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JP2004538247A - セミカルバジド及びサイクリン依存キナーゼ阻害剤 - Google Patents

セミカルバジド及びサイクリン依存キナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

【課題】本発明は、式（Ｉ）で表される、触媒サブユニットcdk1-7に関連し、その調節サブユニットがサイクリンA-Gとして知られる、サイクリン依存キナーゼとして知られる酵素の強力な阻害剤である、新規なクラスのインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン類に関する。本発明はまた、これらの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療学的有効量を投与することを含む、ガンまたは他の増殖性の疾患を治療する新規な方法を提供する。または、本発明の化合物と一または複数の他の既知の抗ガン剤若しくは抗増殖性薬剤との組み合わせの治療学的有効量を投与することにより、ガンまたは他の増殖性疾患を治療することができる。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、サイクリン依存キナーゼ(cdk) 阻害剤として有用な新規な5-置換-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン類、それをふくむ医薬組成物、それを使用する増殖性の疾患の治療方法及びそれを製造するための中間体及びプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
生物学において最も重要で基礎的なプロセスの一つは、細胞サイクルにより仲介される細胞の分裂である。このプロセスは、決定された生物学的機能を有する、後の世代の細胞のコントロールされた産生を確実なものとする。それは高度に制御された現象であり、細胞内と外部源からの異なる細胞性シグナルセットに対し応答する。腫瘍促進及び抑制遺伝子生産物の複雑なネットワークは、この細胞性の情報伝達プロセスの重要な構成要素である。ガン促進構成要素の過発現または次の腫瘍抑制生産物の欠失は、非制御された細胞性増殖及び腫瘍発生に導く(Pardee, Science 246:603-608, 1989)。
【０００３】
サイクリン依存キナーゼ (cdks)は、細胞サイクル機構を制御する重要な役割を果たす。これらの複合物は二つの構成要素：触媒的サブユニット(キナーゼ)及び制御サブユニット（サイクリン）からなる。今日までに、9つのキナーゼサブユニット (cdk 1-9)が、幾つかの制御サブユニット(サイクリンA-H)と共に同定された (A.M. Senderowicz and E.A. Sausville Journal of the National cancer Institute (2000), 92 (5), 376-367; and S. Mani; C.Wang; K. Wu; R. Francis; R. Pestell. Exp. Opin. Invest. Drugs (2000) 9(8), 1849-1870)。
【０００４】
各キナーゼは、特定の制御パートナーを伴い、一緒になって活性触媒的部分を形成する。細胞サイクルの各移行は、特定のcdk複合体により制御される: G1/Sは、cdk2/サイクリンE、cdk4/サイクリンD1及びcdk6/サイクリンD2により; S/G2は、cdk2/サイクリンA及びcdk1/サイクリンAにより; G2/Mは、cdk1/Bにより制御される。これらのキナーゼの共同作用的活性は、複製プロセスを通じて各細胞に導き、各次の発生の生命力を確実にする(Sherr, Cell 73:1059-1065, 1993; Draetta, Trends Biochem. Sci. 15:378-382, 1990)。
【０００５】
増加する一連の証拠は、ガン発生及びcdk関連機能不全の間の関連を示している。サイクリン制御プロテインの過発現及び次のキナーゼ機能亢進は、幾つかの型のガンと関連する。(Jiang, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:9026-9030, 1993; Wang, Nature 343:555-557, 1990)。最近、内因性の、cdkの高特異的なプロテイン阻害剤が、細胞性増殖に主要な影響を与えることが見出された (Kamb et al, Science 264:436-440,1994; Beach, Nature 336:701-704, 1993)。これらの阻害剤はp16INK4(cdk4/D1の阻害剤)、p21CIP1 (一般的なcdk阻害剤)、及びp27KIP1(特異的cdk2/E阻害剤)を含む。最近の、cdk2/Aに結合するp27の結晶構造から、これらのプロテインはcdk複合体に対する複数の相互作用を通じてキナーゼ活性を好適に抑制することがわかった (Pavletich, Nature 382:325-331, 1996)。これらのプロテインは、それらの相当するcdk複合体との相互作用を通じて、細胞サイクルの制御を補助する。これらの阻害剤が不足した細胞は、不規則な生育及びガン形成をしやすい。
【０００６】
プロテインキナーゼ類、特にCDKは細胞増殖の制御において役割を果たす。そのためCDK阻害剤は、ガン、家族性大腸ポリープ症、神経繊維腫症、乾癬、真菌感染症、エンドトキシンショック、移植拒絶、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎 糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄のような細胞増殖疾患の治療に有用であり得る(U.S. Patent No. 6,114,365)。CDKはまたはアポトーシスにおいても役割を果たすことが知られている。従って、CDK 阻害剤はガン、ウイルス疾患（例えばヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス及びアデノウイルス）の治療、個人におけるHIV感染におけるAIDS発症の阻害;自己免疫疾患、例えば全身性狼瘡、エリテマトーデス、自己免疫仲介糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、及び自己免疫真性糖尿病; 神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、AIDS-関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、棘筋萎縮及び小脳変性;脊髄形成異常症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に伴う虚血性障害、卒中及び再灌流障害、不整脈、アテローム性動脈硬化、毒素誘導またはアルコール関連肝臓障害、血液病、例えば、慢性貧血及び形成貧血（plastic anemia）; 筋肉または骨格システムの変性疾患、例えば、骨粗鬆症及び関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎（aspirin-sensitive rhinosinusitis）、嚢胞性繊維症、多発性硬化症、腎臓病及びガン痛(U.S. Patent No. 6,107,305)の治療に有用である。
【０００７】
また、幾つかのサイクリン依存キナーゼ阻害剤を他の抗ガン剤との組み合わせ治療において使用し得ることが見出された。例えば、サイクリン依存キナーゼ阻害剤であるフラボピリドールの細胞毒性が、他の抗ガン剤との組み合わせ治療において使用されている（Cancer Research, 57, 3375 (1997)）。
また、最近、CDK 阻害剤がガンの化学防御に有用であり得ることが報告された。化学防御は、変異誘発性イベントの開始を妨害するか、または既に侵襲された前癌状態の細胞の進行の妨害することにより、浸潤ガンの発達を阻害するかまたは腫瘍再発を阻害することと、定義される(U.S. Patent No.61107,305)。
さらに、最近cdk5がtauタンパクのホスホリル化に関連し、そのためCDK阻害剤がアルツハイマー病の治療に有用であり得ることが見出された (J. Biochem., 117, 741-749, 1995)。
【０００８】
この一連の証拠から、cdkファミリーの小さな分子の阻害剤をガン化学療法へのアプローチとして集中した探索が行われた。5-置換-インデノ[1,2-c]ピラゾール類をcdk阻害剤とする本発明に関連するいずれの例も知られていない。インデノ[1,2-c]ピラゾール類が抗ガン活性を有する一ケースが報告されている。非関連の有用性及び構造を有するインデノ[1,2-c]ピラゾール類を報告した二つの例がある。
抗ガン活性を有する一連のインデノ[1,2-c]ピラゾール類はJP 60130521及びJP 62099361に以下の一般式をもって記載されている。
【０００９】
【化１】
Figure 2004538247
【００１０】
分子のインデノフェニル部分上の置換体はクレームされておらず、この分子はcdk阻害剤であることは記載されていない。さらに、発明者らは5位における置換がcdk阻害活性に重要であることを見出した。
除草活性を有する一連のインデノ[1,2-c]ピラゾール類はGB 2223946に以下の一般式をもって記載されている。
【００１１】
【化２】
Figure 2004538247
【００１２】
上記化合物は、本発明の化合物と、Xnがハロ、アルキル、ハロアルキル、及びハロアルコキシ; n = 0−2として定義されている点において異なる。更に、R1はアシルであり、及びR2はアルキルまたはシクロアルキルである。
CNS活性を有する一連の1-(6'-置換-4'-メチルキノリル-2'-イル)-3-メチルインデノ[1,2-c]ピラゾール類は、Quraishi, Farmaco 44:753-8, 1989に、以下の一般式をもって記載されている。
【００１３】
【化３】
Figure 2004538247
【００１４】
このシリーズの化合物は本発明の一部では無いと考えられる。
【００１５】
発明の要約
本明細書は、触媒的サブユニットcdk1-9及びサイクリンA-Hとして知られる制御サブユニットに関連する、サイクリン依存キナーゼとして知られる酵素クラスの強力な阻害剤である、新規なクラスのインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン類またはその薬学的に許容される塩形態について述べる。
【００１６】
本発明の他の目的は、本発明の化合物の一つ又はその薬学的に許容される塩の治療学的有効量を投与することにより、CDK活性に伴う増殖性疾患の新規な治療方法を提供することである。
本発明の他の目的は、本発明の化合物の一つ又はその薬学的に許容される塩の治療学的有効量を投与することにより、CDK活性に伴うガンの新規な治療方法を提供することである。
【００１７】
本発明の他の目的は、治療学的に有効量の、本発明の化合物の一つと、放射線治療、化学的毒性（chemotoxic）または化学的抑制（chemostatic）薬剤のような既知の抗ガン治療の一つまたは複数との組み合わせを投与することを含む、増殖性の疾患を治療する新規な方法を提供することである。
本発明者らにより、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩がサイクリン依存キナーゼ阻害剤であることが発見され、これらの及び他の目的は達成された；
【００１８】
【化４】
Figure 2004538247
（式中、R1、R2、R3、及びXは下記に定義されるとおりである。）。
【００１９】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は特に新規なサイクリン依存キナーゼ阻害剤(cdks)に関するが、しかしそれのみではなく、cdk/サイクリン複合体の阻害剤にも関する。本発明の阻害剤は、インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン類似体である。特定の類似体はcdk類及びそのサイクリン結合複合体類に対する活性に選択的であり、かつ他の既知のセリン／スレオニンキナーゼ類（例えばプロテインキナーゼA(PKA)及びプロテインキナーゼC（PKC））に対してはより低い活性を示した。
【００２０】
本明細書において、本発明の阻害剤は、細胞サイクルの機構を阻害することができ、従って、細胞成長及び分化を最終的に制御する細胞サイクルの進行を調節に有用であり得る。そのような化合物は、過剰な細胞増殖に伴う疾患を有する患者の治療（例えばガン、乾癬、不必要な白血球の増殖を含む免疫疾患、再狭窄（restinosis）及び他の平滑筋細胞疾患等の治療）に有用である。
本発明の第一の態様として、式（I）の新規な化合物について述べる。
【００２１】
【化５】
Figure 2004538247
【００２２】
XはOまたはSから選択される;
R1は次の群から選択される: 0-5のR4により置換されたC3-C1O員炭素環及び0-5のR5により置換された3-10員ヘテロ環、ただしR1がフェニルである場合には、R1は1-5のR4で置換される;
R2は次の群から選択される: H、0-3のR6で置換されたC1-10アルキル、0-3のR6で置換されたC2-10アルケニル、0-3のR6で置換されたC2-10アルキニル、-(CF2)mCF3、0-5のR4で置換されたC3-10員炭素環、及び0-5のR5で置換されかつO、N及びSから選択された1-4のヘテロ原子を有する3-10員ヘテロ環；
R3は次の群から選択される: H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキルまたはC4-10シクロアルキルアルキル;
R4は次の群から独立に選択される: ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR7R7a、=O、OR7、COR7、CO2R7、CONR7R7a、NHC(O)NR7R7a、NHC(S)NR7R7a、NR7C(O)OR7b、NR7C(O)R7b、SO2NR7R7a、SO2R7b、及びO、N及びSから選択された1-4のヘテロ原子を有する5-10員ヘテロ環;
或いは、隣接する炭素原子上に二つのR4が存在する場合には、一緒になって -OCH2O- 若しくは -OCH2CH2O- を形成する;
R5は次の群から独立に選択される: ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR7R7a、NR7C(O)OR7b、NR7C(O)R7b、OR7、COR7、CO2R7、CONR7R7a、CON(R9)[(CH2)mR10]、CO(CH2)mR10、NHC(O)NR7R7a、NHC(S)NR7R7a、SO2NR7R7a、及びSO2R7b;
R6は次の群から独立に選択される: ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR7R7a、NR8NR8R8a、NR7C(O)OR7b、NR7C(O)R7b、=O、OR7、COR7、CO2R7、CONR7R7a、NHC(O)NR7R7a、NHC(S)NR7R7a、SO2N7R7a、SO2R7b、0-5のR4で置換されたC3-10員炭素環、及び0-3のR7で置換された、O、N、及びSから選択された1-4ヘテロ原子を含む5-10員ヘテロ環；
R7は次の群から独立に選択される: H、ハロ、-CN、NO2、C1-4ハロアルキル、R8R8aN(CR9R9a)m、NR8NR8R8a、 NR8C(O)OR8、NR8C(O)R8、=O、R80(CR9R9a)m、COR8、CO2R8、CONR8R8a、NHC(O)NR8R8a、NHC(S)NR8R8a、SO2NR8R8a、SO2R8b、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、及びベンジル;
R7aは次の群から独立に選択される: H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、及びベンジル;
或いは、R7及びR7aはそれらが結合する原子と一緒になって、環上に4-8原子を有するヘテロ環であって、更に0-1のN、S、またはO原子を有し、かつ0-3のR7cで置換されているヘテロ環を形成する;
R7bは次の群から独立に選択される: H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、及びベンジル;
R7cは次の群から独立に選択されるハロ、-CN 、N3、NO2、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C1-4ハロアルキル、NR7R7b、R8R8aN(CR9R9a)m、=O、OR7、R8O(CR9R9a)m、COR7、CO2R7、CONR7R7b、NHC(O)NR7R7b、NHC(S)NR7R7b、NR7C(O)OR7b、NR7C(O)R7b、C(=NR8)R8a、C(=NR8)NR8aR8b、SO2NR7R7b、SO2R7b、及びO、N、及びSから選択された1-4のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロ環;
R8は次の群から独立に選択される: H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、及びベンジル;
R8aは次の群から独立に選択される: H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、及びベンジル;
或いは、R8及びR8aはそれらが結合する原子と一緒になって、環上に4-8原子を有するヘテロ環であって、0-1のN、S、またはO原子を有するヘテロ環を形成する;
R8bは次の群から独立に選択される: H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル及びベンジル;
R9は次の群から独立に選択される: H、C1-4アルキル;
R9aは次の群から独立に選択される:H、C1-4アルキル;
R10は次の群から独立に選択される：NR7R7a、0-3のR7で置換されたC3-10員炭素環、及び0-3のR7で置換された、O、N、及びSから選択された1-4のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロ環；及び
mは独立に0、1、2、3及び4から選択される;
またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ形態、Ｎ−オキシド体若しくは立体異性体。
【００２３】
好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は以下から選択される:
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル- N-(2-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-ホモピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-メチルホモピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(4-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
【００２４】
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピラジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピリミジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-チアゾリル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c] ピラゾール-4-オン;
