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JP2005500275A - Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors - Google Patents

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JP2005500275A
JP2005500275A JP2003501445A JP2003501445A JP2005500275A JP 2005500275 A JP2005500275 A JP 2005500275A JP 2003501445 A JP2003501445 A JP 2003501445A JP 2003501445 A JP2003501445 A JP 2003501445A JP 2005500275 A JP2005500275 A JP 2005500275A
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JP
Japan
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cyclohexylmethyl
cyanomethyl
phenylmethanesulfonylmethyl
alkyl
malonamide
Prior art date
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Pending
Application number
JP2003501445A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ジョン ダブリュー． パターソン，
シェイラ ジプフェル，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Axys Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Axys Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

本発明は、新規の選択的カテプシンＳインヒビター、その薬学的に受容可能な塩およびＮ−オキシド、治療的薬剤としてのそれらの使用、ならびにそれらを作製する方法に関する。本発明の他の局面は、１つ以上の適切な賦形剤との混合物において、式ＩまたはＮオキシド誘導体、個々のアイソマーまたはそのアイソマーの混合物あるいはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的に受容可能な組成物である。本発明の別の局面は、動物において、カテプシンＳの阻害が、疾患の病理学および／または症候学を予防、阻害または改善し得る、疾患を処置するための方法であり、この方法は、式Ｉ化合物またはそのＮオキシド誘導体、個々のアイソマーまたはアイソマーの混合物の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩の治療的有効量を動物に投与する工程を包含する。The present invention relates to novel selective cathepsin S inhibitors, pharmaceutically acceptable salts and N-oxides thereof, their use as therapeutic agents, and methods of making them. Another aspect of the invention is a pharmaceutical comprising a Formula I or N oxide derivative, an individual isomer or a mixture of isomers thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a mixture with one or more suitable excipients. Is an acceptable composition. Another aspect of the invention is a method for treating a disease, wherein inhibition of cathepsin S can prevent, inhibit or ameliorate the pathology and / or symptomology of the disease in an animal, wherein the method comprises a compound of the formula Administering to the animal a therapeutically effective amount of a compound of I or an N oxide derivative thereof, an individual isomer or a mixture of isomers; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

【技術分野】
【０００１】
本出願は、システインプロテアーゼ活性に関連する疾患（特にカテプシンＳの活性に関連する疾患）を処置するための化合物および組成物に関する。
【０００２】
（発明の分野）
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位においてシステイン残基の存在によって特徴付けられるペプチダーゼのクラスを表す。システインプロテアーゼは、タンパク質の通常の分解およびプロセッシングに関連する。しかし、システインプロテアーゼの異常な活性（例えば、増加した発現または増強した活性化の結果のような）は、病理学的結果を有し得る。この点について、特定のシステインプロテアーゼは、多数の疾患状態（関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤（ｔｕｍｏｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ）、糸球体腎炎、マラリア、歯周疾患、異染性白質萎縮症などを含む）に関連する。カテプシンＳ活性の増加は、多数の疾患の病理学および／または症候学に寄与する。従って、カテプシンＳプロテアーゼの活性を阻害する分子は、このような疾患における治療的薬剤として有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本出願は、式Ｉの化合物ならびにＮオキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々のアイソマーおよびそのアイソマーの混合物；ならびにこのような化合物の薬学的に受容可能な塩および溶媒和物（例えば、水和物）、ならびにそのＮオキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々のアイソマーおよびアイソマーの混合物に関し：
【０００４】
【化１】
【０００５】
ここで、
Ｘ１は、−ＮＨＣ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｘ２または−ＮＨＸ３であり；
Ｘ２は、シアノ、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）Ｘ３、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＣＦ３、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＣＦ２ＣＦ２Ｒ９−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；ここでＲ５は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ５〜１０）アリール（Ｃ０〜６）アルキルまたは（Ｃ５〜１０）ヘテロアリール（Ｃ０〜６）アルキルであり；Ｒ６は、水素または（Ｃ１〜６）アルキルであり；Ｒ７は、水素または（Ｃｌ〜４）アルキルであり、そしてＲ８は、ヒドロキシであるか、またはＲ７とＲ８が一緒になってオキソを形成し；Ｒ９は水素、ハロ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ５〜１０）アリール（Ｃ０−６）アルキルまたは（Ｃ５〜１０）ヘテロアリール（Ｃ０〜６）アルキルであり；
Ｘ３は、４〜６個の環原子を含むヘテロ単環式環または８〜１４個の環原子を含む縮合ヘテロ二環式環および任意の炭素環式ケトン、イミノケトンまたはチオケトンのその誘導体を含み；
ここで、Ｒ５、Ｘ２またはＸ３において、任意の脂環式環系または芳香族環系は、以下でさらに置換され得る：（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ１〜４）アルキル、ニトロ、−Ｘ４ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＯＲ１２、−Ｘ４ＳＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｘ４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３から独立して選択される１〜５個のラジカルならびに／または以下から選択された１個のラジカル：−Ｒ１４、−Ｘ４ＯＲ１４、−Ｘ４ＳＲ１４、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１２および−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１４Ｒ１２、ここで、Ｘ４は、結合または（Ｃ１〜６）アルキルであり；各々存在するＲ１２は、独立して水素、（Ｃ１〜６）アルキルまたはハロ−置換（Ｃ１〜６）アルキルであり；Ｒ１３は、（Ｃ１〜６）アルキルまたはハロ−置換（Ｃ１〜６）アルキルであり；そしてＲ１４は、（Ｃ３〜１０）シクロアルキル（Ｃ０〜６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１０）シクロアルキル（Ｃ０〜３）アルキル、（Ｃ６〜１０）アリール（Ｃ０〜６）アルキル、ヘテロ（Ｃ５〜１０）アリール（Ｃ０〜６）アルキル、（Ｃ９〜１０）ビシクロアリール（Ｃ０〜６）アルキルまたはヘテロ（Ｃ８〜１０）ビシクロアリール（Ｃ０〜６）アルキルであり；
Ｒ１は、水素、ハロまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり、そしてＲ２は、以下からなる群から選択され：水素、シアノ、ハロ、−Ｘ４ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＯＲ１２、−Ｘ４ＳＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｘ４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｒ１４、−Ｘ４ＯＲ１４、−Ｘ４ＳＲ１４、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１２および−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１４Ｒ１２、ここで、Ｘ４、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、上に定義されるとおりであるか；またはＲ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２の両方が結合する炭素原子と一緒になって（Ｃ３〜８）シクロアルキレンまたは（Ｃ３〜８）ヘテロシクロアルキレンを形成する；ここで、上記Ｒ２において、任意のヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、独立して以下から選択される１〜３個のラジカルで必要に応じて置換される：（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ１〜４）アルキル、ニトロ、−Ｘ４ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＯＲ１２、−Ｘ４ＳＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｘ４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ここでＸ４、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義されるとおりであり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）Ｘ５であり、ここでＲ６は、上で定義されるようであり、そしてＸ５は、以下から選択される：−Ｘ４ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＯＲ１２、−Ｘ４ＳＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｘ４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４Ｒ１２、−Ｘ４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｒ１４、−Ｘ４ＯＲ１４、−Ｘ４ＳＲ１４、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１２および−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１４Ｒ１２、ここでＸ４、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、上に定義されるとおりであり；
Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ１４、−ＮＲ６Ｒ１５または−ＮＲ６Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、ここで、Ｒ６、Ｘ５およびＲ１４は、上記のとおりであり、そしてＲ１５は、水素、−（Ｃ１〜６）アルキルまたは−Ｘ５ＯＲ６であり、ここでＸ５は、上記されるとおりであるか；またはＲ６およびＲ１５が、Ｒ６およびＲ１５が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５〜１０）アリールまたはヘテロ（Ｃ８〜１０）ビシクロアリールを形成し；
ここで、Ｒ３およびＲ４において、任意の脂環式環系または芳香族環系は、独立して以下でさらに置換され得る：（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ１〜４）アルキル、ニトロ、−Ｘ４ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＯＲ１２、−Ｘ４ＳＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｘ４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３から選択される１〜５個のラジカルそして／または以下から選択される１ラジカル：−Ｒ１４、−Ｘ４ＯＲ１４、−Ｘ４ＳＲ１４、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１２および−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１４Ｒ１２；そしてＲ３およびＲ４において、任意の脂肪族部分は、独立して以下から選択される１〜５個のラジカルでさらに置換され得る：シアノ、ハロ、ニトロ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３；ここでＸ４、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、上記のとおりであり；
但し、１つの二環式環構造のみが、Ｒ３およびＲ４に存在する。
【０００６】
本発明の第２の局面は、１つ以上の適切な賦形剤との混合物において、式ＩまたはＮオキシド誘導体、個々のアイソマーまたはそのアイソマーの混合物あるいはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的に受容可能な組成物である。
【０００７】
本発明の第３の局面は、動物において、カテプシンＳの阻害が、疾患の病理学および／または症候学を予防、阻害または改善し得る、疾患を処置するための方法であり、この方法は、式Ｉ化合物またはそのＮオキシド誘導体、個々のアイソマーまたはアイソマーの混合物の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩の治療的有効量を動物に投与する工程を包含する。
【０００８】
本発明の第４の局面は、式Ｉの化合物またはそのＮオキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々のアイソマーまたはアイソマーの混合物；およびその薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスである。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
（定義）
他に述べられない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、そして以下の意味を有する。
【００１０】
「脂環式」は、脂肪族の特性に類似する特性を有する閉鎖した非芳香族環構造における炭素原子の配置によって特徴付けられる部分を意味し、そして飽和であり得るか、または２つ以上の二重結合または三重結合を有して部分的に不飽和であり得る。
【００１１】
「脂肪族」は、構成要素の炭素原子の直鎖配置または分枝配置によって特徴付けられた部分を意味し、そして飽和であり得るか、または２つ以上の二重結合または三重結合を有して部分的に不飽和であり得る。
【００１２】
単独で表される「アルキル」は、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の、示された炭素の数を有する脂肪族ラジカルを意味する（例えば、（Ｃ１〜６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなどを含む）。別のラジカルと共に表されるアルキル（例えば、アリールアルキルのような）は、示された原子の数を有する直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の、脂肪族の二価ラジカルを意味するか、または原子が示されない場合、結合を意味する（例えば、（Ｃ６〜１０）アリール（Ｃ０〜３）アルキルは、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピルなどを含む）。
【００１３】
「アルキレン」は、他に示されない限り、示された炭素原子の数を有する直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の、脂肪族の二価ラジカルを意味する（例えば、（Ｃ１〜６）アルキレンは、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などを含む）。
【００１４】
「アルキリデン」は、示された炭素原子の数を有する直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の、脂肪族の二価ラジカルを意味する（例えば、（Ｃ１〜６）アルキリデンは、メチリデン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）などを含む）。
【００１５】
「アミノ」は、ラジカル−ＮＨ２を意味する。他に示されな限り、アミノ部分を含む本発明の化合物は、その保護誘導体を含む。アミノ部分に対する最適な保護基は、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。
【００１６】
「動物」は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）および非動物（例えば、トリなど）を含む。
【００１７】
「芳香族」は、構成原子が、不飽和環系を作製し、この環系における全ての原子が、ｓｐ２にハイブリダイズされており、そしてｐｉ電子の総数が、４ｎ＋２に等しい部分を意味する。
【００１８】
「アリール」は、示される環炭素原子の総数を含む単環式環または縮合した二環式環のアセンブリを意味し、ここで各環は、６個の環炭素原子から構成され、そして芳香族であるか、または第２の環と縮合する際に芳香族環アセンブリを形成する。例えば、本願において使用されるような必要に応じて置換された（Ｃ６〜１０）アリールとしては、以下が挙げられるがそれらに限定されない：ビフェニル−２−イル、２−ブロモフェニル、２−ブロモカルボニルフェニル、２−ブロモー５−フルオロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−カルボキシ−２−ニトロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロカルボニルフェニル、４−クロロカルボニルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニル、６−クロロ−２−ニトロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−エトキシカルボニルフェニル、２−フルオロフェニル、２−ヨードフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、５−メチル−２−ニトロフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、ナフト（ｎａｐｈｔｈ）−２−イル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、フェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルスルファニルフェニル、４−トリフルオロメチルスルファニルフェニルなど。本願で使用されるような必要に応じて置換された（Ｃ６〜１０）アリールとしては、以下が挙げられる：３−アセチルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル、ビフェニル−４−イル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、ナフト−２−イル、３−フェノキシフェニル、フェニルなど。
【００１９】
「ビシクロアリール」は、示される環炭素原子数を含む二環式環アセンブリを意味し、ここで、この環は、単結合によって連結されるか、または縮合され、そしてこのアセンブリを含む環の少なくとも１つは、芳香族、および任意の炭素環式ケトン、チオケトンまたはそのイミノケトン誘導体（例えば、（Ｃ９〜１０）ビシクロアリールとしては、シクロヘキシルフェニル、１，２−ジヒドロナフチル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる）である。
【００２０】
「カルバモイル」は、ラジカルな−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。特に示されない限り、カルバモイル部分を含む本発明の化合物は、その保護化誘導体を含む。カルバモイル部分について適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられ、そして非保護化誘導体および保護化誘導体の両方が、本発明の範囲内である。
【００２１】
「炭素環式ケトン誘導体」は、−Ｃ（Ｏ）−部分を含む誘導体を意味する。
【００２２】
「カルボキシ」は、ラジカルな−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。特に示されない限り、カルボキシ部分を含む本発明の化合物は、その保護化誘導体を含む。カルボキシ部分について適切な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００２３】
「シクロアルキル」は、示される環炭素の数、および任意の炭素環式ケトン、チオケトンまたはそのイミノケトン誘導体（例えば、（Ｃ３〜１０）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２，２，２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２，２，１］ヘプト−１−イルなどが挙げられる。）を含む、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋された多環式環のアセンブリを意味する。
【００２４】
「シクロアルキレン」は、示される環炭素原子の数、および任意の炭素環式ケトン、チオケトンまたはそのイミノケトン誘導体を含む、二価の飽和、または部分的に不飽和の、単環式環または架橋された多環式環のアセンブリを意味する。例えば、「Ｒ１とＲ２が炭素原子と一緒になってＲ１およびＲ２の両方に付着して、（Ｃ３〜８）シクロアルキレンを形成する」の例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない：
【００２５】
【化２】
【００２６】
「疾患」は特に、任意の不健康な状態の動物またはその一部を含み、そして動物に適用される医学的治療または獣医学的治療によって生じ得るか、またはこれに付随し得る不健康な状態（すなわち、このような治療の「副作用」）を含む。
【００２７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２８】
単離された基または大きな基の一部としての「ハロ置換アルキル」は、１つ以上の「ハロ」原子によって置換された「アルキル」を意味し、このような用語は、本願で規定される。ハロ置換アルキルとしては、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキルなど（例えば、ハロ置換（Ｃ１〜３）アルキルとしては、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロエチルなどが挙げられる）が挙げられる。
【００２９】
「ヘテロ原子部分」としては、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−が挙げられ、ここでＲは、水素、（Ｃ１〜６）アルキルまたは保護基である。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキレン」は、本願で規定されるように、シクロアルキレンを意味し、但し、示される環員炭素原子の１つ以上は、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるヘテロ原子部分によって置換され、ここでＲは、水素または（Ｃ１〜６）アルキルである。例えば、「Ｒ１とＲ２が炭素原子と一緒になってＲ１およびＲ２の両方に付着して、（Ｃ３〜８）シクロアルキレンを形成する」の例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない：
【００３１】
【化３】
【００３２】
ここで、Ｒは、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、または保護基である。
【００３３】
「ヘテロアリール」とは、本出願中で定義される場合、アリールを意味し、但し、示される１つ以上の環炭素原子が、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるヘテロ原子部分によって置き換えられる。ここで、Ｒは、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、保護基であるか、または環窒素への結合点として使用される自由電子価を示し、そして各々の環は、５〜６個の環原子からなる。例えば、本出願中で使用される場合、必要に応じて置換されたヘテロ（Ｃ５〜１０）アリールとしては、４−アミノ−２−ヒドロキシピリミジン−５−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２−ブロモピリド−５−イル、５−ブロモピリド−２−イル、４−カルバモイルチアゾール−２−イル、３−カルボキシピリド−４−イル、５−カルボキシ−２，６−ジメチルピリド−３−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−エトキシ−２，６−ジメチルピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル、フル−２−イル、フル−３−イル、５−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリド−３−イル、８−ヒドロキシ−５，７−ジメチルキノリン−２−イル、５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−イル、３−ヒドロキシ−６−メチルピリド−２−イル、３−ヒドロキシピリド−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソオキサゾール−４−イル、２−メチルフル−３−イル、５−メチルフル−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−メチルピリド−２−イル、４−メチルピリド−２−イル、５−メチルピリド−２−イル、６−メチルピリド−２−イル、２−メチルピリド−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、５−ニトロピリド−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、３Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、５−ピリド−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、キノリン−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル、などが挙げられるが、これらに限定されない。適切な保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、などが挙げられる。Ｒ４を定義するために本出願中で使用される場合、必要に応じて置換されたヘテロ（Ｃ５〜ｌ０）アリールとしては、ベンゾフル−２−イル、フル−２−イル、フル−３−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、キノリル−２−イル、キノリル−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、などが挙げられる。
【００３４】
「ヘテロビシクロアリール」とは、本出願中で定義される場合、ビシクロアリール、および任意のこの炭素環式ケトン誘導体、チオケトン誘導体、またはイミノケトン誘導体を意味し、但し、示される１つ以上の環炭素原子が、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるヘテロ原子部分で置き換えられ、ここで、Ｒは、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、保護基であるか、または環窒素への結合点として使用される自由電子価を示す。例えば、本出願中で使用される場合、必要に応じて置換されたヘテロ（Ｃ８〜１０）ビシクロアリールとしては、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、などが挙げられるが、これらに限定されない。一般的に、用語「ヘテロビシクロアリール」とは、本出願中で使用される場合、例えば、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリニル、１、２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ［２，２’］ビピリジニル、３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、などが挙げられる。
【００３５】
「ヘテロシクロアルキル」とは、本出願中で定義される場合、シクロアルキル、および任意のこの炭素環式ケトン誘導体、チオケトン誘導体、またはイミノケトン誘導体を意味し、但し、示される１つ以上の環炭素原子が、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるヘテロ原子部分で置換され、ここで、Ｒは、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、保護基であるか、または環窒素への結合点として使用される自由電子価を示す（例えば、用語「ヘテロ（Ｃ５〜１０）シクロアルキルとしては、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、などが挙げられる）。適切な保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、などが挙げられる。非保護誘導体および保護誘導体の両方は、本発明の範囲内である。
【００３６】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨラジカルを意味する。他に記されない場合、ヒドロキシラジカルを含む本発明の化合物は、この保護された誘導体を含む。ヒドロキシ部分についての適切な保護基としては、ベンジルなどが挙げられる。
【００３７】
「イミノケトン誘導体」とは、−Ｃ（ＮＲ）−部分を含む誘導体を意味し、ここで、Ｒは水素または（Ｃ１〜６）アルキルである。
【００３８】
「異性体」とは、同一の分子式を有する式Ｉの化合物を意味するが、その原子の結合の性質もしくは順序が異なるか、または空間中の原子配置が異なる。空間中の原子配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。お互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして重なり得ない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」または時々「光学異性体」と称される。４つの同一でない置換基と結合した炭素原子は、「キラル中心」と称される。反対のキラリティーの２つの鏡像形態を有する、１つのキラル中心を有する化合物は、「ラセミ混合物」と称される。１つより多くのキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個の鏡像異性の対を有し、ここで、ｎはキラル中心の数である。１つより多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーのエーテルとしてか、またはジアステレオマーの混合物（これは「ジアステレオマーの混合物」と称される）として存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対的構造によって特徴付けられ得る。絶対的構造とは、キラル中心に結合した置換基の空間的配置をいう。鏡像異性体は、そのキラル中心の絶対的な構造によって特徴付けられ、そしてＣａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−順序規定およびＳ−順序規定によって記載される。立体化学の命名法についての約束事、立体化学の決定のための方法、および立体異性体の分離は、当該分野で周知である（例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｍａｒｃｈ、Ｊｅｒｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２を参照のこと）。式Ｉの化合物を記載するために本出願中で使用される名前および図は、任意の全ての可能性のある立体異性体を包含するように意味されることが、理解される。従って、例えば、名称Ｎ−［ｌ−（ｌ−ベンジルカルバモイル−メタノイル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチルアミドとは、Ｎ−［（Ｓ）−ｌ−（ｌ−ベンジルカルバモイル−メタノイル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチルアミド、およびＮ−［（Ｒ）−ｌ−（ｌ−ベンジルカルバモイル−メタノイル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチルアミドおよびそれらの任意の混合物、ラセミ混合物などを含むように意味される。
【００３９】
「ケトン誘導体」とは、−Ｃ（Ｏ）−部分を含む誘導体を意味する。例えば、本出願中のＸ３は、２−アセトキシ−アゼチジン−３−イルであり得る。この例のＸ３の「炭素環式ケトン誘導体」は、２−アセトキシ−４−オキソ−アゼチジン−３−イルである（表３、Ｃ３２を参照のこと）
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルを意味する。
【００４０】
「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「必要に応じて（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」とは、その後に記載される事象または状況が、起こっても起こらなくてもよいこと、ならびにこの記載が、これらの事象または状況が起こる例および起こらない例を含むことを、意味する。例えば、語句「ここで、Ｒ３およびＲ４内の任意の脂環式環系または芳香族環系は、さらに１〜５個のラジカルによって置換され得・・・」とは、Ｒ３およびＲ４が、本発明の範囲内に入るように、置換されてよいし、されなくてもよい。
【００４１】
「オキソアルキル」とは、上記のように、示される炭素原子の数の１つが酸素基（−Ｏ−）に置き換えられた、アルキルを意味する（例えば、オキソ（Ｃ２〜６）アルキルとしては、メトキシメチル、などが挙げられる）。
【００４２】
「Ｎ−オキシド誘導体」とは、窒素が酸化状態（すなわち、Ｏ−Ｎ）であり、そして所望の薬理学的活性を有する、式Ｉの化合物の誘導体を意味する。
【００４３】
疾患の「病理」とは、その疾患の本質的な性質、原因および発達、ならびにその疾患プロセスから生じる構造的変化および機能的変化を意味する。
【００４４】
「薬学的に受容可能な」とは、一般的に安全で、非毒性で、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないこのとのない、薬学的組成物を調製するのに有用であることを意味し、そしてそれが獣医学的使用およびヒトの薬学的使用について受容可能であることを包含する。
【００４５】
「薬学的に受容可能な塩」とは、上記定義のように、薬学的に受容可能であり、そして所望の薬理学的活性を有する、式Ｉの化合物の塩を意味する。このような塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、など）で形成される酸付加塩；または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、酪酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸（ｍａｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−ｌ−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、など）で形成される酸付加塩が挙げられる。
【００４６】
薬学的に受容可能な塩としてはまた、酸プロトンの存在が無機塩基または有機塩基と反応し得る場合に形成され得る、塩基付加塩が挙げられる。受容可能な無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。受容可能な有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、などが挙げられる。
【００４７】
