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JP2005265654A - 複合化粒子 - Google Patents

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Abstract


【課題】 磁性を有すると同時に各種波長の蛍光を発光する、バイオ、生化学用途などにとくに適した複合化粒子を提供する。

【解決手段】 強磁性酸化鉄粒子と蛍光顔料粒子とシリカとからなり、平均粒子サイズが１〜１０μｍ、保磁力が２．３９〜１１．９４ｋＡ／ｍ（３０〜１５０エルステッド）、飽和磁化が０．５〜４０Ａ・ｍ2 ／kg（０．５〜４０ｅｍｕ／ｇ）の範囲にあり、さらに波長が２５０〜６００ｎｍの光で励起したときの蛍光発光波長のピーク値が３５０〜７５０ｎｍの範囲にある複合化粒子。

【選択図】 なし

Description

本発明は、磁性を有すると同時に各種波長の蛍光を発光する複合化粒子に関し、とくにバイオ、生化学用途などに適した複合化粒子に関する。
従来から、医療検査や環境検査の分野では、標識された物質とビーズまたはプレートに固定化された物質の特異的反応を利用して、サンプル中の目的物質を測定することが行われている。このような測定において、標識物質には、蛍光物質が使用されることが多い。この場合、プローブを固定化したビーズと、蛍光標識された目的物質を反応させたのち、非特異物質を洗浄、除去し、ビーズに励起光を当てて励起し、蛍光波長、蛍光強度を検出することにより、目的物質を測定している。
このような方法で目的物質を測定する場合、ビーズには蛍光染料で標識されたものが公知である（特許文献１参照）。これは、２種の蛍光染料をその割合を変えてビーズに固定化し、ビーズ間の識別を可能としたものである。解析は、ビーズの蛍光信号と目的物質の蛍光信号を対照させて行う。この方法は、２種の蛍光染料の微妙な蛍光強度の差異を検出するため、本質的に高感度検出が要求され、装置が高価になる問題がある。
また、蛍光色素分子を含有したシリカビーズが知られている（特許文献２参照）。これは、珪素原子を含む蛍光色素分子を含有したシリカビーズで、シリカを室温で合成すると多孔質のものが得られやすいため、蛍光色素分子をシリカの細孔に捕捉できるが、反面、溶媒中に分散させて使用すると、蛍光色素分子が脱離しやすい問題がある。
さらに、粒径が１〜１０ｎｍであるカドミウムセレンの半導体ナノ微粒子を表面に有するビーズが公知である（特許文献３参照）。このビーズは、半導体ナノ微粒子が粒径により蛍光波長が変化する性質を利用したものであり、ポリスチレンビーズの表面にそれよりもはるかに粒子サイズの小さな半導体ナノ粒子を結合させた構造である。しかし、フローサイトメトリーなどに用いた場合は、ポリスチレンビーズから半導体ナノ粒子が遊離するおそれがある。また、このビーズはポリスチレンからなっているため、回収時に遠心分離などを使用しなければならず、取り扱いの簡便さに欠ける。
このように、従来の蛍光物質を含有したビーズには、蛍光物質が遊離したり、ビーズの捕集性が悪い、検出装置が高価になるといった問題がある。
特許第３４６８７５０号公報（第３頁） 特開２００３−２７０１５４号公報（第２〜３頁） 特開２００２−３１１０２７号公報（第２〜４頁）
本発明は、このような事情に照らし、上記の従来技術のように蛍光物質が遊離したり、ビーズの捕集性が悪い、検出装置が高価になるといった問題のない、バイオ、生化学用途にとくに適した複合化粒子を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記の目的を達成するために、鋭意検討した結果、強磁性酸化鉄粒子と蛍光顔料粒子とシリカとを一体化する、とくに上記両粒子をシリカで被覆して一体化することにより、上記両粒子が簡単に遊離することのない複合化粒子として、磁性を有すると同時に、各種波長の蛍光を発光する性質を有し、磁性による捕集性が容易であるとともに蛍光による識別が可能でかつその識別に高価な検出装置を必要としない、バイオ、生化学用途にとくに適した複合化粒子が得られることを見出した。
この複合化粒子において、強磁性酸化鉄粒子としては、とくに限定はなく、たとえば、マグネタイト粒子、ガンマヘマタイト粒子、マグネタイト−アルファヘマタイト中間酸化鉄粒子、ガンマヘマタイト−アルファヘマタイト中間酸化鉄粒子、希土類鉄ガーネット粒子、ビスマス置換希土類鉄ガーネット粒子などが挙げられる。

これらの中でも、希土類鉄ガーネット粒子とビスマス置換希土類鉄ガーネット粒子は、黄色または黄緑色であり、この色を基本色に用いることにより、蛍光顔料粒子と一体化して粒子そのものに色調を付与しやすい特徴があり、望ましい。

このような強磁性酸化鉄粒子の平均粒子サイズは、０．０２〜１．０μｍの範囲にあるのが好ましい。このサイズが小さすぎると、シリカに存在する細孔から強磁性酸化鉄粒子が外部に遊離するおそれがある。一方、粒子サイズが大きすぎると、強磁性酸化鉄粒子と蛍光顔料粒子をシリカで均一に被覆するのが難しくなる。
また、蛍光顔料粒子としては、有機顔料粒子、無機顔料粒子のいずれも使用できる。これらの中でも、有機蛍光顔料は、希土類鉄ガーネット粒子やビスマス置換希土類鉄ガーネット粒子のような黄色または黄緑色の磁性粒子と複合化すると、色調の鮮やかな複合化粒子を得られやすい特徴があり、望ましい。