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(3-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピラジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
【００２５】
3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(2-チアゾリル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(3-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-エチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
【００２６】
3-(4-(4-イソプロピルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-エチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-イソプロピルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
【００２７】
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(1-メチルピペラジン-4-イル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-ホモピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-メチルホモピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-エチルホモピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-イソプロピルホモピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
【００２８】
3-(4-(4-(N,N-ジメチルアミノ)ピペリジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-ピロリジノピペリジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-ピペリジノピペリジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(2,4-ジメチルチアゾリル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;またはこれらの薬学的に許容される塩。
【００２９】
本発明の他の態様は、薬学的に許容される担体及び治療学的に有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。
本発明の他の態様は、治療学的に有効量の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、治療が必要な宿主に投与することを含むCDK活性に関連する増殖性の疾患の治療方法である。
【００３０】
本発明の他の態様は、薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、CDK活性に関連する増殖性の疾患細胞を治療する方法であって、前記増殖性の疾患は、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患、真菌症、ガン、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、 糸球体腎炎、神経変性疾患及び術後狭窄及び再狭窄、からなる群より選択される上記方法に関する。
【００３１】
本発明の他の態様は、薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、CDK活性に関連するガンを治療する方法であって、前記ガンは、以下からなる群より選択される: 膀胱癌、胸部癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、子宮癌、膵臓癌、胃癌、頚部癌、甲状腺癌、前立腺癌及び皮膚癌（扁平上皮癌を含む）; リンパ系列の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ球白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性白血病、及びバーケットリンパ腫を含む）; 骨髄系列の造血性腫瘍（急性及び慢性の、骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群及び前骨髄球性白血病を含む）;間葉起源の腫瘍（繊維肉腫及び横紋筋肉腫を含む）; 中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン腫を含む）; 他の腫瘍（メラノーマ、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトクタントーマ（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞ガン及びカポジ肉腫を含む）。
【００３２】
本発明の他の態様は、薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、患者におけるアポトーシスに関連した疾患を治療する方法であって、前記アポトーシスに関連した疾患がガン、ウイルス感染、自己免疫疾患、及び神経変性疾患からなる群より選択される上記方法である。
本発明の他の態様は、薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、患者におけるガンの血管形成及び転移を抑制する方法である。
本発明の他の態様は、薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、患者におけるプロテインキナーゼに伴う疾患を治療する方法であって、前記プロテインキナーゼがe.g. プロテインキナーゼ C、her2、rafl、MEK1、MAPキナーゼ、EGFレセプター、PDGFレセプター、IGFレセプター、PI3キナーゼ、ウィール（weel）キナーゼ、Src、及びAblからなる群より選択される上記方法である。
【００３３】
本発明の他の態様は、CDK阻害有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、患者における細胞性RNA及びDNA合成のレベルを調節する方法である。
本発明の他の態様は、CDK阻害有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、患者におけるウイルス感染を治療する方法であって、前記ウイルス感染がHIV、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス及びアデノウイルスからなる群より選択される上記方法である。
【００３４】
本発明の他の態様は、CDK阻害有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、患者におけるガンの化学防御を行う方法である。
本発明の他の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物とCDKを含む組成物とを混合することを含むCDK活性を阻害する方法である。
【００３５】
本発明の他の態様は、患者におけるCDK活性に伴うガンを治療する方法であって、前記患者に式（I）の化合物の薬学的に有効量を、既知の抗ガン治療（例えば、放射線治療）または細胞増殖抑制性若しくは細胞毒性の薬剤（例えば、以下に制限されないが、シスプラチンやドキソルビシンのようなDNA相互作用薬剤、エトポシドのようなトポイソメラーゼII阻害剤、CPT-11やトポテカンのようなトポイソメラーゼI阻害剤、パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロン（epothilones）のようなチューブリン相互作用薬剤、タモキシフェンのようなホルモン薬剤、5-フルオロウラシルのようなチミジレート合成阻害剤、及びメトキシトレキセート（methoxtrexate）のような代謝拮抗物質）との組み合わせ（同時または逐次投与）で投与することを含む、上記方法である。
【００３６】
本発明の他の態様は、薬学的に有効量の式（I）の化合物を、以下の群より選択される既知の抗増殖性薬剤と組み合わせて（同時又は逐次投与）、CDK活性に関連する増殖性の疾患を有する患者に投与することを含む、CDK活性に関連する増殖性の疾患を治療する方法に関する:アルトレタミン（altretamine）、ブスルファン、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、クロドリビン（cladribine）、フルオロウラシル、フロクスウリジン（floxuridine）、ゲムシタビン（gemcitabine）、チオグアニン、ペントスタチン、メトトレキセート、6-メルカプトプリン、シタラビン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、イプロプラチン（iproplatin）、テトラプラチン（tetraplatin）、ロバプラチン（lobaplatin）、JM216、JM335、フルダラビン（fludarabine）、アミノグルテチミド、フルタミド（flutamide）、ゴセレリン（goserelin）、ロイプロリド（leuprolide）、メゲステロールアセテート（megestrol acetate）、シプロテロンアセテート、タモキシフェン、アナストロゾール（anastrozole）、ビカルタミド（bicalutamide）、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、プレドニゾン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキシルビシン（doxirubicin）、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン（losoxantrone）、ミトマイシン-c、プリカマイシン（plicamycin）、パクリタキセン、ドセタキセル、CPT-11、エポシロンズ（epothilones）、トポテカン（topotecan）、イリノテカン、9-アミノカンプトテカン（9-amino camptothecan）、9-ニトロカンプトテカン（9-nitro camptothecan）、GS-211、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン（vinorelbine）、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ペガスパルゲース（pegaspargase）、メトキシトレキセート（methoxtrexate）、オクトレオチド、及びエストラムスチン、ヒドロキシウレア。
【００３７】
本発明の他の態様は、投与が必要な患者に、CDK1阻害有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を投与することを含む、CDK1活性を抑制する方法である。
本発明の他の態様は、投与が必要な患者に、CDK2阻害有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を投与することを含む、CDK2活性を抑制する方法である。
【００３８】
本発明の他の態様は、投与が必要な患者に、CDK3阻害有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を投与することを含む、CDK3活性を抑制する方法である。
本発明の他の態様は、投与が必要な患者に、CDK4阻害有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を投与することを含む、CDK4活性を抑制する方法である。
【００３９】
本発明の他の態様は、投与が必要な患者に、CDK5阻害有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を投与することを含む、CDK5活性を抑制する方法である。
本発明の他の態様は、投与が必要な患者に、CDK6阻害有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を投与することを含む、CDK6活性を抑制する方法である。
【００４０】
本発明の他の態様は、投与が必要な患者に、CDK7阻害有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を投与することを含む、CDK7活性を抑制する方法である。
本発明の他の態様は、投与が必要な患者に、CDK8阻害有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を投与することを含む、CDK8活性を抑制する方法である。
本発明の他の態様は、投与が必要な患者に、CDK9阻害有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を投与することを含む、CDK9活性を抑制する方法である。
【００４１】
本発明の更なる目的は、CDK活性に関連する増殖性の疾患を治療する医薬キットであって、分離した複数の容器を含み、少なくとも一つの容器に式（I）の化合物を含み、及び少なくとも一つの他の容器に一または複数の、下記化合物からなる群より選択される化合物； アルトレタミン（altretamine）、ブスルファン、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、クラドリビン（cladribine）、フルオロウラシル、フロクスウリジン（floxuridine）、ゲムシタビン（gemcitabine）、チオグアニン、ペントスタチン、メトトレキセート、6-メルカプトプリン、シタラビン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、イプロプラチン（iproplatin）、テトラプラチン（tetraplatin）、ロバプラチン（lobaplatin）、JM216、JM335、フルダラビン（fludarabine）、アミノグルテチミド、フルタミド（flutamide）、ゴセレリン（goserelin）、ロイプロリド（leuprolide）、メゲステロールアセテート（megestrol acetate）、シプロテロンアセテート、タモキシフェン、アナストロゾール（anastrozole）、ビカルタミド（bicalutamide）、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、プレドニゾン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキシルビシン（doxirubicin）、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン（losoxantrone）、ミトマイシン-c、プリカマイシン（plicamycin）、パクリタキセン、ドセタキセル、CPT-11、エポシロンズ（epothilones）、トポテカン（topotecan）、イリノテカン、9-アミノカンプトテカン（9-amino camptothecan）、9-ニトロカンプトテカン（9-nitro camptothecan）、GS-211、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン（vinorelbine）、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ペガスパルゲース（pegaspargase）、メトキシトレキセート（methoxtrexate）、オクトレオチド、及びエストラムスチン、ヒドロキシウレア、を含み、及び前記容器が任意に薬学的担体を含む、キットを提供することであり、前記キットは本発明の組み合わせ治療を行うために有効に使用し得る。
【００４２】
本発明の更なる目的は、過剰な細胞増殖に関連する疾患を治療する方法であって、前記患者に治療学的に有効量の式（I）の化合物を、患者における過剰細胞の増殖が低減するように投与することを含む方法を提供することである。
本発明のいくつかの特徴については明確にするために、異なる態様として個々に記載したが、一つの態様の組み合わせとして提供されてもよいことは理解される。本発明の特徴を一つの態様づつに記載したが、これらは分離してまたは適するサブコンビネーションとしてもよい。
【００４３】
発明の詳細な説明
上述したように、本発明の記載にわたって、以下の用語は特に示さない限り以下の意味に理解されるべきである。
定義
本明細書において、以下の用語及び表現は示された意味を有する。
【００４４】
用語“本発明の化合物”及び相当する表現は、上記で述べた本発明の化合物（すなわち、式（I）の化合物）を含み、その表現は、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物（例えば水和物）を、情況が許容する範囲で包含する。同様に、中間体についての記載は、それら自身がクレームされているか否かに関わらず、その塩及び溶媒和物を、情況が許容する範囲で含む。明示のために、情況が許す場合には、特定の例が明細書に示されるが、これらの例は純粋に例示のためであって、情況が許す限り、他の例の排除するものではない。
【００４５】
用語“誘導体”は、酸のエステルまたはアミドや、アルコール若しくはチオールに対するベンジル基及びアミンに対するtert-ブトキシカルボニル基のような保護基等の、当業分野の化学者により、その修飾がルーチンであると考えられる化学的に修飾された化合物を意味する。
用語“有効量”は、本発明の化合物／組成物が目的の治療効果を奏する上で有効な量を意味する。
【００４６】
用語“アミン保護基”は、合成手順において望ましくない反応からアミノ基を保護し、選択的に除去される、当業分野において知られている容易に除去し得る基を意味する。合成手順中の望ましくない反応から基を保護するためのアミン保護基の使用は、当業分野においてよく知られており、多数のそのような保護基が知られている。例えば、T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)、に記載があり、この記載を本明細書に組み入れるものとする。好ましいアミン保護基はアシル（ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、o-ニトロフェニルアセチル、o-ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、4-クロロブチリル、イソブチリル、o-ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイル等を含む）、及びアシロキシ（メトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリフルオロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル(BOC)、1,1-ジメチルプロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル等を含む）である。
