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JP2004535399A - ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン誘導体、その製造方法、および薬剤としてのその応用 - Google Patents

ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン誘導体、その製造方法、および薬剤としてのその応用 Download PDF

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JP2004535399A
JP2004535399A JP2002589482A JP2002589482A JP2004535399A JP 2004535399 A JP2004535399 A JP 2004535399A JP 2002589482 A JP2002589482 A JP 2002589482A JP 2002589482 A JP2002589482 A JP 2002589482A JP 2004535399 A JP2004535399 A JP 2004535399A
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JP
Japan
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dihydroimidazo
carboline
branched
group
linear
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Pending
Application number
JP2002589482A
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English (en)
Inventor
ジャン‐ベルナール、フルティラン
マリアンヌ、フルティラン
オマール、カラム
ファビアン、ズニノ
ジャン‐クロード、ジャクシー
ジャン‐ピエール、タファニ
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Macef SAS
Original Assignee
Macef SAS
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract

本発明は、一般式(I)（式中、特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は同一であるかまたは異なっており、互いに独立に水素、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリハロゲノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、アルキルカルボニルオキシ、アシル、アリールオキシまたはアリールアルコキシ基であり、Ｒ５は水素原子、アルキルまたはアリールアルキル基である）のジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン化合物、およびその異性体、並びに薬学上許容可能な酸に対するその付加塩に関する。本発明の化合物は、医薬品、特に催眠薬として用いられる。

Description

【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、下記一般式（Ｉ）のジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン誘導体、その異性体、および薬学上許容可能な酸とのその付加塩に関する：
【化１】
Figure 2004535399
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一でもまたは異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、線状もしくは分岐状トリハロゲノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、線状もしくは分岐状トリハロゲノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、線状もしくは分岐状ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、アリール基、線状もしくは分岐状アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、カルボキシル基、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ基、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基、アリールオキシ基、または、線状もしくは分岐状アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基であり、
Ｒ５は、水素原子、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、または、線状もしくは分岐状アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なっており、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、線状もしくは分岐状トリハロゲノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、線状もしくは分岐状トリハロゲノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、線状もしくは分岐状ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、アリール基、線状もしくは分岐状アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、カルボキシル基、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ基、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基、アリールオキシ基、または、線状もしくは分岐状アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基である）。
【発明の具体的説明】
【０００２】
本明細書の記載において、「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル基を意味し、これらの基はそれぞれ、必要に応じて、同一または異なる手段で、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、線状もしくは分岐状ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールオキシ、線状もしくは分岐状アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）トリハロゲノアルキル、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、またはオキソ基で置換される。
【０００３】
有利な変更態様において、本発明の好ましい化合物は、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、
Ｒ６およびＲ７が独立して水素原子、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、またはアリール基であり、
Ｒ５が水素原子、または、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である
化合物である。
【０００４】
本発明による好ましい置換基Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子（フッ素、塩素または臭素）、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基、および、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基である。
【０００５】
本発明の好ましい化合物は、
３，１１−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
８−メトキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
８−メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン、
８−メトキシ−３−メチル−１−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン、
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン、
８−メトキシ−３−イソプロピル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン、
８−メトキシ−３−プロピル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン、
８−メトキシ−１１−メチル−３−プロピル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
８−メトキシ−３，１１−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
８−ヒドロキシ−３，１１−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
８−ヒドロキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
８−クロロ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
８−メトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン、
１１−メチル−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
