JP2004530666A - 学習または条件付けのエンハンサーを用いる精神療法の急性薬理学的増強 - Google Patents
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Abstract
精神医学障害を患う個体を処置するために、学習または条件付けを増強する薬理学的薬剤を精神療法の診療と組み合わせて用いる方法が、提供される。本発明のこれらの方法は、精神療法の種々の方法および精神力学的に方向付けられた精神療法を包含し、ここで、精神医学障害として、恐怖および不安障害、物質乱用障害を含む嗜癖障害、ならびに気分障害が挙げられる。本発明の方法のために使用される薬理学的薬剤は、学習および条件付けを概して増強する薬理学的薬剤であり、脳内のノルエピネフリンのレベルを上昇させる薬理学的薬剤、脳内のアセチルコリンレベルを上昇させる薬理学的薬剤、および脳内のN−メチル−D−アスパルテート(NMDA)レセプター伝達を増強する薬理学的薬剤を含む。
Description
【技術分野】
【0001】
(技術分野)
この発明は個人を精神療法と結合して学習または調節を強化する薬理学的薬品を有する精神医学的な障害で扱う方法に関する。
【背景技術】
【0002】
(発明の背景)
affectivelyな中性の刺激が有害嫌悪する刺激(無条件の刺激[米国の])(例えばfootshock)によって対にされるときに、古典的恐れ調節は起こる。後に、前に中性の刺激(i.e.(現在条件付きの刺激[CS]))は、人間の恐れの意識的な経験を伴う、そして、操作上実験動物の恐れを定めるために用いる様々な自律で、ホルモンで骨格の反応を誘発することが可能である。CSの恐れ−引き出している所有物は米国がない場合、CSを繰り返し提示することによって消されることができる。Itは一般にその絶滅と信じられる最初の関連の中で自分から忘れることを反映しなくて、しかし、前に条件付きの反応と争う新しい協会の編成をその代わりに含む(バウトンてボールズ(1985の)Context、Event MemoriesおよびExtinction(ローレンスErlbaum Associates、ヒルズデール、NJ)を参照;滝、そして、デイビス(1995)「StressのNeurobiologicalおよびClinical Consequencesで、Fear Inhibitionの行動のおよびPhysiological Analysis:Normal AdaptationからPTSD、編集フリードマンその他(リッピンコット−からす座Publishers、フィラデルフィア、PA)まで;デイビスその他(2000)「神経Systemsは、フィアInhibitionにおいてInvolvedした:絶滅および、Modeling Psychopathology、編集Myslobodskyおよびウィーナ(Kluwer AcademicなPublishers、ボストン、MA)のContemporary発行で、Conditioned Inhibition;レスコラ(2001の)「Contemporary Learning Theories(編集)のHandbookで、実験的なExtinctionマウラー、そして、クライン(Erlbaum、Mahwah、NJ))。
【0003】
それ自体を条件づけている恐れと同様に、拮抗薬が管理したN−メチルD−アスパラギン酸塩(NMDA)レセプタにもよって恐れ絶滅がブロックされることができること全身的に(コックスおよびウェストブルック年四回の(1994の)J. exp.心理学。47B:187−210 ;ベーカーてAzorlosa(1996の)Behav. Neuroscience 110:618−620)、または、アーモンドに直接注ぐ(滝その他(1992の)J.Neuroscience 12:854−863 ;1992;リーてキム(1998の)J. Neuroscience 18:8444−8454).アーモンドの関係は、興奮させる恐れ調節のこの構造の周知の関係を与えられる特定の関心の中である(カップその他(1990の)「Neurocomputationおよび学習で、ウサギの条件付きの徐脈の神経解剖学的システム分析:Adaptive Networks(編集)の基礎ガブリエルおよびムーア(ブラッドフォード本(ニューヨーク));ファンズローてルドー(1999の)Neuron 23:229−232;デイビス(2000)「Conditionedされて中でAmygdalaおよびUnconditioned FearのRole、そして、Amygdalaで、Anxiety第2巻、編集Aggleton(オックスフォード大学出版部、オックスフォード、英国))。
【0004】