用語“酸不安定性アミン保護基”は、上に定義したアミン保護基であって、酸処理により容易に除去される一方、他の薬剤に対して比較的安定に残存するものである。好ましい酸不安定性アミン保護基としては、tert-ブトキシカルボニル(BOC)である。
【００４７】
用語“水素化不安定性アミン保護基”は、上に定義したアミン保護基であって、水素添加により容易に除去される一方、他の薬剤に対して比較的安定に残存するものである。好ましい水素化不安定性アミン保護基はベンジルオキシカルボニル(CBZ)である。
用語“水素化不安定性酸保護基”は、上に定義した酸保護基であって、水素添加により容易に除去される一方、他の薬剤に対して比較的安定に残存するものである。好ましい水素化不安定性アミン保護基はベンジルである。
【００４８】
用語“類似体”は、特定の化合物またはそのクラスの化合物の化学的に修飾された形態を含み、かつ前記化合物またはそのクラスの薬学的および／または薬理学的活性の特徴を維持する、化合物を意味する。
【００４９】
用語“患者”は、ヒトと他の哺乳類双方を含む。
用語“医薬組成物”は、投与モード及び投与形態の性質に依存して、式（I）の化合物及び薬学的に許容される以下から選択される少なくとも一つの成分を含む組成物を意味する；担体、希釈剤、補助剤、賦形剤、またはビヒクル、例えば保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分散剤。
【００５０】
懸濁剤の例としては、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、またはこれらの物質の混合物が挙げられる。微生物の作用の阻害を、様々な抗菌剤及び抗真菌剤により確保することができる。例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等である。また等張剤を含んでもよく、例えば、糖、食塩糖である。注入可能な薬学的形態の延長された吸収を、吸収を遅延する薬剤を使用することにより可能にする。例えば、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンである。適する担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール類、適するこれらの混合物、植物油(例、オリーブオイル)及び注入可能な有機エステル（例、オレイン酸エチル）が挙げられる。賦形剤の例としては、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムが挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプン、アルギン酸類及び特定の複合体シリケート類が挙げられる。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、並びに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。
【００５１】
用語“溶媒和物”は、本発明の化合物と一または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合を含む。幾つかの例においては、溶媒和物は単離することが可能であり、例えば、一または複数の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子中に組み入れられた場合である。“溶媒和物”は溶液相及び単離可能な溶媒和物の双方を包含する。溶媒和物の例としては、水和物、エタノール化物、メタノール化物等が挙げられる。
【００５２】
用語“アルキル”は、特定の炭素原子数を有する分岐鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図している。アルキルの例としては、以下に制限されないが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、及びs-ペンチルが挙げられる。更に、この用語は、非置換または置換アルキル基を含むことを意図しており、後者は、これらに制限されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、エステル、エーテル、シアノ、ホスホリル、アミノ、イミノ、アミド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、ニトロ、ヘテロシクロ、アリール またはヘテロアリールにより置換された一以上の水素置換を有する。また、適する場合には、置換された基それ自身が置換され得ることは当業者に理解される事項である。
本明細書において用語“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００５３】
本明細書において“炭素環” または“炭素環残基”はシクロアルキル、シクロアルケニル、またはハリル（haryl）基を意味する。そのような炭素環の例としては、以下に制限されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル; [3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。
【００５４】
用語“シクロアルキル”は、非芳香族の、約3〜約10炭素原子、好ましくは約5〜約10炭素原子の、単一または複数の環状系を意味する。単一環状系の好ましい環サイズは、約5〜約6の環上原子を含む。
シクロアルキルは、同じでも異なっていてもよく、かつ本明細書において定義される一以上の置換基により任意に置換されている。単一環状シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
複数環状シクロアルキルの例としては、1-デカリン、ノルボルニル、アダマント-(1-または2-)イル等が挙げられる。
【００５５】
用語“シクロアルケニル”は、非芳香族の、約3〜約10炭素原子、好ましくは約5〜約10炭素原子を有し、かつ少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する、単一または複数の環状系を意味する。単一環状系の好ましい環サイズは、約5〜約6の環上原子を含む。シクロアルケニルは、同じでも異なっていてもよく、かつ本明細書において定義される一以上の置換基により任意に置換されている。単一環状シクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等が挙げられる。複数環状シクロアルケニルの例としては、ノルボニレニルが挙げられる。
【００５６】
用語“アリール”は、約5〜約10炭素原子、好ましくは約5〜約6炭素原子を有する、芳香族の単一または複数の環状系である。アリールは任意に同じでも異なっていてもよく、かつ本明細書において定義される一以上の置換基により任意に置換されている。アリール基の例としては、フェニル若しくはナフチル、または置換フェニル若しくは置換ナフチルである。
【００５７】
用語“シクロアルキルアルキル”は、シクロアルキル-アルキル基を意味し、シクロアルキル及びアルキルは本明細書において定義されるとおりである。好ましいシクロアルキルアルキルは、低級アルキル基を有する。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルプロピル、及びシクロヘキシルプロピルが挙げられる。
【００５８】
本明細書において、用語“ヘテロ環”または“ヘテロ環系”は、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール基を含むことを意味し、N、O及びSからなる群より独立に選択される1〜4ヘテロ原子及び炭素原子から構成され、上述したヘテロ環系がベンゼン環に縮合した二環基を含む。窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよい。複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子に結合したペンダント基に結合していてもよく、安定な構造を与える。複素環は、もし得られた化合物が安定である場合には、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。もし特に記載される場合には、ヘテロ環における窒素は任意に4級化されてもよい。ヘテロ環上のS及びO原子の合計数が1を越える場合には、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環上のS及びO原子の合計数が1より大きくないことが好ましい。
【００５９】
ヘテロ環の例としては、以下に制限されないが、1H-インダゾール、2-ピロリドニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、2H-ピロリル、3H-インドリル、4-ピペリドニル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニルベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、b-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル（perimidinyl）、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、フェナルサジニル（phenarsazinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（phenoxathiinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニルが挙げられる。好ましいヘテロ環としては、以下に制限されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、1H-インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドール、ベンズオキサゾリニル、またはイサチオニルが挙げられる。また、例えば上記ヘテロ環を含む縮合環及びスピロ化合物が挙げられる。
【００６０】
用語“ヘテロシクレニル”には、非芳香族の、約3〜約10炭素原子、好ましくは約4〜約8炭素原子を有し、環上の一または複数の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素、例えば、窒素、酸素または硫黄原子であり、かつ少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する、単一環または複数環の炭化水素環状系を意味する。環状系の環の好ましいサイズは、約5〜約6環上原子を含む。ヘテロシクレニルの前に接頭辞としてアザ、オキサまたはチアの定義は、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは任意に、本明細書において定義された一つのまたはR4置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は任意に、相当するN-オキシド、S-オキシド またはS,S-ジオキシドに酸化される。本明細書において“ヘテロシクレニル”は、限定するためではなく単に例示のために挙げるが、Paquette, Leo A. ; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), 特にChapters 1, 3, 4, 6, 7, 及び9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 特にVolumes 13, 14, 16, 19, 及び28; 及び"J. Am. Chem. Soc. 82:5566 (1960)"に記載のものが挙げられる。単環状アザヘテロシクレニル基の例としては、1,2,3,4-テトラヒドロヒドロピリジン、1,2-ジヒドロピリジル、1,4-ジヒドロピリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン、2-ピロリニル、3-ピロリニル、2-イミダゾリニル、2-ピラゾリニル等が挙げられる。オキサヘテロシクレニル基の例としては、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン、ジヒドロフラニル、及びフルオロジヒドロフラニルが挙げられる。好ましいものはジヒドロフラニルである。複数環のオキサヘテロシクレニル基の例としては、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニルが挙げられる。好ましい単環状チアヘテロシクレニル環としては、ジヒドロチオフェニル及びジヒドロチオピラニルが挙げられ、より好ましくはジヒドロチオフェニルが挙げられる。
【００６１】
用語“ヘテロシクリル”は、非芳香族の、約3〜約10炭素原子、好ましくは約4〜約8炭素原子を有し、環上の一または複数の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素、例えば窒素、酸素または硫黄原子である、単環または複数環の環状系を意味する。環系の環の好ましいサイズは、約5〜約6の環上原子を含む。ヘテロシクリルの前に接頭辞としてアザ、オキサまたはチアの定義は、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは任意に、本明細書において定義された、一つまたは複数のR4置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は任意に、相当するN-オキシド、S-オキシド またはS,S-ジオキシドに酸化される。
【００６２】
本明細書において用語“ヘテロシクリル”は、限定するためではなく単に例示のために挙げるが、Paquette, Leo A. ; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W. A. Benjamin, New York, 1968), 特にChapters 1, 3, 4, 6, 7, 及び9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950から現在), 特にVolumes 13, 14, 16, 19, 及び28; 及び"J. Am. Chem. Soc.", 82:5566 (1960)に記載のものが挙げられる。
【００６３】
単環状ヘテロシクリル環の例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。
【００６４】
用語“ヘテロアリール”は、約5〜約10炭素原子を有する、芳香族の単環または複数環の環系であり、環上の一または複数の原子が、炭素以外のヘテロ元素、例えば、窒素、酸素または硫黄原子である。前記環系の環の好ましいサイズは、約5〜約6の環上原子を含む。ヘテロアリールはまた、本明細書において定義された、同じでも異なっていてもよい、一つまたは複数のR4置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの前に接頭辞としてアザ、オキサまたはチアの定義は、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、任意に相当するN-オキシドに酸化されてもよい。本明細書においてヘテロアリールは、限定するためではなく単に例示のために挙げるが、Paquette, Leo A. ; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), 特にChapters 1, 3, 4, 6, 7, 及び9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 特にVolumes 13, 14, 16, 19, 及び28; 及び"J. Am. Chem. Soc. 82:5566 (1960)"に記載のものが挙げられる。ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール基の例としては、ピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドール、1,2,4-トリアジニル、ベンズチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、1,3,4-チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルが挙げられる。
【００６５】
本明細書において、“薬学的に許容される塩”は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物をその酸または塩基の塩とすることにより修飾したものである。薬学的に許容される塩の例としては、以下に制限されないが、アミン等の塩基性残基の無機質（ミネラル）または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性無機または有機酸類から形成された親化合物の慣用的な非毒性塩または4級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような慣用的な非毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導されたもの、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイック（pamoic）酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等が挙げられる。
【００６６】
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用的な化学的方法により塩基性または酸性基を有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態と、水若しくは有機溶媒若しくはこれらの二つの混合物中で、適する塩基または酸の化学量論量とを反応させることにより製造することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性溶媒が好ましい。適する塩リストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445に記載があり、この記載を本明細書に組み入れるものとする。
【００６７】
用語“薬学的に許容される”は、正しい医学的判断の範囲内で、人及び動物の組織と接触させた使用において適しており、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答または他の、妥当性のある利益／リスク比にみあった問題または合併症が無い、化合物、物質、組成物および／または剤型を意味する。
用語“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、本明細書において、正しい医学的判断の範囲内で、人及び下級動物の組織と接触させた使用において適しており、妥当性のある利益／リスク比にみあった過度の毒性、刺激、アレルギー性応答等があり、かつその目的の使用において有効であり、さらに可能な場合には本発明の化合物の両性イオンを形成する。
【００６８】
本明細書において、用語“プロドラッグ”は、哺乳類患者に投与したときに、本発明の活性な親薬剤をインビボにおいて放出する、共役結合した担体を含み意味である。プロドラッグ類は薬剤の様々な望ましい性質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティー、製造等）を増強させることが知られているため、本発明の化合物はプロドラッグ形態で投与されてもよい。
