JP2004533457A - Tricyclic compounds useful as angiotensin II agonists - Google Patents
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Abstract
式中のX1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R4およびR5が明細書中に記載の意味を有する式(I)の化合物およびその薬剤として許容される塩を提供しており、これらの化合物は、AT2受容体の選択的アゴニストとして、したがって特に、消化不良、IBSおよびMOFなどの消化管状態ならびに心臓血管障害の治療で使用することができる。Wherein X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Z 1 , Z 2 , R 4 and R 5 have the meanings described in the description ( The present invention provides compounds of I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, which compounds are selective agonists of the AT2 receptor and, thus, in particular, indigestion, gastrointestinal conditions such as IBS and MOF and cardiovascular disorders Can be used in the treatment of
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の薬剤として有効な化合物、特にアンギオテンシンII(AngII)アゴニスト、さらに特にはAngII2型受容体(後記では、AT2受容体)のアゴニスト、なかでもこの受容体に選択的に結合するアゴニストである化合物に関する。本発明はさらに、薬剤としてのこのような化合物の使用、これを含有する薬剤組成物およびこれを製造する合成経路に関する。
【背景技術】
【０００２】
体内ホルモンAngIIは、直鎖オクタペプチド(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8)であり、レニン-アンギオテンシン系(RAS)の活性成分である。レニンおよびアンギオテンシン変換酵素(ACE)によるプロホルモンアンギオテンシノゲンの逐次処理により、これは産生される。
【０００３】
レニン-アンギオテンシン系(RAS)は、血圧、体液および電解質ホメオスタシスの調整で重要な役割を果たす。AngIIは、腎臓、副腎、心臓、血管、脳、胃腸管および生殖器を含む多くの臓器でこれらの生理学的作用を及ぼす(de Gasparo et al., Pharmacol. Rev.(2000)52, 415-472)。
【０００４】
AngII受容体の2つの主な群が同定されていて、1型受容体(後記では、AT1受容体)およびAT2受容体と称される。
【０００５】
AT1受容体は、たいていの臓器で発現され、大部分のAngII生体効果の原因と考えられる。胎児組織、成人卵巣、副腎髄質および膵臓では、AT2受容体は、AT1受容体よりも優勢である。脳および子宮では、均等な分布が報告されている(Ardaillou, J.Am.Soc. Nephrol., 10, S30-39(1999))。
【０００６】
成人個人でのいくつかの研究から、AngII刺激後の応答の変調で、AT2受容体の活性化は、AT1受容体に仲介される効果に対して反対の効果を有することが証明されているようである。
【０００７】
AT2受容体は、アポトーシスおよび細胞増殖の阻害に関連していることも判明している(前記のde Gasparo et al.参照)。さらにこれは、血圧調整で役割を有するようである。たとえば、AT2受容体を欠いた遺伝子導入マウスでは、その血圧が上昇することが判明している。さらに、AT2受容体は、探索行動、疼痛感受性および体温調節に関わることが推測されている。
【０００８】
AT2受容体の発現は、血管損傷などの病的環境の間に、創傷治癒および心不全を増大させることも判明している(前記のde Gasparo et al.参照)。
【０００９】
AT2受容体のアゴニズムの予測される薬物効果は、前記のde Gasparo et al.に一般的に記載されている。
【００１０】
最近では、AT2受容体アゴニストは、消化不良および過敏性腸症候などの消化管の障害さらに多臓器不全を治療および/または予防する際に強力な有効性を有することが判明している(国際特許出願WO99/43339号参照)。
【００１１】
AngIIアンタゴニスト(AT1および/またはAT2受容体に結合する)は、特にヨーロッパ特許出願EP第409332号、EP第512675号;国際特許出願WO第94/27597号、WO第94/02142号、WO第95/23792号およびWO第94/03435号;US特許第5091390号、同第5177074号、同第5412097号、同第5250521号、同第5260285号、同第5376666号、同第5252574号、同第5312820号、同第5330987号、同第5166206号、同第5932575号、同第5240928号に記載されている。AngIIアゴニスト、特にAT2受容体アゴニストは、これらの文献のいずれでも考慮されていない。
【００１２】
国際特許出願WO第00/68226号およびUS特許第6235766号は、メチレン橋を介してフェニルチオフェン成分に結合している置換イミダゾリル基を含む化合物を、アンギオテンシン-(1-7)受容体のアゴニストとして開示している。国際特許出願WO第01/44239号は、ビフェニルスルホンアミド化合物を、組み合わされたアンギオテンシンおよびエンドセリン受容体アンタゴニストとして開示している。AngII受容体アゴニストとしての化合物の使用は、これらの文献のいずれでも、明記または示唆されていない。
【００１３】
米国特許第5444067号は、メチレン橋を介してフェニルチオフェン成分に結合している5,7-ジメチル-2-エチルピリジノイミダゾリル基を含む化合物を、AT2受容体アゴニストとして開示している。非置換イミダゾール含有化合物の使用は、明記または示唆されていない。
【００１４】
ここに記載のものとは構造的に類似していないペプチドおよび非ペプチドAT2受容体アゴニストおよびその可能な使用がたとえば、国際特許出願WO第00/38676号、WO第00/56345号、WO第00/09144号、WO第99/58140号、WO第99/52540号、WO第99/46285号、WO第99/45945号、WO第99/42122号、WO第99/40107号、WO第99/40106号、WO第99/39743号、WO第99/26644号、WO第98/33813号、WO第00/02905号およびWO第99/46285号;米国特許第5834432号;および日本特許出願第143695号に記載されている。
【非特許文献１】
de Gasparo et al., Pharmacol.Rev.(2000)52, 415-472頁
【非特許文献２】
Ardaillou, J.Am.Soc. Nephrol., 10, S30-39(1999)
【特許文献１】
国際特許出願WO99/43339号
【特許文献２】
EP第409332号
【特許文献３】
EP第512675号
【特許文献４】
WO第94/27597号
【特許文献５】
WO第94/02142号
【特許文献６】
WO第95/23792号
【特許文献７】
WO第94/03435号
【特許文献８】
US特許第5091390号
【特許文献９】
US特許第5177074号
【特許文献１０】
US特許第5412097号
【特許文献１１】
US特許第5250521号
【特許文献１２】
US特許第5260285号
【特許文献１３】
US特許第5376666号
【特許文献１４】
US特許第5252574号
【特許文献１５】
US特許第5312820号
【特許文献１６】
US特許第5330987号
【特許文献１７】
US特許第5166206号
【特許文献１８】
US特許第5932575号
【特許文献１９】
US特許第5240928号
【特許文献２０】
WO第00/68226号
【特許文献２１】
US特許第6235766号
【特許文献２２】
WO第01/44239号
【特許文献２３】
US特許第5444067号
【特許文献２４】
WO第00/38676号
【特許文献２５】
WO第00/56345号
【特許文献２６】
WO第00/09144号
【特許文献２７】
WO第99/58140号
【特許文献２８】
WO第99/52540号
【特許文献２９】
WO第99/46285号
【特許文献３０】
WO第99/45945号
【特許文献３１】
WO第99/42122号
【特許文献３２】
WO第99/40107号
【特許文献３３】
WO第99/40106号
【特許文献３４】
WO第99/39743号
【特許文献３５】
WO第99/26644号
【特許文献３６】
WO第98/33813号
【特許文献３７】
WO第00/02905号
【特許文献３８】
WO第99/46285号
【特許文献３９】
米国特許第5834432号
【特許文献４０】
日本特許出願第143695号
【特許文献４１】
英国特許出願GB第2281298号
【非特許文献３】
J W F McOmie(Plenum Press, 1973)により編集された"Protective Groups in Organic Chemistry"
【非特許文献４】
"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
しかしながら、特に前記の状態に有用性があると期待される有効および/または選択的なAT2受容体アゴニストに対する必要性は残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明では、式Iの化合物またはその薬剤として許容される塩
【００１７】
【化１】
［上式中、
X1およびX2の一方は、-N-を表し、他方は、-C(R1)-を表し;
X3は、-N-または-C(R2)-を表し;
X4は、-N-または-C(R3)-を表し;
R1、R2およびR3は独立に、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキルまたはハロを表し;
ただし、X1が-C(R1)-を表し、X3が-C(R2)-を表し、かつX4が-C(R3)-を表す場合には、R1は、Hを表し;
Y1、Y2、Y3およびY4は独立に、-CH-または-CF-を表し;
Z1は、-CH-、-O-、-S-、-N-または-CH=CH-を表し;
Z2は、-CH-、-O-、-S-または-N-を表し;
ただし、
(a) Z1およびZ2は、同じでなく;
(b) Z1が-CH=CH-を表す場合には、Z2は、-CH-または-N-のみを表し;
(c) Z1が-CH=CH-を表し、Z2が-CH-を表す特別な場合を除いて、Z1およびZ2の一方が-CH-を表す場合、他方は、-O-または-S-を表し;
R4は、-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6、-C(O)N(H)S(O)2R6を表すか、Z1が-CH=CH-を表す場合には、R4は、-N(H)S(O)2N(H)C(O)R7または-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7を表してもよく；
R5は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキルまたはジ-C1〜C3-アルキルアミノ-C1〜C4アルキルを表し；
R6は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキル、C1〜C3アルコキシ-C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノまたはジ-C1〜C6アルキルアミノを表し；
R7は、C1〜C6アルキルを表す］を提供し、これらの化合物および塩を後記では一緒に、「本発明の化合物」と称する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
薬剤として許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。慣用の手段、たとえば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形と、1当量または複数当量の適切な酸または塩基とを場合によって溶剤中で、または塩が不溶性である媒体中で反応させ、続いて、標準的な技術(たとえば、真空中または凍結乾燥により)を使用して前記の溶剤または前記の媒体を除去することにより、このような塩を生じさせることができる。たとえば、適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形の本発明の化合物の対イオンを他の対イオンと交換することにより、塩を調製することもできる。
【００２０】
特に記載のない限り、アルキル基ならびにアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルアミノアルキル基のアルキル部分はここで定義するように、直鎖であってよいか、十分な数(即ち最低3個)の炭素原子がある場合には分枝鎖および／または環式であってよい。さらに、十分な数の(即ち最低4個)の炭素原子がある場合には、このような基は、部分環式/非環式であってもよい。このようなアルキル基ならびにアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルアミノアルキル基のアルキル部分は、飽和していてよいか、十分な数の(即ち最低2個)の炭素原子がある場合には、不飽和であってよい。特に記載のない限り、このような基は、1個または複数のハロ原子、特にフルオロ原子で置換されていてもよい。
【００２１】
疑念のないように言い添えると、アルコキシおよびアルコキシアルコキシ基は、基中の酸素原子を介して分子の残りに結合していて、アルキルアミノ基は、その基のアミノ部分の窒素原子を介して分子の残りに結合していて、アルキルアミノアルキルおよびアルコキシアルキル基は、その基のアルキル部分を介して分子の残りに結合している。
【００２２】
ここで使用する場合、「ハロ」との用語には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【００２３】
置換基Y1、Y2、Y3およびY4を含む好ましい環系には、フェニル基が含まれる。疑念のないように申し添えると、基Z1およびZ2を含む式Iの化合物中の環系は、実際に芳香族である。場合によって、たとえば、Z1およびZ2の1個または複数が-CH-または-N-を表す場合には、付加的なH原子が、CH基またはN原子に必ず結合して、原子価の法則に準拠することを保証しうることは、当業者には理解されるであろう。Z1およびZ2を含有する好ましい環系には、オキサゾール基、チアゾール基、フェニル基、ピリジニル基、チオフェニル基およびフラニル基が含まれる。
【００２４】
これに関連して、本発明の化合物は、互変異性を示すことがある。すべての互変異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
本発明の化合物は、1個または複数の不斉炭素原子も含有し、したがって、光学的および/またはジアステレオ異性を示すことがある。慣用の技術、たとえば、クロマトグラフィまたは分別結晶化を使用して、ジアステレオ異性体を分離することができる。慣用の、たとえば分別結晶化またはHPLC技術を使用する化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することにより、さまざまな立体異性体を単離することができる。もしくは、ラセミ化またはエピマー化をもたらさない条件下に、適切な、場合によって活性な出発材料を反応させることにより、またはたとえばホモキラル酸を用いて誘導体化し、続いて慣用の手段(たとえばHPLC、シリカ上でのクロマトグラフィ)によりジアステレオ誘導体を分離することにより、所望の光学異性体を調製することができる。すべての立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２６】
本発明の好ましい化合物には、
(i) X1が-C(R1)-を表す場合に:
(a) X3が、-C(R2)-を表し、X4が、-N-を表すか;
(b) X3およびX4の両方が、Nを表すか;
(c) X3が、-C(R2)-を表し、X4が、-C(R3)-を表すか;あるいは
(ii) X1が-N-を表す場合に、
(a) X3が、-N-を表すか;
(b) X3が、-C(R2)-を表し、X4が、-C(R3)-を表す、化合物が含まれる。
【００２７】
前記の(i)(a)の場合に、R1が、Hを表すのが、さらに好ましい。
【００２８】
前記の(ii)(a)の場合に、X4が-C(R3)-を表す場合に、R3がHを表すのが、さらに好ましい。
【００２９】
式Iの好ましい化合物には、
R1が、エチルなどのC1〜C3アルキル、-CF3または特に、Hを表し;
R2が、メチルなどのC1〜C3アルキル、ハロまたは特に、Hを表し;
R3が、C1〜C3アルキル、ハロまたは特に、Hを表し;
Y1、Y2、Y3およびY4がすべて、-CH-を表し;
Z1が、-S-または-CH=CH-を表し;
Z2が、-CH-を表し;
R4が、S(O)2N(H)C(O)R6を表し;
R5が、n-ブチルまたは特に、イソブチルを表し;
R6が、n-ブトキシメチル、イソ-ブトキシおよび特に、n-ブトキシを表す化合物が含まれる。
【００３０】
置換基X1、X2、X3およびX4を含む好ましい環系には、ピラゾール基、イミダゾール基、1,2,4-トリアゾール基およびテトラゾール基が含まれる。
【００３１】
挙げることができる本発明の化合物には、X1、X3およびX4がすべて、-CH-を表し、Y1、Y2、Y3およびY4がすべて、-CH-を表し、Z1が、-CH=CH-または特に、-S-を表し、Z2が、-CH-を表し、R5が、n-ブチルまたは特に、イソブチルを表す場合に、R4が、-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、ここで、R6が、-O-イソプロピル(即ち、イソ-プロポキシ)、-O-イソブチル(即ち、イソ-ブトキシ)、-CH2-O-n-ブチル(即ち、n-ブトキシメチル)または特に、-O-n-ブチル(即ち、n-ブトキシ)を表す化合物が含まれる。
【００３２】
挙げることができる本発明の化合物には、X1、X3およびX4がすべて、-CH-を表し、Y1、Y2、Y3およびY4がすべて、-CH-を表し、Z1が、-CH=CH-または-S-を表し、Z2が、-CH-を表し、R5が、n-ブチルまたはイソブチルを表す場合に、R4が、-S(O)2N(H)C(O)R6を表さず、ここで、R6が、-O-イソプロピル、-O-イソブチル、-CH2-O-n-ブチルまたは-O-n-ブチルを表す化合物が含まれる。
【００３３】
さらに、挙げることができる本発明の化合物には、
R4が、-S(O)2N(H)S(O)2R6を表さず;
R5が、ジ-C1〜C3アルキルアミノ-C1〜C4-アルキルを表さず;
R6が、C1〜C3アルコキシ-C1〜C6アルコキシを表さない
化合物が含まれる。
【００３４】
本発明のさらに好ましい化合物には、後記の実施例の化合物が含まれる。
【００３５】
たとえば、後記のような当業者によく知られている技術に従い、式Iの化合物を調製することができる。
【００３６】
本発明のもう1つの態様では、式Iの化合物を調製するための方法を提供しており、この方法は、
(i) 式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6または-S(O)2N(H)S(O)2R6を表し、R6が前記と同様に定義される式Iの化合物では、たとえば周囲室温またはそれ以上(たとえば、60〜70℃まで)で、適切な塩基(たとえば、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジ-イソプロピルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、水酸化ナトリウムまたはこれらの混合物)および適切な溶剤(たとえばピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼンまたはトリエチルアミンの存在下に、式IIの化合物:
【００３７】
【化２】
[上式中、X1、X2、X3、X4、Y1 、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2およびR5は、前記と同様に定義される]を、式IIIの化合物:
【００３９】
R6GL1 III
[上式中、Gは、C(O)またはS(O)2(適切には)を表し、L1は、ハロ(たとえば、クロロまたはブロモ)などの適切な脱離基を表し、R6は、前記と同様に定義される)]と反応させるステップ。式中のGがC(O)である式IIIの化合物での好ましい塩基/溶剤系には、ピロリジノピリジン/ピリジン、ピロリジノピリジン/トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン/ピリジンまたはジメチルアミノピリジン/トリエチルアミンが含まれる。式中のGがS(O)2である式IIIの化合物での好ましい塩基/溶剤系には、NaOH/THFが含まれる;
(ii) 式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がC1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキルを表す式Iの化合物では、たとえば、前記のプロセスステップ(i)に記載の条件と同様の条件下に、適切なカップリング剤(たとえば、1,1'-カルボニル-ジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたは2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロカーボネート)、適切な塩基(前記のプロセスステップ(i)で記載したような)および適切な溶剤(前記のプロセスステップ(i)で記載したような)の存在下に、前記と同様に定義される式IIの化合物を、式IVの化合物
【００４０】
R6aCO2H IV
[上式中、R6aは、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキルを表す]とカップリングさせるステップ;
(iii) 式中のR4が-C(O)N(H)S(O)2R6を表し、R6が前記と同様に定義される式Iの化合物では、たとえば、適切なカップリング剤(前記のプロセスステップ(ii)に記載のもののような)の存在下に、式中のR6がC1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキルを表す式Iの化合物を調製するために前記した条件と同様の反応条件下に、式Vの化合物:
【００４１】
【化３】
[上式中、X1、X2、X3、X4、Y1 、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2およびR5は、前記と同様に定義される]を、式VIの化合物:
【００４３】
R6S(O)2NH2 VI
[上式中、R6は、前記と同様に定義される]とカップリングさせるステップ;
(iv) 式中のR4が-C(O)N(H)S(O)2R6を表し、R6が前記と同様に定義される式Iの化合物では、たとえば、約50℃で、適切な塩基(たとえば、水素化ナトリウム)および適切な有機溶剤(たとえば、THF)の存在下に、式VIIの化合物:
【００４４】
【化４】
[上式中、X1、X2、X3、X4、Y1 、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2およびR5は、前記と同様に定義される]を、式VIIIの化合物:
【００４６】
R6S(O)2Cl VIII
[上式中、R6は、前記と同様に定義される]とカップリングさせるステップ;
(v) 式中のR4が-N(H)S(O)2N(H)C(O)R7を表し、R7が前記と同様に定義される式Iの化合物では、たとえば室温または室温付近で、適切な塩基(たとえば、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミン)および適切な有機溶剤(たとえばベンゼンまたはジクロロメタン)の存在下に、式IXの化合物:
【００４７】
【化５】
[上式中、X1、X2、X3、X4、Y1 、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2およびR5は、前記と同様に定義される]を、式Xの化合物:
【００４９】
R7C(O)N(H)S(O)2Cl X
[上式中、R7は、前記と同様に定義される]と反応させるステップ;
(vi) 式中のR4が-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7を表し、R7が前記と同様に定義される式Iの化合物では、たとえば室温または室温付近で、適切な有機溶剤(たとえばジクロロメタン)の存在下に、前記で定義された式IXの化合物を、式XIの化合物:
【００５０】
R7S(O)2N(H)C(O)ORX XI
[上式中、Rxは、C1〜C2アルキルを表し、R7は、前記と同様に定義される]と反応させるステップ;
(vii) 式中のR4が-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7を表し、R7が前記と同様に定義される式Iの化合物では、たとえば室温または室温付近で、適切な有機溶剤(たとえばジクロロメタン)の存在下に、前記で定義された式IXの化合物を、式XIIのイソシアネート化合物:
【００５１】
R7S(O)2NCO XII
[上式中、R7は、前記と同様に定義される]と反応させるステップ;
(viii) 式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がC1〜C6アルキルアミノを表す式Iの化合物では、たとえば室温または室温付近で、適切な塩基(たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)および適切な有機溶剤(たとえばアセトンまたはアセトニトリル)の存在下に、前記で定義された式IIの化合物を、式XIIIのイソシアネート化合物:
【００５２】
R6bNCO XIII
[上式中、R6bは、C1〜C6アルキルを表す]と反応させるステップ;または
(ix) 式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がジ-C1〜C6アルキルアミノを表す式Iの化合物では、たとえば室温以上(たとえば、70℃から100℃)で、適切な有機溶剤(たとえばトルエン)の存在下に、式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がC1〜C6アルコキシを表す式Iの対応する化合物を、式XIVのアミン:
【００５３】
R６ｃN(H)R6d XIV
[上式中、R6cおよびR6dは独立に、C1〜C6アルキルを表す]と反応させるステップを含む。
【００５４】
適切なカップリング触媒系(たとえば、Pd(PPh3)4またはPd(OAc)2/リガンド(ここで、リガンドはたとえば、PPh3、P(o-Tol)3または1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンであってよい)などのパラジウム触媒)および適切な塩基(たとえば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジ-イソプロピルアミン)、さらに適切な溶剤系(たとえば、トルエン、エタノール、ジメトキシメタン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジオキサンまたはこれらの混合物)の存在下に、式XVの化合物またはそのN-保護誘導体
【００５５】
【化６】
[上式中、
R5、Z1およびZ2は、前記と同様に定義される]を、式XVIの化合物
【００５７】
【化７】
[上式中、
L2は、トリメチルスルホネートなどの適切な脱離基またはヨードまたはブロモなどのハロを表し、X1、X2、X3、X4、Y1 、Y2、Y3およびY4は、前記と同様に定義される]と反応させることにより、式IIの化合物を調製することができる。式XVの化合物の保護形を使用する場合、この反応の後に、たとえば後記のような標準的な条件下に、SO2NH基の脱保護を行うことができる。
【００５９】
もしくは、たとえば室温付近またはそれ未満で、適切な塩基(たとえば、水酸化カリウム)および適切な有機溶剤(たとえばDMSO)の存在下に、式XVIIの化合物
【００６０】
【化８】
[上式中、
X1、X2、X3およびX4は前記と同様に定義される]を式XVIIIの化合物またはそのN-保護誘導体
【００６２】
【化９】
[上式中、
Y1 、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R5およびL1は前記と同様に定義される(L1は特に、ブロモを表してよい]とを反応させることにより、式IIの化合物を調製することができる。式XVIIIの化合物の保護されている形を使用する場合、この反応に、たとえば後記のような標準的な条件下に、SO2NH基の脱保護を続けることができる。加えて、式中のZ1が-CH=CH-であり、Z2が-CH-である式IIの化合物をたとえば、特にUS特許第5312820号に記載のプロセスに従い、またはそれと同様に調製することができる。さらに、式中のZ1が-S-であり、Z2が-CH-である式IIの化合物をたとえば、特にUK特許出願GB第2281298号に記載のプロセスに従い、またはそれと同様に調製することができる。
【００６４】
たとえば、標準的な酸化条件下に、過マンガン酸カリウムまたは酸化クロム(VI)などの適切な酸化剤の存在下に、式XIXの化合物
【００６５】
【化１０】
[上式中、
X1、X2、X3、X4、Y1 、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2およびR5は、前記と同様に定義される]を酸化させることにより、式Vの化合物を調製することができる。
【００６７】
たとえば、式IIの化合物を調製するための前記の条件(第1プロセス)と同様の条件下に、前記で定義された式XVIの化合物を、(式VIIの化合物の場合には)式XXの化合物
【００６８】
【化１１】
または(式IXの化合物の場合には)式XXIの化合物
【００７０】
【化１２】
[上式中、いずれの場合にも
Z1、Z2およびR5は、前記と同様に定義される]またはそれらのN-保護誘導体と反応させることにより、式VIIおよびIXの化合物を調製することができる。式XXおよびXXIの化合物の保護された形を使用する場合には、これらの反応に、標準的な条件下に、NH-基の脱保護を続けることができる(たとえば、酸加水分解)。
【００７２】
標準的な技術により、たとえば、式IIの化合物の調製(第2プロセス)に関して前記された条件と同様の条件下に、前記で定義された式XVIIの化合物を、式XXIIの化合物
【００７３】
【化１３】
[上式中、
Y1 、Y2、Y3、Y4、L1およびL2は、前記と同様に定義される]と反応させることにより、式XVIの化合物を調製することができる。
【００７５】
式XVIIIの化合物は、当技術分野では知られている。たとえば、これは、特にUS特許第5312820号、UK特許出願GB第2281298号に記載のプロセスに従い、またはこれと同様に、および/または式IIの化合物の調製(第1プロセス)に関して前記で定義した条件と同様の条件下に、前記で定義した式XVの化合物を式XXIIIの化合物
【００７６】
【化１４】
[上式中、
Y1 、Y2、Y3、Y4およびL2は、前記と同様に定義される]と反応させ、引き続き、生じた中間体中のOH基を適切な脱離基L1(たとえば、L1がブロモである場合、室温またはその付近で、塩基(たとえばトリフェニルホスフィン)および適切な有機溶剤(たとえばDMF)の存在下に、CBr4との反応により変換を実施することができる)に変えることにより、調製することができる。
【００７８】
式IIの化合物の調製(第1プロセス)のために前記された条件と同様の条件下に、前記で定義された式XVIの化合物を、式XXIVの化合物またはその保護された(アルデヒド部分で)誘導体
【００７９】
【化１５】
[上式中、
Z1、Z2およびR5は前記と同様に定義される]と反応させることにより、式XIXの化合物を調製することができる。式XXIVの化合物の保護された形を使用する場合、この反応に、標準的な条件(たとえば酸性加水分解)下にCHO-基の脱保護を続けることができる。
【００８１】
式XXV
【００８２】
【化１６】
［上式中、
RYは、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-NH2または-CHO(適切には)を表し、R5、Z1およびZ2は、前記と同様に定義される］の対応する化合物またはその適切な保護された誘導体を、-B(OH)2を適切な環系に導入することができる試薬系と反応させることにより、式XV、XX、XXIおよびXXIVの化合物およびその保護された誘導体を調製することができる。適切な試薬系には、トリアルキルホウ酸エステル(たとえば、ホウ酸トリイソプロピル)が含まれる。このような反応はたとえば、低温(たとえば、-100℃から0℃、たとえば-80℃(-78℃など)および-10℃(-20℃など))で、適切な塩基(たとえば、n-ブチルリチウム)および適切な有機溶剤(たとえばTHF)の存在下に実施して、その後、酸性加水分解(たとえば、希HClの存在下に)することができる。
【００８４】
式XXVの化合物は、知られている技術を使用して入手することができる。たとえば:
(a) 式XXVI
【００８５】
【化１７】
[上式中、
Ryaは、-S(O)2NH2、-C(O)NH2または-CHOを表し、Z1およびZ2は前記と同様に定義される]の化合物またはその保護された誘導体を、式XXVII
【００８７】
R5L3 XXVII
[上式中、
L3は、適切な脱離基(トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネートあるいはブロモまたはヨードなどのハロ)を表し、R5は、前記と同様に定義される]の化合物と、たとえば室温未満(たとえば、約-35℃から約-85℃)で、適切な塩基(たとえば、n-ブチルリチウム)および適切な溶剤(たとえばTHF)の存在下に反応させることにより、式中のRyが-S(O)2NH2、-C(O)NH2または-CHOを表す式XXVの化合物およびその保護された誘導体を調製することができる。
【００８８】
(b) 式XXVIII
【００８９】
【化１８】
[上式中、R5、Z1およびZ2は前記と同様に定義される]の適切な化合物を、-S(O)2NH2基を適切な環系に導入するための適切な試薬(たとえば、適切な強塩基(たとえばブチルリチウム)の存在下にクロロスルホン酸または塩化チオニル)と反応させ、引き続き、生じた中間体を、アンモニアまたはその保護された誘導体(たとえば、t-ブチルアミン)と、当業者によく知られている条件下に反応させることにより、式中のRyが-S(O)2NH2を表す式XXVの化合物およびその保護された誘導体を調製することができる。
【００９１】
(c) 前記で定義された式XXVIIIの化合物を、式XXIX
【００９２】
RZN=C=O XXIX
[上式中、
Rzは、C1〜C6アルキル、たとえばt-ブチルを含むアルキルなどの適切な保護基を表す]の化合物と低温(たとえば-78℃から約0℃)で、適切な塩基(たとえば、n-ブチルリチウム)および適切な溶剤(THF)の存在下に反応させることにより、式中のRyが-C(O)NH2をあらわす式XXVの化合物の特定の保護された誘導体(たとえば、C1〜C6アルキル、たとえばt-ブチルなどのアルキル保護された誘導体)を調製することができる。
【００９３】
(d) 式XXX
【００９４】
【化１９】
[上式中、
R5、Z1およびZ2は前記と同様に定義される]の化合物を、アンモニアの保護された(たとえば、(たとえばC1〜C6)アルキル、t-ブチルなどで保護)誘導体と標準的なカップリング条件下に(たとえば、式Iの化合物の調製(プロセスステップ(iii))に関して記載された条件参照)反応させることにより、式中のRyが-C(O)NH2を表す式XXVの化合物の特定の保護された誘導体(たとえば、C1〜C6アルキル、たとえばt-ブチルなどのアルキル保護された誘導体)を調製することができる。式XXXの化合物は当技術分野で知られているか、標準的な技術で、たとえば、式中のRyが-CHOである式XXVの対応する化合物をたとえば、式Vの化合物を調製するために前記した条件下に酸化させることにより調製することができる。
【００９６】
(e) 式中のZ1が-CH=CH-を表し、Z2が-CH-を表す式XXVIIIの化合物を、ベンゼン環にアルデヒド基を導入するための適切な試薬系と(たとえば、TiCl4/CHCl3、SnCl4/CH2Cl2または1,3,5,7-アザアダマンタン/TFA)標準的な反応条件下に反応させ、引き続き(適切な場合には)、生じたベンズアルデヒドを標準的な条件下に保護することにより、式中のRyが-CHOであり、Z1が-CH=CH-を表し、Z2が-CH-を表す式XXVの化合物およびその保護された誘導体を調製することができる。
【００９７】
(f) 式中のZ1が-CH=CH-を表し、Z2が-CH-を表す式XXVIIIの化合物をニトロ化させ、引き続き、生じたニトロベンゼンを還元し、(適切な場合には)生じたアミノベンゼンを保護するが、その際、すべてのこのステップを標準的な条件下に実施することにより、式中のRyが-NH2であり、Z1が-CH=CH-を表し、Z2が、-CH-を表す式XXVの化合物およびそのN-保護された誘導体を調製することができる。
【００９８】
式III、IV、VI、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XVII、XXII、XXIII、XXVI、XXVII、XXVIIIおよびXXIXの化合物は、市販されているか、文献で知られているか、ここに記載のプロセスと同様に、または慣用の合成手順で、標準的な技術により、容易に入手可能な出発物質から、適切な試薬および反応条件で得ることができる。