この蛍光顔料粒子の平均粒子サイズは、０．０５〜５．０μｍの範囲にあるのが好ましい。このサイズが小さすぎると、蛍光強度が小さくなる傾向にあり、またシリカに存在する細孔から蛍光顔料が外部に遊離するおそれがある。一方、粒子サイズが大きすぎると、強磁性酸化鉄粒子と蛍光顔料粒子とをシリカで均一に被覆するのが難しくなる。

励起波長としては２５０〜６００ｎｍの範囲にあるのが好ましい。この範囲にあると、アルゴンイオンレーザー、キセノン光、ハロゲン光などの種々の励起光源を用いることができる。また、蛍光波長は３５０〜７５０ｎｍの範囲にあるのが望ましい。この範囲にあると、現在市販されている蛍光検出装置で対応することができる。また、蛍光を目視で確認することも可能となり、用途が拡大するため、好ましい。
複合化粒子を得る方法は、とくに限定されない。シリカを結合剤としてこれと強磁性酸化鉄粒子および蛍光顔料粒子と単に混合して一体化する方法や、強磁性酸化鉄粒子と蛍光顔料粒子との混合物をシリカの被膜で被覆して球状の複合化粒子とする方法などがある。とくに後者の方法では、蛍光顔料粒子がシリカ内部に包含され、酸化による色素の劣化を抑えることができるし、強磁性酸化鉄粒子と蛍光顔料粒子が使用中にビーズから遊離するといった問題を確実に解決できるので、望ましい。
このように、本発明は、強磁性酸化鉄粒子と蛍光顔料粒子とシリカを一体化する、とくに上記両粒子をシリカで被覆して一体化することにより、上記両粒子が簡単に遊離せず、磁性を有すると同時に、各種波長の蛍光を発光する性質を有し、磁性による捕集性が容易であるとともに蛍光による識別が可能でかつその識別に高価な検出装置を必要としない、バイオ、生化学用途にとくに適した複合化粒子を提供できる。
本発明の複合化粒子は、強磁性酸化鉄粒子と蛍光顔料粒子とシリカとを一体化した、波長が２５０〜６００ｎｍの光で励起したときの蛍光発光波長のピーク値が３５０〜７５０ｎｍの範囲にある複合化粒子である。とくに、強磁性酸化鉄粒子と蛍光顔料粒子をシリカの被膜で被覆した構造のものが最適である。

また、この複合化粒子は、各成分の含有量が、強磁性酸化鉄粒子では５〜５０重量％（好ましくは１０〜４０重量％）、蛍光顔料粒子では５〜５０重量％（好ましくは１０〜４０重量％）、シリカでは２０〜９０重量％（好ましくは３０〜８０重量％）であるのがよい。

この複合化粒子は、前記効果を発揮させるため、平均粒子サイズが１〜１０μｍ、保磁力が２．３９〜１１．９４ｋＡ／ｍ（３０〜１５０エルステッド）、飽和磁化が０．５〜４０Ａ・ｍ2 ／kg（０．５〜４０ｅｍｕ／ｇ）の範囲にあるのがよい。

また、とくに好ましくは、平均粒子サイズが２〜８μｍ、保磁力が２．７９〜１１．１４ｋＡ／ｍ（３５〜１４０エルステッド）、飽和磁化が１〜３５Ａ・ｍ2 ／kg（１〜３５ｅｍｕ／ｇ）の範囲にあるのがよい。
このような複合化粒子を得る方法には、とくに限定はなく、強磁性酸化鉄粒子と蛍光顔料粒子とシリカとの一体化の仕方により、適宜の手法を採用できる。

以下に、強磁性酸化鉄粒子として希土類鉄ガーネット粒子を用い、この粒子と蛍光顔料粒子をシリカの被膜で被覆した構造の複合化粒子を得る方法を例にとり、説明する。この方法に用いる希土類鉄ガーネット粒子は、つぎのように製造する。
＜希土類鉄ガーネット粒子の製造方法＞
希土類鉄ガーネット粒子は、（ａ）希土類元素と鉄イオンを含む酸性水溶液とアルカリ水溶液を混合して、希土類元素と鉄の共沈物を得る工程、（ｂ）この共沈物に水の存在下で融剤を加えて懸濁液を得る工程、（ｃ）この懸濁液から水を除去して共沈物と融剤の混合物を得る工程、（ｄ）この混合物を６００〜１，２００℃で加熱処理して、希土類鉄ガーネット粒子を析出させる工程、（ｅ）この析出後に融剤を水洗除去して希土類鉄ガーネット粒子を取り出す工程により、工業的に製造することができる。