従って、本発明はクレームされた化合物のプロドラッグ、その投与方法及びそれを含む組成物をカバーすることを意図している。本発明のプロドラッグは、化合物中の官能基を、修飾物がルーチン的処理またはインビボにおいて切断されて親化合物を与えるように、修飾することにより、製造される。インビボにおける変換は、例えば、幾つかの代謝プロセス（例えば、カルボン酸、リン酸または硫酸エステルの化学的または酵素的加水分解または感受性官能基の還元または酸化）の結果であってもよい。
【００６９】
プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合しており、哺乳類患者にプロドラッグを投与した場合に、切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊離スルフヒドリル基を形成する、本発明の化合物を包含する。代謝による開裂でインビボにおいて容易に変換される官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性のクラスの基を形成する。これらは、以下に制限されないが、アルカノイル(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル等)、非置換及び置換アロイル(例、ベンゾイル及び置換ベンゾイル)、アルコキシカルボニル(例、エトキシカルボニル)、トリアルキルシリル (例、トリメチル- 及びトリエチルシリル)、ジカルボン酸のモノエステル(例、サクシニル)等が挙げられる。本発明において有用な、代謝的に開裂可能な基を有する化合物は、インビボにおいて容易に開裂されるので、そのような基を有する化合物はプロドラッグとして作用する。代謝的に開裂可能な基を有する化合物は、代謝的に開裂可能な基の存在によって、向上した溶解性および／または親化合物に与える吸収率の結果から向上したバイオアベイラビリティーを示し得るので有利である。プロドラッグの詳細な考察は以下の論文に記載されている: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, p 396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard, ed., Chapter 5; "Design and Applications of Prodrugs p.113-191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, p. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A.C.S.Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical; Association and Pergamon Press, 1987。これらの引用文献は全て本件明細書に組み入れるものとする。
【００７０】
用語“置換”は、“置換”を用いて表現されて示された原子上の一以上の水素が、示された群から選択された基により置換されたことを意味する。ただし、示された原子の通常の価は越えないものとし、置換により安定な化合物を与えるものとする。置換基がケト(すなわち =O)基である場合には、原子上の2水素原子が置換される。
用語“治療”は以下を意味する。
【００７１】
(i)疾病、障害および／または状態が病気の素因を有し得るがまだそのような病気であると診断されていない動物において、疾病、障害または状態に罹患することを防御する;
(ii)疾病、障害または状態を抑制する（すなわち、その進行を阻止する）; 及び
(iii)疾病、障害または状態を軽減する（すなわち、疾病、障害および／または状態の退行を引き起こす）。
【００７２】
本発明の化合物の製造
式（I）の特定の化合物には、異性体が存在し得ること、例えば、幾何異性体（例、EまたはZ異性体）及び光学異性体（例、RまたはS配置）があることは、当業者に明らかである。幾何異性体は、アルケニル基を有する本発明の化合物のシス及びトランス形態を含む。例えば、ラセミ体を分離したり、または光学活性な出発物質から合成する等、光学的に活性な形態をどのように製造するかについては当業者に周知である。全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体及び全ての構造の幾何異性体が、立体化学または異性体について特に述べない限り、含まれる。
【００７３】
そのような異性体は、既知の方法（例えば、クロマトグラフィー技術及び再結晶技術により）を応用または適用することにより混合物から分離することができ、または、例えば本明細書に記載される方法を応用または適用することにより、その中間体の相当する異性体からそれぞれ製造することができる。
本発明の化合物は、遊離塩基または遊離酸の形態で有用であり、またはその薬学的に許容される塩形態において有用である。全ての形態は本発明の範囲に入る。
【００７４】
本発明の化合物を塩基性基で置換すると、酸付加塩が形成され、使用においてより簡便な形態である。また、実用的には、塩形態の使用は、遊離塩基形態の使用と実質的に等しい。酸付加塩を製造するために使用できる酸は、遊離塩基と混合すると薬学的に許容される塩を生成するもの、すなわち、そのアニオンが塩の薬学的投与量において動物に対して非毒性である塩が好ましく、それにより遊離塩基に固有のCDK阻害活性という利点が、アニオンに起因する副作用により損なわれない。前記塩基性化合物の薬学的に許容される塩が好ましいが、特定の塩自体が中間生成物としてのみ望ましい場合であっても（例えば、塩が精製または単離の目的においてのみ形成された場合や、イオン交換法により薬学的に許容される塩を製造する中間体として使用される場合）、全ての酸付加塩類は、遊離塩基源として有用である。
【００７５】
本発明の更なる特徴において、本発明の化合物の酸付加塩は、既知の方法の応用または適用により、相当する酸と遊離塩基との反応により製造できる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を、適する酸を含む、水溶液または水性アルコール溶液または他の適する溶媒中に溶解し、溶液を蒸発させることにより塩を単離するか、または遊離塩基を有機溶媒中の酸と反応させて、塩を直接得るか若しくは溶液の濃縮により得ることにより、製造することができる。
【００７６】
本発明の化合物の酸付加塩は、既知の方法の応用または適用に塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物を、その酸付加塩から、それにアルカリ（例、炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液）を添加することにより再生することができる。
本発明の化合物を酸性基で置換した場合、塩基付加塩を形成することができ、これは使用により簡便な形態である。また、実用的には、塩形態の使用は、遊離酸形態の使用と実質的に等しい。塩基付加塩を製造するために使用できる塩基は、遊離酸と混合すると薬学的に許容される塩を生成するもの、すなわち、そのカチオンが塩の薬学的投与量において動物に対し非毒性である塩が好ましく、それにより遊離酸に固有のCDK阻害活性という利点が、カチオンに起因する副作用により損なわれない。
【００７７】
本発明の範囲内の薬学的に許容される塩は、例えば、アルカリ及びアルカリ金属塩を含み、以下の塩基から誘導される:水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、クロリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド等。
【００７８】
本発明の化合物の金属塩は、水性または有機溶媒中の、選択された金属の水素化物、水酸化物、炭酸化物または同様の反応性化合物と、化合物の遊離酸形態を反応させることにより製造してもよい。使用し得る水性溶媒は、水または有機溶媒（好ましくはメタノール またはエタノールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、テトラヒドロフランのような脂肪族エーテルまたは酢酸エチルのようなエステル）と水との混合物であってもよい。
本発明の化合物のアミン塩は、水性または有機溶媒中のアミンと遊離酸形態の化合物を接触させることにより製造してもよい。適する水性溶媒は、水または、メタノールまたはエタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフランのようなエーテル類、アセトニトリルのようなニトリル類またはアセトンのようなケトン類と水との混合物であってもよい。アミノ酸塩を同様に製造してもよい。
本発明の化合物の塩基付加塩を、既知の方法の応用または適用によりその塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物を、その塩基付加塩から、それを酸（例、塩酸）で処理することにより再生することができる。
【００７９】
薬学的に許容される塩は、４級の低級アルキルアンモニウム塩を含む。４級塩は、化合物中の塩基性窒素原子（非芳香族及び芳香族塩基性窒素原子を含む）の徹底的なアルキル化、すなわち、窒素基の非結合電子対を、ハロゲン化メチル（特にヨウ素化メチル）またはジメチルサルフェートによりアルキル化することにより製造される。４級化により、窒素原子は正に荷電し、それに伴う負の対イオンを有することになる。
本発明の化合物の幾つかは安定な塩を形成しないことは、当業者に自明である。しかし、酸付加塩は、窒素含有ヘテロアリール基を有する本発明の化合物および／または置換基としてアミノ基を有する化合物により形成されやすい。本発明の化合物の好ましい酸付加塩は、酸不安定基でないものである。
【００８０】
活性な化合物としてそれ自身が有用であるだけでなく、本発明の化合物塩は化合物の精製の目的、例えば、当業者に周知の技術により、塩と、本発明の化合物、副生成物および／または出発物質との溶解性の差異の利用による精製、において有用である。
本発明に従う化合物、例えば、出発物質、中間体または生成物を、本明細書に記載の方法または既知の方法（以前に記載の方法または文献に記載の方法）の応用または適用により、製造される。
【００８１】
本発明において有用な化合物を、既知の方法（以前に記載の方法または文献に記載の方法、例えばR. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989の記載）の応用または適用により、製造してもよい。
以下に述べる反応において、最終生成物において必要な官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、反応における望ましくない関与を避けるために、保護することが必要であってもよい。
【００８２】
従来の保護基を、標準的実験方法に従い用いても良い。例えばT.W. Green and P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry"John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie in "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, 1973.が参照される。
本発明の化合物の好ましい合成方法は、これらに限定されないが、以下に記載される方法が挙げられる。以下において引用される各文献は本明細書に全て組み入れるものとする。
【００８３】
【化６】
Figure 2004538247
スキーム１
【００８４】
スキーム１に、インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン類を製造する方法を示した。この方法を本発明の化合物を製造するのに使用することができる。この方法は、1,3-ジケトン１と、3-ニトロフタル酸無水物の縮合を、Rotberg and Oshkaya, Zh. Organ. Khim. 8:84-87, 1972; Zh. Organ. Kbim. 9:2548-2550, 1973（本明細書にこの記載を全て組み入れるものとする）に記載されるように用いている。1,3-ジケトン類は、市販されていない場合には、当業者は必要なメチルケトン（R2COCH3）のアセチル化またはトフルオロアセチル化により製造することができる。ニトロ誘導体２のアニリン３への還元は、触媒的水素添加、酸性条件下での亜鉛または鉄による処理、または亜ジチオン酸ナトリウムや塩化スズのようなその他の還元剤による処理を含む様々な方法により行うことができる。
【００８５】
アニリン３を相当するセミカルバジド４へ下記に述べる様々な方法により変換することができる。トリケトン４を次に高温で適する溶媒中でヒドラジンにより処理してインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン環系を得る。
スキーム１のセミカルバジド４(X=O)は、アニリン３をアミノイソシアネート(RR'NNCO)で処理することにより製造することができる。これらの試薬は、インシツで前駆体（例、O-フェニルカーバメート(RR'NNHCO2Ph)）を用いて、塩基存在下で発生させる。または、塩基存在下でフェニルクロロホルメートにより上述したアニリン中間体を処理することにより中間体フェニルカーバメートを製造し、フェニルカーバメートをヒドラジンに高温で適する溶媒中で接触させることにより、セミカルバジドを製造することができる。本発明のチオセミカルバジド(X=S)は、上述したように、アニリン中間体をフェニルチオノクロロホルメートで処理し、得られたフェニルチオカーバメートを適するヒドラジン誘導体と接触させることにより、製造することができる。本発明のチオセミカルバジドはまた、相当するセミカルバジドを、五硫化燐またはローセン試薬（Lawesson's reagent）のような試薬で処理することにより製造することができる。
【００８６】
【化７】
Figure 2004538247
スキーム2
【００８７】
スキーム２に、インデノ[1,2-c]ピロゾール−4-オン類の他の合成方法を示した。この方法を本発明の化合物の製造に使用できる。ジメチル3-ニトロフタレートのニトロ基を触媒的水素化によりアミンに還元した。アニリンを無水酢酸と塩基としてピリジンを使用してアセチル化した。得られたアセトアミド６及びアセトフェノンの混合物を、高温で、適する溶媒中で強力な塩基で処理することにより、目的のトリケトン７を製造した。
トリケトンを高温で適する溶媒中でヒドラジンで処理し、インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン環系を製造した。アミドを適当な溶媒中で強酸と加熱することにより脱アセチル化しアニリン８を製造した。このアニリンをセミカルバジド９へ、上記方法の一つを用いて変換した。
【００８８】
【化８】
Figure 2004538247
スキーム3
【００８９】
本発明の化合物を製造する第三の方法はスキーム３に示されている。スキーム２で製造した中間体トリケトン７を強力な酸で脱アセチル化することができる。次にアニリン１０をインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン類に、スキーム１において既に述べたのと同じ条件を用いて変換できる。
【００９０】
本発明の多くの化合物を、スキーム１〜３において製造したインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン類から、基R1及びR2の生成により合成される。ピラゾール環は必要により、当業者に既知である広範な保護基により保護することができ、用いる化学反応に依存して保護基を選択しすることができる。
本発明の他の特徴は、以下の実施態様の記載から明らかになるが、これらは単に説明のためであって制限する意図のものではない。
【実施例１】
【００９１】
実施例において使用される略語は以下に定義されるとおりである。“℃”は、摂氏を意味する。“CIMS”は化学イオン化質量分析法を意味する。“eq”は当量を意味する。“g”はグラムを意味する。“h”は時間（単位）を意味する。“mg”はミリグラムを意味する。“mL”はミリリットルを意味する。“mmol”は、ミリモルを意味する。“M”はモル（モル濃度）を意味する。“min”は分を意味する。“p-TsOH”は、パラトルエンスルホン酸を意味する。“DMF”はジメチルホルムアミドを意味する。“TFA”はトリフルオロ酢酸を意味する。
【００９２】
実施例1
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
【００９３】
【化９】
Figure 2004538247
【００９４】
【化１０】
Figure 2004538247
【００９５】
工程 1. 11の合成
139 g(680 mmol)の4-ピペラジノアセトフェノンの700 mLテトラヒドロフラン懸濁液中に、25℃において、20分かけてゆっくりと、157 g(720mmol)のジ-tert-ブチルジカーボネートの300 mLテトラヒドロフラン溶液を添加した。得られた混合物を15時間還流した。冷却後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、オフホワイトの固体を得た。粗生成物を、ジエチルエーテル／へキサンから再結晶して192 gの11を白色固体として得た。NMR (CDCl3) δ 7.89 (d, 2H, J = 9Hz), 6. 7 (d, 2 H, J = 9Hz), 3.59 (m, 4H), 3.33 (m, 4 H), 2.53 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
【００９６】
工程 2. 11から12の合成
192 g(630 mmol)の11及び90 mL(750mmol)のトリフルオロ酢酸エチルの1000 mLテトラヒドロフラン溶液へ、25℃において、280 mL(750 mmol)の21％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液を１５分かけてゆっくりと添加した。得られた溶液を25℃で16時間攪拌した。反応混合物を500 mLの水で希釈し、混合物に45mLの酢酸を添加した。得られた沈殿をろ過により回収し、固体をジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄して乾燥し、236gの12をオレンジ色の固体として得た。 NMR (CDCl3) δ 7.87(d, 2H, J = 9Hz), 6.87 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.45 (s, 1H), 3.60(m, 4H), 3.41(m, 4H), 1.48(s, 9H)
【００９７】
工程 3. 12から13への合成
117 g(610 mmol)の3-ニトロフタル酸無水物の560 mLの酢酸無水物懸濁液を、混合物が均一になるまで加熱し、溶液を室温まで冷却した。この溶液に236g(590 mmol)の12を添加した。得られた混合物を0℃に冷却し、165 mL(1200 mmol)のトリエチルアミンを10分かけてゆっくり添加した。混合物を25℃で攪拌し、0.5時間の間65℃で加熱した。室温で冷却した後、1.0 N塩酸及び2000 mLのエタノールのよく攪拌した溶液中に反応混合物を加えた。得られた沈殿物をろ過により回収し、エタノールで洗浄し、乾燥して140gの13をオレンジ色の固体として得た。NMR (acetone-d6) δ 8.34(d, 2H, J = 9 Hz), 8.05(m, 3H), 7.07 (d, 2H, J = 9 Hz), 3.59(br s, 8H), 1.48 (s, 9H).
