JP2005060231A

JP2005060231A - Process for producing novel acidic optical resolution agent and optical resolution of amines using the same

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Publication number: JP2005060231A
Application number: JP2003206843A
Authority: JP
Inventors: Kazuhiko Saigo; 和彦西郷; Yuka Kobayashi; 由佳小林; Takayoshi Shimada; 宝宜島田
Original assignee: Yamakawa Industrial Co Ltd; Yamakawa Yakuhin Kogyo KK
Current assignee: Yamakawa Yakuhin Kogyo KK; Unipres Corp
Priority date: 2003-08-08
Filing date: 2003-08-08
Publication date: 2005-03-10

Abstract

【課題】光学分割剤として有用であることがわかった光学活性６−メトキシ−ナフチルグリコール酸（６−ＭｅＯ−ＮＧＡ）を製造する有利な方法を提供すること、および、この分割剤を使用して、光学活性なアリールアルキルアミンを製造する方法を提供すること。
【解決手段】第一工程で、６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エチルに還元剤および光学活性酒石酸を作用させて、光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡ−エチルを得、第二工程で、光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡ−エチルを加水分解して、光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡの粗生成物を得る。第三工程で、この粗生成物に光学活性な１−フェニルエチルアミンを加えてジアステレオマーを形成させ、析出したジアステレオマー塩を再結晶させることにより精製し、これを分解して、精製された光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡを取得する。
【選択図】なしTo provide an advantageous method for producing optically active 6-methoxy-naphthylglycolic acid (6-MeO-NGA) which has been found to be useful as an optical resolving agent, and using the resolving agent To provide a method for producing an optically active arylalkylamine.
In the first step, an optically active 6-MeO-NGA-ethyl is obtained by allowing a reducing agent and optically active tartaric acid to act on ethyl 6-methoxy-2-naphthylglyoganzalate in the second step. Hydrolysis of optically active 6-MeO-NGA-ethyl yields a crude product of optically active 6-MeO-NGA. In the third step, the crude product is purified by adding optically active 1-phenylethylamine to form a diastereomer and recrystallizing the precipitated diastereomeric salt, which is decomposed and purified. Obtain optically active 6-MeO-NGA.
[Selection figure] None

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学分割剤として有用な新規化合物である、下式（Ｉ）の光学活性６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸（以下「６−ＭｅＯ−ＮＧＡ」と略記する）の製造方法に関する。
【化７】

本発明はまた、この光学分割剤を使用したアミンの光学分割にも関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡは、抗炎症剤として広く知られるナプロキセンに類似の構造をもつ化合物であり、すぐれた薬理作用を有することも示唆されている。製造方法は古くから研究されているが、既知の方法は収率が低く、また、ラセミ体を光学分割する分割剤として、有毒で高価なシンコニンやブルシンを使用しなければならないという欠点もあり（ＵＳＰ３，９３１，２６９）、実用的な方法ではなかった。
【０００３】
光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡに類似した構造の化合物を製造する方法としては、光学活性な２−ナフチルグリコール酸（以下「ＮＧＡ」と略記する）の製造方法が知られている。その方法は、２−アセトナフトンを出発原料としてラセミＮＧＡを合成し、光学活性アミンを用いて分割するというものである（特開平１１−１９３２６０）。しかし、この方法は収率が１０％以下ときわめて低く、実用には遠い。
【０００４】
６−ＭｅＯ−ＮＧＡに類似した構造をもつ別の化合物の製造方法として、フェニルグリコール酸（以下「ＰＧＡ」と略記する）の製造方法が知られている。既知の方法は、フェニルグリオキシル酸エステルに光学活性酒石酸と水素化ホウ素ナトリウムを加え、不斉還元して光学活性なフェニルグリコール酸エステルを製造する（特開平２−２１７）。このエステルを常法によって加水分解すれば、ＰＧＡが得られる。
【０００５】
この方法の問題点は、加水分解の際に光学活性ＰＧＡがラセミ化する傾向があることである。たとえば、光学活性フェニルグリコール酸エチルをアルコール溶媒中、水酸化カリウムで加水分解すると、得られるＰＧＡの光学純度は半分以下に低下すると報告されている（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５（１９１９）６０２−６１３）。したがって、この方法で光学純度の高いＰＧＡを得るには、精製を繰り返さなければならない。このように、類似化合物を含めて、光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡを高収率かつ高光学純度で得ることのできる実用的な方法は、まだ開発されていなかった。
【０００６】
一方、上述したＮＧＡやＰＧＡなどの光学活性アリールグリコール酸を使用した光学分割は、従来から広く知られている。出願人も、光学活性な１−アリールまたは２−アリールアルキルアミンの分割に光学活性なＮＧＡを使用する光学活性アミン製造方法を発明し、すでに開示した（特開平１１−１９３２６０）。そこに開示の発明は、光学活性なアミンでラセミＮＧＡを分割して、光学活性なＮＧＡを得ることも包含している。
【０００７】
しかし、既知の光学活性アリールグリコール酸を光学分割剤として用いても、それぞれの分割剤によって成績よく分割できるアミンの種類は限られていた。たとえば、１−トリルエチルアミン類を分割する場合、ＮＧＡはｐ−トリル体を分割できるが、位置異性体であるｏ−トリル体は分割できない（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．２，２０００，１３３９）。また、ＰＧＡはｏ−トリル体を分割できるが、ｐ−トリル体は分割できない（前掲特開平１１−１９３２６０）。このように、既知の光学分割剤には、被分割化合物の化学構造がわずかに変化しただけで分割の成績が大きく異なるという、共通の問題があった。
【０００８】
その後の発明者らの研究により、６−ＭｅＯ−ＮＧＡが光学分割剤としてすぐれた性能を有することが確認された。そこで、上述した既知の諸方法を参考にして合成方法を検討した結果、高収率かつ高光学純度で６−ＭｅＯ−ＮＧＡが得られる、有利なルートを確立するに至った。その合成方法は、従来常識とされてきたところと異なる。
【０００９】
前述のように、光学活性なフェニルグリコール酸エステルを加水分解して光学活性ＰＧＡを得ようとしても、ラセミ化してしまうから、光学活性なアリールグリコール酸エステルの加水分解による光学活性なアリールグリコール酸の製造は、不利な方法であると考えられてきた。しかし、発明者らは、光学活性な６−メトキシグリコール酸エステルは、加水分解してもラセミ化が一部分に止まることを見出した。さらに、加水分解によって得た光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡ粗生成物を精製するには、大量かつ安価に両鏡像体が得られる光学活性１−フェニルエチルアミンなどを用いると有利であることを見出した。既知の光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡの製造方法は、ラセミ体を分割するので、理論的に収率が５０％を超えることができないのに対し、この方法によれば、光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡの収率が６０％を超える。
【００１０】
さらに発明者らは、光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡを分割剤として用いれば、広い範囲のアリールアルキルアミンの光学活性体が効率よく得られることを確認した。前述のように、ＮＧＡやＰＧＡのような従来の光学分割剤は、被分割化合物の化学構造がわずかに変化しただけで、分割成績が大きく変動する。これに対し、光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡを分割剤とすれば、１−トリルエチルアミンのｏ−体とｐ−体のような位置異性体のみならず、置換基が異なる構造異性体に対しても、すぐれた分割成績が得られる。つまり、光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡを１種類用いるだけで、多種類の光学活性アリールアルキルアミンが効率よく得られる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、こうした発明者らの新しい知見に基づいて、第一には、光学分割剤として有用な光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡを製造する有利な方法を提供することにあり、第二には、光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡを使用して、アリールアルキルアミンを光学分割して、光学活性なアリールアルキルアミンを製造する方法を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明の第一の目的である、下式（Ｉ）の光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡを製造する方法は、
【化８】