上記の希土類鉄ガーネット粒子の製造方法において、希土類元素がＹ（イットリウム）である場合を例にとり、さらに詳しく説明する。
ａ工程においては、イットリウムと鉄を含む酸性水溶液、つまり、一般式：Ｙ3 Ｆｅ5 Ｏ12で表されるイットリウム鉄ガーネットを構成する基本元素を含む酸性水溶液と、アルカリ水溶液とを混合して、イットリウムと鉄の共沈物、つまりイットリウム鉄ガーネットを構成する基本元素の共沈物を得る。上記の酸性水溶液は、イットリムと鉄とを基本成分とした金属の酸性塩の水溶液であり、酸性塩の種類はとくに限定されないが、水洗後に不純物が残留しにくい硝酸塩や塩化物などを使用するのが好ましい。
なお、イットリウムの一部をＢｉ（ビスマス）で置換すると、イットリウム鉄ガーネットを生成させるための熱処理温度が低くなり、また粒子の色調が明るいものが得られやすいので、望ましい。イットリウムの置換量は、Ｂｉ／（Ｙ＋Ｂｉ）で表して１〜５０モル％が好ましい。Ｂｉの置換量が過少では、反応温度低減の効果が少なくなり、また過多となると、飽和磁化量が過度に低下するため、好ましくない。
アルカリ水溶液には、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、アンモニアなどのアルカリ水溶液が用いられる。イットリウムおよび鉄イオンはともに３価であるため、共沈物を生成させるには、アルカリイオンは最低３倍モル等量以上必要である。

しかしながら、最終的に飽和磁化の大きいイットリウム鉄ガーネット粒子を得るには、４倍モル等量以上の過剰アルカリイオンの存在下で共沈物を生成させるのが好ましい。アルカリイオンの上限はとくにないが、濃度が高すぎると、水洗時の効率が悪くなるため、１２倍モル等量以下とするのが好ましい。
ｂ工程においては、上記の共沈物を十分に水洗して、余剰のアルカリイオンなどを除去したのち、融剤が溶解できる程度に水を残留させた状態で融剤を加え、この融剤を撹拌溶解させて、融剤と共沈物の均一懸濁液を得る。撹拌溶解が十分でないと、次工程で共沈物と融剤との均一混合物を得にくくなる。

融剤には、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉなどのアルカリ金属の塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物などが好ましく用いられる。融剤の使用量は、最終的に得られるイットリウム鉄ガーネット粒子に対し、１００重量％以上、好ましくは２００重量％以上であるのがよい。これにより本発明の目的に最適な希土類鉄ガーネット粒子が得られる。
ｃ工程においては、上記の懸濁液から水を除去して共沈物と融剤との均一混合物を得るものである。ここで、水の除去方法としては、たとえば、空気中で直接加熱乾燥することにより水だけを蒸発除去する方法などが用いられる。
ｄ工程においては、上記混合物を加熱処理して、融剤中にイットリウム鉄ガーネットの微粒子結晶を析出させる。加熱処理温度は、融剤の融点以上の温度とし、６００〜１，２００℃の範囲内で、融剤の種類に応じた適宜の温度を選択すればよい。

加熱処理に先立ち、上記の混合物をあらかじめプレスなどにより成形しておくと、イットリウム（Ｙ）とＦｅが融剤中で反応しやくなり、飽和磁化の増大およびより明るい色調の発現に寄与させることができる。
ｅ工程においては、上記イットリウム鉄ガーネット微粒子結晶の析出後、融剤を水洗除して、微粒子結晶を取り出すものである。この取り出し後、乾燥して得られる微粒子は、一般式：Ｒ3 Ｍ5 Ｏ12で表されるイットリウム鉄ガーネットを基本組成とし、平均粒子サイズが０．０５〜５μｍ、保磁力が２．３９〜１５．９３ｋＡ／ｍ（３０〜２００エルステッド）、飽和磁化が１〜３０Ａ・ｍ2 ／kg（１〜３０ｅｍｕ／ｇ）の範囲にあり、かつ黄色または黄緑色の色調を有するものである。
＜希土類鉄ガーネット粒子と蛍光顔料粒子へのシリカ被膜の形成方法＞
つぎに、上述の方法で製造した希土類鉄ガーネット粒子を使用し、これと蛍光顔料粒子にシリカの被膜を被覆形成する方法について、説明する。

なお、他の強磁性酸化鉄粒子と蛍光顔料粒子を用いる場合も、基本的には同じであり、以下に記載の方法に準じて、シリカの被膜を形成できる。
上述した方法で製造した希土類鉄ガーネット粒子と蛍光顔料粒子を、所定の割合になるように乳鉢で混合する。この混合粒子に珪酸ナトリウムの水溶液を所定量添加し、珪酸ナトリウムの水溶液中にこれらの粒子を分散させる。

希土類鉄ガーネット粒子と蛍光顔料粒子の混合割合は、通常、希土類鉄ガーネット粒子／蛍光顔料粒子で表して重量比で１／９〜９／１の範囲が好ましく、より好ましくは２／８〜８／２である。この範囲外であると、飽和磁化が小さすぎて磁界に対する応答性が低下したり、蛍光発光が弱すぎて蛍光の検出が困難になりやすい。
珪酸ナトリウムの添加量としては、ＳｉＯ2 に換算して、混合粒子の重量に対して１０〜３００重量％が好ましく、より好ましくは１５〜２５０重量％である。添加量が少ないと、大きな飽和磁化と強い蛍光発光が得られやすい反面、混合粒子を均一に被覆することが困難になる。一方、添加量が多いと、飽和磁化が小さくなり磁界応答性が低下し、また蛍光発光強度が小さくなって蛍光の検出が困難になる。
珪酸ナトリウムを溶解した混合粒子の懸濁液とは別に、有機溶媒に所定量の界面活性剤を溶解する。有機溶媒としては、水に対する溶解度が低いものが好ましく、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸ブチルなどが好ましい有機溶媒として使用できる。