【００９８】
工程 4. 13から14の合成
12.00 g(25 mmol)の13の50mLエタノール及び50mLのconc.アンモニウムヒドロキシド溶液へ、25℃において500mLの水を添加し、その後15.3g (88 mmol)の亜ジチオン酸ナトリウムを添加した。得られた混合物を25℃で16時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下、最初の容量の半分まで濃縮した。この溶液のpHを塩酸を用いて３に調整し、酢酸エチルで抽出した。
混合した抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた固体をエタノール／水から再結晶して8.40 gの14を緑色固体として得た。NMR (DMSO-d6) δ 8.20(d, 2H, J = 9 Hz), 7.44(t, 1H, J = 8 Hz), 7.02(d, 2H, J = 9 Hz), 6.96(d, 1H, J = 8Hz), 6.91(d, 1H, J = 8 Hz), 6.70(br s, 2H), 3.46 (br s, 8H), 1.43(s, 9H).
【００９９】
工程 4. 14から15への合成
1.35 g(3 mmol)の14の化合物、1.65 g(12 mmol)の粉末炭酸カリウム及び50 mLのアセトン混合物へ、0.45 mL (3.6 mmol)のフェニルクロロホルメートを25℃で添加した。反応混合物を25℃で15時間攪拌した。混合物を200mLの水で希釈し、塩酸を用いてpHを３に調整し、酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた固体を95％エタノールから再結晶して0.95gの15をオレンジ色固体として得た。NMR (CDCl3) δ 10.32 (brs, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.30 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 7.48 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 6.92 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 3.60 (m, 4H), 3.45 (m,4H), 1.49 (s, 9H)
【０１００】
工程 5. 15から16の合成
0.57 g (1 mmol)の15、0.25 g (2 mmol)の1-メチル-1-(2-ピリジニル)ヒドラジン (2−ブロモピリジン及び1-メチルヒドラジンからM.A. Baldo, et al., Synthesis (1987), 720-31,の方法により製造した)、0.37 g (3mmol)の4-ジメチルアミノピリジン及び15 mLのDMSO溶液を、90℃で4時間攪拌した。適当な温度に冷却後、混合物を60 mLの水で希釈し、塩酸を用いてpH5に調整した。混合した抽出物を水及びブラインで乾燥し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。これはさらに生成することなく次の工程に用いた。
【０１０１】
工程 6. 16から17の合成
化合物16、0.10 mL (2 mmol)のヒドラジン水和物、0.014 g (0.2 mmol)のヒドラジン塩酸塩及び15 mLのエタノール混合物を20時間加熱還流した。還流しながら、混合物に10 mLの水を滴下することにより混合物を希釈した。混合物を適当な温度に冷却した後、沈殿物をろ過により回収して水性エタノールで洗浄し、減圧下濃縮して0.12 gの17を黄色固体として得た。
【０１０２】
工程 7. 16から実施例１の化合物の合成
0.12 gの17の10 mLトリフルオロ酢酸溶液を25℃で2時間攪拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下除去し、得られた固体をHPLCにより精製して0.050 gの組成物をそのTFA塩として得た。ESI-MS m/e calcd for C27H27N8O2: 495.2257, found: 495.2262
【０１０３】
実施例 2
3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((Nメチル- N-(2-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[l,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１０４】
【化１１】
Figure 2004538247
実施例1の化合物(0.21 g, 0.29 mmol)の10 mLメタノール及び2 mL水溶液へ、25℃において、37％ホルムアルデヒド水溶液(0.45 g, 5.8 mmol)、シアノホウ素化水素ナトリウム (0.18 g, 2.9 mmol)、及び酢酸４滴を順に添加した。得られた溶液を25℃において16時間攪拌した。混合物を水で希釈した。次に濃塩酸で酸性（〜pH1）に調整し、10分攪拌した。溶液を次に50％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性（〜pH13）に調整し、最後に1N塩酸でpH10に調整した。沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥した。固体を過剰のトリフルオロ酢酸で溶解し、溶液をエタノールで希釈した。得られた沈殿物をろ過により回収し、エタノールで洗浄し、減圧下濃縮して、0.075 gの黄色生成物をそのTFA塩として得た。
ESI-MS m/e calc1d for C28H29N8O2: 509.2413, found. 509.2412
【０１０５】
実施例 3
3-(4-ホモピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１０６】
【化１２】
Figure 2004538247
4-(4-t-ブトキシカルボニルホモピペラジノ)アセトフェノンを出発物資として用いて、実施例１に記載されるように製造した。ESI-MS m/e calcd for C28H29N8O2: 509.2413, found: 509.2415
【０１０７】
実施例 4
3-(4-(4-メチルホモピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル- N-(2-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１０８】
【化１３】
Figure 2004538247
実施例３の化合物を出発物資として用いて、実施例２に記載されるように製造した。ESI-MS m/e calcd for C29H31N8O2: 523.2570, found: 523.2599
【０１０９】
実施例 5
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(4-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１１０】
【化１４】
Figure 2004538247
14及び1-メチル-1-(4-ピリジニル)ヒドラジン（M.A. Baldo, et al.,Synthesis (1987), 720-31に記載の方法により、4-ブロモピリジン塩酸塩及び1−メチルヒドラジンを用いて製造した）を出発物資として用いて、実施例１に記載されるように製造した。ESI-MS m/e calcd for C27H27N8O2: 495.2257, found: 495.2261
【０１１１】
実施例 6
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピラジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１１２】
【化１５】
Figure 2004538247
14及び1-メチル-1-(2-ピラジニル)ヒドラジン（M.A. Baldo, et al.,Synthesis (1987), 720-31に記載の方法により、2-ブロモピラジン及び1−メチルヒドラジンを用いて製造した）を出発物資として用いて、実施例１に記載されるように製造した。ESI-MS m/e calcd for C26H26N9O2: 496.2210, found: 496.2208
【０１１３】
実施例 7
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピリミジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１１４】
【化１６】
Figure 2004538247
14及び1-メチル-1-(2-ピリミジニル)ヒドラジン（M.A. Baldo, et al.,Synthesis (1987), 720-31に記載の方法により、2-ブロモピリミジン及び1−メチルヒドラジンを用いて製造した）を出発物資として用いて、実施例１に記載されるように製造した。ESI-MS m/e calcd for C26H26N9O2: 496.2210, found: 496.2218
【０１１５】
実施例 8
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-チアゾリル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１１６】
【化１７】
Figure 2004538247
14及び1-メチル-1-(2-チアゾリル)ヒドラジン（M.A. Baldo, et al.,Synthesis (1987), 720-31に記載の方法により、2-ブロモチアゾール及び1−メチルヒドラジンを用いて製造した）を出発物資として用いて、実施例１に記載されるように製造した。ESI-MS m/e calcd for C25H25N8O2S: 501.1821, found: 501.1796
【０１１７】
実施例 9
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(3-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１１８】
【化１８】
Figure 2004538247
14及び1-メチル-1-(3-ピリジニル)ヒドラジン（3-(メチルアミノ)ピリジンを、亜硝酸tert-ブチルで処理し、中間体のニトロソアミンを水素化アルミニウムリチウムにより還元することにより製造した）を出発物資として用いて、実施例１に記載されるように製造した。ESI-MS m/e calcd for C27H27N8O2.495.2257, found: 495.2260
【０１１９】
実施例10
3-(4-( 4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((Nメチル-N-(2-ピラジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１２０】
【化１９】
Figure 2004538247
実施例6の化合物を出発物資として用いて実施例2に記載されるように製造した。ESI-MS m/e calcd for C27H28N9O2: 510.2366, found: 510.2358
【０１２１】
実施例 11
3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((Nメチル-N-(2-チアゾリル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１２２】
【化２０】
Figure 2004538247
実施例8の化合物を出発物資として用いて実施例2に記載されるように製造した。ESI-MS m/e calcd for C26H27N8O2S: 515.1977, found: 515.2007
【０１２３】
実施例12
3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((Nメチル-N-(3-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１２４】
【化２１】
Figure 2004538247
実施例9の化合物を出発物資として用いて実施例2に記載されるように製造した。ESI-MS m/e, calcd for C28H29N8O2: 509.2413, found: 509.2421
【０１２５】
実施例 13
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１２６】
【化２２】
Figure 2004538247
工程 1. 14及び18から19の合成
4.50 g (10 mmol)の14、5.00 g (20 mmol)の18 (後述する様に製造した)、3.68 g (30 mmol)の4−ジメチルアミノピリジン、及び80mLのDMSO溶液を90℃で2.5時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を浴攪拌した80mLのエタノール及び30mLの1N塩酸中へあけた。得られた溶液に更に120mLの水をゆっくり滴下して希釈した。形成した沈殿物をろ過により回収し、50％エタノール水溶液で洗浄し、乾燥して、4.00 gの19をオレンジ色固体として得た。ESIMS m/e: 604 (M-H)-
【０１２７】
工程 2. 19から20の合成
4.00 g (6.6 mmol)の19、0.64 mL (13.2mmol)のヒドラジン一水和物、0.090 g (1.32 mmol) のヒドラジン塩酸塩、及び130 mLのエタノールの混合物を18時間過熱感粒下。還流しながら、溶液に30 mLの水を滴下して希釈した。混合物を室温に放置し、得られた沈殿物をろ過により回収して、80％エタノール水溶液により洗浄し、乾燥して1.88 gの20を黄色固体として得た。ESI-MS m/e: 602 (M+H)+.
【０１２８】
工程 3. 20から実施例13の化合物の合成
化合物20 (0.60 g, 1.0 mmol)の20 mLトリフルオロ酢酸溶液を25℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノールから再結晶して0.55 gの黄色生成物をそのTFA塩として得た。ESI-MS m/e calcd for C27H32N7O3: 502.2566, found: 502.2583
【０１２９】
18の製造
【化２３】
Figure 2004538247
工程 1. 20から21の合成
20.78 g (208 mmol)のテトラヒドロピラン-4-オン及び27.43 g (208 mmol)のt-ブチルカルバゼートの250 mLメタノール溶液を6時間加熱還流した。適当な温度に冷却後、溶液に更に750 mLのメタノールを加えて希釈した。この溶液に0℃において、39.00 g (622 mmol)のシアノホウ素化水素ナトリウム及び13.70 mL (228 mmol)の酢酸を加えた。得られた混合物を25℃で16時間攪拌した。反応混合物に0℃において60 mLの37％水性ホルムアルデヒド溶液を加えた。
【０１３０】
混合物を次に25℃で5時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、1Nの水酸化ナトリウム水溶液を添加して塩基性にし、メチレンクロリドで抽出した。混合した抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄して乾燥し、44.50 gの21を白色固体として得た。NMR (CDCl3) δ 5.75 (br s,1H), 4.01 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.66 (s,3H), 1.78 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０１３１】
工程 2. 21から22の合成
42.0 g (182 mmol)の21の100 mL メチレンクロリド溶液を、180 mLのトリフルオロ酢酸に0℃にて滴下した。得られた溶液を25℃にて2時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を10％水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。この水溶液をメチレンクロリドにて繰り返し抽出した。混合した抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に減圧下濃縮して21.00 gの22を無色油状物質として得た。NMR (DMSO-d6) δ 3.82 (m,2H) 3.19 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.69(m, 2H), 1.29 (m, 2H).
【０１３２】
工程 3. 22から18の合成
21.80 g (168 mmol)の22及び23.40 mL(168 mmol) のトリエチルアミンの500 mLメチレンクロリド溶液へ、0℃において、21.00 mL (168 mmol)のフェニル クロロホルメートを滴下した。得られた混合物を0℃で3時間攪拌し、ゆっくり25℃に温めた。次に25℃にて16時間攪拌した。反応混合物を0.1N塩酸、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。
【０１３３】
粗生成物を1-クロロブタン/ヘキサンから再結晶し、29.00の18を白色固体として得た。NMR (CDCl3) δ 7.35 (t, 2H, J = 9 Hz), 7.21 (t, 1H,J = 9 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.05 (m, 2H), 3.37 (m,2H), 3.02 (m, 1H), 2.79 (s. 3H), 1.85 (m,, 2H), 1.68 (m,2H).