（式中、＊は不斉炭素原子の位置を示す。）
下記の諸工程からなる。
第一工程：下式（ＩＩ）の６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エステルに、
【化９】

（式中、Ｒ´はＣ_１〜Ｃ_４の直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素を表す。）
還元剤および光学活性な酒石酸を作用させて、光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸エステルを得る工程、
第二工程：光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸エステルを加水分解し、光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸の粗生成物を得る工程、
第三工程：光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸の粗生成物に、下式（ＩＩＩ）の光学活性な１−フェニルエチルアミンもしくはその誘導体、
【化１０】

（式中、＊は不斉炭素原子の位置を示し、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、メチルまたはメトキシを表す。）
または、下式（ＩＶ）の光学活性な１−（１−ナフチル）エチルアミンもしくはその誘導体、
【化１１】

（式中、＊およびＲは上記した意味を有する。）
を加え、ジアステレオマー塩を析出させ、精製したジアステレオマー塩を複分解して、精製された光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸を単離する工程。
【００１３】
以上の合成ルートを図示すれば、つぎのとおりである。
【化１２】

【００１４】
本発明の第二の目的である、光学活性なアリールアルキルアミンを製造する方法は、下記の一般式（ＩＩＩ）の１−フェニルエチルアミンもしくはその誘導体、
【化１３】

（式中、＊は不斉炭素原子の位置を示し、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、メチルまたはメトキシを表す。）
または下記の一般式（ＩＶ）の１−（１−ナフチル）エチルアミンもしくはその誘導体、もしくは１−（２−ナフチル）エチルアミンもしくはその誘導体
【化１４】