また、乳化剤として使用する界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル系の界面活性剤が好ましく、たとえば、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルジタンモノパルミレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレートなどが好適なものとして使用できる。
珪酸ナトリウムを溶解した混合粒子の懸濁液に、界面活性剤溶解有機溶媒を混合して、ホモミキサー、ホモジナイザーなどの強力な撹拌機を用いて撹拌し、Ｗ／Ｏ型のエマルジョンを調製する。その際、撹拌時間は、撹拌機の能力によるが、１〜３０分程度が好ましい。撹拌時間が短すぎると、均一なサイズのエマルジョン粒子を得にくくなり、また長すぎると、撹拌エネルギーにより希土類鉄ガーネット粒子とシリカとが反応して、目的とする構造を有さない粒子が生成しやすくなる。
このようにして調製されるエマルジョン粒子は、有機溶媒中で混合粒子と珪酸ナトリウム水溶液が界面活性剤により包み込まれた構造を有している。つぎに、このエマルジョン粒子の懸濁液を、アンモニウム塩を溶解した水溶液に滴下する。

珪酸ナトリウム水溶液はアルカリ性であるため、珪酸ナトリウムはこのアルカリ領域では水に溶解しているが、中性領域では不溶性となる。したがって、アンモニウム塩により中和され、シリカとなって析出する。その結果、混合粒子を含有するようにシリカの被膜で覆われた球状粒子が生成する。
このシリカ析出工程では、エマルジョン懸濁液は、アンモニウム塩水溶液に滴下することで、徐々に析出させるのが好ましい。滴下時間は１０分〜３時間が好ましい。短いと、シリカ被膜に欠陥が生じたり、表面に凹凸が生じやすい。また、長いと、特性上とくに問題となることはないが、時間が長くなるだけで意味がない。

アンモニウム塩としては、硫酸塩や炭酸塩などがとくに好ましいものとして使用できる。たとえば、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、硫酸アンモニウムなどが好適なものとして使用できる。
このようにして得られる粒子は、純水で十分水洗したのち、ろ過し、真空中、４０℃で２時間乾燥させることにより、希土類鉄ガーネット粒子と蛍光顔料粒子がシリカで被覆された構造からなる球状の形状を有する複合化粒子である。このような複合化粒子は、平均粒子サイズとして通常１〜１０μｍの範囲にある。
本発明において、上記のように製造される複合化粒子は、蛍光顔料粒子に基づく蛍光により粒子を識別できるので、この粒子の表面に特定の物質を固定化しておくことにより、目的物質との反応を行うことが可能になる。

このように目的物質と特異的に結合する特定の物質を複合化粒子表面に固定化するためには、まず、複合化粒子の表面に各種の官能基を導入しておく必要がある。この官能基としては、たとえば、アミノ基、エポキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、ビニル基、（メタ）アクリル基がとくに有効である。
＜複合化粒子への官能基の導入方法＞
このような官能基を導入する方法には、各種の方法があるが、以下に、シランカップリング剤による官能基の導入方法を例にとり、説明する。

まず、上記のように製造される複合化粒子を、水に対して１〜４０重量％になるように水中に分散し、この分散液にシランカップリング剤溶液を添加する。このシランカップリング剤溶液は、市販のものをそのまま使用してもよいし、水やアルコール、メチルエチルケトン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などで希釈して使用してもよい。
シランカップリング剤には、生理活性物質に対して親和性のある官能基、たとえば、アミノ基、エポキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、ビニル基、（メタ）アクリル基を有するものがある。具体的には、Ｎ−２（アミノエチル）３−アミノプロピルトリメトキシシラン、Ｎ−２（アミノエチル）３−アミノプロピルトリエトキシシラン、３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、３−グリシドキシプロピルメチルジメトキシシラン、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、ビニルトリエトキシシランなどを挙げることかできる。
シランカップリング剤の量は、複合化粒子に対して０．０１〜２０重量％の範囲とするのが好ましい。過少では固定化できる生体物質の量が減少し、過多となるとシランカップリング剤が粒子表面に均一に結合しにくく、固定化効率が逆に劣る傾向にある。

処理時間は１〜４時間程度とするのが好ましい。処理時間が短すぎると、シランカップリング剤の複合化粒子表面のシリカへの結合が不十分になり、また長すぎると、反応時に生成するアルコールなどが悪影響を及ぼすためか、シランカップリング剤の未反応のアルコキシ基が残存するため、いずれも、好ましくない。
このように処理した混合物を水洗し、ろ過、乾燥して、粒子表面に各種の官能基を有するシランカップリング剤が結合した複合化粒子を製造する。

このように官能基を導入した複合化粒子は、蛍光による検出方法により、これらの表面に固定化した物質と特異的に結合する目的物質を分析できる。また、この複合化粒子は、磁性を有しているため、磁界を用いて簡便に操作できる。

具体的には、任意の物質の固定化処理などを簡単に行える。すなわち、官能基を導入した複合化粒子に任意の物質を固定化したのち、磁界を用いて複合化粒子を一箇所に集めれば、未反応物を簡単に除去できる。また、複合化粒子に固定化した任意の物質と目的物質とを反応させる際も、同様に磁界を用いれば、簡単に行える。
以下に、本発明の実施例として、強磁性酸化鉄粒子として希土類鉄ガーネット粒子またはマグネタイト粒子を製造し、これらの強磁性酸化鉄粒子と蛍光顔料粒子とをシリカで被覆した構造の複合化粒子を得る方法について、またこの複合化粒子の表面に官能基を導入する方法について、具体的に記載する。
＜希土類鉄ガーネット粒子の製造＞
希土類元素としてイットリウムを用いた例について、説明する。