【００９９】
本発明の化合物は、慣用の技術を使用して、その反応混合物から単離することができる。
【０１００】
前記および後記に記載のプロセスで、中間化合物の官能基を、保護基で保護しなければならないこともあることは、当業者には明らかであろう。
【０１０１】
保護するのが望ましい官能基には、スルホンアミド、アミド、アミノおよびアルデヒドが含まれる。スルホンアミド、アミドおよびアミノに適した保護基には、t-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)またはt-ブチルが含まれる。アルデヒドに適した保護基には、メタノールまたはエタノールなどのアルコールならびに1,3-プロパンジオールまたは好ましくは1,2-エタンジオールなどのジオール(環式アセタールを形成)が含まれる。
【０１０２】
前記のスキームでの反応の前またはその後に、官能基の保護および脱保護を行うことができる。
【０１０３】
当業者によく知られていて、後述する技術に従い、保護基を脱離することができる。たとえば、ここに記載の保護されている化合物/中間体を、標準的な脱保護技術を使用して、化学的に未保護の化合物に変えることができる(たとえば、トリフルオロ酢酸、硫酸、トルエンスルホン酸または三塩化ホウ素を使用して)。
【０１０４】
本発明の化合物を得るために、別のケースおよびいくつかのケースでは、より簡単に、前記の個々のプロセスステップを異なる順序で行うこともできるか、および/または個々の反応を全体経過中の異なる段階で行うこともできる(即ち、特別な反応に関連して前記したものとは異なる中間体に、置換基を加えるか、および/または化学的変換を行う)ことを当分野の技術者であれば理解されよう。これは、保護基の必要性をなくすか、必要なものとする。
【０１０５】
関連する化学のタイプによって、基を保護する必要性およびそのタイプが、さらに、合成を完了するための順序が求められる。
【０１０６】
保護基の使用は、J W F McOmie(Plenum Press, 1973)により編集された"Protective Groups in Organic Chemistry"および"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)に十分に記載されている。
【０１０７】
医学および薬学的使用
本発明の化合物は、薬理活性を有するので、有用である。したがって本発明の化合物は、薬剤と称される。
【０１０８】
本発明のもう1つの態様ではしたがって、薬剤として使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１０９】
特に、本発明の化合物は、たとえば下記の試験で証明されるように、AngIIのアゴニストであり、特に、AT2受容体のアゴニストであり、さらに特に、サブ-受容体(sub-receptor)の選択的アゴニストである。
【０１１０】
したがって本発明の化合物は、AngIIの体内産生が不足しているか、および/またはAngIIの効果の増大が望ましいか、必要とされる状態で有用であると期待される。
【０１１１】
さらに本発明の化合物は、AT2受容体が発現され、その刺激が望ましいか、必要とされる状態で有用であると期待される。
【０１１２】
さらに本発明の化合物は、血管収縮、細胞成長および/または分化の増大、心臓血管収縮性の増大、心臓血管肥大の増大および/または体液および電解質停滞の増大を特徴とする状態の治療で必要とされる。
【０１１３】
さらに本発明の化合物は、ストレス関連疾患の治療で、および/または微小循環および/または粘膜保護メカニズムの改善で必要とされる。
【０１１４】
したがって、本発明の化合物は、前記のような特徴を有し、たとえば、胃腸管、心臓血管系、呼吸器官、腎臓、眼、雌生殖器(排卵)系または中枢神経系(CNS)のものである障害を治療する際に有用であると予測される。
【０１１５】
挙げられる胃腸管の障害には、食道炎、バレット食道、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良(非潰瘍性消化不良を含む)、胃-食道逆流、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、膵炎、肝障害(肝炎など)、胆嚢疾患、多臓器不全(MOF)および敗血症が含まれる。挙げられる他の胃腸管疾患には、口内乾燥症、胃炎、胃不全麻痺、胃酸過多症、胆道管(bilary tract)の障害、コエリシア(coelicia)、クローン病、潰瘍性大腸炎、下痢、便秘、疝痛、嚥下障害、嘔吐、悪心、消化不良およびシェーグレン症候群が含まれる。
【０１１６】
挙げられる呼吸器の障害には、ぜん息、閉塞性肺疾患(慢性閉塞性肺疾患など)、肺実質炎、肺高血圧症、成人呼吸窮迫症候群などの炎症性障害が含まれる。
【０１１７】
挙げられる腎臓の障害には、腎不全症、腎炎および腎性高血圧症が含まれる。
【０１１８】
挙げられる眼の障害には、糖尿病性網膜症、早発性網膜症および網膜微小血管新生が含まれる。
【０１１９】
挙げられる女性の生殖系の障害には、排卵障害が含まれる。
【０１２０】
挙げられる心臓血管疾患には、高血圧症、心臓肥大症、心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈血栓症、静脈血栓症、内皮障害、内皮損傷、バルーン拡張後狭窄、血管形成、糖尿病性合併症、微小血管障害、扁桃炎、心不整脈、間欠跛行、子癇前症、心筋梗塞、再梗塞、虚血性障害、勃起障害および新生内膜増殖が含まれる。
【０１２１】
挙げられるCNSの障害には、認識障害、摂食障害(空腹/満腹)および口渇、発作、脳内出血、脳塞栓および脳梗塞が含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物は、成長代謝および増殖の変調で、たとえば、肥大性障害、前立腺肥大、自己免疫障害、乾癬、肥満、ニューロン再生、潰瘍の治癒、脂肪組織過形成の阻害、幹細胞分化および増殖、ガン(たとえば、胃腸管、肺ガンなど)、アポトーシス、腫瘍(一般的に)および肥大症、糖尿病、ニューロン損傷または臓器拒絶の治療で有用でもある。
【０１２３】
本発明の化合物は、前記の状態の治療的および/または予防的処置の両方で必要とされる。
【０１２４】
本発明のもう1つの態様では、AngIIの体内産生が不足している状態および/またはAngIIの効果の増大が望ましいか、必要とされる状態および/またはAT2受容体が発現され、その刺激が望ましいか、必要とされる状態の治療方法を提供しており、この方法は、治療に有効な量の本発明の化合物を、そのような状態を患っているか、それが疑われるヒトに投与することを含む。
【０１２５】
本発明の化合物は通常、経口的に、静脈内で、皮下で、バッカルで、直腸で、皮膚で、鼻で、気管で、気管支で、他の非経口経路で、または吸入を介して、薬剤として許容される剤形で投与される。
【０１２６】
治療されるべき状態が多臓器不全の場合には、投与の好ましい経路は、非経口(たとえば、注入により)である。もしくは、本発明の化合物の好ましい投与経路は、経口である。
【０１２７】
本発明の化合物は、単独で投与することもできるが、好ましくは、経口投与では錠剤、カプセル、エリキシル、直腸投与では座薬、非経口的または筋肉内投与では無菌液あるいは懸濁液などを含む知られている薬剤処方物で投与する。
【０１２８】
このような処方物は、標準的および/または許容される薬剤実施で調製することができる。
【０１２９】
本発明のもう1つの態様では、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合されている本発明の化合物を含む薬剤処方物を提供する。
【０１３０】
本発明の化合物は、当技術分野で知られている他のAT2アゴニストと組み合わせて、さらに、当技術分野で知られているロサルタンなどのAT1受容体アンタゴニストと組み合わせて、またアンギオテンシン変換酵素(ACE)の阻害剤と組み合わせて投与することもできる。
【０１３１】
本発明のもう1つの態様では、
(A) 本発明の化合物；および
(B) AT1受容体アンタゴニストまたはACE阻害剤
を含有し、この際、成分(A)および(B)がそれぞれ、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合されて処方されている組合せ製品を提供する。
【０１３２】
このような組合せ製品は、本発明の化合物をAT1受容体アンタゴニストまたはACE阻害剤と組み合わせて投与するために用意されていて、これらの処方物の少なくとも1種が本発明の化合物を含み、少なくとも1種がAT1受容体アンタゴニストまたはACE阻害剤を含有する別々の処方物として存在するか、組合せ製剤として存在して(即ち、処方されて)よい(即ち、本発明の化合物およびAT1受容体アンタゴニストまたはACE阻害剤を含有する単一処方物として存在)。
【０１３３】
したがって、
(1) 薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合されている本発明の化合物およびAT1受容体アンタゴニストまたはACE阻害剤を含有する薬剤処方物;ならびに
(2) 成分:
(a) 薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合されている本発明の化合物を含有する薬剤処方物;および
(b) 薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合されているAT1受容体アンタゴニストまたはACE阻害剤を含有する薬剤処方物
を含み、この成分(a)および(b)がそれぞれ、他方と組み合わせて投与するために適した形で提供されているパーツからなるキットを提供する。
【０１３４】
治療されるべき障害および患者および投与経路に応じて、本発明の化合物を、さまざまな用量で投与することができる。
【０１３５】
患者によって用量は変動するが、適切な一日用量は、一回または複数用量で投与される、患者当たり約1から1000mgの範囲である。さらに好ましい一日用量は、患者当たり2.5から250mgの範囲である。
【０１３６】
本発明の化合物の個々の用量は、1から100mgの範囲である。
【０１３７】
いずれにしろ、医師または熟練者ならば、個々の患者に最も適している実際の用量を決定することができ、これは、治療されるべき状態、さらに治療されるべき個々の患者の年齢、体重、性別および応答に伴って変動しうる。前記の用量は、平均的なケースの例であり;勿論、より高いまたはより低い用量範囲が妥当である個々の事例もあり、そのような事例も、本発明の範囲内である。
【０１３８】
本発明の化合物は、AT2受容体に選択的に結合し、これにアゴニスト活性を示すという利点を有する。AT2受容体に「選択的に結合する」化合物では、関連化合物(AT2:AT1)に関する親和性比が、少なくとも5:1、好ましくは少なくとも10:1およびさらに好ましくは少なくとも20:1であることを指している。
【０１３９】
先行技術で知られている化合物よりも、本発明の化合物は、有効で、毒性が低く、長期間に亙って活性で、強力で、僅かな副作用しかもたらさず、簡単に吸収され、および/または良好な薬物動態プロファイル(たとえば、より高い経口生物学的利用率および/または低いクリアランス)を有し、および/または他の有効な薬理学的、物理的または化学的特性を有するという利点も有する。
【０１４０】
生物学的試験
次の試験手順を使用することができる。
【０１４１】
試験A
ラット肝細胞膜AT1受容体を使用する受容体結合アッセイ
Dudley et al(Mol.Pharmacol.(1990)38, 370)の方法に従い、ラット肝細胞膜を調製した。トリス-HCl 50mM(pH7.4)、NaCl 100mM、MgCl2 10mM、EDTA 1mM、バシトラシン0.025％、BSA0.2％(ウシ血清アルブミン)、元の組織重量5mgに対応する肝臓ホモジネート、[125I]AngII(70000cpm、0.03nM)およびさまざまな濃度の試験物質を含有する最終容量0.5mLで、膜に対する[125I]AngIIの結合を行った。サンプルを、25℃で1時間インキュベーションし、Brandel細胞ハーベスタを使用して、Whatman GF/Bガラス繊維フィルターシートを介して濾過することにより、結合を終了させた。フィルターを、トリス-HCl(pH7.4)4×2mLで洗浄し、管に移した。ガンマカウンタで、放射能を測定した。6種の異なる濃度(0.03〜5nmol/L)の標識された[125I]AngIIを使用して、AngII結合AT1受容体の特性を決定した。非特異的結合を、AngII1μMの存在下に決定した。結合[125I]AngII全体から非特異的結合を引くことにより、特異的結合を決定した。GraFit(Erithacus Software,UK)を使用して、AngIIで得られたデータのスキャッチャード分析により、解離定数(Kd=1.7±0.1nM、[L]=0.057nM)を決定した。結合データは、ワンサイトフィット(one-site fit)で最適化した。すべての実験を、少なくとも3回行った。
【０１４２】
試験B
ブタ子宮筋層膜AT2受容体を使用する受容体結合アッセイ
Nielsen et al(Clin.Exp.Pharm.Phys.(1997)24,309)による方法に従い、ブタ子宮筋層膜をブタの子宮から調製した。AT1受容体への化合物の結合により示されうる考えられる干渉を、選択的AT1阻害剤1μMを加えることによりブロックした。トリス-HCl50mM(pH7.4)、NaCl 100mM、MgCl2 10mM、EDTA 1mM、バシトラシン0.025％、BSA0.2％、元の組織重量10mgに対応するホモジネート、[125I]AngII(70000cpm、0.03nM)およびさまざまな濃度の試験物質を含有する最終容量0.5mLで、膜に対する[125I]AngIIの結合を行った。サンプルを、25℃で1時間インキュベーションし、Brandel細胞ハーベスタを使用して、Whatman GF/Bガラス繊維フィルターシートを介して濾過することにより、結合を終了させた。フィルターを、トリス-HCl(pH7.4)3×3mLで洗浄し、管に移した。ガンマカウンタを使用して、放射能を測定した。6種の異なる濃度(0.03〜5nmol/L)の標識された[125I]AngIIを使用して、AngII結合AT2受容体の特性を決定した。非特異的結合を、AngII 1μMの存在下に決定した。結合[125I]AngII全体から非特異的結合を引くことにより、特異的結合を決定した。GraFit(Erithacus Software, UK)を使用して、AngIIで得られたデータのスキャッチャード分析により、解離定数(Kd=0.7±0.1nM、[L]=0.057nM)を決定した。結合データは、ワンサイトフィットで最適化した。すべての実験を、少なくとも3回行った。
【０１４３】
試験C
十二指腸粘膜アルカリ分泌アッセイ
Flemstroem et al.(Am.J.Physiol.(1982)243, G348)により記載された方法論に従い、十二指腸粘膜アルカリ分泌のその場での滴定のために調製されたバルビツレート麻酔されたラットの十二指腸粘膜に、化合物を暴露させた。
【０１４４】
本発明を、次の実施例で詳述する。
【０１４５】
実施例１
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a) N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
塩化チオフェン-2-スルホニル(15g、0.082mol)をN2雰囲気下にCHCl3(200mL)に溶かし、次いで、0℃に冷却した。次いで、CHCl3(50mL)に溶かしたt-ブチルアミン(25.9mL、0.246mol)を反応混合物に滴加した。反応混合物を室温で1時間、次いで還流下に10分間攪拌した。トルエン(700mL)を加え、有機相を水(3×50mL)で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。副題の生成物をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
1H NMR δ (CDCl3): 7.60 (1H, dd, J = 1.3, 3.8Hz)、7.53 (1H, dd, J = 1.3, 5.0Hz)、7.02 (1H, dd, J = 5.0, 3.8Hz)、5.13 (1H, m)、1.24 (9H, m)
13C NMR δ (CDCl3): 145.0、131.7、131.2、127.0、55.1、29.9
【０１４６】
(b) 5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(10g、0.046mol、前記のステップ(a)参照)をN2下にTHF(85mL)に溶かし、次いで-78℃に冷却した。シリンジを介して、n-BuLi(1.6M、76.9mL、0.12mol)を加えた。反応混合物を-78℃で30分間、次いで-40℃で2時間攪拌した。ヨード-2-メチルプロパン(10.5mL、0.09mol)を反応混合物に滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応をNH4Cl(水性)でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc(10:1))で精製すると、副題の化合物が収率55％(7.0g、0.025mol)で得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.43 (1H, d, J = 3.6Hz)、6.67 (1H, d, J = 3.8Hz)、4.83 (1H, m)、2.67 (2H, d, J = 7Hz)、1.88 (1H, m)、1.26 (9H, m)、0.93 (6H, J = 6.6Hz)。
13C NMR δ (CDCl3): 145.0、131.7、131.2、127.0、55.1、29.9
【０１４７】
(c) 5-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸
5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(10.6g、0.039mol、前記のステップ(b)参照)をN2下にTHF(165mL)に溶かし、次いで、-78℃に冷却した。シリンジを介して、n-BuLi(1.6M、60.19mL、0.096mol)を加えた。反応混合物を-20℃で4時間攪拌した。次いで、シリンジを介して、ホウ酸トリイソプロピル(13.3mL、0.058mol)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応を2MのHCl(20mL)でクエンチした。有機相を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
MS(ESI＋)m/z:236.8
【０１４８】
(d) 1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール
ジメチルスルホキシド(20mL;4A分子ふるい上で乾燥)を、水酸化カリウム(2.24g、0.04mol、粉砕ペレット)に加え、混合物を5分間攪拌した。次いで、イミダゾール(0.5718g、0.0084mol)を加え、混合物を2時間攪拌した。臭化4-ブロモベンジル(3.25g、0.013mol)を加え、混合物を簡単に冷却し、さらに1時間攪拌し、その後、水(20mL)を加えた。混合物をエーテル(3×100mL)で抽出し、各抽出物を水(3×50mL)で洗浄した。合わせたエーテル層をCaCl2上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。残留物を、溶離剤としてCHCl3:MeOH(30:1)＋ギ酸0.05％を用いて、シリカゲルでクロマトグラフィ処理すると、副題の生成物(1.275g、収率:53％)が得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.73 (3H, m)、7.28 (3H, m)、7.15 (1H, m)、5.30 (2H, s)
13C NMR δ (CDCl3): 136.8、134.8、131.5、129.3、128.4、121.5、118.7、49.4。MS (ESI+) m/z: 236.8
【０１４９】
(e) 3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
5-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(200.5mg、0.628mmol、前記のステップ(c)参照)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール(98.8mg、0.416mmol、前記のステップ(d)参照)、トルエン(15mL)、エタノール(15mL)、NaOH(1.0M、1.5mL、1.5mmol)およびPd(PPh3)4(14.5mg、0.125mmol)をN2下に混合した。混合物を還流下に2時間加熱した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を溶離剤としてクロロホルム:メタノール(20:1)を用いるカラムクロマトグラフィにより分離すると、副題の化合物113.9mg(収率63.27％)が得られた。IR(ニート):3060、2996、1507cm-1。
1H NMR δ (CDCl3): 7.39 (1H, s)、7.35 (2H, d, J = 8.1Hz)、6.98 (2H, d, J = 8.1Hz)、6.96 (1H, s)、6.84 (H, s)、6.47 (H, s)、4.91 (2H, s)、3.96 (1H, s)、2.72 (H, brs)、2.42 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.64 (1H, m)、0.73 (9H, s)、0.72 (6H, d, J = 6.9Hz)
13C NMR δ (CDCl3): 148.6、142.3、137.2、136.2、135.1、129.7、129.4、128.8、127.4、119.2、54.6、50.6、39.2、30.5、29.5、22.1
MS (ESI+) m/z: 431.9。元素分析: C22H29N3O2S2の計算値: C, 58.8; H, 7.0; N, 9.4。実測値: C, 58.7.0; H, 6.7; N, 9.1
【０１５０】
(f) 3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
トリフルオロ酢酸(2mL)を、3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(113mg、0.2618mmol、前記のステップ(e)参照)を加え、アニソール(約0.05mL)1滴(約0.05mL)を混合物に加えた。反応混合物をN2雰囲気下に30時間攪拌し、次いで蒸発させ、TLCによって純粋であることが判明するまで、アセトニトリルで同時蒸発させた。粗製生成物を、さらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
1H NMR δ(CDCl3): 7.70 (1H, s)、7.57 (2H, d, J = 8.1Hz)、7.19 (2H, d, J = 8.1Hz)、7.10 (1H, s)、6.93 (H, s)、6.73 (H, s)、5.14 (2H, s)、2.67 (2H, d, J = 7.1Hz)、2.62 (H, brs)、1.94 (1H, m)、0.97 (6H, d, J = 6.6Hz)
13C NMR δ (CDCl3): 148.4、142.9、137.2、136.2、134.6、129.7、129.3、128.8、127.3、119.2、50.6、39.2、30.5 22.1
MS (EI+) m/z: 375.9
【０１５１】
(g) N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-インダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
前記のステップ(f)からの粗製3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミドをピリジン(2mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に溶かした。ピロリジノピリジン(40.52mg、0.2618mmol)およびクロロギ酸ブチル(363.5mg、0.339mL)を混合物に加えた。混合物をN2雰囲気下に室温で一晩攪拌した。蒸発させ、アセトニトリルを用いて同時蒸発させて溶剤を除去し、溶離剤としてクロロホルム中のMeOH10％を用いるカラムクロマトグラフィで精製すると、表題の化合物(57.8mg、0.1217mmol)が収率46.5％(最後の2つのステップ全体で)で得られた。IR(ニート):3555.8、3120.3、2955.9、1694.2、1268.5cm-1。
1H NMR δ (CDCl3): 7.96 (1H, s)、7.57 (2H, d, J = 7.9Hz)、7.10 (2H, d, J = 7.9Hz)、6.89 (H, s)、6.85 (H, s)、6.74 (H, s)、5.16 (2H, s)、4.03 (2H, t, J = 6.6Hz)、2.71 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.94 (1H, m)、1.51 (2H, m)、1.25 (2H, m)、0.98 (6H, d, J = 6.6Hz)、0.87 (3H, t, J = 7.4Hz)
13C NMR δ (CDCl3): 152.5、158.4、143.9、136.4、134.6、133.0、129.8、128.9、127.3、125.6、119.6、65.9、51.2、39.3、30.6、30.4、22.3、18.9、13.7
MS (EI+) m/z: 476.0 元素分析: C23H29N3O4S2 H2Oの計算値: C, 56.0; H, 6.3; N, 8.5。実測値: C, 56.4; H, 6.2; N, 8.6
【０１５２】
実施例２
N-イソブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルノチオフェン-2-スルホンアミド
粗製3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド(前記の実施例1(f)参照)30mgをピリジン(1mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に溶かし、氷上で冷却した。次いで、ピロリジノピリジン(11.8mg、0.080mmol)およびクロロギ酸イソブチル(103.6μL、0.80mmol)を混合物に加えた。混合物をN2雰囲気下に50℃で一晩攪拌した。蒸発させ、アセトニトリルを用いて同時蒸発させて溶剤を除去し、引き続き、溶離剤としてCHCl3中のMeOH10％を用いるカラムクロマトグラフィで精製すると、表題の化合物(27mg、0.057mmol)が収率71％で得られた。
1H NMR δ (CD3OD): 8.18 (brs, 1H)、7.58 (d, J = 7.9Hz, 2H)、7.32 (d, J = 7.9Hz, 2H)、7.29 (brs, 1H)、7.17 (brs, 1H)、6.82 (s, 1H)、5.30 (s, 2H)、3.70 (d, J = 6.6Hz, 2H)、2.72 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.93 (m, 1H)、1.76 (m, 1H)、0.99 (d, J = 6.6Hz, 6H)、0.81 (d, J = 7.4Hz, 6H)
13C NMR δ (CD3OD): 155.7、150.5、145.2、137.0、136.4、135.6、131.0、130.5、128.9、126.6、121.8、73.0、52.2、40.0、31.9、29.1、22.6、19.3
MS (ESI+) m/z: 476.0
【０１５３】
実施例３
N-イソプロピルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
粗製3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド(前記の実施例1(f)参照)100mgをピリジン(4mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に溶かし、氷上で冷却した。次いで、ピロリジノピリジン(39.5mg、0.266mmol)およびクロロギ酸イソプロピル(トルエン中1M、2.66mL、2.66mmol)を混合物に加えた。混合物をN2雰囲気下に50℃で一晩攪拌した。蒸発させ、アセトニトリルを用いて同時蒸発させて溶剤を除去し、引き続き、分取LC/MS(30％アセトニトリルから純粋なアセトニトリルへ、逆相)を使用して精製すると、表題の化合物(52.6mg、0.114mmol)が得られた。
1H NMR δ (CD3OD): 8.16 (brs, 1H)、7.58 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.32 (s, 1H)、7.18 (s, 1H)、6.84 (s, 1H)、5.32 (s, 2H)、4.72 (七重線, J = 6.3Hz, 1H)、2.73 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.94 (m, 1H)、1.09 (d, J = 6.3Hz, 6H)、1.00 (d, J = 6.6Hz, 6H)
13C NMR δ (CD3OD): 155.5、151.0、145.6、137.2、136.2、135.0、131.0、130.5、128.9、126.8、122.0、70.5、52.1、40.0、31.9、22.6、22.1
MS (ESI+) m/z: 462.0
【０１５４】
実施例４
N-(ブトキシアセチル)-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
CDI(1,1'-カルボニル-ジイミダゾール、129.5mg、0.80mmol)を、無水THF(4mL)中のブトキシ酢酸(103.8μL、0.80mmol)の溶液に加えた。混合物を50℃で2.5時間攪拌した。無水THF(4mL)中の3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド(前記の実施例1(f)参照;100mg)およびDBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、19.9μL、0.133mmol)を反応混合物に加えた。次いで、反応混合物を50℃で一晩攪拌した。MeOH(20mL)を反応混合物に加え、次いでこれを、真空濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)に溶かし、次いで、水(3×50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物を、溶離剤としてCHCl3中の10％MeOHを使用するカラムクロマトグラフィにより精製すると、表題の化合物(27mg、0.057mmol)が得られた。
1H NMR δ (CD3OD): 7.96 (brs, 1H)、7.66 (d, J = 8.3Hz, 2H)、7.30 (d, J = 8.3Hz, 2H)、7.21 (brs, 1H)、7.07 (brs, 1H)、6.79 (s, 1H)、5.26 (s, 2H,)、3.67 (s, 2H,)、3.40 (t, J = 6.8Hz, 2H)、2.66 (d, J = 6.9Hz, 2H)、1.88 (m, 1H)、1.48 (m, 2H)、1.29 (m, 4H)、0.96 (d, J = 6.6Hz, 6H)、0.82 (t, J = 7.3Hz, 3H)
13C NMR δ(CD3OD): 178.3、148.3、143.4、138.0、137.3、136.6、131.1、130.3、128.5、128.2、127.6、121.4、72.4、72.3、51.7、39.9、32.2、31.8、30.7、22.6、20.1、14.3
MS (ESI+) m/z: 490.1
【０１５５】
実施例５
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a) 5-ブチルチオフェン-2-スルホン酸t-ブチルアミド
N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(5g、0.0228mol、前記実施例1(a)参照)をN2下にTHF(43mL)に溶かし、次いで、-78℃に冷却した。シリンジを介して、n-BuLi(1.6M、38.5mL、0.062mol)を加えた。反応混合物を-78℃で30分間、次いで-40℃で2時間攪拌した。ヨードブタン(5.19mL、0.046mol)を反応混合物に滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、NH4Cl(水性)でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ(Hex:EtOAc10:1)で精製すると、副題の化合物が収率46％(2.92g、0.011mol)で得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.41 (d, J = 3.6Hz, 1H)、6.69 (d, J = 3.8Hz, 1H)、4.96 (m, 1H)、2.80 (d, J = 7.6Hz, 2H)、1.65 (m, 2H)、1.37 (m, 2H)、1.26 (s, 9H)、0.92 (t, J = 7.26Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 153.0、141.7、131.9、124.0、54.9、33.4、29.9、22.0、13.6。
【０１５６】
(b) 5-ブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸
5-ブチルチオフェン-2-スルホン酸t-ブチルアミド(2.9g、0.010mol、前記のステップ(a)参照)をN2下にTHF(40mL)に溶かし、次いで、-78℃に冷却した。シリンジを介して、n-BuLi(1.6M、16.2mL、0.026mol)を加えた。反応混合物を-20℃で4時間攪拌した。次いで、シリンジを介して、ホウ酸トリイソプロピル(13.3mL、0.058mol)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応を2MのHCl(20mL)でクエンチした。有機相を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。生成物をさらに精製することなく、次のステップで使用した。MS(ESI+)m/z:320.1
【０１５７】
(c) 3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-ブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
5-ブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(300mg、1.27mmol、前記のステップ(b)参照)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール(606mg、1.90mmol、前記の実施例1(d)参照)、トルエン(15mL)、エタノール(4mL)、NaOH(1.0M、4.0mL、5.1mmol)およびPd(PPh3)4(43.9mg、0.038mmol)をN2下に混合した。混合物を還流まで2時間加熱し、EtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤としてクロロホルム:メタノール(20:1)を使用するカラムクロマトグラフィにより分離した。生成物は完全には純粋ではなかったが、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１５８】
(d) 3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
トリフルオロ酢酸(10mL)を、前記のステップ(c)からの粗製3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-ブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミドに加え、アニソール1滴(約0.05mL)を混合物に加えた。反応混合物をN2雰囲気下に30時間攪拌し、次いで、蒸発させ、アセトニトリルと同時蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2:MeOH(20:1))で精製すると、副題の化合物(232mg、0.62mmol)が収率49％(1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾールから)で得られた。
1H NMR δ (CDCl3, CD3OD): 8.97 (1H, s)、7.64〜7.40 (m, 6H)、6.82 (s, 1H)、5.44 (s, 2H)、2.83 (t, J = 7.6Hz, 2H)、1.68 (m, 1H)、1.39 (m, 1H)、0.95 (t, J = 7.26Hz, 1H)
13C NMR δ (CDCl3, CD3OD): 150.3、143.8、136.9、136.2、134.9、131.1、129.7、129.3、123.1、121.5、53.3、34.4、30.3、22.9、14.0
MS (ESI+) m/z: 376.1