（式中、＊およびＲは上記した意味を有する。）
に対し、前記の式（Ｉ）の光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸を作用させ、得られたジアステレオマー塩を複分解して光学活性なアリールアミンまたはナフチルアミンを単離することからなる。
【００１５】
【発明の実施形態】
第一工程の出発原料である６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エステルは、既知の方法によって製造することができる。たとえば、６−ハロ−２−メトキシナフタレンを原料とし、これにマグネシウムを作用させ、さらにシュウ酸ジアルキルエステルを添加するという方法である。シュウ酸ジアルキルエステルとしてジエチルエステルを使用すれば、６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エチルが得られ、これが出発原料として好適である。６−ハロ−２−メトキシナフタレンとしては、６−ブロモ−２−メトキシナフタレンが好適である。
【００１６】
出発原料製造工程におけるマグネシウムの添加は、常温でもよいが、シュウ酸ジエチルの添加は、冷却下に実施することが好ましい。添加後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧下に減少させたのち目的物を溶媒抽出して乾燥し、溶媒および未反応シュウ酸ジエチルを除去し、再沈殿法による精製を行なうことが好ましい。それにより６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エチルを精製物として得ることができ、以後の工程を有利に進めることができる。
【００１７】
第一工程の反応は、媒体中で実施することが有利である。適切な媒体の例を挙げれば、６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エステルを不斉還元するには、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」と略記する）溶媒中で実施することが好ましい。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムが好都合に使用できる。
【００１８】
６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エステルに作用させる光学活性な酒石酸は、目的とするエステルに応じて、つぎのように選択する。すなわち、
（Ｒ）−６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸エステルを得ようとする場合にはＬ−酒石酸、
（Ｓ）−６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸エステルを得ようとする場合にはＤ−酒石酸、である。
【００１９】
反応は還元剤と光学活性酒石酸との錯体を使用した不斉還元反応であるから、まず還元剤と酒石酸とを反応させて、錯体を形成した後、これを６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エステルに作用させることが好ましい。具体的な手順としては、上記した錯体の溶液中に６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エステルの溶液を滴下する。この反応は冷却下に実施することが好ましい。反応終了後は、溶媒を減圧下に留去させたのち、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて溶媒抽出を行ない、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥してから溶媒を除去するという手順に従うことが望ましい。
【００２０】
第二工程の加水分解は、アルカリ条件下が適当である。しかし、得られた粗生成物中の光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡは、一部分がラセミ化する。ラセミ化反応は、温度が高く、反応時間が長いほど、また強アルカリ性であるほど、進行しやすい。ラセミ化を最小限に止めるためには、短時間、かつマイルドな反応条件が好ましい。具体的には、反応温度を５０℃程度とし、１０分間程度反応させて加水分解を終了し、速やかに中和して冷却する。それにより、６−ＭｅＯ−ＮＧＡのラセミ化を極力防いで、光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡの粗生成物を得ることができる。
【００２１】
第三工程も、媒体中で実施することが有利である。ジアステレオマー塩形成反応の媒体は、アルコール−水混合溶媒、代表的にはエタノール−水混合溶媒で、容積比にして７：３の混合比のものが好適である。使用する光学活性アリールアルキルアミンは、１−アリールアルキルアミン、具体的には１−フェニルエチルアミン誘導体、１−（１−ナフチル）エチルアミン誘導体および１−（２−ナフチル）エチルアミン誘導体が好ましい。経済的な観点からすれば、大量かつ安価に両鏡像体が入手できる、光学活性１−フェニルエチルアミンが好適である。
【００２２】
ここでも、光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡの粗生成物に作用させるべきアミンは、目的とする光学活性体に応じて選択する。光学活性アリールアルキルアミンとして１−フェニルエチルアミンを使用する場合、
（Ｒ）−６−ＭｅＯ−ＮＧＡを得ようとする場合には（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、
（Ｓ）−６−ＭｅＯ−ＮＧＡを得ようとする場合には（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンを、それぞれ選択する。
【００２３】
ジアステレオマー塩が析出した反応混合物は、濾過または遠心分離により、難溶性の塩を得る。より高い光学純度の製品を得ることを所望するのであれば、ジアステレオマー塩を、適切な溶媒で再結晶して精製すればよい。得られた塩を複分解し、（Ｒ）−６−ＭｅＯ−ＮＧＡまたは（Ｓ）−６−ＭｅＯ−ＮＧＡを取得する解塩は、この塩が有機アミンとカルボン酸の塩であることから、酸または塩基を作用させればよい。より具体的には、エーテル等の有機溶媒と水との混合液中で、ジアステレオマー塩に塩酸水溶液のような無機の強酸を作用させる。これによって、光学純度の高い光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡを得ることができる。
【００２４】
難溶性のジアステレオマー塩を取り出した母液には、反対の鏡像体である光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡが残っているので、後記する実施例に見るように、それを取り出すことができる。
【００２５】
【参考例】
［６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エチルの製造］
アルゴン雰囲気下に、５０ｍＬ二口フラスコに乾燥したＴＨＦ５ｍＬおよびマグネシウム１．２８ｇを装入し、マグネチックスターラーで激しく撹拌した。そこへ、６−ブロモ−２−メトキシナフタレン８．１９ｇをＴＨＦ２５ｍＬに溶解した液を、ゆっくりと滴下した。発熱が始まった後は適度に滴下量を調整し、発熱した状態を保った。滴下終了後、３０分間加熱還流し、得られた溶液を０℃まで冷却した。これを「溶液Ａ」とする。
【００２６】
３００ｍＬ二口フラスコに、あらかじめ蒸留しておいたシュウ酸ジエチル１５．３２ｇと乾燥ＴＨＦ４０ｍＬとを加え、−７８℃に冷却して撹拌した。そこへ、上記の溶液Ａをゆっくりと滴下した。滴下終了後、−７８℃のまま約３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。溶媒を減圧留去したのち、酢酸エチル１００ｍＬで３回抽出して得た有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。加熱して未反応のシュウ酸ジエチルを除去し、再沈殿法により精製した。６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エチルを無色の結晶として、９８％の収率で得た。
【００２７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）２８５０−３０００，１７３０，１６８０，１６２０，１４８０，１３８０，１２６０，１１６０，１０２０，９１０，８５０，８００ｃｍ^−１
【００２８】
【実施例１】光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡの製造
第一工程：光学活性６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸エチルの製造
アルゴン雰囲気下に、３００ｍＬ二口フラスコ内で、上記６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エチル１９．５ｇと、乾燥したＴＨＦ１６０ｍＬとを混合した。これを「溶液Ｂ」とする。別の３００ｍＬ二口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム１１．４ｇ、乾燥したＴＨＦ１６０ｍＬおよびＬ−（＋）−酒石酸４５．１ｇを装入し、−７８℃に冷却して、この温度で撹拌した。そこへ溶液Ｂを滴下した。滴下終了後、温度を−７８℃に保ったまま３０分間撹拌し、１Ｎ塩酸１００ｍＬを滴下したのち、１５分間撹拌した。
【００２９】
ＴＨＦを減圧留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル１００ｍＬを用いて３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させたのち、溶媒を減圧留去した。光学活性６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸エチルを、収率９８％、光学純度７４％ｅ．ｅ．で得た。光学純度は、下記の条件の高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
ＵＶ２５４ｎｍ
溶媒ヘキサン／２−プロパノール＝９／１
【００３０】
外観：無色結晶
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；３．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．１２−４．３４（ｍ，２Ｈ）；５．２９）ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３０００−３６００，１６６０−１７６０，１６２０，１６００，１５００，１４８０，１４６０，１３９０，１２６０，１２１０，１１６０，１０８０，１０２０，９６０，９００，８５０，８１０，７４０ｃｍ^−１
【００３１】
第二工程：光学活性６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡの製造
５００ｍＬ一口フラスコに、２−プロパノール２５０ｍＬと、第一工程で得た光学活性６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡ−エチル１９．４ｇとを入れ、そこに水酸化カリウム溶液２０．３ｇを加え、５０℃において１０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、真空にして乾燥した後、３Ｎ塩酸２００ｍＬを加えて、目的とする光学活性６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡを遊離させて、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）４００ｍＬで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、つづいて真空乾燥した。
【００３２】
不純物の存在が確認されたため、さらに１Ｎ水酸化カリウム溶液２００ｍＬを加え、エーテルで３回抽出した。水相に６Ｎ塩酸を４０ｍＬ加え、前述のように光学活性６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡを遊離させ、ＭＥＫ４０ｍＬで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して真空乾燥した。収率９７％、光学純度３９％ｅ．ｅ．で、光学活性６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡを得た。光学純度は、下記の条件の高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ−Ｒ流速０．５ｍｌ／ｍｉｎ．
ＵＶ２５４ｎｍ
溶媒ｐＨ２ＨＣｌＯ_４水溶液／ＣＨ_３ＣＮ＝８／２
【００３３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３．８６（ｓ，３Ｈ）；４．１２−４．３４（ｍ，２Ｈ）；５．１３（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；７．７４−７．８８（ｍ，３Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３０００−３６００，１６６０−１７６０，１６２０，１６００，１５００，１４８０，１４６０，１３９０，１２６０，１２２０，１１６０，１０８０，１０２０，９６０，８５０，８１０，７４０，６９０ｃｍ^−１
【００３４】
第三工程：（Ｒ）−６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡの精製
５００ｍＬナス型フラスコに、第二工程で得た光学活性６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡ１７．０ｇと、エタノール−水混合溶媒（エタノール：水＝７：３）を加え、加熱撹拌した。十分溶解したところで、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを加え、ジアステレオマー塩を析出させて、濾過により結晶を取得した。再結晶を３回行なったのち、１Ｎ塩酸を２００ｍＬ加え、ＭＥＫ２００ｍＬで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してから、真空乾燥を行なった。収率７０％で、（Ｒ）−６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡを得た。ここでも光学純度は、下記の条件の高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ−Ｒ流速０．５ｍｌ／ｍｉｎ．
ＵＶ２５４ｎｍ
溶媒ｐＨ２ＨＣｌＯ_４水溶液／ＣＨ_３ＣＮ＝８／２
【００３５】
【実施例２】（Ｓ）−６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡの取得
第三工程において（Ｒ）−６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡのジアステレオマー塩を濾過分離した残りの母液から、溶媒を減圧留去し、真空乾燥してから１Ｎ塩酸溶液を加えて、６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡ１１．２ｇを遊離させた。（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン５．９ｇを加え、析出したジアステレオマー塩を３回再結晶させて精製した。上述の（Ｒ）−体を取得したときと同様にして、収率６６％、光学純度９９％ｅ．ｅ．以上の成績で、（Ｓ）−６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡを得た。光学純度は、上記と同じ条件の高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
【００３６】
【実施例３】アリールアルキルアミンの光学分割
一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に該当する種々の１−アリール（または１−ナフチル）エチルアミンのラセミ体０．５ｍｍｏｌと、光学活性な６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡの０．５ｍｍｏｌとをナス型フラスコに入れ、溶媒を適量加えて、加熱して溶解した。溶媒は、水、エタノールおよびメタノールから１種または２種をえらび、種々の割合で混合したものである。完全に溶解したのち、３０℃の恒温槽内に数時間静置した。溶液に１Ｎ水酸化カリウム溶液を加えてアミンを遊離させ、高速液体クロマトグラフィーを用いて、エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）を測定した。
【００３７】
エナンチオマー過剰率測定の条件は、下記のとおりである。

