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニルまたは２，４，６−トリイソプロピルフェニル、ベンジル、２−、３−または４−ニトロフェニルメチル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジニトロフェニルメチル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−または３，４，５−トリニトロフェニルメチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルへプチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピルまたはナフチルブチルである。
Ｒ^３は、特に好ましくは、２，２，２−トリフルオロエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、フェニル、ベンジルまたは２−ニトロフェニルメチルである。

ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。ｎは、好ましくは０、１、２、３、４または５である。ｎは、特に好ましくは＝１である。

本発明は特に、少なくとも１個の基が上記の好ましい意味を有する、式Ｉの化合物に関する。ここで以下の原則が与えられた式Ｉの化合物に対して適用される：その中に存在する好ましい意味を有する基の数が多いほど、概して化合物はより好ましい。化合物の幾つかの好ましい群は、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｊにより表すことができ、これらは式Ｉに一致しており、ここで詳細に指定されていない基は式Ｉに対して示された意味を有するが、ただし、
Ｉａにおいては、Ｒ^１は、水素であり；
Ｉｂにおいては、Ｒ^２’、Ｒ^２”およびＲ^２”’は、水素であり；
Ｉｃにおいては、Ｒ^３は、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、ベンジルまたは２−ニトロフェニルメチルであり；
Ｉｄにおいては、Ｒ^３は、ｉ−プロピルであり；
Ｉｅにおいては、Ｒ^３は、ベンジルであり；
Ｉｆにおいては、ｎは、１であり；
Ｉｇにおいては、ｎは、０または１であり、および
Ｒ^１は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｉｈにおいては、ｎは、０または１であり、
Ｒ^１は、水素、メチルまたはエチルであり、および
Ｒ^２’、Ｒ^２”、Ｒ^２”’はそれぞれ、互いに独立して、水素、Ｈａｌ、メチルまたはメトキシであり；

Ｉｉにおいては、ｎは、０または１であり、
Ｒ^１は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^２’、Ｒ^２”、Ｒ^２”’はそれぞれ、互いに独立して、水素、Ｈａｌ、メチルまたはメトキシであり、および
Ｒ^３は、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、ベンジルまたは２−ニトロフェニルメチルであり；
Ｉｊにおいては、ｎは０または１であり、
Ｒ^１は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^２’、Ｒ^２”、Ｒ^２”’はそれぞれ、互いに独立して、水素、Ｈａｌ、メチルまたはメトキシであり、および
Ｒ^３は、ｉ−プロピルまたはベンジルである。

本発明は特に、式Ｉで表される以下の化合物：
ａ）Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｃ−フェニルメタンスルホンアミド、
ｂ）Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｃ−［２−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、
ｃ）Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
ｄ）Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２−プロパンスルホンアミド、
ｅ）Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ブタンスルホンアミド、
ｆ）Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−プロパンスルホンアミド、
ｇ）Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド、
ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物に関する。

式Ｉで表される化合物およびそれらの製造のための出発物質は、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [有機化合物の方法（Methods of Organic Chemistry）], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkなどの標準的な研究）に記載されている、それ自体既知の方法によって、正確にはそれに好適である既知の反応条件の下で製造される。ここで、それ自体既知の変法の使用も可能であるが、ここでは詳細には記載しない。

クレームされた方法のための出発物質はまた、in situで反応混合物から単離することなく、しかしそれらを直ちに式Ｉで表される化合物にさらに転換することによっても形成可能である。一方、反応を一段階ずつ実施することも可能である。

式Ｉで表されるフェノキシ−ピペリジンは、好ましくは、式Ｖのニトロハロベンゼンを式ＶＩのピペリジンと反応させて式ＩＶのフェノキシ−ピペリジンを得、得られた反応物を水素化および随意的にアルキル化の後、好適な式ＩＩＩのスルホニル化合物、例えば対応する塩化スルホニルと反応させて得ることができる。

式Ｖのニトロベンゼン誘導体は一般に知られており、市場で入手可能である；式Ｖで表される知られていない化合物は、知られている化合物に対してと同様にして容易に製造可能である。同様の対応する状況が、式ＶＩのフェノキシ−ピペリジンに対しても適用される：これらの化合物は知られているか、または好ましくはヒドロキシピペリジンとハロゲン化ベンジルの反応によって製造することができる。