【０１５９】
(e) N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(232mg、0.62mmol;前記のステップ(d)参照)をピリジン(3mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に溶かした。ピロリジノピリジン(91.6mg、0.618mmol)およびクロロギ酸ブチル(785.7mg、0.618mL)を混合物に加えた。混合物をN2雰囲気下に室温で一晩攪拌した。蒸発させ、アセトニトリルを用いて同時蒸発させて溶剤を除去し、引き続き、溶離剤としてクロロホルム中の10％MeOHを用いるカラムクロマトグラフィで精製すると、表題の化合物(29mg、0.061mmol)が収率10％で得られた。
1H NMR δ (CD3OD): 7.94 (s, 1H)、7.63 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.28 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.20 (s, 1H)、7.06 (s, 1H)、6.8 (s, 1H)、5.25 (s, 2H)、3.88 (t, J = 6.3Hz, 2H)、2.84 (t, J = 7.4Hz, 2H)、1.68 (m, 1H)、1.44 (m, 4H)、1.26 (m, 2H)、0.96 (t, J = 7.3Hz, 3H)、0.87 (t, J = 7.3Hz, 3H)
13C NMR δ (CD3OD): 159.5、150.2、143.9、138.4、137.2、136.6、131.0、129.5、128.5、128.0、121.4、66.5、51.7、49.0、34.7、32.1、30.5、23.2、20.1、14.1
MS (ESI+) m/z: 476.1
【０１６０】
実施例６
N-ブチルオキシカルボニル-2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-4-イソブチルベンゼンスルホンアミド
(a) N-t-ブチル-4-イソブチルベンゼンスルホンアミド
クロロスルホン酸(28.6mL、0.43mol)を、攪拌されているイソブチルベンゼン(11.14g、0.083mol)に0℃で滴加した。次いで、反応混合物を40℃に0.5時間加熱し、氷水(150mL)に注ぎ、酢酸エチル(400mL)で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を真空除去し、残留物をCHCl3(50mL)に溶かした。この攪拌された溶液に、t-ブチルアミン(43.7mL、0.416mol)を滴加した。反応を、還流まで10分間加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、反応混合物をトルエン(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。溶離剤としてヘキサン:アセトン(4:1)を用いるカラムクロマトグラフィを使用して精製すると、副題の化合物が白色の固体(12.0mg、0.045mol)として収率54％で得られた。IR(ニート、cm-1)ν3266、2960、2925、2871、1597、1455。
1H NMR δ (CDCl3): 7.84 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.27 (d, J = 8.3Hz, 2H)、5.11 (brs, 1H)、2.55 (d, J = 7.3Hz, 2H)、1.90 (m, 1H)、1.65 (m, 2H)、1.21 (s, 9H)、0.92 (d, J = 6.6Hz, 6H)
13C NMR δ (CDCl3): 146.4、140.7、129.9、129.5、126.8、54.5、45.1、30.1、22.3
MS (ESI+) m/z: 270.0
元素分析: C14H23NO2Sの計算値: C, 62.42; H, 8.61; N, 5.20; O, 11.88; S, 11.90; 実測値: C, 62.2; H, 8.5; N, 5.2
【０１６１】
(b) 4-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)ベンゼン-3-ボロン酸
N-t-ブチル-4-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(2.69g、10mmol、ステップ(a)参照)のTHF(50mL)溶液に、n-BuLi(15.6mL、1.6M、25mmol)を-78℃で、N2(g)雰囲気下に滴加した。放置して、温度を2時間かけて徐々に0℃に上げ、次いで、この温度を30分間保持した。次いで、反応混合物を-40℃に冷却し、ホウ酸トリイソプロピル(4.6mL、20mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、2MのHCl(20mL)でクエンチした。有機相を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。MS(ESI+)m/z:314.0
【０１６２】
(c) 2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-4-イソブチル-N-t-ブチルベンゼンスルホンアミド
前記のステップ(b)からの粗製生成物(1.2g、3.83mmol)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール(98.8mg、0.416mmol、前記の実施例1(d)参照)、Pd(PPh3)4(29mg、0.25mmol)、NaOH(3mL、1M、3mmol)、トルエン(15mL)およびエタノール(3mL)をN2(g)下に混合した。混合物を還流に2時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。溶離剤としてCHCl3:MeOH(20:1)を用いるカラムクロマトグラフィを使用して精製すると、副題の化合物(93.7mg、0.220mmol)が収率53％で得られた。IR(ニート、cm-1)ν3379、3293、3153、2955、2868、1701、1596、1505
1H NMR δ (CDCl3): 8.05 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.80 (s, 1H)、7.53 (d, J = 8.2Hz, 2H)、7.30 (m, 3H)、7.07 (m, 3H)、5.24 (s, 2H)、2.56 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.90 (m, 1H)、1.01 (s, 9H)、0.93 (d, J = 6.6Hz, 6H)
13C NMR δ (CDCl3): 146.2、139.9、138.9、138.8、136.7、135.5、132.8、130.3、128.4、128.2、127.9、126.6、119.5、54.0、50.6、44.7、29.8、29.4、22.0
MS (ESI+) m/z: 426.1
【０１６３】
(d) 2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-4-イソブチルベンゼン-スルホンアミド
2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-4-イソブチル-N-t-ブチルベンゼン-スルホンアミド(0.211mmol、90.0mg、前記のステップ(c)参照)のCH2Cl2(5mL)溶液に、BCl3(1.5mL、1M、1.5mmol)をN2(g)下に加えた。混合物を0.5時間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。粗製生成物をさらに精製することなくそのまま、次のステップで使用した。
【０１６４】
(e) N-ブチルオキシカルボニル-2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-4-イソブチルベンゼンスルホンアミド
前記のステップ(d)からの粗製生成物をピリジン(2mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に溶かした。ピロリジノピリジン(36mg、0.024mmol)およびクロロギ酸ブチル(276μL、2.23mmol)を混合物に加え、次いでこれを、N2(g)下に室温で30時間攪拌した。溶剤を真空除去し、次いで、アセトニトリルを用いて同時蒸発させた。溶離剤としてCHCl3:MeOH(10:1)を用いるカラムクロマトグラフィを使用して精製すると、表題の化合物(66.7mg、0.142mmol)が収率68％(2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-4-イソブチル-N-t-ブチルベンゼンスルホンアミドから)で得られた。IR(ニート、cm-1)ν3129、3058、2956、2869、1737、1658、1466
1H NMR δ (CDCl3, CH3OD): 8.14 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.72 (s, 1H)、7.36〜7.19 (m, 6H)、7.04 (m, 3H)、5.19 (s, 2H)、3.98 (t, J = 6.5Hz, 2H)、2.56 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.93 (m, 1H)、1.41 (m, 2H)、1.21 (m, 2H)、0.93 (d, J = 6.6Hz, 6H)、0.85 (t, J = 7.1Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3, CH3OD): 151.8、147.7、140.4、139.6、137.1、135.3、134.9、133.2、130.5、129.9、128.6、128.0、127.0、119.9、66.3、45.1、30.6、30.1、22.4、18.9、13.6
MS (ESI+) m/z: 470.1
【０１６５】
実施例７
N-ブチルオキシカルボニル-5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-2-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
(a) 3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
5-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(319.3mg、1.00mmol、前記の実施例1(c)参照)、4-ブロモベンジルアルコール(374.1mg、2.00mmol)、トルエン(20mL)、エタノール(4mL)、NaOH(1.0M、4mL、4mmol)およびPd(PPh3)4(34mg、0.030mmol)を一緒に、N2下に混合する。この混合物を還流に2時間加熱し、次いで、EtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤としてCHCl3:MeOH(4:1)を用いるカラムクロマトグラフィにより分離すると、副題の化合物289mg(収率:76％)が得られた。IR(ニート)ν3465、3162、2952、2867、1441cm-1
1H NMR δ (CD3OD): 7.59 (2H, d, J = 8.2Hz)、7.45 (2H, d, J = 8.2Hz)、6.75 (1H, s)、4.75 (2H, s)、4.11 (1H, brs)、2.69 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.92 (1H, m)、0.99 (6H, d, J = 7.2Hz)、0.98 (9H, s)
13C NMR δ (CD3OD): 148.3、142.9、141.1、134.2、130.3、128.9、127.6、126.8、64.8、54.5、39.2、30.5、29.5、22.1
MS (EI+) m/z: 382.0
元素分析: C19H27NO3S2の計算値: C, 59.8; H, 7.3; N, 3.7。実測値: C, 59.6; H, 7.0; N, 3.5
【０１６６】
(b) 3-(4-ブロモメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(280mg、0.734mmol、前記のステップ(a)参照)をDMF(10mL)に溶かした。PPh3(459.2mg、1.75mmol)およびCBr4(580.3、1.75mmol)を生じた溶液に加えた。混合物を室温で24時間希釈し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機相を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去した後に、残留物を、溶離剤としてヘキサン:アセトン(5:1)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製すると、副題の化合物(314.9mg、0.709mmol、収率76％)が得られた。IR(ニート):3302、2952、2866、1442cm-1
1H NMR δ(CDCl3): 7.62 (2H, d, J = 8.4Hz)、7.48 (2H, d, J = 8.4Hz)、6.75 (1H, s)、4.56 (2H, s)、4.11 (1H, brs)、2.69 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.92 (1H, m)、0.99 (6H, d, J = 7.2Hz)、0.98 (9H, s)
13C NMR δ (CDCl3): 148.5、142.4、138.2、136.9、135.1、129.5、129.1、128.7、54.6、39.2、32.8、30.5、29.5、22.1
MS (EI+) m/z: 445.8
【０１６７】
(c) 5-イソブチル-N-t-ブチル-3-(4-テトラゾール-2-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
KOH(112.2mg、2.00mmol、粉砕ペレット)を、DMSO(10mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に加え、5分間攪拌した。テトラゾール(28.0mg、0.4mmol)を、混合物に加え、次いでこれを、2時間攪拌した。3-(4-ブロモメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(130mg、0.292mmol、前記のステップ(b)参照)を加え、この混合物を簡単に冷却させ、さらに1時間攪拌し、その後、水(50mL)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(250mL)で抽出し、抽出物を水(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。残留物を、溶離剤としてヘキサン:アセトン(3:1)を用いるカラムクロマトグラフィで精製すると、副題の化合物(28.6mg、0.066mmol、収率23％)が得られた。IR(ニート):3328、3134、2980、1501、1466cm-1
1H NMR δ (CDCl3): 8.52 (1H, s)、7.64 (2H, d, J = 8.3Hz)、7.46 (2H, d, J = 8.3Hz)、6.73 (1H, s)、5.85 (2H, s)、2.69 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.91 (1H, m)、1.58 (1H, s)、0.98 (15H, brs)
13C NMR δ ( CDCl3): 153.2、148.5、142.4、136.8、135.8、133.2、129.7、128.8、128.5、56.3、54.6、39.2、30.5、29.5、22.1
MS (EI+) m/z: 434.0
元素分析: C20H27N5O2S2×H2Oの計算値: C, 53.2; H, 6.5; N, 15.5。実測値: C, 53.7; H, 6.1; N, 15.2
【０１６８】
(d) 5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-2-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
5-イソブチル-N-t-ブチル-3-(4-テトラゾール-2-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド(42.1mg、0.111mmol、前記のステップ(c)参照)のCH2Cl2(10mL)溶液に、BCl3(0.5mL、1M、0.5mmol)をN2(g)下に加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。粗製生成物をさらに精製することなくそのまま、次のステップで使用した。
【０１６９】
(e) N-ブチルオキシカルボニル-5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-2-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
前記のステップ(d)からの粗製生成物をピリジン(1mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に溶かした。ピロリジノピリジン(14mg、0.0095mmol)およびクロロギ酸ブチル(120μL、0.97mmol)を混合物に加え、次いでこれを、N2(g)下に室温で30時間攪拌した。溶剤を真空除去し、次いで、アセトニトリルと同時蒸発させた。溶離剤としてCHCl3:MeOH(35:1)を用いるカラムクロマトグラフィを使用して精製すると、表題の化合物(24.9mg、0.052mmol)が収率54％(5-イソブチル-N-t-ブチル-3-(4-テトラゾール-2-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミドから)で得られた。IR(ニート):3330、2961、2875、1743、1466cm-1
1H NMR δ (CDCl3): 8.49 (1H, s)、7.68 (1H, s)、7.48 (2H, d, J = 8.2Hz)、7.40 (2H, d, J = 8.2Hz)、6.73 (1H, s)、5.82 (2H, s)、4.07 (2H, t, J = 6.6Hz)、2.70 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.91 (1H, m)、1.50 (2H, m)、1.24 (2H, m)、0.98 (6H, d, J = 6.9Hz)、0.87 (3H, J = 7.4Hz)
13C NMR δ (CDCl3): 153.2、151.8、150.1、145.6、134.8、133.4、129.6、129.3、128.3、66.9、56.3、39.2、30.5、30.4、22.2、18.7、13.6
MS (EI+) m/z: 478.0
元素分析: C21H27N5O4S2の計算値: C, 52.8; H, 5.7; N, 14.7。実測値: C, 53.0; H, 5.8; N, 14.1
【０１７０】
実施例８
N-ブチルオキシカルボニル-5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
(a) 1-(4-ブロモベンジル)-1H-テトラゾール
ジメチルスルホキシド(10mL、4Å分子ふるい上で乾燥)を、水酸化カリウム(1.12g、0.02mol、粉砕ペレット)に加え、混合物を5分間攪拌した。次いで、1H-テトラゾール(0.35g、0.005mol)を加え、混合物を2時間攪拌した。臭化4-ブロモベンジル(1.87g、0.0075mol)を加え、混合物を簡単に冷却し、さらに1時間攪拌し、その後、水(50mL)を加えた。混合物をエーテル(3×80mL)で抽出し、各抽出物を水(3×50mL)で洗浄した。合わせたエーテル層をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。残留物を、溶離剤としてCHCl3:MeOH(40:1)を用いるシリカゲルでクロマトグラフィ処理すると、副題の化合物(0.98g、収率:82％)が得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 8.64 (1H, s)、7.50 (2H, d, J = 8.4Hz)、7.18 (2H, d, J = 8.4)、5.56 (2H, s)
13C NMR δ (CDCl3): 142.4、132.4、131.8、129.9、123.4、51.3
MS (ESI+) m/z: 238.8
元素分析: C8H7BrN4の計算値: C, 40.2; H, 3.0; N, 23.4。実測値: C, 40.3; H, 3.0; N, 23.4
【０１７１】
(b) 5-イソブチル-N-t-ブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
5-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(401.0mg、1.256mmol、前記の実施例1(c)参照)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-テトラゾール(199.4mg、0.834mmol、前記のステップ(a)参照)、トルエン(20mL)、エタノール(3.0mL)、NaOH(1.0M、5.0mL、5.0mmol)およびPd(PPh3)4(29.0mg、0.25mmol)をN2下に混合した。混合物を還流に2時間加熱した。混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を溶離剤としてCHCl3:MeOH(40:1)を用いるカラムクロマトグラフィにより分離すると、副題の化合物222.4mg(収率:62％)が得られた。IR(ニート):3284、3134、2958、2870、1513、1436cm-1
1H NMR δ (CDCl3): 8.71 (1H, s)、7.64 (2H, d, J = 8.3Hz)、7.40 (2H, d, J = 8.3Hz)、6.74 (1H, s)、5.65 (2H, s)、2.67 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.94 (1H, m)、0.99 (15H, m)
13C NMR δ (CDCl3): 148.5、142.6、142.2、136.8、135.9、133.1、129.9、128.8、128.3、54.6、51.7、39.2、30.5、29.5、22.1
MS (ESI+) m/z: 433
【０１７２】
(c) 5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
BCl3(1.0mL、1M、1.0mmol)を、5-イソブチル-N-t-ブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド(177.0mg、0.408mmol、前記のステップ(b)参照)のCH2Cl2(10mL)溶液にN2(g)下に加え、反応混合物を0.5時間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。粗製生成物をさらに精製することなくそのまま、次のステップで使用した。
【０１７３】
(d) N-ブチルオキシカルボニル-5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
前記の実施例7(e)に記載の手順と同様に、前記のステップ(c)からの粗製の5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミドから、表題化合物を調製した(89.6mg、0.188mmol、収率46％(5-イソブチル-N-t-ブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミドから))。IR(ニート):3135、2959、2875、1747、1464cm-1
1H NMR δ (CDCl3): 8.73 (1H, s)、7.43 (2H, d, J = 7.7Hz)、7.24 (2H, d, J = 7.7Hz)、6.72 (1H, s)、5.59 (2H, s)、4.00 (2H, brs)、2.69 (2H, brs)、1.91 (1H, m)、1.46 (2H, m)、1.19 (2H, m)、0.95 (6H, d, J = 6.9Hz)、0.83 (3H, J = 6.8Hz)
13C NMR δ (CDCl3): 151.8、151.4、145.3、143.0、134.8、133.5、129.6、129.1、127.8、66.9、51.4、39.2、30.9、30.4、22.2、18.7、13.6
MS (EI+) m/z: 478.0
元素分析: C21H27N5O4S2×1/2 H2Oの計算値: C, 51.8; H, 5.8; N, 14.4。実測値: C, 51.4; H, 5.6; N, 14.1
【０１７４】
実施例９
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a) 1-(4-ブロモベンジル)-1H-[1,2,4]トリアゾール
DMFおよびKOH(3.3g、58mmol)を一緒に、室温で5分間攪拌し、その後、1,2,4-トリアゾール(1g、14.5mmol)を加えた。さらに30分後、反応混合物を0℃に冷却し、1-ブロモ-4-ブロモメチルベンゼン(7.2g、29mmol)を5分かけて滴加した。反応混合物を60℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出し、続いて、K2CO3上で乾燥させた。溶剤を蒸発させると、黄-白色の結晶が得られ、これを、繰り返し再結晶(酢酸エチル/イソヘキサン)させると、副題の化合物0.60gが白色の結晶(単離収率62％)として得られた。
1H NMR δ (270 MHz, CDCl3): 8.11 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.51〜7.38 (m, 2H)、7.15〜7.10 (m, 2H)、5.29 (S, 2H)
13C NMR δ (67.8 MHz, CDCl3): 152.2、143.0、133.5、132.1、129.5、122.7、52.8
MS m/z 238 (M+ + 1)
【０１７５】
(b) 3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
5-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(0.479g、1.5mmol、前記の実施例1(c)参照)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-[1,2,4]トリアゾール(0.238g、1mmol、前記のステップ(a)参照)、Pd(OAc)2(15.7mg、0.03mmol)、トリフェニルホスフィン(15.7mg、0.06mmol)およびNaOH(0.16g、4mmol)を、厚肉ガラス管中でトルエン/エタノール(4:1)4mLに溶かし、次いで、80℃に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出し、続いて、K2CO3上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、反応混合物をシリカカラム(ジクロロメタン＋メタノール1％からジクロロメタン＋メタノール4％)で分離すると、副題の化合物0.288g(収率65％)が得られた。
1H NMR δ (270 MHz, CDCl3): 8.13 (s, 1H)、7.94 (s, 1H)、7.60〜7.57 (m, 2H)、7.33〜7.30 (m, 2H)、6.72 (s, 1H)、5.37 (s, 2H)、4.47 (s, 1H)、2.65, (d, J = 7Hz, 2H)、1.89 (七重線 J = 7Hz, 1H)、0.96 (s, 9H)、0.94 (d, J = 7Hz, 6H)
13C NMR δ (67.8 MHz, CDCl3): 152.1、148.5、143.1、142.3、136.6、135.2、134.8、129.6、128.8、128.0、54.5、53.1、39.1、30.4、29.4、22.1
MS m/z 433 (M+ + 1)
【０１７６】
(c) 3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(146.4mg、0.34mmol、前記のステップ(b)参照)を、ジクロロメタン5mL中のBCl3(ヘキサン中の1M溶液)(2mL、1.7mmol)と室温で混合し、1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出し、続いて、K2CO3上で乾燥させた。溶剤を蒸発させると、生じた生成物は、そのまま次のステップで使用するに十分に純粋であった。
【０１７７】
(d) N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
前記のステップ(c)からの粗製3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド59mg(0.16mmol)を、トリエチルアミン5mL中のクロロギ酸ブチル(31μL、0.24mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(2mg、16μmol)と0℃で混合した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、K2CO3上で乾燥させた。次いで、反応混合物をシリカカラム(ジクロロメタン＋メタノール15％)、円形クロマトグラフィ(ジクロロメタン＋メタノール10〜15％)および分取LC-MSで分離すると、表題の化合物7.0mg(単離収率9％)が得られた。
1H NMR δ (270 MHz, CDCl3): 8.11 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.50〜7.47 (m, 2H)、7.29〜7.26 (m, 2H)、6.74 (s, 1H)、5.39 (s, 2H)、4.05 (t, J = 7Hz, 2H)、2.71 (d, J = 7Hz, 2H)、1.95 (七重線, J = 7Hz, 1H)、1.52 (五重線, J = 7Hz, 2H)、1.26 (六重線, J = 7Hz, 2H)、0.99 (d, J = 7Hz, 6H)、0.88 (t, J = 7Hz, 3H)
13C NMR δ (67.8 MHz, CDCl3): 151.9、151.1、145.1、143.4、134.7、134.2、131.6、129.7、129.0、127.8、66.3、53.2、39.2、30.4、30.3、22.1、18.7、13.5
MS m/z (相対強度 30 eV) 477 (M+ + 1)
【０１７８】
実施例１０
N-(ブチルアミノ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a) 1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール
ジメチルスルホキシド(20mL、4Å分子ふるい上で乾燥)を水酸化カリウム(2.24g、0.04mol、粉砕ペレット)に加え、混合物を5分間攪拌した。次いで、イミダゾール(0.5718g、0.0084mol)を加え、混合物を2時間攪拌した。臭化4-ブロモベンジル(3.25g、0.013mol)を加え、混合物を簡単に冷却し、さらに1時間攪拌し、その後、水(20ml)を加えた。混合物をエーテル(3×100mL)で抽出し、各抽出物を水(3×50mL)で洗浄した。合わせたエーテル層をCaCl2上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。残留物を、溶離剤としてCHCl3/MeOH(30:1)＋ギ酸0.05％を用いるシリカゲルでクロマトグラフィ処理すると、副題の化合物(1.275g、収率:53％)が得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.73 (m, 3H)、7.28 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)
13C NMR δ (CDCl3): 136.8、134.8、131.5、129.3、128.4、121.5、118.7、49.4
MS (ESI+) m/z: 236.8
【０１７９】
(b) 3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
5-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(200.5mg、0.628mmol、前記の実施例1(c)参照)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール(98.8mg、0.416mmol、前記のステップ(a)参照)、トルエン(15mL)、エタノール(15mL)、NaOH(1.0M、1.5mL、1.5mmol)およびPd(PPh3)4(14.5mg、0.125mmol)をN2下に混合した。混合物を還流まで2時間加熱した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を溶離剤としてクロロホルム:メタノール(20:1)を用いるカラムクロマトグラフィにより分離すると、副題の化合物113.9mg(収率:63.27％)が得られた。IR(ニート、cm-1)ν3060、2996、1507
1H NMR δ (CDCl3): 7.39 (s, 1H)、7.35 (d, J = 8.1Hz, 2H)、6.98 (d, J = 8.1Hz, 2H)、6.96 (s, 1H)、6.84 (s, 1H)、6.47 (s, 1H)、4.91 (s, 2H)、3.96 (s, 1H)、2.72 (brs, 1H)、2.42 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.64 (m, 1H)、0.73 (s, 9H)、0.72 (d, J = 6.9Hz, 6H)
13C NMR δ (CDCl3): 148.6、142.3、137.2、136.2、135.1、129.7、129.4、128.8、127.4、119.2、54.6、50.6、39.2、30.5、29.5、22.1
MS (ESI+) m/z: 431.9
元素分析: C22H29N3O2S2の計算値: C, 58.8; H, 7.0; N, 9.4。実測値: C, 58.7.0; H, 6.7; N, 9.1
【０１８０】
(c) 3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.097mmol、42.0mg、前記のステップ(b)参照)のCH2Cl2(10ml)溶液に、BCl3(0.5mL、1M、0.5mmol)をN2(g)下に加えた。混合物を0.5時間攪拌し、水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。粗製生成物を、さらに精製することなくそのまま、次のステップで使用した。
【０１８１】
(d) N-(ブチルアミノ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
前記のステップ(c)からの粗製生成物をアセトン(5mL)にN2(g)下に溶かした。NaOH(0.20mL、1M、0.20mmol)を混合物に加え、次いでこれを、10分間攪拌した。次いで、イソシアン酸ブチル(109μL、0.97mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。溶離剤としてCHCl3:MeOH(10:1)を用いるカラムクロマトグラフィを使用して精製すると、表題の化合物(15.1mg、0.032mmol)が収率33％(3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホン酸t-ブチルアミドから)で得られた。IR(ニート、cm-1)ν3261、3120、2957、2869、1701、1514
1H NMR δ (CDCl3, CH3OD): 7.64 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.11 (d, J = 8.1Hz, 2H)、6.97 (brs 1H)、6.90 (brs, 1)、6.72 (s, 1H)、6.24 (brs, 1H)、5.10 (s, 2H)、3.08 (m, 2H)、2.62 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.92 (m, 1H)、1.20 (m, 4H)、0.99 (d, J = 6.6, 6H)、0.86 (t, J = 7.1Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3, CH3OD): 152.2、150.0、144.5、137.0、135.9、134.4、133.0、129.7、129.5、128.1、127.1、119.5、50.7、39.9、39.2、31.6、30.5、22.2、19.8、13.7
MS (ESI+) m/z: 475.2
【０１８２】
実施例１１
