JP2005503346A

JP2005503346A - 片頭痛を治療するための方法及び組成物

Info

Publication number: JP2005503346A
Application number: JP2002586933A
Authority: JP
Inventors: アレン，クリストフアー; ストーン，フイリス; ハーパー，シーン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2001-05-04
Filing date: 2002-04-30
Publication date: 2005-02-03
Also published as: WO2002089798A3; WO2002089798A2; EP1423114A2; EP1423114A4; CA2445502A1; US20040132780A1; AU2002303577B2

Abstract

本発明は、構造式Ａの化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、水和物又はＮ−オキシドを、片頭痛の治療又は予防に有効な量で患者に投与することを含む、治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者における片頭痛を治療又は予防するための方法に関するものである。

Description

【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
片頭痛は、再発性の、しばしば家族性の、血管性頭痛の周期的な発作の症状群である。症状は、患者の約１５％においては前兆を伴う、頭痛の断続的な発作に特徴づけられる。頭痛は、しばしば、最も一般的には吐き気、嘔吐、羞明、及び恐音症といった付随する症状を伴う。片頭痛は、約１７％の成人女性及び６％の成人男性に発症している（Ｓｔｅｗａｒｔ等、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９４、４４（追補４）、５１７−５２３）。
【０００３】
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は、プロスタグランジンＨ合成酵素としても知られ、痛み、発熱、及び炎症の媒介に関与する酵素である。これは、アラキドン酸からの、プロスタグランジン、プロスタサイクリン及びトロンボキサンの生合成経路における重要な中間体であり、また有益な及び病的の両方の多様な生理学的作用を媒介するプロスタグランジンＨ_２への酸化的変換を触媒する。
【０００４】
近年、多くの組織中に構成的に発現されるＣＯＸ−１、及び炎症組織中で上昇した発現のレベルを有する誘発性のイソ型であるＣＯＸ−２の、２つのＣＯＸイソ型が存在することが見出された。ＣＯＸ−１は、例えば胃細胞保護作用のような継続的な「ハウスキーピング」機能に関与し、一方、ＣＯＸ−２は、前記の病的作用に関与すると考えられている。
【０００５】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として用いられている、アスピリン、イブプロフェン、及びインドメタシンといった現在知られているシクロオキシゲナーゼ阻害剤は、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の両方を阻害し、及び、潰瘍の形成時に現れ得る胃毒性のような副作用を伴う。ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、実質的な胃毒性の副作用が無く、有効なＮＳＡＩＤとして作用する。本開示の目的においてのみ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ−１イソ型と比較してＣＯＸ−２イソ型に対して選択性を持つＣＯＸ阻害剤として定義される。
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、下記構造式Ａ：
【０００７】
【化１】

の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、水和物又はＮ−オキシドを、片頭痛の治療又は予防に有効な量で患者に投与することを含む、該治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者における片頭痛を治療又は予防するための方法に関するものである。
【０００８】
（詳細な説明）
本発明は、下記構造式Ａ：
【０００９】
【化２】

の化合物を、片頭痛の治療又は予防に有効な量で患者に投与することを含む、該治療または予防を必要とする哺乳動物の患者における片頭痛の治療又は予防のための方法を含む。
【００１０】
構造式Ａの化合物は、エトリコキシブという一般名を持ち、シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤である。エトリコキシブは、１９９９年１月１９日に発行された米国特許第５，８６１，４１９号の実施例２３（これは本明細書に参照により完全に取り込まれる。）として開示されている。
【００１１】
本発明の実施態様において、構造式Ａの化合物は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲の投与量で投与される。本発明の他の実施態様において、哺乳動物の患者はヒトである。
【００１２】
本発明の他の実施態様は、下記構造式Ａ：
【００１３】
【化３】

の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、水和物又はＮ−オキシドを、片頭痛の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物の患者における片頭痛を治療するための方法を含む。
【００１４】
本明細書の目的として、片頭痛の治療は、頭痛、及び結果として生じる片頭痛に伴う症状の両方を軽減することを意味する。片頭痛の治療は、片頭痛の急性期治療と同義である。
【００１５】
本発明の他の実施態様は、下記構造式Ａ：
【００１６】
【化４】