式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物の反応は、好ましくは以下のように行う：式ＶＩのヒドロキシピペリジンをＤＭＦに溶解し、１．５当量の強塩基、例えば水素化ナトリウム、エトキシドナトリウムまたはｔｅｒｔブトキシドカリウム（好ましくはｔｅｒｔブトキシドカリウム）を加える。混合物は室温で約１時間攪拌し、ＤＭＦに溶解した式Ｖのニトロ化合物を１滴ずつ加える。混合物を室温でさらに１時間攪拌し、水を加える。結晶を吸引によりろ過して取り除き、洗浄し、随意的に再結晶化する。

式ＩＶのニトロ化合物を水素化して対応するアミンを得ることは、通常は有機化学の標準の方法により好適な水素化触媒、好ましくはＲａ Ｎｉを用いて、極性プロトン性溶媒中、例えばメタノール中で、標準または増加圧力および２０〜２００℃の温度、好ましくは室温で実施する。

反応の後、溶媒を取り除き、残留物をさらに反応させる。
Ｒ^２基が水素ではない、式Ｉの化合物の変種の製造には、アルキル化が続いて実施され、このアルキル化は、例えばアミンのアルキル化の標準法であるロイカルト・ワーラッハ（Leuckart-Wallach）反応に従って実施することができる。
水素化および随意的なアルキル化によって得た式ＩＩの化合物は、最後に式ＩＩＩのスルホン化合物と反応して式Ｉのフェノキシ−ピペリジン−スルホンアミドを得る。アルキル化は、スルホンアミドの脱プロトン化、例えばヨウ化アルキルなどの好適なアルキル化剤を使用する脱プロトン化を用いて、スルホン化の後まで遅らせてもよい。

上記の反応は通常不活性溶媒中で、酸結合剤の存在下で、好ましくは有機塩基例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリン、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の弱酸の他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの塩の存在下で行う。

上記の反応のための好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グルコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、またはこれら溶媒の混合物である。

用いる条件によって、上記の反応の反応温度は約−１０℃〜１５０℃の間であり、通常は０℃〜１３０℃の間であり、好ましくは０℃〜５０℃の間であり、特に好ましくは室温である。
用いる条件によって、反応時間は数分から数日の間である。

得られた式Ｉの塩基は、酸を用いて関連する酸添加塩（associated acid-addition salt）に転換することができる。この反応に好適な酸は、生理学的に許容し得る酸を与えるものである。従って、以下を用いることができる：無機酸例えば硫酸、ハロゲン化水素酸例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸例えばオルトリン酸、硝酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック（araliphatic）、芳香族もしくは複素環式の一塩基性もしくは多塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸であって、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、琥珀酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸ならびにラウリルスルホン酸。

式Ｉの遊離塩基は、所望により、強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを用いた処理によって、分子内にさらなる酸性基が存在しない限りにおいて、その塩から遊離させることができる。
式Ｉで表される化合物は、さらに、式Ｉの化合物をそれらの官能基誘導体から、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理によって遊離させて得ることができる。

加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、式Ｉに適合したものであって、しかし１個または２個以上の遊離のアミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基を含み、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりに１個のアミノ保護基を有するもの、特にＲ’−Ｎ基を含むものであり、ここで式中、Ｒ’は、ＨＮ基の代わりのアミノ保護基であり、および／または、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するものであり、例えば、式Ｉに適合した−ＣＯＯＲ”基を含み、ここで式中、Ｒ”は、−ＣＯＯＨ基の代わりのヒドロキシル保護基である。
好ましい出発材料はまた、対応するアミジノ化合物に転換できるオキサジアゾ−ル誘導体である。

出発材料の分子内に、複数の―同一のまたは異なる―保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基が存在することもまた可能である。存在する保護基が互いに異なる場合は、多くの場合それらは選択的に開裂される。

用語「アミノ保護基」は、一般用語として知られており、アミノ基を化学反応から保護する（遮蔽する）のに好適であるが、分子の他の部位において所望の化学反応が行われた後には容易に取り除ける基に関する。かかる基の代表的なものは、特に、無置換かまたは置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（または反応順序）の後に取り除かれるため、それらの型およびサイズは重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本方法との関連において最も広い意味で理解されるべきである。それには、脂肪族、アラリファティック、芳香族もしくは複素環式のカルボン酸またはスルホン酸由来のアシル基を含み、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基を含む。かかるアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；ならびに、アリールスルホニル、例えばＭｔｒを含む。好ましいアミノ保護基はＢＯＣおよびＭｔｒであり、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。