NMDAレセプタ拮抗薬が絶滅をブロックするので、NMDAレセプタ作動筋が絶滅を促進することはあり得る。しかし、NMDAレセプタ作動筋の証拠書類で証明された神経毒効果は、人間のそれらの使用に反対する。注意を増やすことはより限られた傾向のNMDAレセプタ活動を容易にするかもしれない部分的な作動筋に集中して、例えば(ローラーてデイビス(1992の)Biological Psychiatry 31:337−350;オルニー(1994の)J Neural Transmission Suppl。43: 47−51).事実、部分的な作動筋(例えば複雑なNMDAレセプタのストリキニーネに無感覚なグリシン認識サイトで作用するD−Cycloserine(DCS)、合成物)は、視覚の認識作業を霊長類に含んでいる動物のいくつかの方法の学習およびメモリを強化することを示した(マツオカおよびよりAignerな(1996の)J. Pharmacol.exp.Ther.278:891−897)(ウサギ(トンプソンほか(1992の)ネイチャー359:638−641)のeyeblink調節)ネズミおよびマウスの回避学習(モナハンほか(1989の)Pharmacol.(Biochem. Behav.)34:649−653;ほか(1992の)Eur. J. Pharmacolを浸水させる。221:249−254;土地およびリッツィオ(1999の)Neurobiol.知る。Mem.72: 158−168)、そして、ネズミおよびマウスの迷路学習(モナハンほか(1989の)薬理学(Bioche7n.)Behav.34:649−653;Quartermainほか(1994の)ヨーロッパ人J;薬理学257:7−12;Pitkanenほか(1995の)ヨーロッパ人Neuropsychopharmacol.5:457−463;Pussinenほか(1997の)Neurobiol.知る。Mem. 67:69−74、明らかな神経毒性を生じずに)。いくらかの研究で、DCSがまた、控え目に臨床人口の認識を改善するとわかった(Javittほか(1994の)Am。J. Psychiatry 151:1234−1236;シュワルツその他(1996の)Neurology 46:420−424;ゴフほか(1999の)Arch.Psychiatry将軍56:21−27;ツァイほか(1999の)Am。J. Psychiatry 156:467−469)、そして、明らかな神経毒性なしで再び結核を治療するために長年使用する。
【0005】
強度の恐れメモリを消す減少する能力は、特定の恐怖症を含んでいる広範囲にわたる精神医学的な障害、パニック障害および心的外傷後ストレス障害のための重要な臨床課題である(モーガンほか(1995の)Biol. Psychiatry 38を参照:378−385;よりFyerな(1998の)Biol. Psychiatry 44:1295−1304;ドイツのほか(2000の)Am。J Psychiatry 157:493−505).これらの障害の治療がしばしば恐れメモリの漸進性絶滅に依存する、(ザラートてAgras(1994の)Psychiatry 57:133 141 ;Daddsほか(1997の)Psychological牡牛座。122:89−103;Foa(2000の)Rクラン。精神医学61:43−48)、絶滅の薬理学的強化が、あることがありえたこれらの状況の相当な臨床的な利点。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0006】
(発明の要旨)
個人の精神医学的な障害を治療する方法は、提供される。方法が、併用療法実施要項(そこでプロトコル)の少なくとも一つのセッションに治療を必要とする個人を服従させることを含むには、より前に約24時間以内で学習または調節を強化する薬理学的薬品の治療として効果的量を管理することが設けられて、精神療法のセッションを行うことように構成されている。学習または調節を強化する適切な薬理学的薬品は、脳のノルエピネフリン、脳のアセチルコリンのレベルを増やす薬理学的薬品および脳のNMDAレセプタ伝達を強化する薬理学的薬品のレベルを増やす薬理学的薬品を含む。方法は、使用を恐れおよび不安障害を含む様々な精神医学的な障害、習慣性の障害、ムード障害および運動障害の治療で発見する。
【0007】
(発明の詳細な説明)
この発明は個人を精神医学的な障害で扱う方法に関する。方法は個人を併用療法実施要項の一つ以上のセッションに服従させることを含む。ここで、併用療法実施要項は精神療法のセッションと結合して学習または調節を強化する薬理学的薬品の治療として効果的量の鋭い管理から成る。By”acute administration”isは学習を強化する薬理学的薬品または調節の治療として効果的量に、個人の単一の遺棄を意味した。ここで、薬理学的薬品への露出は、好ましくは約12時間以内で、精神療法のセッションを始めることより前の約24時間以内で、そして、より好ましくは、精神療法のセッションを始めることより前の約6時間以内で起こる。精神医学的な障害の治療の完全なコースは、この併用療法実施要項の少なくとも一つのセッションを課す。
【0008】
