【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、創傷被覆、創傷保護、局所止血等の医療品用途に利用できる、生体適合性高分子材料から構成されるマット及びそれを用いた医療品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、創傷治癒を改善するために、コラーゲンを使用する治療が行われてきたが、炎症、拒絶反応、創傷の乾燥、瘢痕形成、材料の柔軟性不足が認められる等の問題が残っていた（例えば、特許文献１参照。）。近年、これらの問題を解決するために、優れた柔軟性を有するエラスチンでコーティングされた線維状コラーゲンを用いた治療組成物が提案されている（例えば、特許文献２参照。）。しかしながら、この治療組成物は、創傷被覆材、創傷保護材、局所止血等に利用できるものの、エラスチンがコラーゲンの表面に存在するために、生体内に用いた場合には、生体との癒着が起こりやすいといった問題を有していた。また、組織修復及び再建に用いることができる生体高分子マットが提案されている（例えば、特許文献３参照。）。しかしながら、この生体高分子マットもまたエラスチン、コラーゲン等が表面に存在する構成からなるために、同様の問題を有しており、改善が望まれていた。
【０００３】
【特許文献１】
特開昭５７−１５３６４５号公報
【特許文献２】
特開平０７−２２２７９３号公報
【特許文献３】
特表２００２−５０６６９１号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明の課題は、エラスチンの有する、強度、弾性及び柔軟性を生かし、生体との癒着が生じない、創傷被覆材、創傷保護材、局所止血材等の医療品に利用できるマット及びそれを用いた医療品を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。その結果、下記構成を有する基材を用いることで、前記課題を解決できることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成させた。
【０００６】
本発明は、下記の構成を有する。
［１］エラスチンを含むシートの少なくとも片面に、生体適合性高分子材料を含むシートが積層されているマット。
［２］エラスチンを含むシートの両面に、生体適合性高分子材料を含むシートが積層されている前記［１］項記載のマット。
［３］生体適合性高分子材料が、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩及びそれらの修飾体からなる群から選ばれる少なくとも１種である前記［１］項または前記［２］項記載のマット。
［４］生体適合性高分子材料を含むシートが、ヒアルロン酸からなるシートであることを特徴とする前記［１］〜［３］のいずれか１項記載のマット。
［５］エラスチンを含むシートが、エラスチンの再架橋物からなるシートであることを特徴とする前記［１］〜［４］のいずれか１項記載のマット。
［６］エラスチンの再架橋物が、エラスチンを酵素処理または化学処理によって変性し、水溶性にした後、架橋剤により再架橋して得られることを特徴とする前記［５］項記載のマット。
［７］前記［１］〜［６］のいずれか１項記載のマットを用いる創傷被覆材。［８］前記［１］〜［６］のいずれか１項記載のマットを用いる創傷保護材。［９］前記［１］〜［６］のいずれか１項記載のマットを用いる局所止血材。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明のマットは、エラスチンを含むシートの少なくとも片面に、生体適合性高分子材料を含むシートが積層された構造であり、必要に応じて、エラスチンを含むシートの両面に、生体適合性高分子材料を含むシートが積層された構造としてもよい。また、これらは必要に応じて２層以上の多層に積層してもよい。
【０００８】
本発明に用いられる生体適合性高分子材料を含むシートは、生分解性とアニオン性とを有し、さらに生体との癒着が起こりづらい特性を有する高分子材料を少なくとも５０重量％含有していれば、特に限定されないが、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩及びこれらの修飾体等の生体適合性高分子材料を含むシートであることが好ましい。なかでも、ヒアルロン酸及びその化学修飾体を含むシートであることが特に好ましい。生体適合性高分子材料を含むシートには、シートの生分解性とアニオン性を損なうことなく、人間をはじめとする哺乳類の生体内にインプラントした場合に、発熱性、溶血性、炎症性、アレルギー性等の諸症状をインプラントされた哺乳類に発生させずに、生体内で生分解及び吸収の作用を受ける特性を有する、他の成分が含有されていてもよい。本発明のマットは、これら生体適合性高分子材料の使用により、該マットを生体内で使用した場合に必要以上に生体に癒着することを防ぐことができる。本発明のマットは、生体適合性高分子材料の厚みを変えることにより生体との適合に要する速度を自由に制御することが可能となる。
【０００９】
