JP2005504790A - 癌を治療するための３−グリオキシリルアミドインドール - Google Patents
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Abstract
構造式(I) により表される抗癌化合物が開示される。構造式(I) の変数は、本明細書に記載される。薬学的に許容されうる担体または希釈剤と構造式(I) により表される化合物（好ましくは有効量）とを含有する医薬組成物もまた開示される。構造式(I) により表される化合物の有効量を被験体に投与することにより癌を罹患している患者を治療する方法もまた開示される。
Description
【０００１】
関連出願
本出願は、2001年9 月13日に提出された米国仮出願第60/322,022号の利益を主張し、その全教示は、参照により本明細書に取り込まれる。
【０００２】
発明の背景
癌の治療に使用される多くの方法が現在利用可能である。しかしながら、相当な進歩にもかかわらず、多くの癌に対する治療は、多数の理由のために不十分である。
【０００３】
現在利用されている治療にまったく応答しないかまたはほとんど応答しない癌が今でもある。治療可能な癌を罹患している患者は、ひどい副作用を引き起こす薬剤を用いる化学療法をしばしば受けるにちがいない。これらの薬剤のほとんどは、経口使用できない。おそらく、癌の化学療法に関連する最も深刻な問題は、多くの腫瘍による多剤耐性の発達である。例えば、サイズの減少または寛解にすら向かうことにより抗癌療法に最初ポジティブに応答する多くの腫瘍は、しばしば薬物に対する耐性を発現する。１つより多い薬剤に対する耐性を発現している腫瘍は、「多剤耐性」であると言われる。いったん患者の癌が多剤耐性になると、疾患のさらなる進行を停止させるかまたは遅らせるためになされうることはほとんどない。
【０００４】
したがって、癌の治療に現在使用されている薬物の前記欠点の１つ以上を克服する新規薬剤に対する必要性が今でもある。したがって、新規抗癌剤の所望の特性としては、現在治療不可能であるかまたはほとんど治療可能でない腫瘍に対する効力、多剤耐性腫瘍に対する効力、経口バイオアベイラビリティーおよび／または減少した副作用が挙げられる。
【０００５】
発明の要旨
3-グリオキシリルアミドインドール(glyoxlylamideindole) が、多数の異なる組織型に由来する多剤耐性癌細胞を含む癌細胞に対して細胞傷害性であることが今回見出された。例えば、多剤耐性ヒト子宮肉腫細胞株MES-SA/DX5およびヒト骨髄性白血病細胞株HL60/TX1000 に対する化合物(1) 〜(10)のIC50は、0.1 μM 未満であった( 実施例3 〜4 および6)。これらの化合物の構造は、実施例２に示される。さらに、ヌードマウスにおけるヒト乳癌細胞株MCF-5 に由来する腫瘍の容積は、化合物(1) を２日毎に10mg/kg の用量で静脈内投与した場合50％より多く減少した（実施例５）；およびヌードマウスにおけるヒト乳癌細胞株MDA-435 に由来する腫瘍の容積は、化合物(3) および(5) を２日毎に50mg/kg および25mg/kg の用量で経口投与した場合50％より多く減少した（実施例7 ）。これらの化合物を用いて処置されたマウスにおいて体重にほとんどまたは全く変化がないことが観察され、それは最少の副作用を生じることを示す。これらの結果に基づいて、
【０００６】
【化１】
【０００７】
の新規3-グリオキシリルアミドインドール、これらの3-グリオキシリルアミドインドールを含有してなる医薬組成物、および3-グリオキシリルアミドインドールを投与することによる癌を罹患している被験体の治療方法が、本明細書に開示される。
【０００８】
本発明の１つの態様は、構造式(I) ：
【０００９】
【化２】
【００１０】
により表される化合物である。
環A は、置換されているかまたは非置換であり、かつ任意にアリール基に融合されている。
Z1およびZ2は独立して=O、=S、=N-OR9または=NR9である。
R1は-H、脂肪族基、置換脂肪族基、非置換アリール基または置換アリール基である。
R2は、-C(O)-NR5R6 、-S(O)2R5R6または-S(O)R5R6 で置換されたアリール基であるかまたは(II)〜(XI)：
【００１１】
【化３】
【００１２】
から選ばれる構造式により表されるアリール基である。
好ましくはR2は、-C(O)-NR5R6 で置換されたアリール基であるかまたは構造式(II)、(V) 、(VII) または(XI)により表される。
R3は、置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換脂肪族基である。
R4は、-H、置換アルキル基または非置換アルキル基である。
R5およびR6は独立して-H、脂肪族基、置換脂肪族基、非置換非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、非置換アリール基または置換アリール基であるか；あるいは-NR5R6は一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族窒素含有複素環式基または置換もしくは非置換の窒素含有へテロアリール基である。
X は、共有結合、-C(R7R8)- 、-N(R7)- 、-O- 、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-C(=O)- 、-C(=O)-N(R4)- 、または-N(R7)-C(=O)- である。
X1は、-O- または-S- である。
R7およびR8は、独立して-H、または置換もしくは非置換の脂肪族基である；
R9は、-Hまたは置換もしくは非置換のアルキル基である。
環B 〜P は、置換されているかまたは非置換である。
【００１３】
本発明の他の態様は、構造式(XII) ：
【００１４】
【化４】
【００１５】
により表される化合物である。
Z1、Z2、R4および環A は、構造式(I) について記載されたものである。
R15 は各々独立して-Br 、-Cl 、-F、-R18、-OR18 、-CN 、-COOR18 、-N(R18)2、-CON(R18)2、-NR18COR19、-NHCONH2および-SO2N(R18)2 である。
n は、0 〜4 の整数である。
R16 およびR17 は独立して-H、脂肪族基、置換脂肪族基、非置換非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、非置換アリール基または置換アリール基であるか；あるいは-NR16R17は一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族窒素含有複素環式基または置換もしくは非置換の窒素含有へテロアリール基である。
R18 およびR19 は各々独立して-H、アルキルまたは置換アルキルから選ばれる。
【００１６】
本発明の他の態様は、薬学的に許容されうる担体または希釈剤と構造式(I) または(XII) により表される化合物とを含有してなる医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物は、前記化合物の有効量を含有する。
【００１７】
別の態様は、癌を罹患している被験体の治療方法である。この方法は、構造式(I) または(XII) により表される化合物の有効量を被験体に投与することを含む。
【００１８】
開示された3-グリオキシリルアミドインドールは、癌の治療に使用される場合多くの利点を有する。最も重要には、それは多くの多剤耐性細胞株に細胞傷害性であり、それゆえに他の従来の癌の化学療法が失敗した場合に使用されうる。さらに、それは、最少の副作用を示し、経口投与した場合に活性である。
【００１９】
発明の詳細な説明
構造式(I) において、好ましくは、環A は、置換されているかまたは非置換であり；Z1およびZ2は共に=Oであり；R1およびR4は共に-Hであり；R3は、置換もしくは非置換アリール基であり；X は、-C(R7R8)- 、-N(R7)- および-O- （好ましくは-C(R7R8)- ）であり；ならびに変数の残りは上記のものである。
【００２０】
構造式(I) においてより好ましくは、環A は、置換されているかまたは非置換であり；Z1およびZ2は共に=Oであり；R1およびR4は共に-Hであり；R3は、置換もしくは非置換フェニルまたはピリジル基であり；X は、-C(R7R8)- 、-N(R7)- および-O- （好ましくは-C(R7R8)- ）であり；R7およびR8は共にH であり；ならびに変数の残りは上記のものである。
【００２１】
上記のように、R2は、好ましくは、-C(O)-NR5R6 で置換されたアリール基であるかまたは構造式(II)、(V) 、(VII) または(XII) により表される。さらに好ましくは、R2は(XIII)〜(XVII)；
【００２２】
【化５】
【００２３】
から選ばれる構造式により表される。
【００２４】
構造式(XIII)〜(XVII)において、X2は-N- または-CH-であり、R12 およびR13 は独立してC1〜C4アルキル基である。構造式(XIII)〜(XVII)において好ましくは、X2は-N- または-CH-であり；R12 およびR13 は独立してC1〜C4アルキル基であり；R5およびR6は独立して-HまたはC1〜C4アルキル基である。
【００２５】
構造式(XII) において、好ましくは、環A は、置換されているかまたは非置換であり、Z1およびZ2は=Oであり；R4は-Hであり；各R15 は独立して-Cl 、-F、-R18、-OR18 、-CN 、-NH2、-CONH2または-NHCOR18であり；n は0 または1 （より好ましくは0 ）であり；R16 は-Hであり；R17 は置換もしくは非置換アリール基であり；R18 はC1〜C4アルキル基であり；および変数の残りは上記のものである。R17 に対する好ましいアリール基としては、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジル（例えば、4-ピリジル）、ピリミジルおよびキノリニルが挙げられる。これらのアリール基に対する好ましい置換基の例としては、-Cl 、-Br 、-F、-C1 〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-C1 〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、-CN 、-OH 、-Oベンジル、-NO2、-NH2、C1〜C6アルキルアミン、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、COOH、-COO(C1 〜C6アルキル) およびC3〜C シクロアルキルが挙げられる。
【００２６】
「アリール基」という用語は、フェニル、ナフチル、およびアントラシルなどの炭素環式芳香族基、ならびにイミダゾリル、イソイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル(trizaolyl) 、1,2,4-トリアゾリルおよびテトラゾリルなどのヘテロアリール基のことを言う。
【００２７】
アリール基としてはまた、炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が１つ以上の他のヘテロアリール環に融合されている融合多環式芳香族環系が挙げられる。例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびイソインドリルが挙げられる。
【００２８】
脂肪族基は、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和単位を含む直鎖、分枝または環式の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝の脂肪族基は1 〜約10個、好ましくは1 〜約4 個の炭素原子を有し、環式脂肪族基は3 〜約10個、好ましくは3 〜約8 個の炭素原子を有する。脂肪族基は、好ましくは直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルまたはオクチル、あるいは3 〜約8 個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。C1〜C4の直鎖もしくは分枝のアルキル基またはC3〜C8環式アルキル基はまた、「低級アルキル」基ともいう。