ここで使用しているように、あることがありえる障害に対する精神医学的なdisorder”refersは、本発明の方法によって扱った。本発明の目的を達成するために、個人前記、精神医学的な障害を有することは、本発明の方法で扱われることができる一つ以上の障害を有する。このように、個人は単一の障害にかかっていることができるかまたは本願明細書において記載されている方法によって処理されることになっている障害の星座を有することができる。
【0009】
本発明において考察される精神医学的な障害は恐れおよび不安障害を含むが、これに限定されるものではない。そして、習慣性の障害がsubstanceabuse障害およびムード障害を含む。恐れおよび不安障害カテゴリの範囲内で、本発明はパニック障害、特定の恐怖症、外傷後応力障害(PTSD)、強迫神経障害および運動障害(例えばトゥレット症候群)の治療を含む。例えば、本願明細書において考察される障害はDSM−IV(Mental Disorders(第4の編集、アメリカのPsychiatricな連合、ワシントンD.C.、1994)の診断と統計の手引き)において定められる。そして、それは本願明細書において引用したものとする。
【0010】
学習または調節を強化する薬理学的薬品であるとして熟練した職人によって認識されるいかなる薬理学的薬品も、本発明の方法で使われることができる。例えば、本願明細書において考察される薬理学的薬品のそのような種類は、脳のノルエピネフリンのレベルを増やす合成物から成る。この種の合成物は、ノルエピネフリン再摂取抑制剤、例えばtomoxetine、reboxetine(EdronaxまたはVestra)、duloxetine、venlafaxine(Effexor)およびmilnacipranとしてそれらの行為を含む(米国特許番号参照。6,028,070、いずれが本願明細書において引用したものとするか、内容)、そして、ノルエピネフリン(例えばアンフェタミン、dextoamphetamine(デキセドリン(g)))の発散にペモリンを生じさせるそれらの合成物(Cylert(D)およびメチルフェニデート(Ritalintな)。この種の薬理学的薬品の他のクラスは、例えば、その故障を妨げる合成物を含んで、脳のアセチルコリンのレベルを増やすそれらの合成物である。この種の合成物の実施例は、donepezil HC1またはE2020(Ariceptfl』)を含むが、これに限定されるものではない、そして、コリンエステラーゼ活動を禁止するtacrine(THA(Cognez))。
【0011】
悪い結果(例えば神経毒効果)のない脳のN−メチルD−アスパラギン酸塩(NMDA)レセプタ起動または伝達(陽イオン・フロー)を強化するそれらの薬理学的エージェントは、特定の関心の中でいる。この種の強化されたNMDAレセプタ伝達は、熟練した職人にとって公知の様々な方法で測定されることができる。例えば、一実施例においてLuteinizing Hormone(LH)分泌がある程度のNMDAレセプタ起動として使われること(バンBerckelほかNeuropsychopharm. 16の(1997の)(5)を参照:317−324).他の方法は、electrophysiologicalで化学方法を含む(Mothetほか(2000の)会報全米科学アカデミーUSA 97(9)を参照:4926−4931).例えば、神経毒性はBojeその他(1993)に記載されている洗練された小脳微粒神経単位システムで測定されることができるブレインRes. 603(2):207−214。
【0012】
ここで使用しているように、グルタミン酸塩レセプタに対するterm”NMDA receptor”or”NMDA channel”refersは、NMDA亜類型を向ける(山倉て下地(1999の)Prog Neurobiol. 59(3):279−298).いずれでも倍加させるterm”agonist”encompasses、ionotrophicなレセプタ(例えばNMDAレセプタ、i. e.、チャネル・オープナ)で、陽イオンの流れを増やす、そして、同じレセプタで陽イオンの流れを減少させるのを見られなかった。いずれでも倍加させるAntagonist”includes、ionotropicなレセプタ(例えばNMDAレセプタ、i. e.、より近いチャネル)で、陽イオンの流れを減らす、そして、同じレセプタで陽イオンの流れを増やすのを見られなかった。ionotropicなレセプタ(例えば主体の有無に従いリガンド−ゲートで制御されたチャネルによる陽イオンの束を増減するNMDAレセプタ)上のallostericなサイトを調整する合成物に対するterm”partial agonist”refersは、すなわち、レセプタ上のサイトに結合している周知の内因性リガンドの有無のリガンドを据え付ける。主要なサイト・リガンドの非存在下で、主要なサイト・リガンドによって成し遂げられるより、低融剤で以外、部分的な作動筋は、リガンド−ゲートで制御されたチャネルによる陽イオンの流れを増やす。部分的な作動筋は、部分的にレセプタ・チャネルを開く。主要なサイト・リガンドがある場合には、部分的な作動筋は、主要なサイト・リガンドによって通常提供される融剤の下で、リガンド−ゲートで制御されたチャネルによる陽イオンの流れを減少させる。