「プロドラッグ」とは、インビボでの代謝手段によって（例えば、加水分解によって）、式Ｉの化合物へと転換可能である化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のエステルは、インビボでの加水分解によって、その親分子へと転換可能であり得る。あるいは、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のエステルは、インビボでの加水分解によって、その親分子へと転換可能であり得る。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の適切なエステルは、例えば、アセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲニステート（ｇｅｎｔｉｓａｔｅｓ）、イソチオネート、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル（ｔｏｌｕｏｙｌｔａｒｔｒａｔｅ）、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、およびキナエートである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の適切なエステルは、例えば、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７、１８、３７９頁に記載されるエステルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のエステルの、特に有用なクラスは、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９、３２、２５０３−２５０７頁に記載されるエステルから選択される酸部分から形成され得、そして置換した（アミノメチル）−ベンゾエート（例えば、２つのアルキル基が一緒になり得、そして／または酸素原子もしくは必要に応じて置換された窒素原子（例えば、アルキル化窒素原子）によって中断され得る、ジアルキルアミノ−メチルベンゾエート）、さらにとりわけ、（モルホリノ−メチル）ベンゾエート（例えば、３−（モルホリノメチル）−ベンゾエートまたは４−（モルホリノメチル）−ベンゾエート）、および（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート（例えば、３−（４−アルキルピペラジン−１−イル）−ベンゾエートまたは４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）−ベンゾエート）が挙げられる。
【００４８】
「保護誘導体」とは、反応部位が保護基でブロックされた、式Ｉの化合物の誘導体を意味する。式Ｉの化合物の、保護誘導体は、式Ｉの化合物の調製において有用であるか、またはそれ自体で活性なカテプシンＳインヒビターであり得る。適切な保護基の包括的なリストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．１９９９に見出され得る。
【００４９】
「治療有効量」とは、疾患を処置するために動物に投与される場合、疾患に対するこのような処置をもらたすのに十分である量を意味する。
【００５０】
「チオケトン誘導体」とは、−Ｃ（Ｓ）−部分を含有する誘導体を意味する。
【００５１】
「処置」または「処置すること」とは、本発明の化合物の任意の投与を意味し、そして以下を含む：（１）疾患への予測がなされ得るが未だにその疾患の病理または総体症状を経験も提示もしていない動物において、その疾患の発生を妨げること、（２）疾患の病理または総体症状を経験しているかまたは提示している動物において、その疾患を阻害すること（すなわち、その病理および／または総体症状のさらなる進行を停止させること）、あるいは（３）疾患の病理または総体症状を経験しているかまたは提示している動物において、その疾患を改善すること（すなわち、その病理および／または総体症状を逆転させること）。
【００５２】
（命名法：）
調製において使用される、式Ｉの化合物およびその中間体、ならびに出発物質は、特徴的な基が以下（酸、エステル、アミドなど）のような原理的な基としての引用に対して、低下した優先度を有する、命名法のＩＵＰＡＣ規則に従って名付けられる。あるいは、化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍ ４．０（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）によって名付けられる。例えば、Ｘ１が−ＮＨＣ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｘ２（Ｒ１およびＲ２は各々水素である）であり、Ｘ２がシアノであり、Ｒ３がシクロヘキシルメチルであり、そしてＲ４がフェニルアミノである、式Ｉの化合物；すなわち、以下の構造を有する化合物：
【００５３】
【化４】
【００５４】
は、Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−フェニル−マロンアミドと名付けられる。
【００５５】
（本発明の好ましい実施形態）
本発明の最も広い定義は、発明の要旨の節に記載されるが、本発明の特定の局面が好ましい。例えば、Ｘ１は、−ＮＨＣ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｘ２または−ＮＨＸ３であり；Ｘ２は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ２ＣＦ２Ｒ９、−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；ここで、Ｒ５およびＲ６は、上記の通りである；Ｘ３は、４〜６個の環員原子を含むヘテロ単環式環、または８〜１４個の環員原子を含む縮合ヘテロビシクロ環系、およびこれらの任意の炭素環式ケトン誘導体、イミノケトン誘導体またはチオケトン誘導体を含み；ここで、Ｒ５、Ｘ２またはＸ３では、任意の脂環式環系または芳香族環系は、（Ｃｌ〜６）アルキルもしくは−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２から独立して選択される１〜５個のラジカル、および／または−Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４もしくは−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択される１個のラジカルによってさらに置換され得；ここで、Ｘ４、Ｒ１２およびＲ１４は、上記の通りであり；Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜６）アルキルであり、そしてＲ２は、水素、−Ｘ４ＯＲ１２、（Ｃ５〜１０）ヘテロアリール（Ｃ０〜６）アルキル、（Ｃ５〜１０）アリール（Ｃ０〜６）アルキル、（Ｃ５〜１０）シクロアルキル（Ｃ０〜６）アルキル、（Ｃ５〜１０）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０〜６）アルキルもしくは（Ｃ１〜６）アルキルであるか；またはＲ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の両方が結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３〜８）シクロアルキレンもしくは（Ｃ３〜８）ヘテロシクロアルキレンを形成し；ここで、上記Ｒ２では、任意のヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキレンまたは、ヘテロシクロアルキレンが、（Ｃ１〜６）アルキルおよびヒドロキシから独立して選択される１〜３個のラジカルで必要に応じて置換され；Ｒ３は、−ＣＨ２Ｘ５であり、ここで、Ｘ５は各々の出現で独立して、−Ｘ４ＳＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４ＳＲ１４、−Ｘ４Ｒ１２、−Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１２から選択され、ここでＸ４、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、上記で定義される通りであり；Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ１４、−ＮＲ６Ｒ１５または−ＮＲ６Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であって、ここでＲ６、Ｘ５およびＲ１４は、上記の通りであり、そしてＲ１５は、水素、−（Ｃ１〜６）アルキルまたは−Ｘ５ＯＲ６であって、ここでＸ５は、上記の通りであるか；またはＲ６およびＲｌ５は、Ｒ６およびＲ１５が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ（Ｃ５〜１０）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５〜１０）アリールまたはヘテロ（Ｃ８〜１０）ビシクロアリールを形成し；ここで、Ｒ３およびＲ４では、任意の脂環式環系または芳香族環系が、Ｃ（１〜６）アルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ置換（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｘ４ＯＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から独立して選択される、１〜５個のラジカル、ならびに／または−Ｒ１４、−Ｘ４ＯＲ１４および−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１２から選択される１個のラジカルによってさらに置換され得；Ｒ３およびＲ４では、任意の脂肪族部分は、シアノから独立して選択される１〜５個のラジカルによってさらに置換され得；ここで、Ｘ４、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は上記の通りであり；但し、１つの環構造のみがＲ３またはＲ４内に存在する。
【００５６】
特に、Ｘ１は、−ＮＨＣ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｘ２または−ＮＨＸ３であり；Ｘ２は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ３、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、（Ｅ）−２−ベンゼンスルホニル−ビニル、２−ジメチルカルバモイル−２、２−ジフルオロ−アセチル、１−ベンジルカルバモイル−メタノイル、１−ベンジルオキシ（オキサリル）、２−ベンジルオキシ−アセチル、２−ベンゼンスルホニルアミノ−エタノイル、または２−オキソ−２−フェニル−エタノイルであり；Ｘ３は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリダジン−３−イル、３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−４−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル、２−エチル−４−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル、４−オキソ−１−（１−フェニル−メタノイル）−ピロリジン−３−イルまたは（Ｓ）−２−アセトキシ−４−オキソ−アゼチジン−３−イルであり；Ｒ１は、水素またはメチルであり、そしてＲ２は、水素、メトキシメチル、（Ｃ１〜６）アルキル、フェネチル、チオフェン−２−イルもしくは５−メチル−フラン−２−イルであるか、または（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の両方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン、テトラヒドロ−ピラン−４−イレンまたはメチル−ピペリジン−４−イレンを形成する。
【００５７】
Ｒ３はより好ましくは、チオフェン−２−スルホニルメチル、３−クロロ−２−フルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、ベンゼンスルホニルメチル、フェニルメタンスルホニルメチル、２−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−フェニルメタンスルホニルメチル、２−ベンゼンスルホニル−エチル、２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル、２−（ピリジン−４−スルホニル）−エチル、２−フェニルメタンスルホニル−エチル、オキシ−ピリジン−２−イルメタンスルホニルメチル、プロプ−２−エン−１−スルホニルメチル、４−メトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、ｐ−トリルメタンスルホニルメチル、４−クロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、ｏ−トリルメタンスルホニルメチル、３，５−ジメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、４−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、４−トリフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−ブロモ−フェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン−２−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−３−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−４−イルメタンスルホニルメチル、ナフタレン−２−イルメタンスルホニルメチル、３−メチル−フェニルメタンスルホニルメチル、３−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、３−トリフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、３−クロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−シアノ−フェニルメタンスルホニルメチル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−３−メチル−フェニルメタンスルホニルメチル、３−フルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、４−フルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−クロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，５−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，６−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，５−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、３、４−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−フェニルメタンスルホニルメチル、２−シアノ−フェニルメタンスルホニルメチル、３−シアノ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−トリフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，３−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，５−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、ビフェニル−２−イルメタンスルホニルメチル、シクロヘキシルメチル、３−フルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、３，４−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，４−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，４，６−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，４，５−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，３，４−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，３，５−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，５，６−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−メチル−プロパン−１−スルホニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−メトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、４−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、３−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，６−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、ビフェニル−４−イルメタンスルホニルメチル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメタンスルホニルメチル、５−クロロ−チオフェン−２−イルメタンスルホニルメチル、２−［４−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−ベンゼンスルホニル］−エチル、２−［２−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−ベンゼンスルホニル］−エチル、２−［３−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−ベンゼンスルホニル］−エチル、２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル、２−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル、２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル、（シアノメチル−メチル−カルバモイル）−メチル、ブチル、ビフェニル−３−イルメチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル、２−ベンゼンスルホニル−エチル、イソブチルスルファニルメチル、２−フェニルスルファニル−エチル、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、２−シクロヘキシル−エタンスルホニル、ベンジル、ナフタレン−２−イル、ベンジルスルファニルメチル、２−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニルメチル、５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル、フェニルスルファニル−エチル、およびシクロプロピルメタンスルホニルメチルである。
【００５８】
より好ましいＲ４は、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、４−フェノキシ−フェニルアミノ、フェネチルアミノ、３−フェニル−プロピルアミノ、モルホリン−４−イル、シクロヘキシルアミノ、ナフタレン−１−イルメチル−アミノ、ピリジン−３−イルアミノ、６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ、ジイソブチルアミノ、４−ニトロ−ベンジルアミノ、２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ、３−フェノキシ−フェニルアミノ、シアノメチルアミノ、（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ、２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、シクロヘキシルメチル−アミノ、２−メトキシ−ベンジルアミノ、１−フェニル−エチルアミノ、（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ、ベンジル−メチル−アミノ、３−ニトロ−ベンジルアミノ、４−メトキシ−フェニルアミノ、３−カルバモイル−フェニルアミノ、４−カルバモイル−フェニルアミノ、（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、ジメチルアミノ，ブチルメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、プロピルメチルアミノ、１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルアミノおよびイソブチルメチルアミノである。
【００５９】
上に示される好ましい実施形態の表示は、特定の基および好ましい基の全ての組み合わせを包含することを意味する。
【００６０】
本発明の特定の化合物は、表１に示される１つのフラグメント（Ａ１〜Ａ３７）のアシル炭素原子（Ｃ＊）を表２に示される１つのフラグメント（Ｂ１〜Ｂ８８）のメチン炭素原子（＊ＣＨ＊）へと連結すること、および表２に示される１つのフラグメント（Ｂ１〜Ｂ８８）のメチン炭素原子（＊ＣＨ＊）を、表３に示される１つのフラグメント（Ｃ１〜Ｃ３６）のアシル炭素原子（Ｃ＊）へと連結することによって形成される化合物から選択される。
【００６１】
以下の表は、本発明をよりよく実施するための指針を提供するように意図される。しかし、これらは、本発明の範囲を限定しない。当業者は、表１に示される１つのフラグメントを、表２に示される任意の１つのフラグメントに連結すること、次いで、表２に示されるフラグメントを、表３に示される任意の１つのフラグメントに連結することによって特定の化合物を選択的に作製し得る。
【００６２】
（表１）
【００６３】
【表１−１】
【００６４】
【表１−２】
【００６５】
（表２）
【００６６】
【表２−１】
【００６７】
【表２−２】
【００６８】
【表２−３】
【００６９】
【表２−４】
【００７０】
【表２−５】
【００７１】
（表３）
【００７２】
【表３−１】
【００７３】
【表３−２】
【００７４】
【表３−３】
【００７５】
従って、例えば、表４において、Ａ２−Ｂ４５−Ｃ３５と示される化合物は、表１におけるＡ２群および表２におけるＢ４５群および表３におけるＣ３５群の組み合わせの生成物すなわち、Ｎ−［１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−メタノイル）−３−フェニル−プロピル］−Ｎ’−ベンジル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド：
【００７６】
【化５】
【００７７】
である。
【００７８】
以下の群から選択される式Ｉの化合物は、さらに好ましい：
２−ブチル−Ｎ−シアノメチル−Ｎ’−フェニル−マロンアミド（化合物１；Ａ１−Ｂ８８−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−フェニル−マロンアミド（化合物２；Ａｌ−Ｂ４５−Ｃｌと示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−フェネチル−マロンアミド（化合物３；Ａ４−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−マロンアミド（化合物４；Ａ２４−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−［１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−Ｎ’−ベンジル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド（化合物５；Ａ２−Ｂ４５−Ｃ３５と示される）；
Ｎ−シアノメチル−Ｎ’−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド（化合物６；Ａ７−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド（化合物７；Ａ２−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−フェノキシ−フェニル）−マロンアミド（化合物８；Ａ３−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（３−フェニル−プロピル）−マロンアミド（化合物９；Ａ５−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シアノへキシルメチル−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピオンアミド（化合物１０；Ａ６−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−ナフタレン−１−イルメチル−マロンアミド（化合物１１；Ａ８−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−ピリジン−３−イル−マロンアミド（化合物１２；Ａ９−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジイソブチル−マロンアミド（化合物１３；Ａ１１−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピル−マロンアミド（化合物１４；Ａ３６−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−マロンアミド（化合物１５；Ａ１０−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−マロンアミド（化合物１６；Ａ１３−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（３−フェノキシ−フェニル）−マロンアミド（化合物１７；Ａ１４−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−ニトロ−ベンジル）−マロンアミド（化合物１８；Ａ１２−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ，Ｎ’−ビス−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド（化合物１９；Ａ１５−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）マロンアミド（化合物２０；Ａ１７−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−マロンアミド（化合物２１；Ａ１８−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−３−オキソプロピオンアミド（化合物２２；Ａ１９−Ｂ４５−Ｃｌと示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド（化合物２３；Ａ２０−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２，Ｎ’−ビス−シクロヘキシルメチル−マロンアミド（化合物２４；Ａ２１−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（２−メトキシ−ベンジル）−マロンアミド（化合物２５；Ａ２２−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（１−フェニル−エチル）−マロンアミド（化合物２６；Ａ２３−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−マロンアミド（化合物２７；Ａ２５−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（３−ニトロ−ベンジル）−マロンアミド（化合物２８；Ａ２６−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−マロンアミド（化合物２９；Ａ２７−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−（３−カルバモイル−フェニル）−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド（化合物３０；Ａ２８−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−マロンアミド（化合物３１；Ａ１６−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチルマロンアミド（化合物３２；Ａ２９−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−テトラヒドロファー−２−イルメチルマロンアミド（化合物３３；Ａ３０−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−オキソプロピオンアミド（化合物３４；Ａ３１−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルマロンアミド（化合物３５；Ａ３５−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−プロピルマロンアミド（化合物３６；Ａ３４−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−ブチル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルマロンアミド（化合物３７；Ａ３３−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルマロンアミド（化合物３８；Ａ３２−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチル−２−（２−フェニルスルファニルメチル）マロンアミド（化合物３９；Ａ２−Ｂ８０−Ｃ１と示される）；
２−（２−フェニルスルホニルエチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチルマロンアミド（化合物４０；Ａ２−Ｂ６−Ｃ１と示される）；
２−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−メタノイル）−ペンチル］−Ｎ’−ベンジル−マロンアミド（化合物４１；Ａ２−Ｂ６−Ｃ１２と示される）；
Ｎ，Ｎ’−ビス−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−メタノイル）−プロピル］−２−シクロヘキシルメチルマロンアミド（化合物４２；Ａ３７−Ｂ４５−Ｃ１３と示される）；ならびにＮ酸化物誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の立体異性体およびそれらの異性体の混合物;そしてこのような化合物の薬学的に受容可能な塩および溶媒和物（例えば、水和物）ならびにＮ酸化物誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の立体異性体およびそれらの異性体の混合物。
【００７９】
（薬理学および有効性：）
本発明の化合物は、カテプシンＳの選択的インヒビターであり、それ自体、カテプシンＳ活性が疾患の病理および／または症候学に寄与する疾患を処置するために有用である。例えば、本発明の化合物は、自己免疫障害（若年発症糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーヴズ病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび橋本甲状腺炎が挙げられるがこれらに限定されない）、アレルギー障害（喘息が挙げられるがこれらに限定されない）および同種免疫応答（組織移植または組織移植片が挙げられるがこれらに限定されない）の処置に有用である。
【００８０】
カテプシンＳはまた、過度のエラストリシス（例えば、慢性閉塞性肺疾患（例えば、気腫）、細気管支炎、喘息および気管支炎における過剰気道エラストリシス、肺炎および循環器疾患（例えば、プラーク破裂およびアテローム））を含む障害に関与する。カテプシンＳは、筋原線維の形成に関与し、従って、カテプシンＳのインヒビターは、全身性アミロイドーシスの処置に有用である。
【００８１】
本発明の化合物のシステインプロテアーゼ阻害活性は、当業者に公知の方法によって決定され得る。プロテアーゼ活性および試験化合物によるその阻害を測定するために適切なインビトロアッセイは、公知である。代表的には、このアッセイは、ペプチドベースの基質のプロテアーゼ誘導加水分解を測定する。プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアッセイの詳細は、下記、実施例６〜９に示される。
【００８２】
（投与および薬学的組成物）
一般的に、式Ｉの化合物は、当該分野で公知の通常かつ受容可能な様式のいずれかによって、単一でまたは１つ以上の治療薬と組み合わせて、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重篤度、被験体の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効能ならびに他の因子に依存して広く変化し得る。例えば、式Ｉの化合物の治療有効量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約１μｇ（μｇ／ｋｇ）から１日当たり体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）まで、代表的には、約１０μｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日までにわたり得る。従って、８０ｋｇのヒト患者に対する治療有効量は、約１００μｇ／日〜約１００ｍｇ／日、代表的には、約１μｇ／日〜約１０ｍｇ／日までにわたり得る。一般的に、個人の知識および本願の開示を頼りにして実施する当業者は、所定の疾患を処置するための式Ｉの化合物の治療有効量を確認し得る。
【００８３】
式Ｉの化合物は、以下の経路の１つによって薬学的組成物として投与され得る：経口的経路、全身的経路（例えば、経皮的経路、鼻腔内的経路、または坐剤によって）または非経口的経路（例えば、筋内経路、静脈経路または皮下的経路）。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、散剤、徐放性処方物、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、または任意のほかの適切な組成物の形態をとり得、一般的に、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤と共に式Ｉの化合物を含有する。受容可能な賦形剤は、非毒性であり、投与を補助し、そして活性成分の治療効果に有害な影響を与えない。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合、当業者に一般的に利用可能な気体状の賦形剤であり得る。
【００８４】
固体薬学的賦形剤としては、スターチ、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体賦形剤および半固体賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび種々の油（石油、動物、植物または合成起源（例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など）を含む）から選択され得る。好ましい液体キャリア（特に、注入可能な溶液について）としては、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが挙げられる。
【００８５】
組成物において、式Ｉの化合物の量は、組成物の型、単位用量の大きさ、賦形剤の種類および薬学の技術分野の当業者に公知の他の因子に依存して広く変化し得る。一般的に、所定の疾患を処置するための式Ｉの化合物の組成物は、活性成分の０．０１％重量〜１０％重量、好ましくは０．３％重量〜１％重量で含有し、残りは、賦形剤である。好ましくは、薬学的組成物は、連続処置について単回用量で、または症状の軽減が特に必要な場合、適宜単回用量で、投与される。式Ｉの化合物を含む代表的な薬学的組成物は、実施例１０に記載される。
【００８６】
（化学：）
（式Ｉの化合物を作製するためのプロセス：）
本発明の化合物は、公知の方法の適用または適応によって調製され得、公知の方法とは、以前に使用されたかまたは文献中に記載された方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９に記載される方法）を意味する。
【００８７】
本明細書以降記載される反応において、反応性の官能基（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基（ここで、これらの基は、最終生成物において所望される））を保護して、その反応におけるこれらの基の望まれない関与を回避することが必要であり得る。従来の保護基が、標準的な実施にしたがって使用され得る。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１を参照のこと。
【００８８】
Ｘ１が−ＮＨＣ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｘ２である式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム１：
【００８９】
【化６】
【００９０】
のように進行することによって調製され得、ここで、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、発明の要旨に記載されるとおりである。
【００９１】
式Ｉの化合物は、式２の酸を式ＮＨ２ＣＲ１Ｒ２Ｘ２の化合物と縮合することによって調製され得る。この縮合反応は、適切な溶媒（Ｎ−メチルピロリジノンなど）中の適切なカップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）など）ならびに必要に応じて、適切な触媒（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）など）および非求核性塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンなど、またはこれらの任意の適切な組み合わせ）を用いて、周囲温度でもたらされ得、そして反応の完了まで３〜１０時間を要する。反応スキーム１中のプロセスによる、式Ｉの化合物の合成についての詳細な記載は、下記の実施例において示される。
【００９２】
Ｘ１が−ＮＨＸ３である式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム２：
【００９３】
【化７】
【００９４】
のように進行することによって調製され得、ここで、Ｘ３、Ｒ３およびＲ４は、発明の要旨に記載されるとおりである。
【００９５】
式Ｉの化合物は、式２の酸を式ＮＨ２Ｘ３の化合物と縮合することによって調製され得る。この縮合反応は、周囲温度で、適切な溶媒（Ｎ−メチルピロリジノンなど）中の適切なカップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）など）ならびに必要に応じて適切な触媒（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）など）および非求核性塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンなど、またはこれらの任意の適切な組み合わせ）を用いてもたらされ得、そして反応の完了に３〜１０時間を要する。反応スキーム１中のプロセスによる、式Ｉの化合物の合成についての詳細な記載は、下記の実施例において示される。
【００９６】
（式Ｉの化合物を調製するためのさらなるプロセス：）
式Ｉの化合物は、この化合物の遊離塩基形態を、薬学的に受容可能な無機酸または有機酸と反応させることによって、薬学的に受容可能な酸付加塩として調製され得る。あるいは、式Ｉの化合物の薬学的受容可能な塩基付加塩は、この化合物の遊離酸形態を、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基と反応させることによって調製され得る。式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩の調製に適切な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基は、本願の定義の節において示される。あるいは、式Ｉの化合物の塩形態は、出発物質または中間体の塩を使用して調製され得る。
【００９７】
式Ｉの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩形態または酸付加塩形態から調製され得る。例えば、酸付加塩形態の式Ｉの化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）を用いる処理によって対応する遊離塩基に転換され得る。塩基付加塩形態の式Ｉの化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）を用いる処理によって、対応する遊離酸に転換され得る。