【００２９】
「アルキレン基」は、-(CH2)n - により表される。n は、1 〜10、好ましくは1 〜4 の整数である。
【００３０】
非芳香族複素環式環は、環中に窒素、酸素または硫黄などの１つ以上のヘテロ原子を含む非芳香族炭素環式環である。環は、５、６、７または８員環であり得る。例としては、オキサゾリニル、チアゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびチアゾリジニルが挙げられる。
【００３１】
脂肪族基、非芳香族複素環式基、ベンジルまたはアリール基環炭素（炭素環式およびヘテロアリール）に対する好適な置換基は、開示された化合物の抗癌活性を実質的に妨げないものである。好適な置換基の例としては、
【００３２】
【化６】
【００３３】
が挙げられる。Ra 〜Rd は各々独立して、脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基、好ましくは、アルキル、ベンジルまたはアリール基である。さらに、-NRaR d はまた、一緒になって置換または非置換非芳香族複素環式基を形成しうる。非芳香族複素環式基、ベンジル基またはアリール基はまた、置換基として脂肪族または置換脂肪族基を有し得る。置換脂肪族基はまた、置換基として非芳香族複素環式環、置換非芳香族複素環式環、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基を有し得る。置換脂肪族、非芳香族複素環式基、置換アリール、または置換ベンジル基は、１つより多くの置換基を有し得る。
【００３４】
他のヘテロアリール環原子に対して３つの共有結合を有するヘテロアリール環窒素原子に対する好適な置換基としては、-OH および- アルコキシ（好ましくは、C1〜C4）が挙げられる。他のヘテロアリール環原子に対して３つの共有結合を有する置換ヘテロアリール環窒素原子は正に帯電しており、塩化物、臭化物、ギ酸塩、酢酸塩などの対アニオンによって平衡が保たれる。他の好適な対アニオンの例は、適切な薬理学的に許容されうる塩に関するあとの段落で提供される。
【００３５】
他のヘテロアリール環原子への２つの共有結合を有するヘテロアリール環窒素原子に対する好適な置換基としては、アルキル、置換アルキル（ハロアルキルを含む）、フェニル、置換フェニル、-C(O) （アルキル）、-S(O)2- （アルキル）、-S(O)2-NH （アルキル）および-S(O)2-NH （アルキル）2 である。
【００３６】
環A に対する好ましい置換基としては、-F、-Cl 、-Br 、-C1 〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-C1 〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、-CN または-NH2が挙げられる。環A は、0 、1 またはそれ以上の置換基を有しうる。
【００３７】
アリール環B 〜P は、0 、1 またはそれ以上の独立して選択された置換基で置換され得、その適切な例は上記されている。アリール環B 〜P の環炭素原子に対する好ましい置換基としては、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、N-モルホリノ、ピリミジル、ピリミジルで置換されたC1〜C4アルキル、
【００３８】
【化７】
【００３９】
が挙げられる。
【００４０】
R3により表わされるフェニルおよびピリジル環に対する好適な置換基およびR15 に対する好適な値としては、-Br 、-Cl 、-F、-Re 、-ORe 、-CH3、-CF3、-CN 、-COORe 、-N(Re )2、-CON(Re )2、-NRe CORf 、-NHCONH2、-SO2Re および-SO2N(Re )2が挙げられる。Re およびRf は各々独立して、-H、アルキルまたは置換アルキルから選ばれる。R3により表わされるフェニル基に対するより好ましい置換基およびR15 に対するより好ましい値としては、-Cl 、-F、-Re 、-ORe 、-CN 、-NH2、-CONH2または-NHCORf が挙げられる。R3により表わされるフェニル基に対するさらに好ましい置換基およびR15 に対するさらに好ましい値としては、-CH3、-CH2CH3 、-F、-Cl 、-CN または-OCH3 が挙げられる。R3により表わされるフェニル環は、0 、1 またはそれ以上の置換基を有しうるが、好ましくは非置換であるかまたは一置換で置換されている。一置換である場合、置換基は好ましくはメチレン基に結合した炭素原子に対してパラ位である。
【００４１】
本発明に含まれるものはまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容されうる塩である。本明細書に記載される化合物は、十分に酸性基、十分に塩基性基、または両方の官能基を所有し、したがって、任意の多数の有機または無機塩基、ならびに無機および有機酸と反応して塩を形成しうる。塩基性基を有する化合物から酸付加塩を形成するために一般に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ならびにp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニル- スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。かかる塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4- ジオン酸塩、ヘキシン-1,6- ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ- ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1- スルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。
【００４２】
塩基付加塩としては、アンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などの無機塩基に由来するものが挙げられる。したがって、本発明の塩を調製するのに有用なかかる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。
【００４３】
開示される化合物は、癌（多剤耐性癌を含む）を罹患している被験体を治療するために使用されうる。腫瘍が薬物に最初に応答した後、薬物を用いた治療を受けている間に通常の速度の腫瘍増殖を再開する場合、癌は薬物に耐性である。腫瘍は、腫瘍質量における減少または腫瘍増殖の速度における減少を示す場合、「薬物に応答」する。用語「多剤耐性癌」は、２つ以上、典型的には５つ以上の薬物に耐性である癌を言う。
【００４４】
「有効量」は、多剤耐性癌を罹患している被験体に化合物が投与される場合、有益な臨床結果が達成される化合物の量である。「有益な臨床結果」は、腫瘍質量の減少、腫瘍質量増加の速度における減少、転移における減少、癌に関連する症状の重篤度における減少、および／または治療の不在下と比較した被験体の寿命における増加を含む。被験体に投与される化合物の正確な量は、疾患または状態の型および重篤度、ならびに一般的な健康、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性などの被験体の特徴に依存する。それはまた、癌の程度、重篤度および型に依存する。当業者は、これらおよび他の因子に依存して、適切な投薬を決定しうる。開示された化合物の有効な量は、典型的には１日当たり約1mg/mm2 〜１日当たり約10g/mm2 、好ましくは１日当たり約10mg/mm2〜約5g/mm2の範囲である。
【００４５】
開示された化合物は、任意の適切な経路（例えば、カプセル、懸濁液もしくは錠剤中で経口で、または非経口投与によるものが挙げられる）により投与される。非経口投与としては、例えば、筋内、静脈内、皮下または腹腔内注射によるなどの全身性投与が挙げられうる。化合物はまた、治療される癌の型に依存して、経口的に（例えば、食事）、局所的に、吸入（例えば、気管支内、鼻腔内、経口吸入または鼻腔内滴下）により、または直腸により投与されうる。経口または非経口投与が、好ましい投与形態である。
【００４６】
開示された化合物は、癌の治療のための医薬組成物の一部として許容されうる医薬担体と共に被験体に投与されうる。投与される化合物の製剤は、選択された投与経路にしたがって変化する（例えば、溶液、乳濁液、カプセル）。適切な医薬担体は、化合物と相互作用しない不活性成分を含みうる。Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PAに記載されるものなどの標準的な医薬製剤技術が使用されうる。非経口投与のための適切な医薬担体としては、例えば、滅菌水、生理食塩水、静菌食塩水（約0.9 ％mg/ml のベンジルアルコール含有する食塩水）、リン酸緩衝食塩水、ハンクス溶液、乳酸加リンガー液などが挙げられる。組成物を（例えば、ハードゼラチンまたはシクロデキストラン(cyclodextrasn) の被覆物内に）カプセル化するための方法は、当該分野で公知である(Bakerら、「Controlled Release of Biological Active Agents」、John Wiley and Sons, 1986)。
【００４７】
任意に、開示された化合物は、タキソール、ビンクリスチン、アドリアマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチンなどの他の抗癌剤と同時投与されうる。好ましくは、開示された化合物は、癌が多剤耐性を発現する前、または癌が多剤耐性を発現しているが、使用される抗癌剤に癌が完全に耐性になる前に同時投与される。この方法は、手術、放射線療法などの他の癌治療と組み合わせて行われうる。
【００４８】
「被験体」は、哺乳動物、好ましくは、ヒトであるが、獣医学治療の必要な動物、例えば、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でもありうる。
【００４９】
本発明の化合物を調製する手順は、以下の実施例１に提供される。
【００５０】
本発明は以下の実施例により説明されるが、いかなる限定も意図されない。
【実施例】
【００５１】
実施例１ 2-(1-(4-クロロ- ベンジル)-1-インドール-3- イル)-N-(3- メチル- イソチアゾール-5- イル)-2-オキソ- アセトアミド( 化合物(1))
【００５２】
【化８】
【００５３】
塩化オキサリル（0.44ml, 5.1mmol ）のエチルエーテル溶液(25 mL) を氷浴において冷却した。それにエチルエーテル(25 mL) 中の1-(4'-クロロベンジル)-インドール(1.01 g, 4.14 mmol) を添加した。得られた黄色のスラリーを２時間還流した。減圧下での溶媒の除去後、残渣をTHF(20mL) に溶解し、０℃に冷却した。THF(20mL) 中の5-アミノ-3- メチルイソチアゾール(1.32 g, 9.73 mmol) を滴下した。次いで混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー精製により88％収率で生成物(1.49 g) (Rf 0.3, 1:1酢酸エチル/ ヘキサン) を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ2.37 (s, 3H), 5.67 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.36 (m, 6H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H). ESMS計算値 (C21H16ClN3O2S): 409.1;実測値: 408.1 (M-H) + .
