JP2005343889A

JP2005343889A - イミダゾピリジン誘導体

Info

Publication number: JP2005343889A
Application number: JP2005128778A
Authority: JP
Inventors: Masakazu Sato; 正和佐藤; Yuiko Matsunaga; 結子松永; Hajime Asanuma; 肇浅沼
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-05-06
Filing date: 2005-04-27
Publication date: 2005-12-15

Abstract

【課題】本発明は、TGF-βのＩ型受容体であるＡＬＫ５を阻害する物質の提供及び新規な作用に基づく発毛剤又は育毛剤を提供すること。
【解決手段】式
【化４８】

｛式中、Ｒ¹はハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、アリールアルコキシ基、ヒドロキシル基から選ばれる１〜５個で置換されたフェニル基などを示し、
Ｒ²は下記式
【化４９】

で示される基を示し、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ニトロ基、式−(ＣＨ₂)_p−Ａ−Ｒ¹⁵で示される基、式−(ＣＨ₂)_qＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸で示される基又は式−(ＣＨ₂)_rＮ₃で示される基を示す。｝で表されるイミダゾピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩、及びこれらを有効成分とするＡＬＫ５阻害剤、脱毛症治療剤又は育毛剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、TGF-βのＩ型受容体であるactivin receptor-like kinase 5（ＡＬＫ５）の阻害作用を有する化合物に関するものである。

Transforming growth factor-β(TGF-β)は、activin, BMPなどと共にTGF-βスーパーファミリーに属する分子である。TGF-βからのシグナルを細胞内に伝達する受容体は、Ｉ型及びII型の2種類があり、共に細胞内にセリン／スレオニンカイネース領域を有する。TGF-βが受容体に結合すると、II型受容体がI型受容体をリン酸化し、その結果I型受容体が活性化され、Smad2/3経路又はTAB1/TAK1経路を介して核へシグナルが伝達される。

TGF-βは極めて多様な生理作用を有することが明らかにされているが、その一つとして、細胞外マトリックス構成蛋白質の産生促進と分解抑制を介して、細胞外マトリックスを組織に蓄積させる作用を有することがよく知られている（非特許文献１）。このため、TGF-βの持続的な産生亢進やシグナル伝達系の活性化が、多くの線維化疾患を引き起こす原因となっている。例えば、腎臓においては、糸球体腎炎、糖尿病性腎症などの腎疾患における腎間質の線維化や糸球体硬化にTGF-βが深く関与していることが（非特許文献２及び３）、また肝臓においては、TGF-βが非実質細胞の細胞外マトリックスの産生を促し、肝線維化症、肝硬変の発症に関与することが示されている（非特許文献４）。その他にも、肺線維化症、増殖性硝子体網膜症など、多数の線維化を伴う難病の病因として、TGF-βの機能亢進による細胞外マトリックスの蓄積が挙げられる。

ALK5の阻害剤はTGF-β/Smadシグナルを遮断することによってTGF-βによって惹起される細胞外マトリックスの蓄積を抑制することが報告されており（非特許文献５）、腎、肝、肺などの線維化に伴う様々な疾患に対する治療又は予防のための医薬品として有用であると考えられる。

一方、TGF-βは、上皮細胞、血管内皮細胞、血球細胞、リンパ球など多くの細胞に対して、強力な増殖抑制作用を示すことが知られている（非特許文献１）。毛包においては、TGF-βの発現亢進により毛包細胞の増殖抑制／アポトーシスが誘導され、毛周期が成長期から休止期に移行することが報告されており、TGF-βが脱毛症の進展に深く関与していることが明らかにされてきた（非特許文献６及び７）。

しかしながら、毛包細胞の増殖抑制／アポトーシスに、TGF-β受容体からのどのシグナル伝達経路が主要に関与するかは十分に解明されておらず、ＡＬＫ５阻害剤によるTGF-β/Smadシグナルの遮断に基づく脱毛症の予防／治療効果については、未だ報告がない。
また、TGF-βのI型受容体であるactivin receptor-like kinase 5 (ALK5) の阻害作用を有する物質としては、特許文献１〜7等に記載されているが、本発明のイミダゾピリジン化合物は知られていない。
また、本発明の化合物と類似した構造を有するイミダゾピリジン化合物は特許文献８〜１０等により公知であるが、これらの化合物についてはactivin receptor-like kinase 5 (ALK5) の阻害作用は報告されていない。

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本発明は、TGF-βのI型受容体であるactivin receptor-like kinase 5 (ALK5)を阻害する物質の提供を目的とする。

本発明者らは、課題を解決するために種々検討した結果、ある種の化合物がALK5を阻害することを見出し本発明を完成した。

すなわち本発明は、式

｛式中、Ｒ¹はハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、アリールアルコキシ基、ヒドロキシル基から選ばれる１〜５個で置換されたフェニル基；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいても良い５〜７員の芳香環若しくは非芳香環で縮合したフェニル基を示し、
Ｒ²は下記式

（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子又は炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基を示し、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ニトロ基、式−(ＣＨ₂)_p−Ａ−Ｒ¹⁵(式中、ｐは０〜５の整数であり、Ａは−ＣＯ₂−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＲ¹⁶−又は−Ｏ−であり、Ｒ¹⁵は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基又はアリールアルキル基を示し、Ｒ¹⁶は炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。)で示される基、式−(ＣＨ₂)_qＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸(式中、ｑは０〜５の整数であり、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は同一又は相異なって水素原子又は炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。)で示される基又は式−(ＣＨ₂)_rＮ₃(式中、ｒは０〜５の整数である。)で示される基を示す。｝で表されるイミダゾピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩である。

また、他の本発明は上記のイミダゾピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするＡＬＫ５阻害剤である。