【００９８】
式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製され得る。例えば、Ｎ−オキシドは、式Ｉの化合物の非酸化形態を、約０℃で適切な不活性有機溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸など）で処理することによって調製され得る。あるいは、式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製され得る。
【００９９】
非酸化形態の式Ｉの化合物は、０℃〜８０℃で適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中で還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、トリブロミドなど）を用いて処理することによって、式Ｉの化合物のＮ−オキシドから調製され得る。
【０１００】
式Ｉの化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法によって調製され得る（例えば、さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．４、ｐ．１９８５を参照のこと）。例えば、適切なプロドラッグは、式Ｉの非誘導体化化合物を、適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることによって調製され得る。
【０１０１】
式Ｉの化合物の保護誘導体は、当業者に公知の手段によって作製され得る。保護基の作製およびその除去に適用可能な技術の詳細な記載は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９中に見出され得る。本発明の化合物は、簡便に調製され得るか、または本発明のプロセスの間に、溶媒和物（例えば、水和物）として形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用する水性溶媒／有機溶媒混合物からの再結晶によって簡便に調製され得る。式Ｉの化合物は、１対のジアステレオマー化合物を形成するために、この化合物のラセミ混合物を、光学活性な分割剤と反応させ、このジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋な光学異性体を回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製され得る。光学異性体の分割は、式Ｉの化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して実施され得るが、解離性の錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、別個の物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、そして、これらの非類似性を利用することによって、容易に分離され得る。これらのジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または好ましくは溶解度の差異に基づく分離／分解技術によって、分離され得る。次いで、分割剤を用いて、ラセミ化を生じない任意の実施手段によって、光学的に純粋な光学異性体が回収される。そのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分解に適用可能な技術のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）中に見出され得る。
【０１０２】
要約すると、式Ｉの化合物は、以下を包含するプロセスによって作製される：
（Ａ）式２の化合物：
【０１０３】
【化８】
【０１０４】
を、式ＮＨ２ＣＲ１Ｒ２Ｘ２の化合物と反応させる工程（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ２は、式Ｉについて発明の要旨に記載したとおりである）；または
（Ｂ）式２の化合物を式ＮＨ２Ｘ３の化合物と反応させる工程（ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＸ３は、式Ｉについて発明の要旨に記載したとおりである）；および
（Ｃ）必要に応じて、式Ｉの化合物を、薬学的に受容可能な塩に転換する工程；
（Ｄ）必要に応じて、式Ｉの化合物の塩形態を、非塩形態に転換する工程；
（Ｅ）必要に応じて、式Ｉの化合物の非酸化形態を、薬学的に受容可能なＮ−オキシドに転換する工程；
（Ｆ）必要に応じて、式Ｉの化合物のＮ−オキシド形態を、その非酸化形態に転換する工程；
（Ｇ）必要に応じて、式Ｉの化合物の個々の異性体を、異性体混合物から分割する工程；
（Ｈ）必要に応じて、式Ｉの非誘導体化化合物を、薬学的に（受容可能な）プロドラッグ誘導体に転換する工程；および
（Ｉ）必要に応じて、式Ｉの化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体化形態に転換する工程。
【実施例】
【０１０５】
本発明は、本発明に従う式Ｉの化合物の調製（実施例）および中間体の調製（参照）を例示する以下の実施例によって、さらに例示されるが、限定されない。
【０１０６】
（参照１）
（２−フェニルカルバモイル−ヘキサン酸）
塩化メチレン（１５０ｍｌ）中のアニリン（５．４７ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．３６ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃まで冷却し、そして塩化メチレン（２０ｍｌ）中のメチルマロニルクロライド（８．３６ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、周囲温度まで３時間かけて温め、そして冷１Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。有機層を分離し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートして、メチル２−フェニルカルバモイルアセテートを得た。
【０１０７】
Ｎ−メチルピロリジノン（１０ｍｌ）中のメチル２−フェニルカルバモイルアセテート（１．１５９ｇ、６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．４３ｇ、１８ｍｍｏｌ）および１−ヨードブタン（０．９１ｍｌ、８ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１．５時間攪拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２回、各５０ｍｌ）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル２−フェニルカルバモイルヘキサノエート（０．７１５ｇ、収率４８％）を得た。
【０１０８】
メタノール（１０ｍｌ）中のメチル２−フェニルカルバモイルヘキサノエート（０．９８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）溶液を、水酸化ナトリウム（４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）で、周囲温度にて１７時間処理した。メタノールを減圧下で除去し、そして残渣を１Ｎ ＨＣ１で処理し、そして酢酸エチルで抽出した（２回、各５０ｍｌ）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、２−フェニルカルバモイルヘキサン酸（０．６８ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
【０１０９】
（参照２）
（２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−フェニル−マロンアミド酸（ｍａｌｏｎａｍｉｃ ａｃｉｄ））
Ｎ−メチルピロリジノン（２５ｍｌ）中のメチル２−フェニルカルバモイルアセテート（参照実施例１のように調製した）（４．３９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１．０８ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびブロモメチルシクロヘキサン（３．７６ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１７時間攪拌した。この反応混合物を、氷水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した（３回、各１００ｍｌ）。この抽出物を、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。残渣を、１０％酢酸エチル（ヘキサン）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−フェニルマロナメートを得た（１．８９ｇ、６．５ｍｍｏｌ、収率２９％）。上の水層を氷上で冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化した。この水層をエーテルで抽出し（３回、各１００ｍｌ）、そしてこの抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−フェニルマロンアミド酸を得た（１．１２ｇ、収率１８％）。
【０１１０】
（参照３）
（２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−フェネチル−マロンアミド酸）
エタノール（３００ｍｌ）中に溶解したナトリウム（６．９ｇ、０．３ｍｏｌ）を添加し、次いで、ジエチルマロネート（５０．３ｍｌ、０．３ｍｏｌ）を添加した。ブロモメチルシクロヘキサン（４６ｍｌ、０．３３ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を７０℃で１４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてエタノールをエバポレーションによって除去した。得られた塊を氷水に溶解させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、ジエチルシクロヘキシルマロネートを得た。
【０１１１】
エタノール（１００ｍｌ）中のジエチルシクロヘキシルマロネート（１２．８ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液を、水（５０ｍｌ）中の水酸化リチウム（１．２ｇ、０．０５ｍｏｌｅ）の溶液で処理し、次いで、周囲温度で１５時間攪拌した。エタノールを、減圧下で除去し、そして水（５０ｍｌ）を残渣に添加した。この反応混合物をエーテルで抽出し、氷上で冷却し、そしてＨＣｌでｐＨ１．５まで酸性化した。この水相を、ＮａＣｌで飽和し、そして酢酸エチルで抽出した（２回、各１５０ｍｌ）。硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、エチル２−シクロヘキシルマロネート（８．５２ｇ、３７ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
【０１１２】
酢酸エチル（８０ｍｌ）中のエチル２−シクロヘキシルマロネート（８．５２ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却し、そしてジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｄｅ）（５０μＬ）で処理し、次いで、塩化オキサリル（３．９３ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応温度を、室温まで上昇させ、そして２時間後に溶媒を減圧下で除去して、エチル２−シクロヘキシルマロニルクロライドを得た。
【０１１３】
上記のマロニルクロライドを、酢酸エチルで２８ｍｌの容量まで希釈し、そしてこの溶液２ｍｌを、酢酸エチル（４ｍｌ）中のフェネチルアミン（０．３７６ｍｌ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．４０ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃で添加した。１５分後、この反応混合物を、一晩周囲温度まで温めた。この反応混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）および氷水（５ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、そして冷０．０５Ｎ ＨＣ１で、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、円形クロマトグラフィーで精製して、エチル２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−フェネチルマロナメートを得た（０．３６６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率４２％）。
【０１１４】
エタノール（１０ｍｌ）中の上記のエステル（０．３６６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎの１．３ｍｌ）で２．５時間処理した。この反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、そしてエーテルで洗浄した（３回、各３０ｍｌ）。水層を冷却し、１Ｎ ＨＣ１（２ｍｌ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した（３回、各３０ｍｌ）。この酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−フェメチル（ｐｈｅｍｅｔｈｙｌ）マロンアミド酸（０．１３８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。
【０１１５】
（参照４）
（２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−マロンアミド酸）
エチル２−シクロヘキシルメチルマロニルクロライド（参照３のように調製した）（０．３０７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、参照３の方法を使用して、４−アミノメチルピリジンと縮合して、エチル２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ピリン−４−イルメチルマロナメート（０．２３７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。
【０１１６】
このエステルを、参照３の方法を使用して、水酸化ナトリウムで加水分解して、２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチルマロンアミド酸（０．０４１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。
【０１１７】
上記の参照実施例のように進行させて、以下の化合物を提供した：
Ｎ−ベンジル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピオン酸；
Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（３−フェノキシ−フェニル）−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（４−ニトロ−ベンジル）−マロンアミド酸；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−３−オキソ−プロピオン酸；
２−シクロヘキシルメチル−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸；
２，Ｎ−ビス−シクロヘキシルメチル−３−オキソ−ブチルアミド；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−ブチルアミド；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−マロンアミド酸；
Ｎ−ベンジル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（３−ニトロ−ベンジル）−３−オキソ−ブチルアミド；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−マロンアミド酸；
Ｎ−（３−カルバモイル−フェニル）−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−マロンアミド酸；
Ｎ−（４−カルバモイル−フェニル）−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−オキソ−プロピオン酸；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−マロンアミド酸；
Ｎ−ブチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−マロンアミド酸；
（Ｒ）−２−ベンジルカルバモイル−４−フェニルスルファニル−酪酸；および
４−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルカルバモイル−酪酸。
【０１１８】
（実施例１）
（２−ブチル−Ｎ−シアノメチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド（化合物１））
【０１１９】
【化９】
【０１２０】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の、参照１のように調製した２−フェニルカルバモイルヘキサン酸（１８８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）で構成される溶液を、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４２５ ０．８ｍｍｏｌ）、重硫酸アミノアセトニトリル（１４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６００μＬ、４．３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３時間攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、そして１Ｍ飽和重炭酸ナトリウム溶液、１Ｍ塩酸溶液、および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。生成物を、ヘキサン中５０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（６０°Ａ）でのフラッシュカラムにより残渣から精製し、２−ブチル−Ｎ−シアノメチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド（１２５ｍｇ、５７％収率）を得た。
【０１２１】
【化１０】
【０１２２】
（実施例２）
（Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−フェニル−マロンアミド（化合物２））
【０１２３】
【化１１】
【０１２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジノン（５ｍｌ）中の、参照２のように調製した２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−フェニル−マロナミン酸（ｍａｌｏｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（１９９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、重硫酸アミノアセトニトリル（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．３０ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）で構成される溶液を、周囲温度で１５時間攪拌した。この反応混合物を、冷１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、水性飽和重炭酸ナトリウム、次いで、ブライン（各５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、溶出液として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるラジアルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド（１７９ｍｇ、４８％収率）を得た。
【０１２５】
【化１２】
【０１２６】
（実施例３）
（Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−フェネチルマロンアミド（化合物３））
【０１２７】
【化１３】
【０１２８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジノン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｍｏｎｅ）（４ｍｌ）中の、参照３のように調製した２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−フェネチル−マロン酸（１３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０１１５ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）で構成される溶液を、周囲温度で１０分間攪拌した。重硫酸アミノアセトニトリル（１０６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、周囲温度で２時間攪拌し、次いで、冷１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、そして酢酸エチルで二度抽出した（各５０ｍｌ）。有機層を、水性飽和重炭酸ナトリウム、次いで、ブライン（各５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、溶出液として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるラジアルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−フェネチルマロンアミド（５６ｍｇ、３６％収率）を得た。
【０１２９】
【化１４】
【０１３０】
（実施例４）
（Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−ピリド−４−イルメチルマロンアミド（化合物４））
【０１３１】
【化１５】
【０１３２】
参照文献４のように調製した２−シクロへキシルメチル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−マロン酸（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で構成される溶液を、実施例３に記載されるようなアミノアセトニトリルと合わせて、Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−ピリド−４−イルメチルマロンアミド（１３ｍｇ、２８％収率）を得た。
【０１３３】
【化１６】
【０１３４】
（実施例５）
（Ｎ−[１−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−メタノイル）−３−フェニル−プロピル]−Ｎ’−ベンジル−２−シクロへキシルメチル−マロンアミド（化合物５））
【０１３５】
【化１７】
【０１３６】
Ｎ−ベンジル−２−シクロへキシルメチル−マロン酸（ｍａｌｏｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−ベンゾオキサゾル−２−イル−４−フェニル−ブタン−１−オン（１９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１０６μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間攪拌した。その生成物を、酢酸エチル（６０ｍＬ）中に抽出し、１５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで２回、および１５ｍＬの飽和ＮａＨＳＯ３で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、白色沈殿物を形成させ、そしてこれを収集して、Ｎ−[１−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−１−ヒドロキシ−メチル）−３−フェニル−プロピル]−Ｎ’−ベンジル−２−シクロへキシルメチル−マロンアミド（８１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２１％収率）を得た。
【０１３７】
Ｎ−[１−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−１−ヒドロキシ−メチル）−３−フェニル−プロピル]−Ｎ’−ベンジル−２−シクロへキシルメチル−マロンアミド（７０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、０．６ｍＬ ジクロロメタン中に溶解し、そしてＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１０７ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２時間攪拌し、次いで、８ｍＬの飽和ＮａＨＳＯ３中０．２６Ｍ ＮａＳ２Ｏ３を添加し、そしてこの混合物を、１５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、そして４ｍＬの飽和ＮａＨＳＯ３で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させ、Ｎ−[１−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−メタノイル）−３−フェニル−プロピル]−Ｎ’−ベンジル−２−シクロへキシルメチル−マロンアミド（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、５７％収率）を得た。
【０１３８】
【化１８】
【０１３９】
以下の式Ｉの化合物を、上記実施例のように進めることにより得た。
【０１４０】
Ｎ−シアノメチル−Ｎ’−シクロへキシル−２−シクロへキシルメチルマロンアミド（化合物６）；
【０１４１】
【化１９】
【０１４２】
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シクロメチル−２−シクロへキシルメチルマロンアミド（化合物７）；
【０１４３】
【化２０】
【０１４４】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）マロンアミド（化合物８）；
【０１４５】
【化２１】
【０１４６】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（３−フェニルプロピル）マロンアミド（化合物９）
【０１４７】
【化２２】
【０１４８】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピオンアミド（化合物１０）
【０１４９】
【化２３】
【０１５０】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−ナフチル−１−イルメチルマロンアミド（化合物１１）
【０１５１】
【化２４】
【０１５２】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−ピリド−３−イルマロンアミド（化合物１２）
【０１５３】
【化２５】
【０１５４】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジイソブチルマロンアミド（化合物１３）
【０１５５】
【化２６】
【０１５６】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルマロンアミド（化合物１４）
【０１５７】
【化２７】
【０１５８】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（６−メトキシピリド−３−イル）マロンアミド（化合物１５）
【０１５９】
【化２８】
【０１６０】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（２−チエン−２−イルエチル）マロンアミド（化合物１６）
【０１６１】
【化２９】
【０１６２】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）マロンアミド（化合物１７）
【０１６３】
【化３０】
【０１６４】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（４−ニトロベンジル）マロンアミド（化合物１８）
【０１６５】
【化３１】
【０１６６】
Ｎ，Ｎ’−ビスシアノメチル−２−シクロへキシルメチルマロンアミド（化合物１９）
【０１６７】
【化３２】
【０１６８】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）マロンアミド（化合物２０）
【０１６９】
【化３３】
【０１７０】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（２−ピリド−２−イルエチル）マロンアミド（化合物２１）
【０１７１】
【化３４】
【０１７２】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−３−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−３−オキソプロピオンアミド（化合物２２）
【０１７３】
【化３５】
【０１７４】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソプロピオンアミド（化合物２３）
【０１７５】
【化３６】
【０１７６】
Ｎ−シアノメチル−２，Ｎ’−ビスシクロヘキシルメチルマロンアミド（化合物２４）
【０１７７】
【化３７】
【０１７８】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（２−メトキシベンジル）マロンアミド（化合物２５）
【０１７９】
【化３８】
【０１８０】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（１−フェニルエチル）マロンアミド（化合物２６）
【０１８１】
【化３９】
【０１８２】
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ−メチルマロンアミド（化合物２７）；
【０１８３】
【化４０】
【０１８４】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（３−ニトロベンジル）マロンアミド（化合物２８）；
【０１８５】
【化４１】
【０１８６】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（４−メトキシベンジル）マロンアミド（化合物２９）；
【０１８７】
【化４２】
【０１８８】
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロへキシルメチルマロンアミド（化合物３０）；
【０１８９】
【化４３】
【０１９０】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−ピリド−３−イルメチルマロンアミド（化合物３１）
【０１９１】
【化４４】
【０１９２】
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロへキシルメチルマロンアミド（化合物３２）
【０１９３】
【化４５】
【０１９４】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−テトラヒドロフル−２−イルメチルマロンアミド（化合物３３）
【０１９５】
【化４６】
【０１９６】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−オキソプロピオンアミド（化合物３４）
【０１９７】
【化４７】
【０１９８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ−メチルマロンアミド（化合物３５）
【０１９９】
【化４８】
【０２００】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−プロピルマロンアミド（化合物３６）
【０２０１】
【化４９】
【０２０２】
Ｎ−ブチル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ−メチルマロンアミド（化合物３７）
【０２０３】
【化５０】
【０２０４】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルマロンアミド（化合物３８）
【０２０５】
【化５１】
【０２０６】
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチル−２−（２−フェニルスルファニルエチル）マロンアミド（化合物３９）
【０２０７】
【化５２】
【０２０８】
ならびに
２−（２−フェニルスルホニルエチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチルマロンアミド（化合物４０）
【０２０９】
【化５３】
【０２１０】
２−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−メタノイル）−ペンチル］−Ｎ’−ベンジル−マロンアミド（化合物４１）
【０２１１】
【化５４】
【０２１２】
ならびに
Ｎ，Ｎ’−ビス−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−メタノイル）−プロピル］−２−シクロへキシルメチル−マロンアミド（化合物４２）
【０２１３】
【化５５】
【０２１４】
（実施例６）
（カテプシンＳアッセイ）
種々の濃度の試験化合物溶液を、１０μＬジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いで、アッセイ緩衝液（４０μＬ、ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ６．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；およびＮａＣｌ、１００ｍＭ含有）中に希釈した。ヒトカテプシンＳ（２５μＬアッセイ緩衝液中に０．１５８ｐＭｏｌｅ）を、この希釈物に添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、蓋をし、そして周囲温度で３０分間インキュベートした。Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（２５μＬアッセイ緩衝液中に９ｎＭｏｌｅ）を、このアッセイ溶液に添加し、そして加水分解の後、５分間分光測定（λ４６０ｎｍ）をした。見かけの阻害定数（Ｋｉ）を、標準的な数学的方法を用いて、酵素進行曲線から算出した。
【０２１５】
（実施例７）
（カテプシンＢアッセイ）
種々の濃度の試験化合物溶液を、１０μＬジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いで、アッセイ緩衝液（４０μＬ、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、５０ｍＭ（ｐＨ６）；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、０．０５％；およびジチオトレイトール（ＤＴＴ）、２．５ｍＭ含有）中に希釈した。ヒトカテプシンＢ（２５μＬアッセイ緩衝液中に０．０２５ｐＭｏｌｅ）をこの希釈物に添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、蓋をし、そして周囲温度で３０分間インキュベートした。Ｚ−ＦＲ−ＡＭＣ（２５μＬアッセイ緩衝液中に２０ｎＭｏｌｅ）を、このアッセイ溶液に添加し、そして加水分解の後、５分間分光測定（λ４６０ｎｍ）をした。見かけの阻害定数（Ｋｉ）を、標準的な数学的方法を用いて、酵素進行曲線から算出した。
【０２１６】
（実施例８）
（カテプシンＫアッセイ）
種々の濃度の試験化合物溶液を、１０μＬジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いで、アッセイ緩衝液（４０μＬ、ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；およびＤＴＴ、２．５ｍＭ含有）中に希釈した。ヒトカテプシンＫ（２５μＬアッセイ緩衝液中に０．０９０６ｐＭｏｌｅ）を、この希釈物に添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、蓋をし、そして周囲温度で３０分間インキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（２５μＬアッセイ緩衝液中に４ｎＭｏｌｅ）を、このアッセイ溶液に添加し、そして加水分解の後、５分間分光測定（λ４６０ｎｍ）をした。見かけの阻害定数（Ｋｉ）を、標準的な数学的方法を用いて、酵素進行曲線から算出した。
【０２１７】
（実施例９）
（カテプシンＬアッセイ）
種々の濃度の試験化合物溶液を、１０μＬジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いで、アッセイ緩衝液（４０μＬ、ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；およびＤＴＴ、２．５ｍＭ含有）中に希釈した。ヒトカテプシンＬ（２５μＬアッセイ緩衝液中に０．０５ｐＭｏｌｅ）を、この希釈物に添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、蓋をし、そして周囲温度で３０分間インキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（２５μＬアッセイ緩衝液中に１ｎＭｏｌｅ）を、このアッセイ溶液に添加し、そして加水分解の後、５分間分光測定（λ４６０ｎｍ）をした。見かけの阻害定数（Ｋｉ）を、標準的な数学的方法を用いて、酵素進行曲線から算出した。
【０２１８】
本発明の化合物を、上記のアッセイに従って、プロテアーゼ阻害について試験し、そして選択的なカテプシンＳ阻害活性を示すことを観察した。例えば、本発明の化合物は、カテプシンＫプロテアーゼ活性の等活性（ｅｑｕｉａｃｔｉｖｅ）の阻害を生じるのに必要とされる濃度よりも１／５０倍未満の濃度でカテプシンＳプロテアーゼ活性を阻害することを見出した。本発明の化合物の、カテプシンＳに対する見かけの阻害定数（Ｋｉ）は、約１０−１０Ｍ〜約１０−７Ｍの範囲であった。
【０２１９】
（実施例１０）
（式Ｉの化合物を含む代表的な薬学的処方物）
経口処方物
式Ｉの化合物 １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物 １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム １８ｍｇ
香水
水 １００ｍＬまで
静脈内処方物
式Ｉの化合物 ０．１〜１０ｍｇ
デキストロース一水和物 等張性になるまで
クエン酸一水和物 １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム ０．１８ｍｇ
注射用水 １．０ｍＬまで
錠剤処方物
式Ｉの化合物 １％
微結晶セルロース ７３％
ステアリン酸 ２５％
コロイド状シリカ １％【Technical field】
[0001]
The present application relates to compounds and compositions for treating diseases associated with cysteine protease activity, particularly diseases associated with the activity of cathepsin S.