【０１３４】
実施例14
3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((Nメチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１３５】
【化２４】
Figure 2004538247
出発物質として実施例13の化合物を用いて実施例2において述べた方法で製造した。ESI-MS m/e calcd for C28H34N7O3: 516.2723, found: 516.2744
【０１３６】
実施例15
3-(4-(4-エチルピペラジノ)フェニル)-5-((Nメチル-N-(4テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１３７】
【化２５】
Figure 2004538247
出発物質として実施例13の化合物及びアセトアルデヒドを用いて実施例2において述べた方法で製造した。ESI-MS m/e calcd for C29H36N7O3: 530.2880, found: 530.2890
【０１３８】
実施例 16
3-(4-(4-イソプロピルピペラジノ)フェニル)-5-((Nメチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１３９】
【化２６】
Figure 2004538247
出発物質として実施例13の化合物及びアセトンを用いて実施例2において述べた方法で製造した。
ESI-MS m/e calcd for C30H38N7O3: 544.3036, found:544.3055
【０１４０】
実施例 17
3-(4-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１４１】
【化２７】
Figure 2004538247
出発物質として実施例14の化合物及び18のシクロヘキシル類似体[18の合成において述べた方法で製造した]を用いて実施例13において述べた方法で製造した。ESI-MS m/e calcd for C28H34N7O2: 500.2774, found:500.2773
【０１４２】
実施例 18
3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１４３】
【化２８】
Figure 2004538247
出発物質として実施例17の化合物を用いて実施例2において述べた方法で製造した。ESI-MS m/e calcd for C29H36N7O2: 514.2931, found: 514.2937
【０１４４】
実施例 19
3-(4-(4-エチルピペラジノ)フェニル)-5-((Nメチル-N-シクロヘキシルアミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１４５】
【化２９】
Figure 2004538247
出発物質として実施例17の化合物及びアセトアルデヒドを用いて実施例2において述べた方法で製造した。ESI-MS m/e calcd for C30H38N7O2: 528.3087, found: 528.3088
【０１４６】
実施例 20
3-(4-(4-イソプロピルピペラジノ)フェニル)-5-((Nメチル-N-シクロヘキシルアミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１４７】
【化３０】
Figure 2004538247
出発物質として実施例17の化合物及びアセトンを用いて実施例2において述べた方法で製造した。
ESI-MS m/e calcd for C31H40N7O2: 542.3243, found:542.3242
【０１４８】
実施例 21
3-(4-ピペラジノフェニル) ((N-メチル-N-(Imiathylピペリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１４９】
【化３１】
Figure 2004538247
出発物質として実施例14の化合物及び18の1-メチルピペリジニル類似体[18の合成において述べた方法で製造した]を用いて実施例13において述べた方法で製造した。ESI-MS m/e calcd for C28H35N8O2:515.2883, found: 515.2902
【０１５０】
実施例 22
3-(4-ホモピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１５１】
【化３２】
Figure 2004538247
出発物質として4-(4-t-ブトキシカルボニルホモピペラジノ)アセトフェノン及び18の化合物を用いて実施例1及び13において述べた方法で製造した。
ESI-MS M/e calcd for C28H34N7O3: 516.2723, found: 516.2741
【０１５２】
実施例 23
3-(4-(4-メチルホモピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ) インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１５３】
【化３３】
Figure 2004538247
出発物質として22を用いて実施例2において述べた方法で製造した。ESI-MS m/e calcd for C29H36N7O3: 530.2880, found: 530.2892
【０１５４】
実施例 24
3-(4-(4-エチルホモピペラジノ)フェニル)-5-((Nメチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１５５】
【化３４】
Figure 2004538247
出発物質として実施例22の化合物及びアセトアルデヒドを用いて実施例2において述べた方法で製造した。ESI-MS m/e calcd for C30H38N7O3: 544.3036, found: 544.3048.
【０１５６】
実施例 25
3-(4-(4-イソプロピルホモピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１５７】
【化３５】
Figure 2004538247
出発物質として実施例22の化合物及びアセトンを用いて実施例2において述べた方法で製造した。
ESI-MS m/e calcd for C31H40N7O3: 558.3192, found:558.3196
【０１５８】
実施例 26
3-(4-(4-(N,,Nジメチルアミノ)ピペリジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの合成
【０１５９】
【化３６】
Figure 2004538247
工程 1. 23の合成
出発物質として4-(4,4-エチレンジオキシピペリジノ)-アセトフェノン及び18を用いて、実施例1及び13に記載されたのと同様な方法で製造した。
【０１６０】
工程 2. 23から24の合成
3.20 g (5.7 mmol)の23、300 mLのアセトン、75 mLの水、及び15 mLのトリフルオロ酢酸の混合物を6時間還流した。室温に冷却後、混合物を減圧下濃縮した。残渣を95％エタノール水溶液に加えてスラリーにし、混合物を濃アンモニウムヒドロキシド水溶液を用いてpH7に調整した。得られた混合物をろ過し、回収した固体をエタノールで洗浄し、乾燥して2.80 gの24を黄色固体として得た。
【０１６１】
工程 3. 24から実施例26の合成
2.57 g(5.0 mmol)の24、500 mLの2Mジメチルアミン／メタノール、50.0 mLのアセトニトリル、及び5 mLの酢酸の混合物へ、25℃において6.28g (100 mmol)のシアノホウ素化水素ナトリウムを添加し、反応混合物を25℃において20時間攪拌した。混合物を500 mLの水で希釈し、次に濃塩酸を用いて酸性化(pH<2)した。30分後、ガスの発生が終了し、溶液を濃水酸化ナトリウム水溶液を用いて強塩基性(pH>12)とした。溶液を20分間攪拌し、次に1N塩酸を添加することによりpH10に調整した。得られた沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥した。固体を20 mLの酢酸に溶解し、溶液を100 mLの無水エタノールで希釈した。黄色の沈殿をろ過により回収し、減圧下乾燥して1.68 gの生成物をその酢酸塩として得た。ESIMS m/e calcd for C30H38N7O3: 544.3036, found: 544.3034
【０１６２】
実施例27
3-(4-(4-ピロリジノピペリジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
【０１６３】
【化３７】
Figure 2004538247
出発物質として24及びピロリジンを用いて実施例26において述べた方法と同様に製造した。ESIMS m/e calcd for C32H40N7O3: 570.3193, found: 570.3192
【０１６４】
実施例 28
3-(4-(4-ピペリジノピペリジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
【０１６５】
【化３８】
Figure 2004538247
出発物質として24及びピロリジンを用いて実施例26において述べた方法と同様に製造した。ESIMS m/e calcd for C33H42N7O3: 584.3349, found: 584.3349
【０１６６】
実施例 29
3-(2,4-ジメチルチアゾリル)-5-((N-メチルN-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
【０１６７】
【化３９】
Figure 2004538247
出発物質として5-アセチル-2,4-ジメチルチアゾール及び18を用いて実施例1及び13において述べた方法と同様に製造した。ESI-MS m/e calcd for C22H25N6O3S:453.1709, found: 453.1732
【０１６８】
本発明において有用な化合物は任意に塩として供給される。薬学的に許容されるこれらの塩類は、前記化合物を医療目的で投与する場合に有用であるため特に望ましい。薬学的に許容されない塩類は、製造プロセスにおいて、単離及び精製目的において、並びに例えば本発明の化合物の立体異性体の分離において有用である。後者は特に、光学的に活性なアミン類から製造されるアミン塩において有用である。
【０１６９】
本発明において有用な化合物がカルボキシ基または十分に酸性の生物学的等価体を有する場合、塩基付加塩を形成してもよく、これは使用においてより簡便な形態であり、また、実用的には、塩形態の使用は実質的にその遊離酸形態の使用と同等である。
また、本発明において有用な化合物が塩基性基または十分に塩基性の生物学的等価体を有する場合、酸付加塩を形成してもよく、これは使用においてより簡便な形態であり、また、実用的には塩形態の使用は実質的にその遊離塩基形態の使用と同等である。
【０１７０】
前記した本発明の有用な化合物は、他の治療学的に有効な化合物と混合して医薬組成物（希釈剤または担体の存在下または非存在下において）としてもよく、これを投与する時には、活性成分の組み合わせの同時投与を与え、本発明の組み合わせ治療を与える結果となる。
【０１７１】
本発明において有用な化合物は単独でも投与できるが、医薬組成物として存在することが好ましい。獣医学における使用及び人に対する使用の双方において有用な本発明の医薬組成物は、上記で定義した少なくとも一つの本発明の化合物と、一以上の許容される担体及び任意に他の治療学的成分を含む。
特定の好ましい態様において、組み合わせ治療に必要な活性な成分を、同時投与のための単一医薬組成物中に組み合わせてもよい。
【０１７２】
ビヒクルの選択及びビヒクル中の活性成分の含有量は、通常、活性化合物の溶解性及び化学的性質、個々の投与方法並びに薬学的実施において観察される供給(provision)により決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような賦形剤、及びデンプン、アルギニン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤と組み合わせた特定の複合体シリケート類、をタブレットを製造するために用いてもよい。
【０１７３】
カプセルを製造するために、ラクトース及び高分子量ポリエチレングルコール類を使用することが遊離である。水性懸濁液を用いる場合には、乳化剤、または懸濁を容易にする試薬を含むことができる。シュークロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びクロロホルムまたはこれらの混合物のような希釈剤をまた使用してもよい。
【０１７４】
本発明の乳液の油相を、既知の成分を用いて既知の方法で構成してもよい。油相は単に乳化剤（またはエマルゲント（emulgent）として知られている）を含んでいてもよいが、望ましくは、少なくとも一つの乳化剤を脂肪または油脂若しくは脂肪及び油脂と共に含む。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含んでもよい。また、油脂及び脂肪の双方を含むことが好ましい。安定剤存在下若しくは非存在下で乳化剤から乳化剤ワックスが得られる。また、油脂及び脂肪を、クリーム形態の油分分散相を形成する乳化軟膏ベースに作成する。本発明の形態における使用に適するエマルゲント及び乳化安定剤は、Tween（登録商標）60、Span（登録商標）80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリル モノステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１７５】
望ましい場合には、クリームベースの水相は、例えば少なくとも３０ｗ／ｗ％のポリヒドリックアルコール（すなわち、二以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例、プロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール(PEG 400含む)及びその混合物）を含んでもよい。局所用剤型は、望ましくは、皮膚または他の患部からの活性成分の吸収または浸透を増強させる化合物を含んでも良い。そのような経皮浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。
【０１７６】
剤型のための油脂または脂肪の選択は目的の化粧品用性質に基づき行われる。クリームは好ましくは脂っこくなく（nongreasy）、非変色性（non-staining）及び洗浄可能な生成物であり、適するコンシステンシーを有しており、チューブまたは他の容器からの漏れを防止する。直鎖または分岐鎖の、モノまたはジベーシックアルキルエステル類（例えば、ミリスチン酸ジイソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル）、またはクロダモールCAP（Crodamol CAP）として知られている分岐鎖エステルの混合物を用いてもよく、最後の三つは好ましいエステルである。これらは必要な性質に基づいて、単一で若しくは組み合わせて用いてもよい。または、白色ソフトパラフィンおよび／または液体パラフィンのような高融点リピッドまたは他のミネラルオイルを用いることができる。ラクトースまたは乳糖のような賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール類等を用いて、固形組成物を、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いてもよい。
【０１７７】
医薬組成物は、人及び動物に対する、局所または全身投与（経口、吸入、経腸、経鼻、経頬、舌下、経膣、非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、鞘内、及び硬膜外を含む）、嚢内、及び腹膜内を含む）により、適する剤型において投与することができる。好ましい経路は、例えば患者の症状により、変えてもよいことは明らかである。
【０１７８】
単位投与剤型における剤型は、医薬の当業者においてよく知られているいずれかの方法により製造することができる。そのような方法は、活性成分と一以上の付属的成分を構成する担体とを組み合わせる工程を含む。一般に、剤型は、液体担体または細かく分離した固形担体あるいはその両方を活性成分と、均一にかつ完全に会合させ、次に必要な場合には生成物を形づくることにより製造する。
【０１７９】
タブレットは、任意に一以上の付属成分と共に、圧縮または成型により製造してもよい。圧縮タブレット類は、適する機械中で、任意にバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合して、活性成分を粉末または粒子のような流れるように動く形態において圧縮することにより製造してもよい。成型されたタブレットは、適する機械中で、不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を成型させることにより製造してもよい。タブレットは任意に被覆またはスコア化（scored）されてもよく、また活性成分をゆっくりとまたは制御されて放出をするように調剤してもよい。
【０１８０】
直腸投与のための固形組成物は、既知の方法により調剤された座剤を含み、かつ少なくとも一つの本発明の化合物を含む。
もし必要な場合には、またより有効な分配のために、化合物をゆっくりとした放出または標的化分配システム（例としては、生物学的適合性、生物分解性ポリマーマトリックス（例、ポリ(d,l-ラクチド コ-グリコリド))、リポソーム及びミクロスフェアが挙げられる）中にマイクロカプセル化またはそれに添付することができ、皮下または筋内に、皮下または筋内徐放性製剤と呼ばれる技術により注入して、２週間以上にわたる化合物の継続的緩効性放出を与える。化合物は例えば、細菌保持フィルターを通したろ過若しくは滅菌固形組成物形態中に滅菌剤を入れる等により、滅菌されてもよく、これは滅菌水または他の注入可能な滅菌媒体に使用直前に溶解して使用することができる。
【０１８１】
本発明の組成物の活性成分の実際の投与レベルは、特定の組成物及び投与方法に対する目的の治療応答を得るのに十分な活性成分の量を得るために、変化させてもよい。選択された投与レベルは、目的の治療効果、投与経路、治療の望ましい期間及び他の因子に依存する。
【０１８２】
患者に、単回または分割投与によって投与される、本発明に有効な化合物の合計の一日の投与量は、例えば、一日あたり約0.001〜約100 mg/kg（体重）であり、好ましくは0.01〜10 mg/kg/日であってもよい。投与単位組成物が、その約数量を含んでいて、一日の投与量を構成するように使用されてもよい。しかし、特定の患者に対して特定の投与レベルが、様々な因子（体重、一般的な健康、性別、飲食物、投与の時間及び経路、吸収及び排出の割合、他の薬剤との組み合わせ及び治療される個々の疾病の重度を含む）に依存することは、理解されるであろう。
【０１８３】
投与される各成分の量は、医者により、疾病の原因及び重度、患者の症状予備年齢、各成分の有効性及び他の因子を考慮に入れて決定される。
処方は、単位投与用または複数投与用容器（例えば、密閉アンプル及びゴム栓つきバイアル）中に含まれていてもよく、また、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で滅菌液体担体（例えば注入用水）を使用直前に添加するのみの状態であってもよい。以前に記載された滅菌粉末、粒子及びタブレットから、即席注入溶液及び懸濁液を製造しても良い。