【００５４】
実施例２ 2-[1-(4-クロロ- ベンジル)-1H- インドール-3- イル]-2-ヒドロキシイミノ-N-(3-メチル- イソチアゾール-5- イル)-アセトアミド
【００５５】
【化９】
【００５６】
EtOH (3mL)および THF(3ml) 中の2-[1-(4-クロロベンジル)-1H- インドール-3- イル]-N-(3- メチル- イソチアゾール-5- イル)-2-オキソ- アセトアミド(0.102g, 0.25mmol)、塩酸ヒドロキシアミン(17mg, 0.25mmol)、および酢酸ナトリウム(0.1g, 1.2mmol) の撹拌混合物を３日間加熱し、還流した。室温に冷却した後、反応混合物を氷H2O (20mL)に注いだ。沈殿した生成物2-[1-(4-クロロ- ベンジル)-1H- インドール-3- イル]-2-ヒドロキシイミノ-N-(3-メチル- イソチアゾール-5- イル)-アセトアミドを濾過により収集し、H2O で洗浄し、減圧下で乾燥させた(95 mg, 90%)。1H NMR (DMSO-d6)δ2.3 (s, 3H), 5.6 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.0-7.5 (m, 7H), 8.1 (d, 1H, J=7), 8.65 (s, 1H). (C21H17ClN4O2S) ESMS計算値: 424.1;実測値 425.1 (M+H)+ .
【００５７】
以下の化合物を上記の類似の手順に従って合成した。
【００５８】
【化１０】
【００５９】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.37 (s, 3H), 5.67 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.36 (m, 6H), 7.61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H). ESMS 計算値 C21H16ClN3O2S): 409.1; 実測値: 408.1 (M-H) + .
【００６０】
【化１１】
【００６１】
【化１２】
【００６２】
【化１３】
【００６３】
【化１４】
【００６４】
【化１５】
【００６５】
【化１６】
【００６６】
【化１７】
【００６７】
【化１８】
【００６８】
【化１９】
【００６９】
【化２０】
【００７０】
【化２１】
【００７１】
【化２２】
【００７２】
【化２３】
【００７３】
【化２４】
【００７４】
【化２５】
【００７５】
実施例３ 化合物（１）は抗癌活性を示す（インビトロ）
上記化合物のインビトロ活性を以下の７つのヒト癌細胞株において測定した。MDA435（ヒト乳癌）、HL-60 （ヒト骨髄性白血病）、DU-145（ヒト前立腺癌）、MES-SA（ヒト子宮肉腫）、H2（ヒト白血病）をATCC（アメリカンタイプオブカルチャーコレクション）から得た。
【００７６】
細胞株を、10％FCS 、100 ユニット/ml ペニシリン、100ug/mlストレプトマイシン、および２mM L- グルタミンを補充したRPMI1640(GIBCO) 中で維持した。細胞を３日毎に分割し、実験の１日前に2 x 105 細胞/ml の濃度に希釈した。全ての実験を指数関数的に増殖する細胞培養物において行った。細胞密度は、全ての実験において2.5x104 細胞/ml であった。
【００７７】
化合物（１）のストック溶液を100 ％DMSOに１mMの濃度で化合物を溶解させることにより調製した。最終濃度を組織培養培地に直接ストック溶液を希釈することにより得た。細胞を、変化する濃度の化合物とともに72時間インキュベートし、IC50をMTS （すなわち、3-(4.5.-ジメチルチアゾール-2- イル)-2.5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド）アッセイにより測定した。IC50は、50％の腫瘍細胞増殖を阻害するために必要とされる化合物の濃度を表す。結果を表１に示す。
【００７８】
【表１】
【００７９】
表１の結果から理解されうるように、化合物（１）は、種々の癌細胞型を有する５つの癌細胞株に対して有意に高い抗癌活性（IC50：0.005uM ）を示した。
【００８０】
実施例４ 化合物（１）はMDR （多剤耐性）癌細胞に対する抗癌活性を示す（インビトロ）
インビトロ活性を２つのMDR （多剤耐性）ヒト癌細胞株において決定した。漸次的高濃度のタキソールにおいてHL-60 を継代培養することにより、HL-60/TX1000をインビトロで単離した。HL-60/TX1000細胞は、抗PGP 抗体でのウェスタンブロットおよび免疫蛍光標識により決定されるように、mdr-1 mRNAおよびp-糖タンパク質を過剰発現する。細胞は、タキソール、ビンクリスチン、アドリアマイシン、エトポシドおよびドキソルビシンに対して交差耐性である。MES-SA/Dx5は、漸増する濃度のドキソルビシンの存在下で確立された。細胞は、高レベルのmdr-1 mRNAおよびp-糖タンパク質を発現し、タキソール、エトポシド、マイトマイシンＣ、コルチシン、ビンブラスチン、ダクチノマイシン、5-フルオロウラシルおよびメトトレキセートを含む15個より多くの化学療法剤に対して交差耐性を示す。MES-SA/Dx5はATCCから購入した。
【００８１】
細胞を培養し、癌細胞増殖阻害をアッセイする手順は、実施例３に記載の通りであった。結果を表２に示す。
【００８２】
【表２】
【００８３】
タキソールおよびビンクリスチンは、MDR 細胞株（MES-SA/DX5およびHL-60/TX1000）に対して効果的ではなかった（IC50：１〜５uM）。他方で、化合物（１）はこれらのMDR 癌細胞株に対して高い抗癌活性を示した。
【００８４】
実施例５ 化合物（１）はヒト胸部腫瘍（MCF-7 ）異種移植片モデルに対して抗癌効力を示す（インビトロ）
化合物（１）のインビボ抗癌効力を腫瘍増殖阻害アッセイを用いて腫瘍を有するマウスにおいて評価した。ヒト胸部腫瘍（MCF-7 ）細胞を、ヌードマウスの側面に腫瘍細胞懸濁物を皮下注射することにより移植した。実験化合物での腫瘍の処置を、腫瘍が確立された後に開始した（容積は約100mm3）。次いで、動物に、化合物が経口投与される複数注射スケジュールを始めさせた。腫瘍を１週間に２回測定した。このアッセイの課程の間に、体重減少を含む毒性のサインについて動物を毎日モニターした。
【００８５】
補充培地を、50％DMEM/ ダルベッコ改変イーグル培地（高グルコース）、50％RPMI1640、10％FBS/ウシ胎仔血清（試験したハイブリドーマ；無菌濾過した）、１％L-グルタミン、１％ペニシリン- ストレプトマイシン、１％MEM ピルビン酸ナトリウム、１％MEM 非必須アミノ酸から調製した。FBS をSigma Chemical Co.から得、他の成分をInvitrogen Life Technologies, USA)から得た。補充培地を37℃に温め、50mlの培地を175cm2組織培養フラスコに添加した。
【００８６】
アッセイにおいて使用した細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション由来のMCF-7 ヒト胸部癌腫であった。液体窒素凍結細胞ストックからMCF-7-435 細胞の１つのバイアルを取り出した。凍結バイアルの細胞をすぐに37℃水浴に置き、解凍するまで穏やかに回転させた。凍結バイアルを70％エタノールで拭き、175cm2補充培地を含む組織培養フラスコに細胞をすぐにピペッティングした。細胞を一晩インキュベートし、翌日、培地を取り出し、新鮮な補充培地に変換した。フラスコが約90％のコンフルエントになるまで、フラスコをインキュベートした。これは典型的には約５〜７日かかった。
【００８７】
フラスコを10mlの無菌の室温のリン酸緩衝化生理食塩水（PBS ）で洗浄した。細胞を、５mlの温めたトリプシン-EDTA （Invitrogen）を細胞のフラスコに添加することによりトリプシン処理した。ついで、細胞を、細胞がフラスコ表面から剥離され始めるまで37℃で２〜３分間インキュベートした。等容積の補充培地（５ml）をフラスコに添加した。全ての細胞を50mlチューブに収集し、1000RPM で20℃にて５分間遠心分離した。上清をアスピレートし、細胞ペレットを10mlの補充培地に再懸濁し、細胞を計数した。１〜３百万の細胞／フラスコを５〜７つの組織培養フラスコ（175m2 ）に播種した。各フラスコは50mLの補充培地を含んでいた。フラスコを約90％コンフルエントまでインキュベートした。腫瘍移植のために十分な細胞が増殖するまで細胞の継代を繰り返した。
【００８８】
細胞のトリプシン化および遠心分離のための上記の手順を続けた。上清をアスピレートし、細胞ペレットを10mlの無菌PBS に再懸濁し、細胞を計数した。細胞を遠心分離し、次いで腫瘍移植に必要な正確な数の細胞の注射のための適切な容積の無菌PBS に再懸濁した。MCF-7 の場合では、0.1ml ／マウスで５百万個の細胞を注射するために、１億個の細胞を2.0ml の無菌PBS で懸濁し、５千万個の細胞／mlの最終濃度に懸濁した。
【００８９】
マウス（CD-1 nu/nu）をCharles River Laboratoriesから得た：命名：Cr1:CD-1-nuBR,年齢：６〜８週。マウスを、実験手順で使用する前に１週間、気候順化させた。
【００９０】
MCF-7 腫瘍移植の前日に、エストラジオールペレットを皮下移植した。
【００９１】
MCF-7 腫瘍細胞懸濁物の移植は、雌CD-1 nu/nuマウスの脂肪パッドに行われた。この脂肪体はマウスの腹側腹内臓(ventral abdominal viscera) に位置する。腫瘍細胞を、寛骨（骨盤骨）および大腿骨（大腿骨）の連結部の腹部の右四分円に位置する脂肪体に皮下移植した。0.1ml の無菌PBS 中の５百万個のMCF-7 細胞を27G （1/2 インチ）針を用いて注射した。MDA-435 腫瘍は、移植後２〜３週間に発達した。
【００９２】
化合物ストック溶液を、所望の濃度で細胞培養グレードDMSO（ジメチルスルホキシド）中に化合物を溶解させることにより調製した。このDMSO中のストック溶液を、全ての粉体が溶解するまで超音波水浴中で超音波処理した。
【００９３】
製剤溶媒を以下のように調製した：水中の20％Cremophor RH40（BASF corp.から得られたポリオキシル40水素化ヒマシ油）を、液化し、透明になるまで、最初に水浴中で50〜60℃で100 ％Cremophor RH40を加熱することにより調製した。10mlの100 ％Cremophor RH40を40mlの滅菌水を含む円錐形の遠心分離チューブに分注した。20％Cremophor RH40溶液を、再び透明になるまで再加熱した。
【００９４】