[0002]
(Field of Invention)
Cysteine proteases represent a class of peptidases characterized by the presence of cysteine residues at the catalytic site of the enzyme. Cysteine proteases are involved in the normal degradation and processing of proteins. However, abnormal activity of cysteine proteases (eg, as a result of increased expression or enhanced activation) can have pathological consequences. In this regard, certain cysteine proteases are associated with a number of disease states including arthritis, muscular dystrophy, inflammation, tumor invasion, glomerulonephritis, malaria, periodontal disease, metachromatic leukotrophy, etc. To do. Increased cathepsin S activity contributes to the pathology and / or symptomatology of a number of diseases. Therefore, molecules that inhibit the activity of cathepsin S protease are useful as therapeutic agents in such diseases.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[Means for Solving the Problems]
[0003]
(Summary of the Invention)
The present application relates to compounds of formula I as well as N oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers and mixtures of isomers thereof; and pharmaceutically acceptable salts and solvates of such compounds (eg water And its N-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers and mixtures of isomers:
[0004]
[Chemical 1]
[0005]
here,
X 1 Is —NHC (R 1 ) (R 2 ) X 2 Or -NHX 3 Is;
X 2 Is cyano, -C (R 7 ) (R 8 ) X 3 , -C (R 7 ) (R 8 CF 3 , -C (R 7 ) (R 8 CF 2 CF 2 R 9 -CH = CHS (O) 2 R 5 , -C (O) CF 2 C (O) NR 5 R 5 , -C (O) C (O) NR 5 R 6 , -C (O) C (O) OR 5 , -C (O) CH 2 OR 5 , -C (O) CH 2 N (R 6 ) SO 2 R 5 Or -C (O) C (O) R 5 Where R is 5 (C 1-4 ) Alkyl, (C 5-10 Aryl (C 0-6 ) Alkyl or (C 5-10 ) Heteroaryl (C 0-6 ) Alkyl; R 6 Is hydrogen or (C 1-6 ) Alkyl; R 7 Is hydrogen or (C 1-4 ) Alkyl and R 8 Is hydroxy or R 7 And R 8 Together form an oxo; R 9 Is hydrogen, halo, (C 1-4 ) Alkyl, (C 5-10 Aryl (C 0-6 ) Alkyl or (C 5-10 ) Heteroaryl (C 0-6 A) alkyl;
X 3 Includes a heteromonocyclic ring containing 4-6 ring atoms or a fused heterobicyclic ring containing 8-14 ring atoms and any carbocyclic ketone, iminoketone or thioketone derivative thereof;
Where R 5 , X 2 Or X 3 In any alicyclic or aromatic ring system may be further substituted with: (C 1-6 ) Alkyl, (C 1-6 ) Alkylidene, cyano, halo, halo-substituted (C 1-4 ) Alkyl, nitro, -X 4 NR 12 R 12 , -X 4 NR 12 C (O) R 12 , -X 4 NR 12 C (O) OR 12 , -X 4 NR 12 C (O) NR 12 R 12 , -X 4 NR 12 C (NR 12 ) NR 12 R 12 , -X 4 OR 12 , -X 4 SR 12 , -X 4 C (O) OR 12 , -X 4 C (O) R 12 , -X 4 OC (O) R 12 , -X 4 C (O) NR 12 R 12 , -X 4 S (O) 2 NR 12 R 12 , -X 4 NR 12 S (O) 2 R 12 , -X 4 P (O) (OR 12 ) OR 12 , -X 4 OP (O) (OR 12 ) OR 12 , -X 4 NR 12 C (O) R 13 , -X 4 S (O) R 13 And -X 4 S (O) 2 R 13 1 to 5 radicals independently selected from and / or one radical selected from: -R 14 , -X 4 OR 14 , -X 4 SR 14 , -X 4 S (O) R 14 , -X 4 S (O) 2 R 14 , -X 4 C (O) R 14 , -X 4 C (O) OR 14 , -X 4 OC (O) R 14 , -X 4 NR 14 R 12 , -X 4 NR 12 C (O) R 14 , -X 4 NR 12 C (O) OR 14 , -X 4 C (O) NR 12 R 12 , -X 4 S (O) 2 NR 14 R 12 , -X 4 NR 12 S (O) 2 R 14 , -X 4 NR 12 C (O) NR 14 R 12 And -X 4 NR 12 C (NR 12 ) NR 14 R 12 Where X 4 Is a bond or (C 1-6 ) Alkyl; each R present 12 Is independently hydrogen, (C 1-6 ) Alkyl or halo-substituted (C 1-6 ) Alkyl; R 13 (C 1-6 ) Alkyl or halo-substituted (C 1-6 ) Alkyl; and R 14 (C 3-10 ) Cycloalkyl (C 0-6 ) Alkyl, hetero (C 3-10 ) Cycloalkyl (C 0-3 ) Alkyl, (C 6-10 Aryl (C 0-6 ) Alkyl, hetero (C 5-10 Aryl (C 0-6 ) Alkyl, (C 9-10 ) Bicycloaryl (C 0-6 ) Alkyl or hetero (C 8-10 ) Bicycloaryl (C 0-6 A) alkyl;
R 1 Is hydrogen, halo or (C 1-6 ) Alkyl and R 2 Is selected from the group consisting of: hydrogen, cyano, halo, -X 4 NR 12 R 12 , -X 4 NR 12 C (O) R 12 , -X 4 NR 12 C (O) OR 12 , -X 4 NR 12 C (O) NR 12 R 12 , -X 4 NR 12 C (NR 12 ) NR 12 R 12 , -X 4 OR 12 , -X 4 SR 12 , -X 4 C (O) OR 12 , -X 4 C (O) R 12 , -X 4 OC (O) R 12 , -X 4 C (O) NR 12 R 12 , -X 4 S (O) 2 NR 12 R 12 , -X 4 NR 12 S (O) 2 R 12 , -X 4 P (O) (OR 12 ) OR 12 , -X 4 OP (O) (OR 12 ) OR 12 , -X 4 NR 12 C (O) R 13 , -X 4 S (O) R 13 , -X 4 S (O) 2 R 13 , -R 14 , -X 4 OR 14 , -X 4 SR 14 , -X 4 S (O) R 14 , -X 4 S (O) 2 R 14 , -X 4 C (O) R 14 , -X 4 C (O) OR 14 , -X 4 OC (O) R 14 , -X 4 NR 14 R 12 , -X 4 NR 12 C (O) R 14 , -X 4 NR 12 C (O) OR 14 , -X 4 C (O) NR 12 R 12 , -X 4 S (O) 2 NR 14 R 12 , -X 4 NR 12 S (O) 2 R 14 , -X 4 NR 12 C (O) NR 14 R 12 And -X 4 NR 12 C (NR 12 ) NR 14 R 12 Where X 4 , R 12 , R 13 And R 14 Is as defined above; or R 1 And R 2 But R 1 And R 2 Together with the carbon atom to which both are attached (C 3-8 ) Cycloalkylene or (C 3-8 ) Forming a heterocycloalkylene; wherein R above 2 Wherein any heteroaryl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylene or heterocycloalkylene is optionally substituted with 1 to 3 radicals independently selected from: (C 1-6 ) Alkyl, (C 1-6 ) Alkylidene, cyano, halo, halo-substituted (C 1-4 ) Alkyl, nitro, -X 4 NR 12 R 12 , -X 4 NR 12 C (O) R 12 , -X 4 NR 12 C (O) OR 12 , -X 4 NR 12 C (O) NR 12 R 12 , -X 4 NR 12 C (NR 12 ) NR 12 R 12 , -X 4 OR 12 , -X 4 SR 12 , -X 4 C (O) OR 12 , -X 4 C (O) R 12 , -X 4 OC (O) R 12 , -X 4 C (O) NR 12 R 12 , -X 4 S (O) 2 NR 12 R 12 , -X 4 NR 12 S (O) 2 R 12 , -X 4 P (O) (OR 12 ) OR 12 , -X 4 OP (O) (OR 12 ) OR 12 , -X 4 NR 12 C (O) R 13 , -X 4 S (O) R 13 , -X 4 S (O) 2 R 13 And -X 4 C (O) R 13 Where X 4 , R 12 And R 13 Is as defined above;
R 3 Is -C (R 6 ) (R 6 ) X 5 Where R 6 Seems to be defined above and X 5 Is selected from: -X 4 NR 12 R 12 , -X 4 NR 12 C (O) R 12 , -X 4 NR 12 C (O) OR 12 , -X 4 NR 12 C (O) NR 12 R 12 , -X 4 NR 12 C (NR 12 ) NR 12 R 12 , -X 4 OR 12 , -X 4 SR 12 , -X 4 C (O) OR 12 , -X 4 C (O) R 12 , -X 4 OC (O) R 12 , -X 4 C (O) NR 12 R 12 , -X 4 S (O) 2 NR 12 R 12 , -X 4 NR 12 S (O) 2 R 12 , -X 4 P (O) (OR 12 ) OR 12 , -X 4 R 12 , -X 4 OP (O) (OR 12 ) OR 12 , -X 4 C (O) R 13 , -X 4 NR 12 C (O) R 13 , -X 4 S (O) R 13 And -X 4 S (O) 2 R 13 , -R 14 , -X 4 OR 14 , -X 4 SR 14 , -X 4 S (O) R 14 , -X 4 S (O) 2 R 14 , -X 4 C (O) R 14 , -X 4 C (O) OR 14 , -X 4 OC (O) R 14 , -X 4 NR 14 R 12 , -X 4 NR 12 C (O) R 14 , -X 4 NR 12 C (O) OR 14 , -X 4 C (O) NR 14 R 12 , -X 4 S (O) 2 NR 14 R 12 , -X 4 NR 12 S (O) 2 R 14 , -X 4 NR 12 C (O) NR 14 R 12 And -X 4 NR 12 C (NR 12 ) NR 14 R 12 Where X 4 , R 12 , R 13 And R 14 Is as defined above;
R 4 Is -NR 6 R 6 , -NR 6 R 14 , -NR 6 R 15 Or -NR 6 X 5 C (O) R 14 Where R 6 , X 5 And R 14 Is as above and R 15 Is hydrogen,-(C 1-6 ) Alkyl or -X 5 OR 6 Where X 5 Is as described above; or R 6 And R 15 But R 6 And R 15 Together with the nitrogen atom to which 3-10 ) Cycloalkyl, hetero (C 5-10 ) Aryl or hetero (C 8-10 ) Forms a bicycloaryl;
Where R 3 And R 4 In any alicyclic or aromatic ring system may independently be further substituted with: (C 1-6 ) Alkyl, (C 1-6 ) Alkylidene, cyano, halo, halo-substituted (C 1-4 ) Alkyl, nitro, -X 4 NR 12 R 12 , -X 4 NR 12 C (O) R 12 , -X 4 NR 12 C (O) OR 12 , -X 4 NR 12 C (O) NR 12 R 12 , -X 4 NR 12 C (NR 12 ) NR 12 R 12 , -X 4 OR 12 , -X 4 SR 12 , -X 4 C (O) OR 12 , -X 4 C (O) R 12 , -X 4 OC (O) R 12 , -X 4 C (O) NR 12 R 12 , -X 4 S (O) 2 NR 12 R 12 , -X 4 NR 12 S (O) 2 R 12 , -X 4 P (O) (OR 12 ) OR 12 , -X 4 OP (O) (OR 12 ) OR 12 , -X 4 NR 12 C (O) R 13 , -X 4 S (O) R 13 , -X 4 C (O) R 13 And -X 4 S (O) 2 R 13 1 to 5 radicals selected from: and / or 1 radical selected from: -R 14 , -X 4 OR 14 , -X 4 SR 14 , -X 4 S (O) R 14 , -X 4 S (O) 2 R 14 , -XC (O) R 14 , -X 4 C (O) OR 14 , -X 4 OC (O) R 14 , -X 4 NR 14 R 12 , -X 4 NR 12 C (O) R 14 , -X 4 NR 12 C (O) OR 14 , -X 4 C (O) NR 14 R 12 , -X 4 S (O) 2 NR 14 R 12 , -X 4 NR 12 S (O) 2 R 14 , -X 4 NR 12 C (O) NR 14 R 12 And -X 4 NR 12 C (NR 12 ) NR 14 R 12 And R 3 And R 4 In which any aliphatic moiety may be further substituted with 1 to 5 radicals independently selected from: cyano, halo, nitro, —NR 12 R 12 , -NR 12 C (O) R 12 , -NR 12 C (O) OR 12 , -NR 12 C (O) NR 12 R 12 , -NR 12 C (NR 12 ) NR 12 R 12 , -OR 12 , -SR 12 , -C (O) OR 12 , -C (O) R 12 , -OC (O) R 12 , -C (O) NR 12 R 12 , -S (O) 2 NR 12 R 12 , -NR 12 S (O) 2 R 12 , -P (O) (OR 12 ) OR 12 , -OP (O) (OR 12 ) OR 12 , -NR 12 C (O) R 13 , -S (O) R 13 And -S (O) 2 R 13 Where X 4 , R 12 , R 13 And R 14 Is as described above;
However, only one bicyclic ring structure is R 3 And R 4 Exists.
[0006]
A second aspect of the invention is a pharmaceutical comprising a formula I or N oxide derivative, an individual isomer or a mixture of isomers thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a mixture with one or more suitable excipients. Acceptable composition.
[0007]
A third aspect of the present invention is a method for treating a disease, wherein inhibition of cathepsin S can prevent, inhibit or ameliorate the pathology and / or symptomology of the disease in an animal, the method comprising: Administering to the animal a therapeutically effective amount of a compound of formula I or an N-oxide derivative thereof, an individual isomer or a mixture of isomers; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0008]
A fourth aspect of the invention is a process for preparing a compound of formula I or an N-oxide derivative, prodrug derivative, protected derivative, individual isomer or a mixture of isomers thereof; and pharmaceutically acceptable salts thereof. is there.
[0009]
(Detailed description of the invention)
(Definition)
Unless otherwise stated, the following terms used in the specification and claims are defined for the purposes of this application and have the following meanings.
[0010]
“Cycloaliphatic” means a moiety characterized by the arrangement of carbon atoms in a closed non-aromatic ring structure having properties resembling those of aliphatic, and may be saturated, or two or more It may be partially unsaturated with double or triple bonds.
[0011]
“Aliphatic” means a moiety characterized by a linear or branched arrangement of the constituent carbon atoms and may be saturated or have more than one double or triple bond Can be partially unsaturated.
[0012]
“Alkyl” by itself means a straight or branched chain, saturated or unsaturated, aliphatic radical having the indicated number of carbons (eg, (C 1-6 ) Alkyl is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylallyl , Ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl and the like). Does an alkyl represented with another radical (such as arylalkyl) mean a linear or branched, saturated or unsaturated, aliphatic divalent radical having the indicated number of atoms? , Or when no atom is indicated, means a bond (eg (C 6-10 Aryl (C 0-3 ) Alkyl includes phenyl, benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl and the like).
[0013]
“Alkylene”, unless otherwise indicated, means a straight or branched, saturated or unsaturated, aliphatic divalent radical having the indicated number of carbon atoms (eg, (C 1-6 ) Alkylene is methylene (—CH 2 -), Ethylene (-CH 2 CH 2 -), Trimethylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), Tetramethylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), 2-butenylene (-CH 2 CH = CHCH 2 -), 2-methyltetramethylene (-CH 2 CH (CH 3 ) CH 2 CH 2 -), Pentamethylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -) Etc.).
[0014]
“Alkylidene” means a straight or branched, saturated or unsaturated, aliphatic divalent radical having the indicated number of carbon atoms (eg, (C 1-6 ) Alkylidene is methylidene (= CH 2 ), Ethylidene (= CHCH 3 ), Isopropylidene (= C (CH 3 ) 2 ), Propylidene (= CHCH) 2 CH 3 ), Arylidene (= CH-CH = CH 2 ) Etc.)
[0015]
“Amino” is a radical —NH 2 Means. Unless indicated otherwise, the compounds of the invention containing amino moieties include protected derivatives thereof. Optimal protecting groups for the amino moiety include acetyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, and the like.
[0016]
“Animal” includes humans, non-human mammals (eg, dogs, cats, rabbits, cows, horses, sheep, goats, pigs, deer, etc.) and non-animals (eg, birds, etc.).
[0017]
“Aromatic” means that the constituent atoms create an unsaturated ring system in which all atoms in the ring system are sp 2 And the total number of pi electrons is equal to 4n + 2.
[0018]
“Aryl” means an assembly of monocyclic or fused bicyclic rings containing the total number of ring carbon atoms indicated, wherein each ring is composed of 6 ring carbon atoms and is aromatic Or form an aromatic ring assembly when fused with the second ring. For example, optionally substituted (C 6-10 Aryl includes, but is not limited to: biphenyl-2-yl, 2-bromophenyl, 2-bromocarbonylphenyl, 2-bromo-5-fluorophenyl, 4-tert-butylphenyl, 4-carbamoyl Phenyl, 4-carboxy-2-nitrophenyl, 2-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chlorocarbonylphenyl, 4-chlorocarbonylphenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 2-chloro-6-fluorophenyl, 4 -Chloro-2-nitrophenyl, 6-chloro-2-nitrophenyl, 2,6-dibromophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2,5-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2-difluoromethoxyphenyl, 3, 5-dimethylphenyl, 2-ethoxyca Bonylphenyl, 2-fluorophenyl, 2-iodophenyl, 4-isopropylphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 5-methyl-2-nitro Phenyl, 4-methylsulfonylphenyl, naphth-2-yl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorophenyl, phenyl, 2- Trifluoromethoxyphenyl, 3-trifluoromethoxyphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-trifluoromethylsulfanylphenyl, 4- Trifluoromethyls Such as phenylsulfanyl phenyl. Substituted as necessary (C as used in this application) 6-10 ) Aryl includes the following: 3-acetylphenyl, 3-tert-butoxycarbonylaminomethylphenyl, biphenyl-4-yl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-methoxyphenyl, naphth-2- Yl, 3-phenoxyphenyl, phenyl and the like.
[0019]
“Bicycloaryl” means a bicyclic ring assembly comprising the indicated number of ring carbon atoms, wherein the ring is linked or fused by a single bond and is at least of the ring comprising the assembly. One is aromatic and any carbocyclic ketone, thioketone or iminoketone derivative thereof (eg (C 9-10 ) Bicycloaryl includes cyclohexylphenyl, 1,2-dihydronaphthyl, 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl and the like. Is).
[0020]
“Carbamoyl” is a radical —C (O) NH. 2 Means. Unless otherwise indicated, the compounds of the invention containing carbamoyl moieties include protected derivatives thereof. Suitable protecting groups for the carbamoyl moiety include acetyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, and the like, and both unprotected and protected derivatives are within the scope of the invention.
[0021]
“Carbocyclic ketone derivative” means a derivative comprising a —C (O) — moiety.
[0022]
“Carboxy” means the radical —C (O) OH. Unless indicated otherwise, the compounds of the invention containing carboxy moieties include protected derivatives thereof. Suitable protecting groups for the carboxy moiety include benzyl, tert-butyl and the like.
[0023]
“Cycloalkyl” refers to the number of ring carbons indicated, and any carbocyclic ketone, thioketone or iminoketone derivative thereof (eg, (C 3-10 ) Cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, 2,5-cyclohexadienyl, bicyclo [2,2,2] octyl, adamantan-1-yl, decahydronaphthyl, oxocyclohexyl, di Examples include oxocyclohexyl, thiocyclohexyl, 2-oxobicyclo [2,2,1] hept-1-yl. ) Containing saturated or partially unsaturated, monocyclic, fused bicyclic or bridged polycyclic rings.
[0024]
“Cycloalkylene” is a divalent saturated or partially unsaturated, monocyclic ring or bridged, including the number of ring carbon atoms indicated and any carbocyclic ketone, thioketone or iminoketone derivative thereof. An assembly of polycyclic rings. For example, “R 1 And R 2 Together with the carbon atom R 1 And R 2 Adhering to both, (C 3-8 Examples of “) form cycloalkylene” include, but are not limited to:
[0025]
[Chemical 2]
[0026]
“Disease” specifically includes any unhealthy animal or part thereof and can be caused by or associated with a medical or veterinary therapy applied to the animal (ie, an unhealthy condition (ie , “Side effects” of such treatments).
[0027]
“Halo” means fluoro, chloro, bromo or iodo.
[0028]
“Halo-substituted alkyl” as an isolated group or part of a larger group means “alkyl” substituted by one or more “halo” atoms, and such terms are defined herein. . Halo-substituted alkyl includes haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, perhaloalkyl, etc. (eg, halo-substituted (C 1-3 ) Alkyl includes chloromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2,2,2-trifluoro-1,1-dichloroethyl and the like. ).
[0029]
The “heteroatom moiety” includes —N═, —NR—, —O—, —S— or —S (O). 2 Where R is hydrogen, (C 1-6 ) Alkyl or protecting group.
[0030]
“Heterocycloalkylene” means cycloalkylene, as defined herein, provided that one or more of the indicated ring member carbon atoms is —N═, —NR—, —O—, —S—. Or -S (O) 2 Substituted by a heteroatom moiety selected from: wherein R is hydrogen or (C 1-6 ) Alkyl. For example, “R 1 And R 2 Together with the carbon atom R 1 And R 2 Adhering to both, (C 3-8 Examples of “) form cycloalkylene” include, but are not limited to:
[0031]
[Chemical Formula 3]
[0032]
Where R is hydrogen and (C 1-6 ) Alkyl or protecting group.
[0033]
“Heteroaryl”, as defined in this application, means aryl, provided that one or more of the ring carbon atoms indicated is from —N═, —NR—, —O—, or —S—. Replaced by the selected heteroatom moiety. Where R is hydrogen and (C 1-6 ) Alkyl, protecting group, or the free valence used as the point of attachment to the ring nitrogen, and each ring consists of 5 to 6 ring atoms. For example, as used in this application, an optionally substituted hetero (C 5-10 ) As aryl, 4-amino-2-hydroxypyrimidin-5-yl, benzothiazol-2-yl, 1H-benzimidazol-2-yl, 2-bromopyrid-5-yl, 5-bromopyrid-2-yl, 4-carbamoylthiazol-2-yl, 3-carboxypyrid-4-yl, 5-carboxy-2,6-dimethylpyrid-3-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-ethoxy-2 , 6-Dimethylpyrid-3-yl, 5-fluoro-6-hydroxypyrimidin-4-yl, fur-2-yl, fl-3-yl, 5-hydroxy-4,6-dimethylpyrid-3-yl, 8- Hydroxy-5,7-dimethylquinolin-2-yl, 5-hydroxymethylisoxazol-3-yl, 3-hydroxy-6-methylpyrido- -Yl, 3-hydroxypyrid-2-yl, 1H-imidazol-2-yl, 1H-imidazol-4-yl, 1H-indol-3-yl, isothiazol-4-yl, isoxazol-4-yl 2-methylfur-3-yl, 5-methylfur-2-yl, 1-methyl-1H-imidazol-2-yl, 5-methyl-3H-imidazol-4-yl, 5-methylisoxazol-3-yl 5-methyl-2H-pyrazol-3-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 4-methylpyrid-2-yl, 5-methylpyrid-2-yl, 6-methylpyrid-2-yl, 2-methylpyrid-3 -Yl, 2-methylthiazol-4-yl, 5-nitropyrid-2-yl, 2H-pyrazol-3-yl, 3H-pyrazol-4-yl, pyridazine- -Yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 5-pyrid-3-yl-2H- [1,2,4] triazol-3-yl, pyrimidin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, 1H-pyrrol-3-yl, quinolin-2-yl, 1H-tetrazol-5-yl, thiazol-2-yl, thiazol-5-yl, thien-2-yl, thien-3- , 2H- [1,2,4] triazol-3-yl, 3H- [1,2,3] triazol-4-yl, 5-trifluoromethylpyrid-2-yl, and the like, It is not limited to these. Suitable protecting groups include tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl, and the like. R 4 As used in this application to define an optionally substituted hetero (C 5-l0 ) As aryl, benzofur-2-yl, fl-2-yl, fl-3-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, quinolyl-2-yl, quinolyl-3-yl, thien-2 -Yl, thien-3-yl, and the like.
[0034]
“Heterobicycloaryl”, as defined in this application, means bicycloaryl and any such carbocyclic ketone derivative, thioketone derivative, or iminoketone derivative, provided that one or more of the ring carbons indicated. An atom is replaced with a heteroatom moiety selected from —N═, —NR—, —O— or —S—, wherein R is hydrogen, (C 1-6 ) Indicates a free electron valence that is an alkyl, a protecting group, or used as a point of attachment to the ring nitrogen. For example, as used in this application, an optionally substituted hetero (C 8-10 ) Bicycloaryl includes, but is not limited to, 2-amino-4-oxo-3,4-dihydropteridin-6-yl, and the like. In general, the term “heterobicycloaryl” as used in this application is, for example, benzo [1,3] dioxol-5-yl, 3,4-dihydro-2H- [1,8] naphthyridinyl. 3,4-dihydro-2H-quinolinyl, 2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-quinazolinyl, 1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,2 ′] bipyridinyl, 3- Oxo-2,3-dihydrobenzo [1,4] oxazinyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl, and the like.
[0035]
“Heterocycloalkyl”, as defined in this application, means cycloalkyl and any such carbocyclic ketone derivative, thioketone derivative, or iminoketone derivative, provided that one or more of the ring carbons indicated. An atom is substituted with a heteroatom moiety selected from —N═, —NR—, —O— or —S—, wherein R is hydrogen, (C 1-6 ) Alkyl, protecting group, or the free valence used as the point of attachment to the ring nitrogen (eg, the term “hetero (C 5-10 ) Examples of cycloalkyl include imidazolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, quinuclidinyl, and the like. Suitable protecting groups include tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl, and the like. Both unprotected and protected derivatives are within the scope of the present invention.
[0036]
“Hydroxy” refers to the —OH radical. Unless otherwise stated, compounds of the invention containing hydroxy radicals include this protected derivative. Suitable protecting groups for the hydroxy moiety include benzyl and the like.
[0037]
“Iminoketone derivative” means a derivative comprising a —C (NR) — moiety, wherein R is hydrogen or (C 1-6 ) Alkyl.
[0038]
“Isomers” mean compounds of Formula I that have the same molecular formula, but differ in the nature or sequence of bonding of their atoms or in the arrangement of their atoms in space. Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are termed “stereoisomers”. Stereoisomers that are not mirror images of one another are termed “diastereomers” and stereoisomers that are non-superimposable mirror images are termed “enantiomers” or sometimes “optical isomers”. A carbon atom bonded to four nonidentical substituents is termed a “chiral center”. A compound with one chiral center having two mirror image forms of opposite chirality is called a “racemic mixture”. Compounds with more than one chiral center are 2 n-1 With one enantiomeric pair, where n is the number of chiral centers. Compounds having more than one chiral center can exist as ethers of individual diastereomers or as mixtures of diastereomers (which are referred to as “mixtures of diastereomers”). If one chiral center is present, stereoisomers can be characterized by the absolute structure of that chiral center. Absolute structure refers to the spatial arrangement of substituents attached to the chiral center. Enantiomers are characterized by the absolute structure of their chiral centers and are described by Cahn, Ingold and Prelog R- and S-order definitions. The conventions for stereochemistry nomenclature, methods for determination of stereochemistry, and separation of stereoisomers are well known in the art (eg, “Advanced Organic Chemistry”, 4th edition, March, Jerry, John). (See Wiley & Sons, New York, 1992). It is understood that the names and figures used in this application to describe the compounds of formula I are meant to encompass any and all possible stereoisomers. Thus, for example, the name N- [1- (1-benzylcarbamoyl-methanoyl) -propyl] -4-morpholin-4-yl-4-oxo-2-phenylmethanesulfonylmethyl-butyramide is N-[(S ) -L- (l-benzylcarbamoyl-methanoyl) -propyl] -4-morpholin-4-yl-4-oxo-2-phenylmethanesulfonylmethyl-butyramide, and N-[(R) -l- (l- Benzylcarbamoyl-methanoyl) -propyl] -4-morpholin-4-yl-4-oxo-2-phenylmethanesulfonylmethyl-butyramide and any mixtures thereof, racemic mixtures and the like.
[0039]
“Ketone derivative” means a derivative containing a —C (O) — moiety. For example, X in this application 3 May be 2-acetoxy-azetidin-3-yl. X in this example 3 The “carbocyclic ketone derivative” is 2-acetoxy-4-oxo-azetidin-3-yl (see Table 3, C32).
“Nitro” means —NO 2 Means radical.
[0040]
“Optional” or “optionally” means that the events or situations described thereafter may or may not occur, as well as the description of these events or situations Is meant to include examples that occur and those that do not. For example, the phrase “where R 3 And R 4 Any alicyclic or aromatic ring system within can be further substituted by 1 to 5 radicals ... " 3 And R 4 May or may not be substituted to fall within the scope of the invention.
[0041]
“Oxoalkyl” means an alkyl in which one of the indicated carbon atoms is replaced with an oxygen group (—O—), as described above (eg, oxo (C 2-6 ) Alkyl includes methoxymethyl and the like.
[0042]
“N-oxide derivative” means a derivative of a compound of formula I where the nitrogen is in the oxidized state (ie, O—N) and has the desired pharmacological activity.
[0043]
“Pathology” of a disease means the essential nature, cause and development of the disease, as well as structural and functional changes resulting from the disease process.
[0044]
“Pharmaceutically acceptable” is useful for preparing pharmaceutical compositions that are generally safe, non-toxic, and biologically or otherwise undesirable. And that it is acceptable for veterinary use and human pharmaceutical use.