本発明においては、Ｒ²が下記式

で示される基が好ましく、中でも上記式中のＲ⁷が炭素原子数１〜６個のアルキル基でＲ⁸，Ｒ⁹及びＲ¹⁰が水素原子である化合物が好ましく、更にはＲ⁷がメチル基でＲ⁸，Ｒ⁹及びＲ¹⁰が水素原子である化合物が最も好ましい。

本発明においては、Ｒ²が下記式

で示される基が好ましく、中でも上記式中のＲ¹¹が炭素原子数１〜６個のアルキル基でＲ¹²が水素原子である化合物が好ましく、更にはＲ¹¹がメチル基でＲ¹²が水素原子である化合物が最も好ましい。

本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。炭素原子数１〜６個のアルキル基とは炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分岐鎖状の飽和又は不飽和のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基，ネオペンチル基、tert-ペンチル基、n-ヘキシル基、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブチレニル基、イソプレニル基、アセチレニル基などを挙げることができる。炭素原子数１〜６個のアルコキシ基とは炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、アリルオキシ基などを挙げることができる。Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいても良い５〜７員の芳香環若しくは非芳香環で縮合したフェニル基とは、例えばベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾ［１,３］ジオキソリル基などを挙げることができる。アリール基及びアリール部分とはフェニル基、ナフチル基、インデニル基などをあげることができる。アリールアルキル基とは、例えばベンジル基、フェネチル基などを挙げることができる。アリールアルコキシ基とは、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などを挙げることができる。

また、製薬学的に許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩である。それらは、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。

本発明の化合物はTGF-βのＩ型受容体であるactivin receptor-like kinase 5 (ALK5) を阻害作用を有し、ヒト及び動物におけるTGF-βのＩ型受容体であるactivin receptor-like kinase 5 (ALK5)が関わる疾患、例えば抗脱毛症薬及び糖尿病性腎症治療薬として有用である。
この目的のためには、本発明の化合物を常用の増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、注射剤などに調整し、経口的あるいは注射剤、塗布剤として投与することができる。
本発明の化合物は、成人の患者に対して１〜１０００ｍｇ／日を数回に分けて投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することができる。

本発明の化合物は、例えば以下に示す方法によって合成することができる。すなわち、下記式（ａ）
Ｒ¹−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（ａ）
（式中、Ｒ¹は前記と同意義である。）で表される化合物を酸ハライドを経由してＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと溶媒中反応させる方法、又はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤で溶媒中縮合させる方法により下記式（ｂ）

（式中、Ｒ¹は前記と同意義である。）で表される化合物を得、更にＲ²−アニオン（式中、Ｒ²は前記と同意義である。）とアルキル化し、下記式（ｃ）

（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同意義である。）で表される化合物を得、更にハロゲン化することにより、下記式（ｄ）

（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子である。）で表される化合物とした後、下記式（ｅ）

（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記と同意義である。）で表される化合物を溶媒中反応させ、下記式（ｆ）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記と同意義である。）で表される本発明化合物を合成することができる。

上記反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、酢酸等の反応に不活性な溶媒を用いることができる。

以下、実施例及び試験例により本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
下記化合物１の合成

（１）４−メトキシフェニル酢酸（50.0g）のトルエン（250ml）懸濁液に塩化チオニル（44ml）とジメチルホルムアミド1滴を加えて60℃で２時間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去して未精製の（４−メトキシフェニル）アセチルクロリドを得た。Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（35.2g）のトルエン（300ml）懸濁液に０℃で水酸化ナトリウム（36.1 g）水（200ml）溶液を加え、更に未精製の（４−メトキシフェニル）アセチルクロリドのトルエン（200ml）溶液を加え室温で30分間攪拌した。反応混合物をトルエンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、未精製のＮ−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（61.5g）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.18 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.79 (3H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.9Hz)

（２）Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（13.3g）のテトラヒドロフラン（200ml）溶液に2.44mol/l ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（47ml）を−70℃で滴下し、次に２−ブロモピリジン（18.0g）を−70℃で滴下し−70℃で１時間攪拌した。更にＮ−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（20.0g）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液を−70℃で滴下し、−70℃で30分間、次いで０℃で30分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、２−（４−メトキシフェニル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン（16.7g）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.77 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.46 (1H, ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz), 7.81 (1H, ddd, J = 7.9, 7.6, 1.7 Hz), 8.04 (1H, ddd, J = 7.9, 1.2, 0.9 Hz), 8.71 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz)

（３）２−（４−メトキシフェニル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン（16.7g）のテトラヒドロフラン（500ml）溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド（35.4g）を加え還流条件下1時間半攪拌した。反応混合物から溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、２−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン（18.17g）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.79 (3H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.20 (1H, s), 7.48 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 7.8, 7.6, 1.7 Hz), 8.12 (1H, ddd, J = 7.8, 1.2, 0.9 Hz), 8.68 (1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9 Hz)

（４）２−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン（17.2g）と２−アミノピリジン（4.4g）のジメチルホルムアミド（150ml）溶液を６０℃で２時間半攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（11.53g）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.90 (3H, s), 6.74 (1H, ddd, J = 6.8, 6.7, 1.2Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 7.2, 4.8, 1.4Hz), 7.20 (1H, ddd, J = 9.1, 6.7, 1.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 7.9, 7.2, 1.7 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 7.9, 1.4, 1.0 Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 9.1, 1.2, 1.1Hz), 7.96 (1H, ddd, J = 6.8, 1.2, 1.1Hz), 8.61 (1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz)
融点：111.0-112.5℃