化合物投与のための投薬溶液の調製：DMSO化合物ストック溶液を20％Cremophor RH40で１：10に希釈した。投薬溶液の最終製剤は、10％DMSO、18％CremophorRH40 および72％水であった。投薬溶液（投薬容積：0.01ml/g＝10ml/kg ）をMCF-7 ヒト胸部腫瘍を有するマウスに静脈内注射した。
【００９５】
【００９６】
投薬スケジュール：週３回（月曜、水曜、金曜）を３週間
５匹のマウスを各群に使用した
【００９７】
図１は、化合物（１）の抗腫瘍効力を示す。図１から理解されうるように、化合物（１）は、用量依存様式で許容されうる毒性とともに7.5 および10mg/kg でヌードマウスにおいてMCF-7 の腫瘍増殖を有意に阻害する。
【００９８】
実施例６ 化合物（２）〜（10）は、MES-SA/DX5およびHL60/TX1000 に対して高い抗癌活性を示す（インビトロ）
実施例３に記載されるプロトコルを使用して、多剤耐性細胞株MES-SA/DX5およびHL60/TX1000 の増殖に対する化合物（２）〜（10）による阻害をアッセイした。結果を表３に示す。
【００９９】
【表３】
【０１００】
化合物（２）〜（10）はMES-SA/DX5およびHL60/TX1000 に対して有意な抗癌活性（IC50: 0.005 〜0.1uM ）を示し、一方、タキソールはMDR 細胞株に対して非常に弱い抗癌活性（IC50: 5uM ）を示した。
【０１０１】
実施例７ 化合物（３）および（５）は経口処置でヒト胸部腫瘍（MDA435）異種移植片モデルに対して抗癌活性を示す（インビボ）
化合物（３）および（５）のインビボ抗癌効力を、化合物を胃管栄養法により経口投与した以外は実施例５に記載の腫瘍増殖阻害アッセイを用いて腫瘍を有するマウスにおいて評価した。
【０１０２】
【０１０３】
投薬スケジュール：一週間に３回（月曜、水曜、金曜）を３週間
５匹のマウスを各群に使用した
【０１０４】
図２は、化合物（３）および（５）の抗腫瘍効力を示す。図２から理解されうるように、化合物（５）および（３）は、それぞれ25mg/kg および50mg/kg でマウスの有意な体重減少を示すことなくヌードマウスにおいてMDA435の腫瘍増殖を有意に阻害する。
【０１０５】
本発明をその好ましい態様を参照して詳細に示し、記載してきたが、形態および細部における種々の変化が付随する特許請求の範囲により包囲される本発明の範囲を逸脱することなくなされうることを当業者は理解する。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】図１は、ヒト胸部MCF-7 腫瘍を有するヌードマウスに静脈内投与した化合物(1) の抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフは、ビヒクル、2 日毎の7.5mg/kgの化合物(1) および2 日毎の10mg/kg の化合物(1) での投薬開始後の日数における経時の腫瘍の容積(mm2) を示す。
【図２】図２は、ヒト胸部MDA435腫瘍を有するヌードマウスに経口投与した化合物(3) および(5) の抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフは、ビヒクル、2 日毎の50mg/kg の化合物(3) および2 日毎の25mg/kg の化合物(5) での投薬開始後の日数における経時の腫瘍の容積(mm2) を示す。
関連出願
本出願は、2001年9 月13日に提出された米国仮出願第60/322,022号の利益を主張し、その全教示は、参照により本明細書に取り込まれる。
【０００２】
発明の背景
癌の治療に使用される多くの方法が現在利用可能である。しかしながら、相当な進歩にもかかわらず、多くの癌に対する治療は、多数の理由のために不十分である。
【０００３】
現在利用されている治療にまったく応答しないかまたはほとんど応答しない癌が今でもある。治療可能な癌を罹患している患者は、ひどい副作用を引き起こす薬剤を用いる化学療法をしばしば受けるにちがいない。これらの薬剤のほとんどは、経口使用できない。おそらく、癌の化学療法に関連する最も深刻な問題は、多くの腫瘍による多剤耐性の発達である。例えば、サイズの減少または寛解にすら向かうことにより抗癌療法に最初ポジティブに応答する多くの腫瘍は、しばしば薬物に対する耐性を発現する。１つより多い薬剤に対する耐性を発現している腫瘍は、「多剤耐性」であると言われる。いったん患者の癌が多剤耐性になると、疾患のさらなる進行を停止させるかまたは遅らせるためになされうることはほとんどない。
【０００４】
したがって、癌の治療に現在使用されている薬物の前記欠点の１つ以上を克服する新規薬剤に対する必要性が今でもある。したがって、新規抗癌剤の所望の特性としては、現在治療不可能であるかまたはほとんど治療可能でない腫瘍に対する効力、多剤耐性腫瘍に対する効力、経口バイオアベイラビリティーおよび／または減少した副作用が挙げられる。
【０００５】
発明の要旨
3-グリオキシリルアミドインドール(glyoxlylamideindole) が、多数の異なる組織型に由来する多剤耐性癌細胞を含む癌細胞に対して細胞傷害性であることが今回見出された。例えば、多剤耐性ヒト子宮肉腫細胞株MES-SA/DX5およびヒト骨髄性白血病細胞株HL60/TX1000 に対する化合物(1) 〜(10)のIC50は、0.1 μM 未満であった( 実施例3 〜4 および6)。これらの化合物の構造は、実施例２に示される。さらに、ヌードマウスにおけるヒト乳癌細胞株MCF-5 に由来する腫瘍の容積は、化合物(1) を２日毎に10mg/kg の用量で静脈内投与した場合50％より多く減少した（実施例５）；およびヌードマウスにおけるヒト乳癌細胞株MDA-435 に由来する腫瘍の容積は、化合物(3) および(5) を２日毎に50mg/kg および25mg/kg の用量で経口投与した場合50％より多く減少した（実施例7 ）。これらの化合物を用いて処置されたマウスにおいて体重にほとんどまたは全く変化がないことが観察され、それは最少の副作用を生じることを示す。これらの結果に基づいて、
【０００６】
【化１】
の新規3-グリオキシリルアミドインドール、これらの3-グリオキシリルアミドインドールを含有してなる医薬組成物、および3-グリオキシリルアミドインドールを投与することによる癌を罹患している被験体の治療方法が、本明細書に開示される。
【０００８】
本発明の１つの態様は、構造式(I) ：
【０００９】
【化２】
により表される化合物である。
環A は、置換されているかまたは非置換であり、かつ任意にアリール基に融合されている。
Z1およびZ2は独立して=O、=S、=N-OR9または=NR9である。
R1は-H、脂肪族基、置換脂肪族基、非置換アリール基または置換アリール基である。
R2は、-C(O)-NR5R6 、-S(O)2R5R6または-S(O)R5R6 で置換されたアリール基であるかまたは(II)〜(XI)：
【００１１】
【化３】
から選ばれる構造式により表されるアリール基である。
好ましくはR2は、-C(O)-NR5R6 で置換されたアリール基であるかまたは構造式(II)、(V) 、(VII) または(XI)により表される。
R3は、置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換脂肪族基である。
R4は、-H、置換アルキル基または非置換アルキル基である。
R5およびR6は独立して-H、脂肪族基、置換脂肪族基、非置換非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、非置換アリール基または置換アリール基であるか；あるいは-NR5R6は一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族窒素含有複素環式基または置換もしくは非置換の窒素含有へテロアリール基である。
X は、共有結合、-C(R7R8)- 、-N(R7)- 、-O- 、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-C(=O)- 、-C(=O)-N(R4)- 、または-N(R7)-C(=O)- である。
X1は、-O- または-S- である。
R7およびR8は、独立して-H、または置換もしくは非置換の脂肪族基である；
R9は、-Hまたは置換もしくは非置換のアルキル基である。
環B 〜P は、置換されているかまたは非置換である。
【００１３】
本発明の他の態様は、構造式(XII) ：
【００１４】
【化４】
により表される化合物である。
Z1、Z2、R4および環A は、構造式(I) について記載されたものである。
R15 は各々独立して-Br 、-Cl 、-F、-R18、-OR18 、-CN 、-COOR18 、-N(R18)2、-CON(R18)2、-NR18COR19、-NHCONH2および-SO2N(R18)2 である。
n は、0 〜4 の整数である。
R16 およびR17 は独立して-H、脂肪族基、置換脂肪族基、非置換非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、非置換アリール基または置換アリール基であるか；あるいは-NR16R17は一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族窒素含有複素環式基または置換もしくは非置換の窒素含有へテロアリール基である。
R18 およびR19 は各々独立して-H、アルキルまたは置換アルキルから選ばれる。
【００１６】
本発明の他の態様は、薬学的に許容されうる担体または希釈剤と構造式(I) または(XII) により表される化合物とを含有してなる医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物は、前記化合物の有効量を含有する。
【００１７】
別の態様は、癌を罹患している被験体の治療方法である。この方法は、構造式(I) または(XII) により表される化合物の有効量を被験体に投与することを含む。
【００１８】
開示された3-グリオキシリルアミドインドールは、癌の治療に使用される場合多くの利点を有する。最も重要には、それは多くの多剤耐性細胞株に細胞傷害性であり、それゆえに他の従来の癌の化学療法が失敗した場合に使用されうる。さらに、それは、最少の副作用を示し、経口投与した場合に活性である。
【００１９】
発明の詳細な説明
構造式(I) において、好ましくは、環A は、置換されているかまたは非置換であり；Z1およびZ2は共に=Oであり；R1およびR4は共に-Hであり；R3は、置換もしくは非置換アリール基であり；X は、-C(R7R8)- 、-N(R7)- および-O- （好ましくは-C(R7R8)- ）であり；ならびに変数の残りは上記のものである。
【００２０】
構造式(I) においてより好ましくは、環A は、置換されているかまたは非置換であり；Z1およびZ2は共に=Oであり；R1およびR4は共に-Hであり；R3は、置換もしくは非置換フェニルまたはピリジル基であり；X は、-C(R7R8)- 、-N(R7)- および-O- （好ましくは-C(R7R8)- ）であり；R7およびR8は共にH であり；ならびに変数の残りは上記のものである。