【0013】
本願明細書において、NMDAにレセプタ作動筋(NMDAレセプタ拮抗薬)を使用した、そして、「NMDAレセプタ部分的な作動筋は、交替にas”NMDA作動筋にゆだねられることができる」、「NMDA拮抗薬(and”NMDA部分的な拮抗薬)それぞれ。また、NMDAレセプタ部分的なagonist”isは交換可能なwith”partial NMDAレセプタ作動筋である予定だった。本発明はこの種の部分的なNMDAレセプタ作動筋として作用している様々な分子を考察する。この種の薬理学的薬品の実施例は、NMDAレセプタのグリシン調節的なサイトで作用する合成物を含むが、これに限定されるものではない(山倉て下地(1999の)進歩党員Neurobiol. 59(3)を参照:279298)D−シクロセリン(DCS)(米国特許数字5,061,721および5,260,324を見る)、D−セリンおよび1−aminocyclopropane−カルボン酸(ACPC)を含む(米国特許数字を見る。5,086,072および5,428,069は、本願明細書において参照によって結合した)。ポリアミン(例えばスペルミンおよびspermidine)を含む部分的なNMDA作動筋として作用する他の薬理学的薬品は、また、本発明の方法ために、適切である(山倉て下地(1999の)進歩党員Neurobiol. 59(3):279−298)。
【0014】
本発明の方法は、個人が治療を受けている特定の精神医学的な障害に適している精神療法のいかなる種もの使用を含む。精神療法の適切な方法は、露出に基づく精神療法(認識精神療法)を含んで、精神力学的に精神療法を正しい位置に置いた。Foa(2000の)J.クランを参照。Psych. 61(suppl. 5):43−38。
【0015】
特に考察される精神療法の1つの方法は、本発明の併用療法実施要項を使用している精神医学的な障害を治療する仮想現実(VR)露出治療の用途である。VR露出治療は、高所恐怖症のような不安障害(Rothbaumとホッジス(1999の)Behav. Modif. 23(4)とからなる様々な障害を治療する用いるを有している。507−25、特定の恐怖症と同様に)、障害およびPTSDを食べる(アンダーソンほか(2001の)牡牛座。Mennifzger Clirz. 65(1):78−91)。例えば、ベトナム退役軍人のPTSDを処理するVR治療の一般の人口および成功した用途のPTSDの流行に(Rothbaumその他(1999の)J. Trauma Stress 12(2):263−71)または強姦の被害者(Rothbaumほか(2001の)J.外傷Stress 14(2):283−93)、本発明の実施例が特にPTSDを処理するために本願明細書において他の場所で記載されて、薬理学的薬品と結合してこの種のVR露出精神療法の用途を考察するもの。
【0016】
管理および治療として効果的量のタイミングまたは使用する特定の薬理学的薬品の量は薬理学的薬品に依存する特定のタイミング、そして、それを確実にするために選ばれる服用治療として、薬理学的薬品の効果レベルは精神療法時に治療されている個人に存在する。一般に、管理のタイミングが、より好ましくは、約12時間以内で、精神療法の前に、そして、まだより好ましくは、約6時間以内で約24時間以内である。A”therapeutically効果的なamount”or”therapeutically効果的なdose”of、薬理学的薬品は、本発明の併用療法実施要項に一致において管理されるときに、薬理学的薬品を管理することがない場合、精神療法によって観察されるそれと関連して、改良された治療的な利点に結果としてなる薬理学的薬品のその量である。例えば、薬理学的薬品がNMDAレセプタを強化する薬品である所で、脳、治療として効果的服用または量の起動または伝達は薬理学的薬品の管理がない場合、NMDAレセプタ起動のレベルまたは脳の伝達と関連して脳のNMDAレセプタ起動または伝達を強化する薬理学的薬品のその量である。同様に、薬理学的薬品が増加する薬品であるときに、ノルエピネフリンのレベルまたは脳、治療として効果的服用または量のアセチルコリンは薬理学的薬品の管理がない場合、脳のこれらのそれぞれの合成物のレベルと関連して、脳のノルエピネフリンまたはアセチルコリンのレベルを増やす薬理学的薬品のその量である。
【0017】
D−シクロセリンのために、管理の好適な時間は、精神療法の前に3−8時間頃にの範囲内である。この薬理学的薬品のための、投薬量レベルが低い服用レベルを含むことの約30間の−100mgおよび高い服用が、約400〜500mgの間で水平になる。一実施例において、D−シクロセリンは、この薬理学的薬品のいかなる潜在的胃腸効果も最小化するためにDalanineと結合して投与される。米国特許数字5,061,721および5,260,324(本願明細書において引用したものとする)を参照。