実施例２
下記化合物２の合成

実施例１で合成した３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（1.23g）のジメチルホルムアミド（25ml）溶液にソジウムエタンチオラート（2.15g）を加え145℃で20時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと希塩酸を加え、酢酸エチル、次いでクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて溶出後、メタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて再結晶し、４−（２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェノール（679mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 6.84-6.95 (3H, m), 7.23 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz), 7.26-7.36 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 7.9, 7.6, 1.8 Hz), 7.99 (1H, ddd, J = 7.9, 1.2, 0.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.0Hz), 8.39 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz), 9.75 (1H, bs)
融点：264.0-265.5℃

実施例３
下記化合物３の合成

実施例１の（３）で合成した２−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン（1.85g）と２−アミノ−イソニコチニン酸エチルエステル（800mg）のエタノール（50ml）溶液を55℃で12時間半攪拌した。反応混合物から溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（458mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.43 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.91 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 7.4, 4.8, 1.3Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.2, 1.7Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.62 (1H, ddd, J = 7.9, 7.4, 1.8Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 7.9, 1.3, 0.9Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.2, 0.9Hz), 8.44 (1H, dd, J = 1.7, 0.9Hz), 8.60 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9Hz)
融点：119.0-125.0℃

実施例４
下記化合物４の合成

実施例３で合成した３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（250mg）のエタノール（3ml）懸濁液に水酸化ナトリウム（90mg）水（3ml）溶液を加え室温で30分間攪拌した。希塩酸水溶液を加え中和し、析出物を濾取、乾燥させて３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（183mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 3.85 (3H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.28 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.2, 1.7Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.85 (1H, ddd, J = 7.9, 7.5, 1.8Hz), 8.04 (1H, ddd, J = 7.9, 1.1, 0.9Hz), 8.14 (1H, dd, J = 7.2, 0.9Hz), 8.20 (1H, dd, J = 1.7, 0.9Hz), 8.41 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9Hz)
融点：292.0-295.0℃

実施例５
下記化合物５の合成

実施例４で合成した３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（174mg）のジメチルホルムアミド溶液にｎ−プロピルアミン（45mg）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（102mg）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（145mg）を加え室温で13時間半攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルを溶媒に用いて精製し、Ｎ−プロピル−３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（166mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.01 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.68 (2H, qt, J = 7.4, 7.2Hz), 3.46 (2H, td, J = 7.2, 6.2Hz), 3.91 (3H, s), 6.28 (1H, bs), 7.07 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 7.2, 4.8, 1.5Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.5, 1.6Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.60 (1H, ddd, J = 7.9, 7.2, 1.7Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 7.9, 1.5, 0.9Hz), 7.96-8.03 (2H, m), 8.60 (1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9Hz)
融点：167.5-171.5℃

実施例６
下記化合物６の合成

実施例５で合成したＮ−プロピル−３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（130mg）とピリジン塩酸塩（585mg）を190℃で６時間攪拌した。更にピリジン塩酸塩（290mg）を加え190℃で３時間半攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え酢酸エチルで抽出した後、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、更に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて溶出後、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて再結晶し、Ｎ−プロピル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（75mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 0.92 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.57 (2H, qt, J = 7.4, 7.2Hz), 3.26 (2H, td, J = 7.2, 5.4Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.27 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2Hz), 7.28-7.37 (3H, m), 7.83 (1H, ddd, J = 7.9, 7.5, 1.8 Hz), 8.00 (1H, ddd, J = 7.9, 1.2, 0.9Hz), 8.12 (1H, dd, J = 7.2, 0.9Hz), 8.20 (1H, dd, J = 1.7, 0.9Hz), 8.42 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9Hz), 8.69 (1H, t, J = 5.4Hz), 9.79 (1H, bs)
融点：139.0-145.0℃

実施例７
下記化合物７の合成

実施例３で合成した３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（1.0g）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液にリチウムアルミニウムヒドリド（305mg）を0℃で加え室温で１時間半攪拌した。更にリチウムアルミニウムヒドリド（150mg）を加え室温で２時間攪拌した。0℃で水酸化ナトリウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、セライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出して飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、［３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−イル］メタノール（847mg）を得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 3.84 (3H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.4Hz), 5.45 (1H, t, J = 5.4Hz), 6.84 (1H, dd, J = 7.3, 1.8Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.22 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.3Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.52 (1H, dd, J = 1.8, 1.1Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 7.9, 7.5, 2.0Hz), 7.95-8.26 (2H, m), 8.36 (1H, ddd, J = 4.8, 2.0, 0.9Hz)
融点：206.0-212.0℃

実施例８
下記化合物８の合成

実施例７で合成した［３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−イル］メタノール（874ｍg）のトルエン（35ml）懸濁液に１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（934mg）とジフェニルホスホリルアジド（1.69g）を0℃で加え室温で13時間半攪拌した。反応混合物の溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、７−アジドメチル−３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（638mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 3.85 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 7.2, 1.7Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.24 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.7, 0.8Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 7.9, 7.6, 1.8Hz), 8.02 (1H, ddd, J = 7.9, 1.2, 0.9Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.2, 0.8Hz), 8.38 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9Hz)
融点：130.0-135.0℃

実施例９
下記化合物９の合成

実施例８で合成した７−アジドメチル−３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（635ｍg）のテトラヒドロフラン（25ml）溶液にトリフェニルホスフィン（1.17g）と水（25ml）を加え室温で61時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、Ｃ−［３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−イル］メチルアミン（417mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.93 (2H, bs), 3.77 (2H, s), 3.84 (3H, s), 6.88 (1H, dd, J = 7.2, 1.6Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.22 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.6, 0.9Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 7.9, 7.5, 1.9Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.2, 0.9Hz), 8.01 (1H, ddd, J = 7.9, 1.2, 0.9Hz), 8.36 (1H, ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9Hz)
融点：145.0-157.0℃