[0045]
“Pharmaceutically acceptable salt” means a salt of a compound of formula I, as defined above, which is pharmaceutically acceptable and has the desired pharmacological activity. Such salts include acid addition salts formed with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.); or organic acids (eg, acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, Heptanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, butyric acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, o- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, Cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, p -Toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, 4-methylbicyclo [2.2.2] oct-2-ene- l-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4,4′-methylenebis (3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid), 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tert-butylacetic acid, laurylsulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid , Hydroxy naphthoic acid, salicylic acid, stearic acid, muconic acid, etc.).
[0046]
Pharmaceutically acceptable salts also include base addition salts that can be formed where the presence of acid protons can react with an inorganic or organic base. Acceptable inorganic bases include sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium hydroxide, aluminum hydroxide and calcium hydroxide. Acceptable organic bases include ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine, N-methylglucamine, and the like.
[0047]
“Prodrug” means a compound that is convertible into a compound of Formula I by metabolic means in vivo (eg, by hydrolysis). For example, an ester of a compound of formula I that contains a hydroxy group may be convertible to its parent molecule by in vivo hydrolysis. Alternatively, an ester of a compound of formula I that contains a carboxy group may be convertible to its parent molecule by in vivo hydrolysis. Suitable esters of compounds of formula I containing hydroxy groups are, for example, acetate, citrate, lactate, tartrate, malonate, oxalate, salicylate, propionate, succinate, fumarate, maleate, methylene-bis-b-hydroxynaphthoate, Geniates, isothionate, di-p-toluoyl tartrate, methane sulfonate, ethane sulfonate, benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, cyclohexyl sulfamate, and quinate. Suitable esters of compounds of formula I containing a carboxy group are, for example, F.I. J. et al. Leinweber, Drug Metab. Res. 1987, 18, 379 pages. A particularly useful class of esters of compounds of the formula I that contain a hydroxy group is Bundgaard et al. Med. Chem. 1989, 32, 2503-2507, and can be formed from an acid moiety selected from esters and substituted (aminomethyl) -benzoates (eg, two alkyl groups can be combined and / or Dialkylamino-methylbenzoates, which can be interrupted by oxygen atoms or optionally substituted nitrogen atoms (eg alkylated nitrogen atoms), more particularly (morpholino-methyl) benzoates (eg 3- (morpholinomethyl) -Benzoate or 4- (morpholinomethyl) -benzoate), and (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoate (eg 3- (4-alkylpiperazin-1-yl) -benzoate or 4- (4-alkylpiperazine) -1-yl) -benzoate) That.
[0048]
“Protected derivative” means a derivative of a compound of formula I in which the reactive site is blocked with a protecting group. Protected derivatives of compounds of formula I can be useful in the preparation of compounds of formula I or can themselves be active cathepsin S inhibitors. A comprehensive list of suitable protecting groups can be found in T.W. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. Can be found in 1999.
[0049]
“Therapeutically effective amount” means an amount that, when administered to an animal for treating a disease, is sufficient to effect such treatment for the disease.
[0050]
“Thioketone derivative” means a derivative containing a —C (S) — moiety.
[0051]
“Treatment” or “treating” means any administration of a compound of the invention and includes the following: (1) The disease can be predicted but still experienced the pathology or gross symptoms of the disease Preventing the occurrence of the disease in an animal that is neither presenting nor presenting; (2) inhibiting the disease in an animal experiencing or presenting the pathology or general symptoms of the disease (ie, the pathology and (Or stop further progression of gross symptoms), or (3) ameliorate the disease in an animal experiencing or presenting the pathology or gross symptoms of the disease (ie, the pathology and / or Reversing general symptoms).
[0052]
(Nomenclature :)
As used in the preparation, the compounds of formula I and their intermediates and starting materials have reduced characteristic groups relative to citations as principle groups such as the following (acids, esters, amides, etc.) Named according to the IUPAC convention of nomenclature with priority. Alternatively, the compound is named by AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, Inc.). For example, X 1 -NHC (R 1 ) (R 2 ) X 2 (R 1 And R 2 Are each hydrogen) and X 2 Is cyano and R 3 Is cyclohexylmethyl and R 4 A compound of formula I wherein is a phenylamino; ie a compound having the structure:
[0053]
[Formula 4]
[0054]
Is named N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-phenyl-malonamide.
[0055]
(Preferred embodiment of the present invention)
While the broadest definition of the invention is set forth in the Summary section of the invention, certain aspects of the invention are preferred. For example, X 1 Is —NHC (R 1 ) (R 2 ) X 2 Or -NHX 3 X 2 Is cyano, -C (O) X 3 , -C (O) CF 3 , -C (O) CF 2 CF 2 R 9 , -CH = CHS (O) 2 R 5 , -C (O) CF 2 C (O) NR 5 R 5 , -C (O) C (O) NR 5 R 6 , -C (O) C (O) OR 5 , -C (O) CH 2 OR 5 , -C (O) CH 2 N (R 6 ) SO 2 R 5 Or -C (O) C (O) R 5 Where: R 5 And R 6 Is as described above; X 3 Is a heteromonocyclic ring containing 4 to 6 member atoms, or a fused heterobicyclo ring system containing 8 to 14 member atoms, and any of these carbocyclic ketone derivatives, iminoketone derivatives or thioketones Including derivatives; where R 5 , X 2 Or X 3 In which any alicyclic or aromatic ring system is (C l-6 ) Alkyl or -X 4 OC (O) R 12 1 to 5 radicals independently selected from and / or -R 14 , -X 4 C (O) R 14 Or -X 4 OC (O) R 14 Can be further substituted by one radical selected from: 4 , R 12 And R 14 Is as above; R 1 Is hydrogen or (C 1-6 ) Alkyl and R 2 Is hydrogen, -X 4 OR 12 , (C 5-10 ) Heteroaryl (C 0-6 ) Alkyl, (C 5-10 Aryl (C 0-6 ) Alkyl, (C 5-10 ) Cycloalkyl (C 0-6 ) Alkyl, (C 5-10 ) Heterocycloalkyl (C 0-6 ) Alkyl or (C 1-6 ) Alkyl; or R 1 And R 2 Is R 1 And R 2 Together with the carbon atom to which both are attached, (C 3-8 ) Cycloalkylene or (C 3-8 ) Forming a heterocycloalkylene; wherein R 2 Any heteroaryl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylene or heterocycloalkylene is (C 1-6 ) Optionally substituted with 1 to 3 radicals independently selected from alkyl and hydroxy; R 3 Is -CH 2 X 5 Where X 5 Is independently at each occurrence, -X 4 SR 12 , -X 4 C (O) NR 12 R 12 , -X 4 S (O) 2 R 13 , -X 4 C (O) R 13 , -X 4 SR 14 , -X 4 R 12 , -R 12 , -X 4 S (O) 2 R 14 , -X 4 C (O) R 14 , -X 4 C (O) NR 14 R 12 Where X is selected 4 , R 12 , R 13 And R 14 Is as defined above; R 4 Is -NR 6 R 6 , -NR 6 R 14 , -NR 6 R 15 Or -NR 6 X 5 C (O) R 14 Where R 6 , X 5 And R 14 Is as above and R 15 Is hydrogen,-(C 1-6 ) Alkyl or -X 5 OR 6 Where X 5 Is as described above; or R 6 And R l5 Is R 6 And R 15 Together with the nitrogen atom to which 5-10 ) Cycloalkyl, hetero (C 5-10 ) Aryl or hetero (C 8-10 ) Forming a bicycloaryl; where R 3 And R 4 In any alicyclic or aromatic ring system, C ( 1-6 ) Alkyl, cyano, halo, nitro, halo substituted (C 1-4 ) Alkyl, -X 4 OR 12 , -X 4 C (O) OR 12 , -X 4 C (O) R 13 , -X 4 C (O) NR 12 R 12 , -X 4 NR 12 S (O) 2 R 12 1 to 5 radicals independently selected from: and / or -R 14 , -X 4 OR 14 And -X 4 C (O) NR 14 R 12 Further substituted by one radical selected from: R 3 And R 4 In which any aliphatic moiety may be further substituted by 1 to 5 radicals independently selected from cyano; 4 , R 12 , R 13 And R 14 Is as above; provided that only one ring structure is R 3 Or R 4 Exists within.
[0056]
In particular, X 1 Is —NHC (R 1 ) (R 2 ) X 2 Or -NHX 3 X 2 Is cyano, -C (O) X 3 , -CF 3 , -CF 2 CF 3 (E) -2-benzenesulfonyl-vinyl, 2-dimethylcarbamoyl-2, 2-difluoro-acetyl, 1-benzylcarbamoyl-methanoyl, 1-benzyloxy (oxalyl), 2-benzyloxy-acetyl, 2-benzene Sulfonylamino-ethanoyl, or 2-oxo-2-phenyl-ethanoyl; X 3 1H-benzoimidazol-2-yl, pyrimidin-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl, pyridazin-3-yl, 3-phenyl- [1,2,4] oxadi Azol-5-yl, 3-ethyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl, 2-methyl-4-oxo-tetrahydro-furan-3-yl, 2-ethyl-4-oxo-tetrahydro -Furan-3-yl, 4-oxo-1- (1-phenyl-methanoyl) -pyrrolidin-3-yl or (S) -2-acetoxy-4-oxo-azetidin-3-yl; R 1 Is hydrogen or methyl and R 2 Is hydrogen, methoxymethyl, (C 1-6 ) Alkyl, phenethyl, thiophen-2-yl or 5-methyl-furan-2-yl, or (ii) R 1 And R 2 Is R 1 And R 2 Together with the carbon atoms to which they are attached form cyclopropylene, tetrahydro-pyran-4-ylene or methyl-piperidin-4-ylene.
[0057]
R 3 Is more preferably thiophene-2-sulfonylmethyl, 3-chloro-2-fluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, benzenesulfonylmethyl, phenylmethanesulfonylmethyl, 2- (1,1-difluoro-methoxy) -phenylmethanesulfonylmethyl. 2-benzenesulfonyl-ethyl, 2- (pyridine-2-sulfonyl) -ethyl, 2- (pyridine-4-sulfonyl) -ethyl, 2-phenylmethanesulfonyl-ethyl, oxy-pyridin-2-ylmethanesulfonylmethyl , Prop-2-ene-1-sulfonylmethyl, 4-methoxy-phenylmethanesulfonylmethyl, p-tolylmethanesulfonylmethyl, 4-chloro-phenylmethanesulfonylmethyl, o-tolylmethanesulfonylmethyl, 3,5-dimethyl- Phenyl Tansulfonylmethyl, 4-trifluoromethyl-phenylmethanesulfonylmethyl, 4-trifluoromethoxy-phenylmethanesulfonylmethyl, 2-bromo-phenylmethanesulfonylmethyl, pyridin-2-ylmethanesulfonylmethyl, pyridin-3-ylmethane Sulfonylmethyl, pyridin-4-ylmethanesulfonylmethyl, naphthalen-2-ylmethanesulfonylmethyl, 3-methyl-phenylmethanesulfonylmethyl, 3-trifluoromethyl-phenylmethanesulfonylmethyl, 3-trifluoromethoxy-phenylmethanesulfonyl Methyl, 4-fluoro-2-trifluoromethoxy-phenylmethanesulfonylmethyl, 2-fluoro-6-trifluoromethyl-phenylmethanesulfonylmethyl, 3-chloro-phenyl Nylmethanesulfonylmethyl, 2-fluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2-trifluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2-cyano-phenylmethanesulfonylmethyl, 4-tert-butyl-phenylmethanesulfonylmethyl, 2-fluoro-3- Methyl-phenylmethanesulfonylmethyl, 3-fluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 4-fluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2-chloro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,5-difluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,6-difluoro -Phenylmethanesulfonylmethyl, 2,5-dichloro-phenylmethanesulfonylmethyl, 3,4-dichloro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2- (1,1-difluoro-methoxy) -phenyl Methanesulfonylmethyl, 2-cyano-phenylmethanesulfonylmethyl, 3-cyano-phenylmethanesulfonylmethyl, 2-trifluoromethoxy-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,3-difluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,5-difluoro- Phenylmethanesulfonylmethyl, biphenyl-2-ylmethanesulfonylmethyl, cyclohexylmethyl, 3-fluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 3,4-difluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,4-difluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2, 4,6-trifluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,4,5-trifluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,3,4-trifluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2, 3,5-trifluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,5,6-trifluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2-chloro-5-trifluoromethylphenylmethanesulfonylmethyl, 2-methyl-propane-1-sulfonyl, 2-fluoro-3-trifluoromethylphenylmethanesulfonylmethyl, 2-fluoro-4-trifluoromethylphenylmethanesulfonylmethyl, 2-fluoro-5-trifluoromethylphenylmethanesulfonylmethyl, 4-fluoro-3-trifluoro Methylphenylmethanesulfonylmethyl, 2-methoxy-phenylmethanesulfonylmethyl, 3,5-bis-trifluoromethyl-phenylmethanesulfonylmethyl, 4-difluoromethoxy-phenylmethanesulfonylmethyl, 2-diph Oromethoxy-phenylmethanesulfonylmethyl, 3-difluoromethoxy-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,6-dichloro-phenylmethanesulfonylmethyl, biphenyl-4-ylmethanesulfonylmethyl, 3,5-dimethyl-isoxazol-4-ylmethane Sulfonylmethyl, 5-chloro-thiophen-2-ylmethanesulfonylmethyl, 2- [4- (1,1-difluoro-methoxy) -benzenesulfonyl] -ethyl, 2- [2- (1,1-difluoro-methoxy) ) -Benzenesulfonyl] -ethyl, 2- [3- (1,1-difluoro-methoxy) -benzenesulfonyl] -ethyl, 2- (4-trifluoromethoxy-benzenesulfonyl) -ethyl, 2- (3-tri Fluoromethoxy-benzenesulfonyl) -ethyl, 2- (2-trifluoromethoxy-benzenesulfonyl) -ethyl, (cyanomethyl-methyl-carbamoyl) -methyl, butyl, biphenyl-3-ylmethyl, 2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl, 2-benzene Sulfonyl-ethyl, isobutylsulfanylmethyl, 2-phenylsulfanyl-ethyl, cyclohexylmethanesulfonylmethyl, 2-cyclohexyl-ethanesulfonyl, benzyl, naphthalen-2-yl, benzylsulfanylmethyl, 2-trifluoromethyl-benzylsulfanylmethyl, 5 -Bromo-thiophen-2-ylmethyl, phenylsulfanyl-ethyl, and cyclopropylmethanesulfonylmethyl.
[0058]
More preferred R 4 Are phenylamino, benzylamino, 4-phenoxy-phenylamino, phenethylamino, 3-phenyl-propylamino, morpholin-4-yl, cyclohexylamino, naphthalen-1-ylmethyl-amino, pyridin-3-ylamino, 6- Methoxy-pyridin-3-ylamino, diisobutylamino, 4-nitro-benzylamino, 2-thiophen-2-yl-ethylamino, 3-phenoxy-phenylamino, cyanomethylamino, (pyridin-3-ylmethyl) -amino, 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-ylamino, 2-pyridin-2-yl-ethylamino, 2,3-dihydro-indol-1-yl, 3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2 -Yl, cyclohexylmethyl-amino, 2-methoxy Benzylamino, 1-phenyl-ethylamino, (pyridin-4-ylmethyl) -amino, benzyl-methyl-amino, 3-nitro-benzylamino, 4-methoxy-phenylamino, 3-carbamoyl-phenylamino, 4-carbamoyl -Phenylamino, (tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -amino, 3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl, dimethylamino, butylmethylamino, diisopropylamino, propylmethylamino, 1- (benzoxazole- 2-carbonyl) -propylamino and isobutylmethylamino.
[0059]
The indications of preferred embodiments shown above are meant to encompass all combinations of specific groups and preferred groups.
[0060]
Certain compounds of the present invention are represented by the acyl carbon atom (C1) of one fragment (A1-A37) shown in Table 1. * ) For the methine carbon atom (B1 to B88) of one fragment shown in Table 2 ( * CH * ) And the methine carbon atom of one fragment (B1-B88) shown in Table 2 (B1-B88) * CH * ) For the acyl carbon atom (C1) of one fragment (C1-C36) shown in Table 3. * Selected from the compounds formed by linking to.
[0061]
The following table is intended to provide guidance for better implementing the present invention. However, these do not limit the scope of the present invention. Those skilled in the art will link one fragment shown in Table 1 to any one fragment shown in Table 2, and then convert the fragment shown in Table 2 to any one fragment shown in Table 3. Certain compounds can be made selectively by linking.
[0062]
(Table 1)
[0063]
[Table 1-1]
[0064]
[Table 1-2]
[0065]
(Table 2)
[0066]
[Table 2-1]
[0067]
[Table 2-2]
[0068]
[Table 2-3]
[0069]
[Table 2-4]
[0070]
[Table 2-5]
[0071]
(Table 3)
[0072]
[Table 3-1]
[0073]
[Table 3-2]
[0074]
[Table 3-3]
[0075]
Thus, for example, in Table 4, the compound indicated as A2-B45-C35 is the product of the combination of Group A2 in Table 1, Group B45 in Table 2, and Group C35 in Table 3, ie, N- [1- (1 -Benzoxazol-2-yl-methanoyl) -3-phenyl-propyl] -N'-benzyl-2-cyclohexylmethyl-malonamide:
[0076]
[Chemical formula 5]
[0077]
It is.
[0078]
Further preferred are compounds of formula I selected from the following group:
2-butyl-N-cyanomethyl-N′-phenyl-malonamide (compound 1; indicated as A1-B88-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-phenyl-malonamide (compound 2; indicated as Al-B45-Cl);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-phenethyl-malonamide (compound 3; indicated as A4-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-pyridin-4-ylmethyl-malonamide (compound 4; indicated as A24-B45-C1);
N- [1- (benzoxazole-2-carbonyl) -3-phenyl-propyl] -N′-benzyl-2-cyclohexylmethyl-malonamide (compound 5; indicated as A2-B45-C35);
N-cyanomethyl-N′-cyclohexyl-2-cyclohexylmethyl-malonamide (Compound 6; designated as A7-B45-C1);
N-benzyl-N′-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-malonamide (compound 7; indicated as A2-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(4-phenoxy-phenyl) -malonamide (compound 8; indicated as A3-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(3-phenyl-propyl) -malonamide (compound 9; indicated as A5-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyanohexylmethyl-3-morpholin-4-yl-3-oxo-propionamide (Compound 10; designated A6-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-naphthalen-1-ylmethyl-malonamide (compound 11; indicated as A8-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-pyridin-3-yl-malonamide (compound 12; indicated as A9-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′, N′-diisobutyl-malonamide (compound 13; indicated as A11-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′, N′-diisopropyl-malonamide (compound 14; indicated as A36-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(6-methoxy-pyridin-3-yl) -malonamide (compound 15; indicated as A10-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(2-thiophen-2-yl-ethyl) -malonamide (compound 16; indicated as A13-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(3-phenoxy-phenyl) -malonamide (compound 17; indicated as A14-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(4-nitro-benzyl) -malonamide (compound 18; indicated as A12-B45-C1);
N, N′-bis-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-malonamide (compound 19; indicated as A15-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yl) malonamide (compound 20; indicated as A17-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(2-pyridin-2-yl-ethyl) -malonamide (compound 21; indicated as A18-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-3- (2,3-dihydro-indol-1-yl) -3-oxopropionamide (compound 22; indicated as A19-B45-Cl);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-3- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -3-oxo-propionamide (compound 23; indicated as A20-B45-C1);
N-cyanomethyl-2, N′-bis-cyclohexylmethyl-malonamide (compound 24; indicated as A21-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(2-methoxy-benzyl) -malonamide (compound 25; indicated as A22-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(1-phenyl-ethyl) -malonamide (compound 26; indicated as A23-B45-C1);
N-benzyl-N′-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N-methyl-malonamide (compound 27; indicated as A25-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(3-nitro-benzyl) -malonamide (compound 28; indicated as A26-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(4-methoxy-benzyl) -malonamide (compound 29; indicated as A27-B45-C1);
N- (3-carbamoyl-phenyl) -N′-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-malonamide (compound 30; indicated as A28-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-pyridin-3-ylmethyl-malonamide (compound 31; indicated as A16-B45-C1);
N- (4-carbamoylphenyl) -N′-cyanomethyl-2-cyclohexylmethylmalonamide (compound 32; indicated as A29-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-tetrahydrofur-2-ylmethylmalonamide (compound 33; indicated as A30-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-3- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -3-oxopropionamide (compound 34; indicated as A31-B45-C1);
N-tert-butyl-N′-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N-methylmalonamide (compound 35; indicated as A35-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-methyl-N′-propylmalonamide (Compound 36; designated as A34-B45-C1);
N-butyl-N′-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N-methylmalonamide (Compound 37; designated A33-B45-C1);
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′, N′-dimethylmalonamide (Compound 38; denoted as A32-B45-C1);
N-benzyl-N′-cyanomethyl-2- (2-phenylsulfanylmethyl) malonamide (compound 39; indicated as A2-B80-C1);
2- (2-phenylsulfonylethyl) -N-benzyl-N′-cyanomethylmalonamide (Compound 40; indicated as A2-B6-C1);
2- (2-Benzenesulfonyl-ethyl) -N-[(S) -1- (1-benzoxazol-2-yl-methanoyl) -pentyl] -N′-benzyl-malonamide (Compound 41; A2-B6- C12);
N, N′-bis-[(S) -1- (1-benzoxazol-2-yl-methanoyl) -propyl] -2-cyclohexylmethylmalonamide (compound 42; indicated as A37-B45-C13); And N oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual stereoisomers and mixtures of isomers thereof; and pharmaceutically acceptable salts and solvates of such compounds (eg, hydrates) ) And N oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual stereoisomers and mixtures of these isomers.
[0079]
(Pharmacology and efficacy :)
The compounds of the present invention are selective inhibitors of cathepsin S and as such are useful for treating diseases in which cathepsin S activity contributes to the pathology and / or symptomatology of the disease. For example, the compounds of the present invention include autoimmune disorders (juvenile-onset diabetes, multiple sclerosis, pemphigus vulgaris, Graves' disease, myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, and Hashimoto's thyroiditis. Are useful for the treatment of allergic disorders (including but not limited to asthma) and alloimmune responses (including but not limited to tissue transplants or tissue grafts).
[0080]
Cathepsin S is also associated with excessive elastosis (eg, chronic obstructive pulmonary disease (eg, emphysema), excessive airway elastosis in bronchiolitis, asthma and bronchitis, pneumonia and cardiovascular disease (eg, plaque rupture and atheroma). Involved in disability including)). Cathepsin S is involved in myofibril formation and therefore inhibitors of cathepsin S are useful for the treatment of systemic amyloidosis.
[0081]
The cysteine protease inhibitory activity of the compounds of the present invention can be determined by methods known to those skilled in the art. In vitro assays suitable for measuring protease activity and its inhibition by test compounds are known. Typically, this assay measures protease-induced hydrolysis of peptide-based substrates. Details of the assay for measuring protease inhibitory activity are shown in Examples 6-9 below.
[0082]
(Administration and pharmaceutical composition)
In general, the compounds of formula I are administered in a therapeutically effective amount, either alone or in combination with one or more therapeutic agents, in any conventional and acceptable manner known in the art. A therapeutically effective amount can vary widely depending on the severity of the disease, the age and relative health of the subject, the potency of the compound used and other factors. For example, a therapeutically effective amount of a compound of Formula I is from about 1 μg / kg body weight per day to about 1 mg / kg body weight per day, typically about 10 μg / kg / day. Up to about 0.1 mg / kg / day. Thus, a therapeutically effective amount for an 80 kg human patient can range from about 100 μg / day to about 100 mg / day, typically from about 1 μg / day to about 10 mg / day. In general, one of ordinary skill in the art, relying on personal knowledge and the present disclosure, can ascertain a therapeutically effective amount of a compound of Formula I for treating a given disease.
[0083]
The compound of formula I can be administered as a pharmaceutical composition by one of the following routes: oral, systemic (eg, transdermal, intranasal, or suppository) or parenteral Routes (eg, intramuscular route, venous route or subcutaneous route). The composition may take the form of tablets, pills, capsules, semi-solids, powders, sustained release formulations, solutions, suspensions, elixirs, aerosols, or any other suitable composition, In general, the compound of formula I is contained together with at least one pharmaceutically acceptable excipient. Acceptable excipients are non-toxic, assist in administration and do not adversely affect the therapeutic effect of the active ingredient. Such excipients can be gaseous excipients generally available to those skilled in the art for any solid, liquid, semi-solid, or aerosol composition.
[0084]
Solid pharmaceutical excipients include starch, cellulose, talc, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, magnesium stearate, sodium stearate, glycerol monostearate, sodium chloride, dried Examples include skim milk. Liquid and semi-solid excipients include water, ethanol, glycerol, propylene glycol and various oils (including petroleum, animal, vegetable or synthetic sources such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc.) Can be selected. Preferred liquid carriers (especially for injectable solutions) include water, saline, aqueous dextrose and glycols.