【００２１】
上記のように、R2は、好ましくは、-C(O)-NR5R6 で置換されたアリール基であるかまたは構造式(II)、(V) 、(VII) または(XII) により表される。さらに好ましくは、R2は(XIII)〜(XVII)；
【００２２】
【化５】
から選ばれる構造式により表される。
【００２４】
構造式(XIII)〜(XVII)において、X2は-N- または-CH-であり、R12 およびR13 は独立してC1〜C4アルキル基である。構造式(XIII)〜(XVII)において好ましくは、X2は-N- または-CH-であり；R12 およびR13 は独立してC1〜C4アルキル基であり；R5およびR6は独立して-HまたはC1〜C4アルキル基である。
【００２５】
構造式(XII) において、好ましくは、環A は、置換されているかまたは非置換であり、Z1およびZ2は=Oであり；R4は-Hであり；各R15 は独立して-Cl 、-F、-R18、-OR18 、-CN 、-NH2、-CONH2または-NHCOR18であり；n は0 または1 （より好ましくは0 ）であり；R16 は-Hであり；R17 は置換もしくは非置換アリール基であり；R18 はC1〜C4アルキル基であり；および変数の残りは上記のものである。R17 に対する好ましいアリール基としては、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジル（例えば、4-ピリジル）、ピリミジルおよびキノリニルが挙げられる。これらのアリール基に対する好ましい置換基の例としては、-Cl 、-Br 、-F、-C1 〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-C1 〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、-CN 、-OH 、-Oベンジル、-NO2、-NH2、C1〜C6アルキルアミン、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、COOH、-COO(C1 〜C6アルキル) およびC3〜C シクロアルキルが挙げられる。
【００２６】
「アリール基」という用語は、フェニル、ナフチル、およびアントラシルなどの炭素環式芳香族基、ならびにイミダゾリル、イソイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル(trizaolyl) 、1,2,4-トリアゾリルおよびテトラゾリルなどのヘテロアリール基のことを言う。
【００２７】
アリール基としてはまた、炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が１つ以上の他のヘテロアリール環に融合されている融合多環式芳香族環系が挙げられる。例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびイソインドリルが挙げられる。
【００２８】
脂肪族基は、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和単位を含む直鎖、分枝または環式の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝の脂肪族基は1 〜約10個、好ましくは1 〜約4 個の炭素原子を有し、環式脂肪族基は3 〜約10個、好ましくは3 〜約8 個の炭素原子を有する。脂肪族基は、好ましくは直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルまたはオクチル、あるいは3 〜約8 個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。C1〜C4の直鎖もしくは分枝のアルキル基またはC3〜C8環式アルキル基はまた、「低級アルキル」基ともいう。
【００２９】
「アルキレン基」は、-(CH2)n - により表される。n は、1 〜10、好ましくは1 〜4 の整数である。
【００３０】
非芳香族複素環式環は、環中に窒素、酸素または硫黄などの１つ以上のヘテロ原子を含む非芳香族炭素環式環である。環は、５、６、７または８員環であり得る。例としては、オキサゾリニル、チアゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびチアゾリジニルが挙げられる。
【００３１】
脂肪族基、非芳香族複素環式基、ベンジルまたはアリール基環炭素（炭素環式およびヘテロアリール）に対する好適な置換基は、開示された化合物の抗癌活性を実質的に妨げないものである。好適な置換基の例としては、
【００３２】
【化６】
が挙げられる。Ra 〜Rd は各々独立して、脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基、好ましくは、アルキル、ベンジルまたはアリール基である。さらに、-NRaR d はまた、一緒になって置換または非置換非芳香族複素環式基を形成しうる。非芳香族複素環式基、ベンジル基またはアリール基はまた、置換基として脂肪族または置換脂肪族基を有し得る。置換脂肪族基はまた、置換基として非芳香族複素環式環、置換非芳香族複素環式環、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基を有し得る。置換脂肪族、非芳香族複素環式基、置換アリール、または置換ベンジル基は、１つより多くの置換基を有し得る。
【００３４】
他のヘテロアリール環原子に対して３つの共有結合を有するヘテロアリール環窒素原子に対する好適な置換基としては、-OH および- アルコキシ（好ましくは、C1〜C4）が挙げられる。他のヘテロアリール環原子に対して３つの共有結合を有する置換ヘテロアリール環窒素原子は正に帯電しており、塩化物、臭化物、ギ酸塩、酢酸塩などの対アニオンによって平衡が保たれる。他の好適な対アニオンの例は、適切な薬理学的に許容されうる塩に関するあとの段落で提供される。
【００３５】
他のヘテロアリール環原子への２つの共有結合を有するヘテロアリール環窒素原子に対する好適な置換基としては、アルキル、置換アルキル（ハロアルキルを含む）、フェニル、置換フェニル、-C(O) （アルキル）、-S(O)2- （アルキル）、-S(O)2-NH （アルキル）および-S(O)2-NH （アルキル）2 である。
【００３６】
環A に対する好ましい置換基としては、-F、-Cl 、-Br 、-C1 〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-C1 〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、-CN または-NH2が挙げられる。環A は、0 、1 またはそれ以上の置換基を有しうる。
【００３７】
アリール環B 〜P は、0 、1 またはそれ以上の独立して選択された置換基で置換され得、その適切な例は上記されている。アリール環B 〜P の環炭素原子に対する好ましい置換基としては、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、N-モルホリノ、ピリミジル、ピリミジルで置換されたC1〜C4アルキル、
【００３８】
【化７】
が挙げられる。
【００４０】
R3により表わされるフェニルおよびピリジル環に対する好適な置換基およびR15 に対する好適な値としては、-Br 、-Cl 、-F、-Re 、-ORe 、-CH3、-CF3、-CN 、-COORe 、-N(Re )2、-CON(Re )2、-NRe CORf 、-NHCONH2、-SO2Re および-SO2N(Re )2が挙げられる。Re およびRf は各々独立して、-H、アルキルまたは置換アルキルから選ばれる。R3により表わされるフェニル基に対するより好ましい置換基およびR15 に対するより好ましい値としては、-Cl 、-F、-Re 、-ORe 、-CN 、-NH2、-CONH2または-NHCORf が挙げられる。R3により表わされるフェニル基に対するさらに好ましい置換基およびR15 に対するさらに好ましい値としては、-CH3、-CH2CH3 、-F、-Cl 、-CN または-OCH3 が挙げられる。R3により表わされるフェニル環は、0 、1 またはそれ以上の置換基を有しうるが、好ましくは非置換であるかまたは一置換で置換されている。一置換である場合、置換基は好ましくはメチレン基に結合した炭素原子に対してパラ位である。
【００４１】
本発明に含まれるものはまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容されうる塩である。本明細書に記載される化合物は、十分に酸性基、十分に塩基性基、または両方の官能基を所有し、したがって、任意の多数の有機または無機塩基、ならびに無機および有機酸と反応して塩を形成しうる。塩基性基を有する化合物から酸付加塩を形成するために一般に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ならびにp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニル- スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。かかる塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4- ジオン酸塩、ヘキシン-1,6- ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ- ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1- スルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。
【００４２】
塩基付加塩としては、アンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などの無機塩基に由来するものが挙げられる。したがって、本発明の塩を調製するのに有用なかかる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。
【００４３】
開示される化合物は、癌（多剤耐性癌を含む）を罹患している被験体を治療するために使用されうる。腫瘍が薬物に最初に応答した後、薬物を用いた治療を受けている間に通常の速度の腫瘍増殖を再開する場合、癌は薬物に耐性である。腫瘍は、腫瘍質量における減少または腫瘍増殖の速度における減少を示す場合、「薬物に応答」する。用語「多剤耐性癌」は、２つ以上、典型的には５つ以上の薬物に耐性である癌を言う。
【００４４】