【０１８４】
本発明の化合物を、更なる治療剤と組み合わせて投与することにより、化合物及び試薬単独よりも有効な利点を奏してもよく、また各々の投与量をより少なくするという利点を奏してもよい。より少ない投与量は、副作用の可能性を最小にし、安全性に対するゆとりを増加させる。本発明の化合物と、更なる治療薬剤との組み合わせは、相乗的組み合わせであることが好ましい。相乗作用については、例えばChou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984)により記載されているように、組成物及び薬剤が組み合わせて投与された時、これらの治療学的効果が、各化合物または薬剤の単独投与の効果の足し合わせよりも高い効果である場合に起こる。一般に、相乗作用は、本発明の化合物または既知の増殖抑制剤のいずれかの（治療学的に）最適以下のレベル（しかし、組み合わせでは高い効果を示す）において、最も明らかに示される。
【０１８５】
相乗作用は、個々の単独治療に比べて、実質的な毒性の増加を示さずに向上した阻害応答であることができ、または各成分に比べて、組み合わせによる他の有利な効果であり得る。本発明の化合物、その製造方法及びその生物学的活性は、以下の実施例における実験から明らかであるが、実施例は単に説明のためのものであって、本発明の観点を限定するものとして考慮してはならない。
【０１８６】
本発明の化合物または組成物生物学的活性の評価方法は、本明細書の記載または既知の方法（本明細書に記載の方法または文献に記載の方法）の応用及び適用により行われる。
【０１８７】
有用性
キナーゼ/サイクリン複合体酵素活性の抑制
本発明の幾つかの化合物について、cdk4/D1及びcdk2/Eキナーゼ複合体に対する阻害活性をアッセイした。簡単に述べると、インビトロアッセイは、いずれかのキナーゼ類を発現する昆虫細胞を用い、次にその相当する制御ユニットを使用する。cdk2/サイクリンEを、His-標識化（tagged）cdk2及びサイクリンEを発現する昆虫細胞から精製する。cdk/サイクリン溶解物を、キナーゼ適合性バッファー、32P-標識化ATP（50 mM濃度）、GST-Rb融合タンパク及び試験化合物と様々な濃度で、マイクロタイタープレート中で混合する。キナーゼ反応を、放射線標識化ATPと共に行い、次に大過剰のEDTA及び非標識化ATPの添加により有効に停止した。GST-Rb標識化タンパクをGSHセファロースビーズ懸濁液上で隔離し、洗浄し、シンチラント中に再懸濁し、及びシンチレーションカウンター中で32P活性を検出した。各化合物について、キナーゼ活性の５０％を阻害する濃度を測定した。もしIC50が1μMより小さい場合には、化合物を活性であるとした。
【０１８８】
HCT116ガン細胞増殖の抑制
本発明における幾つかの化合物の細胞性活性を試験するために、発明者らは、培養したHCT116細胞における化合物の効果を測定し、スルホローダミンＢ（Skehan et al. J. Natl. Cancer Inst. 82:1107-12, 1990)を用いて比色細胞毒性試験により、細胞サイクル増殖における有効性を決定した。簡単に述べると、HCT116細胞を、増加する濃度における試験化合物存在下に培養した。選択された時間において、細胞群を、トリクロロ酢酸により固定し、スルホローダミンB(SRB)で染色した。非結合染料を洗浄により除去し、染料結合タンパクを抽出し、光学濃度を測定した。測定したIC50が10μMより小さい場合には化合物は活性であるとした。

Claims (59)

  1. 下記式（Ｉ）で表される化合物:
    Figure 2004538247
    XはOまたはSから選択される;
    R1は次の群から選択される: 0-5のR4により置換されたC3-C1O員炭素環及び0-5のR5により置換された3-10員ヘテロ環、ただしR1がフェニルである場合には、R1は1-5のR4で置換される;
    R2は次の群から選択される: H、0-3のR6で置換されたC1-10アルキル、0-3のR6で置換されたC2-10アルケニル、0-3のR6で置換されたC2-10アルキニル、-(CF2)mCF3、0-5のR4で置換されたC3-10員炭素環、及び0-5のR5で置換されかつO、N及びSから選択された1-4のヘテロ原子を有する3-10員ヘテロ環；
    R3は次の群から選択される: H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキルまたはC4-10シクロアルキルアルキル;
    R4は次の群から独立に選択される: ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR7R7a、=0、OR7、COR7、CO2R7、CONR7R7a、NHC(O)NR7R7a、NHC(S)NR7R7a、NR7C(O)OR7b、NR7C(O)R7b、SO2NR7R7a、SO2R7b、及びO、N及びSから選択された1-4のヘテロ原子を有する5-10員ヘテロ環;
    或いは、隣接する炭素原子上に二つのR4が存在する場合には、一緒になって -OCH2O- 若しくは -OCH2CH2O- を形成する;
    R5は次の群から独立に選択される: ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR7R7a、NR7C(O)OR7b、NR7C(O)R7b、OR7、COR7、CO2R7、CONR7R7a、CON(R9)[(CH2)mR10]、CO(CH2)mR10、NHC(O)NR7R7a、NHC(S)NR7R7a、SO2NR7R7a、及びSO2R7b;
    R6は次の群から独立に選択される: ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR7R7a、NR8NR8R8a、NR7C(O)OR7b、NR7C(O)R7b、=O、OR7、COR7、CO2R7、CONR7R7a、NHC(O)NR7R7a、NHC(S)NR7R7a、SO2N7R7a、SO2R7b、0-5のR4で置換されたC3-10員炭素環、及び0-3のR7で置換された、O、N、及びSから選択された1-4ヘテロ原子を含む5-10員ヘテロ環；
    R7は次の群から独立に選択される: H、ハロ、-CN、NO2、C1-4ハロアルキル、R8R8aN(CR9R9a)m、NR8NR8R8a、 NR8C(O)OR8、NR8C(O)R8、=O、R80(CR9R9a)m、COR8、CO2R8、CONR8R8a、NHC(O)NR8R8a、NHC(S)NR8R8a、SO2NR8R8a、SO2R8b、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、及びベンジル;
    R7aは次の群から独立に選択される: H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、及びベンジル;
    或いは、R7及びR7aはそれらが結合する原子と一緒になって、環上に4〜8原子を有するヘテロ環であって、更に0-1のN、S、またはO原子を有し、0-3のR7cで置換されているヘテロ環を形成する;
    R7bは次の群から独立に選択される: H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、及びベンジル;
    R7cは次の群から独立に選択されるハロ、-CN、N3、NO2、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C1-4ハロアルキル、NR7R7b、R8R8aN(CR9R9a)m、=O、OR7、R8O(CR9R9a)m、COR7、CO2R7、CONR7R7b、NHC(O)NR7R7b、NHC(S)NR7R7b、NR7C(O)OR7b、NR7C(O)R7b、C(=NR8)R8a、C(=NR8)NR8aR8b、SO2NR7R7b、SO2R7b、及びO、N、及びSから選択された1-4のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロ環;
    R8は次の群から独立に選択される: H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、及びベンジル;
    R8aは次の群から独立に選択される: H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、及びベンジル;
    或いは、R8及びR8aはそれらが結合する原子と一緒になって、環上に4−8原子を有するヘテロ環であって、更に0-1のN、S、またはO原子を有しするヘテロ環を形成する;
    R8bは次の群から独立に選択される: H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル及びベンジル;
    R9は次の群から独立に選択される: H、C1-4アルキル;
    R9aは次の群から独立に選択される:H、C1-4アルキル;
    R10は次の群から独立に選択される：NR7R7a、0-3のR7で置換されたC3-10員炭素環、及び0-3のR7で置換された、O、N、及びSから選択された1-4のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロ環；及び
    mは独立に0、1、2、3及び4から選択される;
    またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ形態、Ｎ−オキシド体若しくは立体異性体。
  2. XがOであり、R1が次の群から選択される: 0-5のR4で置換されたC5-C6員炭素環、及び0-5のR5で置換された5-6員ヘテロ環、請求項１記載の化合物。
  3. XがOであり、R1が0-5のR4で置換されたC5-C6員炭素環であり、前記炭素環が、アリール、シクロアルキル、またはシクロアルケニル基である、請求項１に記載の化合物。
  4. XがOであり、R1が0-5のR4で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  5. XがOであり、R1が0-5のR4で置換されたC5-C6員のシクロアルキルであり、前記シクロアルキルがシクロヘキシル、シクロペンチルである、請求項１に記載の化合物。
  6. XがOであり、R1が0-5のR4で置換されたC5-C6員のシクロアルケニルであり、前記シクロアルケニルがシクロヘキセニル、シクロペンテニルである、請求項１に記載の化合物。
  7. XがOであり、R1が0-5のR4で置換されたC5-C7員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環がヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル基である、請求項１に記載の化合物。
  8. XがOであり、R1が0-5のR4で置換されたC5-C6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが以下の基である、請求項１に記載の化合物；ピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドール、1,2,4-トリアジニル、ベンズチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、1,3,4-チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル またはトリアゾリル。
  9. XがOであり、R1が0-5のR5で置換されたC5-C6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールがピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリルまたはチエニルである、請求項１に記載の化合物。
  10. XがOであり、R1が0-5のR5で置換されたC5-C6員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルがテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニルである、請求項１に記載の化合物。
  11. XがOであり、R1が0-5のR5で置換されたC5-C6員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルがテトラヒドロピラニルまたはモルホリニルである、請求項１に記載の化合物。
  12. XがOであり、R1が0-5のR5で置換されたC5-C6員のヘテロシクレニルであり、前記ヘテロシクレニルが1,2,3,4-テトラヒドロヒドロピリジン、1,2-ジヒドロピリジル、1,4-ジヒドロピリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン、2-ピロリニル、3-ピロリニル、2-イミダゾリニル、2-ピラゾリニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピランまたはジヒドロフラニルである、請求項１に記載の化合物。
  13. XがOであり、R3が次の群から選択される: H、C1-4アルキル、請求項１に記載の化合物。
  14. XがOであり、R3がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  15. XがOであり、R2が0-5のR4で置換されたC3-10員炭素環、または0-5のR5で置換されかつO、N及びSから選択された1-4のヘテロ原子を有する3-10員ヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
  16. XがOであり、R2が0-5のR4で置換されたC5-C6員炭素環であり、前記炭素環がアリール、シクロアルキル、またはシクロアルケニル基である、請求項１に記載の化合物。
  17. XがOであり、R2が0-5のR4で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  18. XがOであり、R2が0-5のR4で置換されたシクロアルキルであり、前記シクロアルキルがシクロヘキシル、シクロペンチルである、請求項１に記載の化合物。
  19. XがOであり、R2が0-5のR4で置換されたC5-C6員シクロアルケニル基であり、前記シクロアルケニル基がシクロヘキセニル、シクロペンテニルである、請求項１に記載の化合物。
  20. XがOであり、R2が0-5のR5で置換されたC5-C7員ヘテロ環であり、前記ヘテロ環がヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またははヘテロシクリル基である、請求項１に記載の化合物。
  21. XがOであり、R2が0-5のR5で置換されたC5-C6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが以下の基；ピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドール、1,2,4-トリアジニル、ベンズチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、1,3,4-チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリル、である、請求項１に記載の化合物。
  22. XがOであり、R2が0-5のR5で置換されたC5-C6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールがピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリルまたはチエニルである、請求項１に記載の化合物。
  23. XがOであり、R2が0-5のR5で置換されたC5-C6員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルがテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニルである、請求項１に記載の化合物。
  24. XがOであり、R2が0-5のR5で置換されたC5-C6員のヘテロシクレニルであり、前記ヘテロシクレニルが1,2,3,4-テトラヒドロヒドロピリジン、1,2-ジヒドロピリジル、1,4-ジヒドロピリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン、2-ピロリニル、3-ピロリニル、2-イミダゾリニル、2-ピラゾリニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピランまたはジヒドロフラニルである、請求項１に記載の化合物。
  25. XがOであり、R2が1-5のR4で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  26. XがOであり、R2が1-4のR4で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  27. XがOであり、R2が1-3のR4で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  28. XがOであり、R2が1-2のR4で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  29. XがOであり、R2がR4で置換されたフェニルであり、R4がO、N及びSから選択された1-4のヘテロ原子を有する5-10員ヘテロ環であり、前記ヘテロ環がヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル基である、請求項１に記載の化合物。
  30. XがOであり、R2がR4で置換されたフェニルであり、R4が0-5のR5で置換されかつO、N及びSから選択された1-4のヘテロ原子を有する5-6員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  31. XがOであり、R2がR4で置換されたフェニルであり、R4がNR7R7aである、請求項１に記載の化合物。
  32. XがOであり、R2がR4で置換されたフェニルであり、R4がNR7R7aであり、R7及びR7aはそれらが結合する原子と一緒になって、環上に4〜8原子を有するヘテロ環であって、更に0-1のN、S、またはO原子を有し、かつ0-3のR7cで置換されているヘテロ環を形成し、及びR7cは次の群から独立に選択される: ハロ、-CN、N3、NO2、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C1-4ハロアルキル、NR7R7b、R8R8aN(CR9R9a)m、=0、OR7、R80(CR9R9a)m、COR7、CO2R7、CONR7R7b、NHC(O)NR7R7b、NHC(S)NR7R7b、NR7C(O)OR7b、NR7C(O)R7b、C(=NR8)R8a、C(=NR8)NR8aR8b、SO2NR7R7b、SO2R7b、及びO、N、及びSから選択された1-4のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロ環、請求項１に記載の化合物。