実施例１０
下記化合物１０の合成

実施例９で合成したＣ−［３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−イル］メチルアミン（100mg）のジメチルホルムアミド（2ml）溶液に酪酸（40mg）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（61mg）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（87mg）を加え室温で14時間半攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−イルメチル］ブチルアミド（97mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 0.89 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.57 (2H, qt, J = 7.4, 7.3Hz), 2.17 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.84 (3H, s), 4.33 (2H, d, J = 5.8Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.2, 1.7Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.23 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2Hz), 7.39-7.46 (3H, m), 7.80 (1H, ddd, J = 7.8, 7.6, 1.9Hz), 7.97-8.04 (2H, m), 8.37 (1H, ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9Hz), 8.43 (1H, t, J =5.8Hz)
融点：181.0-184.0℃

実施例１１
下記化合物１１の合成

実施例１０で合成したＮ−［３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル］ブチルアミド（97mg）とピリジン塩酸塩（840mg）を190℃で５時間半攪拌した。更にピリジン塩酸塩（420mg）を加え190℃で３時間半攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−イルメチル］ブチルアミド（31mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 0.89 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.57 (2H, qt, J = 7.4, 7.3Hz), 2.16 (2H, t, J = 7.3Hz), 4.32 (2H, d, J = 5.8Hz), 6.78 (1H, dd, J = 7.3, 1.8Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.22 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.79 (1H, ddd, J = 7.9, 7.5, 1.9Hz), 7.96 (1H, ddd, J = 7.9, 1.2, 0.9Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.38 (1H, ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9Hz), 8.42 (1H, t, J =5.8Hz), 9.75 (1H, bs)

実施例１２
下記化合物１２の合成

実施例４で合成した３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（700ｍg）のトルエン（10ml）とｔ−ブタノール（10ml）の懸濁液にトリエチルアミン（620mg）とジフェニルホスホリルアジド（1.6g）を加え室温で30分間攪拌後、100℃で９時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、［３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−イル］カルバミド酸tert−ブチルエステル（808mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.54 (9H, s), 3.90 (3H, s), 6.70 (1H, bs), 7.05 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.11 (1H, ddd, J = 6.8, 4.8, 1.8Hz), 7.17 (1H, bd, J = 7.5Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.3, 0.7Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8.0, 6.8, 1.8Hz), 7.60 (1H, ddd, J = 8.0, 1.8, 1.1Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.5, 0.7Hz), 8.59 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 1.1Hz)

実施例１３
下記化合物１３の合成

実施例１２で合成した［３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−イル］カルバミド酸tert−ブチルエステル（760ｍg）にクロロホルム（9ml）とトリフルオロ酢酸（1ml）の混合溶液を０℃で加え室温で５時間半攪拌した。更にトリフルオロ酢酸（2ml）を0℃で加え室温で14時間半攪拌した。反応混合物から溶媒を留去し、クロロホルムで希釈後、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−イルアミン（467mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 3.82 (3H, s), 5.75 (2H, s), 6.36-6.46 (2H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.1, 0.9Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8.0, 7.5, 1.9Hz), 7.93 (1H, ddd, J = 8.0, 1.2, 0.9Hz), 8.31 (1H, ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9Hz)
融点：228.0-234.0℃

実施例１４
下記化合物１４の合成

実施例１３で合成した３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−イルアミン（100mg）
のジメチルホルムアミド（2ml）溶液に酪酸（42mg）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（64mg）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（91mg）を加え室温で13時間半攪拌後、80℃で７時間半攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ブチルアミド（75mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 0.94(3H, t, J = 7.4Hz), 1.64 (2H, qt, J = 7.4, 7.4Hz), 2.35 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.84 (3H, s), 6.98 (1H, dd, J = 7.6, 2.2Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.21 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.79 (1H, ddd, J = 7.8, 7.5, 1.8Hz), 7.96-8.03 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.36 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9Hz), 10.19 (1H, s)

実施例１５
下記化合物１５の合成

（１）４−ベンジルオキシフェニル酢酸（25.0g）のトルエン（200ml）懸濁液に塩化チオニル（15ml）を加えて70℃で３時間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去して未精製の（４−ベンジルオキシフェニル）アセチルクロリドを得た。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（12.4g）のトルエン（200ml）懸濁液に０℃で水酸化ナトリウム（12.4 g）水（200ml）溶液を加え、更に未精製の（４−ベンジルオキシフェニル）アセチルクロリドのトルエン（300ml）懸濁液を加え室温で１時間半攪拌した。反応混合物をトルエンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、未精製のＮ−メトキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（29.3g）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.18 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.70 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.26-7.47 (5H, m)

（２）Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（4.20g）のテトラヒドロフラン（60ml）溶液に2.4mol/l ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（15ml）を−70℃で滴下し、次に2−ブロモピリジン（5.7g）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液を−70℃で滴下し−70℃で１時間攪拌した。更にＮ−メトキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（9.36g）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液を−70℃で滴下し、−70℃で３0分間、次いで0℃で３0分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン（6.90g）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 4.45 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.27-7.50 (5H, m), 7.68 (1H, ddd, J = 6.8, 4.8, 2.0Hz), 7.97 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.1Hz), 8.01 (1H, ddd, J = 7.9, 6.8, 1.6Hz), 8.78 (1H, ddd, J = 4.8, 1.6, 1.1Hz)

（３）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン（6.58g）のテトラヒドロフラン（60ml）溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド（10.5g）を加え還流条件下2時間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、２−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン（6.75g）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.04 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.20 (1H, s), 7.28-7.44 (5H, m), 7.48 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 7.8, 7.6, 1.7Hz), 8.12 (1H, ddd, J = 7.8, 1.2, 0.9Hz), 8.68 (1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9Hz)