生体適合性高分子材料を含むシートの製造方法としては、その原料である生体適合性高分子材料を、水、ＤＭＦ等の溶媒に溶解後、溶解した液を型に注ぎ、溶媒を除去する方法が例示できる。この方法を用いることで生体適合性高分子材料をシート状にすることができる。特に材料の水溶液を凍結乾燥によりシート状にすると、シート内に空隙が残り、適度に柔軟なシートを得ることが可能となり好ましい。
【００１０】
生体適合性高分子材料を含むシートには、薬理作用を有する化合物が含有または付着されていてもよい。薬理作用を有する化合物としては、例えば、抗菌剤、血液凝固剤、血液凝固基材等を挙げることができる。これらの化合物は、単独で利用するだけでなく、薬理作用に障害が生じなければ併用してもよい。生体適合性高分子材料を含むシートに薬理作用を有する化合物を含有させる方法としては、シートに加工する際に、薬理作用を有する化合物を添加することで、含有させることができる。生体適合性高分子材料を含むシートに薬理作用を有する化合物を付着させる場合は、シートに加工した後に、その表面に薬理作用を有する化合物を付着するとよい。具体的には、前記化合物が、粉体や粘度の低い液体の場合には、これらと混合しても化学反応を生じない溶媒を選択し、これに溶解して、この溶液入りの水槽に生体適合性高分子材料を浸漬する方法や、この溶液を含浸させたローラー等を用いて生体適合性高分子材料に塗布する方法で付着することができる。また、前記化合物が、粘度の高い液体の場合には、この溶液入りの水槽に浸漬する方法や、この溶液を含浸させたローラー等を用いて塗布する方法で付着することができる。
【００１１】
本発明に用いられるエラスチンを含むシートは、エラスチンを少なくとも５０重量％含むシートで、生分解性とカチオン性とを有するシートである。このシートには、生分解性を有し、生体に用いた場合に障害が生じない成分であれば、このシートの原料にエラスチン以外の成分を添加してもよい。なお、エラスチンは、架橋構造を有する難水溶性タンパク質であることから、エラスチンを任意の形状に成形するためには、酵素処理または化学処理によって、エラスチンの架橋構造を一旦破壊し、水溶性エラスチンにした後、それを型の中で再架橋させる方法が好ましい。この方法でエラスチンをシート状に加工することができる。再架橋したエラスチンは柔軟かつ強靱な弾性材料であり、本発明のシートの目的に非常に好適である。再架橋には、架橋剤を用いた架橋、紫外線照射による架橋が利用できる。架橋剤としては、国際公開番号ＷＯ０２／０９６９７８のパンフレットに記載されている架橋剤及び架橋方法を使用することで、非常に柔軟なシートを得ることができる。得られたエラスチンを含むシートは、通常、凍結乾燥することで保存できる。
【００１２】
エラスチンを含むシートには、薬理作用を有する化合物が含有または付着されていてもよい。薬理作用を有する化合物としては、例えば、抗菌剤、血液凝固剤、血液凝固基材等を挙げることができる。これらの化合物は、単独で利用するだけでなく、薬理作用に障害が生じなければ併用してもよい。エラスチンを含むシートに薬理作用を有する化合物を含有させる方法としては、シートに加工する際に、薬理作用を有する化合物を添加することで、含有させることができる。エラスチンを含むシートに薬理作用を有する化合物を付着させる場合は、シートに加工した後に、その表面に薬理作用を有する化合物を付着するとよい。具体的には、前記化合物が、粉体や粘度の低い液体の場合には、これらと混合しても化学反応を生じない溶媒を選択し、これに溶解して、この溶液入りの水槽にエラスチンを含むシートを浸漬する方法や、この溶液を含浸させたローラー等を用いてエラスチンを含むシートに塗布する方法で付着することができる。また、前記化合物が、粘度の高い液体の場合には、この溶液入りの水槽に浸漬する方法や、この溶液を含浸させたローラー等を用いて塗布する方法で付着することができる。
【００１３】
本発明において抗菌剤として、人間に対して安全である食品添加物記載の化合物や抗菌製品に使用されている無機系の化合物を利用することは特に問題ない。具体的には、ポリリジン、セリシン分解物、ジピコリン酸（ピリジンジカルボン酸類）、キトサン及びその分解物、カテキン、ヒノキチオール、カラシ精油及びワサビ精油等の抗菌性香辛料、プロタミン、各種リゾチーム類、プロポリス、ペクチン分解物、アミノ酸類（グリシン、アラニン、セリン、トリプトファン、スレオニン）、ホップ抽出物、ポリフェノール、ナイシン、ティーツリーオイル、α−ビサボロール、アロエエキス、ウコン抽出物、シジュウム、オウゴン抽出物、海藻抽出物、ルイン、フェルラ酸、トリクロサン、塩酸ロルヘキシジン、ジンクピリチオン、クロルキシレノール、４級アンモニウム塩類、ソルビン酸及びその塩、パラベン類、安息香酸及びその塩類、銀ゼオライト系抗菌剤、リン酸ジルコニウム銀系抗菌剤、銀錯体系抗菌剤を挙げることができる。また、使用に際しては、これらの抗菌性を有する化合物を１種以上組み合わせて用いても特に問題ない。本発明では、前述の抗菌剤のなかでもポリリジン、セリシン分解物、ジピコリン酸（ピリジンジカルボン酸類）、ティーツリーオイル、４級アンモニウム塩及びソルビン酸（塩）が好ましく利用できる。
【００１４】