用語「ヒドロキシル保護基」は同様に一般用語として知られており、ヒドロキシル基を化学反応から保護するのに好適であるが、分子の他の部位において所望の化学反応が行われた後には容易に取り除ける基に関する。かかる基の代表的なものは、上記の、無置換かまたは置換されたアリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基は所望の反応または反応順序の後に再び取り除かれるため、それらの性質およびサイズは重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有するものが好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、特に、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。

式Ｉで表される化合物は、それらの官能基誘導体から、―用いられる保護基に依存して―例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、また、塩酸もしくは硫酸などの他の強無機酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸、またはベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて遊離される。付加的な不活性溶媒の存在も可能であるが、常に必要ではない。好適な不活性溶媒は好ましくは有機であり、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまた、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。上記の溶媒の混合物もさらに好適である。ＴＦＡは好ましくは、さらなる溶媒を付加することなく過剰に用い、過塩素酸は好ましくは、酢酸および７０％過塩素酸の９：１の比率での混合物の形態で用いる。開裂のための反応温度は、有利には約０〜約５０℃の間であり、好ましくは１５〜３０℃の間（室温）である。

ＢＯＣ、ＣＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、または１５〜３０℃にてジオキサン中約３〜５ＮのＨＣｌを用いて開裂することができ、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０℃にてＤＭＦ中約５〜５０％のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの溶液を用いて、開裂することができる。

水素化分解的に除去可能な保護基（例えばＣＢＺ、ベンジル、またはオキシダゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）は、例えば、触媒（例えばパラジウムなどの貴金属触媒を、有利には支持体例えば炭素の上で）の存在下における水素を用いた処理によって開裂することができる。ここでの好適な溶媒は、上記の溶媒であり、特に例えばメタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は通常、約０〜１００℃の間の温度および約１〜２００ｂａｒの気圧で、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０ｂａｒで行う。ＣＢＺ基の水素化分解は、メタノール中５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中Ｐｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃において、良好に行うことができる。

エステルは例えば酢酸を用いて、または、水、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサン中のＮａＯＨもしくはＫＯＨを用いて、０〜１００℃の温度にて、鹸化することができる。

遊離アミノ基はさらに、従来の方法により酸塩化物または無水物を用いてアクリル化することができ、または、無置換かもしくは置換されたハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができ、または、有利には例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦなどの不活性溶媒中で、および／または、塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０℃の間の温度にて、ＣＨ_３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができる。

本発明記載の式Ｉで表される化合物は、それらの分子構造によりキラルであってもよく、従って、種々の異性体形態で生じる。それらは従って、ラセミ形態または随意的に活性形態で存在することができる。本発明の化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性は異り得るため、鏡像異性体の使用が望ましい場合もある。これらの場合、最終産物または中間体は、当業者に知られている化学的または物理的方法によって鏡像異性体化合物として分離でき、または合成においてそのようにして用いることができる。
ラセミ型アミンの場合、ジアステレオマーは、光学的に活性な分割剤を用いた反応により混合物から形成される。好適な分割剤は、光学的に活性な酸、例えばＲおよびＳ形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮが保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または種々の光学的に活性なカンファースルホン酸である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばシリカゲル上に固定化されたジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートもしくは炭水化物の他の誘導体、またはキラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー）の支援による、クロマトグラフィによる鏡像異性体の分割である。この目的に好適な溶離剤は、水性またはアルコール溶媒混合物、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの例えば８２：１５：３の比率での混合物である。

本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／または生理学的に許容し得るその塩の、医薬（医薬組成物）の製造、特に化学的ではない方法による製造における使用に関する。ここでそれらは、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤および、所望により１種または２種以上のさらなる活性成分と組み合わせて、好適な投与形態に転換することができる。