硝酸イットリウム０．１モルと硝酸鉄０．１７８５モルとを、２，０００ｃｃの水に溶解したのち、硝酸ビスマス０．００７モルを溶解した１２Ｎの硝酸溶液１００ｃｃと混合した。この硝酸塩水溶液を、３．４１５モルの水酸化ナトリウムを２，０００ｃｃの水に溶解した水溶液に、撹拌しながら約３０分かけて滴下し、イットリウムとビスマス、鉄の共沈物を生成させた。この共沈物を中性付付近になるまで水洗したのち、ろ過して共沈物を取り出した。この共沈物を別の容器に入れ、これに融剤として臭化カリウム０．８５７モルと水５００ｃｃを加え、臭化カリウムが水に溶解するまで撹拌混合し、共沈物が臭化カリウム水溶液中に均一に分散した懸濁液を得た。
つぎに、この懸濁液をバットに取り出し、９０℃で乾燥して水を除去し、共沈物と臭化カリウムの均一混合物を得た。この混合物を乳鉢で軽く解砕したのち、プレス成形した。ついで、この成形物をルツボに入れ、８５０℃で２時間加熱処理することにより、臭化カリウム中にイットリウム鉄ガーネット粒子を析出させた。最後に、この加熱修理物を水洗して、臭化カリウムを溶解除去し、取り出した。

このビスマス置換イットリウム鉄ガーネット粒子は、平均粒子サイズが０．３２μｍの球状ないし楕円状であり、保磁力は５．１７ｋＡ／ｍ（６５エルステッド）、飽和磁化は２４．３Ａ・ｍ2 ／kg（２４．３ｅｍｕ／ｇ）で、黄緑色の色調を有していた。
＜黄色蛍光を有する複合化粒子の製造＞
強磁性酸化鉄粒子として、上記のビスマス置換イットリウム鉄ガーネット粒子を用い、有機蛍光顔料粒子として、黄色蛍光を有する平均粒子サイズが１μｍの黄色蛍光顔料粒子（シンロイヒ社製の「ＳＷ−１５Ｎ」）を用いた。

ビスマス置換イットリウム鉄ガーネット粒子１０ｇおよび黄色蛍光顔料粒子１０ｇを、純水１３０ｇ中に分散させた。この混合粒子の分散液中に、２１．９ｇのケイ酸ナトリウムを溶解した。これとは別に、４７０ｃｃのヘキサンに界面活性剤として７．０ｇのソルビタンモノラウレートを溶解した。この界面活性剤夜液と、上記のケイ酸ナトリウムを溶解した混合粒子の分散液とを混合した。この混合液をホモミキサーを使用して、１０分間撹拌分散し、エマルジョン分散液を調製した。
つぎに、３００ｇの硫酸アンモニウムを１，５００ｃｃの純水に溶解した。この硫酸アンモニウム溶解液を撹拌しながら、上記のエマルジョン分散液を、約３０分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間撹拌を行った。この硫酸アンモニウムによる中和反応により、ビスマス置換イットリウム鉄ガーネット粒子および蛍光顔料粒子を包含するようにシリカが析出して、被膜が形成された。
このようして得られた複合化粒子は、平均粒子サイズが約５μｍの球状であり、保磁力は３．９８ｋＡ／ｍ（５０エルステッド）、飽和磁化は９．５Ａ・ｍ2 ／kg（９．５ｅｍｕ／ｇ）であった。また、この複合化粒子は、光学顕微鏡写真および図１に示す電子顕微鏡写真から、ビスマス置換イットリウム鉄ガーネット粒子および蛍光顔料粒子の集合体がシリカで被覆された構造を有していることが認められた。
この複合化粒子０．５ｇを直径１０mmの円柱状のガラス管に入れ、純水５ｇを加えて、超音波分散機により３０分間分散した。その後、超音波分散機から取り出した分散液を磁界強度が３，０００ガウスになる磁石上の位置に乗せ、完全に沈降する時間を測定した。その結果、この複合化粒子が沈降するのにかかった時間は、１０秒であった。

また、この複合化粒子の蛍光発光特性を評価した。評価には、日本分光社製の「分光蛍光光度計ＦＰ−７５０型」を用いた。複合化粒子を透明なナイロン製の袋に入れ、これを分光蛍光光度計の固体試料用ホルダに固定し、励起波長３６５ｎｍにて４５０ｎｍから６５０ｎｍまでの蛍光強度を測定した。その結果、図２に示すように、約５００ｎｍにピークを持つ蛍光が観察された。
＜橙色蛍光を有する複合化粒子の製造＞
強磁性酸化鉄粒子として、実施例１で製造したビスマス置換イットリウム鉄ガーネット粒子を用い、有機蛍光顔料粒子として、橙色蛍光を有する平均粒子サイズが１μｍの橙色蛍光顔料粒子（シンロイヒ社製の「ＳＷ−１６Ｎ」）を用いた。

上記のビスマス置換イットリウム鉄ガーネット粒子を１０ｇ、上記の橙色蛍光顔料粒子を１５ｇ用いた以外は、実施例１と同様の操作で、複合化粒子を得た。
このようにして得た複合化粒子は、平均粒子サイズが約４μｍの球状であり、保磁力は４．３８ｋＡ／ｍ（５５エルステッド）、飽和磁化は９．２Ａ・ｍ2 ／kg（９．２ｅｍｕ／ｇ）であった。この複合化粒子は、光学顕微鏡写真および電子顕微鏡写真から、ビスマス置換イットリウム鉄ガーネット粒子および蛍光顔料粒子の集合体がシリカで被覆された構造を有していることが認められた。