８−クロロ−３，１１−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
８−クロロ−３−メチル−１１−エチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
３，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
３，８，１１−トリメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
１１−エチル−３，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
８−フルオロ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
８−ブロモ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
８−フルオロ−３，１１−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
８−フルオロ−１１−エチル−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
８−ブロモ−１１−エチル−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
である。
【０００６】
本発明はまた、式(I)の化合物の製造方法であって、
用いる出発生成物は、式(II)：
【化２】
Figure 2004535399
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式(I)に示した意味を有する）
の化合物であり、前記式(II)の化合物を、ペプチドカップリング合成条件下で、式(III)：
【化３】
Figure 2004535399
（式中、Ｒ６およびＲ７は、式(I)で定義した通りである）
の化合物と反応させて、式(IV)：
【化４】
Figure 2004535399
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記で定義した通りである）
の化合物を生成させ、式(IV)の化合物をトルエンのような溶媒中でオキシ塩化リンの存在下にて処理して、式(I)：
【化５】
Figure 2004535399
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記で定義した通りである）
の化合物を生成させ、必要に応じて、本発明の化合物を同時に構成する一般式(I)の化合物を、薬学上許容可能な酸を用いてそれらの付加塩に転換することを含んでなる方法に関する。
【０００７】
式(II)および(III)を有する化合物は、市販の化合物であるか、または有機合成の既知の方法を用いて得られる。
【０００８】
本発明はまた、単独でまたは１種類以上の毒性がなく且つ薬学上許容可能な賦形剤または不活性ビヒクルと組み合わせて用いられる、活性成分としての、式(I)の化合物の少なくとも１種、または薬学上許容可能な酸とのその付加塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【０００９】
言及することができる本発明の更に具体的な医薬組成物は、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、経皮または経皮膚、鼻、直腸、舌下、眼または呼吸投与に適するものであり、特に単純なまたは糖衣錠剤、舌下錠、サシェ、ゲルール(gelules)、ロゼンジ、座薬、クリーム、ポマード、スキンゲル、注射用または飲用製剤、エアゾール、または点眼または点鼻薬である。
【実施例】
【００１０】
下記の例により、本発明を説明するが、これらは発明の範囲を制限するものではない。
【００１１】
ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン誘導体は、従来技術分野において下記の化合物の合成における中間体として記載されている：
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈであり、Ｒ７＝ＣＨ３： Kanaoke, Y; Sato, E; Yonemitsu, O; Tetrahedron, 1968, 24, 2591-2594。
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈであり、Ｒ７＝Ｐｈ： Elliott, J. Org. Chem., 1962, 3302−3305。
【００１２】
明らかに、これらの誘導体は合成の中間体としてしか記載されておらず、治療活性については知られていない。それらは、薬剤、特に催眠薬としての関連においてのみ本発明の範囲に包含される。
【００１３】
用いる出発生成物および/または試薬は、既知であるかまたは既知の方法を用いて調製される。
【００１４】
例および合成段階に記載されている化合物の構造は、通常の分光光度法（赤外、ＮＭＲ、質量分光法）を用いて決定した。
【００１５】
本発明の主題を説明するために、一般式(I)（式中、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである）の誘導体の幾つかの例を下記に示す：
【化６】
Figure 2004535399
【００１６】
【表１】
Figure 2004535399
【００１７】
例１： ３，１１−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
操作モードＡ： ２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アセタミド
ジフェニルホスホリルアジド（５．８ml, ２７．５ml）とトリエチルアミン（３．８５ml, ２７．５ml）を、０℃に冷却したＤＭＦ（１００ml）中において、トリプタミン（４．３２g, ２７ミリモル）およびＮ−アセチルグリシン（３．３g, ２８ミリモル）の混合物に連続して加えた。この混合物を窒素雰囲気下で周囲温度にて１２時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、予想生成物（ｍ＝５．５g, ２１ミリモル）を７８%の収率で得た。
【００１８】
操作モードＢ： ２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−（ｌ−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアセタミド
６０％ＮａＨ／油（０．３５g, ８．７５ミリモル）とハロゲン化アルキル（ＣＨ３Ｉ，０．５５ml，８．８３ミリモル）を、操作モードＡで得たアミド（２g，８．２３ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解したものに加えた。これを周囲温度で１２時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行ったところ、予想生成物（１．０２g，３．９６ミリモル）を４８％の収率で得た。
【００１９】
操作モードＣ： ３，１１−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
操作モードＢからのアミド（１．０２g，３．９６ミリモル）を、トルエン（Ｖ＝５０ｍｌ）中で加熱還流した。ＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）をトルエン（１５ｍｌ）に懸濁したものを３０分間かけて加えた。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解させた後、ＮａＯＨ（２０％，５０ｍｌ）を加えた。これを３０分間攪拌した後、形成した固形生成物を濾過によって回収した。生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、予想生成物を得た（２８０ｍｇ，１．２６ミリモル；収率＝３２％）。
【００２０】
３，１１−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネートをエタノールに溶解したものを得るために、メタンスルホン酸（１当量）を加えて、相当するメシレートを沈澱によって得た。
１H NMR (300 MHz, CDCl３): 2.72 (s, 3H); 2.78 (s, 3H); 3.23 (t, J=6.9 Hz, 2H); 3.71 (s, 3H); 4.22 (t, J=6.9 Hz, 2H); 7.11 (m, 2H); 7.24 (s, 2H); 7.48 (m, 2H)。
MS (m/z) 237 (100); 221; 195; 181。
【００２１】
例２： ８−メトキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
操作モードＡ中に５−メトキシトリプタミンおよびＮ−アセチルグリシンを基質として用いて、例１の手順を行い、得られたアミドを操作モードＣの環化反応に直接用いた。
１H NMR (300 MHz, CDCl３)： 2.40 (s, 3H); 2.80 (s, 3H); 3.00 (t, J=6.6 Hz, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.96 (t, J=6.6 Hz, 2H); 6.78 (m, 2H); 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.50 (s, lH)。
【００２２】
例３： ８−メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン
操作モードＡ中に５−メトキシトリプタミンおよびＮ−ホルミルグリシンを基質として用いて、例１の手順を行い、得られたアミドを操作モードＣの環化反応に直接用いた。
１H NMR (300 MHz, CDCl３:CD３OD/90:10): 3.09 (t, J=6.9 Hz, 2H); 3.82 (s, 3H); 4.2 (t, J=6.9 Hz, 2H); 6.79 (dd, J=2.4および8.8 Hz, 1H); 6.91 (d, J=2.4 Hz, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.50 (s, 1H).