（４）２−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン（700mg）と４−メチルピリジン−２−イルアミン（165mg）のジメチルホルムアミド（5ml）溶液を６０℃で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−メチル−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（494mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.42 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.6Hz), 7.08-7.17 (3H, m), 7.32-7.52 (8H, m), 7.57 (1H, ddd, J = 8.0, 7.2, 1.8Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.0, 1.0Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.2Hz), 8.60 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0Hz)
融点：155.0-160.0℃

実施例１６
下記化合物１６の合成

実施例１５で合成した３−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−メチル−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（400mg）のメタノール（10ml）とテトラヒドロフラン（5ml）混合溶液に５％パラジウム／カーボン（200mg）を加え、水素雰囲気下室温で21時間半攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて溶出後、メタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて再結晶し、４−（７−メチル−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）フェノール（140mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.38 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J = 7.2, 1.6Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.22 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.41 (1H, bs), 7.78 (1H, ddd, J = 7.9, 7.5, 1.8Hz), 7.91-8.00 (2H, m), 8.38 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9Hz), 9.74 (1H, bs)
融点：>300℃

実施例１７
下記化合物１７の合成

実施例１の（３）で合成した２−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン（800mg）と3−ベンジルオキシピリジン−２−イルアミン（436mg）のジメチルホルムアミド（5ml）溶液を60℃で65時間半攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、８−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（757mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.89 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J = 7.5, 0.9Hz), 6.56 (1H, dd, J = 7.5, 6.8Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.10 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2Hz), 7.27-7.46 (5H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.56-7.67 (2H, m), 7.91 (1H, ddd, J = 7.9, 1.2, 0.9Hz), 8.50 (1H, ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9Hz)

実施例１８
下記化合物１８の合成

実施例１７で合成した８−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（743mg）のジメチルホルムアミド（12ml）溶液にソジウムエタンチオラート（1.34g）を加え140℃で13時間半攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、希塩酸を加えて中和し、クロロホルムとメタノールの混合溶媒で10回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて溶出後、再結晶し、３−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−８−オール（120mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 3.84 (3H, s), 6.56 (1H, dd, J = 7.4, 1.0Hz), 6.71 (1H, dd, J = 7.4, 6.8Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.23 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.53 (1H, dd, J = 6.8, 1.0Hz), 7.81 (1H, ddd, J = 7.9, 7.6, 1.8Hz), 8.00 (1H, ddd, J = 7.9, 1.2, 0.9Hz), 8.37 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9Hz)
融点：239.0-244.0℃

実施例１９
下記化合物１９の合成

実施例１５の（３）で合成した２−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン（700mg）と3−ベンジルオキシピリジン−２−イルアミン（305mg）のジメチルホルムアミド（5ml）溶液を60℃で17時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、８−ベンジルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（610mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.14 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.56 (1H, dd, J = 7.5, 6.8Hz), 7.02-7.16 (3H, m), 7.27-7.58 (12H, m), 7.58-7.70 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J = 8.0, 0.9Hz), 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 0.9Hz)

実施例２０
下記化合物２０の合成

実施例１９で合成した８−ベンジルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（600mg）のメタノール（5ml）とテトラヒドロフラン（5ml）混合溶液に５％パラジウム／カーボン（200mg）を加え、水素雰囲気下室温で43時間半攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（10ml）とテトラヒドロフラン（10ml）混合溶媒で希釈し、更に５％パラジウム／カーボン（200mg）を加え、水素雰囲気下室温で20時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて溶出後、メタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて再結晶し、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−８−オール（110mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 6.56 (1H, dd, J = 7.5, 0.8Hz), 6.71 (1H, dd, J = 7.5, 6.8Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.22 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.0Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.54 (1H, dd, J = 6.8, 0.8Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 7.9, 7.5, 1.9Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.39 (1H, ddd, J = 4.8, 1.9, 1.0Hz)
融点：>300℃

実施例２１
下記化合物２１の合成

実施例１５の（３）で合成した２−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン（600mg）と５−フルオロピリジン−２−イルアミン（160mg）のジメチルホルムアミド（10ml）溶液を60℃で18 時間半攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−フルオロ−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（278mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.16 (2H, s), 7.08-7.20 (4H, m), 7.32-7.53 (7H, m), 7.54-7.65 (2H, m), 7.68 (1H, ddd, J = 9.8, 5.2, 0.7Hz), 7.89 (1H, ddd, J = 4.4, 2.3, 0.7Hz), 8.60 (1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 1.1Hz)
融点：145.0-147.0℃

実施例２２
下記化合物２２の合成

実施例２１で合成した３−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−フルオロ−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（272mg）のメタノール（10ml）とテトラヒドロフラン（10ml）混合溶液に10％パラジウム／カーボン（50mg）を加え、水素雰囲気下室温で15時間半攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて溶出後、メタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて再結晶し、４−（６−フルオロ−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェノール（113mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 6.90 (2H, d, 8.7Hz), 7.25 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.40 (1H, ddd, J = 9.9, 8.2, 2.4Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 9.9, 5.3, 0.7Hz), 7.81 (1H, ddd, J = 7.9, 7.5, 1.9Hz), 7.97 (1H, ddd, J = 7.9, 1.2, 0.9Hz), 8.10 (1H, ddd, J = 4.8, 2.4, 0.7Hz), 8.40 (1H, ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9Hz), 9.77 (1H, bs)
融点：235.0-238.5℃