[0085]
In the composition, the amount of the compound of formula I can vary widely depending on the type of composition, the size of the unit dose, the type of excipient and other factors known to those skilled in the pharmaceutical arts. . In general, a composition of a compound of formula I for treating a given disease contains 0.01% to 10%, preferably 0.3% to 1%, by weight of the active ingredient, with the remainder Is an excipient. Preferably, the pharmaceutical composition is administered in a single dose for continuous treatment, or in a single dose as appropriate when symptom relief is particularly needed. An exemplary pharmaceutical composition comprising a compound of formula I is described in Example 10.
[0086]
(Chemistry :)
(Process for making compounds of formula I :)
The compounds of the present invention can be prepared by the application or adaptation of known methods, including known methods that have been previously used or described in the literature (eg, RC Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989).
[0087]
In the reactions described hereinbelow, reactive functional groups (eg, hydroxy, amino, imino, thio or carboxy groups, where these groups are desired in the final product) It may be necessary to protect and avoid unwanted participation of these groups in the reaction. Conventional protecting groups can be used in accordance with standard practice. For example, T.W. W. Greene and P.M. G. M.M. See Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry,” John Wiley and Sons, 1991.
[0088]
X 1 -NHC (R 1 ) (R 2 ) X 2 The compound of formula I, which is
[0089]
[Chemical 6]
[0090]
Where X 2 , R 1 , R 2 , R 3 And R 4 Is as described in the gist of the invention.
[0091]
The compound of formula I is a compound of formula 2 2 CR 1 R 2 X 2 Can be prepared by condensation with a compound of This condensation reaction may be carried out using a suitable coupling agent (eg, benzotriazol-1-yloxytrispyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP®), 1- 1 in a suitable solvent (such as N-methylpyrrolidinone). (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), O-benzotriazol-1-yl-N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 1, 3-dicyclohexyl-carbodiimide (DCC) etc.) and optionally a suitable catalyst (eg 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) etc.) and non-nucleophilic Bases such as N-methylmorpholine, As ethylamine, or using these any suitable combination), it takes 3-10 hours to complete the brought about to obtain, and the reaction at ambient temperature. A detailed description of the synthesis of compounds of formula I according to the process in Reaction Scheme 1 is given in the examples below.
[0092]
X 1 -NHX 3 The compound of formula I which is is represented by the following reaction scheme 2:
[0093]
[Chemical 7]
[0094]
Where X 3 , R 3 And R 4 Is as described in the gist of the invention.
[0095]
The compound of formula I is a compound of formula 2 2 X 3 Can be prepared by condensation with a compound of This condensation reaction is carried out at ambient temperature with a suitable coupling agent (eg benzotriazol-1-yloxytrispyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP®) in a suitable solvent such as N-methylpyrrolidinone. ), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), O-benzotriazol-1-yl-N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU) ), 1,3-dicyclohexyl-carbodiimide (DCC), etc.) and optionally suitable catalysts (eg 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) etc.) and non- Nucleophilic bases (eg N-methylmol Phosphorus, triethylamine and the like, or resulting effected using these any suitable combination), and requires 3 to 10 hours to complete the reaction. A detailed description of the synthesis of compounds of formula I according to the process in Reaction Scheme 1 is given in the examples below.
[0096]
(Further process for preparing compounds of formula I :)
A compound of formula I can be prepared as a pharmaceutically acceptable acid addition salt by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid. Alternatively, a pharmaceutically acceptable base addition salt of a compound of formula I can be prepared by reacting the free acid form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic base. Inorganic and organic acids and inorganic and organic bases suitable for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula I are set forth in the definitions section of this application. Alternatively, salt forms of the compounds of formula I can be prepared using starting or intermediate salts.
[0097]
The free acid or free base forms of the compounds of formula I can be prepared from the corresponding base addition salt form or acid addition salt form. For example, a compound of formula I in acid addition salt form can be converted to the corresponding free base by treatment with a suitable base (eg, ammonium hydroxide solution, sodium hydroxide, etc.). A compound of formula I in a base addition salt form can be converted to the corresponding free acid by treatment with a suitable acid (eg, hydrochloric acid, etc.).
[0098]
N-oxides of compounds of formula I can be prepared by methods known to those skilled in the art. For example, N-oxides can form a non-oxidized form of a compound of formula I at about 0 ° C. in an appropriate inert organic solvent (eg, a halogenated hydrocarbon (eg, dichloromethane) with an oxidizing agent (eg, trifluoroperacetic acid). , Permaleic acid, perbenzoic acid, peracetic acid, meta-chloroperoxybenzoic acid, etc.) Alternatively, the N-oxide of the compound of formula I can be obtained from the appropriate starting N-oxide. Can be prepared.
[0099]
The non-oxidized form of the compound of formula I is reduced to a reducing agent (eg, sulfur, sulfur dioxide, triphenylphosphine, hydrogen in an appropriate inert organic solvent (eg, acetonitrile, ethanol, aqueous dioxane, etc.) at 0-80 ° C. Can be prepared from the N-oxide of the compound of formula I by treatment with lithium borohydride, sodium borohydride, phosphorus trichloride, tribromide and the like.
[0100]
Prodrug derivatives of compounds of Formula I can be prepared by methods known to those skilled in the art (see, eg, Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985 for further details). about). For example, suitable prodrugs are prepared by reacting a non-derivatized compound of Formula I with a suitable carbamylating agent (eg, 1,1-acyloxyalkylcarbonochloridate, para-nitrophenyl carbonate, etc.). obtain.
[0101]
Protected derivatives of compounds of formula I can be made by means known to those skilled in the art. A detailed description of techniques applicable to the production of protecting groups and their removal can be found in T.W. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 rd edition, John Wiley & Sons, Inc. Can be found in 1999. The compounds of the invention can be conveniently prepared or formed as solvates (eg, hydrates) during the process of the invention. Hydrates of compounds of the present invention can be conveniently prepared by recrystallization from an aqueous / organic solvent mixture, using organic solvents such as dioxin, tetrahydrofuran or methanol. The compound of formula I is reacted with a racemic mixture of this compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereomeric compounds, separating the diastereomers and optically pure optical compounds. By recovering isomers, they can be prepared as their individual stereoisomers. Resolution of enantiomers can be carried out using covalent diastereomeric derivatives of the compounds of formula I, but dissociable complexes are preferred (eg, crystalline diastereomeric salts). Diastereomers have distinct physical properties (eg, melting point, boiling point, solubility, reactivity, etc.) and can be readily separated by taking advantage of these dissimilarities. These diastereomers can be separated by chromatography or preferably by separation / decomposition techniques based on solubility differences. The optically pure optical isomer is then recovered by any means that does not cause racemization using a resolving agent. A more detailed description of techniques applicable to the resolution of stereoisomers of compounds from their racemic mixtures can be found in Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. et al. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
[0102]
In summary, compounds of formula I are made by a process that includes:
(A) Compound of formula 2:
[0103]
[Chemical 8]
[0104]
With the formula NH 2 CR 1 R 2 X 2 Reacting with a compound of the formula (where R is 1 , R 2 , R 3 , R 4 And X 2 Is as described in the Summary of the Invention for Formula I); or
(B) A compound of formula 2 is represented by the formula NH 2 X 3 Reacting with a compound of the formula (where R is 3 , R 4 And X 3 Is as described in the Summary of the Invention for Formula I); and
(C) optionally converting the compound of formula I into a pharmaceutically acceptable salt;
(D) optionally converting the salt form of the compound of formula I to a non-salt form;
(E) optionally converting a non-oxidized form of the compound of formula I to a pharmaceutically acceptable N-oxide;
(F) optionally converting the N-oxide form of the compound of Formula I to its non-oxidized form;
(G) optionally separating the individual isomers of the compound of formula I from the isomer mixture;
(H) optionally converting a non-derivatized compound of formula I to a pharmaceutically (acceptable) prodrug derivative; and
(I) optionally converting a prodrug derivative of the compound of formula I to its underivatized form.
【Example】
[0105]
The invention is further illustrated, but not limited, by the following examples which illustrate the preparation of compounds of formula I according to the invention (Examples) and the preparation of intermediates (Reference).
[0106]
(Reference 1)
(2-Phenylcarbamoyl-hexanoic acid)
A solution of aniline (5.47 ml, 60 mmol) and triethylamine (8.36 ml, 60 mmol) in methylene chloride (150 ml) was cooled to −20 ° C. and methylmalonyl chloride (8.36 ml) in methylene chloride (20 ml). , 60 mmol). The reaction mixture was warmed to ambient temperature over 3 hours and poured into cold 1N HCl. The organic layer was separated and washed with aqueous sodium bicarbonate then brine and dried over magnesium sulfate and evaporated to give methyl 2-phenylcarbamoyl acetate.
[0107]
A mixture of methyl 2-phenylcarbamoyl acetate (1.159 g, 6 mmol), lithium hydroxide (0.43 g, 18 mmol) and 1-iodobutane (0.91 ml, 8 mmol) in N-methylpyrrolidinone (10 ml) was stirred at ambient temperature. For 1.5 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate (2 times, 50 ml each). The combined extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 20% ethyl acetate / hexanes to give methyl 2-phenylcarbamoyl hexanoate (0.715 g, 48% yield).
[0108]
A solution of methyl 2-phenylcarbamoyl hexanoate (0.98 g, 3.9 mmol) in methanol (10 ml) was treated with sodium hydroxide (4 ml, 4 mmol) at ambient temperature for 17 hours. Methanol was removed under reduced pressure and the residue was treated with 1N HCl and extracted with ethyl acetate (2 times, 50 ml each). The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 2-phenylcarbamoyl hexanoic acid (0.68 g, 2.9 mmol, 74% yield).
[0109]
(Reference 2)
(2-cyclohexylmethyl-N-phenyl-malonamic acid)
Methyl 2-phenylcarbamoyl acetate (prepared as in Reference Example 1) (4.39 g, 22.7 mmol), lithium hydroxide (1.08 g, 45 mmol) and bromomethylcyclohexane in N-methylpyrrolidinone (25 ml) A mixture of (3.76 ml, 27 mmol) was stirred at ambient temperature for 17 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ether (3 times, 100 ml each). The extract was washed with water then brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 10% ethyl acetate (hexane) to give methyl 2-cyclohexylmethyl-N-phenylmalonate (1.89 g, 6.5 mmol, yield). 29%). The upper aqueous layer was cooled on ice and acidified to pH 2 using 1N HCl. The aqueous layer was extracted with ether (3 times, 100 ml each) and the extract was washed with water then brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to 2-cyclohexylmethyl-N-phenylmalonamide. The acid was obtained (1.12 g, 18% yield).
[0110]
(Reference 3)
(2-cyclohexylmethyl-N-phenethyl-malonamic acid)
Sodium (6.9 g, 0.3 mol) dissolved in ethanol (300 ml) was added, followed by diethyl malonate (50.3 ml, 0.3 mol). Bromomethylcyclohexane (46 ml, 0.33 mol) was added and the reaction mixture was heated at 70 ° C. for 14 hours. The reaction mixture was cooled and ethanol was removed by evaporation. The resulting mass was dissolved in ice water and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water then brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give diethyl cyclohexyl malonate.
[0111]
A solution of diethylcyclohexylmalonate (12.8 g, 0.05 mol) in ethanol (100 ml) was treated with a solution of lithium hydroxide (1.2 g, 0.05 mole) in water (50 ml) and then ambient. Stir at temperature for 15 hours. Ethanol was removed under reduced pressure and water (50 ml) was added to the residue. The reaction mixture was extracted with ether, cooled on ice and acidified with HCl to pH 1.5. The aqueous phase was saturated with NaCl and extracted with ethyl acetate (2 times, 150 ml each). Dried over magnesium sulfate and evaporated the solvent to give ethyl 2-cyclohexyl malonate (8.52 g, 37 mmol, 74% yield).
[0112]
Ethyl 2-cyclohexylmalonate (8.52 g, 37 mmol) in ethyl acetate (80 ml) was cooled to 0 ° C. and treated with dimethylformamide (50 μL), then oxalyl chloride (3.93 ml, 45 mmol). The reaction temperature was raised to room temperature and after 2 hours the solvent was removed under reduced pressure to give ethyl 2-cyclohexylmalonyl chloride.
[0113]
The above malonyl chloride was diluted with ethyl acetate to a volume of 28 ml, and 2 ml of this solution was diluted with phenethylamine (0.376 ml, 3 mmol) and N-methylmorpholine (0.40 g, 4 mmol) in ethyl acetate (4 ml). To the solution was added at -20 ° C. After 15 minutes, the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (5 ml) and ice water (5 ml). The organic layer is separated and cold 0.05N HCl followed by NaHCO3. 3 Washed with aqueous solution then brine, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by circular chromatography to give ethyl 2-cyclohexylmethyl-N-phenethylmalonate (0.366 g, 1.10 mmol, 42% yield).
[0114]
The above ester (0.366 g, 1.10 mmol) in ethanol (10 ml) was treated with aqueous sodium hydroxide (1.3 ml of 1N) at ambient temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was diluted with water (30 ml) and washed with ether (3 times, 30 ml each). The aqueous layer was cooled, acidified with 1N HCl (2 ml) and extracted with ethyl acetate (3 times, 30 ml each). The ethyl acetate extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 2-cyclohexylmethyl-N-femethyl malonamic acid (0.138 g, 0.46 mmol, 42% yield). Obtained.
[0115]
(Reference 4)
(2-cyclohexylmethyl-N-pyridin-4-ylmethyl-malonamic acid)
Ethyl 2-cyclohexylmethyl malonyl chloride (prepared as in reference 3) (0.307 g, 1.25 mmol) was condensed with 4-aminomethylpyridine using the method of reference 3 to give ethyl 2-cyclohexyl. Methyl-N-pyrin-4-ylmethylmalonate (0.237 g, 0.74 mmol, 58% yield) was obtained.
[0116]
This ester was hydrolyzed with sodium hydroxide using the method of Reference 3 to give 2-cyclohexylmethyl-N-pyridin-4-ylmethylmalonamic acid (0.041 g, 0.14 mmol, yield 19 %).
[0117]
Proceeding as in the reference examples above, the following compounds were provided:
N-benzyl-2-cyclohexylmethyl-malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-N- (4-phenoxy-phenyl) -malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-N- (3-phenyl-propyl) -malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-3-morpholin-4-yl-3-oxo-propionic acid;
N-cyclohexyl-2-cyclohexylmethyl-malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-N-naphthalen-1-ylmethyl-malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-N-pyridin-3-yl-malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-N, N-diisobutyl-malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-N- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-N- (3-phenoxy-phenyl) -malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-N- (4-nitro-benzyl) -malonamic acid;
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-N- (5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yl) -malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-N- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-3- (2,3-dihydro-indol-1-yl) -3-oxo-propionic acid;
2-cyclohexylmethyl-3- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -3-oxo-propionic acid;
2, N-bis-cyclohexylmethyl-3-oxo-butyramide;
2-cyclohexylmethyl-N- (2-methoxy-benzyl) -3-oxo-butyramide;
2-cyclohexylmethyl-N- (1-phenyl-ethyl) -malonamic acid;
N-benzyl-2-cyclohexylmethyl-N-methyl-malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-N- (3-nitro-benzyl) -3-oxo-butyramide;
2-cyclohexylmethyl-N- (4-methoxy-benzyl) -malonamic acid;
N- (3-carbamoyl-phenyl) -2-cyclohexylmethyl-malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-N-pyridin-3-ylmethyl-malonamic acid;
N- (4-carbamoyl-phenyl) -2-cyclohexylmethyl-malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-N- (tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-3- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -3-oxo-propionic acid;
N-tert-butyl-2-cyclohexylmethyl-N-methyl-malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-N-methyl-N-propyl-malonamic acid;
N-butyl-2-cyclohexylmethyl-N-methyl-malonamic acid;
2-cyclohexylmethyl-N, N-dimethyl-malonamic acid;
(R) -2-benzylcarbamoyl-4-phenylsulfanyl-butyric acid; and
4-Benzenesulfonyl-2-benzylcarbamoyl-butyric acid.
[0118]
Example 1
(2-butyl-N-cyanomethyl-N′-phenylmalonamide (Compound 1))
[0119]
[Chemical 9]
[0120]
A solution composed of 2-phenylcarbamoylhexanoic acid (188 g, 0.8 mmol) prepared as in Reference 1 in DMF (5.0 mL) was added to PyBOP® (425 0.8 mmol), bisulfate. Treated with aminoacetonitrile (140 mg, 0.9 mmol) and triethylamine (600 μL, 4.3 mmol). The mixture was stirred for 3 hours and then partitioned between water (20 mL) and ethyl acetate (50 mL). The organic layer is separated and washed with 1M saturated sodium bicarbonate solution, 1M hydrochloric acid solution, and water, dried (MgSO4). 4 ) And concentrated. The product was purified from the residue by flash column on silica gel (60 ° A) with 50% ethyl acetate in hexane and 2-butyl-N-cyanomethyl-N′-phenylmalonamide (125 mg, 57% yield). )
[0121]
Embedded image
[0122]
(Example 2)
(N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-phenyl-malonamide (Compound 2))
[0123]
Embedded image
[0124]
2-Cyclohexylmethyl-N-phenyl-malonamic acid (350 mg, 1.2 mmol), EDCI (250 mg, 1.3 mmol) prepared as in Reference 2 in N, N-dimethylpyrrolidinone (5 ml) , HOBt hydrate (199 mg, 1.3 mmol), aminoacetonitrile bisulfate (200 mg, 1.3 mmol), and N-methylmorpholine (0.30 ml, 2.7 mmol) were added at ambient temperature to 15 Stir for hours. The reaction mixture was poured into cold 1N HCl and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with aqueous saturated sodium bicarbonate then brine (50 ml each), dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by radial chromatography using 50% ethyl acetate / hexane as eluent to give N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-phenylmalonamide (179 mg, 48% yield).
[0125]
Embedded image
[0126]
Example 3
(N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-phenethylmalonamide (Compound 3))
[0127]
Embedded image
[0128]
2-cyclohexylmethyl-N-phenethyl-malonic acid (138 mg, 0.46 mmol), EDCI (115 mg, 0.60 mmol), prepared as in Reference 3, in N, N-dimethylpyrrolidinone (4 ml), A solution composed of HOBt hydrate (92 mg, 0.6 mmol), N-methylmorpholine (0115 ml, 1.38 mmol) was stirred at ambient temperature for 10 minutes. Aminoacetonitrile bisulfate (106 mg, 0.69 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours, then poured into cold 1N HCl and extracted twice with ethyl acetate (50 ml each). The organic layer was washed with aqueous saturated sodium bicarbonate then brine (50 ml each), dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by radial chromatography using 50% ethyl acetate / hexane as eluent to give N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-phenethylmalonamide (56 mg, 36% yield).
[0129]
Embedded image
[0130]
(Example 4)
(N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-pyrid-4-ylmethylmalonamide (Compound 4))
[0131]
Embedded image
[0132]
A solution composed of 2-cyclohexylmethyl-N-pyridin-4-ylmethyl-malonic acid (41 mg, 0.14 mmol) prepared as in Reference 4 was added with aminoacetonitrile as described in Example 3. Together, N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-pyrid-4-ylmethylmalonamide (13 mg, 28% yield) was obtained.
[0133]
Embedded image
[0134]
(Example 5)
(N- [1- (1-Benzoxazol-2-yl-methanoyl) -3-phenyl-propyl] -N′-benzyl-2-cyclohexylmethyl-malonamide (Compound 5))
[0135]
Embedded image
[0136]
N-benzyl-2-cyclohexylmethyl-malonic acid (200 mg, 0.69 mmol), HOBt (159 mg, 1.04 mmol), EDC (146 mg, 0.76 mmol), 2-amino-1-benzoxazole- A mixture of 2-yl-4-phenyl-butan-1-one (195 mg, 0.69 mmol), dichloromethane (3 mL), and triethylamine (106 μL, 0.76 mmol) was stirred for 2 hours. The product was extracted into ethyl acetate (60 mL), twice with 15 mL 1N HCl, and 15 mL saturated NaHSO. 3 Wash twice with MgSO 4 Dried and concentrated. Ethyl acetate (5 mL) was added to form a white precipitate that was collected and collected as N- [1- (1-benzooxazol-2-yl-1-hydroxy-methyl) -3-phenyl-propyl]. -N'-benzyl-2-cyclohexylmethyl-malonamide (81 mg, 0.12 mmol, 21% yield) was obtained.
[0137]
N- [1- (1-Benzoxazol-2-yl-1-hydroxy-methyl) -3-phenyl-propyl] -N′-benzyl-2-cyclohexylmethyl-malonamide (70 mg, 0.126 mmol) Dissolved in 6 mL dichloromethane and treated with Dess Martin periodinane (107 mg, 0.253 mmol). The mixture is stirred for 2 hours and then 8 mL of saturated NaHSO. 3 Medium 0.26M NaS 2 O 3 And the mixture is extracted twice with 15 mL of ethyl acetate and 4 mL of saturated NaHSO. 3 And washed twice. The organic layer is MgSO 4 Dried and concentrated. The product was recrystallized from ethyl acetate and hexane to give N- [1- (1-benzooxazol-2-yl-methanoyl) -3-phenyl-propyl] -N′-benzyl-2-cyclohexylmethyl-malonamide (40 mg, 0.072 mmol, 57% yield) was obtained.
[0138]
Embedded image
[0139]
The following compounds of formula I were obtained by proceeding as in the above examples.
[0140]
N-cyanomethyl-N′-cyclohexyl-2-cyclohexylmethylmalonamide (Compound 6);
[0141]
Embedded image
[0142]
N-benzyl-N′-cyclomethyl-2-cyclohexylmethylmalonamide (Compound 7);
[0143]
Embedded image
[0144]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(4-phenoxyphenyl) malonamide (Compound 8);
[0145]
Embedded image
[0146]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(3-phenylpropyl) malonamide (Compound 9)
[0147]
Embedded image
[0148]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-3-morpholin-4-yl-3-oxopropionamide (Compound 10)
[0149]
Embedded image
[0150]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-naphthyl-1-ylmethylmalonamide (Compound 11)
[0151]
Embedded image
[0152]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-pyrid-3-ylmalonamide (Compound 12)
[0153]
Embedded image
[0154]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′, N′-diisobutylmalonamide (Compound 13)
[0155]
Embedded image
[0156]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′, N′-diisopropylmalonamide (Compound 14)
[0157]
Embedded image
[0158]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(6-methoxypyrid-3-yl) malonamide (Compound 15)
[0159]
Embedded image
[0160]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(2-thien-2-ylethyl) malonamide (Compound 16)
[0161]
Embedded image
[0162]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(3-phenoxyphenyl) malonamide (Compound 17)
[0163]
Embedded image
[0164]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(4-nitrobenzyl) malonamide (Compound 18)
[0165]
Embedded image
[0166]
N, N′-biscyanomethyl-2-cyclohexylmethylmalonamide (Compound 19)
[0167]
Embedded image
[0168]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl) malonamide (Compound 20)
[0169]
Embedded image
[0170]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(2-pyrid-2-ylethyl) malonamide (Compound 21)
[0171]
Embedded image
[0172]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-3- (2,3-dihydroindol-1-yl) -3-oxopropionamide (Compound 22)
[0173]
Embedded image
[0174]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-3- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -3-oxopropionamide (Compound 23)
[0175]
Embedded image
[0176]
N-cyanomethyl-2, N′-biscyclohexylmethylmalonamide (Compound 24)
[0177]
Embedded image
[0178]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(2-methoxybenzyl) malonamide (Compound 25)
[0179]
Embedded image
[0180]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(1-phenylethyl) malonamide (Compound 26)
[0181]
Embedded image
[0182]
N-benzyl-N′-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N-methylmalonamide (Compound 27);
[0183]
Embedded image
[0184]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(3-nitrobenzyl) malonamide (Compound 28);
[0185]
Embedded image
[0186]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(4-methoxybenzyl) malonamide (Compound 29);
[0187]
Embedded image
[0188]
N- (3-carbamoylphenyl) -N′-cyanomethyl-2-cyclohexylmethylmalonamide (Compound 30);
[0189]
Embedded image
[0190]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-pyrid-3-ylmethylmalonamide (Compound 31)
[0191]
Embedded image
[0192]
N- (4-carbamoylphenyl) -N′-cyanomethyl-2-cyclohexylmethylmalonamide (Compound 32)
[0193]
Embedded image
[0194]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-tetrahydrofur-2-ylmethylmalonamide (Compound 33)
[0195]
Embedded image
[0196]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-3- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -3-oxopropionamide (Compound 34)
[0197]
Embedded image
[0198]
N-tert-butyl-N′-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N-methylmalonamide (Compound 35)
[0199]
Embedded image
[0200]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-methyl-N′-propylmalonamide (Compound 36)
[0201]
Embedded image
[0202]
N-butyl-N′-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N-methylmalonamide (Compound 37)
[0203]
Embedded image
[0204]
N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′, N′-dimethylmalonamide (Compound 38)
[0205]
Embedded image
[0206]
N-benzyl-N′-cyanomethyl-2- (2-phenylsulfanylethyl) malonamide (Compound 39)
[0207]
Embedded image
[0208]
And
2- (2-Phenylsulfonylethyl) -N-benzyl-N′-cyanomethylmalonamide (Compound 40)
[0209]
Embedded image
[0210]
2- (2-Benzenesulfonyl-ethyl) -N-[(S) -1- (1-benzooxazol-2-yl-methanoyl) -pentyl] -N′-benzyl-malonamide (Compound 41)
[0211]
Embedded image
[0212]
And
N, N′-bis-[(S) -1- (1-benzooxazol-2-yl-methanoyl) -propyl] -2-cyclohexylmethyl-malonamide (Compound 42)
[0213]
Embedded image
[0214]
(Example 6)
(Cathepsin S assay)
Test compound solutions of various concentrations are prepared in 10 μL dimethyl sulfoxide (DMSO) and then in assay buffer (40 μL, MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; and NaCl, containing 100 mM) Dilute to Human cathepsin S (0.158 pMole in 25 μL assay buffer) was added to this dilution. The assay solution was mixed on a shaking plate for 5-10 seconds, capped and incubated for 30 minutes at ambient temperature. Z-Val-Val-Arg-AMC (9 nMole in 25 μL assay buffer) was added to the assay solution and spectrophotometrically measured (λ 460 nm) for 5 minutes after hydrolysis. Apparent inhibition constant (K i ) Was calculated from the enzyme progress curve using standard mathematical methods.