MS (m/z) 239 (100); 196; 168; 140.
【００２３】
例４： ８−メトキシ−３−メチル−１−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン
操作モードＡ中に５−メトキシトリプタミンおよびＮ−アセチル−２−フェニルグリシンを基質として用いて、例１の手順を行い、得られたアミドを操作モードＣの環化反応に直接用いた。
１H NMR (300 MHz, CDCl３): 2.5 (s, 3H); 3.15 (t, J=6.9 Hz, 2H); 3.85 (s, 3H); 4.08 (t, J=6.9 Hz, 2H); 6.8 (dd, J=2.4および8.8 Hz, 1H); 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1H); 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.36 (m, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.74 (m, 2H); 8.30 (s, 1H).
MS (m/z) 329 (100); 286; 165; 143.
【００２４】
例５： １−エチル−８−メトキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン
操作モードＡ中に５−メトキシトリプタミンおよびＮ−アセチル−２−エチルグリシンを基質として用いて、例１の手順を行い、得られたアミドを操作モードＣの環化反応に直接用いた。
１H NMR (300 MHz, CDCl３): 1.30 (t, 7 Hz, 3H); 2.43 (s, 3H); 2.80 (q, 7 Hz, 2H); 3.11 (t, J=7 Hz, 2H); 3.88 (s, 3H), 4.06 (t, J=7 Hz, 2H); 6.83 (dd, J=2.4および8.7 Hz, 1H); 6.97 (d, J=2.4 Hz, 1H); 7.27 (d, J=8.7 Hz, 1H); 8.71 (brs, 1H).
MS (m/z) 281 (100); 266; 250; 233.
【００２５】
例６： ８−メトキシ−３−イソプロピル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン
操作モードＡ中に５−メトキシトリプタミンおよびＮ−イソブチリルグリシンを基質として用いて、例１の手順を行い、得られたアミドを操作モードＣの環化反応に直接用いた。
１H NMR (300 MHz, CDCl３:CD３OD/90:10): 1.33 (d, J=6.8 Hz, 6H); 3.04 (m, 4H); 3.86 (s, 3H); 4.04 (t, J=6.8 Hz, 2H); 6.79 (d, J=8.76 Hz, 1H); 6.95 (s, 1H); 6.98 (s, lH); 7.22 (d, J=8.76 Hz, 1H); 10.30 (s,1H).
MS (m/z) 281 (100); 266; 196; 133.
【００２６】
例７： ８−メトキシ−３−プロピル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン
操作モードＡ中に５−メトキシトリプタミンおよびＮ−ブチリルグリシンを基質として用いて、例１の手順を行い、得られたアミドを操作モードＣの環化反応に直接用いた。
１H NMR (300 MHz, CDCl３): 1.00 (t, 7.5 Hz, 3H); 1.76 (m, 2H); 2.70 (t, 7.5Hz, 2H); 3.08 (t, J=7.5 Hz, 2H); 3.87 (s, 3H); 3.97 (t, J=7.5 Hz, 2H); 6.81 (dd, J=2.7および8.7 Hz, 1H); 6.88 (d, J=2.7 Hz, 1H); 7.08 (s, 1H); 7.28 (d, J=8.7 Hz, 1H); 10.38 (brs, 1H).
MS (m/z) 281 M+.; 269; 252(100); 209.