「有効量」は、多剤耐性癌を罹患している被験体に化合物が投与される場合、有益な臨床結果が達成される化合物の量である。「有益な臨床結果」は、腫瘍質量の減少、腫瘍質量増加の速度における減少、転移における減少、癌に関連する症状の重篤度における減少、および／または治療の不在下と比較した被験体の寿命における増加を含む。被験体に投与される化合物の正確な量は、疾患または状態の型および重篤度、ならびに一般的な健康、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性などの被験体の特徴に依存する。それはまた、癌の程度、重篤度および型に依存する。当業者は、これらおよび他の因子に依存して、適切な投薬を決定しうる。開示された化合物の有効な量は、典型的には１日当たり約1mg/mm2 〜１日当たり約10g/mm2 、好ましくは１日当たり約10mg/mm2〜約5g/mm2の範囲である。
【００４５】
開示された化合物は、任意の適切な経路（例えば、カプセル、懸濁液もしくは錠剤中で経口で、または非経口投与によるものが挙げられる）により投与される。非経口投与としては、例えば、筋内、静脈内、皮下または腹腔内注射によるなどの全身性投与が挙げられうる。化合物はまた、治療される癌の型に依存して、経口的に（例えば、食事）、局所的に、吸入（例えば、気管支内、鼻腔内、経口吸入または鼻腔内滴下）により、または直腸により投与されうる。経口または非経口投与が、好ましい投与形態である。
【００４６】
開示された化合物は、癌の治療のための医薬組成物の一部として許容されうる医薬担体と共に被験体に投与されうる。投与される化合物の製剤は、選択された投与経路にしたがって変化する（例えば、溶液、乳濁液、カプセル）。適切な医薬担体は、化合物と相互作用しない不活性成分を含みうる。Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PAに記載されるものなどの標準的な医薬製剤技術が使用されうる。非経口投与のための適切な医薬担体としては、例えば、滅菌水、生理食塩水、静菌食塩水（約0.9 ％mg/ml のベンジルアルコール含有する食塩水）、リン酸緩衝食塩水、ハンクス溶液、乳酸加リンガー液などが挙げられる。組成物を（例えば、ハードゼラチンまたはシクロデキストラン(cyclodextrasn) の被覆物内に）カプセル化するための方法は、当該分野で公知である(Bakerら、「Controlled Release of Biological Active Agents」、John Wiley and Sons, 1986)。
【００４７】
任意に、開示された化合物は、タキソール、ビンクリスチン、アドリアマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチンなどの他の抗癌剤と同時投与されうる。好ましくは、開示された化合物は、癌が多剤耐性を発現する前、または癌が多剤耐性を発現しているが、使用される抗癌剤に癌が完全に耐性になる前に同時投与される。この方法は、手術、放射線療法などの他の癌治療と組み合わせて行われうる。
【００４８】
「被験体」は、哺乳動物、好ましくは、ヒトであるが、獣医学治療の必要な動物、例えば、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でもありうる。
【００４９】
本発明の化合物を調製する手順は、以下の実施例１に提供される。
【００５０】
本発明は以下の実施例により説明されるが、いかなる限定も意図されない。
【実施例】
【００５１】
実施例１ 2-(1-(4-クロロ- ベンジル)-1-インドール-3- イル)-N-(3- メチル- イソチアゾール-5- イル)-2-オキソ- アセトアミド( 化合物(1))
【００５２】
【化８】
塩化オキサリル（0.44ml, 5.1mmol ）のエチルエーテル溶液(25 mL) を氷浴において冷却した。それにエチルエーテル(25 mL) 中の1-(4'-クロロベンジル)-インドール(1.01 g, 4.14 mmol) を添加した。得られた黄色のスラリーを２時間還流した。減圧下での溶媒の除去後、残渣をTHF(20mL) に溶解し、０℃に冷却した。THF(20mL) 中の5-アミノ-3- メチルイソチアゾール(1.32 g, 9.73 mmol) を滴下した。次いで混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー精製により88％収率で生成物(1.49 g) (Rf 0.3, 1:1酢酸エチル/ ヘキサン) を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ2.37 (s, 3H), 5.67 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.36 (m, 6H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H). ESMS計算値 (C21H16ClN3O2S): 409.1;実測値: 408.1 (M-H) + .
【００５４】
実施例２ 2-[1-(4-クロロ- ベンジル)-1H- インドール-3- イル]-2-ヒドロキシイミノ-N-(3-メチル- イソチアゾール-5- イル)-アセトアミド
【００５５】
【化９】
EtOH (3mL)および THF(3ml) 中の2-[1-(4-クロロベンジル)-1H- インドール-3- イル]-N-(3- メチル- イソチアゾール-5- イル)-2-オキソ- アセトアミド(0.102g, 0.25mmol)、塩酸ヒドロキシアミン(17mg, 0.25mmol)、および酢酸ナトリウム(0.1g, 1.2mmol) の撹拌混合物を３日間加熱し、還流した。室温に冷却した後、反応混合物を氷H2O (20mL)に注いだ。沈殿した生成物2-[1-(4-クロロ- ベンジル)-1H- インドール-3- イル]-2-ヒドロキシイミノ-N-(3-メチル- イソチアゾール-5- イル)-アセトアミドを濾過により収集し、H2O で洗浄し、減圧下で乾燥させた(95 mg, 90%)。1H NMR (DMSO-d6)δ2.3 (s, 3H), 5.6 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.0-7.5 (m, 7H), 8.1 (d, 1H, J=7), 8.65 (s, 1H). (C21H17ClN4O2S) ESMS計算値: 424.1;実測値 425.1 (M+H)+ .
【００５７】
以下の化合物を上記の類似の手順に従って合成した。
【００５８】
【化１０】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.37 (s, 3H), 5.67 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.36 (m, 6H), 7.61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H). ESMS 計算値 C21H16ClN3O2S): 409.1; 実測値: 408.1 (M-H) + .
【００６０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
実施例３ 化合物（１）は抗癌活性を示す（インビトロ）
上記化合物のインビトロ活性を以下の７つのヒト癌細胞株において測定した。MDA435（ヒト乳癌）、HL-60 （ヒト骨髄性白血病）、DU-145（ヒト前立腺癌）、MES-SA（ヒト子宮肉腫）、H2（ヒト白血病）をATCC（アメリカンタイプオブカルチャーコレクション）から得た。
【００７６】
細胞株を、10％FCS 、100 ユニット/ml ペニシリン、100ug/mlストレプトマイシン、および２mM L- グルタミンを補充したRPMI1640(GIBCO) 中で維持した。細胞を３日毎に分割し、実験の１日前に2 x 105 細胞/ml の濃度に希釈した。全ての実験を指数関数的に増殖する細胞培養物において行った。細胞密度は、全ての実験において2.5x104 細胞/ml であった。
【００７７】
化合物（１）のストック溶液を100 ％DMSOに１mMの濃度で化合物を溶解させることにより調製した。最終濃度を組織培養培地に直接ストック溶液を希釈することにより得た。細胞を、変化する濃度の化合物とともに72時間インキュベートし、IC50をMTS （すなわち、3-(4.5.-ジメチルチアゾール-2- イル)-2.5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド）アッセイにより測定した。IC50は、50％の腫瘍細胞増殖を阻害するために必要とされる化合物の濃度を表す。結果を表１に示す。
【００７８】
【表１】
表１の結果から理解されうるように、化合物（１）は、種々の癌細胞型を有する５つの癌細胞株に対して有意に高い抗癌活性（IC50：0.005uM ）を示した。
【００８０】
実施例４ 化合物（１）はMDR （多剤耐性）癌細胞に対する抗癌活性を示す（インビトロ）
インビトロ活性を２つのMDR （多剤耐性）ヒト癌細胞株において決定した。漸次的高濃度のタキソールにおいてHL-60 を継代培養することにより、HL-60/TX1000をインビトロで単離した。HL-60/TX1000細胞は、抗PGP 抗体でのウェスタンブロットおよび免疫蛍光標識により決定されるように、mdr-1 mRNAおよびp-糖タンパク質を過剰発現する。細胞は、タキソール、ビンクリスチン、アドリアマイシン、エトポシドおよびドキソルビシンに対して交差耐性である。MES-SA/Dx5は、漸増する濃度のドキソルビシンの存在下で確立された。細胞は、高レベルのmdr-1 mRNAおよびp-糖タンパク質を発現し、タキソール、エトポシド、マイトマイシンＣ、コルチシン、ビンブラスチン、ダクチノマイシン、5-フルオロウラシルおよびメトトレキセートを含む15個より多くの化学療法剤に対して交差耐性を示す。MES-SA/Dx5はATCCから購入した。
【００８１】
細胞を培養し、癌細胞増殖阻害をアッセイする手順は、実施例３に記載の通りであった。結果を表２に示す。
【００８２】
【表２】
タキソールおよびビンクリスチンは、MDR 細胞株（MES-SA/DX5およびHL-60/TX1000）に対して効果的ではなかった（IC50：１〜５uM）。他方で、化合物（１）はこれらのMDR 癌細胞株に対して高い抗癌活性を示した。
【００８４】
実施例５ 化合物（１）はヒト胸部腫瘍（MCF-7 ）異種移植片モデルに対して抗癌効力を示す（インビトロ）
化合物（１）のインビボ抗癌効力を腫瘍増殖阻害アッセイを用いて腫瘍を有するマウスにおいて評価した。ヒト胸部腫瘍（MCF-7 ）細胞を、ヌードマウスの側面に腫瘍細胞懸濁物を皮下注射することにより移植した。実験化合物での腫瘍の処置を、腫瘍が確立された後に開始した（容積は約100mm3）。次いで、動物に、化合物が経口投与される複数注射スケジュールを始めさせた。腫瘍を１週間に２回測定した。このアッセイの課程の間に、体重減少を含む毒性のサインについて動物を毎日モニターした。