[0215]
(Example 7)
(Cathepsin B assay)
Test compound solutions of various concentrations were prepared in 10 μL dimethyl sulfoxide (DMSO) and then assay buffer (40 μL, N, N′-bis (2-hydroxyethyl) -2-aminoethanesulfonic acid (BES) , 50 mM (pH 6); polyoxyethylene sorbitan monolaurate, 0.05%; and dithiothreitol (DTT), containing 2.5 mM). Human cathepsin B (0.025 pMole in 25 μL assay buffer) was added to this dilution. The assay solution was mixed on a shaking plate for 5-10 seconds, capped and incubated for 30 minutes at ambient temperature. Z-FR-AMC (20 nMole in 25 μL assay buffer) was added to the assay solution and spectroscopically measured (λ 460 nm) for 5 minutes after hydrolysis. Apparent inhibition constant (K i ) Was calculated from the enzyme progress curve using standard mathematical methods.
[0216]
(Example 8)
(Cathepsin K assay)
Test compound solutions of various concentrations are prepared in 10 μL dimethyl sulfoxide (DMSO) and then assay buffer (40 μL, MES, 50 mM, pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; and DTT, 2.5 mM ). Human cathepsin K (0.0906 pMole in 25 μL assay buffer) was added to this dilution. The assay solution was mixed on a shaking plate for 5-10 seconds, capped and incubated for 30 minutes at ambient temperature. Z-Phe-Arg-AMC (4 nMole in 25 μL assay buffer) was added to the assay solution and spectroscopically measured (λ 460 nm) for 5 minutes after hydrolysis. Apparent inhibition constant (K i ) Was calculated from the enzyme progress curve using standard mathematical methods.
[0217]
Example 9
(Cathepsin L assay)
Test compound solutions of various concentrations are prepared in 10 μL dimethyl sulfoxide (DMSO) and then assay buffer (40 μL, MES, 50 mM, pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; and DTT, 2.5 mM ). Human cathepsin L (0.05 pMole in 25 μL assay buffer) was added to this dilution. The assay solution was mixed on a shaking plate for 5-10 seconds, capped and incubated for 30 minutes at ambient temperature. Z-Phe-Arg-AMC (1 nMole in 25 μL assay buffer) was added to the assay solution and spectrophotometrically measured (λ460nm) for 5 minutes after hydrolysis. Apparent inhibition constant (K i ) Was calculated from the enzyme progress curve using standard mathematical methods.
[0218]
The compounds of the present invention were tested for protease inhibition according to the above assay and observed to show selective cathepsin S inhibitory activity. For example, the compounds of the present invention have been found to inhibit cathepsin S protease activity at concentrations less than 1 / 50-fold that required to produce equiactive inhibition of cathepsin K protease activity. . The apparent inhibition constant (Ki) for cathepsin S of the compounds of the present invention is about 10 -10 M to about 10 -7 The range was M.
[0219]
(Example 10)
(A representative pharmaceutical formulation comprising a compound of formula I)
Oral formulation
10-100 mg of the compound of formula I
Citric acid monohydrate 105mg
Sodium hydroxide 18mg
perfume
Up to 100 mL of water
Intravenous formulation
0.1-10 mg of the compound of formula I
Dextrose monohydrate until isotonic
Citric acid monohydrate 1.05mg
Sodium hydroxide 0.18mg
Water for injection up to 1.0 mL
Tablet formulation
Compound of formula I 1%
Microcrystalline cellulose 73%
Stearic acid 25%
Colloidal silica 1%

Claims (10)

式Ｉの化合物であって、
Ｘ１は、−ＮＨＣ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｘ２または−ＮＨＸ３であり；
Ｘ２は、シアノ、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）Ｘ３、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＣＦ３、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＣＦ２ＣＦ２Ｒ９−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；ここでＲ５は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ５−１０）アリール（Ｃ０−６）アルキルまたは（Ｃ５−１０）ヘテロアリール（Ｃ０−６）アルキルであり；Ｒ６は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒ７は、水素または（Ｃ１４）アルキルであり、そしてＲ８はヒドロキシであるかまたはＲ７およびＲ８は一緒になって、オキソを形成し；Ｒ９は、水素、ハロ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ５−１０）アリール（Ｃ０−６）アルキルまたは（Ｃ５−１０）ヘテロアリール（Ｃ０−６）アルキルであり；
Ｘ３は、４〜６個の環のメンバーの原子を含むヘテロ単環式環を含むか、もしくは８〜１４個の環のメンバーの原子を含む縮合されたヘテロ二環式環系およびそれらの任意の炭素環ケトン、イミノケトンまたはチオケトン誘導体を含み；
Ｒ５、Ｘ２またはＸ３において、任意の脂環式環系または芳香族環系は、さらに、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ４ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＯＲ１２、−Ｘ４ＳＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｘ４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３より独立して選択される１〜５の基ならびに／または−Ｒ１４、−Ｘ４ＯＲ１４、−Ｘ４ＳＲ１４、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１２および−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１４Ｒ１２より選択される１つの基で置換され得、ここでＸ４は結合または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒ１２は、各々の存在において独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ−置換（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒ１３は、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ−置換（Ｃ１−６）アルキルであり；そしてＲ１４は、（Ｃ３−ｌ０）シクロアルキル（Ｃ０−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１０）シクロアルキル（Ｃ０−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ０−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ５−１０）アリール（Ｃ０−６）アルキル、（Ｃ９−１０）ビシクロアリール（Ｃ０−６）アルキルまたはヘテロ（Ｃ８−１０）ビシクロアリール（Ｃ０−６）アルキルであり；
Ｒ１は、水素、ハロまたは（Ｃ１−６）アルキルであり、そしてＲ２は、水素、シアノ、ハロ、−Ｘ４ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＯＲ１２、−Ｘ４ＳＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｘ４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｒ１４、−Ｘ４ＯＲ１４、−Ｘ４ＳＲ１４、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１２および−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１４Ｒ１２からなる群より選択され、ここでＸ４、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、上記で規定されるとおりであるか；またはＲ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の両方が結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−８）シクロアルキレンまたは（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキレンを形成し；ここで、このＲ２において任意のヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、必要に応じて、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ４ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＯＲ１２、−Ｘ４ＳＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｘ４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３より独立して選択される１〜３の基で置換されており、ここで、Ｘ４、Ｒ１２およびＲ１３は、上で規定されたとおりであり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）Ｘ５であり、ここで、Ｒ６は上で規定された通りであり、そしてＸ５は、−Ｘ４ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＯＲ１２、−Ｘ４ＳＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４Ｒ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｘ４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｒ１４、−Ｘ４ＯＲ１４、−Ｘ４ＳＲ１４、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１２および−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１４Ｒ１２より選択されここで、Ｘ４、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、上で規定されたとおりであり；
Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ１４、−ＮＲ６Ｒ１５または−ＮＲ６Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、ここで、Ｒ６、Ｘ５およびＲ１４は、上で規定されたとおりであり、そしてＲ１５は、水素、−（Ｃ１−６）アルキルまたは−Ｘ５ＯＲ６であり、ここで、Ｘ５は、上で記載されたとおりであるか；またはＲ６およびＲ１５は、Ｒ６およびＲ１５が結合される窒素原子と一緒になってヘテロ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５−１０）アリールまたはヘテロ（Ｃ８−１０）ビシクロアリールを形成し；
ここで、Ｒ３およびＲ４において任意の脂環式環系または芳香族環系は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ４ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＯＲ１２、−Ｘ４ＳＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｘ４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３より独立して選択される１〜５の基ならびに／または−Ｒ１４、−Ｘ４ＯＲ１４、−Ｘ４ＳＲ１４、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１２および−Ｘ４ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１４Ｒ１２より選択される１つの基によりさらに置換され得；そしてＲ３およびＲ４において任意の脂肪族部分は、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３より独立して選択される１〜５の基によりさらに独立して置換され得；ここで、Ｘ４、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、上に記載されるとおりであり；
ただしＲ３またはＲ４には、１つの二環式環のみが存在する、化合物；ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；そしてそのような化合物の薬学的に受容可能な塩および溶媒和物ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の異性体および異性体の混合物。A compound of formula I comprising
X 1 is —NHC (R 1 ) (R 2 ) X 2 or —NHX 3 ;
X 2 is cyano, —C (R 7 ) (R 8 ) X 3 , —C (R 7 ) (R 8 ) CF 3 , —C (R 7 ) (R 8 ) CF 2 CF 2 R 9 —CH = CHS (O) 2 R 5 , -C (O) CF 2 C (O) NR 5 R 5, -C (O) C (O) NR 5 R 6, -C (O) C (O) OR 5 , -C (O) CH 2 oR 5, -C (O) CH 2 N (R 6) be a SO 2 R 5 or -C (O) C (O) R 5; wherein R 5 is, (C 1-4) alkyl, (C 5-10) aryl (C 0-6) alkyl or (C 5-10) heteroaryl (C 0-6) alkyl; R 6 is hydrogen or (C 1-6 ) alkyl; R 7 is hydrogen or (C 14) alkyl, and R 8 is or R 7 and R 8 is hydroxy together, Kiso to form; R 9 is hydrogen, halo, (C 1-4) alkyl, (C 5-10) aryl (C 0-6) alkyl or (C 5-10) heteroaryl (C 0-6) Is alkyl;
X 3 comprises a heteromonocyclic ring containing 4 to 6 ring member atoms or a fused heterobicyclic ring system containing 8 to 14 ring member atoms and their Including any carbocyclic ketone, iminoketone or thioketone derivative;
In R 5 , X 2 or X 3 , any alicyclic or aromatic ring system may further be (C 1-6 ) alkyl, (C 1-6 ) alkylidene, cyano, halo, halo-substituted ( C 1-4 ) alkyl, nitro, —X 4 NR 12 R 12 , —X 4 NR 12 C (O) R 12 , —X 4 NR 12 C (O) OR 12 , —X 4 NR 12 C (O) NR 12 R 12, -X 4 NR 12 C (NR 12) NR 12 R 12, -X 4 OR 12, -X 4 SR 12, -X 4 C (O) OR 12, -X 4 C (O) R 12, -X 4 OC (O) R 12, -X 4 C (O) NR 12 R 12, -X 4 S (O) 2 NR 12 R 12, -X 4 NR 12 S (O) 2 R 12, -X 4 P (O) (OR 12) OR 12, -X 4 OP (O) (OR 12 OR 12, -X 4 NR 12 C (O) R 13, -X 4 S (O) group and R 13 and -X 4 S (O) 1~5 independently selected from 2 R 13 and / or -R 14, -X 4 OR 14, -X 4 SR 14, -X 4 S (O) R 14, -X 4 S (O) 2 R 14, -X 4 C (O) R 14, -X 4 C (O) OR 14 , -X 4 OC (O) R 14 , -X 4 NR 14 R 12 , -X 4 NR 12 C (O) R 14 , -X 4 NR 12 C (O) OR 14 ,- X 4 C (O) NR 12 R 12, -X 4 S (O) 2 NR 14 R 12, -X 4 NR 12 S (O) 2 R 14, -X 4 NR 12 C (O) NR 14 R 12 and -X 4 NR 12 C (NR 12 ) can be substituted by one group selected from NR 14 R 12, wherein X 4 is a bond or (C 1-6) alkyl; R 12 is independently at each occurrence hydrogen, (C 1-6) alkyl or halo - is a substituted (C 1-6) alkyl; R 13 is (C 1-6 ) alkyl or halo-substituted (C 1-6 ) alkyl; and R 14 is (C 3-10 ) cycloalkyl (C 0-6 ) alkyl, hetero (C 3 -10 ) cycloalkyl ( C0-3 ) alkyl, ( C6-10 ) aryl ( C0-6 ) alkyl, hetero ( C5-10 ) aryl ( C0-6 ) alkyl, ( C9-10 ) Is bicycloaryl (C 0-6 ) alkyl or hetero (C 8-10 ) bicycloaryl (C 0-6 ) alkyl;
R 1 is hydrogen, halo or (C 1-6 ) alkyl, and R 2 is hydrogen, cyano, halo, —X 4 NR 12 R 12 , —X 4 NR 12 C (O) R 12 , — X 4 NR 12 C (O) OR 12, -X 4 NR 12 C (O) NR 12 R 12, -X 4 NR 12 C (NR 12) NR 12 R 12, -X 4 OR 12, -X 4 SR 12, -X 4 C (O) OR 12, -X 4 C (O) R 12, -X 4 OC (O) R 12, -X 4 C (O) NR 12 R 12, -X 4 S (O ) 2 NR 12 R 12, -X 4 NR 12 S (O) 2 R 12, -X 4 P (O) (OR 12) OR 12, -X 4 OP (O) (OR 12) OR 12, -X 4 NR 12 C (O) R 13 , —X 4 S (O) R 13 , —X 4 S (O) 2 R 1 3 , -R 14 , -X 4 OR 14 , -X 4 SR 14 , -X 4 S (O) R 14 , -X 4 S (O) 2 R 14 , -X 4 C (O) R 14 ,- X 4 C (O) OR 14 , -X 4 OC (O) R 14, -X 4 NR 14 R 12, -X 4 NR 12 C (O) R 14, -X 4 NR 12 C (O) OR 14 , -X 4 C (O) NR 12 R 12, -X 4 S (O) 2 NR 14 R 12, -X 4 NR 12 S (O) 2 R 14, -X 4 NR 12 C (O) NR 14 Selected from the group consisting of R 12 and —X 4 NR 12 C (NR 12 ) NR 14 R 12 , wherein X 4 , R 12 , R 13, and R 14 are as defined above; or R 1 and R 2, together with the carbon atom to which both R 1 and R 2 are attached , (C 3-8) cycloalkylene or (C 3-8) form a heterocycloalkylene; wherein any heteroaryl in this R 2, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylene or heterocycloalkylene Is optionally (C 1-6 ) alkyl, (C 1-6 ) alkylidene, cyano, halo, halo-substituted (C 1-4 ) alkyl, nitro, —X 4 NR 12 R 12 , —X 4 NR 12 C (O) R 12 , -X 4 NR 12 C (O) OR 12 , -X 4 NR 12 C (O) NR 12 R 12 , -X 4 NR 12 C (NR 12 ) NR 12 R 12 , -X 4 OR 12, -X 4 SR 12, -X 4 C (O) OR 12, -X 4 C (O) R 12, -X 4 OC (O) R 12, -X 4 C (O NR 12 R 12, -X 4 S (O) 2 NR 12 R 12, -X 4 NR 12 S (O) 2 R 12, -X 4 P (O) (OR 12) OR 12, -X 4 OP ( O) (OR 12 ) OR 12 , -X 4 NR 12 C (O) R 13 , -X 4 S (O) R 13 , -X 4 S (O) 2 R 13 and -X 4 C (O) R Substituted with 1 to 3 groups independently selected from 13 , wherein X 4 , R 12 and R 13 are as defined above;
R 3 is —C (R 6 ) (R 6 ) X 5 , where R 6 is as defined above, and X 5 is —X 4 NR 12 R 12 , —X 4 NR 12 C (O) R 12 , -X 4 NR 12 C (O) OR 12 , -X 4 NR 12 C (O) NR 12 R 12 , -X 4 NR 12 C (NR 12 ) NR 12 R 12 , -X 4 OR 12, -X 4 SR 12, -X 4 C (O) OR 12, -X 4 C (O) R 12, -X 4 OC (O) R 12, -X 4 R 12, -X 4 C (O) NR 12 R 12, -X 4 S (O) 2 NR 12 R 12, -X 4 NR 12 S (O) 2 R 12, X 4 P (O) (OR 12) OR 12, - X 4 OP (O) (OR 12) OR 12, -X 4 C (O) R 13, -X 4 NR 12 C (O) R 13 , -X 4 S (O) R 13 and -X 4 S (O) 2 R 13, -R 14, -X 4 OR 14, -X 4 SR 14, -X 4 S (O) R 14, -X 4 S (O) 2 R 14 , -X 4 C (O) R 14 , -X 4 C (O) OR 14 , -X 4 OC (O) R 14 , -X 4 NR 14 R 12 , -X 4 NR 12 C (O) R 14 , -X 4 NR 12 C (O) OR 14, -X 4 C (O) NR 14 R 12, -X 4 S (O) 2 NR 14 R 12, -X 4 NR 12 S (O) 2 R 14 , —X 4 NR 12 C (O) NR 14 R 12 and —X 4 NR 12 C (NR 12 ) NR 14 R 12 , wherein X 4 , R 12 , R 13 and R 14 are as defined above;
R 4 is —NR 6 R 6 , —NR 6 R 14 , —NR 6 R 15, or —NR 6 X 5 C (O) R 14 , where R 6 , X 5 and R 14 are And R 15 is hydrogen, — (C 1-6 ) alkyl or —X 5 OR 6 , wherein X 5 is as described above; or R 6 and R 15 together with the nitrogen atom to which R 6 and R 15 are attached are hetero (C 3-10 ) cycloalkyl, hetero (C 5-10 ) aryl or hetero (C 8-10 ) bicyclo Forming an aryl;
Wherein any alicyclic or aromatic ring system in R 3 and R 4 is (C 1-6 ) alkyl, (C 1-6 ) alkylidene, cyano, halo, halo-substituted (C 1- 4) alkyl, nitro, -X 4 NR 12 R 12, -X 4 NR 12 C (O) R 12, -X 4 NR 12 C (O) OR 12, -X 4 NR 12 C (O) NR 12 R 12, -X 4 NR 12 C ( NR 12) NR 12 R 12, -X 4 OR 12, -X 4 SR 12, -X 4 C (O) OR 12, -X 4 C (O) R 12, - X 4 OC (O) R 12 , -X 4 C (O) NR 12 R 12, -X 4 S (O) 2 NR 12 R 12, -X 4 NR 12 S (O) 2 R 12, -X 4 P (O) (OR 12 ) OR 12 , -X 4 OP (O) (OR 12 ) OR 12 , -X 4 NR 12 C (O) R 13 , -X 4 S (O) R 13 , -X 4 C (O) R 13 and -X 4 S (O) 2 R 13 1 to 5 groups and / or —R 14 , —X 4 OR 14 , —X 4 SR 14 , —X 4 S (O) R 14 , —X 4 S (O) 2 R 14 , —X 4 C ( O) R 14, -X 4 C (O) OR 14, -X 4 OC (O) R 14, -X 4 NR 14 R 12, -X 4 NR 12 C (O) R 14, -X 4 NR 12 C (O) OR 14 , -X 4 C (O) NR 14 R 12 , -X 4 S (O) 2 NR 14 R 12 , -X 4 NR 12 S (O) 2 R 14 , -X 4 NR 12 in one group selected from C (O) NR 14 R 12 and -X 4 NR 12 C (NR 12 ) NR 14 R 12 Risarani be substituted; and any aliphatic moiety in R 3 and R 4, cyano, halo, nitro, -NR 12 R 12, -NR 12 C (O) R 12, -NR 12 C (O) OR 12 , —NR 12 C (O) NR 12 R 12 , —NR 12 C (NR 12 ) NR 12 R 12 , —OR 12 , —SR 12 , —C (O) OR 12 , —C (O) R 12 , -OC (O) R 12, -C (O) NR 12 R 12, -S (O) 2 NR 12 R 12, -NR 12 S (O) 2 R 12, -P (O) (OR 12) 1 selected from OR 12 , —OP (O) (OR 12 ) OR 12 , —NR 12 C (O) R 13 , —S (O) R 13, and —S (O) 2 R 13 Furthermore independently be substituted by 5 groups; wherein, X 4, R 12 R 13 and R 14 are as described above;
Where R 3 or R 4 has only one bicyclic ring; compounds; and their N-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers and mixtures of isomers; and Pharmaceutically acceptable salts and solvates of such compounds and their N-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers and mixtures of isomers. 請求項１に記載の化合物であって：
Ｘ１は、−ＮＨＣ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｘ２または−ＮＨＸ３であり、；
Ｘ２は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ２ＣＦ２Ｒ９、−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；ここで、Ｒ５およびＲ６は、上で記載されるとおりであり；
Ｘ３は、４〜６個の環のメンバーを含むヘテロ単環式環または８〜１４個の環のメンバーを含む縮合されたヘテロ二環式環系、およびそれらの炭素環ケトン誘導体、イミノケトン誘導体、またはチオケトン誘導体を含み；
ここで、Ｒ５、Ｘ２またはＸ３において任意の脂環式環系または芳香族環系は、（Ｃ１−６）アルキルまたは−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２より独立して選択される１〜５の基ならびに／あるいは−Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４より選択される１つの基によりさらに置換され得；
ここで、Ｘ４、Ｒ１２およびＲ１４は、上で記載されるとおりであり；
Ｒ１は水素または（Ｃ１−６）アルキルでありそしてＲ２は、水素、−Ｘ４ＯＲ１２、（Ｃ５−１０）ヘテロアリール（Ｃ０−６）アルキル、（Ｃ５−１０）アリール（Ｃ０−６）アルキル、（Ｃ５−１０）シクロアルキル（Ｃ０−６）アルキル、（Ｃ５−１０）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の両方が結合されている炭素原子と一緒になって（Ｃ３−８）シクロアルキレンまたは（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキレンを形成し；ここで、該Ｒ２において任意のヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、（Ｃ１−６）アルキルおよびヒドロキシより独立して選択される１〜３の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は−ＣＨ２Ｘ５であり、ここで、Ｘ５は、各々の存在において−Ｘ４ＳＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４ＳＲ１４、−Ｒ１４、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｘ４Ｒ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１２より独立して選択され、ここで、Ｘ４、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、上で規定されるとおりであり；
Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ１４、−ＮＲ５Ｒ１５または−ＮＲ６Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、ここで、Ｒ６、Ｘ５およびＲ１４は、上記のとおりであり、そしてＲ１５は、水素、−（Ｃ１−６）アルキルまたは−Ｘ５ＯＲ６であり、ここで、Ｘ５は、上記のとおりであるか；またはＲ６およびＲ１５は、Ｒ６およびＲ１５が結合されている窒素原子と一緒になって、ヘテロ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５−１０）アリールまたはヘテロ（Ｃ８−１０）ビシクロアリールを形成し；
ここで、Ｒ３およびＲ４において、任意の脂環式環系または芳香族環系は、（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ−置換（Ｃ１−４）アルキル、−Ｘ４ＯＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｘ４ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２より独立して選択される１〜５の基ならびに／または−Ｒ１４、−Ｘ４ＯＲ１４および−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１２により選択される１つの基によりさらに置換され得；Ｒ３およびＲ４において任意の脂肪族部分は、シアノより独立して選択される１〜５の基によりさらに置換され得；ここで、Ｘ４、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、上記のとおりであり；ただしＲ３およびＲ４において１つの二環式環構造のみが存在する、化合物；ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；そしてそのような化合物の薬学的に受容可能な塩および溶媒和物ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の異性体および異性体の混合物。A compound according to claim 1, wherein:
X 1 is —NHC (R 1 ) (R 2 ) X 2 or —NHX 3 ;
X 2 is cyano, —C (O) X 3 , —C (O) CF 3 , —C (O) CF 2 CF 2 R 9 , —CH═CHS (O) 2 R 5 , —C (O) CF 2 C (O) NR 5 R 5, -C (O) C (O) NR 5 R 6, -C (O) C (O) OR 5, -C (O) CH 2 OR 5, -C ( O) CH 2 N (R 6 ) be a SO 2 R 5 or -C (O) C (O) R 5; wherein, R 5 and R 6 are as described above;
X 3 is a heteromonocyclic ring containing 4 to 6 ring members or a fused heterobicyclic ring system containing 8 to 14 ring members, and their carbocyclic ketone derivatives, iminoketone derivatives Or a thioketone derivative;
Here, any alicyclic or aromatic ring system in R 5 , X 2 or X 3 is independently selected from (C 1-6 ) alkyl or —X 4 OC (O) R 12. May be further substituted with 1 to 5 groups and / or one group selected from —R 14 , —X 4 C (O) R 14 or —X 4 OC (O) R 14 ;
Where X 4 , R 12 and R 14 are as described above;
R 1 is hydrogen or (C 1-6 ) alkyl and R 2 is hydrogen, —X 4 OR 12 , (C 5-10 ) heteroaryl (C 0-6 ) alkyl, (C 5-10 ) aryl (C 0-6 ) alkyl, (C 5-10 ) cycloalkyl (C 0-6 ) alkyl, (C 5-10 ) heterocycloalkyl (C 0-6 ) alkyl or (C 1-6 ) alkyl. Or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which both R 1 and R 2 are attached form (C 3-8 ) cycloalkylene or (C 3-8 ) heterocycloalkylene. Wherein any heteroaryl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylene or heterocycloalkylene in said R 2 is (C 1-6 ) alkyl and hydride Optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from roxy;
R 3 is —CH 2 X 5 , where X 5 is —X 4 SR 12 , —X 4 C (O) NR 12 R 12 , —X 4 S (O) 2 R 13 in each occurrence. , -X 4 C (O) R 13, -X 4 SR 14, -R 14, -X 4 S (O) 2 R 14, -X 4 R 12, -X 4 C (O) R 14, -X Independently selected from 4 C (O) NR 14 R 12 , wherein X 4 , R 12 , R 13 and R 14 are as defined above;
R 4 is —NR 6 R 6 , —NR 6 R 14 , —NR 5 R 15, or —NR 6 X 5 C (O) R 14 , wherein R 6 , X 5, and R 14 are the above And R 15 is hydrogen, — (C 1-6 ) alkyl or —X 5 OR 6 , wherein X 5 is as described above; or R 6 and R 15 are , R 6 and R 15 together with the nitrogen atom to which they are attached form a hetero (C 3-10 ) cycloalkyl, hetero (C 5-10 ) aryl or hetero (C 8-10 ) bicycloaryl. ;
Where in R 3 and R 4 any alicyclic or aromatic ring system is (C 1-6 ) alkyl, cyano, halo, nitro, halo-substituted (C 1-4 ) alkyl, — X 4 OR 12, -X 4 C (O) OR 12, -X 4 C (O) R 13, -X 4 C (O) NR 12 R 12, from -X 4 NR 12 S (O) 2 R 12 May be further substituted by 1 to 5 groups independently selected and / or one group selected by -R 14 , -X 4 OR 14 and -X 4 C (O) NR 14 R 12 ; R 3 And any aliphatic moiety in R 4 may be further substituted with 1 to 5 groups independently selected from cyano; wherein X 4 , R 12 , R 13 and R 14 are as defined above There proviso one bicyclic ring structure in R 3 and R 4 And their N-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers and mixtures of isomers; and pharmaceutically acceptable salts and solvates of such compounds And their N-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers and mixtures of isomers. 請求項２に記載の化合物であって：
Ｘ１は、−ＮＨＣ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｘ２または−ＮＨＸ３であって；
Ｘ２は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ３、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、（Ｅ）−２−ベンゼンスルホニル−ビニル、２−ジメチルカルバモイル−２，２−ジフルオロ−アセチル、１−ベンジルカルバモイル−メタノイル、１−ベンジルオキシ（オキサリル）、２−ベンジルオキシ−アセチル、２−ベンゼンスルホニルアミノ−エタノイルまたは２−オキソ−２−フェニル−エタノイルであり；