N-ブチルスルホニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
粗製の3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド(前記の実施例10(c)に記載の手順に従い調製)をTHF(3mL)にN2(g)下に溶かした。NaOH(1.0mL、1M、1.0mmol)を混合物に加え、次いでこれを、10分間攪拌した。次いで、塩化ブタンスルホニル(45μL、0.35mmol)を加え、混合物を室温で24時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。粗製生成物をアセトンから再結晶させると、表題の化合物(31.7mg、0.064mmol)が得られた。IR(ニート、cm-1)ν3133、2959、2871、1576、1543、1514
1H NMR δ (CDCl3, CH3OD): 8.70 (s, 1H)、7.64 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.08〜7.20 (m, 5H)、6.59 (s, 1H)、5.06 (s, 2H)、3.08 (m, 2H)、2.57 (a, J = 7.1Hz, 2H)、1.67 (m, 1H)、1.65 (m, 2H)、1.29 (m, 2H)、0.89〜0.79 (m, 9H)
13C NMR δ (CDCl3, CH3OD): 146.8、140.9、138.2、136.8、135.0、131.9、130.4、128.6、127.9、121.2、119.8、54.0、52.5、38.9、30.3、25.6、21.9、21.4、13.4
MS (ESI+) m/z: 496.1
【０１８３】
実施例１２
N-ブチルスルホニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-カルボキサミド
(a) 2-イソブチルチオフェン
チオフェン(6.00g、0.0714mol)のTHF80mL(80mL)溶液を、n-BuLi(ヘキサン中1.6M、54mL、0.0864mol)で-78℃で処理した。混合物を-40℃で約2時間攪拌した。次いで、溶液を-78℃に再び冷却し、ヨウ化2-メチルプロピル(16.04g、0.0871mol)で処理した。溶液を0℃で2時間、次いで、室温で一晩、約16時間攪拌した。溶液を水(25mL)で処理し、石油エーテル(3×25mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。粗製生成物を蒸留(12mmHgで54〜55℃)により精製すると、副題の化合物(3.0g、0.0213mol)が収率30％で得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.14 (dd, J = 5.1, 1.2Hz, 1H)、6.95 (dd, J = 5.1, 3.3Hz, 1H)、6.79 (dd, J = 3.3, 1.2Hz, 1H)、2.72 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.92 (m, 1H)、0.97 (d, J = 6.7Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 144.3、126.5、124.8、123.0、39.1、30.8、22.2
MS (EI+) m/z: 140
【０１８４】
(b) 5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-カルボキサミド
THF(15mL)中の2-イソブチルチオフェン(1g、7.143mmol、前記のステップ(a)参照)に、n-BuLi(ヘキサン中1.6M、5.3mL、8.48mmol)を-78℃で加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、イソシアン酸t-ブチル(897μL、7.86mmol)を混合物に-78℃で加えた。攪拌溶液を0℃に、さらに2時間保持した。次いで、反応混合物をH2O(15mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル-EtOAc 10:90)を使用して精製すると、副題の化合物(1.2g、5.01mmol)が白色の針状物として収率70％で得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.24 (d, J = 3.6Hz, 1H)、6.69 (d, J = 3.6Hz, 1H)、5.72 (brs, 1H)、2.65 (d, J = 7.2Hz, 2H)、1.88 (m, 1H)、1.44 (s, 9H)、0.93 (d, J = 6.6Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 161.4、149.2、137.6、127.5、125.5、51.8、39.5、30.7、28.9、22.1
IR (ニート): 3215、2924、1620、1550、1464,cm-1
元素分析: C13H21NOSの計算値: C, 65.2; H, 8.8; N, 5.9。実測値: C, 65.5; H, 8.9; N, 5.9。
MS (EI+) m/z: 239
【０１８５】
(c) 5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-カルボキサミド-3-ボロン酸
5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-カルボキサミド(前記のステップ(b)から;0.5g、2.1mmol)のTHF(50mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中1.6M,3.3mL,5.28mmol)を-78℃で加えた。反応混合物を徐々に-20℃に加温し、4時間攪拌した。ホウ酸トリイソプロピル(0.59g、3.14mmol)を混合物に-78℃で加えた。溶液を徐々に室温に加熱し、一晩攪拌した。反応をHCl(水性)(2M、2mL)でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。MS(EI＋)m/z:284
【０１８６】
(d) 3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-カルボキサミド
5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-カルボキサミド-3-ボロン酸(200mg、0.706mmol、前記のステップ(c)参照)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール(80mg、0.337mmol)、トルエン(5mL)、エタノール(2mL)、NaOH(1.63M、0.84mL、1.38mmol)およびPd(PPh3)4(16.3mg、0.014mmol)を一緒に、N2下に混合した。生じた混合物を還流まで2時間加熱した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤としてクロロホルム:メタノール(95:5)を用いるカラムクロマトグラフィにより分離すると、副題の化合物99mg(収率:74％)が得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.55 (br s, 1H)、7.41 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.24 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.09 (br s, 1H)、6.89 (br s, 1H)、6.63 (s, 1H)、5.25 (br s, 1H)、5.16 (s, 2H)、2.63 (d, J = 6.9Hz, 2H)、1.89 (m, 1H)、1.13 (s, 9H)、0.95 (d, J = 6.6Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 161.4、147.4、140.2、137.3、136.3、136.1、133.9、130.0、129.8、128.3、127.6、119.0、51.4、50.4、39.3、30.5、28.4、22.2
IR (ニート): 3113、2930、1645、1512 cm-1
MS (EI+) m/z: 396
元素分析: C23H29N3OS + H2Oの計算値: C, 66.8; H, 7.6; N, 10.2。実測値: C, 67.0;H, 7.6;N, 9.9。
【０１８７】
(e) 3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(2.5mL)を、3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-カルボキサミド(165mg、0.417mmol、前記のステップ(d)参照)に加え、アニソール1滴(約0.05mL)を反応混合物に加えた。混合物をN2雰囲気下に30時間攪拌し、次いで、蒸発させ、アセトニトリルと同時蒸発させた。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィ(CH2Cl2:MeOH(85:15))により精製すると、副題の化合物(117mg、0.345mmol)が収率73％で得られた。
1H NMR δ (CD3OD): 9.05 (br s, 1H)、7.63 (br s, 1H)、7.55 (br s, 1H)、7.51 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.45 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.81 (s, 1H)、5.47 (s, 2H)、2.68 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.90 (m, 1H)、0.96 (d, J = 6.6Hz, 3H)
13C NMR δ (CD3OD): 167.1、148.9、144.1、137.9、136.6、135.1、131.2、130.8、130.1、129.8、123.3、121.6、53.4、40.0、31.8、22.5
IR (ニート): 3308、2957、1657、1509、1461
MS (EI+) m/z: 340
元素分析: C19H21N3OSの計算値: C, 67.2; H, 6.2; N, 12.4。実測値: C, 67.5; H, 6.4; N, 12.3。
【０１８８】
(f) N-ブチルスルホニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-カルボキサミド
NaH(55％、12mg、0.28mmol)を、3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-カルボキサミド(46mg、0.136mmol、前記のステップ(e)参照)のTHF(1mL)溶液に加えた。混合物を50℃で0.5時間攪拌した。塩化ブタンスルホニル(29μL、0.223mmol)を滴加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2:MeOH、9:1))により精製すると、表題の化合物31mgが白色の粉末として得られた(収率:50％)。
1H NMR δ (CDCl3): 7.82 (br s, 1H)、7.32 (br s, 2H)、7.06 (d, J = 7.4Hz, 2H)、6.95 (br s, 2H)、6.64 (s, 1H)、5.09 (br s, 2H)、4.79 (br s, 1H)、2.97 (br s, 2H)、2.62 (d, J = 6.9Hz, 2H)、1.90 (m, 1H)、1.65 (br s, 2H)、1.29 (m, 2H)、0.95 (d, J = 6.5Hz, 6H)、0.81 (t, J = 6.6Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 166.4、148.9、144.3、137.3、136.4、134.8、132.2、130.0、129.4、127.2、119.9、53.2、51.0、39.5、30.5、25.4、22.3、21.5、13.6
MS (EI+) m/z: 460
元素分析: C23H29N3O3S2 + H2Oの計算値: C, 57.8; H, 6.5; N, 8.8。実測値: C, 58.1;H, 6.4;N, 8.3。
IR (ニート): 3482、3118、2958、1558、1456 cm-1
【０１８９】
実施例１３
ここに記載の技術に従い、次の化合物も調製した:
(i) N-ブチルオキシカルボニル-4-ブチル-2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3)、: 8.95 (brs, 1H)、8.20 (d, J = 8.3Hz, 1H)、7.66 (brs, 1H)、7.38 (d, J = 8.0Hz, 2H)、7.34 (dd, J = 8.3, 1.6Hz, 1H)、7.11 (d, J = 8.0Hz, 2H)、7.05 (d, J = 1.6Hz, 1H)、6.83 (brs, 2H)、5.10 (s, 2H)、4.00 (t, J = 6.5, 2H)、2.67 (t, J = 7.5Hz, 2H)、1.62 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)、1.36 (m, 2H)、1.22 (m, 2H)、0.92 (t, J = 7.2Hz, 3H)、0.86 (t, J = 7.3Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 151.9、148.5、140.2、139.9、136.7、135.1、134.7、132.3、130.8、129.9、127.7、127.2、126.9、119.2、65.9、50.9、35.4、33.0、30.5、22.4、18.8、13.8、13.6
(ii) N-(2-メトキシエチルオキシ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3中20% CD3OD): 8.00 (brs, 1H)、7.56 (d, J = 7.7Hz, 2H)、7.19 (d, J = 7.7Hz, 2H)、7.07 (brs, 2H)、6.75 (s, 1H)、5.20 (s, 2H)、4.14 (brt, J = 4.5Hz, 2H)、3.52 (brt, J = 6.9Hz, 2H)、3.32 (s, 3H)、2.70 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.94 (m, 1H)、0.99 (d, J = 6.4Hz, 6H)
13C NMR δ (CDCl3中20% CD3OD): 153.1、149.7、144.0、136.1、134.8、134.6、132.8、129.6、128.8、127.0、125.6、119.8、70.0、64.1、58.2、50.9、38.9、30.2、21.8
(iii) N-エチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3中20% CD3OD): 7.78 (brs, 1H)、7.55 (d, J = 7.8Hz, 2H)、7.24 (d, J = 7.8Hz, 2H)、7.07 (brs, 2H)、6.77 (s, 1H)、5.22 (s, 2H)、4.06 (q, J = 7.1Hz, 2H)、2.71 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.95 (m, 1H)、1.17 (t, J = 7.1Hz, 3H)、0.99 (d, J = 6.4Hz, 6H)
13C NMR δ (CDCl3中20% CD3OD): 153.0、150.7、145.1、137.2、135.9、135.0、132.7、130.1、129.5、127.9、127.6、120.2、62.6、49.6、39.5、30.8、22.3、14.3
(iv) N-t-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3中10% CD3OD): 7.65 (brs, 1H)、7.39 (d, J = 7.9Hz, 2H)、7.11 (d, J = 7.9Hz, 2H)、6.94 (brs, 2H)、6.65 (s, 1H)、5.09 (s, 2H)、2.59 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.82 (m, 1H)、1.22 (s, 9H)、0.87 (d, J = 6.6Hz, 6H)
13C NMR δ (CDCl3中10% CD3OD): 150.5、149.5、144.6、136.6、135.5、134.2、131.7、129.5、129.0、128.0、127.1、119.6、83.0、50.6、39.0、30.3、27.5、21.9
(v) N-ブチルオキシカルボニル-3-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3): 8.22 (s, 1H)、7.55 (d, J = 8.2Hz, 2H)、7.27 (d, J = 7.9Hz, 2H)、6.84 (s, 1H)、6.74 (s, 1H)、5.18 (s, 2H)、4.03 (t, J = 6.6Hz, 2H)、2.71 (d, J = 6.9Hz, 2H)、2.24 (s, 3H)、1.94 (m, 1H)、1.51 (m, 2H)、1.28 (m, 2H)、1.00 (d, J = 6.6Hz, 6H)、0.87 (t, J = 7.4Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 152.4、150.5、144.6、135.2、134.5、132.6、130.0、129.1、127.8、117.1、116.9、66.3、51.7、39.3、30.6、22.3、18.9、13.6、11.5
(vi) N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-ピラゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3): 0.84 (t, J = 7.3Hz, 3H)、0.95 (d, J = 6.6Hz, 6H)、1.22 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)、1,90 (m, 1H)、2.66 (d, J = 6.9Hz, 2H)、4,01 (t, J = 6.6Hz, 2H)、5.26 (s, 2H)、6.23 (s, 1H)、6.69 (s, 1H)、7.02 (d, J = 8.3Hz, 2H)、7,37 (m, 3H)、7.48 (s, 1H)
13C NMR δ (CDCl3): 13.6、18.7、22.2、30.4、39.2、55.1、66.5、106.0、127.3、129.3、129.6、133.7、136.9、139.4、145.7、150.6、151.3
(vii) N-ブチルオキシカルボニル-3-[4-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3): 7.66 (s, 1H)、7.50 (s, 1H)、7.42 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.23 (d, J = 8.2Hz, 2H)、6.74 (s, 1H)、6.59 (d, J = 2.1Hz, 1H)、5.40 (s, 2H)、4.03 (t, J = 6.6Hz, 2H)、2.71 (d, J = 6.9Hz, 2H)、1.96 (m, 1H)、1.49 (m, 2H)、1.25 (m, 2H)、0.99 (d, J = 6.6Hz, 6H)、0.87 (t, J = 7.4Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 151.8、150.2、146.0、143.6、142.5、141.8、139.4、136.0、134.0、131.1、130.6、129.4、127.5、123.2、119.2、66.9、56.1、39.3、30.5、22.2、18.7、13.5
(viii) N-(N-ブチル-N-メチルアミノ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3): 8.18 (brs, 1H)、7.84 (brs, 1H)、7.46 (d, J = 8.2Hz, 2H)、7.16 (d, J = 8.2Hz, 2H)、7.06 (brs, 1H)、6.99 (brs, 1H)、6.68 (s, 1H)、3.07 (brt, 2H)、2.67 (d, J = 7.1Hz, 2H)、2.56 (brs, 3H)、1.91 (m, 1H)、1.35 (m, 2H)、1.19 (m, 2H)、0.96 (d, J = 6.6Hz, 6H)、0.84 (t, J = 7.2Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 153.6、149.8、143.3、136.9、135.5、135.1、134.2、129.6、128.7、127.2、126.8、119.8、51.0、48.5、39.3、34.3、30.4、29.7、22.3、19.8、13.8
(ix) N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-(2-メトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3中5% CD3OD): 7.86 (brs, 1H)、7.51 (d, J = 7.9Hz, 2H)、7.18 (d, J = 7.9Hz, 2H)、7.05 (brs, 1H)、6.99 (brs, 1H)、6.83 (s, 1H)、5.18 (s, 2H)、4.03 (t, J = 6.5Hz, 2H)、3.67 (t, J = 6.2Hz, 2H)、3.10 (t, J = 6.2Hz, 2H)、1.52 (m, 2H)、1.26 (m, 2H)、0.88 (t, J = 7.3Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3中5% CD3OD): 151.7、148.1、144.7、136.9、135.2、134.8、133.0、129.9、129.4、127.4、127.2、119.8、72.0、66.3、58.8、51.1、30.7、30.5、18.8、13.6
【０１９０】
実施例１４
実施例の表題化合物を、前記の試験AおよびBで試験したところ、これらはKi=100nM未満(たとえば、50nM未満)のAT2受容体に対する親和性およびKi=500nMを上回る(たとえば、1μMを上回る)AT1受容体に対する親和性を示すことが判明した。
【０１９１】
実施例１５
実施例の表題化合物を、前記の試験Cで試験したところ、これらは、粘膜アルカリ化を著しく刺激することが判明した。この効果は、選択的AT2受容体アンタゴニストPD123319(Sigma Chemical Company)の同時投与によりブロックされた。【Technical field】
[0001]
The present invention relates to a novel pharmaceutically effective compound, particularly an angiotensin II (AngII) agonist, more particularly an agonist of AngII type 2 receptor (AT2 receptor, hereinafter described), among which an agonist which selectively binds to this receptor Wherein the compound is The invention further relates to the use of such compounds as medicaments, to pharmaceutical compositions containing them and to synthetic routes for producing them.
[Background Art]
[0002]
The body hormone AngII is a linear octapeptide (Asp1-ArgTwo-ValThree-TyrFour-IleFive-His6-Pro7-Phe8) Is the active ingredient of the renin-angiotensin system (RAS). It is produced by sequential treatment of the prohormone angiotensinogen with renin and angiotensin converting enzyme (ACE).
[0003]
The renin-angiotensin system (RAS) plays an important role in regulating blood pressure, fluid and electrolyte homeostasis. AngII exerts these physiological effects on many organs including the kidney, adrenal gland, heart, blood vessels, brain, gastrointestinal tract and genital organs (de Gasparo et al., Pharmacol. .
[0004]
Two major groups of AngII receptors have been identified and are referred to as type 1 receptors (AT1 receptors in the following) and AT2 receptors.
[0005]
AT1 receptors are expressed in most organs and are thought to be responsible for most AngII bioeffects. In fetal tissue, adult ovary, adrenal medulla and pancreas, AT2 receptors predominate over AT1 receptors. In the brain and uterus, an even distribution has been reported (Ardaillou, J. Am. Soc. Nephrol., 10, S30-39 (1999)).
[0006]
Several studies in adult individuals seem to demonstrate that AT2 receptor activation has an opposite effect on AT1 receptor-mediated effects in modulating response after AngII stimulation It is.
[0007]
The AT2 receptor has also been found to be associated with apoptosis and inhibition of cell proliferation (see de Gasparo et al., Supra). It also seems to have a role in blood pressure regulation. For example, transgenic mice lacking the AT2 receptor have been shown to increase their blood pressure. In addition, AT2 receptors have been implicated in exploratory behavior, pain sensitivity and thermoregulation.
[0008]
Expression of the AT2 receptor has also been shown to increase wound healing and heart failure during pathological settings such as vascular injury (see de Gasparo et al., Supra).
[0009]
The predicted drug effects of AT2 receptor agonism are described generally in de Gasparo et al., Supra.
[0010]
Recently, AT2 receptor agonists have been shown to have potent efficacy in treating and / or preventing gastrointestinal disorders such as indigestion and irritable bowel symptoms as well as multiple organ failure (International Patent See application WO 99/43339).
[0011]
AngII antagonists (which bind to AT1 and / or AT2 receptors) are described in particular in European Patent Applications EP 409332, EP 512675; International Patent Applications WO 94/27597, WO 94/02142, WO 95 / 23792 and WO 94/03435; U.S. Pat. No. 5330987, No. 5166206, No. 5932575 and No. 5240928. AngII agonists, especially AT2 receptor agonists, are not considered in any of these documents.
[0012]
International patent applications WO 00/68226 and US Pat.No. Has been disclosed. International Patent Application WO 01/44239 discloses biphenylsulfonamide compounds as combined angiotensin and endothelin receptor antagonists. The use of compounds as Ang II receptor agonists is not specified or suggested in any of these documents.
[0013]
U.S. Pat. No. 5,440,067 discloses compounds containing a 5,7-dimethyl-2-ethylpyridinoimidazolyl group linked to the phenylthiophene moiety via a methylene bridge as AT2 receptor agonists. The use of unsubstituted imidazole-containing compounds is not specified or suggested.
[0014]
Peptide and non-peptide AT2 receptor agonists that are not structurally similar to those described herein and their possible uses are described, for example, in International Patent Applications WO 00/38676, WO 00/56345, WO 00 / 09144, WO 99/58140, WO 99/52540, WO 99/46285, WO 99/45945, WO 99/42122, WO 99/40107, WO 99 / 40106, WO 99/39743, WO 99/26644, WO 98/33813, WO 00/02905 and WO 99/46285; U.S. Pat.No. 5,843,432; and Japanese Patent Application No. 143695 No.
[Non-patent document 1]
de Gasparo et al., Pharmacol. Rev. (2000) 52, 415-472
[Non-patent document 2]
Ardaillou, J. Am. Soc. Nephrol., 10, S30-39 (1999)
[Patent Document 1]
International patent application WO99 / 43339
[Patent Document 2]
EP No. 409332
[Patent Document 3]
EP No. 512675
[Patent Document 4]
WO 94/27597
[Patent Document 5]
WO 94/02142
[Patent Document 6]
WO95 / 23792
[Patent Document 7]
WO 94/03435
[Patent Document 8]
US Patent No. 5091390
[Patent Document 9]
US Patent No.5177074
[Patent Document 10]
US Patent No. 5412097
[Patent Document 11]
US Patent No. 5250521
[Patent Document 12]
US Patent No. 5260285
[Patent Document 13]
US Patent No. 5376666
[Patent Document 14]
US Patent No. 5252574
[Patent Document 15]
US Patent No.5312820
[Patent Document 16]
US Patent No. 5330987
[Patent Document 17]
US Patent No.5166206
[Patent Document 18]
US Patent No.5932575
[Patent Document 19]
US Patent No. 5240928
[Patent Document 20]
WO 00/68226
[Patent Document 21]
US Patent No. 6235766
[Patent Document 22]
WO 01/44239
[Patent Document 23]
US Patent No. 5444067
[Patent Document 24]
WO 00/38676
[Patent Document 25]
WO 00/56345
[Patent Document 26]
WO No. 00/09144
[Patent Document 27]
WO 99/58140
[Patent Document 28]
WO 99/52540
[Patent Document 29]
WO 99/46285
[Patent Document 30]
WO No. 99/45945
[Patent Document 31]
WO 99/42122
[Patent Document 32]
WO 99/40107
[Patent Document 33]
WO 99/40106
[Patent Document 34]
WO 99/39743
[Patent Document 35]
WO 99/26644
[Patent Document 36]
WO 98/33813
[Patent Document 37]
WO 00/02905
[Patent Document 38]
WO 99/46285
[Patent Document 39]
U.S. Pat.No. 5,843,432
[Patent Document 40]
Japanese Patent Application No. 143695
[Patent Document 41]
UK Patent Application GB 2281298
[Non-Patent Document 3]
"Protective Groups in Organic Chemistry" edited by J W F McOmie (Plenum Press, 1973)
[Non-patent document 4]
"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W.Green & P.G.M.Wutz, Wiley-Interscience (1999)
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[Problems to be solved by the invention]
[0015]
However, there remains a need for effective and / or selective AT2 receptor agonists that are expected to be particularly useful in the above conditions.