の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、水和物又はＮ−オキシドを、片頭痛の予防に有効な量で患者に投与することを含む、該予防を必要とする哺乳動物の患者における片頭痛を予防するための方法を含む。
【００１７】
本明細書の目的として、片頭痛の予防は、片頭痛の発作の、重症度、頻度、又は、重症度及び頻度の両方を低減することを意味する。片頭痛の予防は、片頭痛の予防又は長期にわたる片頭痛の治療と同義である。
【００１８】
本明細書の目的として、片頭痛は、前兆を伴わない片頭痛、前兆を伴う片頭痛、典型的な前兆を伴う片頭痛、長期に及ぶ前兆を伴う片頭痛、家族性の片麻痺性片頭痛、脳底動脈片頭痛、頭痛を伴わない片頭痛の前兆、急に発症する前兆を伴う片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、網膜性片頭痛、片頭痛の前兆となり得る又は片頭痛を伴い得る小児期周期的症候群、小児期の良性発作性目眩、小児期の交代性片麻痺、片頭痛状態及び片頭痛性の梗塞を含むことを意味する。以下の：ＨｅａｄａｃｈｅＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｆｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＨｅａｄａｃｈｅＳｏｃｉｅｔｙ：Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｄｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｈｅａｄａｃｈｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｃｒａｎｉａｌｎｅｕｒａｌｇｉａｓａｎｄｆａｃｉａｌｐａｉｎ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．１９８８；８（追補７）：１−９６（これは本明細書に参照により完全に取り込まれる）が参照される。
【００１９】
エトリコキシブは、ナプロキセンのような従来のＮＳＡＩＤと比較して、最大濃度までの時間が短く且つ半減期が長く、及びそれ故に、片頭痛の急性期治療においてより優れた効果を有する。エトリコキシブは、長期の投与においてもまた、従来のＮＳＡＩＤよりも適している。
【００２０】
本明細書の目的として、片頭痛の治療又は予防に有効な量は、片頭痛の発作の症状の治療を受けている対象の症状を軽減する量であり、及び、具体的な投与量レベル及び投与間隔は、変動してもよく、及び併用される具体的な化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食生活、投与の形態及び時間、排泄速度、個々の症状の重さ、及び治療を受けている宿主を含む多様な要因に依存する。しかしながら、１日あたり体重あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇのオーダーの、典型的には約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、より詳しくは約０．２から約５ｍｇ／ｋｇ、及び特に約０．１４から約３ｍｇ／ｋｇの１日あたりのエトリコキシブの投与レベルが、新規の治療方法において有用である。片頭痛の発作の治療において、活性成分は、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入により、スプレー、経直腸、又は経膣的に、薬学的に許容できる担体を含む製剤で投与されてもよい。
【００２１】
本明細書で使用される非経口的という用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、大槽内注射又は注入の技術が含まれる。
【００２２】
エトリコキシブは、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性の懸濁液剤、散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤のような経口用に適した形態であっても良い。経口用の組成物は、医薬組成物の製造における技術分野において知られた任意の方法に従って調製されてもよく、及び典型的には、該組成物は、医薬として的確で味の良い製剤をもたらすために、甘味剤、香料、着色剤、及び保存剤からなる群から選ばれる１又は２以上の成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、乳糖、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムのような希釈剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊剤、例えばデンプン、ゼラチン、又はアラビアゴムのような結合剤、及び、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクのような潤滑剤であってもよい。
【００２３】
錠剤は、コーティングされていなくても又はコーティングされていても良い。コーティングは、消化管における崩壊及び吸収を遅らせ、及びそれにより長期にわたって持続した作用をもたらすために取り入れられ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延原料が用いられてもよい。それらは、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、及び第４，２６５，８７４号に記載された技術によりコーティングされ、放出制御のための浸透性の治療用錠剤に形成されてもよい。
【００２４】
経口用の製剤は、活性成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンのような不活性の固体の希釈剤と混合している硬質ゼラチンカプセルとして、又は、活性成分が、水、又は例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びエタノールのような混和性溶媒、又は例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油のような油性溶媒と混合している軟質ゼラチンカプセルとして与えられても良い。
【００２５】
水性の懸濁液剤は、水性の懸濁液剤の製造に適した賦形剤との混合物での活性原料を含む。該賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント及びアラビアゴムのような懸濁化剤、例えばレシチンのような天然のリン脂質であってもよい、又は例えばポリオキシエチレンステアレートのようなアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、又は例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、又は例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又は例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのようなエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物のような分散もしくは湿潤剤である。水性の懸濁液剤は、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートのような１又は２以上の保存剤１又は２以上の着色剤、１又は２以上の香料、及び、例えばショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような１又は２以上の甘味剤を含んでいても良い。