実施例２３
下記化合物２３の合成

実施例１５の（３）で合成した２−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン（1.0g）と５−ニトロピリジン−２−イルアミン（331mg）のジメチルホルムアミド（10ml）溶液を60℃で20 時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーとシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−ニトロ−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（405mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm: 5.12 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.28-7.49 (7H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 8.0, 7.5, 1.9Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.8, 0.8Hz), 8.06 (1H, dd, J = 9.8Hz, 2.3Hz), 8.86 (1H, ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9Hz), 10.38 (1H, dd, J = 2.3, 0.8Hz)
融点：194.0-196.0℃

実施例２４
下記化合物２４の合成

実施例２３で合成した３−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−ニトロ−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（368mg）のｉ−プロパノール（3ml）とテトラヒドロフラン（3ml）の懸濁液に鉄粉（490mg）と1mol/l 塩化アンモニウム水溶液（0.26ml）を加え100℃で30分間攪拌した。更に鉄粉（300mg）と1mol/l 塩化アンモニウム水溶液（0.26ml）とテトラヒドロフラン（4ml）を加え100℃で１時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーとシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イルアミン（288mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.47 (2H, bs), 5.09 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 9.4, 2.3Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 7.5, 4.9, 1.2Hz), 7.28-7.49 (6H, m), 7.52-7.62 (4H, m), 8.70 (1H, dd, J = 2.3, 0.9Hz), 8.76 (1H, ddd, J = 4.9, 1.9, 1.0Hz)

実施例２５
下記化合物２５の合成

実施例２４で合成した３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イルアミン（81mg）
のジメチルホルムアミド（1ml）溶液に酪酸（35mg）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（42mg）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（60mg）を加え80℃で５時間半攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、Ｎ−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル］ブチルアミド（75mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.02 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.77 (2H, qt, J = 7.4, 7.4Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.4Hz), 5.09 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.19-7.68 (13H, m), 8.82 (1H, d, J = 4.0Hz), 9.75 (1H, s)
融点：189.0-194.0℃

実施例２６
下記化合物２６の合成

実施例２５で合成したＮ−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ブチルアミド（75mg）のメタノール（3ml）とテトラヒドロフラン（3ml）懸濁液に10％パラジウム／カーボン（50mg）を加え、水素雰囲気下室温で18時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて溶出後、メタノールを用いて再結晶し、Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル］ブチルアミド（10mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.60 (2H, qt, J = 7.4, 7.4Hz), 2.29 (2H, t, J = 7.4Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.30-7.44 (5H, m), 7.62 (1H, dd, J = 9.6, 0.9Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 7.9, 7.6, 1.9Hz), 8.81 (1H, ddd, J = 4.9, 1.9, 1.0Hz), 9.56-9.66 (2H, m), 10.02 (1H, s)
融点：>300℃

実施例２７
下記化合物２７の合成

実施例２３で合成した３−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−ニトロ−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（250mg）のメタノール（6ml）懸濁液に10％パラジウム／カーボン（50mg）を加え、水素雰囲気下室温で19 時間半攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて溶出後、メタノールとクロロホルムと酢酸エチルの混合溶媒を用いて再結晶し、４−（６−アミノ−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）フェノール（36mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 4.97 (2H, s), 6.72 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.94 (1H, dd, J = 9.4Hz, 2.0Hz), 7.23-7.36 (4H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.77 (1H, ddd, J = 7.9, 7.5, 1.9Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.77 (1H, ddd, J = 4.9, 1.9, 1.0Hz), 9.52 (1H, s)
融点：230.0-235.0℃

実施例２８
下記化合物２８の合成

実施例１５の（３）で合成した２−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン（1.5g）と（６−アミノピリジン−３−イル）メタノール（443mg）のジメチルホルムアミド（15ml）溶液を60℃で74 時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル］メタノール（730mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 4.49 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.19 (2H, s), 5.31 (1H, t, J = 5.6Hz), 7.14-7.29 (4H, m), 7.32-7.49 (5H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 9.2, 0.9Hz), 7.81 (1H, ddd, J = 7.9, 7.6, 1.9Hz), 7.94 (1H, bs), 8.02 (1H, ddd, J = 7.9, 1.2, 0.9Hz), 8.36 (1H, ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9Hz)
融点：185.5-188.5℃

実施例２９
下記化合物２９の合成

実施例２８で合成した［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル］メタノール（650ｍg）のトルエン（30ml）懸濁液に１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（583mg）とジフェニルホスホリルアジド（1.05g）を0℃で加え室温で17時間半攪拌した。反応混合物の溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、６−アジドメチル−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（697mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.32 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.11-7.22 (4H, m), 7.33-7.53 (7H, m), 7.59 (1H, ddd, J = 7.9, 7.2, 1.8Hz), 7.64 (1H, ddd, J = 7.9, 1.4, 1.1Hz), 7.74 (1H, bd, J = 9.6Hz), 7.91 (1H, dd, J = 1.6, 0.9Hz), 8.60 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 1.1Hz)

実施例３０
下記化合物３０の合成

実施例２９で合成した６−アジドメチル−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（685ｍg）のテトラヒドロフラン（25ml）溶液にトリフェニルホスフィン（1.04g）と水（25ml）を加え室温で64時間半攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムと酢酸エチルの混合溶媒を用いて精製し、Ｃ−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル］メチルアミン（510mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.84 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.08-7.23 (4H, m), 7.33-7.71 (10H, m), 7.89 (1H, bs), 8.59 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 1.1Hz)
融点：154.0-157.5℃

実施例３１
下記化合物３１の合成

実施例３０で合成したＣ−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル］メチルアミン（215mg）のメタノール（3ml）とテトラヒドロフラン（2ml）の混合溶液に５％パラジウム／カーボン（250mg）を加え、水素雰囲気下室温で70 時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて溶出後、メタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて再結晶し、４−（６−アミノメチル−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）フェノール（44mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 3.68 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.22 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2Hz), 7.25-7.33 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9.2, 0.8Hz), 7.79 (1H, ddd, J = 7.9, 7.5, 1.8Hz), 7.93-8.00 (2H, m), 8.37 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9Hz)
融点：254.0-258.0℃