抗菌作用を有する化合物の種類、組み合わせ、添加量は、対象とする患部及び細菌の種類により適宜に変えることができる。これらの抗菌剤の適切な添加により本発明のマットを使用した場合に雑菌の繁殖を抑制することができる。
【００１５】
本発明のマットには使用目的に応じて血液凝固剤や血液凝固基材を添加することができる。これらの化合物は本発明のマットによる止血効果をより効率よく発生させるために添加される。添加する化合物としては、トロンビン、フィブリノーゲン等の血液凝固に関与する各種タンパク質を一例として挙げることができる。特にトロンビンの添加は血液凝固反応を急激に進めることにつながるため非常に好適である。
【００１６】
本発明において、マットの物理形状には特に制限はなく、治療の目的や患部の状況に応じて、その形状を任意に選択することができる。マットは、その厚みを調節することで、フィルム、シートとして利用できる。厚みを調節することにより生体内における分解の速度等の制御が可能となる。
【００１７】
生体適合性高分子材料を含有するシートとエラスチンを含有するシートとを積層することで、本発明のマットが製造できる。生体適合性高分子材料を含有するシートは、その原料溶液を型に流し込み凍結させることで製造でき、通常は、この上に別途作製したエラスチンを含有するシートを積層することで、本発明のマットが製造できる。その上にさらに生体適合性高分子材料の原料溶液を重層し、凍結させることで、エラスチンを含むシートの両面に、生体適合性高分子材料を含むシートが積層されているマットが製造できる。生体適合性高分子材料を含有するシートを多層にする場合には、原料溶液を型に流し込み凍結させ、続いて次のシートの溶液を流し込み凍結させる工程を繰り返すことで、各シートが混ざることなく積層構造のマットにすることができる。得られたシート及びマットは、凍結乾燥することで長期の保存が可能になる。凍結乾燥されたマットは固いマット様の形態を有するが、出血部位や湿潤な創傷面の環境に貼り付けることにより速やかに柔軟なマットへと変わる。なお、シート原料の溶液が高い粘度を有する場合やゲル状で半固体的な物理形態を有する場合は凍結の必要はない。
【００１８】
本発明のマットは、その構成の一つとしてエラスチンを含むシートが含まれていることから、強度、弾性及び柔軟性に優れ、創傷被覆材、創傷保護材、止血材等に用いることができる。生体内での創傷被覆や止血を目的として使用する場合は生体との癒着を適切に制御する必要がある。エラスチンを含むシートは、生体との癒着を起こしやすいが、強度、弾性及び柔軟性に特に優れていることから、この特性を生かすため、癒着の速度を適度に制御することが必要であり、そのためには、生体適合性高分子材料は不可欠である。創傷面とは逆の側に生体適合性高分子材料を厚く配合したマットを使用することで、創傷部との癒着速度が適度に制御され、逆側は癒着を起こしづらいマットになる。
【００１９】
【実施例】
本発明を実施例、比較例を用いて詳細に説明を行う。以下、特に指定がない場合には、「％」は、「％（Ｗ／Ｖ）」を示す。
【００２０】
実施例１
ドデカンジカルボン酸（２．５ｍｍｏｌ）とＤＳＰ（５ｍｍｏｌ）とをアセトニトリル（３５ｍｌ）に６０℃で溶解し、放冷後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で５時間撹拌した。その後、反応中に生じたジシクロヘキシル尿素をガラスフィルターによる濾過で除去し、濾液をエーテル（７０ｍｌ）に滴下して固化させ、これを減圧乾燥することで、水溶性架橋剤（１．４ｇ）を得た。
水不溶性エラスチン粉末（エラスチン・プロダクト社製）２０ｇに対して０．２５Ｍ シュウ酸を１５０ｍｌ加え、１００℃で１時間加熱した。これを冷却後、遠心分離（３０００ｒｐｍ、３０分間）し、その上澄を、分画分子量６０００〜１００００の透析用セルロースチューブに入れ、脱イオン水で４８時間透析を行った。チューブの内容物を凍結乾燥し、水溶性エラスチンを得た。脱イオン水１ｍｌに水溶性エラスチンを２００ｍｇ加え、充分に撹拌し、２０％のエラスチン水溶液を得た。
【００２１】
シリコーンで片面を処理したガラス板を２枚用意し、処理した面を向かい合わせにして、このガラス板の周囲をシリコーンゴムシート（厚みが１ｍｍ）で囲み、ガラス板を重ね、固定し、これをエラスチンを含むシート（以下、「エラスチンシート」と略す。）の型とした。
前記エラスチン水溶液に、前記水溶性架橋剤７２μｍｏｌ（該水溶液中のエラスチンのアミノ基量（２４μｍｏｌ）の３倍量）を加えて、５分間撹拌し、トリエチルアミンを２４μｍｏｌ加えて、５分間撹拌した。この混合溶液を前記型に流し込み、２日間放置してゲル化させた。これを脱イオン水で充分に洗浄し、これを１１０℃で１０分間オートクレーブにより滅菌処理を行い、エラスチンシートを得た。
【００２２】
生体適合性高分子材料としてチッソ（株）製ヒアルロン酸を用い、この１％水溶液を３ｃｍ×３ｃｍのガラス製の型に１．８ｍｌ添加して凍結させた。ヒアルロン酸水溶液が十分に凍結してから同じ大きさに切りそろえた前記エラスチンシートを乗せた。更にその上にヒアルロン酸水溶液を１．８ｍｌ添加して凍結させた。別に５５ｕｎｉｔ／ｍｌの濃度に調製された人由来のトロンビン溶液（０．１％ヒアルロン酸溶液）を１．８ｍｌ添加して凍結させ計４層からなるマットを作製した。この凍結したマットを１日凍結乾燥することで、乾燥マットが得られた。