【００２６】
油性の懸濁液剤は、活性成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油のような植物油中で、又は流動パラフィンといった鉱物油中で懸濁させることにより製剤化されても良い。油性の懸濁液剤は、例えば蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールのような増粘剤を含んでいても良い。前に記載されたような甘味剤及び香料が、味の良い経口製剤を与えるために添加されてもよい。これらの組成物は、例えばアスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することにより保存することができる。
【００２７】
水を添加することにより水性の懸濁液剤を調製するために適した散剤および顆粒剤は、分散もしくは湿潤剤、懸濁化剤、及び１又は２以上の保存剤との混合物での活性成分を与えるものである。適当な分散もしくは湿潤剤、及び懸濁化剤は、既に前に記載されたものによって例示される。例えば甘味剤、香料、及び着色剤のようなさらなる賦形剤もまた存在しても良い。
【００２８】
医薬組成物はまた、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油もしくは落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱物油、又はそれらの混合物であって良い。適当な乳化剤は、例えば大豆、レシチンのような天然のリン脂質、及び、例えばソルビタンモノオレエートのような脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、及び、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物であって良い。乳剤は、また、甘味剤及び香料を含んでいても良い。
【００２９】
シロップ剤及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖のような甘味剤と共に製剤化されても良い。該製剤は、また、粘滑剤、保存剤、香料、及び着色剤を含んでいても良い。
【００３０】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性もしくは油性の懸濁液剤の形態であっても良い。この懸濁液剤は、前に記載された適当な分散もしくは湿潤剤及び懸濁化剤を用いる、既知の技術によって製剤化することができる。
【００３１】
注射可能な組成物は、典型的には、非経口的に許容できる希釈剤中に活性成分を含む、無菌の溶液剤又は懸濁液剤の形態である。希釈剤としては、滅菌水、デキストロース５％水溶液（Ｄ５Ｗ）、リンゲル液、及び生理食塩水、及びこれらの混合物である。エタノール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールのような共溶媒もまた使用することができる。無菌の注射可能な油が、時に、筋肉内投与製剤における溶媒又は懸濁化溶媒として使用される。代表的な例は、落花生油である。さらに、オレイン酸のような脂肪酸、保存剤、緩衝剤、及び局所麻酔剤が、筋肉内注射剤の製造において使用される。
【００３２】
活性成分の組み合わせは、また、坐剤として経直腸的に又は経膣的に投与されてもよい。これらは、薬物と、通常の室温で固体であるが正常なもしくは上昇した体温で溶解する適当な非刺激性の賦形剤とを混合することにより調製することができる。このような原料の例は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００３３】
局所への使用のために、化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、懸濁液剤等が使用される。（本願の目的として、局所への適用は、洗口剤及びうがい剤、同様に経皮適用剤を含む。）局所投与製剤は、例えば共溶媒、乳化剤、浸透増強剤、保存剤、又は皮膚軟化剤を含む、薬学的担体を含む。
【００３４】
活性成分は、投与形を形成するために担体と組み合わせられる。例えば、経口投与用の製剤は、組成物全量の約５から約９５％で変化し得る適当な及び都合の良い量の担体原料と混合した、投与毎に約０．７ｍｇと同程度に低い量のエトリコキシブから約７ｇと同程度に高い量のエトリコキシブを含んでも良い。好ましい医薬組成物は、約１０ｍｇから約２００ｍｇのエトリコキシブ又はそれらの塩を含む。
【００３５】
エトリコキシブは、また、片頭痛の治療又は予防のための他の薬物と組み合わせて投与されても良い。該投与は、単位投与形又は併用のいずれかで行われてよい。全ての従来の抗片頭痛薬が、熟練した臨床医により決定される従来の投与量で、エトリコキシブと併用される。これらの化合物は既知のものであり、及び、通常の１日投与量が十分に確立したものである。典型的には、これらの組み合わせにおける個々の１日投与量は、最小推奨臨床投与量の約５分の１から、それらが単独で投与されたときの実質物の最大推奨レベルまでの範囲である。正確な投与量は、医師の判断に任される。
【００３６】
従って、さらなる形態において、本発明は、エトリコキシブ、及び、ロフェコキシブ、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、エトフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、シノキシカム、スドキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、アザプロパゾン、ニメスリド、ジフルニサル、ナブメトン、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリン、トリサリチル酸マグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジンオルサラジン、エルゴタミン、エルゴノビン、エルゴノビン、メシレート、エルゴメトリン、メチルエルゴノビン、メチルセルジド、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスチン、ブロモクリプチン、アミトリプチリン、メチルセルジド、プロプラノロール、バルプロエート、ベラパミル、メトクロプラミド、及びプロクロロペラジンからなる群から選択される１又は２以上の薬物を、薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む、片頭痛の治療または予防のための医薬組成物を含む。好ましい実施態様において、本発明は、エトリコキシブ及びメトクロプラミドを薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む医薬組成物を含む。
【００３７】
他の形態において、本発明は、下記構造式Ａ：
【００３８】
【化５】