[Means for Solving the Problems]
[0016]
In the present invention, a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof
[0017]
Embedded image
[In the above formula,
X1And XTwoOne represents -N- and the other represents -C (R1)-Represents;
XThreeIs -N- or -C (RTwo)-Represents;
XFourIs -N- or -C (RThree)-Represents;
R1, RTwoAnd RThreeAre independently H, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, C1~ C6Alkoxy-C1~ C6Represents alkyl or halo;
Where X1Is -C (R1)-ThreeIs -C (RTwo)-And XFourIs -C (RThree)-Represents R1Represents H;
Y1, YTwo, YThreeAnd YFourIndependently represents -CH- or -CF-;
Z1Represents -CH-, -O-, -S-, -N- or -CH = CH-;
ZTwoRepresents -CH-, -O-, -S- or -N-;
However,
(a) Z1And ZTwoIs not the same;
(b) Z1Represents -CH = CH-, then ZTwoRepresents only -CH- or -N-;
(c) Z1Represents -CH = CH-, ZTwoExcept for the special case where represents -CH-1And ZTwoOne represents -CH-, the other represents -O- or -S-;
RFourIs -S (O)TwoN (H) C (O) R6, -S (O)TwoN (H) S (O)TwoR6, -C (O) N (H) S (O)TwoR6Or Z1Represents -CH = CH-, then RFourIs -N (H) S (O)TwoN (H) C (O) R7Or -N (H) C (O) N (H) S (O)TwoR7May represent;
RFiveIs C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, C1~ C6Alkoxy-C1~ C6-Alkyl or di-C1~ CThree-Alkylamino-C1~ CFourRepresents alkyl;
R6Is C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, C1~ C6Alkoxy-C1~ C6-Alkyl, C1~ CThreeAlkoxy-C1~ C6-Alkoxy, C1~ C6Alkylamino or di-C1~ C6Represents alkylamino;
R7Is C1~ C6Which represents alkyl], and these compounds and salts are collectively referred to hereinafter as "the compounds of the present invention."
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0019]
Pharmaceutically acceptable salts include acid addition and base addition salts. Conventional means, for example, reacting the free acid or free base form of the compound of the invention with one or more equivalents of the appropriate acid or base, optionally in a solvent or in a medium in which the salts are insoluble, Subsequently, such salts can be formed by removing the solvent or the medium using standard techniques (eg, in vacuo or by lyophilization). For example, salts can be prepared by exchanging the counterion of a compound of the invention with another counterion using a suitable ion exchange resin.
[0020]
Unless stated otherwise, the alkyl group and the alkyl portion of the alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkylamino and alkylaminoalkyl groups may be straight-chain or a sufficient number (i.e., at least 3 ) May be branched and / or cyclic. Moreover, when there is a sufficient number (ie, at least 4) of carbon atoms, such groups may be partially cyclic / acyclic. Such alkyl groups and the alkyl portion of the alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkylamino and alkylaminoalkyl groups may be saturated or provided that there is a sufficient number (i.e. at least 2) of carbon atoms. May be unsaturated. Unless otherwise stated, such groups may be substituted by one or more halo atoms, especially fluoro atoms.
[0021]
Without doubt, alkoxy and alkoxyalkoxy groups are attached to the rest of the molecule through an oxygen atom in the group, and an alkylamino group is attached to the molecule through a nitrogen atom in the amino portion of the group. And the alkylaminoalkyl and alkoxyalkyl groups are attached to the rest of the molecule via the alkyl portion of the group.
[0022]
As used herein, the term "halo" includes fluoro, chloro, bromo and iodo.
[0023]
Substituent Y1, YTwo, YThreeAnd YFourPreferred ring systems containing include a phenyl group. Without any doubt, if you tell us,1And ZTwoThe ring systems in the compounds of formula I containing are in fact aromatic. Sometimes, for example, Z1And ZTwoWhere one or more of-represents -CH- or -N-, an additional H atom may necessarily be attached to the CH group or N atom to ensure compliance with the valency rules Will be understood by those skilled in the art. Z1And ZTwoPreferred ring systems containing include oxazole, thiazole, phenyl, pyridinyl, thiophenyl and furanyl groups.
[0024]
In this context, the compounds of the invention may exhibit tautomerism. All tautomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
[0025]
The compounds of the present invention also contain one or more asymmetric carbon atoms, and may therefore exhibit optical and / or diastereoisomerism. The diastereoisomers can be separated using conventional techniques, for example, chromatography or fractional crystallization. The various stereoisomers can be isolated by separating the racemic or other mixtures of the compounds using conventional, for example, fractional crystallization or HPLC techniques. Alternatively, by reacting the appropriate, optionally active starting materials under conditions that do not result in racemisation or epimerization, or by derivatization, for example with a homochiral acid, followed by conventional means (e.g. HPLC, on silica). The desired optical isomer can be prepared by separating the diastereoderivatives by chromatography on a compound). All stereoisomers are included within the scope of the present invention.
[0026]
Preferred compounds of the present invention include:
(i) X1Is -C (R1)-To represent:
(a) XThreeIs -C (RTwo)-FourRepresents -N-;
(b) XThreeAnd XFourWhether both represent N;
(c) XThreeIs -C (RTwo)-FourIs -C (RThree)-; Or
(ii) X1Represents -N-,
(a) XThreeRepresents -N-;
(b) XThreeIs -C (RTwo)-FourIs -C (RThree)-.
[0027]
In the case of the above (i) (a), R1More preferably represents H.
[0028]
In the case of the above (ii) (a), XFourIs -C (RThree)-ThreeMore preferably represents H.
[0029]
Preferred compounds of Formula I include:
R1But C such as ethyl1~ CThreeAlkyl, -CFThreeOr in particular, represent H;
RTwoBut C such as methyl1~ CThreeRepresents alkyl, halo or, in particular, H;
RThreeBut C1~ CThreeRepresents alkyl, halo or, in particular, H;
Y1, YTwo, YThreeAnd YFourAll represent -CH-;
Z1Represents -S- or -CH = CH-;
ZTwoRepresents -CH-;
RFourBut S (O)TwoN (H) C (O) R6Represents;
RFiveRepresents n-butyl or, in particular, isobutyl;
R6Include compounds which represent n-butoxymethyl, iso-butoxy and especially n-butoxy.
[0030]
Substituent X1, XTwo, XThreeAnd XFourPreferred ring systems containing include pyrazole, imidazole, 1,2,4-triazole and tetrazole groups.
[0031]
Compounds of the present invention that may be mentioned include X1, XThreeAnd XFourAll represent -CH-, Y1, YTwo, YThreeAnd YFourAll represent -CH-, Z1Represents -CH = CH- or, in particular, -S-, ZTwoRepresents -CH-, RFiveRepresents n-butyl or, in particular, isobutyl,FourBut -S (O)TwoN (H) C (O) R6Where R6Is -O-isopropyl (i.e., iso-propoxy), -O-isobutyl (i.e., iso-butoxy), -CHTwoIncluded are compounds that represent -O-n-butyl (ie, n-butoxymethyl) or, particularly, -O-n-butyl (ie, n-butoxy).
[0032]
Compounds of the present invention that may be mentioned include X1, XThreeAnd XFourAll represent -CH-, Y1, YTwo, YThreeAnd YFourAll represent -CH-, Z1Represents -CH = CH- or -S-, and ZTwoRepresents -CH-, RFiveRepresents n-butyl or isobutyl,FourBut -S (O)TwoN (H) C (O) R6, Where R6Is -O-isopropyl, -O-isobutyl, -CHTwoCompounds that represent -O-n-butyl or -O-n-butyl are included.
[0033]
Further, the compounds of the present invention that can be mentioned include:
RFourBut -S (O)TwoN (H) S (O)TwoR6Does not represent;
RFiveBut Di-C1~ CThreeAlkylamino-C1~ CFour-Does not represent alkyl;
R6But C1~ CThreeAlkoxy-C1~ C6Does not represent alkoxy
Compounds are included.
[0034]
Further preferred compounds of the invention include those of the examples below.
[0035]
For example, compounds of Formula I can be prepared according to techniques well known to those skilled in the art, as described below.
[0036]
In another aspect of the present invention, there is provided a method for preparing a compound of formula I, the method comprising:
(i) R in the equationFourBut -S (O)TwoN (H) C (O) R6Or -S (O)TwoN (H) S (O)TwoR6And R6For compounds of formula I as defined above, for example at ambient room temperature or above (e.g., up to 60-70C), a suitable base (e.g., pyrrolidinopyridine, pyridine, triethylamine, tributylamine, trimethylamine, Dimethylaminopyridine, di-isopropylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, sodium hydroxide or a mixture thereof and a suitable solvent (e.g. pyridine, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylformamide, Compounds of formula II in the presence of trifluoromethylbenzene or triethylamine:
[0037]
Embedded image
[X in the above formula1, XTwo, XThree, XFour, Y1 ,YTwo, YThree, YFour, Z1, ZTwoAnd RFiveIs defined as above] with a compound of formula III:
[0039]
R6GL1 III
[Wherein G is C (O) or S (O)Two(As appropriate), L1Represents a suitable leaving group such as halo (e.g., chloro or bromo), R6Is defined as above.)]. Preferred base / solvent systems for compounds of Formula III wherein G is C (O) include pyrrolidinopyridine / pyridine, pyrrolidinopyridine / triethylamine, dimethylaminopyridine / pyridine or dimethylaminopyridine / triethylamine. It is. G in the formula is S (O)TwoPreferred base / solvent systems for compounds of Formula III that are NaOH / THF;
(ii) R in the formulaFourBut -S (O)TwoN (H) C (O) R6And R6Is C1~ C6Alkoxy-C1~ C6For compounds of formula I representing -alkyl, for example, under conditions similar to those described in process step (i) above, a suitable coupling agent (e.g., 1,1'-carbonyl-diimidazole, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-disuccinimidyl carbonate, benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1 , 3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate, benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, bromo-tris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate or 2- (1H-benzotriazole- 1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorocarbonate), a suitable base ( In the presence of a step (i) and a suitable solvent (as described in process step (i) above), a compound of formula II as defined above is converted to a compound of formula IV Compound
[0040]
R6aCOTwoH IV
[In the above formula, R6aIs C1~ C6Alkoxy-C1~ C6-Representing an alkyl];
(iii) R in the formulaFourIs -C (O) N (H) S (O)TwoR6And R6Is defined as above, for example, in the presence of a suitable coupling agent (such as described in process step (ii) above), wherein R6Is C1~ C6Alkoxy-C1~ C6Under the same reaction conditions as described above for preparing the compounds of the formula I representing -alkyl:
[0041]
Embedded image
[X in the above formula1, XTwo, XThree, XFour, Y1 ,YTwo, YThree, YFour, Z1, ZTwoAnd RFiveIs defined as above] with a compound of formula VI:
[0043]
R6S (O)TwoNHTwo VI
[In the above formula, R6Is defined as above]];
(iv) R in the formulaFourIs -C (O) N (H) S (O)TwoR6And R6Is defined as above, for example, at about 50 ° C. in the presence of a suitable base (e.g., sodium hydride) and a suitable organic solvent (e.g., THF), :
[0044]
Embedded image
[X in the above formula1, XTwo, XThree, XFour, Y1 ,YTwo, YThree, YFour, Z1, ZTwoAnd RFiveIs defined as above, with a compound of formula VIII:
[0046]
R6S (O)TwoCl VIII
[In the above formula, R6Is defined as above]];
(v) R in the equationFourIs -N (H) S (O)TwoN (H) C (O) R7And R7Is as defined above, for example at or near room temperature, in the presence of a suitable base (e.g., sodium hydroxide or triethylamine) and a suitable organic solvent (e.g., benzene or dichloromethane). Compound of IX:
[0047]
Embedded image
[X in the above formula1, XTwo, XThree, XFour, Y1 ,YTwo, YThree, YFour, Z1, ZTwoAnd RFiveIs defined as above] with a compound of formula X:
[0049]
R7C (O) N (H) S (O)TwoCl X
[In the above formula, R7Is defined as above]];
(vi) R in the formulaFourIs -N (H) C (O) N (H) S (O)TwoR7And R7In a compound of formula I, as defined above, for example, at or near room temperature, in the presence of a suitable organic solvent (e.g., dichloromethane), a compound of formula IX as defined above is converted to a compound of formula XI:
[0050]
R7S (O)TwoN (H) C (O) ORX XI
[In the above formula, RxIs C1~ CTwoRepresents alkyl, R7Is defined as above]];
(vii) R in the formulaFourIs -N (H) C (O) N (H) S (O)TwoR7And R7In a compound of formula I as defined above, for example, at or near room temperature, in the presence of a suitable organic solvent (e.g. dichloromethane), a compound of formula IX as defined above is reacted with an isocyanate compound of formula XII :
[0051]
R7S (O)TwoNCO XII
[In the above formula, R7Is defined as above]];
(viii) R in the formulaFourBut -S (O)TwoN (H) C (O) R6And R6Is C1~ C6Compounds of formula I representing alkylamino, for example at or near room temperature, in the presence of a suitable base (e.g. sodium hydroxide or potassium hydroxide) and a suitable organic solvent (e.g. acetone or acetonitrile) The compound of formula II was converted to an isocyanate compound of formula XIII:
[0052]
R6bNCO XIII
[In the above formula, R6bIs C1~ C6Reacting with alkyl); or
(ix) R in the equationFourBut -S (O)TwoN (H) C (O) R6And R6But Di-C1~ C6For compounds of formula I that represent an alkylamino, for example, at room temperature or higher (e.g., 70 ° C. to 100 ° C.), in the presence of a suitable organic solvent (eg, toluene),FourBut -S (O)TwoN (H) C (O) R6And R6Is C1~ C6The corresponding compound of the formula I, representing an alkoxy, is converted to an amine of the formula
[0053]
R6cN (H) R6d XIV
[In the above formula, R6cAnd R6dIs independently C1~ C6With alkyl.].
[0054]
A suitable coupling catalyst system (e.g., Pd (PPhThree)FourOr Pd (OAc)Two/ Ligand (where the ligand is, for example, PPhThree, P (o-Tol)ThreeOr a suitable base (e.g., sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine or di-isopropylamine), which may be 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene). In the presence of a further suitable solvent system (e.g., toluene, ethanol, dimethoxymethane, dimethylformamide, ethylene glycol dimethyl ether, water, dioxane or mixtures thereof), or a compound of formula XV or an N-protected derivative thereof.
[0055]
Embedded image
[In the above formula,
RFive, Z1And ZTwoIs defined as above.] Is a compound of formula XVI
[0057]
Embedded image
[In the above formula,
LTwoRepresents a suitable leaving group such as trimethylsulfonate or a halo such as iodo or bromo; X1, XTwo, XThree, XFour, Y1 ,YTwo, YThreeAnd YFourIs defined as above] to prepare compounds of formula II. If a protected form of the compound of formula XV is used, this reaction may be followed by SO under standard conditions, for example as described below.TwoDeprotection of the NH group can be performed.
[0059]
Or, for example, at or near room temperature, in the presence of a suitable base (e.g., potassium hydroxide) and a suitable organic solvent (e.g., DMSO), a compound of Formula XVII
[0060]
Embedded image
[In the above formula,
X1, XTwo, XThreeAnd XFourIs defined as above.] With a compound of formula XVIII or an N-protected derivative thereof
[0062]
Embedded image
[In the above formula,
Y1 ,YTwo, YThree, YFour, Z1, ZTwo, RFiveAnd L1Is defined as above (L1May especially represent bromo] to prepare compounds of formula II. If a protected form of the compound of formula XVIII is used, the reaction can be carried out under standard conditions, e.g.TwoDeprotection of the NH group can be continued. In addition, Z in the formula1Is -CH = CH- and ZTwoA compound of formula II wherein is -CH- can be prepared, for example, according to or in analogy to the process described, inter alia, in US Pat. Furthermore, Z in the formula1Is -S- and ZTwoA compound of formula II wherein is -CH- can be prepared, for example, according to or in analogy to the process described in, inter alia, UK Patent Application GB 2281298.
[0064]
For example, a compound of formula XIX under standard oxidizing conditions in the presence of a suitable oxidizing agent such as potassium permanganate or chromium (VI) oxide
[0065]
Embedded image
[In the above formula,
X1, XTwo, XThree, XFour, Y1 ,YTwo, YThree, YFour, Z1, ZTwoAnd RFiveIs defined as above] to prepare compounds of formula V.
[0067]
For example, a compound of formula XVI as defined above may be converted to a compound of formula XX (in the case of a compound of formula VII) under conditions similar to those described above for preparing a compound of formula II (first process). Compound
[0068]
Embedded image
Or (in the case of a compound of formula IX) a compound of formula XXI
[0070]
Embedded image
[In each case,
Z1, ZTwoAnd RFiveIs defined as above, or N-protected derivatives thereof. Compounds of formulas VII and IX can be prepared. If protected forms of the compounds of formulas XX and XXI are used, these reactions can be followed by deprotection of the NH-group under standard conditions (eg, acid hydrolysis).
[0072]
According to standard techniques, for example, under the same conditions as described above for the preparation of the compound of the formula II (second process), the compound of the formula XVII as defined above can be converted to a compound of the formula XXII
[0073]
Embedded image
[In the above formula,
Y1 ,YTwo, YThree, YFour, L1And LTwoIs defined as above] to prepare compounds of formula XVI.
[0075]
Compounds of formula XVIII are known in the art. For example, this may be in accordance with or in particular analogous to the process described in U.S. Pat. Under similar conditions, the compound of formula XV as defined above is converted to a compound of formula XXIII
[0076]
Embedded image
[In the above formula,
Y1 ,YTwo, YThree, YFourAnd LTwoIs defined as above], and then the OH group in the resulting intermediate is converted to a suitable leaving group L1(For example, L1Is bromo, at or near room temperature in the presence of a base (e.g., triphenylphosphine) and a suitable organic solvent (e.g., DMF)FourThe conversion can be carried out by reaction with).
[0078]
Under conditions similar to those described above for the preparation of the compound of the formula II (first process), the compound of the formula XVI as defined above can be converted to a compound of the formula XXIV or its protected (at the aldehyde moiety) Derivatives
[0079]
Embedded image
[In the above formula,
Z1, ZTwoAnd RFiveIs defined as above.] To prepare a compound of formula XIX. If a protected form of the compound of formula XXIV is used, the reaction can be followed by deprotection of the CHO-group under standard conditions (eg, acidic hydrolysis).
[0081]
Formula XXV
[0082]
Embedded image
[In the above formula,
RYIs -S (O)TwoNHTwo, -C (O) NHTwo, -NHTwoOr -CHO (as appropriate), RFive, Z1And ZTwoIs defined as above], or a suitable protected derivative thereof, with -B (OH)TwoCan be prepared by reacting with a reagent system that can be introduced into a suitable ring system, and compounds of formulas XV, XX, XXI and XXIV and protected derivatives thereof. Suitable reagent systems include trialkyl borate esters (eg, triisopropyl borate). Such reactions can be performed, for example, at low temperatures (e.g., -100 C to 0 C, such as -80 C (such as -78 C) and -10 C (such as -20 C)) with a suitable base (e.g., It can be carried out in the presence of lithium) and a suitable organic solvent (eg, THF), followed by acidic hydrolysis (eg, in the presence of dilute HCl).
[0084]
Compounds of formula XXV can be obtained using known techniques. For example:
(a) Formula XXVI
[0085]
Embedded image
[In the above formula,
RyaIs -S (O)TwoNHTwo, -C (O) NHTwoOr -CHO, Z1And ZTwoIs defined as above.] Or a protected derivative thereof, of formula XXVII
[0087]
RFiveLThree XXVII
[In the above formula,
LThreeRepresents a suitable leaving group (toluenesulfonate, benzenesulfonate, methanesulfonate or halo such as bromo or iodo), RFiveIs defined as above] with a suitable base (eg, n-butyllithium) and a suitable solvent (eg, THF, below room temperature (eg, about −35 ° C. to about −85 ° C.). ) In the presence of RyBut -S (O)TwoNHTwo, -C (O) NHTwoOr compounds of formula XXV representing -CHO and protected derivatives thereof can be prepared.
[0088]
(b) Formula XXVIII
[0089]
Embedded image
[In the above formula, RFive, Z1And ZTwoIs defined as above.] With -S (O)TwoNHTwoReaction with a suitable reagent to introduce the group into a suitable ring system (e.g., chlorosulfonic acid or thionyl chloride in the presence of a suitable strong base (e.g., butyllithium)), followed by the conversion of the resulting intermediate to ammonia Or a protected derivative thereof (e.g., t-butylamine) under conditions well known to those skilled in the art to obtain RyBut -S (O)TwoNHTwoCompounds of formula XXV and protected derivatives thereof can be prepared.
[0091]
(c) converting a compound of formula XXVIII as defined above to a compound of formula XXIX
[0092]
RZN = C = O XXIX
[In the above formula,
RzIs C1~ C6At low temperatures (e.g., from -78 C to about 0 C) and a suitable base (e.g., n-butyllithium) and a suitable solvent (e.g., alkyl, e.g., representing suitable protecting groups such as alkyl, including t-butyl). (THF) to give RyIs -C (O) NHTwoCertain protected derivatives of the compounds of formula XXV (e.g., C1~ C6Alkyl, for example alkyl protected derivatives such as t-butyl) can be prepared.
[0093]
(d) Expression XXX
[0094]
Embedded image
[In the above formula,
RFive, Z1And ZTwoIs defined as above.] With a protected (eg, (eg, C1~ C6) Protected with alkyl, t-butyl, etc.) under standard coupling conditions (e.g., see the conditions described for the preparation of compounds of formula I (process step (iii))) RyIs -C (O) NHTwoCertain protected derivatives of the compounds of formula XXV (e.g., C1~ C6Alkyl, for example alkyl protected derivatives such as t-butyl) can be prepared. Compounds of formula XXX are known in the art or can be prepared by standard techniques, for example, RyCan be prepared, for example, by oxidizing the corresponding compound of formula XXV, where is CHO under the conditions described above to prepare a compound of formula V.
[0096]
(e) Z in the equation1Represents -CH = CH-, ZTwoWith a suitable reagent system for introducing an aldehyde group into the benzene ring (e.g. TiClFour/ CHClThree, SnClFour/ CHTwoClTwoOr 1,3,5,7-azaadamantane / TFA) by reacting under standard reaction conditions followed by protection (where appropriate) of the resulting benzaldehyde under standard conditions. RyIs -CHO and Z1Represents -CH = CH-, ZTwoWherein X represents -CH-, and protected derivatives thereof can be prepared.
[0097]
(f) Z in the equation1Represents -CH = CH-, ZTwoNitrates a compound of formula XXVIII in which --CH-- is present, followed by reduction of the resulting nitrobenzene and protection of the resulting aminobenzene (where appropriate), all standard steps being followed. By performing the reaction under the following conditions, R in the formulayBut -NHTwoAnd Z1Represents -CH = CH-, ZTwoCan prepare compounds of formula XXV, which represents -CH-, and N-protected derivatives thereof.
[0098]
Compounds of the formulas III, IV, VI, VIII, X, XI, XII, XIII, XIV, XVII, XXII, XXIII, XXVI, XXVII, XXVIII and XXIX are commercially available, known in the literature or Similar to the described process, or with conventional synthetic procedures, it can be obtained by standard techniques from readily available starting materials, with appropriate reagents and reaction conditions.
[0099]
The compounds of the present invention can be isolated from the reaction mixture using conventional techniques.
[0100]
It will be apparent to those skilled in the art that in the processes described above and below, the functional groups of the intermediate compound may need to be protected with protecting groups.
[0101]
Functional groups that are desired to be protected include sulfonamides, amides, aminos and aldehydes. Suitable protecting groups for sulfonamides, amides and aminos include t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) or t-butyl. Suitable protecting groups for aldehydes include alcohols such as methanol or ethanol as well as diols such as 1,3-propanediol or preferably 1,2-ethanediol, which form a cyclic acetal.
[0102]
Before or after the reaction in the above scheme, protection and deprotection of functional groups can be performed.
[0103]
Protecting groups can be removed according to techniques well known to those skilled in the art and described below. For example, a protected compound / intermediate described herein can be converted to a chemically unprotected compound using standard deprotection techniques (e.g., trifluoroacetic acid, sulfuric acid, toluene sulfone). Using acid or boron trichloride).
[0104]
In other cases and in some cases, the individual process steps described above can also be performed in a different order and / or the individual reactions can be carried out in the entire course of obtaining the compounds according to the invention. It will be appreciated by those skilled in the art that the steps may be performed at different stages (i.e., adding substituents and / or performing chemical transformations on intermediates different from those described above in connection with the particular reaction). If there is, it will be understood. This eliminates or makes the need for protecting groups.
[0105]
The type of chemistry involved dictates the need to protect the group and its type, as well as the sequence to complete the synthesis.
[0106]
The use of protecting groups is described in "Protective Groups in Organic Chemistry" and "Protective Groups in Organic Synthesis", edited by JWF McOmie (Plenum Press, 1973), 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
[0107]
Medical and pharmaceutical use
The compounds of the present invention are useful because they have pharmacological activity. Accordingly, the compounds of the present invention are referred to as drugs.
[0108]
Another aspect of the present invention therefore provides a compound of the present invention for use as a medicament.
[0109]
In particular, the compounds of the present invention are agonists of Ang II, particularly agonists of the AT2 receptor, and more particularly, selective for sub-receptors, as demonstrated, for example, in the tests below. An agonist.
[0110]
Accordingly, the compounds of the present invention are expected to be useful in conditions where the endogenous production of AngII is deficient and / or an increased effect of AngII is desired or required.
[0111]
Further, the compounds of the present invention are expected to be useful in conditions where the AT2 receptor is expressed and stimulation thereof is desirable or required.
[0112]
Further, the compounds of the present invention are needed in the treatment of conditions characterized by vasoconstriction, increased cell growth and / or differentiation, increased cardiovascular contractility, increased cardiovascular hypertrophy and / or increased fluid and electrolyte stasis. Is done.
[0113]
Furthermore, the compounds of the invention are required in the treatment of stress-related diseases and / or in improving microcirculation and / or mucosal protective mechanisms.
[0114]
Accordingly, the compounds of the present invention have the characteristics described above, for example, those of the gastrointestinal tract, cardiovascular system, respiratory system, kidney, eye, female reproductive (ovulatory) system or central nervous system (CNS). It is expected to be useful in treating disorders.
[0115]
Gastrointestinal disorders that may be mentioned include esophagitis, Barrett's esophagus, gastric ulcer, duodenal ulcer, dyspepsia (including non-ulcer dyspepsia), gastro-esophageal reflux, irritable bowel syndrome (IBS), inflammatory bowel disease (IBS) IBD), pancreatitis, liver damage (such as hepatitis), gallbladder disease, multiple organ failure (MOF) and sepsis. Other gastrointestinal disorders that may be mentioned include xerostomia, gastritis, gastroparesis, hyperacidity, disorders of the biliary tract, coelicia, Crohn's disease, ulcerative colitis, diarrhea, constipation, Includes colic, dysphagia, vomiting, nausea, dyspepsia and Sjogren's syndrome.
[0116]
Respiratory disorders that may be mentioned include inflammatory disorders such as asthma, obstructive pulmonary disease (such as chronic obstructive pulmonary disease), pneumonia, pulmonary hypertension, and adult respiratory distress syndrome.
[0117]
Renal disorders that may be mentioned include renal failure, nephritis and renal hypertension.
[0118]
Ocular disorders that may be mentioned include diabetic retinopathy, premature retinopathy and retinal microangiogenesis.