実施例３２
下記化合物３２の合成

（１）４−メチルチアゾール（4.3g）のテトラヒドロフラン（80ml）溶液に1.58mol/l ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（30ml）を−70℃で滴下し、30分間攪拌した。さらに実施例１の（１）で合成したＮ−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（10.0g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を−70℃で滴下し、30分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温で攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、２−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノン（7.63g）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.57 (3H, d, J = 0.9Hz), 3.80 (3H, s), 4.39 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.25 (1H, q, J = 0.9Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8Hz)
融点：70.0-74.0℃

（２）２−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノン（1.0g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド（1.95g）を加え還流条件下3時間半攪拌後、更にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド（200mg）を加え還流条件下1時間半攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、２−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノン（709mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.54 (3H, d, J = 0.9Hz), 3.80 (3H, s), 6.82 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.30 (1H, q, J = 0.9Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8Hz)

（３）２−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノン（700mg）と２−アミノピリジン（155mg）のジメチルホルムアミド（5ml）溶液を６０℃で18時間半攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、３−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（395mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.28 (3H, d, J = 0.9Hz), 3.86 (3H, s), 6.93 (1H, ddd, J = 7.0, 6.7, 1.2Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.23 (1H, d, J = 0.9Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 9.1, 6.7 1.2Hz), 7.59 (2H, d, J =8.9Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 9.1, 1.2, 1.1Hz), 8.11 (1H, ddd, J = 7.0, 1.2, 1.1Hz)
融点：145.0-148.0℃

実施例３３
下記化合物３３の合成

実施例３２で合成した３−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（390mg）のジメチルホルムアミド（8ml）溶液にソジウムエタンチオラート（640mg）を加え140℃で14時間半攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、希塩酸で中和して不溶物を濾取して乾燥させた。不溶物をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて溶出後、メタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて再結晶し、４−［２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル］フェノール（142mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.28 (3H, d, J = 0.9Hz), 6.92 (1H, ddd, J = 7.0, 6.7, 1.1Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.22 (1H, d, J = 0.9Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 9.2, 6.7 1.2Hz), 7.45 (2H, d, J =8.7Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 9.2, 1.1, 1.1Hz), 8.11 (1H, ddd, J = 7.0, 1.2, 1.1Hz), 9.84 (1H, s)
融点：286.0-291.0℃

実施例３４
下記化合物３４の合成

（１）ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル酢酸（30.0g）のトルエン（200ml）懸濁液に塩化チオニル（24ml）とジメチルホルムアミド1滴を加えて60℃で２時間半攪拌した。反応混合物から溶媒を留去して未精製のベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリドを得た。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（19.5g）のトルエン（200ml）懸濁液に０℃で水酸化ナトリウム（20.0 g）水（150ml）溶液を加え、更に未精製のベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリドのトルエン（150ml）懸濁液を加え室温で３時間攪拌した。反応混合物をトルエンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、未精製の２−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（35.4g）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.19 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.67 (2H, s), 5.82 (2H, s), 6.71-6.83 (3H, m)

（２）４−メチルチアゾール（8.0g）のテトラヒドロフラン（150ml）溶液に2.6mol/l ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（34ml）を−70℃で滴下し、30分間攪拌した。更に２−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（20.0g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を−70℃で滴下し、１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、２−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノン（19.3g）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.56 (3H, d, J = 0.9Hz), 4.34 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.80 (1H, dd, J = 7.8, 1.6Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.25 (1H, q, J = 0.9Hz)

（３）２−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノン（200mg）のテトラヒドロフラン（4ml）溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド（370mg）を加え還流条件下3時間半攪拌した。反応混合物から溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、２−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−ブロモ−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノン（236mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.54 (3H, d, J = 0.8Hz), 5.94-5.99 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.78 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 1.9Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.32 (1H, q, J = 0.8Hz)

（４）２−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−ブロモ−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノン（2.0g）と２−アミノピリジン（461ｍg）のエタノール（30ml）溶液を６０℃で３時間半攪拌した。反応混合物から溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）フラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて溶出後、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて再結晶し、３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（432mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.29 (3H, d, J = 0.8Hz), 6.14 (2H, s), 6.94 (1H, ddd, J = 6.9, 6.7, 1.2Hz), 7.07-7.16 (2H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 7.36 (1H, ddd, J = 9.1, 6.7 1.1Hz), 7.66 (1H, dd, J = 9.1, 1.2Hz), 8.14 (1H, dd, J = 6.9, 1.1Hz)
融点：209.0-213.0℃

実施例３５
下記化合物３５の合成

実施例２で合成した４−（２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェノール（5.00g）のクロロホルム（200ml）−メタノール（100ml）の混合溶液に、メタンスルホン酸（1.24ml）を加え、室温で１０分間撹拌した。溶媒を留去後、残渣をメタノールと酢酸エチルの混合溶媒を用いて再結晶し、４−（２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェノールのメタンスルホン酸塩（6.85g）を得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.31 (3H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.29-7.59 (5H, m), 7.85-8.00 (3H, m), 8.29 (1H, m), 8.80 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9Hz), 10.23 (1H, brs)
融点：241.0-241.5℃