この複合化粒子につき、実施例１と同様に測定した沈降時間は１１秒であった。また、この複合化粒子の蛍光発光特性を実施例１と同様に評価したところ、図３に示すように、約５６０ｎｍにピークを持つ蛍光が観察された。
＜赤色蛍光を有する複合化粒子の製造＞
強磁性酸化鉄粒子として、実施例１で製造したビスマス置換イットリウム鉄ガーネット粒子を用い、有機蛍光顔料粒子として、赤色蛍光を有する平均粒子サイズが１μｍの赤色蛍光顔料粒子（シンロイヒ社製の「ＳＷ−１３」）を用いた。

上記のビスマス置換イットリウム鉄ガーネット粒子を１０ｇ、上記の赤色蛍光顔料粒子を１０ｇ用いた以外は、実施例１と同様の操作で、複合化粒子を得た。
このようにして得た複合化粒子は、平均粒子サイズが約５μｍの球状であり、保磁力は４．３８ｋＡ／ｍ（５５エルステッド）、飽和磁化は１０．０Ａ・ｍ2 ／kg（１０．０ｅｍｕ／ｇ）であった。この複合化粒子は、光学顕微鏡写真および電子顕微鏡写真から、ビスマス置換イットリウム鉄ガーネット粒子および蛍光顔料粒子の集合体がシリカで被覆された構造を有していることが認められた。

この複合化粒子につき、実施例１と同様に測定した沈降時間は１０秒であった。また、この複合化粒子の蛍光発光特性を実施例１と同様に評価したところ、図４に示すように、約６００ｎｍにピークを持つ蛍光が観察された。
＜紫色蛍光を有する複合化粒子の製造＞
強磁性酸化鉄粒子として、実施例１で製造したビスマス置換イットリウム鉄ガーネット粒子を用い、有機蛍光顔料粒子として、紫色蛍光を有する平均粒子サイズが１μｍの紫色蛍光顔料粒子（シンロイヒ社製の「ＳＷ−２８」）を用いた。

上記のビスマス置換イットリウム鉄ガーネット粒子を１０ｇ、上記の紫色蛍光顔料粒子を１５ｇ用いた以外は、実施例１と同様の操作で、複合化粒子を得た。
このようにして得た複合化粒子は、平均粒子サイズが約６μｍの球状であり、保磁力は４．７７ｋＡ／ｍ（６０エルステッド）、飽和磁化は８．９Ａ・ｍ2 ／kg（８．９ｅｍｕ／ｇ）であった。この複合化粒子は、光学顕微鏡写真および電子顕微鏡写真から、ビスマス置換イットリウム鉄ガーネット粒子および蛍光顔料粒子の集合体がシリカで被覆された構造を有していることが認められた。

この複合化粒子につき、実施例１と同様に測定した沈降時間は１１秒であった。また、この複合化粒子の蛍光発光特性を実施例１と同様に評価したところ、図５に示すように、約６３０ｎｍにピークを持つ蛍光が観察された。
＜マグネタイト粒子の製造＞
１００ｇの硫酸第一鉄（ＦｅＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ）を１，０００ｃｃの純水に溶解した。この硫酸第一鉄と等倍モルになるように、２８．８ｇの水酸化ナトリウムを５００ｃｃの純水に溶解した。つぎに、硫酸第一鉄水溶液を撹拌しながら、１時間かけて水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、水酸化第一鉄の沈殿物を生成させた。滴下終了後、撹拌しながら、水酸化第一鉄の沈殿物を含む懸濁液の温度を８５℃まで昇温した。懸濁液の温度が８５℃に達したのち、２００リットル／ｈｒの速度で、エアーポンプを使用して空気を吹き込みながら、８時間酸化し、マグネタイト粒子を生成させた。

このマグネタイト粒子はほぼ球形であり、平均粒子サイズは約０．２８μｍであった。なお、マグネタイト粒子の粒子サイズは、透過型電子顕微鏡写真上、約３００個の粒子サイズを測定し、その平均粒子サイズから求めた。
＜黄色蛍光を有する複合化粒子の製造＞
強磁性酸化鉄粒子として、上記のマグネタイト粒子を用い、有機蛍光顔料粒子として、黄色蛍光を有する平均粒子サイズが１μｍの黄色蛍光顔料粒子（シンロイヒ社製の「ＳＷ−１５Ｎ」）を用いた。