[0119]
Women's reproductive disorders that may be mentioned include ovulation disorders.
[0120]
Cardiovascular diseases that may be mentioned include hypertension, cardiac hypertrophy, heart failure, atherosclerosis, arterial thrombosis, venous thrombosis, endothelial dysfunction, endothelial damage, stenosis after balloon dilation, angiogenesis, diabetic complications, Includes microvascular disorders, tonsillitis, cardiac arrhythmias, intermittent claudication, pre-eclampsia, myocardial infarction, reinfarction, ischemic disorders, erectile dysfunction and neointimal hyperplasia.
[0121]
CNS disorders mentioned include cognitive disorders, eating disorders (hunger / satiety) and dry mouth, seizures, intracerebral hemorrhage, cerebral embolism and cerebral infarction.
[0122]
The compounds of the invention may modulate growth metabolism and proliferation, for example, hypertrophic disorders, prostatic hypertrophy, autoimmune disorders, psoriasis, obesity, neuronal regeneration, ulcer healing, inhibition of adipose tissue hyperplasia, stem cell differentiation and proliferation, It is also useful in the treatment of cancer (eg, gastrointestinal tract, lung cancer, etc.), apoptosis, tumors (generally) and hypertrophy, diabetes, neuronal damage or organ rejection.
[0123]
The compounds of the present invention are required for both therapeutic and / or prophylactic treatment of the above-mentioned conditions.
[0124]
In another embodiment of the present invention, a condition in which the endogenous production of AngII and / or an increased effect of AngII is desired or required and / or the AT2 receptor is expressed and stimulation thereof is desired. Or a method of treating a condition in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of the invention to a human suffering from or suspected of having such a condition. including.
[0125]
The compounds of the present invention are usually administered orally, intravenously, subcutaneously, buccal, rectally, dermally, nasally, trachea, bronchially, by other parenteral routes, or via inhalation. As an acceptable dosage form.
[0126]
If the condition to be treated is multiple organ failure, the preferred route of administration is parenteral (eg, by injection). Alternatively, the preferred route of administration of the compounds of the present invention is oral.
[0127]
The compounds of the present invention can be administered alone, but preferably include tablets, capsules and elixirs for oral administration, suppositories for rectal administration, and sterile solutions or suspensions for parenteral or intramuscular administration. Dosing with the prescribed drug formulation.
[0128]
Such formulations can be prepared with standard and / or acceptable drug practice.
[0129]
In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical formulation comprising a compound of the present invention mixed with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.
[0130]
The compounds of the present invention can be used in combination with other AT2 agonists known in the art, as well as in combination with AT1 receptor antagonists such as losartan known in the art, and angiotensin converting enzyme (ACE). Can also be administered in combination with an inhibitor of.
[0131]
In another embodiment of the present invention,
(A) a compound of the present invention; and
(B) AT1 receptor antagonist or ACE inhibitor
Wherein the components (A) and (B) are each formulated with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier to provide a combination product.
[0132]
Such combination products are provided for administering a compound of the present invention in combination with an AT1 receptor antagonist or an ACE inhibitor, wherein at least one of these formulations comprises a compound of the present invention and comprises at least one compound. The species may be present as a separate formulation containing the AT1 receptor antagonist or ACE inhibitor or as a combined formulation (i.e., formulated) (i.e., the compound of the invention and the AT1 receptor antagonist or ACE inhibitor). Present as a single formulation containing the inhibitor).
[0133]
Therefore,
(1) a pharmaceutical formulation comprising a compound of the present invention and an AT1 receptor antagonist or ACE inhibitor mixed with a pharmaceutically acceptable auxiliary, diluent or carrier; and
(2) Ingredients:
(a) a pharmaceutical formulation containing a compound of the present invention mixed with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier; and
(b) Pharmaceutical formulations containing an AT1 receptor antagonist or ACE inhibitor mixed with a pharmaceutically acceptable auxiliary, diluent or carrier
And wherein each of the components (a) and (b) is provided in a form suitable for administration in combination with the other.
[0134]
Depending on the disorder to be treated and the patient and the route of administration, the compounds of the invention can be administered in various doses.
[0135]
Dosage will vary from patient to patient, but suitable daily doses range from about 1 to 1000 mg per patient, administered in one or more doses. A more preferred daily dose is in the range of 2.5 to 250 mg per patient.
[0136]
Individual doses of the compounds of the invention range from 1 to 100 mg.
[0137]
In any case, a physician or skilled person will be able to determine the actual dose which will be most suitable for an individual patient, depending on the condition to be treated, the age and weight of the individual patient to be further treated. , May vary with gender and response. The above doses are examples of the average case; of course, in individual cases where higher or lower dose ranges are justified, such cases are also within the scope of the invention.
[0138]
The compounds of the present invention have the advantage of selectively binding to the AT2 receptor and exhibiting agonist activity on it. For compounds that `` selectively bind '' to the AT2 receptor, the affinity ratio for the related compound (AT2: AT1) should be at least 5: 1, preferably at least 10: 1 and more preferably at least 20: 1. pointing.
[0139]
Compared to the compounds known in the prior art, the compounds according to the invention are more efficacious, less toxic, active over a longer period of time, more potent, have fewer side effects, are easily absorbed, and / or Or have a good pharmacokinetic profile (e.g., higher oral bioavailability and / or lower clearance) and / or also have the advantage of having other effective pharmacological, physical or chemical properties .
[0140]
Biological test
The following test procedure can be used.
[0141]
Exam A
Rat hepatocyte membrane AT1Receptor binding assays using receptors
Rat hepatocyte membrane was prepared according to the method of Dudley et al (Mol. Pharmacol. (1990) 38, 370). Tris-HCl 50 mM (pH 7.4), NaCl 100 mM, MgClTwo10 mM, EDTA 1 mM, bacitracin 0.025%, BSA 0.2% (bovine serum albumin), liver homogenate corresponding to original tissue weight 5 mg, [125[I] AngII (70000 cpm, 0.03 nM) and various concentrations of test substance in a final volume of 0.5 mL containing125I] AngII binding was performed. Samples were incubated at 25 ° C. for 1 hour and binding was terminated by filtering through Whatman GF / B glass fiber filter sheets using a Brandel cell harvester. The filters were washed with 4 × 2 mL of Tris-HCl (pH 7.4) and transferred to tubes. Radioactivity was measured with a gamma counter. Six different concentrations (0.03-5 nmol / L) of labeled [125I] AngII binding AT using AngII1The properties of the receptor were determined. Non-specific binding was determined in the presence of 1 μM AngII. Join [125Specific binding was determined by subtracting non-specific binding from the whole [I] AngII. Scatchard analysis of data obtained with AngII using GraFit (Erithacus Software, UK) revealed a dissociation constant (Kd= 1.7 ± 0.1 nM, [L] = 0.057 nM). The binding data was optimized with a one-site fit. All experiments were performed at least three times.
[0142]
Test B
Porcine myometrial ATTwoReceptor binding assays using receptors
Porcine myometrial membranes were prepared from porcine uteri according to the method by Nielsen et al (Clin. Exp. Pharm. Phys. (1997) 24, 309). AT1Possible interference, which might be indicated by binding of the compound to the receptor, was blocked by adding 1 μM of a selective AT1 inhibitor. Tris-HCl 50 mM (pH 7.4), NaCl 100 mM, MgClTwo10 mM, EDTA 1 mM, bacitracin 0.025%, BSA 0.2%, homogenate corresponding to original tissue weight 10 mg, [125[I] AngII (70000 cpm, 0.03 nM) and various concentrations of test substance in a final volume of 0.5 mL containing125I] AngII binding was performed. Samples were incubated at 25 ° C. for 1 hour and binding was terminated by filtering through Whatman GF / B glass fiber filter sheets using a Brandel cell harvester. Filters were washed with 3 × 3 mL of Tris-HCl (pH 7.4) and transferred to tubes. Radioactivity was measured using a gamma counter. Six different concentrations (0.03-5 nmol / L) of labeled [125I] AngII binding AT using AngIITwoThe properties of the receptor were determined. Non-specific binding was determined in the presence of 1 μM AngII. Join [125Specific binding was determined by subtracting non-specific binding from the whole [I] AngII. Scatchard analysis of data obtained with AngII using GraFit (Erithacus Software, UK) revealed dissociation constants (Kd= 0.7 ± 0.1 nM, [L] = 0.057 nM). Binding data was optimized with one-site fit. All experiments were performed at least three times.
[0143]
Test C
Duodenal mucosa alkaline secretion assay
According to the methodology described by Flemstroem et al. (Am. J. Physiol. (1982) 243, G348), the duodenal mucosa of barbiturate anesthetized rats prepared for in situ titration of duodenal mucosal alkaline secretion. The compound was exposed.
[0144]
The present invention is described in detail in the following examples.
[0145]
Example 1
N-butyloxycarbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide
(a) N-t-butylthiophen-2-sulfonamide
Thiophene-2-sulfonyl chloride (15 g, 0.082 mol)TwoCHCl under atmosphereThree(200 mL) and then cooled to 0 ° C. Then CHClThreeT-Butylamine (25.9 mL, 0.246 mol) dissolved in (50 mL) was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then at reflux for 10 minutes. Toluene (700 mL) was added and the organic phase was washed with water (3 × 50 mL), dried and concentrated in vacuo. The subtitle product was used in the next step without further purification.
1H NMR δ (CDClThree): 7.60 (1H, dd, J = 1.3, 3.8Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.3, 5.0Hz), 7.02 (1H, dd, J = 5.0, 3.8Hz), 5.13 (1H, m) , 1.24 (9H, m)
13C NMR δ (CDClThree): 145.0, 131.7, 131.2, 127.0, 55.1, 29.9
[0146]
(b) 5-isobutyl-N-t-butylthiophen-2-sulfonamide
N-t-butylthiophen-2-sulfonamide (10 g, 0.046 mol, see step (a) above) with NTwoDissolved in THF (85 mL) below and then cooled to -78 ° C. N-BuLi (1.6 M, 76.9 mL, 0.12 mol) was added via syringe. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes, then at -40 ° C for 2 hours. Iodo-2-methylpropane (10.5 mL, 0.09 mol) was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Reaction NHFourQuenched with Cl (aq) and extracted with EtOAc. The combined organic phases were washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (hexane: EtOAc (10: 1)) to give the subtitle compound in 55% yield (7.0 g, 0.025 mol).
1H NMR δ (CDClThree): 7.43 (1H, d, J = 3.6Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.8Hz), 4.83 (1H, m), 2.67 (2H, d, J = 7Hz), 1.88 (1H, m) , 1.26 (9H, m), 0.93 (6H, J = 6.6 Hz).
13C NMR δ (CDClThree): 145.0, 131.7, 131.2, 127.0, 55.1, 29.9
[0147]
(c) 5-isobutyl-2- (N-t-butylaminosulfonyl) thiophen-3-boronic acid
5-isobutyl-N-t-butylthiophene-2-sulfonamide (10.6 g, 0.039 mol, see step (b) above) with NTwoDissolved in THF (165 mL) below and then cooled to -78 ° C. N-BuLi (1.6 M, 60.19 mL, 0.096 mol) was added via syringe. The reaction mixture was stirred at −20 ° C. for 4 hours. Then, via a syringe, triisopropyl borate (13.3 mL, 0.058 mol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with 2M HCl (20 mL). The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with EtOAc (3 × 100 mL). The combined organic phases were washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The product was used without further purification.
MS (ESI+) m / z: 236.8
[0148]
(d) 1- (4-bromobenzyl) -1H-imidazole
Dimethyl sulfoxide (20 mL; dried over a 4A molecular sieve) was added to potassium hydroxide (2.24 g, 0.04 mol, ground pellet) and the mixture was stirred for 5 minutes. Then imidazole (0.5718 g, 0.0084 mol) was added and the mixture was stirred for 2 hours. 4-Bromobenzyl bromide (3.25 g, 0.013 mol) was added and the mixture was cooled briefly and stirred for an additional hour before water (20 mL) was added. The mixture was extracted with ether (3 × 100 mL) and each extract was washed with water (3 × 50 mL). Combined ether layer with CaClTwoDry over and remove the solvent in vacuo. The residue is treated with CHClThreeChromatography on silica gel using: MeOH (30: 1) + formic acid 0.05% gave the subtitle product (1.275 g, yield: 53%).
1H NMR δ (CDClThree): 7.73 (3H, m), 7.28 (3H, m), 7.15 (1H, m), 5.30 (2H, s)
13C NMR δ (CDClThree): 136.8, 134.8, 131.5, 129.3, 128.4, 121.5, 118.7, 49.4. MS (ESI+) m / z: 236.8
[0149]
(e) 3- (4-Imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutyl-N-t-butylthiophen-2-sulfonamide
5-isobutyl-2- (Nt-butylaminosulfonyl) thiophen-3-boronic acid (200.5 mg, 0.628 mmol, see step (c) above), 1- (4-bromobenzyl) -1H-imidazole (98.8 mg , 0.416 mmol, see step (d) above), toluene (15 mL), ethanol (15 mL), NaOH (1.0 M, 1.5 mL, 1.5 mmol) and Pd (PPhThree)Four(14.5 mg, 0.125 mmol) in NTwoMix below. The mixture was heated under reflux for 2 hours. The mixture was diluted with EtOAc (50 mL), washed with water and brine, and dried over MgSOFourDried on top. The solvent was removed and the residue was separated by column chromatography using chloroform: methanol (20: 1) as eluent to give 113.9 mg (yield 63.27%) of the subtitle compound. IR (neat): 3060, 2996, 1507cm-1.
1H NMR δ (CDClThree): 7.39 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.1Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.1Hz), 6.96 (1H, s), 6.84 (H, s), 6.47 (H , s), 4.91 (2H, s), 3.96 (1H, s), 2.72 (H, brs), 2.42 (2H, d, J = 7.1Hz), 1.64 (1H, m), 0.73 (9H, s) , 0.72 (6H, d, J = 6.9Hz)
13C NMR δ (CDClThree): 148.6, 142.3, 137.2, 136.2, 135.1, 129.7, 129.4, 128.8, 127.4, 119.2, 54.6, 50.6, 39.2, 30.5, 29.5, 22.1
MS (ESI+) m / z: 431.9. Elemental analysis: Ctwenty twoH29NThreeOTwoSTwoCalculated for: C, 58.8; H, 7.0; N, 9.4. Found: C, 58.7.0; H, 6.7; N, 9.1
[0150]
(f) 3- (4-Imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide
Trifluoroacetic acid (2 mL) was added to 3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutyl-Nt-butylthiophen-2-sulfonamide (113 mg, 0.2618 mmol, see step (e) above). In addition, one drop (about 0.05 mL) of anisole (about 0.05 mL) was added to the mixture. The reaction mixture is NTwoStirred under atmosphere for 30 h, then evaporated and co-evaporated with acetonitrile until TLC showed pure. The crude product was used directly in the next step without further purification.
1H NMR δ (CDClThree): 7.70 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.10 (1H, s), 6.93 (H, s), 6.73 (H , s), 5.14 (2H, s), 2.67 (2H, d, J = 7.1Hz), 2.62 (H, brs), 1.94 (1H, m), 0.97 (6H, d, J = 6.6Hz)
13C NMR δ (CDClThree): 148.4, 142.9, 137.2, 136.2, 134.6, 129.7, 129.3, 128.8, 127.3, 119.2, 50.6, 39.2, 30.5 22.1
MS (EI+) m / z: 375.9
[0151]
(g) N-butyloxycarbonyl-3- (4-indazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide
The crude 3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophene-2-sulfonamide from step (f) above was dissolved in pyridine (2 mL, dried over a 4 molecular sieve). Pyrrolidinopyridine (40.52 mg, 0.2618 mmol) and butyl chloroformate (363.5 mg, 0.339 mL) were added to the mixture. Mixture NTwoStirred overnight at room temperature under atmosphere. Evaporate, co-evaporate with acetonitrile to remove solvent and purify by column chromatography using 10% MeOH in chloroform as eluent to give the title compound (57.8 mg, 0.1217 mmol) in 46.5% yield (final). In two steps). IR (neat): 3555.8, 3120.3, 2955.9, 1694.2, 1268.5cm-1.
1H NMR δ (CDClThree): 7.96 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.9Hz), 6.89 (H, s), 6.85 (H, s), 6.74 (H , s), 5.16 (2H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.71 (2H, d, J = 7.1Hz), 1.94 (1H, m), 1.51 (2H, m), 1.25 (2H, m), 0.98 (6H, d, J = 6.6Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.4Hz)
13C NMR δ (CDClThree): 152.5, 158.4, 143.9, 136.4, 134.6, 133.0, 129.8, 128.9, 127.3, 125.6, 119.6, 65.9, 51.2, 39.3, 30.6, 30.4, 22.3, 18.9, 13.7
MS (EI+) m / z: 476.0 Elemental analysis: Ctwenty threeH29NThreeOFourSTwo HTwoCalculated O: C, 56.0; H, 6.3; N, 8.5. Found: C, 56.4; H, 6.2; N, 8.6
[0152]
Example 2
N-isobutyloxycarbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylnothiophen-2-sulfonamide
Dissolve 30 mg of crude 3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophene-2-sulfonamide (see Example 1 (f) above) in pyridine (1 mL, dried over a 4 molecular sieve). And cooled on ice. Then, pyrrolidinopyridine (11.8 mg, 0.080 mmol) and isobutyl chloroformate (103.6 μL, 0.80 mmol) were added to the mixture. Mixture NTwoThe mixture was stirred overnight at 50 ° C under an atmosphere. Evaporation and co-evaporation with acetonitrile to remove the solvent, followed by CHCl 3 as eluentThreePurification by column chromatography using 10% MeOH in afforded the title compound (27 mg, 0.057 mmol) in 71% yield.
1H NMR δ (CDThreeOD): 8.18 (brs, 1H), 7.58 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.29 (brs, 1H), 7.17 (brs, 1H), 6.82 ( s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.70 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.72 (d, J = 7.1Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.6Hz, 6H), 0.81 (d, J = 7.4Hz, 6H)
13C NMR δ (CDThreeOD): 155.7, 150.5, 145.2, 137.0, 136.4, 135.6, 131.0, 130.5, 128.9, 126.6, 121.8, 73.0, 52.2, 40.0, 31.9, 29.1, 22.6, 19.3
MS (ESI+) m / z: 476.0
[0153]
Example 3
N-isopropyloxycarbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide
Dissolve 100 mg of crude 3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophene-2-sulfonamide (see Example 1 (f) above) in pyridine (4 mL, dried over a 4 molecular sieve). And cooled on ice. Then, pyrrolidinopyridine (39.5 mg, 0.266 mmol) and isopropyl chloroformate (1M in toluene, 2.66 mL, 2.66 mmol) were added to the mixture. Mixture NTwoThe mixture was stirred overnight at 50 ° C under an atmosphere. Evaporation and co-evaporation with acetonitrile to remove the solvent followed by purification using preparative LC / MS (30% acetonitrile to pure acetonitrile, reverse phase) gave the title compound (52.6 mg, 0.114 mmol) was obtained.
1H NMR δ (CDThreeOD): 8.16 (brs, 1H), 7.58 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.84 ( s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.72 (sevenfold, J = 6.3Hz, 1H), 2.73 (d, J = 7.1Hz, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.3Hz, 6H), 1.00 (d, J = 6.6Hz, 6H)
13C NMR δ (CDThreeOD): 155.5, 151.0, 145.6, 137.2, 136.2, 135.0, 131.0, 130.5, 128.9, 126.8, 122.0, 70.5, 52.1, 40.0, 31.9, 22.6, 22.1
MS (ESI+) m / z: 462.0
[0154]
Example 4
N- (butoxyacetyl) -3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide
CDI (1,1′-carbonyl-diimidazole, 129.5 mg, 0.80 mmol) was added to a solution of butoxyacetic acid (103.8 μL, 0.80 mmol) in anhydrous THF (4 mL). The mixture was stirred at 50 ° C. for 2.5 hours. 3- (4-Imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophene-2-sulfonamide (see Example 1 (f) above; 100 mg) and DBU (1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 19.9 μL, 0.133 mmol) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was then stirred at 50 ° C. overnight. MeOH (20 mL) was added to the reaction mixture, which was then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in EtOAc (100 mL) and then washed with water (3 × 50 mL). The organic phase was dried and evaporated. The crude product is treated with CHClThreePurification by column chromatography using 10% MeOH in afforded the title compound (27 mg, 0.057 mmol).
1H NMR δ (CDThreeOD): 7.96 (brs, 1H), 7.66 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.21 (brs, 1H), 7.07 (brs, 1H), 6.79 ( s, 1H), 5.26 (s, 2H,), 3.67 (s, 2H,), 3.40 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.66 (d, J = 6.9Hz, 2H), 1.88 (m, 1H ), 1.48 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 0.96 (d, J = 6.6Hz, 6H), 0.82 (t, J = 7.3Hz, 3H)
13C NMR δ (CDThreeOD): 178.3, 148.3, 143.4, 138.0, 137.3, 136.6, 131.1, 130.3, 128.5, 128.2, 127.6, 121.4, 72.4, 72.3, 51.7, 39.9, 32.2, 31.8, 30.7, 22.6, 20.1, 14.3
MS (ESI+) m / z: 490.1
[0155]
Example 5
N-butyloxycarbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-butylthiophen-2-sulfonamide
(a) 5-butylthiophene-2-sulfonic acid t-butylamide
N-t-butylthiophen-2-sulfonamide (5 g, 0.0228 mol, see Example 1 (a))TwoDissolved in THF (43 mL) below and then cooled to -78 ° C. N-BuLi (1.6 M, 38.5 mL, 0.062 mol) was added via syringe. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes, then at -40 ° C for 2 hours. Iodobutane (5.19 mL, 0.046 mol) was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, NHFourQuenched with Cl (aq) and extracted with EtOAc. The combined organic phases were washed with brine, dried and concentrated in vacuo. Purification of the crude product by column chromatography (Hex: EtOAc 10: 1) provided the subtitle compound in 46% yield (2.92 g, 0.011 mol).
1H NMR δ (CDClThree): 7.41 (d, J = 3.6Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.8Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 2.80 (d, J = 7.6Hz, 2H), 1.65 (m, 2H) ), 1.37 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.26Hz, 3H)
13C NMR δ (CDClThree): 153.0, 141.7, 131.9, 124.0, 54.9, 33.4, 29.9, 22.0, 13.6.
[0156]
(b) 5-butyl-2- (N-t-butylaminosulfonyl) thiophen-3-boronic acid
5-butylthiophene-2-sulfonic acid t-butylamide (2.9 g, 0.010 mol, see step (a) above) with NTwoDissolved in THF (40 mL) below, then cooled to -78 ° C. N-BuLi (1.6 M, 16.2 mL, 0.026 mol) was added via syringe. The reaction mixture was stirred at −20 ° C. for 4 hours. Then, via a syringe, triisopropyl borate (13.3 mL, 0.058 mol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with 2M HCl (20 mL). The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with EtOAc (3 × 100 mL). The combined organic phases were washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The product was used in the next step without further purification. MS (ESI+) m / z: 320.1
[0157]
(c) 3- (4-Imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-butyl-N-t-butylthiophen-2-sulfonamide
5-butyl-2- (Nt-butylaminosulfonyl) thiophen-3-boronic acid (300 mg, 1.27 mmol, see step (b) above), 1- (4-bromobenzyl) -1H-imidazole (606 mg, 1.90 mmol, see Example 1 (d) above), toluene (15 mL), ethanol (4 mL), NaOH (1.0 M, 4.0 mL, 5.1 mmol) and Pd (PPhThree)Four(43.9 mg, 0.038 mmol) in NTwoMix below. The mixture was heated to reflux for 2 hours, diluted with EtOAc (50 mL), washed with water and brine, and dried over MgSOFourDried on top. The solvent was removed and the residue was separated by column chromatography using chloroform: methanol (20: 1) as eluent. The product was not completely pure, but was used in the next step without further purification.
[0158]
(d) 3- (4-Imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-butylthiophen-2-sulfonamide
Add trifluoroacetic acid (10 mL) to the crude 3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-butyl-Nt-butylthiophene-2-sulfonamide from step (c) above and add a drop of anisole (About 0.05 mL) was added to the mixture. The reaction mixture is NTwoStirred under atmosphere for 30 h, then evaporated and co-evaporated with acetonitrile. The crude product was subjected to column chromatography (CHTwoClTwo: MeOH (20: 1)) to give the subtitle compound (232 mg, 0.62 mmol) in 49% yield (from 1- (4-bromobenzyl) -1H-imidazole).
1H NMR δ (CDClThree, CDThreeOD): 8.97 (1H, s), 7.64 to 7.40 (m, 6H), 6.82 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68 (m, 1H) ), 1.39 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.26Hz, 1H)
13C NMR δ (CDClThree, CDThreeOD): 150.3, 143.8, 136.9, 136.2, 134.9, 131.1, 129.7, 129.3, 123.1, 121.5, 53.3, 34.4, 30.3, 22.9, 14.0
MS (ESI+) m / z: 376.1
[0159]
(e) N-butyloxycarbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-butylthiophen-2-sulfonamide
3- (4-Imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-butylthiophen-2-sulfonamide (232 mg, 0.62 mmol; see step (d) above) in pyridine (3 mL, dried over a 4 molecular sieve) Melted. Pyrrolidinopyridine (91.6 mg, 0.618 mmol) and butyl chloroformate (785.7 mg, 0.618 mL) were added to the mixture. Mixture NTwoStirred overnight at room temperature under atmosphere. Evaporation and co-evaporation with acetonitrile to remove the solvent, followed by purification by column chromatography using 10% MeOH in chloroform as eluent, gave the title compound (29 mg, 0.061 mmol) in 10% yield. Obtained.
1H NMR δ (CDThreeOD): 7.94 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.8 ( s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.88 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.4Hz, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.44 (m, 4H), 1.26 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3Hz, 3H)
13C NMR δ (CDThreeOD): 159.5, 150.2, 143.9, 138.4, 137.2, 136.6, 131.0, 129.5, 128.5, 128.0, 121.4, 66.5, 51.7, 49.0, 34.7, 32.1, 30.5, 23.2, 20.1, 14.1
MS (ESI+) m / z: 476.1
[0160]
Example 6
N-butyloxycarbonyl-2- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -4-isobutylbenzenesulfonamide
(a) N-t-butyl-4-isobutylbenzenesulfonamide
Chlorosulfonic acid (28.6 mL, 0.43 mol) was added dropwise to stirring isobutylbenzene (11.14 g, 0.083 mol) at 0 ° C. The reaction mixture was then heated to 40 ° C. for 0.5 hours, poured into ice water (150 mL) and extracted with ethyl acetate (400 mL). The organic phase is washed with water and brine,FourDried on top. The solvent is removed in vacuo and the residue is CHClThree(50 mL). To this stirred solution was added t-butylamine (43.7 mL, 0.416 mol) dropwise. The reaction was heated to reflux for 10 minutes, then cooled to room temperature. The reaction mixture was then diluted with toluene (200mL) and washed with water and brine. Organic phase MgSOFourDry over and remove the solvent in vacuo. Purification using column chromatography using hexane: acetone (4: 1) as eluent provided the subtitle compound as a white solid (12.0 mg, 0.045 mol) in 54% yield. IR (neat, cm-1) ν3266, 2960, 2925, 2871, 1597, 1455.