【００２７】
例８： ８−メトキシ−１１−メチル−３−プロピル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
操作モードＡ中に５−メトキシトリプタミンおよびＮ−ブチリルグリシンを基質として用いて、例１の手順を行った。
１H NMR (300 MHz, CDCl３:CD３OD/90:10): 1.06 (t, 7.5 Hz, 3H); 1.83 (m, 2H); 2.75 (t, 7.5 Hz, 2H); 3.08 (t, J=6.8 Hz, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.06 (t, J=6.8 Hz, 2H); 6.86 (dd, J=2.4および8.7 Hz, 1H); 6.96 (d, J=2.4 Hz, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.18 (d, J=8.7 Hz, 1H).
MS (m/z) 295 (100); 266; 223; 133.
【００２８】
例９： ８−メトキシ−３，１１−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
操作モードＡ中に５−メトキシトリプタミンおよびＮ−アセチルグリシンを基質として用いて、例１の手順を行った。
１H NMR (300 MHz, CDCl３:CD３OD/90:10): 2.44 (s, 3H); 3.05 (t, J=6.9 Hz, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.99 (t, J=6.9 Hz, 2H); 6.86 (dd, J=2.4および8.7 Hz, 1H); 6.93 (d, J=2.4 Hz, 1H); 7.15 (d, J=8.7 Hz, 1H).
MS (m/z) 267 (100); 251; 235; 224.
【００２９】
例１０： ８−ヒドロキシ−３，１１−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
８−メトキシ−３，１１−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン（例９，ｍ＝３００mg，１ミリモル）を、−７８℃で無水のジクロロメタンに溶解した。ＢＢｒ３（Ｖ＝８ml）を加え、攪拌を行いながら窒素雰囲気下にて温度を１２時間かけて周囲温度に戻した。（２Ｍ）ＮａＨＣＯ３の溶液（１５ml）を加えた。デカントした後、生成物がジクロロメタンから沈澱し、予想生成物を回収した（ｍ＝１５０mg，０．６ミリモル，収率＝５０%）。
１H NMR (300 MHz, CDCl３:CD３OD/90:10): 2.45 (s, 3H); 3.05 (t, J=6.7 Hz, 2H); 3.84 (s, 3H); 4.06 (t, J=6.7 Hz, 2H); 6.80 (d, J= 8.7 Hz, 1H); 6.91 (s, 1H); 7.15 (d, J=8.7 Hz, 1H).
MS (m/z) 253 (100); 224; 211; 126.
【００３０】
例１１： ８−ヒドロキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
８−メトキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン（例２，ｍ＝３５０mg，１．４ミリモル）を、−７８℃で無水のジクロロメタンに溶解した。ＢＢｒ３（Ｖ＝８ml）を加え、攪拌を行いながら窒素雰囲気下にて温度を１２時間かけて周囲温度に戻した。（２Ｍ）ＮａＨＣＯ３の溶液（１５ml）を加えた。デカントした後、生成物がジクロロメタンから沈澱し、予想生成物を回収した（ｍ＝２００mg，０．８３ミリモル，収率＝５９%）。
１H NMR (300 MHz, CDCl３:CD３OD/90:10): 2.67 (s, 3H); 3.19 (t, J=7.2 Hz, 2H); 4.21 (t, J=7.2 Hz, 2H); 6.78 (dd, J=2.4および8.7 Hz, 1H); 6.88 (d, J=2.4 Hz, 1H); 7.23 (d, J=8.7 Hz, 1H).
【００３１】
例１２： ３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
操作モードＡ中のトリプタミンおよびＮ−アセチルグリシンを基質として用いて、例１の手順を行った。得られたアミドを、操作モードＣの環化反応に直接用いた。
１H NMR (300 MHz, CDCl３): 2.53 (s, 3H); 3.08 (t, J=6.8 Hz, 2H); 3.99 (t, J=6.8 Hz, 2H); 7.04 (m, 2H); 7.16 (m, 2H); 7.36 (s, 1H); 7.44 (d, 1H).
MS (m/z) 223 (100); 208; 181; 154.
【００３２】
例１３： ８−クロロ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
操作モードＡ中のトリプタミンおよびＮ−アセチルグリシンを基質として用いて、例１の手順を行った。得られたアミドを、操作モードＣの環化反応に直接用いた。
１H NMR (300 MHz, CDCl３:CD３OD/90:10): 2.72 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 3.16 (t, J=6.9 Hz, 2H); 4.13 (t, J=6.9 Hz, 2H); 7.12 (dd, J=2および8.7 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.7 Hz, 1H); 7.44 (d, J=2 Hz, 1H); 7.52 (s, 1H).
MS (m/z) 257 (100); 242; 221; 215.