【００２３】
前記マットを１ｃｍ×１ｃｍの大きさに切り出し、乾燥局所止血材として、これをラットの肝臓につけた５ｍｍ程度の長さの切り傷に貼り付けた。貼り付け前には微量な出血が見られていたが、貼り付けてから５秒後には出血が見られなくなり、完全に止血が完了した。その後、閉腹し、１週間後に再び開腹して創傷部を確認したところ、創傷部及び腹腔内壁への癒着は見られなかった。
この結果から、得られた乾燥マットは、局所止血材に好適に用いることができ、更に創傷被覆材、創傷保護材にも用いることが可能であることがわかった。
【００２４】
【発明の効果】
本発明のマットは、強度、弾性及び柔軟性に富み、生体との癒着防止性に優れている。さらに、本発明のマットは、人体の動きに追随できる程度の強度、弾性及び柔軟性に富み、癒着防止性に優れていることから、創傷被覆材、創傷保護材、局所止血材等の医療品に好適に利用できる。更に、本発明のマットに抗菌剤を添加した場合には、細菌の増殖を抑制でき、細菌の感染が防止可能である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a mat composed of a biocompatible polymer material that can be used for medical products such as wound covering, wound protection, and local hemostasis, and a medical product using the mat.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, treatment using collagen has been performed to improve wound healing, but problems such as inflammation, rejection, dryness of wounds, scar formation, and lack of flexibility of materials remain ( For example, see Patent Document 1.) In recent years, in order to solve these problems, a therapeutic composition using fibrous collagen coated with elastin having excellent flexibility has been proposed (for example, see Patent Document 2). However, although this therapeutic composition can be used for wound dressing, wound protection, local hemostasis, etc., since elastin exists on the surface of collagen, adhesion to the living body occurs when used in vivo. It had the problem of being easy. In addition, biopolymer mats that can be used for tissue repair and reconstruction have been proposed (see, for example, Patent Document 3). However, since this biopolymer mat also has a structure in which elastin, collagen, etc. are present on the surface, it has the same problem and improvement has been desired.
[0003]
[Patent Document 1]
JP-A-57-153645 [Patent Document 2]
Japanese Patent Laid-Open No. 07-222793 [Patent Document 3]
Japanese translation of PCT publication No. 2002-506691