これらの組成物は、ヒトまたは獣医学用の薬剤として用いることができる。好適な賦形剤は、経腸的（例えば経口的）、非経口的または局所的投与に好適な有機または無機の物質で、新規な化合物と反応しない物質あり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、例えば乳糖もしくはスターチなどの炭化水素、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、コーティングされた錠剤、カプセル、粉剤、顆粒剤、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸投与に好適なのは座薬であり、非経口投与に好適なのは溶液、好ましくはオイルベースまたは水溶性溶液であり、さらには懸濁液、乳濁液またはインプラントであり、局所投与に好適なのは、軟膏、クリームまたは粉剤である。新規な化合物はまた凍結乾燥して、得られた凍結乾燥物は、例えば注入用組成物の製造に用いられる。これらの組成物は、殺菌してもよく、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、バッファー物質、色素およびフレーバーおよび／または複数のさらなる活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンなどを含んでもよい。

一般に本発明記載の物質は、市場で入手可能な既知の組成物と同様に、好ましくは１用量単位当たり約５〜１００ｍｇの用量で、特に１用量単位当たり１０〜４０ｍｇで投与する。１日の用量は体重１ｋｇ当たり約０．５〜１ｍｇが好ましい。

個々の患者に対する特定の用量は、広範囲の要因、例えば用いた特定の化合物の有効性、年齢、体重、一般の健康状態、性別、食生活、投与の時間および方法、排泄率、医薬の組合せおよび治療を行う特定の病気の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。

本発明は従ってまた、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物を含む医薬に関する。
本発明はさらにまた、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、および、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む医薬に関する。

本発明はまた、
（ａ）有効量の、式Ｉの化合物、および／または薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、ならびに、
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
の個別パックからなる、セット（キット）に関する。

セットは、好適な容器、例えば箱、個別のボトル、バッグまたはアンプルを含む。セットは例えば個別のアンプルを含んでよく、各々のアンプルは、有効量の、式Ｉの化合物、および／または薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、
および、有効量のさらなる医薬活性成分を、溶解または凍結乾燥した形態で含む。

本発明はさらに、式Ｉの化合物および／または薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物の使用であって、統合失調症、うつ病、不安状態、痴呆、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、神経変性疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、学習および記憶障害、加齢による記憶障害、ニコチン依存症における禁断症状の改善、発作または毒性化合物による脳障害の、予防または処置のための医薬を製造するための、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分との組み合わせによる、前記使用に関する。

さらなる注釈なしに、当業者は上記の説明を最も広い範囲において利用できることが想定される。従って好ましい態様は、どのような意味においても限定することのない、説明的開示であると理解されるべきである。

本明細書において、温度は全て摂氏（℃）で表示される。以下の例において、「従来のワークアップ（work-up）」は次のことを意味する：必要に応じて、溶媒を除去し、必要であれば水を加え、ｐＨは必要であれば２〜１０の間に調製し、最終生成物の成分によっては、混合物は酢酸エチルまたはジクロロメタンを用いて抽出し、相を分離し、有機相をＮａＣｌ溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して蒸発し、および生成物をクロマトグラフィにより次の調整ＨＰＬＣを用いて精製すること：
カラム：ＲＰ１８（１５μｍ）Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ ２５０×５０
移動相：Ａ：９８Ｈ２０；２ＣＨ３ＣＮ；０．１％ＴＦＡ
Ｂ：１０Ｈ２０；９０ＣＨ３ＣＮ；０．１％ＴＦＡ
ＵＶ検知：２５０ｎｍ
流量：１０ｍｌ／分
質量分析（ＭＳ）：ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＥＩ（電子衝撃イオン化）（Ｍ^＋）。

例１：（前駆体の合成）
１−ベンジル−４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン１ｇを、３０ｍｌのメタノールに溶解し、標準の方法でＲａ Ｎｉ／Ｈ_２を１ｇ用いて水素化する。混合物はろ過し、ロータリーエバポレーターで乾燥する：４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルアミン。
メタノール中ＤＣ、Ｒｆ＝０．７３；ＥＩ−ＭＳ（Ｍ）^＋２８２。

例２
４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルアミン２００ｍｇおよびフェニルメチルスルホニルクロリド１６２ｍｇを１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、トリエチルアミン０．２５ｍｌを加える。混合物は室温で１４時間攪拌する。従来のワークアップを実施する：Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｃ−フェニルメタンスルホンアミド。
メタノール中ＤＣ、Ｒｆ＝０．４０；ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋４３７。