【００３３】
例１４： ８−メトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン
操作モードＡ中の５−メトキシトリプタミンおよび馬尿酸を基質として用いて、例1の手順を行った。得られたアミドを操作モードＣの環化反応に直接用いた。
１H NMR (300 MHz, CD３COCD３): 2.87 (s, 3H); 3.16 (t, J=6.8 Hz, 2H); 3.82 (s, 3H), 4.45 (t, J=6.8 Hz, 2H); 6.77 (dd, J=2.4および9.6 Hz, 1H); 7.05 (d, J=2.4 Hz, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.31 (d, J=9.6 Hz, 1H); 7.52 (m, 3H); 7.75 (m, 2H); 8.02 (s, 1H).
MS (m/z) 315 (100); 272; 211; 168
【００３４】
例１５： １１−エチル−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
操作モードＡ中のトリプタミンおよびＮ−アセチルグリシンを基質として用いて、例1の手順を行った。操作モードＢのアルキル化剤は、臭化エチルであった。
１H NMR (300 MHz, CD３OD): 1.33 (t, 7.1 Hz, 3H); 2.76 (s, 3H); 2.78 (s, 3H); 3.25 (t, J=6.9 Hz, 2H); 4.24 (m, 4H); 7.12 (t, 1H); 7.3 (m, 2H); 7.49 (d+1s, 2H).
【００３５】
例１６： ８−クロロ−３，１１−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
操作モードＡ中の５−クロロトリプタミンおよびＮ−アセチルグリシンを基質として用いて、例1の手順を行った。
１H NMR (300 MHz, CDCl３): 2.60 (s, 3H); 2.70 (s, 3H); 3.16 (t, J=6.8 Hz, 2H); 4.20 (t, J=6.8 Hz, 2H); 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.6 (s, 1H).
MS (m/z) 271 (100); 235; 193; 167.
【００３６】
例１７： ８−クロロ−３−メチル−１１−エチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
操作モードＡ中の５−クロロトリプタミンおよびＮ−アセチルグリシンを基質として用いて例１の手順を行った。操作モードＢのアルキル化剤は、臭化エチルであった。
１H NMR (300 MHz, CDCl３): 1.39 (t, J=4.8 Hz, 3H); 2.70 (s, 3H); 2.85 (s, 3H); 3.2 (t, J=7 Hz, 2H); 4.3 (m, 4H); 7.2 (dd, J=2.4および8.8 Hz, 1H); 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.53 (d, J=2.4 Hz, 1H); 7.6 (s, 1H).
MS (m/z) 285 (100); 270; 249; 180.
【００３７】
例１８： ３，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
操作モードＡ中の５−メチルトリプタミンおよびＮ−アセチルグリシンを基質として用いて、例１の手順を行った。得られたアミドを、操作モードＣの環化反応に直接用いた。
１H NMR (300 MHz, CDCl３:CD３OD/90:10): 2.43 (s, 3H); 2.61 (s, 3H); 2.85 (s, 3H); 3.14 (t, J=7 Hz, 2H); 4.08 (t, J=7 Hz, 2H); 7.05 (d, 8.6 Hz, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.32 (d, J=8.6 Hz, 1H); 7.51 (s, 1H).
MS (m/z) 237 (50); 129; 73; 55 (100).
【００３８】
例１９： ３，８，１１−トリメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
操作モードＡ中の５−メチルトリプタミンおよびＮ−アセチルグリシンを基質として用いて例１の手順を行った。
１H NMR (CDCl３:CD３OD/90:10): 2.40 (s, 3H); 2.70 (s, 3H); 2.75 (s, 3H); 3.2 (t, J=6.9 Hz, 2H); 3.75 (s, 3H); 4.18 (t, J=6.9 Hz, 2H); 7.07 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.27 (s, 1H); 7.50 (s, 1H).
MS (m/z) 251 (100); 235; 203.
【００３９】
例２０： １１−エチル−３，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
操作モードＡ中の５−メチルトリプタミンおよびＮ−アセチルグリシンを基質として用いて、例１の手順を行った。操作モードＢのアルキル化剤は、臭化エチルであった。
１H NMR (300 MHz, CDCl３:CD３OD/90:10): 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.72 (s, 3H); 2.78 (s, 3H); 3.21 (t, J=6.9 Hz, 2H); 4.19 (m, 4H); 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.29 (s, 1H); 7.45 (s, 1H).
MS (m/z) 265 (100); 250; 236; 223.