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a mat that can be used for a medical product such as a wound dressing material, a wound protection material, and a local hemostatic material that does not cause adhesion with a living body by utilizing the strength, elasticity, and flexibility of elastin. It is to provide medical products using.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention have made extensive studies in order to solve the above problems. As a result, it was found that the above problems can be solved by using a substrate having the following constitution, and the present invention was completed based on this finding.
[0006]
The present invention has the following configuration.
[1] A mat in which a sheet containing a biocompatible polymer material is laminated on at least one side of a sheet containing elastin.
[2] The mat according to the above [1], wherein sheets containing a biocompatible polymer material are laminated on both surfaces of a sheet containing elastin.
[3] The item [1] or [2], wherein the biocompatible polymer material is at least one selected from the group consisting of hyaluronic acid, hyaluronic acid salt, polyglutamic acid, polyglutamic acid salt, and their modified products. Matt according to item.
[4] The mat according to any one of [1] to [3], wherein the sheet containing the biocompatible polymer material is a sheet made of hyaluronic acid.
[5] The mat according to any one of [1] to [4], wherein the sheet containing elastin is a sheet made of a recrosslinked product of elastin.
[6] The mat according to [5], wherein the elastin re-crosslinked product is obtained by modifying elastin by enzymatic treatment or chemical treatment to make it water-soluble, and then re-crosslinking with a crosslinking agent.
[7] A wound dressing using the mat according to any one of [1] to [6]. [8] A wound protection material using the mat according to any one of [1] to [6]. [9] A local hemostatic material using the mat according to any one of [1] to [6].
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The mat of the present invention has a structure in which a sheet containing a biocompatible polymer material is laminated on at least one side of a sheet containing elastin, and if necessary, a biocompatible polymer is provided on both sides of the sheet containing elastin. It is good also as a structure where the sheet | seat containing a material was laminated | stacked. Moreover, you may laminate | stack these in the multilayer of two or more layers as needed.