の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、水和物又はＮ−オキシドを、ロフェコキシブ、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、エトフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、シノキシカム、スドキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、アザプロパゾン、ニメスリド、ジフルニサル、ナブメトン、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリン、トリサリチル酸マグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジンオルサラジン、エルゴタミン、エルゴノビン、エルゴノビン、メシレート、エルゴメトリン、メチルエルゴノビン、メチルセルジド、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスチン、ブロモクリプチン、アミトリプチリン、メチルセルジド、プロプラノロール、バルプロエート、ベラパミル、メトクロプラミド、及びプロクロロペラジンからなる群から選択される１又は２以上の薬物と組み合わせて、片頭痛の治療又は予防に有効な量で患者に投与することを含む、該治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者における片頭痛の治療または予防のための方法を含む。好ましい薬物はメトクロプラミドである。

Claims

下記構造式Ａ：

の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、水和物又はＮ−オキシドを、片頭痛の治療又は予防に有効な量で患者に投与することを含む、該治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者における片頭痛を治療又は予防するための方法。
構造式Ａの化合物が約１０から約２００ｍｇの範囲の投与量で投与される、請求項１に記載の方法。
哺乳動物の患者がヒトである、請求項１に記載の方法。
下記構造式Ａ：

の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、水和物又はＮ−オキシドを、片頭痛の治療に有効な量で患者に投与することを含む、該治療を必要とする哺乳動物の患者における片頭痛を治療するための請求項１に記載の方法。
下記構造式Ａ：

の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、水和物又はＮ−オキシドを、片頭痛の予防に有効な量で患者に投与することを含む、該予防を必要とする哺乳動物の患者における片頭痛を予防するための請求項１に記載の方法。
ロフェコキシブ、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、エトフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、シノキシカム、スドキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、アザプロパゾン、ニメスリド、ジフルニサル、ナブメトン、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリン、トリサリチル酸マグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジンオルサラジン、エルゴタミン、エルゴノビン、エルゴノビン、メシレート、エルゴメトリン、メチルエルゴノビン、メチルセルジド、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスチン、ブロモクリプチン、アミトリプチリン、メチルセルジド、プロプラノロール、バルプロエート、ベラパミル、メトクロプラミド、及びプロクロロペラジンからなる群から選択される１又は２以上の薬物を、片頭痛の治療又は予防に有効な量で該患者に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
薬物がメトクロプラミドである、請求項６に記載の方法。
下記構造式Ａ：

の化合物、及び、ロフェコキシブ、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、エトフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、シノキシカム、スドキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、アザプロパゾン、ニメスリド、ジフルニサル、ナブメトン、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリン、トリサリチル酸マグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジンオルサラジン、エルゴタミン、エルゴノビン、エルゴノビン、メシレート、エルゴメトリン、メチルエルゴノビン、メチルセルジド、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスチン、ブロモクリプチン、アミトリプチリン、メチルセルジド、プロプラノロール、バルプロエート、ベラパミル、メトクロプラミド、及びプロクロロペラジンからなる群から選択される１又は２以上の薬物を、薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む医薬組成物。
下記構造式Ａ：

の化合物及びメトクロプラミドを、薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む、請求項８に記載の医薬組成物。