例３
例２と同様にして、４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルアミンを、
ａ）フェニルスルホニルクロリドと反応させ、
Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミドを得る。
メタノール中ＤＣ、Ｒｆ＝０．５８；ＥＩ−ＭＳ（Ｍ^＋）４２２。
ｂ）（２−ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリドと反応させ、
Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｃ−［２−ニトロフェニル］メタンスルホンアミドを得る。
メタノール中ＤＣ、Ｒｆ＝０．３２；ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋４８２。
ｃ）プロパン−２−スルホニルクロリドと反応させ、
Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパン−２−スルホンアミドを得る。
メタノール中ＤＣ、Ｒｆ＝０．６３；ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋４２５。

ｄ）ブタン−１−スルホニルクロリドと反応させ、
Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］ブタン−１−スルホンアミドを得る。
ｅ）プロパン−１−スルホニルクロリドと反応させ、
Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパン−１−スルホンアミドを得る。
メタノール中ＤＣ、Ｒｆ＝０．６３；ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋４２５。
ｆ）２，２，２−トリフルオロエタン−１−スルホニルクロリドと反応させ、
Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］２，２，２−トリフルオロエタン−１−スルホンアミドを得る。
メタノール中ＤＣ、Ｒｆ＝０．６６；ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋４２９。

以下の例は医薬組成物に関する。
例Ａ：注入バイアル
式Ｉの活性成分１００ｇの溶液および２回蒸留水３ｌ中の５ｇリン酸水素二ナトリウムを、２Ｎ塩酸を用いてｐＨを６．５に調製し、消毒ろ過し、注入バイアルに移し、凍結乾燥して殺菌条件下で封入する。各注入バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。

例Ｂ：座薬
式Ｉの活性成分２０ｇの混合物を１００ｇの大豆レクチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶解し、鋳型に注ぎ、冷却する。各座薬は、２０ｍｇの活性成分を含む。

例Ｃ：溶液
溶液は、式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ_２ＰＨＯ_４×２Ｈ_２Ｏを９．３８ｇ、ＮａＨ_２ＰＨＯ_４×１２Ｈ_２Ｏを２８．４８ｇ、および２回蒸留水９４０ｍｌ中の０．１ｇベンザルコニウムクロリドから製造する。ｐＨは６．８に調製し、溶液を１ｌまでとして照射により消毒する。この溶液は、目薬の形態で用いることができる。

例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性成分５００ｍｇを、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。

例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモのデンプンを１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物をプレスして、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むように、従来の方法で錠剤を製造する。

例Ｆ：コーティングされた錠剤
例Ｅと同様にして錠剤をプレスし、続いてスクロース（ショ糖）、ジャガイモのデンプン、タルク、トラガカントおよび色素を用いて従来の方法によりコーティングする。

例Ｇ：カプセル
式Ｉの活性成分２ｋｇを硬いゼラチンカプセル中に従来の方法で導入し、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。

例Ｈ：アンプル
２回蒸留水６０ｌ中の、式Ｉの活性成分１ｋｇの溶液をアンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で封入する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。

Claims (20)

1. 一般式Ｉ
   

   

   式中、
   Ｒ^１は、ＨまたはＡであり、
   Ｒ^２’、Ｒ^２”、Ｒ^２”’はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１、ＣＯＮＲ^１またはＮＯ_２であり、
   Ｒ^３は、Ａ、ＡｒまたはＡ−Ａｒであり、
   Ｒ^４は、ＨまたはＡであり、
   Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルであって、１個もしくは２個のＣＨ_２基はＯ原子またはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されてもよく、および／または、１〜７個のＨ原子はＦにより置換されてもよく、
   Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、それぞれは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ^４、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^４、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＮＲ^４ＣＯＡ、ＮＲ^４ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＮＲ^４ＳＯ_２Ａ、ＣＯＲ^４、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２もしくはＳＯ_２Ａにより１、２もしくは３置換されており、
   Ａ−Ａｒは、アリールアルキルであって、ＡおよびＡｒは上記の意味するところの一つであり、
   Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、および
   ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である、
   で表される化合物、ならびにその溶媒和物、立体異性体および薬学的に使用し得る誘導体、それらの全ての比率での混合物。
2. Ｒ^１が水素である、
   請求項１に記載の化合物、ならびにその溶媒和物、立体異性体および薬学的に使用し得る誘導体、それらの全ての比率での混合物。
3. Ｒ^２’、Ｒ^２”、Ｒ^２”’が水素である、
   請求項１または２に記載の化合物、ならびにその溶媒和物、立体異性体および薬学的に使用し得る誘導体、それらの全ての比率での混合物。
4. Ｒ^３が、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、ベンジルまたは２−ニトロフェニルメチルである、
   請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、ならびにその溶媒和物、立体異性体および薬学的に使用し得る誘導体、それらの全ての比率での混合物。
5. ｎが１である、
   請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、ならびにその溶媒和物、立体異性体および薬学的に使用し得る誘導体、それらの全ての比率での混合物。
6. Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｃ−フェニルメタンスルホンアミド、
   Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｃ−［２−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、
   Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
   Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２−プロパンスルホンアミド、
   Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ブタンスルホンアミド、
   Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−プロパンスルホンアミド、
   Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド、
   からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、ならびにその溶媒和物、立体異性体および薬学的に使用し得る誘導体、それらの全ての比率での混合物。
7. 請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
   ａ）式Ｖ
   