1H NMR δ (CDClThree): 7.84 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.3Hz, 2H), 5.11 (brs, 1H), 2.55 (d, J = 7.3Hz, 2H), 1.90 (m, 1H) ), 1.65 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.6Hz, 6H)
13C NMR δ (CDClThree): 146.4, 140.7, 129.9, 129.5, 126.8, 54.5, 45.1, 30.1, 22.3
MS (ESI+) m / z: 270.0
Elemental analysis: C14Htwenty threeNOTwoCalculated S: C, 62.42; H, 8.61; N, 5.20; O, 11.88; S, 11.90; Found: C, 62.2; H, 8.5; N, 5.2
[0161]
(b) 4-isobutyl-2- (N-t-butylaminosulfonyl) benzene-3-boronic acid
To a solution of N-t-butyl-4-isobutyl-benzenesulfonamide (2.69 g, 10 mmol, see step (a)) in THF (50 mL) was added n-BuLi (15.6 mL, 1.6 M, 25 mmol) at −78 ° C.Two(g) Added dropwise under atmosphere. On standing, the temperature was gradually raised to 0 ° C. over 2 hours and then held at this temperature for 30 minutes. The reaction mixture was then cooled to -40 C and triisopropyl borate (4.6 mL, 20 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight at ambient temperature and quenched with 2M HCl (20 mL). The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with EtOAc (3 × 100 mL). The combined organic phases were washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The crude product was used in the next step without further purification. MS (ESI+) m / z: 314.0
[0162]
(c) 2- (4-Imidazol-1-ylmethylphenyl) -4-isobutyl-N-t-butylbenzenesulfonamide
The crude product from step (b) above (1.2 g, 3.83 mmol), 1- (4-bromobenzyl) -1H-imidazole (98.8 mg, 0.416 mmol, see Example 1 (d) above), Pd (PPhThree)Four(29 mg, 0.25 mmol), NaOH (3 mL, 1 M, 3 mmol), toluene (15 mL) and ethanol (3 mL) with NTwo(g) mixed below. The mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate (150mL) and washed with water and brine. Organic phase MgSOFourDry over and remove the solvent in vacuo. CHCl as eluentThreePurification using column chromatography using: MeOH (20: 1) provided the subtitle compound (93.7 mg, 0.220 mmol) in 53% yield. IR (neat, cm-1) ν3379, 3293, 3153, 2955, 2868, 1701, 1596, 1505
1H NMR δ (CDClThree): 8.05 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.07 (m, 3H), 5.24 (s , 2H), 2.56 (d, J = 7.1Hz, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.6Hz, 6H)
13C NMR δ (CDClThree): 146.2, 139.9, 138.9, 138.8, 136.7, 135.5, 132.8, 130.3, 128.4, 128.2, 127.9, 126.6, 119.5, 54.0, 50.6, 44.7, 29.8, 29.4, 22.0
MS (ESI+) m / z: 426.1
[0163]
(d) 2- (4-Imidazol-1-ylmethylphenyl) -4-isobutylbenzene-sulfonamide
CH of 2- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -4-isobutyl-N-t-butylbenzene-sulfonamide (0.211 mmol, 90.0 mg, see step (c) above)TwoClTwo(5 mL) solution in BClThree(1.5 mL, 1 M, 1.5 mmol) in NTwo(g) Added below. The mixture was stirred for 0.5 hours. Water (50 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL). The combined organic phases were washed with brine and dried over MgSOFourDry over and remove the solvent in vacuo. The crude product was used in the next step without further purification.
[0164]
(e) N-butyloxycarbonyl-2- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -4-isobutylbenzenesulfonamide
The crude product from step (d) above was dissolved in pyridine (2 mL, dried over a 4 molecular sieve). Pyrrolidinopyridine (36 mg, 0.024 mmol) and butyl chloroformate (276 μL, 2.23 mmol) were added to the mixture, which was then added to N 2Two(g) The mixture was stirred at room temperature for 30 hours. The solvent was removed in vacuo and then co-evaporated with acetonitrile. CHCl as eluentThree: Purification using column chromatography with MeOH (10: 1) gave the title compound (66.7 mg, 0.142 mmol) in 68% yield (2- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -4- Isobutyl-Nt-butylbenzenesulfonamide). IR (neat, cm-1) ν3129, 3058, 2956, 2869, 1737, 1658, 1466
1H NMR δ (CDClThree, CHThreeOD): 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36 to 7.19 (m, 6H), 7.04 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.56 (d, J = 7.1Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.6Hz, 6H ), 0.85 (t, J = 7.1Hz, 3H)
13C NMR δ (CDClThree, CHThreeOD): 151.8, 147.7, 140.4, 139.6, 137.1, 135.3, 134.9, 133.2, 130.5, 129.9, 128.6, 128.0, 127.0, 119.9, 66.3, 45.1, 30.6, 30.1, 22.4, 18.9, 13.6
MS (ESI+) m / z: 470.1
[0165]
Example 7
N-butyloxycarbonyl-5-isobutyl-3- (4-tetrazol-2-ylmethylphenyl) thiophen-2-sulfonamide
(a) 3- (4-hydroxymethylphenyl) -5-isobutyl-N-t-butylthiophen-2-sulfonamide
5-isobutyl-2- (Nt-butylaminosulfonyl) thiophen-3-boronic acid (319.3 mg, 1.00 mmol, see Example 1 (c) above), 4-bromobenzyl alcohol (374.1 mg, 2.00 mmol), Toluene (20 mL), ethanol (4 mL), NaOH (1.0 M, 4 mL, 4 mmol) and Pd (PPhThree)Four(34 mg, 0.030 mmol) together with NTwoMix below. The mixture was heated to reflux for 2 hours, then diluted with EtOAc (50 mL), washed with water and brine, and dried over MgSOFourDried on top. The solvent was removed and the residue was washed with CHClThreeSeparation by column chromatography using: MeOH (4: 1) provided 289 mg (yield: 76%) of the subtitle compound. IR (neat) ν3465, 3162, 2952, 2867, 1441cm-1
1H NMR δ (CDThreeOD): 7.59 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2Hz), 6.75 (1H, s), 4.75 (2H, s), 4.11 (1H, brs), 2.69 ( 2H, d, J = 7.1Hz), 1.92 (1H, m), 0.99 (6H, d, J = 7.2Hz), 0.98 (9H, s)
13C NMR δ (CDThreeOD): 148.3, 142.9, 141.1, 134.2, 130.3, 128.9, 127.6, 126.8, 64.8, 54.5, 39.2, 30.5, 29.5, 22.1
MS (EI+) m / z: 382.0
Elemental analysis: C19H27NO3S2Calculated for: C, 59.8; H, 7.3; N, 3.7. Found: C, 59.6; H, 7.0; N, 3.5
[0166]
(b) 3- (4-bromomethylphenyl) -5-isobutyl-N-t-butylthiophen-2-sulfonamide
3- (4-Hydroxymethylphenyl) -5-isobutyl-N-t-butylthiophene-2-sulfonamide (280 mg, 0.734 mmol, see step (a) above) was dissolved in DMF (10 mL). PPhThree(459.2 mg, 1.75 mmol) and CBrFour(580.3, 1.75 mmol) was added to the resulting solution. The mixture was diluted at room temperature for 24 hours, then diluted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water (50 mL) and brine (50 mL) and then MgSOFourDried on top. After removing the solvent, the residue was purified by column chromatography using hexane: acetone (5: 1) as eluent to give the subtitle compound (314.9 mg, 0.709 mmol, 76% yield). IR (neat): 3302, 2952, 2866, 1442cm-1
1H NMR δ (CDClThree): 7.62 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.75 (1H, s), 4.56 (2H, s), 4.11 (1H, brs), 2.69 (2H , d, J = 7.1Hz), 1.92 (1H, m), 0.99 (6H, d, J = 7.2Hz), 0.98 (9H, s)
13C NMR δ (CDClThree): 148.5, 142.4, 138.2, 136.9, 135.1, 129.5, 129.1, 128.7, 54.6, 39.2, 32.8, 30.5, 29.5, 22.1
MS (EI+) m / z: 445.8
[0167]
(c) 5-isobutyl-N-t-butyl-3- (4-tetrazol-2-ylmethylphenyl) thiophen-2-sulfonamide
KOH (112.2 mg, 2.00 mmol, crushed pellet) was added to DMSO (10 mL, dried over a 4 molecular sieve) and stirred for 5 minutes. Tetrazole (28.0 mg, 0.4 mmol) was added to the mixture, which was then stirred for 2 hours. 3- (4-Bromomethylphenyl) -5-isobutyl-Nt-butylthiophene-2-sulfonamide (130 mg, 0.292 mmol, see step (b) above) was added and the mixture was allowed to cool briefly and further 1 After stirring for an hour, water (50 mL) was added. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (250mL) and the extract was washed with water (2x50mL) and brine (50mL). Organic phase MgSOFourDry over and remove the solvent in vacuo. The residue was purified by column chromatography using hexane: acetone (3: 1) as eluent to give the subtitle compound (28.6 mg, 0.066 mmol, 23% yield). IR (neat): 3328, 3134, 2980, 1501, 1466cm-1
1H NMR δ (CDClThree): 8.52 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.3Hz), 6.73 (1H, s), 5.85 (2H, s), 2.69 (2H , d, J = 7.1Hz), 1.91 (1H, m), 1.58 (1H, s), 0.98 (15H, brs)
13C NMR δ (CDClThree): 153.2, 148.5, 142.4, 136.8, 135.8, 133.2, 129.7, 128.8, 128.5, 56.3, 54.6, 39.2, 30.5, 29.5, 22.1
MS (EI+) m / z: 434.0
Elemental analysis: C20H27NFiveOTwoSTwo× HTwoCalculated O: C, 53.2; H, 6.5; N, 15.5. Found: C, 53.7; H, 6.1; N, 15.2
[0168]
(d) 5-isobutyl-3- (4-tetrazol-2-ylmethylphenyl) thiophen-2-sulfonamide
CH of 5-isobutyl-N-t-butyl-3- (4-tetrazol-2-ylmethylphenyl) thiophen-2-sulfonamide (42.1 mg, 0.111 mmol, see step (c) above)TwoClTwo(10 mL) solution, BClThree(0.5 mL, 1 M, 0.5 mmol) in NTwo(g) Added below. The reaction mixture was stirred for 0.5 hours. Water (50 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL). The combined organic phases were washed with brine and dried over MgSOFourDry over and remove the solvent in vacuo. The crude product was used in the next step without further purification.
[0169]
(e) N-butyloxycarbonyl-5-isobutyl-3- (4-tetrazol-2-ylmethylphenyl) thiophen-2-sulfonamide
The crude product from step (d) above was dissolved in pyridine (1 mL, dried over a 4 molecular sieve). Pyrrolidinopyridine (14 mg, 0.0095 mmol) and butyl chloroformate (120 μL, 0.97 mmol) were added to the mixture, which was then added to N 2Two(g) The mixture was stirred at room temperature for 30 hours. The solvent was removed in vacuo and then co-evaporated with acetonitrile. CHCl as eluentThree: Purification using column chromatography with MeOH (35: 1) afforded the title compound (24.9 mg, 0.052 mmol) in 54% yield (5-isobutyl-Nt-butyl-3- (4-tetrazole-2). -Ylmethylphenyl) thiophen-2-sulfonamide). IR (neat): 3330, 2961, 2875, 1743, 1466cm-1
1H NMR δ (CDClThree): 8.49 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.2Hz), 6.73 (1H, s), 5.82 (2H , s), 4.07 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.70 (2H, d, J = 7.1Hz), 1.91 (1H, m), 1.50 (2H, m), 1.24 (2H, m), 0.98 (6H, d, J = 6.9Hz), 0.87 (3H, J = 7.4Hz)
13C NMR δ (CDClThree): 153.2, 151.8, 150.1, 145.6, 134.8, 133.4, 129.6, 129.3, 128.3, 66.9, 56.3, 39.2, 30.5, 30.4, 22.2, 18.7, 13.6
MS (EI+) m / z: 478.0
Elemental analysis: Ctwenty oneH27NFiveOFourSTwoCalculated for: C, 52.8; H, 5.7; N, 14.7. Found: C, 53.0; H, 5.8; N, 14.1
[0170]
Example 8
N-butyloxycarbonyl-5-isobutyl-3- (4-tetrazol-1-ylmethylphenyl) thiophen-2-sulfonamide
(a) 1- (4-bromobenzyl) -1H-tetrazole
Dimethyl sulfoxide (10 mL, dried over a 4 molecular sieve) was added to potassium hydroxide (1.12 g, 0.02 mol, ground pellet) and the mixture was stirred for 5 minutes. Then, 1H-tetrazole (0.35 g, 0.005 mol) was added and the mixture was stirred for 2 hours. 4-Bromobenzyl bromide (1.87 g, 0.0075 mol) was added and the mixture was cooled briefly and stirred for an additional hour before water (50 mL) was added. The mixture was extracted with ether (3 × 80 mL) and each extract was washed with water (3 × 50 mL). The combined ether layers were dried over MgSOFourDry over and remove the solvent in vacuo. The residue is treated with CHClThreeChromatography on silica gel with: MeOH (40: 1) gave the subtitle compound (0.98 g, 82% yield).
1H NMR δ (CDClThree): 8.64 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4), 5.56 (2H, s)
13C NMR δ (CDClThree): 142.4, 132.4, 131.8, 129.9, 123.4, 51.3
MS (ESI+) m / z: 238.8
Elemental analysis: C8H7BrNFourCalculated for: C, 40.2; H, 3.0; N, 23.4. Found: C, 40.3; H, 3.0; N, 23.4
[0171]
(b) 5-isobutyl-N-t-butyl-3- (4-tetrazol-1-ylmethylphenyl) thiophen-2-sulfonamide
5-isobutyl-2- (Nt-butylaminosulfonyl) thiophen-3-boronic acid (401.0 mg, 1.256 mmol, see Example 1 (c) above), 1- (4-bromobenzyl) -1H-tetrazole ( 199.4 mg, 0.834 mmol, see step (a) above), toluene (20 mL), ethanol (3.0 mL), NaOH (1.0 M, 5.0 mL, 5.0 mmol) and Pd (PPhThree)Four(29.0 mg, 0.25 mmol) in NTwoMix below. The mixture was heated to reflux for 2 hours. The mixture was diluted with EtOAc (20 mL), washed with water and brine, and dried over MgSOFourDried on top. Remove the solvent and use CHCl as eluentThreeSeparation by column chromatography using: MeOH (40: 1) provided 222.4 mg (yield: 62%) of the subtitle compound. IR (neat): 3284, 3134, 2958, 2870, 1513, 1436cm-1
1H NMR δ (CDClThree): 8.71 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.3Hz), 6.74 (1H, s), 5.65 (2H, s), 2.67 (2H , d, J = 7.1Hz), 1.94 (1H, m), 0.99 (15H, m)
13C NMR δ (CDClThree): 148.5, 142.6, 142.2, 136.8, 135.9, 133.1, 129.9, 128.8, 128.3, 54.6, 51.7, 39.2, 30.5, 29.5, 22.1
MS (ESI+) m / z: 433
[0172]
(c) 5-isobutyl-3- (4-tetrazol-1-ylmethylphenyl) thiophen-2-sulfonamide
BClThree(1.0 mL, 1 M, 1.0 mmol) was added to 5-isobutyl-Nt-butyl-3- (4-tetrazol-1-ylmethylphenyl) thiophen-2-sulfonamide (177.0 mg, 0.408 mmol, step (b) ) See) CHTwoClTwo(10 mL) N in solutionTwo(g) was added under, and the reaction mixture was stirred for 0.5 hour. Water (50 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL). The combined organic phases were washed with brine and dried over MgSOFourDry over and remove the solvent in vacuo. The crude product was used in the next step without further purification.
[0173]
(d) N-butyloxycarbonyl-5-isobutyl-3- (4-tetrazol-1-ylmethylphenyl) thiophen-2-sulfonamide
Analogously to the procedure described in Example 7 (e) above, from the crude 5-isobutyl-3- (4-tetrazol-1-ylmethylphenyl) thiophen-2-sulfonamide from step (c) above. The title compound was prepared (89.6 mg, 0.188 mmol, 46% yield (from 5-isobutyl-Nt-butyl-3- (4-tetrazol-1-ylmethylphenyl) thiophen-2-sulfonamide)). IR (neat): 3135, 2959, 2875, 1747, 1464cm-1
1H NMR δ (CDClThree): 8.73 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 7.7Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.7Hz), 6.72 (1H, s), 5.59 (2H, s), 4.00 (2H , brs), 2.69 (2H, brs), 1.91 (1H, m), 1.46 (2H, m), 1.19 (2H, m), 0.95 (6H, d, J = 6.9Hz), 0.83 (3H, J = (6.8Hz)
13C NMR δ (CDClThree): 151.8, 151.4, 145.3, 143.0, 134.8, 133.5, 129.6, 129.1, 127.8, 66.9, 51.4, 39.2, 30.9, 30.4, 22.2, 18.7, 13.6
MS (EI+) m / z: 478.0
Elemental analysis: Ctwenty oneH27NFiveOFourSTwo× 1/2 HTwoCalculated O: C, 51.8; H, 5.8; N, 14.4. Found: C, 51.4; H, 5.6; N, 14.1
[0174]
Example 9
N-butyloxycarbonyl-3- (4- [1,2,4] triazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide
(a) 1- (4-bromobenzyl) -1H- [1,2,4] triazole
DMF and KOH (3.3 g, 58 mmol) were stirred together at room temperature for 5 minutes, after which 1,2,4-triazole (1 g, 14.5 mmol) was added. After an additional 30 minutes, the reaction mixture was cooled to 0 ° C. and 1-bromo-4-bromomethylbenzene (7.2 g, 29 mmol) was added dropwise over 5 minutes. The reaction mixture was heated to 60 ° C., then cooled to room temperature, extracted with ethyl acetate and water, followed by KTwoCOThreeDried on top. Evaporation of the solvent gave yellow-white crystals, which were repeatedly recrystallized (ethyl acetate / isohexane) to give the subtitle compound 0.60 g as white crystals (62% isolated yield). Was.
1H NMR δ (270 MHz, CDClThree): 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 to 7.38 (m, 2H), 7.15 to 7.10 (m, 2H), 5.29 (S, 2H)
13C NMR δ (67.8 MHz, CDClThree): 152.2, 143.0, 133.5, 132.1, 129.5, 122.7, 52.8
MS m / z 238 (M+ + 1)
[0175]
(b) 3- (4- [1,2,4] triazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutyl-N-t-butylthiophen-2-sulfonamide
5-isobutyl-2- (Nt-butylaminosulfonyl) thiophen-3-boronic acid (0.479 g, 1.5 mmol, see Example 1 (c) above), 1- (4-bromobenzyl) -1H- [1 , 2,4] triazole (0.238 g, 1 mmol, see step (a) above), Pd (OAc)Two(15.7 mg, 0.03 mmol), triphenylphosphine (15.7 mg, 0.06 mmol) and NaOH (0.16 g, 4 mmol) were dissolved in 4 mL of toluene / ethanol (4: 1) in a thick-walled glass tube and then at 80 ° C. For 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate and water, followed by KTwoCOThreeDried on top. The solvent was evaporated and the reaction mixture was separated on a silica column (dichloromethane + methanol 1% to dichloromethane + methanol 4%) to give 0.288 g (65% yield) of the subtitle compound.
1H NMR δ (270 MHz, CDClThree): 8.13 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.47 ( s, 1H), 2.65, (d, J = 7Hz, 2H), 1.89 (seven-wire J = 7Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.94 (d, J = 7Hz, 6H)
13C NMR δ (67.8 MHz, CDClThree): 152.1, 148.5, 143.1, 142.3, 136.6, 135.2, 134.8, 129.6, 128.8, 128.0, 54.5, 53.1, 39.1, 30.4, 29.4, 22.1
MS m / z 433 (M+ + 1)
[0176]
(c) 3- (4- [1,2,4] triazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide
3- (4- [1,2,4] triazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutyl-Nt-butylthiophene-2-sulfonamide (146.4 mg, 0.34 mmol, see step (b) above) , BCl in 5 mL of dichloromethaneThree(1 M solution in hexane) (2 mL, 1.7 mmol) was mixed at room temperature and stirred for 1 hour. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and water, followed by KTwoCOThreeDried on top. Upon evaporation of the solvent, the resulting product was pure enough to be used directly in the next step.
[0177]
(d) N-butyloxycarbonyl-3- (4- [1,2,4] triazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide
59 mg (0.16 mmol) of crude 3- (4- [1,2,4] triazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide from step (c) above in 5 mL of triethylamine It was mixed at 0 ° C. with butyl chloroformate (31 μL, 0.24 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (2 mg, 16 μmol). The reaction mixture was stirred overnight, then diluted with ethyl acetate, washed with water, KTwoCOThreeDried on top. The reaction mixture was then separated by silica column (dichloromethane + methanol 15%), circular chromatography (dichloromethane + methanol 10-15%) and preparative LC-MS to give 7.0 mg (9% isolated yield) of the title compound. Obtained.
1H NMR δ (270 MHz, CDClThree): 8.11 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.05 ( t, J = 7Hz, 2H), 2.71 (d, J = 7Hz, 2H), 1.95 (sevenfold, J = 7Hz, 1H), 1.52 (quintuple, J = 7Hz, 2H), 1.26 (sixfold , J = 7Hz, 2H), 0.99 (d, J = 7Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7Hz, 3H)
13C NMR δ (67.8 MHz, CDClThree): 151.9, 151.1, 145.1, 143.4, 134.7, 134.2, 131.6, 129.7, 129.0, 127.8, 66.3, 53.2, 39.2, 30.4, 30.3, 22.1, 18.7, 13.5
MS m / z (relative intensity 30 eV) 477 (M+ + 1)
[0178]
Example 10
N- (butylamino) carbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide
(a) 1- (4-bromobenzyl) -1H-imidazole
Dimethyl sulfoxide (20 mL, dried over a 4 molecular sieve) was added to potassium hydroxide (2.24 g, 0.04 mol, ground pellet) and the mixture was stirred for 5 minutes. Then imidazole (0.5718 g, 0.0084 mol) was added and the mixture was stirred for 2 hours. 4-Bromobenzyl bromide (3.25 g, 0.013 mol) was added and the mixture was briefly cooled and stirred for an additional hour before water (20 ml) was added. The mixture was extracted with ether (3 × 100 mL) and each extract was washed with water (3 × 50 mL). Combined ether layer with CaClTwoDry over and remove the solvent in vacuo. The residue is treated with CHClThreeChromatography on silica gel with / MeOH (30: 1) + 0.05% formic acid provided the subtitle compound (1.275 g, 53% yield).
1H NMR δ (CDClThree): 7.73 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 5.30 (s, 2H)
13C NMR δ (CDClThree): 136.8, 134.8, 131.5, 129.3, 128.4, 121.5, 118.7, 49.4
MS (ESI+) m / z: 236.8
[0179]
(b) 3- (4-Imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutyl-N-t-butylthiophen-2-sulfonamide
5-isobutyl-2- (Nt-butylaminosulfonyl) thiophen-3-boronic acid (200.5 mg, 0.628 mmol, see Example 1 (c) above), 1- (4-bromobenzyl) -1H-imidazole ( 98.8 mg, 0.416 mmol, see step (a) above), toluene (15 mL), ethanol (15 mL), NaOH (1.0 M, 1.5 mL, 1.5 mmol) and Pd (PPhThree)Four(14.5 mg, 0.125 mmol) in NTwoMix below. The mixture was heated to reflux for 2 hours. The mixture was diluted with EtOAc (50 mL), washed with water and brine, and dried over MgSOFourDried on top. The solvent was removed and the residue was separated by column chromatography using chloroform: methanol (20: 1) as eluent to give 113.9 mg (yield: 63.27%) of the subtitle compound. IR (neat, cm-1) ν3060, 2996, 1507
1H NMR δ (CDClThree): 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.1Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.47 (s , 1H), 4.91 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 2.72 (brs, 1H), 2.42 (d, J = 7.1Hz, 2H), 1.64 (m, 1H), 0.73 (s, 9H) , 0.72 (d, J = 6.9Hz, 6H)
13C NMR δ (CDClThree): 148.6, 142.3, 137.2, 136.2, 135.1, 129.7, 129.4, 128.8, 127.4, 119.2, 54.6, 50.6, 39.2, 30.5, 29.5, 22.1
MS (ESI+) m / z: 431.9
Elemental analysis: Ctwenty twoH29NThreeOTwoSTwoCalculated for: C, 58.8; H, 7.0; N, 9.4. Found: C, 58.7.0; H, 6.7; N, 9.1
[0180]
(c) 3- (4-Imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide
CH of 3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutyl-N-t-butylthiophene-2-sulfonamide (0.097 mmol, 42.0 mg, see step (b) above)TwoClTwo(10 ml) solution in BClThree(0.5 mL, 1 M, 0.5 mmol) in NTwo(g) Added below. The mixture was stirred for 0.5 hour, water (50 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL). The combined organic phases were washed with brine and dried over MgSOFourDry over and remove the solvent in vacuo. The crude product was used directly in the next step without further purification.
[0181]
(d) N- (butylamino) carbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide
The crude product from step (c) above was added to acetone (5 mL) with N.Two(g) Dissolved below. NaOH (0.20 mL, 1 M, 0.20 mmol) was added to the mixture, which was then stirred for 10 minutes. Then butyl isocyanate (109 μL, 0.97 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate (150mL) and washed with water and brine. Organic phase MgSOFourDry over and remove the solvent in vacuo. CHCl as eluentThree: Purification using column chromatography with MeOH (10: 1) afforded the title compound (15.1 mg, 0.032 mmol) in 33% yield (3- (4-Imidazol-1-ylmethylphenyl) -5- Isobutylthiophen-2-sulfonic acid from t-butylamide). IR (neat, cm-1) ν3261, 3120, 2957, 2869, 1701, 1514
1H NMR δ (CDClThree, CHThreeOD): 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.97 (brs 1H), 6.90 (brs, 1), 6.72 (s , 1H), 6.24 (brs, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.62 (d, J = 7.1Hz, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.20 (m, 4H) , 0.99 (d, J = 6.6, 6H), 0.86 (t, J = 7.1Hz, 3H)
13C NMR δ (CDClThree, CHThreeOD): 152.2, 150.0, 144.5, 137.0, 135.9, 134.4, 133.0, 129.7, 129.5, 128.1, 127.1, 119.5, 50.7, 39.9, 39.2, 31.6, 30.5, 22.2, 19.8, 13.7
MS (ESI+) m / z: 475.2
[0182]
Example 11
N-butylsulfonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide
Crude 3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophene-2-sulfonamide (prepared according to the procedure described in Example 10 (c) above) was added to THF (3 mL) with N.Two(g) Dissolved below. NaOH (1.0 mL, 1 M, 1.0 mmol) was added to the mixture, which was then stirred for 10 minutes. Then butanesulfonyl chloride (45 μL, 0.35 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate (150mL) and washed with water and brine. Organic phase MgSOFourDry over and remove the solvent in vacuo. The crude product was recrystallized from acetone to give the title compound (31.7mg, 0.064mmol). IR (neat, cm-1) ν3133, 2959, 2871, 1576, 1543, 1514
1H NMR δ (CDClThree, CHThreeOD): 8.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 to 7.20 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.08 (m, 2H) ), 2.57 (a, J = 7.1Hz, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.89 to 0.79 (m, 9H)
13C NMR δ (CDClThree, CHThreeOD): 146.8, 140.9, 138.2, 136.8, 135.0, 131.9, 130.4, 128.6, 127.9, 121.2, 119.8, 54.0, 52.5, 38.9, 30.3, 25.6, 21.9, 21.4, 13.4
MS (ESI+) m / z: 496.1
[0183]
Example 12
N-butylsulfonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-carboxamide
(a) 2-isobutylthiophene
A solution of thiophene (6.00 g, 0.0714 mol) in 80 mL (80 mL) of THF was treated with n-BuLi (1.6 M in hexane, 54 mL, 0.0864 mol) at -78 ° C. The mixture was stirred at -40 C for about 2 hours. The solution was then re-cooled to -78 ° C and treated with 2-methylpropyl iodide (16.04g, 0.0871mol). The solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours and then at room temperature overnight for about 16 hours. The solution was treated with water (25 mL) and extracted with petroleum ether (3 × 25 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The crude product was purified by distillation (54-55 ° C. at 12 mmHg) to give the subtitle compound (3.0 g, 0.0213 mol) in 30% yield.