【００３８】
分割対象としたラセミアミンの種類、収率、光学純度、分割効率および溶媒の組成を、下記の表に示す。
【００３９】

「収率」は、使用したアミンの半量を基準とする。
「分割効率」は、収率と光学純度との積である。
【００４０】
【発明の効果】
光学活性６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡの製造に関し、既知の方法はラセミ体の光学分割によるため、理論的に収率が５０％を超えることがない。これに対し本発明の方法は、そのような制約がなく、出発原料基準でさえ収率６５％に達し、従来技術をはるかに凌駕する水準を実現した。このようにして本発明は、医薬中間体などの製造に用いられる種々のアリールアルキルアミンを、効率よく分割することができる有用な光学分割剤を工業的に有利に製造し、廉価に提供することを可能にした。
【００４１】
本発明の光学活性６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡを使用したアリールアミンまたはナフチルアミンの光学分割は、既知の分割剤であるＭＡやＮＧＡを使用した場合と比較して、好成績で分割できるアミンの種類が多い。すなわち、１種類の分割剤で、多種類の光学活性アリールアルキルアミンを製造することが可能である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a process for producing optically active 6-methoxy-2-naphthylglycolic acid (hereinafter abbreviated as “6-MeO-NGA”) of the following formula (I), which is a novel compound useful as an optical resolution agent.
[Chemical 7]