【００４０】
例２１： ８−フルオロ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
操作モードＡ中の５−フルオロトリプタミンおよびＮ−アセチルグリシンを基質として用いて、例１の手続きを行った。得られたアミドを、操作モードＣの環化反応に直接用いた。
１H NMR (300 MHz, CDCl３:CD３OD/90:10): 2.60 (s, 3H); 2.75 (s, 3H); 3.09 (t, J=7 Hz, 2H); 4.10 (t, J=7 Hz, 2H); 6.87 (dt, J=2.4および9 Hz, 1H); 7.02 (dd, J= 2.4および9 Hz, 1H); 7.26 (dd, J=3および9 Hz, 1H); 7.50 (s, 1H).
MS (m/z) : 241 (100); 226; 199; 172.
【００４１】
例２２： ８−ブロモ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
操作モードＡ中の５−ブロモトリプタミンおよびＮ−アセチルグリシンを基質として用いて、例１の手順を行った。得られたアミドを、操作モードＣの環化反応に直接用いた。
１H NMR (300 MHz, CDCl３:CD３OD/90:10): 2.68 (s 3H); 2.86 (s, 3H); 3.19 (t, J=7.2 Hz, 2H); 4.20 (t, J=7.2 Hz, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.34 (s, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.61 (s, 1H).
MS (m/z) 301/302 (100); 286; 259; 234.
【００４２】
例２３： ８−フルオロ−３，１１−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
操作モードＡ中の５−フルオロトリプタミンおよびＮ−アセチルグリシンを基質として用いて、例１の手順を行った。
１H NMR (300 MHz, CDCl３:CD３OD/90:10): 2.78 (s, 3H); 2.83 (s, 3H); 3.25 (t, J=6.9 Hz, 2H); 4.31 (t, J=6.9 Hz, 2H); 7.07 (dt, J=2.4および9Hz, 1H); 7.22 (dd, J= 2.4および9 Hz, 1H); 7.32 (dd, J=3および9 Hz, 1H); 7.66 (s, 1H).
MS (m/z) 255 (100); 213; 185; 128.
【００４３】
例２４： ８−フルオロ−１１−エチル−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
操作モードＡ中の５−フルオロトリプタミンおよびＮ−アセチルグリシンを基質として用いて、例1の手順を行った。操作モードＢのアルキル化剤は、臭化エチルであった。
１H NMR (CDCl３:CD３OD/90:10): 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H); 2.70 (s, 3H); 2.80 (s, 3H); 3.16 (t, J=6.9 Hz, 2H); 4.2 (m, 4H); 6.97 (dt, J=2.4および9 Hz , 1H); 7.13 (dd, J= 2.4および9 Hz, 1H); 7.23 (dd, J=4および9 Hz, 1H); 7.65 (s, 1H).
MS (m/z) 269 (100); 254; 227; 199.
【００４４】
例２５： ８−ブロモ−１１−エチル−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート
操作モードＡ中の５−ブロモトリプタミンおよびＮ−アセチルグリシンを基質として用いて、例１の手順を行った。操作モードＢのアルキル化剤は、臭化エチルであった。
１H NMR (300 MHz, CDCl３:CD３OD/90:10): 1.32 (t, J=7 Hz, 3H); 2.70 (s, 3H); 2.75 (s, 3H); 3.18 (t, J=7 Hz, 2H); 3.59 (s, 3H); 4.20 (m, 4H); 7.19 (d, J=8.7 Hz, 1H); 7.30 (dd, J=1.8および8.7 Hz, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.63 (d, J=1.8Hz, 1H) .
MS (rnlz) 329/330 (100); 316; 300; 273.