Ｘ３は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリダジン−３−イル、３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−４−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル、２−エチル−４−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル、４−オキソ−１−（１−フェニル−メタノイル）−ピロリジン−３−イルまたは（Ｓ）−２−アセトキシ−４−オキソ−アゼチジン−３−イルであり；
Ｒ１は、水素またはメチルでありそしてＲ２は、水素、メトキシメチル、（Ｃ１−６）アルキル、フェネチル、チオフェン−２−イルまたは５−メチル−フラン−２−イルであるか、または（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の両方が結合された炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン、テトラヒドロ−ピラン−４−イレンまたはメチル−ピペリジン−４−イレンを形成する、化合物。A compound according to claim 2 comprising:
X 1 is —NHC (R 1 ) (R 2 ) X 2 or —NHX 3 ;
X 2 is cyano, —C (O) X 3 , —CF 3 , —CF 2 CF 3 , (E) -2-benzenesulfonyl-vinyl, 2-dimethylcarbamoyl-2,2-difluoro-acetyl, 1- Benzylcarbamoyl-methanoyl, 1-benzyloxy (oxalyl), 2-benzyloxy-acetyl, 2-benzenesulfonylamino-ethanoyl or 2-oxo-2-phenyl-ethanoyl;
X 3 represents 1H-benzoimidazol-2-yl, pyrimidin-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl, pyridazin-3-yl, 3-phenyl- [1,2,4] Oxadiazol-5-yl, 3-ethyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl, 2-methyl-4-oxo-tetrahydro-furan-3-yl, 2-ethyl-4-oxo -Tetrahydro-furan-3-yl, 4-oxo-1- (1-phenyl-methanoyl) -pyrrolidin-3-yl or (S) -2-acetoxy-4-oxo-azetidin-3-yl;
R 1 is hydrogen or methyl and R 2 is hydrogen, methoxymethyl, (C 1-6 ) alkyl, phenethyl, thiophen-2-yl or 5-methyl-furan-2-yl, or ( ii) R 1 and R 2 together with the carbon atom to which both R 1 and R 2 are attached form cyclopropylene, tetrahydro-pyran-4-ylene or methyl-piperidin-4-ylene. Compound. 請求項３に記載の化合物であって、Ｒ３が、以下：チオフェン−２−スルホニルメチル、
３−クロロ−２−フルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、ベンゼンスルホニルメチル、フェニルメタンスルホニルメチル、２−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−フェニルメタンスルホニルメチル、２−ベンゼンスルホニル−エチル、２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル、２−（ピリジン−４−スルホニル）−エチル、２−フェニルメタンスルホニル−エチル、オキシ−ピリジン−２−イルメタンスルホニルメチル、プロプ−２−エン−１−スルホニルメチル、４−メトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、ｐ−トリルメタンスルホニルメチル、４−クロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、ｏ−トリルメタンスルホニルメチル、３，５−ジメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、４−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、４−トリフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−ブロモ−フェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン−２−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−３−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−４−イルメタンスルホニルメチル、ナフタレン−２−イルメタンスルホニルメチル、３−メチル−フェニルメタンスルホニルメチル、３−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、３−トリフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、３−クロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−シアノ−フェニルメタンスルホニルメチル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−３−メチル−フェニルメタンスルホニルメチル、３−フルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、４−フルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−クロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，５−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，６−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，５−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、３，４−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−フェニルメタンスルホニルメチル、２−シアノ−フェニルメタンスルホニルメチル、３−シアノ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−トリフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，３−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，５−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、ビフェニル−２−イルメタンスルホニルメチル、シクロヘキシルメチル、３−フルオロ−フェニルメタンスルホニルエチル、３，４−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，４−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，４，６−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，４，５−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，３，４−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，３，５−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，５，６−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−メチル−プロパン−１−スルホニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−メトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、４−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、３−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，６−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、ビフェニル−４−イルメタンスルホニルメチル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメタンスルホニルメチル、５−クロロ−チオフェン−２−イルメタンスルホニルメチル、２−［４−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−ベンゼンスルホニル］−エチル、２−［２−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−ベンゼンスルホニル］−エチル、２−［３−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−ベンゼンスルホニル］−エチル、２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル、２−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル、２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル、（シアノメチル−メチル−カルバモイル）−メチル、ブチル、ビフェニル−３−イルメチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル、２−ベンゼンスルホニル−エチル、イソブチルスルファニルメチル、２−フェニルスルファニル−エチル、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、２−シクロヘキシル−エタンスルホニル、ベンジル、ナフタレン−２−イル、ベンジルスルファニルメチル、２−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニルメチル、５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチルフェニルスルファニル−エチルおよびシクロプロピルメタンスルホニルメチルより選択される、化合物。A compound according to claim 3, R 3 is selected from the group consisting of: 2-sulfonyl methyl,
3-chloro-2-fluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, benzenesulfonylmethyl, phenylmethanesulfonylmethyl, 2- (1,1-difluoro-methoxy) -phenylmethanesulfonylmethyl, 2-benzenesulfonyl-ethyl, 2- (pyridine -2-sulfonyl) -ethyl, 2- (pyridine-4-sulfonyl) -ethyl, 2-phenylmethanesulfonyl-ethyl, oxy-pyridin-2-ylmethanesulfonylmethyl, prop-2-ene-1-sulfonylmethyl, 4-methoxy-phenylmethanesulfonylmethyl, p-tolylmethanesulfonylmethyl, 4-chloro-phenylmethanesulfonylmethyl, o-tolylmethanesulfonylmethyl, 3,5-dimethyl-phenylmethanesulfonylmethyl, 4-trifluoromethyl-phenyl Rumethanesulfonylmethyl, 4-trifluoromethoxy-phenylmethanesulfonylmethyl, 2-bromo-phenylmethanesulfonylmethyl, pyridin-2-ylmethanesulfonylmethyl, pyridin-3-ylmethanesulfonylmethyl, pyridin-4-ylmethanesulfonyl Methyl, naphthalen-2-ylmethanesulfonylmethyl, 3-methyl-phenylmethanesulfonylmethyl, 3-trifluoromethyl-phenylmethanesulfonylmethyl, 3-trifluoromethoxy-phenylmethanesulfonylmethyl, 4-fluoro-2-trifluoro Methoxy-phenylmethanesulfonylmethyl, 2-fluoro-6-trifluoromethyl-phenylmethanesulfonylmethyl, 3-chloro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2-fluoro-phenyl Tansulfonylmethyl, 2-trifluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2-cyano-phenylmethanesulfonylmethyl, 4-tert-butyl-phenylmethanesulfonylmethyl, 2-fluoro-3-methyl-phenylmethanesulfonylmethyl, 3-fluoro -Phenylmethanesulfonylmethyl, 4-fluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2-chloro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,5-difluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,6-difluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,5- Dichloro-phenylmethanesulfonylmethyl, 3,4-dichloro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2- (1,1-difluoro-methoxy) -phenylmethanesulfonylmethyl, 2-cyano-phenylmethanes Sulfonylmethyl, 3-cyano-phenylmethanesulfonylmethyl, 2-trifluoromethoxy-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,3-difluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,5-difluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, biphenyl-2-ylmethane Sulfonylmethyl, cyclohexylmethyl, 3-fluoro-phenylmethanesulfonylethyl, 3,4-difluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,4-difluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,4,6-trifluoro-phenylmethanesulfonylmethyl 2,4,5-trifluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,3,4-trifluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,3,5-trifluoro-phenylmethanesulfonylmethyl 2,5,6-trifluoro-phenylmethanesulfonylmethyl, 2-chloro-5-trifluoromethylphenylmethanesulfonylmethyl, 2-methyl-propane-1-sulfonyl, 2-fluoro-3-trifluoromethylphenylmethane Sulfonylmethyl, 2-fluoro-4-trifluoromethylphenylmethanesulfonylmethyl, 2-fluoro-5-trifluoromethylphenylmethanesulfonylmethyl, 4-fluoro-3-trifluoromethylphenylmethanesulfonylmethyl, 2-methoxy-phenyl Methanesulfonylmethyl, 3,5-bis-trifluoromethyl-phenylmethanesulfonylmethyl, 4-difluoromethoxy-phenylmethanesulfonylmethyl, 2-difluoromethoxy-phenylmethanesulfonylmethyl, 3- Fluoromethoxy-phenylmethanesulfonylmethyl, 2,6-dichloro-phenylmethanesulfonylmethyl, biphenyl-4-ylmethanesulfonylmethyl, 3,5-dimethyl-isoxazol-4-ylmethanesulfonylmethyl, 5-chloro-thiophene- 2-ylmethanesulfonylmethyl, 2- [4- (1,1-difluoro-methoxy) -benzenesulfonyl] -ethyl, 2- [2- (1,1-difluoro-methoxy) -benzenesulfonyl] -ethyl, 2 -[3- (1,1-difluoro-methoxy) -benzenesulfonyl] -ethyl, 2- (4-trifluoromethoxy-benzenesulfonyl) -ethyl, 2- (3-trifluoromethoxy-benzenesulfonyl) -ethyl, 2- (2-trifluoromethoxy-benzenesulfonyl) -Ethyl, (cyanomethyl-methyl-carbamoyl) -methyl, butyl, biphenyl-3-ylmethyl, 2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl, 2-benzenesulfonyl-ethyl, isobutylsulfanylmethyl, 2-phenylsulfanyl -Ethyl, cyclohexylmethanesulfonylmethyl, 2-cyclohexyl-ethanesulfonyl, benzyl, naphthalen-2-yl, benzylsulfanylmethyl, 2-trifluoromethyl-benzylsulfanylmethyl, 5-bromo-thiophen-2-ylmethylphenylsulfanyl- A compound selected from ethyl and cyclopropylmethanesulfonylmethyl. 請求項４に記載の化合物であって、Ｒ４が、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、４−フェノキシ−フェニルアミノ、フェネチルアミノ、３−フェニル−プロピルアミノ、モルホリン−４−イル、シクロヘキシルアミノ、ナフタレン−１−イルメチル−アミノ、ピリジン−３−イルアミノ、６−メトキシピリジン−３−イルアミノ、ジイソブチルアミノ、４−ニトロ−ベンジルアミノ、２−チオフェン−２−イルエチルアミノ、３−フェノキシ−フェニルアミノ、シアノメチル−アミノ、（ピリジン−３−イルメチル）アミノ、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−ｌ−イルアミノ、２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、シクロヘキシルメチル−アミノ、２−メトキシ−ベンジルアミノ、１−フェニル−エチルアミノ、（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ、ベンジルメチル−アミノ、３−ニトロ−ベンジルアミノ、４−メトキシ−フェニルアミノ、３−カルバモイルフェニルアミノ、４−カルバモイル−フェニルアミノ、（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、ジメチルアミノ、ブチルメエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、プロピルメチルアミノ、１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルアミノおよびイソブチルメチルアミノより選択される、化合物。A compound according to claim 4, R 4 is phenylamino, benzylamino, 4-phenoxy - phenylamino, phenethylamino, 3-phenyl - propylamino, morpholin-4-yl, cyclohexylamino, naphthalene -1 -Ylmethyl-amino, pyridin-3-ylamino, 6-methoxypyridin-3-ylamino, diisobutylamino, 4-nitro-benzylamino, 2-thiophen-2-ylethylamino, 3-phenoxy-phenylamino, cyanomethyl-amino , (Pyridin-3-ylmethyl) amino, 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-ylamino, 2-pyridin-2-yl-ethylamino, 2,3-dihydro-indol-1-yl, 3 , 4-Dihydro-1H-isoquinolin-2-yl, cyclohex Silmethyl-amino, 2-methoxy-benzylamino, 1-phenyl-ethylamino, (pyridin-4-ylmethyl) -amino, benzylmethyl-amino, 3-nitro-benzylamino, 4-methoxy-phenylamino, 3-carbamoyl Phenylamino, 4-carbamoyl-phenylamino, (tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -amino, 3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl, dimethylamino, butylmethylamino, diisopropylamino, propylmethylamino 1- (benzoxazole-2-carbonyl) -propylamino and isobutylmethylamino. 請求項５に記載の化合物；ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；そしてそのような化合物の薬学的に受容可能な塩および溶媒和物ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の異性体および異性体の混合物であって、該化合物は、以下：
２−ブチル−Ｎ−シアノメチル−Ｎ’−フェニル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−フェニル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−フェネチル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチルマロンアミド；Ｎ−［１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−Ｎ’−ベンジル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−Ｎ’−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド：Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−フェノキシ−フェニル）−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（３−フェニル−プロピル）−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピオンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−ナフタレン−１−イルメチル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−ピリジン−３−イル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジイソブチル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（３−フェノキシ−フェニル）−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−ニトロ−ベンジル）−マロンアミド；Ｎ，Ｎ’−ビス−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；Ｎ−シアノメチル−２，Ｎ’−ビス−シクロヘキシルメチル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（２−メトキシ−ベンジル）−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（１−フェニル−エチル）−マロンアミド；Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（３−ニトロ−ベンジル）マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−マロンアミド；Ｎ−（３−カルバモイル−フェニル）−Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−マロンアミド；Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチルマロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−テトラヒドロフル−２−イルメチルマロンアミド；Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−オキソプロピオンアミド；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルマロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−プロピルマロンアミド；Ｎ−ブチル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルマロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルマロンアミド；Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチル−２−（２−フェニルスルファニルエチル）マロンアミド；２−（２−フェニルスルホニルエチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチルマロンアミド；２−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−メタノイル）−ペンチル］−Ｎ’−ベンジル−マロンアミド；Ｎ，Ｎ’−ビス−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−メタノイル）−プロピル］−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミドより選択される、請求項５に記載の化合物；ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；そしてそのような化合物の薬学的に受容可能な塩および溶媒和物ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の異性体および異性体の混合物。6. A compound according to claim 5; and their N-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers and mixtures of isomers; and pharmaceutically acceptable salts and solvates of such compounds. And their N-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers and mixtures of isomers, wherein the compounds are:
2-butyl-N-cyanomethyl-N′-phenyl-malonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-phenyl-malonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-phenethyl-malonamide; N-cyanomethyl 2-cyclohexylmethyl-N′-pyridin-4-ylmethylmalonamide; N- [1- (benzoxazol-2-carbonyl) -3-phenyl-propyl] -N′-benzyl-2-cyclohexylmethyl-malonamide N-cyanomethyl-N′-cyclohexyl-2-cyclohexylmethyl-malonamide: N-benzyl-N′-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-malonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(4-phenoxy- Phenyl) -malonamide N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(3-phenyl-propyl) -malonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-3-morpholin-4-yl-3-oxo-propionamide; N-cyanomethyl- 2-cyclohexylmethyl-N′-naphthalen-1-ylmethyl-malonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-pyridin-3-yl-malonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′, N ′ N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′, N′-diisopropyl-malonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(6-methoxy-pyridin-3-yl) -malonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexyl Til-N ′-(2-thiophen-2-yl-ethyl) -malonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(3-phenoxy-phenyl) -malonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl- N '-(4-nitro-benzyl) -malonamide; N, N'-bis-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-malonamide;N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N'-(5,6,7,8- Tetrahydro-naphthalen-1-yl) -malonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(2-pyridin-2-yl-ethyl) -malonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-3- (2 , 3-Dihydro-indol-1-yl) -3-oxo-propionamide; N-cyanome Ru-2-cyclohexylmethyl-3- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -3-oxo-propionamide; N-cyanomethyl-2, N′-bis-cyclohexylmethyl-malonamide; N— Cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(2-methoxy-benzyl) -malonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(1-phenyl-ethyl) -malonamide; N-benzyl-N′-cyanomethyl 2-cyclohexylmethyl-N-methyl-malonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(3-nitro-benzyl) malonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′-(4-methoxy- Benzyl) -malonamide; N- (3-carbamoyl-phenyl) -N- Cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-malonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-pyridin-3-ylmethyl-malonamide; N- (4-carbamoylphenyl) -N′-cyanomethyl-2-cyclohexylmethylmalonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-tetrahydrofur-2-ylmethylmalonamide; N′-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-3- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)- 3-oxopropionamide; N-tert-butyl-N′-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N-methylmalonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N′-methyl-N′-propylmalonamide; N -Butyl-N'-cyanomethyl-2-cycl Hexylmethyl-N-methylmalonamide; N-cyanomethyl-2-cyclohexylmethyl-N ′, N′-dimethylmalonamide; N-benzyl-N′-cyanomethyl-2- (2-phenylsulfanylethyl) malonamide; (2-phenylsulfonylethyl) -N-benzyl-N'-cyanomethylmalonamide; 2- (2-benzenesulfonyl-ethyl) -N-[(S) -1- (1-benzoxazol-2-yl- From methanoyl) -pentyl] -N′-benzyl-malonamide; N, N′-bis-[(S) -1- (1-benzoxazol-2-yl-methanoyl) -propyl] -2-cyclohexylmethyl-malonamide 6. The compound according to claim 5, selected; as well as their N-oxide derivatives, prodrug derivatives, protection induction , Individual isomers and mixtures of isomers; and pharmaceutically acceptable salts and solvates of such compounds and their N-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers and A mixture of isomers. 薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせた、治療有効量の請求項１の化合物を含む、薬学的組成物。A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound of claim 1 in combination with a pharmaceutically acceptable excipient. 動物における疾患を処置する方法であって、カテプシンＳの阻害が、該疾患の病原性および／または症状を予防、阻害、または軽減し得、該方法は、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはそのＮ−オキシド誘導体または個々の異性体もしくはその異性体の混合物；あるいはそのような化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の異性体および異性体の混合物を投与する工程を包含する方法。A method of treating a disease in an animal, wherein inhibition of cathepsin S can prevent, inhibit or alleviate the pathogenicity and / or symptoms of the disease, said method comprising a therapeutically effective amount of claim 1. A compound, or an N-oxide derivative thereof or an individual isomer or a mixture of isomers thereof; or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of such a compound and their N-oxide derivatives, prodrug derivatives, protection Administering a compounded derivative, individual isomers and mixtures of isomers. 動物における疾患を処置するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用であって、カテプシンＳ活性が、該疾患の病原性および／または症状に寄与する、使用。Use of a compound according to claim 1 in the manufacture of a medicament for treating a disease in an animal, wherein cathepsin S activity contributes to the pathogenicity and / or symptoms of the disease. 式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
（Ａ）式２：
の化合物と、式ＮＨ２ＣＲ１Ｒ２Ｘ２の化合物とを反応させる工程であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸ２が、式Ｉについての発明の要旨に規定されるとおりである、工程；または
（Ｂ）式２の化合物と、式ＮＨ２Ｘ３とを反応させる工程であって、Ｒ３、Ｒ４およびＸ３は、式Ｉについての発明の要旨に規定されるとおりである、工程；および
（Ｃ）必要に応じて、式Ｉの化合物を、薬学的に受容可能な塩に変更する工程；
（Ｄ）必要に応じて、塩の形態の式Ｉの化合物を、塩ではない形態に変更する工程；
（Ｅ）必要に応じて、酸化されていない形態の式Ｉの化合物を、薬学的に受容可能なＮ−オキシドに変更する工程；
（Ｆ）必要に応じて、薬学的に受容可能なＮ−オキシドの形態の式Ｉの化合物を、酸化されていない形態に変更する工程；
（Ｇ）必要に応じて、式Ｉの化合物の個々の異性体を、異性体の混合物から分離する工程；
（Ｈ）必要に応じて、式Ｉの非誘導体化化合物を、薬学的プロドラッグ誘導体に変更する工程を包含する、プロセス；および
（Ｉ）必要に応じて、式Ｉの化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体化形態に変更する工程、を包含する、プロセス。A process for preparing a compound of formula I comprising the following:
(A) Formula 2:
And a compound of formula NH 2 CR 1 R 2 X 2 , wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and X 2 are defined in the Summary of the Invention for Formula I Or (B) reacting a compound of formula 2 with formula NH 2 X 3 , wherein R 3 , R 4 and X 3 are within the scope of the invention for formula I Steps as defined; and (C) optionally changing the compound of formula I to a pharmaceutically acceptable salt;
(D) optionally changing the compound of formula I in salt form to a non-salt form;
(E) optionally converting the unoxidized form of the compound of formula I to a pharmaceutically acceptable N-oxide;
(F) optionally changing a compound of formula I in the form of a pharmaceutically acceptable N-oxide to an unoxidized form;
(G) optionally separating the individual isomers of the compound of formula I from the mixture of isomers;
(H) a process comprising optionally changing a non-derivatized compound of formula I to a pharmaceutical prodrug derivative; and (I) optionally a prodrug derivative of a compound of formula I , Changing to its underivatized form.
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