  33. XがOであり、R2がR4で置換されたフェニルであり、R4がNR7R7aであり、R7及びR7aはそれらが結合する原子と一緒になって、環上に6〜7原子を有するヘテロ環であって、更に0-1のN原子を有し、かつ0-3のR7cで置換されているヘテロ環を形成し、及びR7cは次の群から独立に選択される: ハロ、-CN、N3、NO2、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C1-4ハロアルキル、NR7R7b、R8R8aN(CR9R9a)m、=0、OR7、R80(CR9R9a)m、COR7、CO2R7、CONR7R7b、NHC(O)NR7R7b、NHC(S)NR7R7b、NR7C(O)OR7b、NR7C(O)R7b、C(=NR8)R8a、C(=NR8)NR8aR8b、SO2NR7R7b、SO2R7b、及びO、N、及びSから選択された1-4のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロ環、請求項１に記載の化合物。
  34. XがOであり、R2がR4で置換されたフェニルであり、R4がNR7R7aであり、R7及びR7aはそれらが結合する原子と一緒になって、環上に6〜7原子を有するヘテロシクリルまたは6〜7原子を有するヘテロシクレニル基であって、かつ0-3のR7cで置換されている基を形成し、及びR7cは次の群から独立に選択される: ハロ、-CN、N3、NO2、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C1-4ハロアルキル、NR7R7b、R8R8aN(CR9R9a)m、=0、OR7、R80(CR9R9a)m、COR7、CO2R7、CONR7R7b、NHC(O)NR7R7b、NHC(S)NR7R7b、NR7C(O)OR7b、NR7C(O)R7b、C(=NR8)R8a、C(=NR8)NR8aR8b、SO2NR7R7b、SO2R7b、及びO、N、及びSから選択された1-4のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロ環、請求項１に記載の化合物。
  35. XがOであり、R2がR4で置換されたフェニルであり、R4がNR7R7aであり、R7及びR7aはそれらが結合する原子と一緒になって、環上に6〜7原子を有するヘテロシクリル基であって、かつ0-3のR7cで置換されている基を形成し、前記ヘテロシクリル基はピペラジニル又はホモピペラジニルであり、及びR7cは次の群から独立に選択される: ハロ、-CN、N3、NO2、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C1-4ハロアルキル、NR7R7b、R8R8aN(CR9R9a)m、=0、OR7、R80(CR9R9a)m、COR7、CO2R7、CONR7R7b、NHC(O)NR7R7b、NHC(S)NR7R7b、NR7C(O)OR7b、NR7C(O)R7b、C(=NR8)R8a、C(=NR8)NR8aR8b、SO2NR7R7b、SO2R7b、及びO、N、及びSから選択された1-4のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロ環、請求項１に記載の化合物。
  36. XがOであり、R2がR4で置換されたフェニルであり、R4がNR7R7aであり、R7及びR7aはそれらが結合する原子と一緒になって、環上に6〜7原子を有するヘテロシクレニル基であって、かつ0-3のR7cで置換されている基を形成し、前記ヘテロシクレニル基は、2,3,4- テトラヒドロヒドロピリジン、1,2-ジヒドロピリジル、1,4-ジヒドロピリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、または1,4,5,6-テトラヒドロピリミジンであり、及びR7cは次の群から独立に選択される: ハロ、-CN、N3、NO2、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C1-4ハロアルキル、NR7R7b、R8R8aN(CR9R9a)m、=0、OR7、R80(CR9R9a)m、COR7、CO2R7、CONR7R7b、NHC(O)NR7R7b、NHC(S)NR7R7b、NR7C(O)OR7b、NR7C(O)R7b、C(=NR8)R8a、C(=NR8)NR8aR8b、SO2NR7R7b、SO2R7b、及びO、N、及びSから選択された1-4のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロ環、請求項１に記載の化合物。
  37. R7cが次の群: C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、NR7R7b及びO、N、及びSから選択された1-4のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロ環5-10員ヘテロ環、から独立に選択される請求項１に記載の化合物。
  38. 化合物が以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
    3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル- N-(2-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-ホモピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-(4-メチルホモピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(4-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピラジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピリミジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-チアゾリル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c] ピラゾール-4-オン;
    3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(3-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピラジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(2-チアゾリル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(3-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-(4-エチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-(4-イソプロピルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-(4-エチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-(4-イソプロピルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(1-メチルピペラジン-4-イル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-ホモピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-(4-メチルホモピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-(4-エチルホモピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-(4-イソプロピルホモピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-(4-(N,N-ジメチルアミノ)ピペリジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-(4-ピロリジノピペリジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(4-(4-ピペリジノピペリジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    3-(2,4-ジメチルチアゾリル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
    又は薬学的に許容されるその塩。
  39. 薬学的に許容される担体、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、及び細胞増殖抑制性若しくは細胞毒性の薬剤を含む医薬組成物。
  40. 薬学的に有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを必要な患者に投与することを含む、CDK活性に関連する増殖性の疾患細胞を治療する方法であって、前記増殖性の疾患は、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患、真菌症、ガン、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、 糸球体腎炎、神経変性疾患及び術後狭窄及び再狭窄、からなる群より選択される上記方法
  41. 薬学的に有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを必要な患者に投与することを含む、CDK活性に関連するガンを治療する方法であって、前記ガンは、以下からなる群より選択される:膀胱癌、胸部癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、子宮癌、膵臓癌、胃癌、頚部癌、甲状腺癌、前立腺癌及び皮膚癌（扁平上皮癌を含む）;リンパ系列の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ球白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性白血病、及びバーケットリンパ腫を含む）;骨髄系列の造血性腫瘍（急性及び慢性の、骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群及び前骨髄球性白血病を含む）; 間葉起源の腫瘍（繊維肉腫及び横紋筋肉腫を含む）; 中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン腫を含む）; 他の腫瘍（メラノーマ、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトクタントーマ（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞ガン及びカポジ肉腫を含む）。
  42. 薬学的に有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを必要な患者に投与することを含む、患者におけるアポトーシスに関連した疾患を治療する方法であって、前記アポトーシスに関連した疾患がガン、ウイルス感染、自己免疫疾患、及び神経変性疾患からなる群より選択される上記方法。
  43. 薬学的に有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを必要な患者に投与することを含む、患者における腫瘍血管形成及び転移を抑制する方法。
  44. CDK 阻害有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを必要な患者に投与することを含む、患者における細胞性RNA及びDNA合成のレベルを調節する方法。
  45. CDK 阻害有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを必要な患者に投与することを含む、患者におけるウイルス感染を治療する方法であって、前記ウイルス感染がHIV、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス及びアデノウイルスからなる群より選択される上記方法。
  46. CDK 阻害有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを必要な患者に投与することを含む、患者におけるガンの化学防御を行う方法。
  47. 有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとCDKを含む組成物とを混合することを含む、CDK活性を阻害する方法。
  48. 患者におけるCDK活性に伴うガンを治療する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの薬学的に有効量を、既知の抗ガン治療（例えば、放射線治療）または細胞増殖抑制性若しくは細胞毒性の薬剤（例えば、以下に制限されないが、シスプラチンやドキソルビシンのようなDNA相互作用薬剤、エトポシドのようなトポイソメラーゼII阻害剤、CPT-11やトポテカンのようなトポイソメラーゼI阻害剤、パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロン（epothilones）のようなチューブリン相互作用薬剤、タモキシフェンのようなホルモン薬剤、5-フルオロウラシルのようなチミジレート合成阻害剤、及びメトトレキセート（methoxtrexate）のような代謝拮抗物質）との組み合わせ（同時または逐次投与）で投与することを含む、上記方法。
  49. 薬学的に有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを、以下の群より選択される既知の抗増殖性薬剤と組み合わせて（同時または逐次投与）、CDK活性に関連する増殖性の疾患を有する患者に投与することを含む、CDK活性に関連する増殖性の疾患を治療する方法: アルトレタミン（altretamine）、ブスルファン、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、クロドリビン（cladribine）、フルオロウラシル、フロクスウリジン（floxuridine）、ゲムシタビン（gemcitabine）、チオグアニン、ペントスタチン、メトトレキセート、6-メルカプトプリン、シタラビン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、イプロプラチン（iproplatin）、テトラプラチン（tetraplatin）、ロバプラチン（lobaplatin）、JM216、JM335、フルダラビン（fludarabine）、アミノグルテチミド、フルタミド（flutamide）、ゴセレリン（goserelin）、ロイプロリド（leuprolide）、メゲステロールアセテート（megestrol acetate）、シプロテロンアセテート、タモキシフェン、アナストロゾール（anastrozole）、ビカルタミド（bicalutamide）、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、プレドニゾン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキシルビシン（doxirubicin）、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン（losoxantrone）、ミトマイシン-c、プリカマイシン（plicamycin）、パクリタキセン、ドセタキセル、CPT-11、エポシロンズ（epothilones）、トポテカン（topotecan）、イリノテカン、9-アミノカンプトテカン（9-amino camptothecan）、9-ニトロカンプトテカン（9-nitro camptothecan）、GS-211、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン（vinorelbine）、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ペガスパルゲース（pegaspargase）、メトキシトレキセート（methoxtrexate）、オクトレオチド、及びエストラムスチン、ヒドロキシウレア。
  50. 投与が必要な患者に、CDK1阻害有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を投与することを含む、CDK1活性を抑制する方法。
  51. 投与が必要な患者に、CDK2阻害有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を投与することを含む、CDK2活性を抑制する方法。
  52. 投与が必要な患者に、CDK3阻害有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を投与することを含む、CDK3活性を抑制する方法。
  53. 投与が必要な患者に、CDK4阻害有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を投与することを含む、CDK4活性を抑制する方法。
  54. 投与が必要な患者に、CDK5阻害有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を投与することを含む、CDK5活性を抑制する方法。
  55. 投与が必要な患者に、CDK6阻害有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を投与することを含む、CDK6活性を抑制する方法。
  56. 投与が必要な患者に、CDK7阻害有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を投与することを含む、CDK7活性を抑制する方法。
  57. 投与が必要な患者に、CDK8阻害有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を投与することを含む、CDK8活性を抑制する方法。
  58. 投与が必要な患者に、CDK9阻害有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を投与することを含む、CDK9活性を抑制する方法。
  59. CDK活性に関連する増殖性の疾患を治療する医薬キットであって、分離した複数の容器を含み、少なくとも一つの容器に請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を含み、及び少なくとも一つの他の容器に一または複数の、細胞増殖抑制性若しくは細胞毒性の薬剤、例えば、以下に制限されないが、シスプラチンやドキソルビシンのようなDNA相互作用薬剤、エトポシドのようなトポイソメラーゼII阻害剤、CPT-11やトポテカンのようなトポイソメラーゼI阻害剤、パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロンのようなチューブリン相互作用薬剤、タモキシフェンのようなホルモン薬剤、5-フルオロウラシルのようなチミジレート合成阻害剤、及びメトキシトレキセート（methoxtrexate）のような代謝拮抗物質、からなる群より選択される化合物を含み、及び前記容器に任意に薬学的担体を含むキットであり、前記キットは本発明の組み合わせ治療を行うために有効に使用し得る上記キット。
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