   

   式中、Ｒが、芳香族化合物の求核置換に通常用いられる求核離脱基である、
   で表される化合物が、式ＶＩ
   

   

   式中、Ｒ^２’、Ｒ^２”、Ｒ^２”’およびｎが、請求項１に定義の通りである、
   で表される化合物と反応して、式ＩＶ
   

   

   で表される化合物を与えること、
   ｂ）得られた式ＩＶで表されるフェノキシ−ピペリジンを、水素化および随意的にアルキル化によって、式ＩＩ
   

   

   式中、Ｒ^１は請求項１に定義の通りである、
   で表される化合物に転換すること、そして次に、
   ｃ）式ＩＩＩ
   

   

   式中、Ｒ^３は請求項１に定義の通りであり、Ｌはそれ自体が知られている求核離脱基である、
   で表される化合物とさらに反応して、式Ｉの化合物を与え、随意的に保護基がひき続いて開裂して離脱し、および／または式Ｉの塩基または酸をその塩の一つに転換すること、
   を特徴とする、前記方法。
8. ニコチン性アセチルコリン受容体のエフェクターとしての、請求項１〜６のいずれかに記載の、式Ｉの化合物ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体。
9. ムスカリン性アセチルコリン受容体のエフェクターとしての、請求項１〜６のいずれかに記載の、式Ｉの化合物ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体。
10. 医薬としての、請求項１〜６のいずれかに記載の、式Ｉの化合物および／または薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
11. 少なくとも１種の、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／または薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、ならびに、随意的に賦形剤および／または補助剤を含む医薬。
12. 少なくとも１種の、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／または薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、ならびに、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む医薬。
13. 疾患の予防または処置のための医薬、前記医薬中に存在する１種または２種以上の活性成分がニコチン性および／またはムスカリン性アセチルコリン受容体と結合することによって臨床像が改善される、を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物および／または薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物の使用。
14. 統合失調症、うつ病、不安状態、痴呆、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、神経変性疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、学習および記憶障害、加齢による記憶障害、ニコチン依存症における禁断症状の改善、発作または毒性化合物による脳障害の、予防または処置のための医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物および／または薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物の使用。
15. 少なくとも１種の、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／または薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
16. 少なくとも１種の、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／または薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物を、少なくとも１種の固体、液体もしくは半液体の賦形剤または補助剤と共に好適な投与形態に転換することを特徴とする、請求項１５に記載の医薬組成物の製造方法。
17. （ａ）有効量の、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／または薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、ならびに、
    （ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
    の個別パックからなる、セット（キット）。
18. 統合失調症、うつ病、不安状態、痴呆、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、神経変性疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、学習および記憶障害、加齢による記憶障害、ニコチン依存症における禁断症状の改善、発作または毒性化合物による脳障害の、予防または処置のための医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／または薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物の、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分との組み合わせによる使用。
19. 式ＩＶ
    

    

    式中、Ｒ^２’、Ｒ^２”、Ｒ^２”’およびｎは請求項１に定義の通りである、
    で表される中間化合物、およびそれらの塩。
20. 式ＶＩ
    

    

    式中、Ｒ^２’、Ｒ^２”、Ｒ^２”’およびｎは請求項１に定義の通りである、
    で表される中間化合物、およびそれらの塩。