[0008]
The sheet containing the biocompatible polymer material used in the present invention may contain at least 50% by weight of a polymer material that has biodegradability and anionic property, and has a characteristic that adhesion to a living body is difficult to occur. For example, although not particularly limited, a sheet containing a biocompatible polymer material such as hyaluronic acid, hyaluronic acid salt, polyglutamic acid, polyglutamic acid salt, and modified products thereof is preferable. Among these, a sheet containing hyaluronic acid and a chemically modified product thereof is particularly preferable. Sheets containing biocompatible polymeric materials do not impair the biodegradability and anionic properties of the sheet, and when implanted in the living body of mammals including humans, pyrogenic, hemolytic, inflammatory, allergic Other components having the property of undergoing biodegradation and absorption in vivo without causing various symptoms such as sex in the implanted mammal may be contained. By using these biocompatible polymer materials, the mat of the present invention can prevent adhesion to the living body more than necessary when the mat is used in vivo. The mat of the present invention can freely control the speed required for compatibility with a living body by changing the thickness of the biocompatible polymer material.
[0009]
As a method for producing a sheet containing a biocompatible polymer material, the biocompatible polymer material as a raw material is dissolved in a solvent such as water or DMF, and the dissolved solution is poured into a mold and the solvent is removed. Can be illustrated. By using this method, the biocompatible polymer material can be formed into a sheet. In particular, when the aqueous solution of the material is formed into a sheet by freeze-drying, voids remain in the sheet, and a moderately flexible sheet can be obtained.
[0010]
In the sheet containing the biocompatible polymer material, a compound having a pharmacological action may be contained or attached. Examples of the compound having a pharmacological action include an antibacterial agent, a blood coagulant, and a blood coagulation base material. These compounds are not only used alone, but may be used in combination as long as the pharmacological action is not impaired. As a method for adding a compound having a pharmacological action to a sheet containing a biocompatible polymer material, it can be contained by adding a compound having a pharmacological action when processed into a sheet. When a compound having a pharmacological action is attached to a sheet containing a biocompatible polymer material, the compound having a pharmacological action may be attached to the surface after processing the sheet. Specifically, when the compound is a powder or a liquid having a low viscosity, a solvent that does not cause a chemical reaction even when mixed with these is selected, dissolved in the solvent, and placed in a water tank containing the solution. It can be adhered by a method of immersing the compatible polymer material or a method of applying to the biocompatible polymer material using a roller impregnated with this solution. Moreover, when the said compound is a high-viscosity liquid, it can adhere by the method of apply | coating using the method of immersing in the water tank containing this solution, the roller etc. which impregnated this solution.
[0011]
The sheet containing elastin used in the present invention is a sheet containing at least 50% by weight of elastin and having biodegradability and cationicity. Any component other than elastin may be added to the raw material of this sheet as long as it is a biodegradable component that does not cause damage when used in a living body. Since elastin is a poorly water-soluble protein having a cross-linked structure, in order to form elastin into an arbitrary shape, the cross-linked structure of elastin is once destroyed by enzymatic treatment or chemical treatment to form water-soluble elastin. Then, it is preferable to re-crosslink it in a mold. Elastin can be processed into a sheet by this method. Recrosslinked elastin is a flexible and tough elastic material and is very suitable for the purposes of the sheet of the invention. For re-crosslinking, crosslinking using a crosslinking agent or crosslinking by ultraviolet irradiation can be used. As the crosslinking agent, a very flexible sheet can be obtained by using the crosslinking agent and crosslinking method described in the pamphlet of International Publication No. WO02 / 096978. The obtained sheet containing elastin can usually be stored by lyophilization.
[0012]
A compound having a pharmacological action may be contained or attached to the sheet containing elastin. Examples of the compound having a pharmacological action include an antibacterial agent, a blood coagulant, and a blood coagulation base material. These compounds are not only used alone, but may be used in combination as long as the pharmacological action is not impaired. As a method for containing a compound having a pharmacological action in a sheet containing elastin, it can be contained by adding a compound having a pharmacological action when processed into a sheet. In the case where a compound having a pharmacological action is attached to a sheet containing elastin, the compound having a pharmacological action may be attached to the surface after processing the sheet. Specifically, when the compound is a powder or a liquid having a low viscosity, a solvent that does not cause a chemical reaction even when mixed with these compounds is selected, dissolved in this, and elastin is added to the water tank containing the solution. It can be adhered by a method of immersing a sheet containing, or a method of applying to a sheet containing elastin using a roller impregnated with this solution. Moreover, when the said compound is a high-viscosity liquid, it can adhere by the method of apply | coating using the method of immersing in the water tank containing this solution, the roller etc. which impregnated this solution.