【００８５】
補充培地を、50％DMEM/ ダルベッコ改変イーグル培地（高グルコース）、50％RPMI1640、10％FBS/ウシ胎仔血清（試験したハイブリドーマ；無菌濾過した）、１％L-グルタミン、１％ペニシリン- ストレプトマイシン、１％MEM ピルビン酸ナトリウム、１％MEM 非必須アミノ酸から調製した。FBS をSigma Chemical Co.から得、他の成分をInvitrogen Life Technologies, USA)から得た。補充培地を37℃に温め、50mlの培地を175cm2組織培養フラスコに添加した。
【００８６】
アッセイにおいて使用した細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション由来のMCF-7 ヒト胸部癌腫であった。液体窒素凍結細胞ストックからMCF-7-435 細胞の１つのバイアルを取り出した。凍結バイアルの細胞をすぐに37℃水浴に置き、解凍するまで穏やかに回転させた。凍結バイアルを70％エタノールで拭き、175cm2補充培地を含む組織培養フラスコに細胞をすぐにピペッティングした。細胞を一晩インキュベートし、翌日、培地を取り出し、新鮮な補充培地に変換した。フラスコが約90％のコンフルエントになるまで、フラスコをインキュベートした。これは典型的には約５〜７日かかった。
【００８７】
フラスコを10mlの無菌の室温のリン酸緩衝化生理食塩水（PBS ）で洗浄した。細胞を、５mlの温めたトリプシン-EDTA （Invitrogen）を細胞のフラスコに添加することによりトリプシン処理した。ついで、細胞を、細胞がフラスコ表面から剥離され始めるまで37℃で２〜３分間インキュベートした。等容積の補充培地（５ml）をフラスコに添加した。全ての細胞を50mlチューブに収集し、1000RPM で20℃にて５分間遠心分離した。上清をアスピレートし、細胞ペレットを10mlの補充培地に再懸濁し、細胞を計数した。１〜３百万の細胞／フラスコを５〜７つの組織培養フラスコ（175m2 ）に播種した。各フラスコは50mLの補充培地を含んでいた。フラスコを約90％コンフルエントまでインキュベートした。腫瘍移植のために十分な細胞が増殖するまで細胞の継代を繰り返した。
【００８８】
細胞のトリプシン化および遠心分離のための上記の手順を続けた。上清をアスピレートし、細胞ペレットを10mlの無菌PBS に再懸濁し、細胞を計数した。細胞を遠心分離し、次いで腫瘍移植に必要な正確な数の細胞の注射のための適切な容積の無菌PBS に再懸濁した。MCF-7 の場合では、0.1ml ／マウスで５百万個の細胞を注射するために、１億個の細胞を2.0ml の無菌PBS で懸濁し、５千万個の細胞／mlの最終濃度に懸濁した。
【００８９】
マウス（CD-1 nu/nu）をCharles River Laboratoriesから得た：命名：Cr1:CD-1-nuBR,年齢：６〜８週。マウスを、実験手順で使用する前に１週間、気候順化させた。
【００９０】
MCF-7 腫瘍移植の前日に、エストラジオールペレットを皮下移植した。
【００９１】
MCF-7 腫瘍細胞懸濁物の移植は、雌CD-1 nu/nuマウスの脂肪パッドに行われた。この脂肪体はマウスの腹側腹内臓(ventral abdominal viscera) に位置する。腫瘍細胞を、寛骨（骨盤骨）および大腿骨（大腿骨）の連結部の腹部の右四分円に位置する脂肪体に皮下移植した。0.1ml の無菌PBS 中の５百万個のMCF-7 細胞を27G （1/2 インチ）針を用いて注射した。MDA-435 腫瘍は、移植後２〜３週間に発達した。
【００９２】
化合物ストック溶液を、所望の濃度で細胞培養グレードDMSO（ジメチルスルホキシド）中に化合物を溶解させることにより調製した。このDMSO中のストック溶液を、全ての粉体が溶解するまで超音波水浴中で超音波処理した。
【００９３】
製剤溶媒を以下のように調製した：水中の20％Cremophor RH40（BASF corp.から得られたポリオキシル40水素化ヒマシ油）を、液化し、透明になるまで、最初に水浴中で50〜60℃で100 ％Cremophor RH40を加熱することにより調製した。10mlの100 ％Cremophor RH40を40mlの滅菌水を含む円錐形の遠心分離チューブに分注した。20％Cremophor RH40溶液を、再び透明になるまで再加熱した。
【００９４】
化合物投与のための投薬溶液の調製：DMSO化合物ストック溶液を20％Cremophor RH40で１：10に希釈した。投薬溶液の最終製剤は、10％DMSO、18％CremophorRH40 および72％水であった。投薬溶液（投薬容積：0.01ml/g＝10ml/kg ）をMCF-7 ヒト胸部腫瘍を有するマウスに静脈内注射した。
【００９５】
投薬スケジュール：週３回（月曜、水曜、金曜）を３週間
５匹のマウスを各群に使用した
【００９７】
図１は、化合物（１）の抗腫瘍効力を示す。図１から理解されうるように、化合物（１）は、用量依存様式で許容されうる毒性とともに7.5 および10mg/kg でヌードマウスにおいてMCF-7 の腫瘍増殖を有意に阻害する。
【００９８】
実施例６ 化合物（２）〜（10）は、MES-SA/DX5およびHL60/TX1000 に対して高い抗癌活性を示す（インビトロ）
実施例３に記載されるプロトコルを使用して、多剤耐性細胞株MES-SA/DX5およびHL60/TX1000 の増殖に対する化合物（２）〜（10）による阻害をアッセイした。結果を表３に示す。
【００９９】
【表３】
化合物（２）〜（10）はMES-SA/DX5およびHL60/TX1000 に対して有意な抗癌活性（IC50: 0.005 〜0.1uM ）を示し、一方、タキソールはMDR 細胞株に対して非常に弱い抗癌活性（IC50: 5uM ）を示した。
【０１０１】
実施例７ 化合物（３）および（５）は経口処置でヒト胸部腫瘍（MDA435）異種移植片モデルに対して抗癌活性を示す（インビボ）
化合物（３）および（５）のインビボ抗癌効力を、化合物を胃管栄養法により経口投与した以外は実施例５に記載の腫瘍増殖阻害アッセイを用いて腫瘍を有するマウスにおいて評価した。
【０１０２】
投薬スケジュール：一週間に３回（月曜、水曜、金曜）を３週間
５匹のマウスを各群に使用した
【０１０４】
図２は、化合物（３）および（５）の抗腫瘍効力を示す。図２から理解されうるように、化合物（５）および（３）は、それぞれ25mg/kg および50mg/kg でマウスの有意な体重減少を示すことなくヌードマウスにおいてMDA435の腫瘍増殖を有意に阻害する。
【０１０５】
本発明をその好ましい態様を参照して詳細に示し、記載してきたが、形態および細部における種々の変化が付随する特許請求の範囲により包囲される本発明の範囲を逸脱することなくなされうることを当業者は理解する。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】図１は、ヒト胸部MCF-7 腫瘍を有するヌードマウスに静脈内投与した化合物(1) の抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフは、ビヒクル、2 日毎の7.5mg/kgの化合物(1) および2 日毎の10mg/kg の化合物(1) での投薬開始後の日数における経時の腫瘍の容積(mm2) を示す。
【図２】図２は、ヒト胸部MDA435腫瘍を有するヌードマウスに経口投与した化合物(3) および(5) の抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフは、ビヒクル、2 日毎の50mg/kg の化合物(3) および2 日毎の25mg/kg の化合物(5) での投薬開始後の日数における経時の腫瘍の容積(mm2) を示す。
Claims (42)
- 以下の構造式：
環A は、置換されているかまたは非置換であり、かつ任意にアリール基に融合されており；
Z1およびZ2は独立して=O、=S、=N-OR9または=NR9であり；
R1は-H、脂肪族基、置換脂肪族基、非置換アリール基または置換アリール基であり；
R2は、-C(O)-NR5R6 、-S(O)2R5R6または-S(O)R5R6 で置換されたアリール基であるかまたは以下：
R3は、置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換脂肪族基であり；
R4は、-H、置換アルキル基または非置換アルキル基であり；
R5およびR6は独立して-H、脂肪族基、置換脂肪族基、非置換非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、非置換アリール基または置換アリール基であるか；あるいは-NR5R6は一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族窒素含有複素環式基または置換もしくは非置換の窒素含有へテロアリール基であり；
X は、共有結合、-C(R7R8)- 、-N(R7)- 、-O- 、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-C(=O)- 、-C(=O)-N(R4)- 、または-N(R7)-C(=O)- であり；
X1は、-O- または-S- であり；
R7およびR8は、独立して-H、または置換もしくは非置換の脂肪族基であり；
R9は、-Hまたは置換もしくは非置換のアルキル基であり；ならびに
環B 〜P は、置換されているかまたは非置換である
により表される化合物およびその薬学的に許容されうる塩。 - R2が、-C(O)-NR5R6 で置換されたアリール基であるか、または以下：
- 環A が、置換されているかまたは非置換であり；
Z1およびZ2が共に=Oであり；
R1およびR4が共に-Hであり；
R3が置換または非置換のアリール基であり；ならびに
X が、-C(R7R8)- 、-N(R7)- および-O- である
請求項２記載の化合物。 - X が、-C(R7R8)- である請求項３記載の化合物。
- R3が置換または非置換のフェニルまたはピリジル基であり、ならびにR7およびR8が共に-Hである請求項４記載の化合物。
- 環B 〜P の0 、1 またはそれ以上の環式炭素原子が、
- 環B 〜P の0 、1 またはそれ以上の環式炭素原子が独立して、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、N-モルホリノ、ピリミジル、ピリミジルで置換されたC1〜C4アルキル、
- R2が、
から選ばれる構造式により表される請求項６記載の化合物。 - R5およびR6が独立して-HまたはC1〜C4アルキル基である請求項８記載の化合物。