実施例３６
下記化合物３６の合成

（１）べンゾチアゾール−６−イル酢酸（7.59g）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（11.5g）のテトラヒドロフラン（150ml）−ジメチルホルムアミド（50ml）の混合溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（7.97g）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（11.3g）とトリエチルアミン（19.9g）を加えた。室温で３時間攪拌後、反応液をろ過し、ろ液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル−ヘキサンを用いて精製し、２−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（7.83g）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.22 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.93 (2H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 7.91 (1H, d, J = 0.9Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.96 (1H, s)
（２）４−メチルチアゾール（3.40ml）のテトラヒドロフラン（70ml）溶液に2.6mol/l ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（14.4ml）を−70℃で滴下し、1時間攪拌した。更に２−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（5.89g）のテトラヒドロフラン（120ml）溶液を−65〜−60℃で滴下し、30分間攪拌した。反応液を徐々に室温まで昇温させ、室温で更に30分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、２−ベンゾチアゾール−６−イル−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノン（2.05g）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.58 (3H, d, J = 0.9Hz), 4.34 (2H, s), 7.28 (1H, d, J = 0.9Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.96 (1H, s)
融点：131.5-133.5℃

（３）２−ベンゾチアゾール−６−イル−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノン（1.85g）の１，４−ジオキサン（20ml）溶液に氷冷下、臭素（345μl）の１,４−ジオキサン（15ml）溶液を滴下し、室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでクロロホルムを用いて精製し、２−ベンゾチアゾール−６−イル−２−ブロモ−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノン（2.27g）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.55 (3H, d, J = 0.9Hz), 6.99 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 0.9Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.5, 1.9Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.7Hz), 9.04 (1H, s)

（４）２−ベンゾチアゾール−６−イル−２−ブロモ−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノン（500mg）と２−アミノピリジン（134ｍg）のジメチルホルムアミド（5ml）溶液を６０℃で１６時間攪拌した。室温に戻した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、６−[２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル]ベンゾチアゾール（219mg）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.37 (3H, s), 6.77-6.87 (2H, m), 7.23-7.33 (1H, m), 7.70-7.79 (2H, m), 8.00-8.07 (1H, m), 8.28-8.35 (2H, m), 9.12 (1H, s)
融点：257.0-257.5℃

実施例３７
下記化合物３７の合成

６−[２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル]ベンゾチアゾール（206mg）のクロロホルム（10ml）とメタノール（5ml）の混合溶液にメタンスルホン酸（42μl）を加え、室温で１０分間攪拌した。溶媒を留去した後、メタノールと酢酸エチルの混合溶媒を用いて再結晶し、４−６−[２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル]ベンゾチアゾールメタンスルホン酸塩（222mg）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.33 (3H, s), 2.40 (3H, s), 7.26-7.34 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 0.8Hz), 7.80-7.93 (3H, m), 8.35-8.42 (2H, m), 8.60 (1H, d, J = 1.7Hz), 9.62 (1H, s)
融点：138.5-144.5℃

試験例１［Smad2/3リン酸化阻害活性試験］
文献報告例（Inmanら, Mol Pharmacol 62, 65-74 (2002)、Yakymovychら, Biochemistry 41, 11000-11007 (2002)）に記載の方法に準拠して実施した。
A549細胞を、プレートに播種し、10%FBSを添加したHam’s F-12培地中で、一晩培養した。1μM濃度の被験化合物添加又は無添加の同培地と培地交換し、2時間培養を行った後、TGF-β1を終濃度1 ng/mLとなるように添加し、さらに1時間培養を行った。培養終了時、培地を除去し、PBSで細胞を洗浄後、RIPA溶液を用いて細胞を溶解した。細胞溶解液を、抗Smad2/3抗体を用いて免疫沈降した後、ウエスタンブロット解析を行った。一次抗体としてラビット抗リン酸化セリン抗体を、二次抗体としてHRP標識した抗ラビットIgG抗体を、また検出用試薬としてECL Western blotting detection reagentsを用い、Limi-Imager F1（Roche Diagnostics）等を用いて発光量を測定した。
TGF-β1刺激によるSmad2/3リン酸化に対する化合物の阻害活性を、化合物無添加対照の発光量に対する相対値（％）として表した。
その結果、化合物２の相対値は８６．８％を示した。

本発明の化合物は、ヒト及び動物におけるTGF-βのＩ型受容体であるＡＬＫ５が関わる疾患、例えば抗脱毛症薬及び糖尿病性腎症治療薬として有用である。

Claims

式

｛式中、Ｒ¹はハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、アリールアルコキシ基及びヒドロキシル基から選ばれる１〜５個で置換されたフェニル基；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいても良い５〜７員の芳香環若しくは非芳香環で縮合したフェニル基を示し、
Ｒ²は下記式

（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子又は炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基を示し、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ニトロ基、式−(ＣＨ₂)_p−Ａ−Ｒ¹⁵(式中、ｐは０〜５の整数であり、Ａは−ＣＯ₂−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＲ¹⁶−又は−Ｏ−であり、Ｒ¹⁵は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基又はアリールアルキル基を示し、Ｒ¹⁶は炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。)で示される基、式−(ＣＨ₂)_qＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸(式中、ｑは０〜５の整数であり、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は同一又は相異なって水素原子又は炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。)で示される基又は式−(ＣＨ₂)_rＮ₃(式中、ｒは０〜５の整数である。)で示される基を示す。｝で表されるイミダゾピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
Ｒ²が式

（式中、Ｒ^7'は炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）である請求項１に記載のイミダゾピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
Ｒ²が式

（式中、Ｒ^11'は炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）である請求項１に記載のイミダゾピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
請求項１〜３に記載のイミダゾピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするＡＬＫ５阻害剤。
糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肝線維化症、肝硬変、肺線維化症、増殖性硝子体網膜症、脱毛症又は育毛の治療剤又は予防剤である請求項４に記載のＡＬＫ５阻害剤。
外用剤である請求項４又は５に記載のＡＬＫ５阻害剤。