The present invention also relates to optical resolution of amines using this optical resolution agent.
[0002]
[Prior art]
Optically active 6-MeO-NGA is a compound having a structure similar to naproxen, which is widely known as an anti-inflammatory agent, and has also been suggested to have an excellent pharmacological action. The production method has been studied for a long time, but the known method has a low yield and has the disadvantage that toxic and expensive cinchonine and brucine must be used as a resolving agent for optical resolution of the racemate ( USP 3,931,269) was not a practical method.
[0003]
As a method for producing a compound having a structure similar to optically active 6-MeO-NGA, a method for producing optically active 2-naphthylglycolic acid (hereinafter abbreviated as “NGA”) is known. In this method, racemic NGA is synthesized using 2-acetonaphthone as a starting material, and resolved using an optically active amine (JP-A-11-193260). However, this method has a very low yield of 10% or less and is far from practical use.
[0004]
As another method for producing another compound having a structure similar to 6-MeO-NGA, a method for producing phenylglycolic acid (hereinafter abbreviated as “PGA”) is known. In a known method, optically active tartaric acid and sodium borohydride are added to phenylglyoxylic acid ester and asymmetrically reduced to produce optically active phenyl glycolic acid ester (Japanese Patent Laid-Open No. 2-217). If this ester is hydrolyzed by a conventional method, PGA is obtained.
[0005]
The problem with this method is that the optically active PGA tends to racemize upon hydrolysis. For example, it has been reported that when optically active ethyl phenylglycolate is hydrolyzed with potassium hydroxide in an alcohol solvent, the optical purity of the resulting PGA is reduced to half or less (J. Chem. Soc., 115 (1919) 602). -613). Therefore, in order to obtain PGA with high optical purity by this method, purification must be repeated. As described above, a practical method capable of obtaining optically active 6-MeO-NGA with a high yield and high optical purity including similar compounds has not yet been developed.
[0006]
On the other hand, optical resolution using the above-mentioned optically active aryl glycolic acid such as NGA or PGA has been widely known. The applicant has also invented and already disclosed a method for producing an optically active amine using optically active NGA for resolution of the optically active 1-aryl or 2-arylalkylamine (JP-A-11-193260). The invention disclosed therein also includes resolution of racemic NGA with an optically active amine to obtain optically active NGA.
[0007]
However, even when a known optically active aryl glycolic acid is used as an optical resolving agent, the types of amines that can be resolved with each resolving agent are limited. For example, when 1-tolylethylamines are resolved, NGA can resolve a p-tolyl form, but not a regioisomer, an o-tolyl form (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 2000, 1339). PGA can split o-tolyl but cannot split p-tolyl (JP-A-11-193260). As described above, the known optical resolution agents have a common problem in that the resolution results greatly differ only by a slight change in the chemical structure of the compound to be resolved.
[0008]
Subsequent research by the inventors confirmed that 6-MeO-NGA has excellent performance as an optical resolution agent. Thus, as a result of examining the synthesis method with reference to the above-mentioned known methods, an advantageous route was obtained in which 6-MeO-NGA can be obtained with high yield and high optical purity. The synthesis method is different from the conventional method.
[0009]
As described above, even if an optically active phenyl glycolate is hydrolyzed to obtain an optically active PGA, it is racemized, so that the optically active aryl glycolic acid ester is hydrolyzed to produce an optically active aryl glycolic acid. Manufacturing has been considered a disadvantageous method. However, the inventors have found that the optically active 6-methoxyglycolic acid ester is partially racemized even when hydrolyzed. Furthermore, it has been found that it is advantageous to use optically active 1-phenylethylamine or the like that can obtain both enantiomers in large quantities and at low cost in order to purify the optically active 6-MeO-NGA crude product obtained by hydrolysis. It was. The known optically active 6-MeO-NGA production method resolves the racemate, so that the yield cannot theoretically exceed 50%, whereas according to this method, the optically active 6-MeO— The yield of NGA exceeds 60%.
[0010]
Furthermore, the inventors confirmed that optically active substances of a wide range of arylalkylamines can be obtained efficiently by using optically active 6-MeO-NGA as a resolving agent. As described above, the conventional optical resolution agent such as NGA or PGA has a large change in resolution due to a slight change in the chemical structure of the compound to be resolved. In contrast, when optically active 6-MeO-NGA is used as a resolving agent, not only positional isomers such as 1-tolylethylamine o-form and p-form but also structural isomers having different substituents. However, it is possible to obtain excellent division results. That is, many types of optically active arylalkylamines can be efficiently obtained by using only one type of optically active 6-MeO-NGA.
[0011]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is to provide an advantageous method for producing optically active 6-MeO-NGA useful as an optical resolving agent based on these new findings of the inventors. The object of the present invention is to provide a method for producing an optically active arylalkylamine by optically resolving an arylalkylamine using optically active 6-MeO-NGA.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
The first object of the present invention, a method for producing optically active 6-MeO-NGA of the following formula (I),
[Chemical 8]

(In the formula, * indicates the position of the asymmetric carbon atom.)
It consists of the following processes.
First step: 6-methoxy-2-naphthylglyoganzalic acid ester of the following formula (II):
[Chemical 9]

(In the formula, R ′ represents a C ₁ -C ₄ linear or branched aliphatic hydrocarbon.)
A step of reacting a reducing agent and optically active tartaric acid to obtain optically active 6-methoxy-2-naphthylglycolate,
Second step: hydrolyzing optically active 6-methoxy-2-naphthylglycolic acid ester to obtain a crude product of optically active 6-methoxy-2-naphthylglycolic acid,
Third step: An optically active 1-phenylethylamine or a derivative thereof of the following formula (III) is added to a crude product of optically active 6-methoxy-2-naphthylglycolic acid:
[Chemical Formula 10]

(In the formula, * represents the position of an asymmetric carbon atom, and R represents a hydrogen atom, a halogen atom, methyl or methoxy.)
Or optically active 1- (1-naphthyl) ethylamine or a derivative thereof of the following formula (IV):
Embedded image

(In the formula, * and R have the above-mentioned meanings.)
And depositing a diastereomeric salt, metathesizing the purified diastereomeric salt, and isolating the purified optically active 6-methoxy-2-naphthylglycolic acid.
[0013]
The above synthesis route is illustrated as follows.
Embedded image

[0014]
A method for producing an optically active arylalkylamine, which is the second object of the present invention, is 1-phenylethylamine of the following general formula (III) or a derivative thereof:
Embedded image