- 環A が、任意に-F、-Cl 、-Br 、-C1 〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-C1 〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、-CN または-NH2から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されている請求項９記載の化合物。
- R3が、-Br 、-Cl 、-F、-Re 、-ORe 、-CH3、-CF3、-CN 、-COORe 、-N(Re )2、-CON(Re )2、-NReCORf 、-NHCONH2、-SO2Re および-SO2N(Re )2から選ばれる0 、1 またはそれ以上の基で置換されたフェニルまたはピリジル基であり；ならびに
ReおよびRf が各々独立して-H、アルキルまたは置換アルキルから選ばれる
請求項１０記載の化合物。 - R3が、-Cl 、-F、-Re 、-ORe 、-CN 、-NH2、-CONH2または-NHCORf から選ばれる0 、1 またはそれ以上の基で置換されたフェニル基である請求項１１記載の化合物。
- R3が、-CH3、-CH2CH3 、-F、-Cl 、-CN または-OCH3 から選ばれる0 、1 またはそれ以上の基で置換されたフェニル基であり、R5およびR6が共に-Hである請求項１２記載の化合物。
- R3が、以下の構造式：
により表される請求項１３記載の化合物。 - 環A が非置換である請求項１４記載の化合物。
- 以下の構造式：
環A は、置換されているかまたは非置換であり、かつ任意にアリール基に融合されており；
Z1およびZ2は独立して=O、=S、=N-OR9または=NR9であり；
R4は-H、置換アルキル基または非置換アルキル基であり；
R9は-H、置換または非置換のアルキル基であり；
R15 は各々独立して-Br 、-Cl 、-F、-R18、-OR18 、-CN 、-COOR18 、-N(R18)2、-CON(R18)2、-NR18COR19、-NHCONH2および-SO2N(R18)2 であり；
n は、0 〜4 の整数であり、
R16 およびR17 は独立して-H、脂肪族基、置換脂肪族基、非置換非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、非置換アリール基または置換アリール基であるか；あるいは-NR16R17は一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族窒素含有複素環式基または置換もしくは非置換の窒素含有へテロアリール基であり；
R18 およびR19 は各々独立して-H、アルキルまたは置換アルキルから選ばれる
により表される化合物およびその薬学的に許容されうる塩。 - 環A が置換されているかまたは非置換であり；
Z1およびZ2が=Oであり；
R4が-Hであり；
R15 が各々独立して-Cl 、-F、-R18、-OR18 、-CN 、-NH2、-CONH2または-NHCOR18であり；
n が0 または1 であり；
R16 が-Hであり；
R17 が置換または非置換のアリール基であり；ならびに
R18 がC1〜C4アルキル基である
請求項１６記載の化合物。 - 環A が-F、-Cl 、-Br 、-C1 〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-C1 〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、-CN または-NH2から選ばれる0 、1 またはそれ以上の基で置換されており；ならびに
R17 が置換または非置換のフェニル、キノリニル、ピリジルまたはピリミジル基である
請求項１７記載の化合物。 - n が0 であり；ならびにR17 がピリジルである請求項１８記載の化合物。
- R17 が4-ピリジルである請求項１９記載の化合物。
- 以下の構造式：
環A は、置換されているかまたは非置換であり、かつ任意にアリール基に融合されており；
Z1およびZ2は独立して=Oまたは=Sであり；
R1は-H、脂肪族基、置換脂肪族基、非置換アリール基または置換アリール基であり；
R2は、-C(O)-NR5R6 、-S(O)2R5R6または-S(O)R5R6 で置換されたアリール基であるか、または以下：
R3は、置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換脂肪族基であり；
R4は、-H、置換アルキル基または非置換アルキル基であり；
R5およびR6は独立して-H、脂肪族基、置換脂肪族基、非置換非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、非置換アリール基または置換アリール基であるか；あるいは-NR5R6は一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族窒素含有複素環式基または置換もしくは非置換の窒素含有へテロアリール基であり；
X は、共有結合、-C(R7R8)- 、-N(R7)- 、-O- 、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-C(=O)- 、-C(=O)-N(R4)- 、または-N(R7)-C(=O)- であり；
R7およびR8は独立して-Hまたは置換もしくは非置換の脂肪族基である
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む、癌を罹患している被験体の治療方法。 - R2が、-C(O)-NR5R6 で置換されたアリール基であるか、または以下：
- 環A が、置換されているかまたは非置換であり；
Z1およびZ2が共に=Oであり；
R1およびR4が共に-Hであり；
R3が置換または非置換のアリール基であり；ならびに
X が、-C(R7R8)- 、-N(R7)- および-O- である
請求項２２記載の方法。 - X が、-C(R7R8)- である請求項２３記載の方法。
- R3が置換または非置換のフェニルまたはピリジル基であり、ならびにR7およびR8が共に-Hである請求項２４記載の方法。
- 環B 〜P の0 、1 またはそれ以上の環式炭素原子が、
- 環B 〜P の0 、1 またはそれ以上の環式炭素原子が独立して、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、N-モルホリノ、ピリミジル、ピリミジルで置換されたC1〜C4アルキル、
- R2が、
から選ばれる構造式により表される請求項２６記載の方法。 - R5およびR6が独立して-HまたはC1〜C4アルキル基である請求項２８記載の方法。
- 環A が、任意に-F、-Cl 、-Br 、-C1 〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-C1 〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、-CN または-NH2から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されている請求項２９記載の方法。
- R3が、-Br 、-Cl 、-F、-Re 、-ORe 、-CH3、-CF3、-CN 、-COORe 、-N(Re )2、-CON(Re )2、-NRe CORf 、-NHCONH2、-SO2Re および-SO2N(Re )2から選ばれる0 、1 またはそれ以上の基で置換されたフェニルまたはピリジル基であり；ならびに
Re およびRf が各々独立して-H、アルキルまたは置換アルキルから選ばれる
請求項３０記載の方法。 - R3が、-Cl 、-F、-Re 、-ORe 、-CN 、-NH2、-CONH2または-NHCORf から選ばれる0 、1 またはそれ以上の基で置換されたフェニル基である請求項３１記載の方法。
- R3が、-CH3、-CH2CH3 、-F、-Cl 、-CN または-OCH3 から選ばれる0 、1 またはそれ以上の基で置換されたフェニル基であり、R5およびR6が共に-Hである請求項３２記載の方法。
- R3が、以下の構造式：
により表される請求項３３記載の方法。 - 環A が非置換である請求項３４記載の方法。
- 以下の構造式：
環A は、置換されているかまたは非置換であり、かつ任意にアリール基に融合されており；
Z1およびZ2は独立して=O、=S、=N-OR9または=NR9であり；
R4は-H、置換アルキル基または非置換アルキル基であり；
R9は-H、置換または非置換のアルキル基であり；
R15 は各々独立して-Br 、-Cl 、-F、-R18、-OR18 、-CN 、-COOR18 、-N(R18)2、-CON(R18)2、-NR18COR19、-NHCONH2および-SO2N(R18)2 であり；
n は、0 〜4 の整数であり、
R16 およびR17 は独立して-H、脂肪族基、置換脂肪族基、非置換非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、非置換アリール基または置換アリール基であるか；あるいは-NR16R17は一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族窒素含有複素環式基または置換もしくは非置換の窒素含有へテロアリール基であり；
R18 およびR19 は各々独立して-H、アルキルまたは置換アルキルから選ばれる
により表される化合物およびその薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む、癌を罹患している被験体の治療方法。 - 環A が置換されているかまたは非置換であり；
Z1およびZ2が=Oであり；
R4が-Hであり；
R15 が各々独立して-Cl 、-F、-R18、-OR18 、-CN 、-NH2、-CONH2または-NHCOR18であり；
n が0 または1 であり；
R16 が-Hであり；
R17 が置換または非置換のアリール基であり；ならびに
R18 がC1〜C4アルキル基である
請求項３６記載の方法。 - 環A が-F、-Cl 、-Br 、-C1 〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-C1 〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、-CN または-NH2から選ばれる0 、1 またはそれ以上の基で置換されており；ならびに
R17 が置換または非置換のフェニル、キノリニル、ピリジルまたはピリミジル基である
請求項３７記載の方法。 - n が0 であり；ならびにR17 がピリジルである請求項３８記載の方法。
- R17 が4-ピリジルである請求項３９記載の方法。
- 癌が多剤耐性である請求項２１記載の方法。
- 癌が多剤耐性である請求項３６記載の方法。
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