マグネタイト粒子１０ｇおよび黄色蛍光顔料粒子１０ｇを、純水１３０ｇ中に分散させた。この混合粒子の分散液中に、２１．９ｇのケイ酸ナトリウムを溶解した。これとは別に、４７０ｃｃのヘキサンに、界面活性剤として７．０ｇのソルビタンモノラウレートを溶解した。この界面活性剤溶液と、上記のケイ酸ナトリウムを溶解した混合粒子の分散液とを混合した。この混合液をホモミキサーを使用して、１０分間撹拌分散し、エマルジョン分散液を調製した。
つぎに、３００ｇの硫酸アンモニウムを１，５００ｃｃの純水に溶解した。この硫酸アンモニウム溶解液を撹拌しながら、これに上記のエマルジョン分散液を、約３０分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間撹拌を行った。この硫酸アンモニウムによる中和反応により、マグネタイト粒子および蛍光顔料粒子を包含するようにシリカが析出して、被膜が形成された。
このようにして得られた複合化粒子は、平均粒子サイズが約５μｍの球状で、保磁力は７．９５ｋＡ／ｍ（１００エルステッド）、飽和磁化は１２．０Ａ・ｍ2 ／kg（１２．０ｅｍｕ／ｇ）であった。この複合化粒子は、光学顕微鏡写真および電子顕微鏡写真から、マグネタイト粒子および蛍光顔料粒子の集合体がシリカで被覆された構造を有していることが認められた。この複合化粒子について、実施例１と同様に測定した沈降時間は９秒であった。また、この複合化粒子の蛍光発光特性を実施例１と同様に評価したところ、図６に示すように、約５００ｎｍにピークを持つ蛍光が観察された。
＜複合化粒子への官能基導入処理＞
複合化粒子へ官能基を導入する例として、官能基としてアミノ基を有するシランカップリング剤で処理する場合を例にとり、説明する。

実施例１で得た黄色蛍光を有する複合化粒子１０ｇを、純水２５ｇ中に分散した。この分散液を撹拌しながら、末端にアミノ基を有するＮ−２（アミノエチル）３−アミノプロピルトリメトキシシラン０．２ｇを添加した。添加後、３時間撹拌した。水洗後、ろ過し、１１０℃で４時間乾燥し、アミノ基を導入した複合化粒子を得た。
このようにアミノ基を導入した複合化粒子は、酵素、抗体、補酵素などの機能を持つタンパク質、糖タンパク質、糖類などの生理活性物質を固定化するための担体として適しており、中でも、酵素を固定化するための担体として最適である。

なお、上記実施例では、官能基としてシランカップリング剤が有するアミノ基を導入する例について示したが、シランカップリング剤としては、その他、生理活性物質に対して親和性のあるエポキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、水酸基、ビニル基、（メタ）アクリル基などの官能基を有するものも使用でき、これらシランカップリング剤の使用により上記の各官能基を複合化粒子に導入できる。
このように、本発明の複合化粒子においては、シランカップリング剤のシラノール基と粒子表面のシリカとの間に化学結合が形成され、上記したような官能基が磁性粒子の外側に向くように効率良く官能基を導入することができる。

上記アミノ基を導入した複合化粒子について、実施例１と同様の方法で、磁界応答性と蛍光発光特性を調べた結果、実施例１の複合化粒子と同等の磁界応答性と蛍光発光特性を示した。つまり、官能基を導入することで本発明の複合化粒子が有する磁界応答性と蛍光発光特性を維持したまま、酵素固定化など、用途を拡大できる。
比較例１
実施例１において、強磁性酸化鉄粒子であるビスマス置換イットリウム鉄ガーネット粒子を使用せず、黄色蛍光顔料粒子のみを２０ｇ使用した以外は、実施例１と同様の操作により、蛍光顔料粒子とシリカとの複合化粒子を得た。

この複合化粒子は、平均粒子サイズが約６μｍの球状であり、磁性を有してなかった。光学顕微鏡写真および電子顕微鏡写真から、蛍光顔料粒子の集合体がシリカで被覆された構造を有していることが認められた。

この複合化粒子について、実施例１と同様に測定した沈降時間は２５０秒であった。また、この複合化粒子の蛍光発光特性を実施例１と同様に評価したところ、図７に示すように、約５２０ｎｍにピークを持つ蛍光が観察された。
比較例２
実施例１において、黄色蛍光顔料粒子を使用せず、強磁性酸化鉄粒子であるビスマス置換イットリウム鉄ガーネット粒子のみを２０ｇ使用した以外は、実施例１と同様の操作により、強磁性酸化鉄粒子とシリカとの複合化粒子を得た。

この複合化粒子は、平均粒子サイズが約５μｍの球状であり、保磁力は３．９８ｋＡ／ｍ（５０エルステッド）、飽和磁化は９．８Ａ・ｍ2 ／kg（９．８ｅｍｕ／ｇ）であった。光学顕微鏡写真および電子顕微鏡写真から、ビスマス置換イットリウム鉄ガーネット粒子の集合体がシリカで被覆された構造を有していることが認められた。

この複合化粒子につき、実施例１と同様に測定した沈降時間は１０秒であった。また、この複合化粒子の蛍光発光特性を実施例１と同様に評価したところ、図８に示すように、４５０〜６５０ｎｍの波長範囲において蛍光は観察されなかった。
上記の実施例１〜５の複合化粒子および比較例１，２の複合化粒子について、その平均粒子サイズ、保磁力、飽和磁化、沈降時間および蛍光スペクトルのピーク波長（λEm）の結果を、下記の表１にまとめて示した。

なお、複合化粒子の平均粒子サイズ、保磁力および飽和磁化は、以下のようにして測定したものである。
＜平均粒子サイズの測定＞
複合化粒子の走査型電子顕微鏡写真を撮影し、この写真上で５０個の粒子のサイズを測定し、その平均値を求めた。
＜保磁力および飽和磁化の測定＞
振動試料型磁力計（東英工業社製）を用いて、複合化粒子の保磁力および飽和磁化を測定した。飽和磁化は、７９７ＫＡ／ｍ（１０キロエルステッド）の磁界を印加したときの磁化量から求めた。