(In the formula, * represents the position of an asymmetric carbon atom, and R represents a hydrogen atom, a halogen atom, methyl or methoxy.)
Or 1- (1-naphthyl) ethylamine or a derivative thereof of the following general formula (IV), or 1- (2-naphthyl) ethylamine or a derivative thereof

(In the formula, * and R have the above-mentioned meanings.)
In contrast, the optically active 6-methoxy-2-naphthylglycolic acid of formula (I) is allowed to act, and the resulting diastereomeric salt is metathesized to isolate the optically active arylamine or naphthylamine. Become.
[0015]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The starting material of the first step, 6-methoxy-2-naphthylgliogysalate, can be produced by a known method. For example, 6-halo-2-methoxynaphthalene is used as a raw material, magnesium is allowed to act on the raw material, and a dialkyl oxalate is further added. If diethyl ester is used as the oxalic acid dialkyl ester, ethyl 6-methoxy-2-naphthylglioformate is obtained, which is suitable as a starting material. As 6-halo-2-methoxynaphthalene, 6-bromo-2-methoxynaphthalene is suitable.
[0016]
The addition of magnesium in the starting material production process may be performed at room temperature, but the addition of diethyl oxalate is preferably performed under cooling. After the addition, it is preferable to add a saturated aqueous ammonium chloride solution, reduce the solvent under reduced pressure, extract the target product by solvent extraction and dry, remove the solvent and unreacted diethyl oxalate, and perform purification by reprecipitation. As a result, ethyl 6-methoxy-2-naphthylglioformate can be obtained as a purified product, and the subsequent steps can be advantageously advanced.
[0017]
The first step reaction is advantageously carried out in a medium. As an example of a suitable medium, it is preferable to carry out asymmetric reduction of 6-methoxy-2-naphthylgliogiosate in a tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as “THF”) solvent. As the reducing agent, sodium borohydride can be conveniently used.
[0018]
The optically active tartaric acid that is allowed to act on 6-methoxy-2-naphthylgliogysalate is selected as follows according to the target ester. That is,
When (R) -6-methoxy-2-naphthylglycolate is to be obtained, L-tartaric acid,
In the case of obtaining (S) -6-methoxy-2-naphthylglycolic acid ester, D-tartaric acid.
[0019]
Since the reaction is an asymmetric reduction reaction using a complex of a reducing agent and optically active tartaric acid, first, the reducing agent and tartaric acid are reacted to form a complex, which is then converted to 6-methoxy-2-naphthylglyogiza. It is preferable to act on a ruic acid ester. As a specific procedure, a solution of 6-methoxy-2-naphthylgliogysalate is dropped into a solution of the above complex. This reaction is preferably carried out under cooling. After completion of the reaction, the solvent is distilled off under reduced pressure, followed by extraction with a saturated sodium bicarbonate solution and solvent extraction. The organic layer is washed with saturated brine, dried, and then the solvent is removed. It is desirable.
[0020]
The hydrolysis in the second step is suitable under alkaline conditions. However, the optically active 6-MeO-NGA in the obtained crude product is partially racemized. The racemization reaction proceeds more easily as the temperature is higher, the reaction time is longer, and the stronger the alkalinity. In order to minimize racemization, short and mild reaction conditions are preferred. Specifically, the reaction temperature is set to about 50 ° C., the reaction is performed for about 10 minutes to complete the hydrolysis, and the mixture is quickly neutralized and cooled. Thereby, racemization of 6-MeO-NGA can be prevented as much as possible, and a crude product of optically active 6-MeO-NGA can be obtained.
[0021]
The third step is also advantageously carried out in the medium. The medium for the diastereomeric salt formation reaction is preferably an alcohol-water mixed solvent, typically an ethanol-water mixed solvent, with a volume ratio of 7: 3. The optically active arylalkylamine used is preferably 1-arylalkylamine, specifically, 1-phenylethylamine derivative, 1- (1-naphthyl) ethylamine derivative and 1- (2-naphthyl) ethylamine derivative. From an economical viewpoint, optically active 1-phenylethylamine is preferable because both enantiomers can be obtained in large quantities and at low cost.
[0022]
Here too, the amine to be allowed to act on the optically active 6-MeO-NGA crude product is selected according to the target optically active substance. When 1-phenylethylamine is used as the optically active arylalkylamine,
When (R) -6-MeO-NGA is to be obtained, (R) -1-phenylethylamine,
When (S) -6-MeO-NGA is to be obtained, (S) -1-phenylethylamine is selected.
[0023]
The reaction mixture in which the diastereomeric salt is precipitated is filtered or centrifuged to obtain a hardly soluble salt. If it is desired to obtain a product with higher optical purity, the diastereomeric salt may be purified by recrystallization from an appropriate solvent. When the obtained salt is metathesized and (R) -6-MeO-NGA or (S) -6-MeO-NGA is obtained, the salt is a salt of an organic amine and a carboxylic acid. Alternatively, a base may be allowed to act. More specifically, an inorganic strong acid such as an aqueous hydrochloric acid solution is allowed to act on the diastereomeric salt in a mixed liquid of an organic solvent such as ether and water. Thereby, optically active 6-MeO-NGA with high optical purity can be obtained.
[0024]
Since the optically active 6-MeO-NGA which is the opposite enantiomer remains in the mother liquor from which the sparingly soluble diastereomeric salt is taken out, it can be taken out as seen in the examples described later.
[0025]
[Reference example]
[Production of ethyl 6-methoxy-2-naphthylglioformate]
Under an argon atmosphere, a 50 mL two-necked flask was charged with 5 mL of dried THF and 1.28 g of magnesium, and vigorously stirred with a magnetic stirrer. Thereto was slowly added dropwise a solution prepared by dissolving 8.19 g of 6-bromo-2-methoxynaphthalene in 25 mL of THF. After the start of heat generation, the amount of dripping was appropriately adjusted to maintain the heat generation state. After completion of the dropwise addition, the mixture was heated to reflux for 30 minutes, and the resulting solution was cooled to 0 ° C. This is designated as “Solution A”.
[0026]