1H NMR δ (CDClThree): 7.14 (dd, J = 5.1, 1.2Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 5.1, 3.3Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 3.3, 1.2Hz, 1H), 2.72 (d, J = 7.1Hz, 2H), 1.92 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.7Hz, 3H)
13C NMR δ (CDClThree): 144.3, 126.5, 124.8, 123.0, 39.1, 30.8, 22.2
MS (EI+) m / z: 140
[0184]
(b) 5-isobutyl-N-t-butylthiophene-2-carboxamide
To 2-isobutylthiophene (1 g, 7.143 mmol, see step (a) above) in THF (15 mL) was added n-BuLi (1.6 M in hexane, 5.3 mL, 8.48 mmol) at -78 C and the reaction mixture was added. Was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Then t-butyl isocyanate (897 μL, 7.86 mmol) was added to the mixture at −78 ° C. The stirred solution was kept at 0 ° C. for another 2 hours. The reaction mixture is thenTwoQuenched with O (15 mL) and extracted with EtOAc (3 × 20 mL). Organic phase MgSOFourDry over, concentrate and purify using silica gel column chromatography (petroleum ether-EtOAc 10:90) to give the subtitle compound (1.2 g, 5.01 mmol) as white needles in 70% yield. Was done.
1H NMR δ (CDClThree): 7.24 (d, J = 3.6Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6Hz, 1H), 5.72 (brs, 1H), 2.65 (d, J = 7.2Hz, 2H), 1.88 (m, 1H) ), 1.44 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.6Hz, 3H)
13C NMR δ (CDClThree): 161.4, 149.2, 137.6, 127.5, 125.5, 51.8, 39.5, 30.7, 28.9, 22.1
IR (neat): 3215, 2924, 1620, 1550, 1464, cm-1
Elemental analysis: C13Htwenty oneCalculated NOS: C, 65.2; H, 8.8; N, 5.9. Found: C, 65.5; H, 8.9; N, 5.9.
MS (EI+) m / z: 239
[0185]
(c) 5-isobutyl-N-t-butylthiophene-2-carboxamide-3-boronic acid
To a solution of 5-isobutyl-Nt-butylthiophene-2-carboxamide (from step (b) above; 0.5 g, 2.1 mmol) in THF (50 mL), n-BuLi (1.6 M in hexane, 3.3 mL, 5.28 mmol) Was added at -78 ° C. The reaction mixture was gradually warmed to −20 ° C. and stirred for 4 hours. Triisopropyl borate (0.59 g, 3.14 mmol) was added to the mixture at -78 ° C. The solution was gradually heated to room temperature and stirred overnight. The reaction was quenched with HCl (aq) (2M, 2 mL), extracted with EtOAc (2 × 25 mL), washed with brine, and dried over MgSOFourAnd concentrated. The crude product was used in the next step without further purification. MS (EI+) m / z: 284
[0186]
(d) 3- (4-Imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutyl-N-t-butylthiophene-2-carboxamide
5-isobutyl-Nt-butylthiophen-2-carboxamide-3-boronic acid (200 mg, 0.706 mmol, see step (c) above), 1- (4-bromobenzyl) -1H-imidazole (80 mg, 0.337 mmol) , Toluene (5 mL), ethanol (2 mL), NaOH (1.63 M, 0.84 mL, 1.38 mmol) and Pd (PPhThree)Four(16.3 mg, 0.014 mmol) together with NTwoMix below. The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The mixture was diluted with EtOAc (50 mL), washed with water and brine, and dried over MgSOFourDried on top. The solvent was removed and the residue was separated by column chromatography using chloroform: methanol (95: 5) as eluent to give 99 mg (yield: 74%) of the subtitle compound.
1H NMR δ (CDClThree): 7.55 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (br s, 1H), 6.89 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.25 (br s, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.63 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 0.95 ( d, J = 6.6Hz, 3H)
13C NMR δ (CDClThree): 161.4, 147.4, 140.2, 137.3, 136.3, 136.1, 133.9, 130.0, 129.8, 128.3, 127.6, 119.0, 51.4, 50.4, 39.3, 30.5, 28.4, 22.2
IR (neat): 3113, 2930, 1645, 1512 cm-1
MS (EI+) m / z: 396
Elemental analysis: Ctwenty threeH29NThreeOS + HTwoCalculated O: C, 66.8; H, 7.6; N, 10.2. Found: C, 67.0; H, 7.6; N, 9.9.
[0187]
(e) 3- (4-Imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophene-2-carboxamide
Trifluoroacetic acid (2.5 mL) was added to 3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutyl-Nt-butylthiophene-2-carboxamide (165 mg, 0.417 mmol, see step (d) above). In addition, one drop (about 0.05 mL) of anisole was added to the reaction mixture. Mixture NTwoStirred under atmosphere for 30 h, then evaporated and co-evaporated with acetonitrile. The crude product was purified by column chromatography (CHTwoClTwo: MeOH (85:15)) to give the subtitle compound (117 mg, 0.345 mmol) in 73% yield.
1H NMR δ (CDThreeOD): 9.05 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 6.81 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.68 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.90 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
13C NMR δ (CDThreeOD): 167.1, 148.9, 144.1, 137.9, 136.6, 135.1, 131.2, 130.8, 130.1, 129.8, 123.3, 121.6, 53.4, 40.0, 31.8, 22.5
IR (neat): 3308, 2957, 1657, 1509, 1461
MS (EI+) m / z: 340
Elemental analysis: C19Htwenty oneNThreeCalculated OS: C, 67.2; H, 6.2; N, 12.4. Found: C, 67.5; H, 6.4; N, 12.3.
[0188]
(f) N-butylsulfonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophene-2-carboxamide
NaH (55%, 12 mg, 0.28 mmol) was converted to 3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophene-2-carboxamide (46 mg, 0.136 mmol, see step (e) above) in THF. (1 mL) was added to the solution. The mixture was stirred at 50 ° C. for 0.5 hours. Butanesulfonyl chloride (29 μL, 0.223 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is concentrated and chromatographed on silica gel (CHTwoClTwo: MeOH, 9: 1)) to give 31 mg of the title compound as a white powder (yield: 50%).
1H NMR δ (CDClThree): 7.82 (br s, 1H), 7.32 (br s, 2H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.95 (br s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.09 (br s, 2H), 4.79 (br s, 1H), 2.97 (br s, 2H), 2.62 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.65 (br s, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.5Hz, 6H), 0.81 (t, J = 6.6Hz, 3H)
13C NMR δ (CDClThree): 166.4, 148.9, 144.3, 137.3, 136.4, 134.8, 132.2, 130.0, 129.4, 127.2, 119.9, 53.2, 51.0, 39.5, 30.5, 25.4, 22.3, 21.5, 13.6
MS (EI+) m / z: 460
Elemental analysis: Ctwenty threeH29NThreeOThreeSTwo + HTwoCalculated O: C, 57.8; H, 6.5; N, 8.8. Found: C, 58.1; H, 6.4; N, 8.3.
IR (neat): 3482, 3118, 2958, 1558, 1456 cm-1
[0189]
Example 13
The following compounds were also prepared according to the techniques described herein:
(i) N-butyloxycarbonyl-4-butyl-2- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) benzenesulfonamide
1H NMR δ (CDClThree), 8.95 (brs, 1H), 8.20 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.38 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.05 (d, J = 1.6Hz, 1H), 6.83 (brs, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.5 , 2H), 2.67 (t, J = 7.5Hz, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.3Hz, 3H)
13C NMR δ (CDClThree): 151.9, 148.5, 140.2, 139.9, 136.7, 135.1, 134.7, 132.3, 130.8, 129.9, 127.7, 127.2, 126.9, 119.2, 65.9, 50.9, 35.4, 33.0, 30.5, 22.4, 18.8, 13.8, 13.6
(ii) N- (2-methoxyethyloxy) carbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophene-2-sulfonamide
1H NMR δ (CDClThreeMedium 20% CDThreeOD): 8.00 (brs, 1H), 7.56 (d, J = 7.7Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.7Hz, 2H), 7.07 (brs, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.20 ( s, 2H), 4.14 (brt, J = 4.5 Hz, 2H), 3.52 (brt, J = 6.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.70 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.94 ( m, 1H), 0.99 (d, J = 6.4Hz, 6H)
13C NMR δ (CDClThreeMedium 20% CDThreeOD): 153.1, 149.7, 144.0, 136.1, 134.8, 134.6, 132.8, 129.6, 128.8, 127.0, 125.6, 119.8, 70.0, 64.1, 58.2, 50.9, 38.9, 30.2, 21.8
(iii) N-ethyloxycarbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide
1H NMR δ (CDClThreeMedium 20% CDThreeOD): 7.78 (brs, 1H), 7.55 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.07 (brs, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.22 ( s, 2H), 4.06 (q, J = 7.1Hz, 2H), 2.71 (d, J = 7.1Hz, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1Hz, 3H), 0.99 ( d, J = 6.4Hz, 6H)
13C NMR δ (CDClThreeMedium 20% CDThreeOD): 153.0, 150.7, 145.1, 137.2, 135.9, 135.0, 132.7, 130.1, 129.5, 127.9, 127.6, 120.2, 62.6, 49.6, 39.5, 30.8, 22.3, 14.3
(iv) N-t-butyloxycarbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide
1H NMR δ (CDClThreeMedium 10% CDThreeOD): 7.65 (brs, 1H), 7.39 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.9Hz, 2H), 6.94 (brs, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.09 ( s, 2H), 2.59 (d, J = 7.1Hz, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.6Hz, 6H)
13C NMR δ (CDClThreeMedium 10% CDThreeOD): 150.5, 149.5, 144.6, 136.6, 135.5, 134.2, 131.7, 129.5, 129.0, 128.0, 127.1, 119.6, 83.0, 50.6, 39.0, 30.3, 27.5, 21.9
(v) N-butyloxycarbonyl-3- [4- (4-methylimidazol-1-ylmethyl) phenyl] -5-isobutylthiophene-2-sulfonamide
1H NMR δ (CDClThree): 8.22 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.18 (s , 2H), 4.03 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.71 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.6Hz, 6H), 0.87 (t, J = 7.4Hz, 3H)
13C NMR δ (CDClThree): 152.4, 150.5, 144.6, 135.2, 134.5, 132.6, 130.0, 129.1, 127.8, 117.1, 116.9, 66.3, 51.7, 39.3, 30.6, 22.3, 18.9, 13.6, 11.5
(vi) N-butyloxycarbonyl-3- (4-pyrazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide
1H NMR δ (CDClThree): 0.84 (t, J = 7.3Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6Hz, 6H), 1.22 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2.66 (d, J = 6.9Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6.6Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7,37 (m, 3H), 7.48 (s, 1H)
13C NMR δ (CDClThree): 13.6, 18.7, 22.2, 30.4, 39.2, 55.1, 66.5, 106.0, 127.3, 129.3, 129.6, 133.7, 136.9, 139.4, 145.7, 150.6, 151.3
(vii) N-butyloxycarbonyl-3- [4- (3-trifluoromethylpyrazol-1-ylmethyl) phenyl] -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide
1H NMR δ (CDClThree): 7.66 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.59 (d , J = 2.1Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.71 (d, J = 6.9Hz, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.49 (m , 2H), 1.25 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.6Hz, 6H), 0.87 (t, J = 7.4Hz, 3H)
13C NMR δ (CDClThree): 151.8, 150.2, 146.0, 143.6, 142.5, 141.8, 139.4, 136.0, 134.0, 131.1, 130.6, 129.4, 127.5, 123.2, 119.2, 66.9, 56.1, 39.3, 30.5, 22.2, 18.7, 13.5
(viii) N- (N-butyl-N-methylamino) carbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide
1H NMR δ (CDClThree): 8.18 (brs, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.46 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.06 (brs, 1H), 6.99 (brs , 1H), 6.68 (s, 1H), 3.07 (brt, 2H), 2.67 (d, J = 7.1Hz, 2H), 2.56 (brs, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.35 (m, 2H) , 1.19 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6Hz, 6H), 0.84 (t, J = 7.2Hz, 3H)
13C NMR δ (CDClThree): 153.6, 149.8, 143.3, 136.9, 135.5, 135.1, 134.2, 129.6, 128.7, 127.2, 126.8, 119.8, 51.0, 48.5, 39.3, 34.3, 30.4, 29.7, 22.3, 19.8, 13.8
(ix) N-butyloxycarbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5- (2-methoxyethyl) thiophen-2-sulfonamide
1H NMR δ (CDClThreeMedium 5% CDThreeOD): 7.86 (brs, 1H), 7.51 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.05 (brs, 1H), 6.99 (brs, 1H), 6.83 ( s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.2Hz, 2H), 1.52 ( m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3Hz, 3H)
13C NMR δ (CDClThreeMedium 5% CDThreeOD): 151.7, 148.1, 144.7, 136.9, 135.2, 134.8, 133.0, 129.9, 129.4, 127.4, 127.2, 119.8, 72.0, 66.3, 58.8, 51.1, 30.7, 30.5, 18.8, 13.6
[0190]
Example 14
When the title compounds of the Examples were tested in Tests A and B above, they had an affinity for the AT2 receptor of Ki = less than 100 nM (e.g., less than 50 nM) and Ki> 500 nM (e.g., greater than 1 μM). It was found to show affinity for the AT1 receptor.
[0191]
Example 15
The title compounds of the examples were tested in Test C above, and were found to significantly stimulate mucosal alkalinization. This effect was blocked by co-administration of the selective AT2 receptor antagonist PD123319 (Sigma Chemical Company).
Claims (50)
X1およびX2の一方は、-N-を表し、他方は、-C(R1)-を表し;
X3は、-N-または-C(R2)-を表し;
X4は、-N-または-C(R3)-を表し;
R1、R2およびR3は独立に、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキルまたはハロを表し;
ただし、X1が-C(R1)-を表し、X3が-C(R2)-を表し、かつX4が-C(R3)-を表す場合には、R1は、Hを表し;
Y1、Y2、Y3およびY4は独立に、-CH-または-CF-を表し;
Z1は、-CH-、-O-、-S-、-N-または-CH=CH-を表し;
Z2は、-CH-、-O-、-S-または-N-を表し;
ただし、
(a) Z1およびZ2は、同じでなく;
(b) Z1が-CH=CH-を表す場合には、Z2は、-CH-または-N-のみを表すことができ;
(c) Z1が-CH=CH-を表し、Z2が-CH-を表す特別な場合を除いて、Z1およびZ2の一方が-CH-を表す場合、他方は、-O-または-S-を表し;
R4は、-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6、-C(O)N(H)S(O)2R6を表すか、又はZ1が-CH=CH-を表す場合には、R4は、-N(H)S(O)2N(H)C(O)R7または-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7を表してもよく；
R5は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキルまたはジ-C1〜C3-アルキルアミノ-C1〜C4アルキルを表し；
R6は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキル、C1〜C3アルコキシ-C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノまたはジ-C1〜C6アルキルアミノを表し；
R7は、C1〜C6アルキルを表す］。A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof
One of X 1 and X 2 represents -N- and the other represents -C (R 1 )-;
X 3 represents -N- or -C (R 2 )-;
X 4 represents -N- or -C (R 3 )-;
R 1, R 2 and R 3 independently represent H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkoxy -C 1 -C 6 alkyl or halo;
However, when X 1 represents -C (R 1 )-, X 3 represents -C (R 2 )-, and X 4 represents -C (R 3 )-, R 1 represents H Represents;
Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 independently represent -CH- or -CF-;
Z 1 represents -CH-, -O-, -S-, -N- or -CH = CH-;
Z 2 represents -CH-, -O-, -S- or -N-;
However,
(a) Z 1 and Z 2 are not the same;
(b) when Z 1 represents -CH = CH-, Z 2 may represent only -CH- or -N-;
(c) Z 1 represents -CH = CH-, with the exception of special cases that represent Z 2 is -CH-, when one of Z 1 and Z 2 represents -CH-, other, -O- Or -S-;
R 4 is -S (O) 2 N (H) C (O) R 6 , -S (O) 2 N (H) S (O) 2 R 6 , -C (O) N (H) S ( O) or represents 2 R 6, or when Z 1 represents -CH = CH-, R 4 is, -N (H) S (O ) 2 N (H) C (O) R 7 or - N (H) C (O) N (H) may represent a S (O) 2 R 7;
R 5 is, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkoxy -C 1 -C 6 - alkyl, or di -C 1 -C 3 - alkyl amino -C 1 -C 4 alkyl Represents;
R 6 is, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkoxy -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 3 alkoxy -C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 alkyl amino or di -C 1 -C 6 alkylamino;
R 7 represents a C 1 -C 6 alkyl.
N-イソブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-イソプロピルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-(ブトキシアセチル)-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-ブチルオキシカルボニル-2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-4-イソブチルベンゼン-スルホンアミド;
N-ブチルオキシカルボニル-5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-2-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド;
N-ブチルオキシカルボニル-5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド;
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-(ブチルアミノ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-ブチルスルホニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-ブチルスルホニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-カルボキサミド;
N-ブチルオキシカルボニル-4-ブチル-2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)ベンゼン-スルホンアミド;
N-(2-メトキシエチルオキシ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-エチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-t-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-ブチルオキシカルボニル-3-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-ピラゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-ブチルオキシカルボニル-3-[4-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-(N-ブチル-N-メチルアミノ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;または
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-(2-メトキシエチル)-チオフェン-2-スルホンアミド。N-butyloxycarbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide;
N-isobutyloxycarbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide;
N-isopropyloxycarbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide;
N- (butoxyacetyl) -3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide;
N-butyloxycarbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-butylthiophen-2-sulfonamide;
N-butyloxycarbonyl-2- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -4-isobutylbenzene-sulfonamide;
N-butyloxycarbonyl-5-isobutyl-3- (4-tetrazol-2-ylmethylphenyl) thiophen-2-sulfonamide;
N-butyloxycarbonyl-5-isobutyl-3- (4-tetrazol-1-ylmethylphenyl) thiophen-2-sulfonamide;
N-butyloxycarbonyl-3- (4- [1,2,4] triazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide;
N- (butylamino) carbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide;
N-butylsulfonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide;
N-butylsulfonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophene-2-carboxamide;
N-butyloxycarbonyl-4-butyl-2- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) benzene-sulfonamide;
N- (2-methoxyethyloxy) carbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide;
N-ethyloxycarbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide;
Nt-butyloxycarbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide;
N-butyloxycarbonyl-3- [4- (4-methylimidazol-1-ylmethyl) phenyl] -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide;
N-butyloxycarbonyl-3- (4-pyrazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide;
N-butyloxycarbonyl-3- [4- (3-trifluoromethylpyrazol-1-ylmethyl) phenyl] -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide;
N- (N-butyl-N-methylamino) carbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5-isobutylthiophen-2-sulfonamide; or
N-butyloxycarbonyl-3- (4-imidazol-1-ylmethylphenyl) -5- (2-methoxyethyl) -thiophen-2-sulfonamide.
(a) 薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合されている請求項1から26のいずれか一項で定義されている化合物またはその薬剤として許容される塩を含有する薬剤処方物;および
(b) 薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合されているAT1受容体アンタゴニストを含有する薬剤処方物
を含み、成分(a)および(b)がそれぞれ、他方と組み合わせて投与するために適した形で備えられているパーツからなるキット。In the kit, the ingredients:
(a) a pharmaceutical formulation comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 26 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, mixed with a pharmaceutically acceptable auxiliary, diluent or carrier. ;and
(b) comprising a pharmaceutical formulation containing an AT1 receptor antagonist mixed with a pharmaceutically acceptable auxiliary, diluent or carrier, wherein components (a) and (b) are each administered in combination with the other A kit consisting of parts provided in a form suitable for
(a) 薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合されている請求項1から26のいずれか一項で定義されている化合物またはその薬剤として許容される塩を含有する薬剤処方物;および
(b) 薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合されているアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含有する薬剤処方物
を含み、成分(a)および(b)がそれぞれ、他方と組み合わせて投与するために適した形で備えられているパーツからなるキット。In the kit, the ingredients:
(a) a pharmaceutical formulation comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 26 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, mixed with a pharmaceutically acceptable auxiliary, diluent or carrier. ;and
(b) including a drug formulation containing an angiotensin converting enzyme inhibitor mixed with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier, wherein components (a) and (b) are each administered in combination with the other A kit consisting of parts provided in a form suitable for
(i) 式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6または-S(O)2N(H)S(O)2R6を表し、R6が請求項1と同様に定義される式Iの化合物では、式IIの化合物:
R6GL1 III
[上式中、Gは、C(O)またはS(O)2(適切には)を表し、L1は、適切な脱離基を表し、R6は、請求項1と同様に定義される)]と反応させるか;
(ii) 式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキルを表す式Iの化合物では、前記と同様に定義される式IIの化合物を、式IVの化合物
R6aCO2H IV
[上式中、R6aは、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキルを表す]とカップリングさせるか;
(iii) 式中のR4が-C(O)N(H)S(O)2R6を表し、R6が請求項1と同様に定義される式Iの化合物では、式Vの化合物:
R6S(O)2NH2 VI
[上式中、R6は、請求項1と同様に定義される]とカップリングさせるか;
(iv) 式中のR4が-C(O)N(H)S(O)2R6を表し、R6が請求項1と同様に定義される式Iの化合物では、式VIIの化合物:
R6S(O)2Cl VIII
[上式中、R6は、請求項1と同様に定義される]とカップリングさせるか;
(v) 式中のR4が-N(H)S(O)2N(H)C(O)R7を表し、R7が請求項1と同様に定義される式Iの化合物では、式IXの化合物:
R7C(O)N(H)S(O)2Cl X
[上式中、R7は、請求項1と同様に定義される]と反応させるか;
(vi) 式中のR4が-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7を表し、R7が請求項1と同様に定義される式Iの化合物では、前記で定義された式IXの化合物を、式XIの化合物:
R7S(O)2N(H)C(O)ORX XI
[上式中、Rxは、C1〜C2アルキルを表し、R7は、請求項1と同様に定義される]と反応させるか、
(vii) 式中のR4が-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7を表し、R7が請求項1と同様に定義される式Iの化合物では、前記で定義された式IXの化合物を、式XIIの化合物:
R7S(O)2NCO XII
[上式中、R7は、請求項1と同様に定義される]と反応させるか;
(viii) 式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がC1〜C6アルキルアミノを表す式Iの化合物では、前記で定義された式IIの化合物を、式XIIIの化合物:
R6bNCO XIII
[上式中、R6bは、C1〜C6アルキルを表す]と反応させるか;または
(ix) 式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がジ-C1〜C6アルキルアミノを表す式Iの化合物では、式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がC1〜C6アルコキシを表す式Iの対応する化合物を、式XIV:
R６ｃN(H)R6d XIV
[上式中、R6cおよびR6dは独立に、C1〜C6アルキルを表す]と反応させる方法。A method for preparing a compound according to claim 1, wherein
(i) In the formula, R 4 represents -S (O) 2 N (H) C (O) R 6 or -S (O) 2 N (H) S (O) 2 R 6 , and R 6 is claimed In a compound of formula I defined as in item 1, a compound of formula II:
R 6 GL 1 III
Wherein G represents C (O) or S (O) 2 (suitably), L 1 represents a suitable leaving group, and R 6 is defined as in claim 1. )]
R 4 in (ii) wherein represents -S (O) 2 N (H ) C (O) R 6, compounds of formula I in which R 6 represents a C 1 -C 6 alkoxy -C 1 -C 6 alkyl A compound of formula II as defined above is then replaced with a compound of formula IV
R 6a CO 2 H IV
Wherein R 6a represents C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl; or
(iii) wherein R 4 represents -C (O) N (H) S (O) 2 R 6 and R 6 is the same as defined in claim 1; :
R 6 S (O) 2 NH 2 VI
Wherein R 6 is defined as in claim 1, or
(iv) wherein R 4 represents -C (O) N (H) S (O) 2 R 6 and R 6 is the same as defined in claim 1; :
R 6 S (O) 2 Cl VIII
Wherein R 6 is defined as in claim 1, or
(v) R 4 in the formula represents a -N (H) S (O) 2 N (H) C (O) R 7, in the compound of formula I where R 7 is defined as in claim 1, Compound of formula IX:
R 7 C (O) N (H) S (O) 2 Cl X
Wherein R 7 is defined as in claim 1; or
(vi) In the compound of formula I, wherein R 4 represents -N (H) C (O) N (H) S (O) 2 R 7 , wherein R 7 is defined as in claim 1. A compound of formula IX, as defined above, is a compound of formula XI:
R 7 S (O) 2 N (H) C (O) OR X XI
Wherein R x represents C 1 -C 2 alkyl and R 7 is defined as in claim 1, or
(vii) In the compound of formula I, wherein R 4 represents -N (H) C (O) N (H) S (O) 2 R 7 , wherein R 7 is defined as in claim 1. A compound of formula IX, as defined above, is converted to a compound of formula XII:
R 7 S (O) 2 NCO XII
Wherein R 7 is defined as in claim 1; or
R 4 in (viii) wherein represents -S (O) 2 N (H ) C (O) R 6, in the compound of formula I in which R 6 represents a C 1 -C 6 alkylamino, defined by the A compound of formula II was converted to a compound of formula XIII:
R 6b NCO XIII
Wherein R 6b represents C 1 -C 6 alkyl; or
(ix) in formula R 4 represents -S (O) 2 N (H ) C (O) R 6, in the compounds of formula I wherein the R 6 is a di -C 1 -C 6 alkylamino, wherein the R 4 represents -S (O) 2 N (H ) C (O) R 6, the corresponding compound of formula I in which R 6 represents a C 1 -C 6 alkoxy, wherein XIV:
R 6c N (H) R 6d XIV
Wherein R 6c and R 6d independently represent C 1 -C 6 alkyl.
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