[0013]
In the present invention, it is not particularly problematic to use a compound described in food additives that is safe for humans or an inorganic compound used in antibacterial products as an antibacterial agent. Specifically, polylysine, sericin degradation products, dipicolinic acid (pyridinedicarboxylic acids), chitosan and its degradation products, catechin, hinokitiol, mustard essential oil and wasabi essential oil, antibacterial spices, protamine, various lysozymes, propolis, pectin degradation , Amino acids (glycine, alanine, serine, tryptophan, threonine), hop extract, polyphenol, nisin, tea tree oil, α-bisabolol, aloe extract, turmeric extract, sium, ougon extract, seaweed extract, ruin , Ferulic acid, triclosan, lorhexidine hydrochloride, zinc pyrithione, chlorxylenol, quaternary ammonium salts, sorbic acid and its salts, parabens, benzoic acid and its salts, silver zeolite antibacterial agent, silver phosphate silver antibacterial agent Mention may be made of a silver complex antibacterial agent. In use, there is no particular problem even if one or more of these antibacterial compounds are used in combination. In the present invention, among the above-mentioned antibacterial agents, polylysine, sericin degradation products, dipicolinic acid (pyridinedicarboxylic acids), tea tree oil, quaternary ammonium salts and sorbic acid (salts) can be preferably used.
[0014]
The kind, combination, and addition amount of the compound having antibacterial action can be appropriately changed depending on the affected part and the kind of bacteria. Proper addition of these antibacterial agents can suppress the growth of various bacteria when the mat of the present invention is used.
[0015]
A blood coagulant or a blood coagulation substrate can be added to the mat of the present invention according to the purpose of use. These compounds are added in order to more efficiently generate the hemostatic effect of the mat of the present invention. Examples of the compound to be added include various proteins involved in blood coagulation such as thrombin and fibrinogen. In particular, the addition of thrombin is very suitable because it leads to rapid progress of the blood coagulation reaction.
[0016]
In the present invention, the physical shape of the mat is not particularly limited, and the shape can be arbitrarily selected according to the purpose of treatment and the condition of the affected area. The mat can be used as a film or sheet by adjusting its thickness. By adjusting the thickness, it is possible to control the rate of decomposition in the living body.
[0017]
The mat of the present invention can be manufactured by laminating a sheet containing a biocompatible polymer material and a sheet containing elastin. A sheet containing a biocompatible polymer material can be produced by pouring the raw material solution into a mold and freezing. Usually, a sheet containing elastin prepared separately is laminated thereon to form the mat of the present invention. Can be manufactured. Further, a raw material solution of a biocompatible polymer material is layered thereon and frozen to produce a mat in which sheets containing a biocompatible polymer material are laminated on both sides of a sheet containing elastin. When the sheet containing the biocompatible polymer material is made into multiple layers, each sheet is mixed without repeating the process of pouring the raw material solution into a mold and freezing, and then pouring the solution of the next sheet and freezing. The mat can be a laminated structure. The obtained sheet and mat can be stored for a long period of time by freeze-drying. The lyophilized mat has a hard mat-like form, but quickly changes to a soft mat upon application to the bleeding site or wet wound surface environment. When the sheet raw material solution has a high viscosity or has a gel-like and semi-solid physical form, freezing is not necessary.
[0018]
Since the mat of the present invention includes a sheet containing elastin as one of its components, it is excellent in strength, elasticity and flexibility, and can be used as a wound dressing material, a wound protection material, a hemostatic material, and the like. When used for the purpose of wound covering or hemostasis in a living body, it is necessary to appropriately control adhesion with the living body. The sheet containing elastin is likely to cause adhesion with the living body, but since it is particularly excellent in strength, elasticity and flexibility, it is necessary to appropriately control the speed of adhesion in order to take advantage of this property. For this purpose, biocompatible polymer materials are indispensable. By using a mat having a thick biocompatible polymer material on the side opposite to the wound surface, the adhesion speed with the wound part is appropriately controlled, and the opposite side becomes a mat that hardly causes adhesion.