To a 300 mL two-necked flask, 15.32 g of diethyl oxalate previously distilled and 40 mL of dry THF were added, and the mixture was cooled to -78 ° C and stirred. The solution A was slowly added dropwise thereto. After completion of dropping, the mixture was stirred for about 30 minutes at -78 ° C, and a saturated aqueous ammonium chloride solution was added. After distilling off the solvent under reduced pressure, the organic layer obtained by extraction three times with 100 mL of ethyl acetate was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The mixture was heated to remove unreacted diethyl oxalate and purified by reprecipitation. Ethyl 6-methoxy-2-naphthylglyoganzalate was obtained as colorless crystals in a yield of 98%.
[0027]
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 3.97 (s, 3H); 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 7.16 (s, 1H); 7.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 2.7 Hz, H); 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 48 (s, 1H).
IR (KBr) 2850-3000, 1730, 1680, 1620, 1480, 1380, 1260, 1160, 1020, 910, 850, 800 cm ⁻¹
[0028]
Example 1 Production of optically active 6-MeO-NGA First step: Production of optically active ethyl 6-methoxy-2-naphthylglycolate In a 300 mL two-necked flask under an argon atmosphere, the above 6-methoxy-2 was prepared. -19.5 g of ethyl naphthylgliogysalate and 160 mL of dry THF were mixed. This is designated as “Solution B”. A separate 300 mL two-necked flask was charged with 11.4 g of sodium borohydride, 160 mL of dry THF and 45.1 g of L-(+)-tartaric acid, cooled to −78 ° C. and stirred at this temperature. Solution B was added dropwise thereto. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 30 minutes while maintaining the temperature at -78 ° C, and 100 mL of 1N hydrochloric acid was added dropwise, followed by stirring for 15 minutes.
[0029]
After THF was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with 100 mL of ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Optically active ethyl 6-methoxy-2-naphthylglycolate was obtained with a yield of 98% and an optical purity of 74% e.e. e. I got it. The optical purity was determined by high performance liquid chromatography under the following conditions.
CHIRALCEL OJ Flow rate 1.0 mL / min.
UV 254nm
Solvent Hexane / 2-propanol = 9/1
[0030]
Appearance: colorless crystals
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 3.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 3.93 (s, 3H); 12-4.34 (m, 2H); 5.29) d, J = 6.0 Hz); 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.18 (d, J = 2.4 Hz) 7.36 (s, 1H); 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.82 (s, 1H) ).
IR (KBr) 3000-3600, 1660-1760, 1620, 1600, 1500, 1480, 1460, 13 90, 1260, 1210, 1160, 1080, 1020, 960, 900, 850, 810, 740 cm ⁻¹
[0031]
Second step: Production of optically active 6-MeO-2-NGA A 500 mL one-necked flask was charged with 250 mL of 2-propanol and 19.4 g of optically active 6-MeO-2-NGA-ethyl obtained in the first step. Thereto was added 20.3 g of a potassium hydroxide solution, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 10 minutes. After the solvent was distilled off under reduced pressure and dried under vacuum, 200 mL of 3N hydrochloric acid was added to release the target optically active 6-MeO-2-NGA, followed by extraction with 400 mL of methyl ethyl ketone (MEK) three times. The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure, followed by vacuum drying.
[0032]
Since the presence of impurities was confirmed, 200 mL of a 1N potassium hydroxide solution was further added, and extracted with ether three times. 40 mL of 6N hydrochloric acid was added to the aqueous phase to release optically active 6-MeO-2-NGA as described above, and extracted with 40 mL of MEK three times. The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure and dried under vacuum. Yield 97%, optical purity 39% e.e. e. Thus, optically active 6-MeO-2-NGA was obtained. The optical purity was determined by high performance liquid chromatography under the following conditions.
CHIRALCEL OJ-R Flow rate 0.5 ml / min.
UV 254nm
Solvent pH 2 HClO ₄ aqueous solution / CH ₃ CN = 8/2
[0033]
¹ H-NMR (DMSO) δ 3.86 (s, 3H); 4.12-4.34 (m, 2H); 5.13 (s, 1H); 7.1 5 (d, J = 9. 0 Hz, 1H); 7.29 (s, 1H); 7.74-7.88 (m, 3H).
IR (KBr) 3000-3600, 1660-1760, 1620, 1600, 1500, 1480, 1460, 1390, 1260, 1220, 1160, 1080, 1020, 960, 850, 810, 740, 690 cm ⁻¹
[0034]
Third step: Purification of (R) -6-MeO-2-NGA In a 500 mL eggplant-shaped flask, 17.0 g of the optically active 6-MeO-2-NGA obtained in the second step and an ethanol-water mixed solvent (ethanol: Water = 7: 3) was added and stirred with heating. When sufficiently dissolved, (R) -1-phenylethylamine was added to precipitate a diastereomeric salt, and crystals were obtained by filtration. After recrystallizing three times, 200 mL of 1N hydrochloric acid was added and extracted three times with 200 mL of MEK. The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure, followed by vacuum drying. (R) -6-MeO-2-NGA was obtained with a yield of 70%. Again, the optical purity was determined by high performance liquid chromatography under the following conditions.
CHIRALCEL OJ-R Flow rate 0.5 ml / min.
UV 254nm
Solvent pH 2 HClO ₄ aqueous solution / CH ₃ CN = 8/2
[0035]
Example 2 Obtaining (S) -6-MeO-2-NGA In the third step, the solvent was reduced in pressure from the remaining mother liquor obtained by filtration separation of the diastereomeric salt of (R) -6-MeO-2-NGA. After evaporation and vacuum drying, 1N hydrochloric acid solution was added to liberate 11.2 g of 6-MeO-2-NGA. (S) -1-Phenylethylamine (5.9 g) was added, and the precipitated diastereomeric salt was purified by recrystallization three times. In the same manner as when the above (R) -form was obtained, the yield was 66% and the optical purity was 99% e.e. e. With the above results, (S) -6-MeO-2-NGA was obtained. The optical purity was determined by high performance liquid chromatography under the same conditions as described above.
[0036]
Example 3 Optical Resolution of Arylalkylamine 0.5 mmol of various 1-aryl (or 1-naphthyl) ethylamine racemates corresponding to the general formula (II) or (III) and optically active 6-MeO— 0.5 mmol of 2-NGA was placed in an eggplant flask, an appropriate amount of solvent was added, and the mixture was heated to dissolve. The solvent is one or two selected from water, ethanol and methanol, and is mixed at various ratios. After completely dissolving, it was allowed to stand in a constant temperature bath at 30 ° C. for several hours. 1N potassium hydroxide solution was added to the solution to liberate the amine, and the enantiomeric excess (ee) was measured using high performance liquid chromatography.
[0037]
The conditions for measuring the enantiomeric excess are as follows.