【００４５】
本発明のジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン誘導体、特にメチルスルホネート（可溶性）の形態でのものを、ヒナ鳥で試験し、ヒナ鳥で活性なある種の化合物を雌および雄のビーグル犬に単回用量で投与し、少なくとも４時間睡眠ポリグラフにより検討を行った。
【００４６】
ヒナ鳥の実験プロトコール
Couvoir Gauguet, 44 Le PinのＪＡ ６５７ヒナ鳥を、２５±２℃に温度調節して１２時間の日光と１２時間の暗闇との明暗の交互プログラムに少なくとも６日間慣らした。それらに自由に食餌を与え、試験日に平均体重が１００±１０ｇである３匹の群で飼育器中で試験化合物を与えた。この種のその齢では、有効な髄膜（血液−脳）関門はない。試験生成物を、溶液または水性懸濁液（Tween 80 １滴／ｍｌ）で３用量（１、３および１０ｍｇ／ｋｇ）で３匹のヒナ鳥の２バッチにそれぞれ筋肉内（ＩＭ）に投与し、９０分間観察した。それぞれの試験種（１８飼育器）について、注射用製剤の代わりに同容積（０．２ｍｌ ＩＭ）の水を投与するネガティブコントロールを少なくとも１バッチ用いた。
【００４７】
９０分間の観察期間中に、ヒナ鳥に１５分毎に一杯になった飼槽を見せることによって強く刺激し、５分毎にその期間の警戒態勢の状態に相当する下記の５段階の状態：
あちこち移動する、座ったままで警戒、眠たげ、静止、睡眠様状態の中から等級を付ける。検討を行ったパラメーターは、時間対投与と睡眠の最初の段階の間に経過した非活動状態（ＴＡ）、最初の睡眠の時間（ＴＳ）、およびその期間中の総鎮静時間（Ｔｓｅｄ）を、分およびその期間の％（Ｓｅｄ）として表したものであった。
【００４８】
異なる日に行った試験の結果を比較するため、試験コントロールと比較した最初の睡眠の時間ＴＳの伸長を記録した。
【００４９】
結果
同齢の試験に今日されていないヒナ鳥では、覚醒−睡眠サイクルは一日中２０〜３０分間継続する。従って、（２０種類の中）少なくとも１１種類の化合物では、１ｍｇの用量から、２０分を上回る最初の睡眠時間ＴＳによって示されるように運動活性の著しい減少が誘発された。
【００５０】
一層高用量では、この範疇の試験生成物の数は、３〜１０ｍｇ／ｋｇに対して１８／２０〜２０／２０に変化した。
【００５１】
試験化合物の大半には明らかなポジティブな用量−効果関係があり、用量を増加すると、非活動状態の開始が短くなる。
【００５２】
９０分間に対して、プラシーボを用いて観察したものと比較した鎮静時間の差は、１ｍｇ／ｋｇの用量では２種類の化合物について、３ｍｇ／ｋｇでは４種類の化合物について、および１０ｍｇ／ｋｇでは１２種類の化合物について５２分間を上回った。
【００５３】
【表２】
Figure 2004535399
【００５４】
【表３】
Figure 2004535399
【００５５】
【表４】
Figure 2004535399
【００５６】
イヌについての実験プロトコール
睡眠ポリグラフ試験を、シリーズからの３種類の生成物のそれぞれについて、HARLAN, 03 Gannatの免許を有するブリーダーから雌および雄の６頭の成犬について、脳の運動ニューロンに面している洞を通って前頭骨と接触している試験期間中に外科的に移植したステンレススチール電極を用いて行った。Tafani, Valin et alによって適用されたNishino et alの方法は、別途報告している。これは、眼の運動についての２種類の軌跡であって、筋肉運動（項部筋肉の求心性電極）についての１本の軌跡と、２本の脳波記録(EEG)の軌跡を記録することを含んでなる。デジタルEEG軌跡は、０、１６または４８mg（すなわち、平均して、生活体重の０、１および３mg/kg）の試験生成物を含む00 ゲルールを投与した後４時間Nicollet Schwarzerポリグラフなど(DELTAMED Coherence 2 and 3, MEI Galileo NT)を用いて記録した。
【００５７】
それぞれのイヌを、SHOR-LINE型の１ｍ２であって高さが８０ｃｍの観察ケージに１週間の順化の後に、１日２回２日間にわたって午前または午後に４時間観察した。それぞれのイヌについて、観察は常に同じ時間に開始した。えさは、観察開始の３０分前に与えた。
【００５８】
睡眠ポリグラフの軌跡は、それぞれ連続的な３０秒間について少なくとも４段階、すなわち覚醒、催眠、遅延睡眠、およびパラ睡眠を区別することができた。最初の無警戒症状のそれぞれの出現の潜伏期と２時間当たりの各段階の期間を、それぞれのイヌについて記録した。平均値を比較することによって、睡眠の微小構造についての試験生成物の効果を検討することができた。
【００５９】
結果
潜伏時間：表 V 〜 VII ：
【００６０】
【表５】
Figure 2004535399
【００６１】
【表６】
Figure 2004535399
【００６２】
【表７】
Figure 2004535399
【００６３】
３種類の試験生成物は、最初の催眠の潜伏期の明らかな減少を示し、これは、例１の生成物について３ｍｇ／ｋｇの用量で一層明らかである。最初の遅延睡眠症状（ＥＥＧ軌跡でのスパイクを特徴とする）の潜伏期は、全般的試験生成物と比較してはんぶんであった。
【００６４】
３種類の化合物は、正の催眠効果を誘発する。
【００６５】
それぞれの警戒段階で経過した時間：表VIII〜X
【００６６】
【表８】
Figure 2004535399
【００６７】
【表９】
Figure 2004535399
【００６８】
【表１０】
Figure 2004535399
【００６９】
４時間の観察にわたって、特に３種類の化合物について３ｍｇ／ｋｇの用量について、警戒時間の減少傾向が観察された。この警戒の減少は、本質的には遅延睡眠とパラ睡眠段階の増加によって達成された。
【００７０】
観察された効果は、特に１ｍｇ／ｋｇの用量については最初の２時間中に一層明らかになり、これは生成物の排泄反応速度論に相当することができた。
【００７１】
３種類の化合物は、催眠特性を示す。
【００７２】
既知化合物とは対照的に、催眠比率にもまたは無警戒期間におけるパラ睡眠の比率にも変更はなかった。
【００７３】
本発明のイミダゾピリドインドール誘導体はいずれも、少なくとも２つの動物種の中枢神経系に薬理活性を示した。それらは、警戒態勢を減少し、睡眠の開始を促進する（正の催眠効果）。ヒナ鳥とイヌでは、警戒活性が減少した。この後者の種では、睡眠の超微細構造に変更はない。従って、それらは、薬剤、特に睡眠薬として有用である。

Claims (8)

  1. 下記一般式（Ｉ）のジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン化合物、その異性体、および薬学上許容可能な酸とのその付加塩：
    Figure 2004535399
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一でもまたは異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、線状もしくは分岐状トリハロゲノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、線状もしくは分岐状トリハロゲノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、線状もしくは分岐状ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、アリール基、線状もしくは分岐状アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、カルボキシル基、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ基、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基、アリールオキシ基、または、線状もしくは分岐状アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基であり、
    Ｒ５は、水素原子、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、または線状もしくは分岐状アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
    Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なっており、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、線状もしくは分岐状トリハロゲノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、線状もしくは分岐状トリハロゲノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、線状もしくは分岐状ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、アリール基、線状もしくは分岐状アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、カルボキシル基、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ基、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基、アリールオキシ基、または、線状もしくは分岐状アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基である）、
    ただし、一般式(I)中、Ｒ１〜Ｒ６が水素原子であり、Ｒ７がＣＨ３基またはフェニル基である、化合物を除く。
  2. Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素原子であり、
    Ｒ６およびＲ７が、独立して水素、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、またはアリール基、特にフェニル基であり、
    Ｒ５が、水素原子であるか、または線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（フッ素、塩素または臭素）、線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基、または線状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 下記の化合物から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物：
    ３，１１−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
    ８−メトキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
    ８−メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン、
    ８−メトキシ−３−メチル−１−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン、
    １−エチル−８−メトキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン、
    ８−メトキシ−３−イソプロピル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン、
    ８−メトキシ−３−プロピル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン、
    ８−メトキシ−１１−メチル−３−プロピル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
    ８−メトキシ−３，１１−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
    ８−ヒドロキシ−３，１１−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
    ８−ヒドロキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
    ３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
    ８−クロロ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
    ８−メトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリン、
    １１−メチル−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
    ８−クロロ−３，１１−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
    ８−クロロ−３−メチル−１１−エチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
    ３，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
    ３，８，１１−トリメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
    １１−エチル−３，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
    ８−フルオロ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
    ８−ブロモ−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
    ８−フルオロ−３，１１−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
    ８−フルオロ−１１−エチル−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート、
    ８−ブロモ−１１−エチル−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］−β−カルボリンメタンスルホネート。
  5. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    式(II)：
    Figure 2004535399
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）に示した意味を有する）
    の化合物を、ペプチドカップリング合成条件下で、式(III)：
    Figure 2004535399
    （式中、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）で定義した通りである）
    の化合物と反応させて、式(IV)：
    Figure 2004535399
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記で定義した通りである）
    の化合物を生成させ、式(IV)の化合物をトルエンのような溶媒中でオキシ塩化リンの存在下にて処理して、式（Ｉ）：
    Figure 2004535399
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記で定義した通りである）
    の化合物を生成させ、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を、薬学上許容可能な酸を用いてそれらの付加塩に転換することを含んでなる、方法。
  6. 活性成分としての、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種または薬学上許容可能な酸とのその付加塩の一つを、１種類以上の毒性がなく且つ薬学上許容可能な賦形剤または不活性ビヒクルと、組み合わせて含んでなる、医薬組成物。
  7. 薬剤としての、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 催眠薬としての、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
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