[0019]
【Example】
The present invention will be described in detail using examples and comparative examples. Hereinafter, unless otherwise specified, “%” indicates “% (W / V)”.
[0020]
Example 1
Dodecanedicarboxylic acid (2.5 mmol) and DSP (5 mmol) were dissolved in acetonitrile (35 ml) at 60 ° C., allowed to cool, dicyclohexylcarbodiimide (5 mmol) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 5 hours. Thereafter, dicyclohexylurea produced during the reaction was removed by filtration through a glass filter, and the filtrate was dropped into ether (70 ml) to solidify and dried under reduced pressure to obtain a water-soluble crosslinking agent (1.4 g). It was.
150 ml of 0.25M oxalic acid was added to 20 g of water-insoluble elastin powder (manufactured by Elastin Products) and heated at 100 ° C. for 1 hour. After cooling, this was centrifuged (3000 rpm, 30 minutes), and the supernatant was placed in a cellulose tube for dialysis having a molecular weight cut off of 6000 to 10,000 and dialyzed against deionized water for 48 hours. The contents of the tube were lyophilized to obtain water-soluble elastin. 200 mg of water-soluble elastin was added to 1 ml of deionized water and stirred sufficiently to obtain a 20% elastin aqueous solution.
[0021]
Prepare two glass plates treated on one side with silicone, face the treated surfaces facing each other, surround the glass plate with a silicone rubber sheet (thickness 1 mm), stack the glass plates, and fix them. A sheet containing elastin (hereinafter abbreviated as “elastin sheet”) was used.
To the elastin aqueous solution, 72 μmol of the water-soluble crosslinking agent (3 times the amount of amino groups of elastin in the aqueous solution (24 μmol)) was added and stirred for 5 minutes, and 24 μmol of triethylamine was added and stirred for 5 minutes. This mixed solution was poured into the mold and allowed to gel for 2 days. This was thoroughly washed with deionized water, and sterilized by autoclaving at 110 ° C. for 10 minutes to obtain an elastin sheet.
[0022]
Using hyaluronic acid manufactured by Chisso Corporation as a biocompatible polymer material, 1.8 ml of this 1% aqueous solution was added to a 3 cm × 3 cm glass mold and frozen. The elastin sheet cut into the same size after the aqueous hyaluronic acid solution was sufficiently frozen was placed. Further, 1.8 ml of an aqueous hyaluronic acid solution was added thereon and frozen. Separately, 1.8 ml of human-derived thrombin solution (0.1% hyaluronic acid solution) prepared to a concentration of 55 units / ml was added and frozen to prepare a mat having a total of 4 layers. The frozen mat was freeze-dried for 1 day to obtain a dried mat.
[0023]
The mat was cut into a size of 1 cm × 1 cm and affixed to a cut having a length of about 5 mm on a rat liver as a dry local hemostatic material. Although a slight amount of bleeding was observed before pasting, bleeding was not observed 5 seconds after the pasting, and the hemostasis was completely completed. Thereafter, the abdomen was closed, and after 1 week, the abdomen was opened again to confirm the wound part. As a result, no adhesion to the wound part and the abdominal cavity wall was observed.
From this result, it was found that the obtained dry mat can be suitably used for a local hemostatic material, and can also be used for a wound dressing and a wound protective material.
[0024]
【The invention's effect】
The mat of the present invention is rich in strength, elasticity and flexibility, and is excellent in adhesion prevention with a living body. Furthermore, the mat of the present invention is rich in strength, elasticity and flexibility that can follow the movement of the human body, and is excellent in anti-adhesion properties, so that it is a medical product such as a wound dressing material, a wound protection material, and a local hemostatic material. Can be suitably used. Furthermore, when an antibacterial agent is added to the mat of the present invention, bacterial growth can be suppressed and bacterial infection can be prevented.