[0038]
The following table shows the type, yield, optical purity, resolution efficiency and solvent composition of the racemic amine to be resolved.
[0039]

“Yield” is based on half of the amine used.
“Splitting efficiency” is the product of yield and optical purity.
[0040]
【The invention's effect】
Regarding the production of optically active 6-MeO-2-NGA, the known method is based on optical resolution of the racemate, so that the yield does not theoretically exceed 50%. On the other hand, the method of the present invention has no such limitation, and even the starting material basis has reached a yield of 65%, realizing a level far exceeding that of the prior art. Thus, the present invention provides industrially advantageous optical resolution agents that can efficiently resolve various arylalkylamines used in the production of pharmaceutical intermediates and the like, and provides them at low cost. Made possible.
[0041]
In the optical resolution of arylamine or naphthylamine using the optically active 6-MeO-2-NGA of the present invention, the types of amines that can be resolved with good results are compared with the case of using the known resolution agents MA and NGA. Many. That is, it is possible to produce many kinds of optically active arylalkylamines with one kind of resolving agent.

Claims

Of the following formula (I)

(In the formula, * indicates the position of the asymmetric carbon atom.)
A method for producing optically active 6-methoxy-2-naphthylglycolic acid, which comprises the following steps.
First step: 6-methoxy-2-naphthylglyoganzalic acid ester of the following formula (II):

(In the formula, R ′ represents a C ₁ -C ₄ linear or branched aliphatic hydrocarbon.)
A step of reacting a reducing agent and optically active tartaric acid to obtain optically active 6-methoxy-2-naphthylglycolate,
Second step: hydrolyzing optically active 6-methoxy-2-naphthylglycolic acid ester to obtain a crude product of optically active 6-methoxy-2-naphthylglycolic acid,
Third step: An optically active 1-phenylethylamine or a derivative thereof of the following formula (III) is added to a crude product of optically active 6-methoxy-2-naphthylglycolic acid:

(In the formula, * represents the position of an asymmetric carbon atom, and R represents a hydrogen atom, a halogen atom, methyl or methoxy.)
Or optically active 1- (1-naphthyl) ethylamine or a derivative thereof of the following formula (IV):

(In the formula, * and R have the above-mentioned meanings.)
And depositing a diastereomeric salt, metathesizing the purified diastereomeric salt, and isolating the purified optically active 6-methoxy-2-naphthylglycolic acid.

The process according to claim 1, wherein the starting material of the first step is 6-methoxy-2-naphthylglyoganzalic acid ethyl ester.

As an optically active tartaric acid used in the first step, when (R) -6-methoxy-2-naphthylglycolic acid ester is to be obtained, L-tartaric acid is replaced with (S) -6-methoxy-2-naphthylglycol. 2. The method according to claim 1, wherein D-tartaric acid is selected and used for each acid ester.

The method according to claim 1, wherein the reducing agent used in the first step is sodium borohydride.

When (R) -6-methoxy-2-naphthylglycolic acid ester is to be obtained as the optically active amine used in the third step, (R) -1-phenylethylamine is replaced with (S) -6-methoxy. The process according to claim 1, wherein (S) -1-phenylethylamine is selected and carried out when 2-naphthylglycolic acid ester is to be obtained.

A step of preparing ethyl 6-methoxy-2-naphthylgliogiosate as a starting material in the first step by allowing magnesium to act on 6-halo-2-methoxynaphthalene in a solvent and then adding diethyl oxalate The manufacturing method of Claim 2 which preceded.

The process according to claim 6, wherein 6-bromo-2-methoxynaphthalene is used as 6-halo-2-methoxynaphthalene.

The process according to claim 1, wherein the reaction in the first step is carried out in a tetrahydrofuran solvent, and the formation of the diastereomeric salt in the third step is carried out in an ethanol-water mixed solvent.

A method for producing an optically active arylalkylamine, which is 1-phenylethylamine of the following general formula (III) or a derivative thereof:

(Wherein * and R have the meanings given in claim 1).
Or 1- (1-naphthyl) ethylamine or a derivative thereof of the following general formula (IV), or 1- (2-naphthyl) ethylamine or a derivative thereof

(Wherein * and R have the meanings given in claim 1).
On the other hand, the optically active 6-methoxy-2-naphthylglycolic acid of formula (I) is allowed to act, and the resulting diastereomeric salt is metathesized to isolate the optically active arylalkylamine. Production method.