表１ ┌────┬───────┬──────┬──────┬────┬────┐
│ │平均粒子サイズ│ 保磁力 │飽和磁化 │沈降時間│ λEm │
│ │ （μｍ) │（ＫＡ／ｍ）│（Ａm2／Kg）│ (秒) │（ｎｍ）│
├────┼───────┼──────┼──────┼────┼────┤
│実施例１│ ５ │ ３．９８ │ ９．５ │ １０│ ５００│
│ │ │ │ │ │ │
│実施例２│ ５ │ ４．３８ │ ９．２ │ １１│ ５６０│
│ │ │ │ │ │ │
│実施例３│ ５ │ ４．３８ │ １０．０ │ １０│ ６００│
│ │ │ │ │ │ │
│実施例４│ ６ │ ４．７７ │ ８．９ │ １１│ ６３０│
│ │ │ │ │ │ │
│実施例５│ ５ │ ７．９５ │ １２．０ │ ９│ ５００│
├────┼───────┼──────┼──────┼────┼────┤
│比較例１│ ６ │ − │ − │ ２５０│ ５２０│
│ │ │ │ │ │ │
│比較例２│ ５ │ ３．９８ │ ９．８ │ １０│ − │
└────┴───────┴──────┴──────┴────┴────┘
上記の結果から明らかなように、実施例１〜４に示す希土類鉄ガーネット粒子と蛍光顔料粒子をシリカの被膜で被覆した構造の複合化粒子と、実施例５に示すマグネタイト粒子と蛍光顔料粒子をシリカの被膜で被覆した構造の複合化粒子は、比較例１の複合化粒子に比べて、磁界を利用することにより、明らかに短時間で沈降させることができ、すぐれた磁界応答性を示すものであることがわかる。

また、上記の実施例１〜４に示す複合化粒子および実施例５に示す複合化粒子は、いずれも、上記したすぐれた磁界応答性に加えて、良好な蛍光発光特性をも示すものであることが明らかである。これに対して、比較例２の複合化粒子では磁界応答性は示すものの、蛍光発光特性を示さず、蛍光による識別ができない。
このように、本発明は、マグネタイト粒子、ガンマヘマタイト粒子、マグネタイト−アルファヘマタイト中間酸化鉄粒子、ガンマヘマタイト−アルファヘマタイト中間酸化鉄粒子、希土類鉄ガーネット粒子、ビスマス置換希土類鉄ガーネット粒子などから選ばれる少なくとも１種の強磁性酸化鉄粒子と蛍光顔料粒子をシリカの被膜で被覆したことにより、磁性を維持した状態で蛍光による識別が可能な複合化粒子を提供できる。
また、バイオ、生化学の用途においては、上記構成の複合化粒子の表面に特定の物質を固定化しておくことにより、これらの表面物質と特異的に結合する目的物質を、複合化粒子の蛍光波長から分析することが可能になる。さらに、本発明の複合化粒子においては、磁性を有しているため、特定の物質の固定化処理や目的物質との反応処理を、磁界を利用することにより、簡単に行うことができる。
実施例１の複合化粒子の電子顕微鏡写真である。 実施例１の複合化粒子の蛍光スペクトルを示す特性図である。 実施例２の複合化粒子の蛍光スペクトルを示す特性図である。 実施例３の複合化粒子の蛍光スペクトルを示す特性図である。 実施例４の複合化粒子の蛍光スペクトルを示す特性図である。 実施例５の複合化粒子の蛍光スペクトルを示す特性図である。 比較例１の複合化粒子の蛍光スペクトルを示す特性図である。 比較例２の複合化粒子の蛍光スペクトルを示す特性図である。

Claims (6)

  1. 強磁性酸化鉄粒子、蛍光顔料粒子およびシリカからなり、平均粒子サイズが１〜１０μｍ、保磁力が２．３９〜１１．９４ｋＡ／ｍ（３０〜１５０エルステッド）、飽和磁化が０．５〜４０Ａ・ｍ2 ／ｋｇ（０．５〜４０ｅｍｕ／ｇ）の範囲にあり、さらに波長が２５０〜６００ｎｍの光で励起したときの蛍光発光波長のピーク値が３５０〜７５０ｎｍの範囲にあることを特徴とする複合化粒子。
  2. 強磁性酸化鉄粒子と蛍光顔料粒子がシリカの被膜で被覆された構造を有する請求項１に記載の複合化粒子。
  3. 強磁性酸化鉄粒子は、平均粒子サイズが０．０２〜１．０μｍの範囲にあるマグネタイト粒子、ガンマヘマタイト粒子、マグネタイトーアルファヘマタイト中間酸化鉄粒子、ガンマヘマタイトーアルファヘマタイト中間酸化鉄粒子、希土類鉄ガーネット粒子、ビスマス置換希土類鉄ガーネット粒子の中から選ばれる少なくとも１種である請求項１または２に記載の複合化粒子。
  4. 蛍光顔料粒子は、平均粒子サイズが０．０５〜５．０μｍの範囲の有機蛍光顔料である請求項１〜３のいずれかに記載の複合化粒子。
  5. 強磁性酸化鉄粒子、蛍光顔料粒子およびシリカの各含有量は、強磁性酸化鉄粒子が５〜５０重量％、蛍光顔料粒子が５〜５０重量％、シリカが２０〜９０重量％の範囲にある請求項１〜４のいずれかに記載の複合化粒子。
  6. 粒子表面にアミノ基、エポキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、ビニル基、（メタ）アクリル基の中から選ばれる少なくとも１種の官能基を有する請求項１〜５のいずれかに記載の複合化粒子。
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