【0018】
薬理学的薬品の治療として効果的量は、管理のいかなる医学的に受け入れられるモードも使用して管理されることができる。熟練した職人が当業者にとって公知の管理のモードのいずれかを考察するにもかかわらず、好ましくは、薬理学的薬品は管理(例えば市販の薬品のパッケージ内の印刷物に一覧を示す管理のモード)の推薦されたモードによって管理される。
【0019】
本発明の方法を有する治療を受けている主題は、精神医学的な障害に伴う一つ以上の徴候の改良を呈する。関連した徴候の記述のために、本願明細書において引用したものとするDSM−IV(Mental Disorders(第4の編集、アメリカのPsychiatricな連合、ワシントンD. C.)の(1994の)診断と統計の手引き)参照。本発明の方法の有効性は、特定の精神医学的な障害の一つ以上の徴候の減少を測定するいかなる臨床的に認識された評価方法も使用して評価されることができる。例えば、この種の評価方法の実施例はExperiment 7に記載されている。そして、下で提供される。
【0020】
本発明は、以下の実施例に関してよりよくよく理解されていてもよい。これらの実施例は、本発明の特定の実施例の代表であることを目的として、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【0021】
(実験に基づく)
実験1−6は、条件付きの恐れ絶滅上の部分的なNMDAレセプタ作動筋D−シクロセリンの作用を調べるために行われた。これらの実験は、MaterialsおよびMethods断面にて説明したように、Adult雄のスプラグ−ドーリー・ネズミを使用することを実行された。実験7は、特定の恐怖症が欠点になっている人間の主題のための行動の露出療法のD−シクロセリン拡大の臨床試験を記載する。
【0022】
(材料および実験1−6のための方法)
(動物)
300および400gの間で体重があっている成熟した雄のスプラグ−ドーリー・ネズミ(チャールズ川、ローリー、NC)が、使われた。食品および水への連続接近については、動物は各々4匹のネズミの温度制御(24のC)動物コロニーのグループ・ケージに収容された。それらは、維持された12:時間上の0700の照明を有する12台の軽い暗闇自転車。全ての行動の手順が、rats’lightサイクルの間、起こった。合計178匹のネズミが、使われた。
【0023】
(装置)
Animalsは、訓練されて、8つのx 15のx 15−cmプレキシガラスにおいて試験されて、メッシュ・ケージを配線された。ケージ床は、18mm間隔で間隔を置かれる4本の6.0mmの直径ステンレス鋼棒から成った。各々のケージは、鉄骨の範囲内の圧縮スプリングの間で懸架されて、室をsoundattenuatingして通気されるcustom−designedされた90 x 70 1 x 70−cm以内に位置した。バックグラウンド・ノイズ(60dB広帯域)は、Radio Type将軍1390Bのノイズ発生器(コンコード(MA))によって提供されて、高周波スピーカで分配された(ラジオシャックSupertweeter;タンディー、フォートワース、TX)各々のケージの正面からの5cmを位置を決める。音量レベル測定値(SPL)は、ブリュエル及びケア(マールボロ(MA))と典型的な2235台の音量計とされた(スケール;ランダムな入力)スピーカ(スピーカからネズミの耳の距離に近づくこと)の中心から、7cm、位置するマイクロホン(タイプ4176)を有する。
【0024】
驚き反応は、soundfile(0−22 kHz)がラジオシャック・アンプによって拡大したマッキントッシュG3コンピュータによって発生する50msの95dB白色雑音爆発(5msのrisedecay)によって引き起こされた(100人のワット;モデルMPA−200;タンディー、フォートワース、TX)、そして、バックグラウンド・ノイズを提供するために用いる同じスピーカで分配される。加速度計(モデルU321AO2;PCB Piezotronics、デピュー、NY)ケージ運動の速度を比例した電圧出力を生じられる各々のケージの一番下に添付する。この出力は、拡大され(PCB Piezotronics(Model 483B21))て、InstruNET装置によって0−2500装置のスケールにデジタル化された(GW Instruments(Model 100B);サマヴィル、MA)マッキントッシュG3コンピュータに入出力を行う。驚き振幅は、startle−elicitingしている刺激の開始の後、200ms第一の間、起こった最大限のpeak−to−peak電圧として定義された。
【0025】
CSは、各々のケージの後に10cm位置する8Wの蛍光放電灯(100lls上昇時間)によって生産される3.7sの照明(82ルクス)であった。光度は、VWR光度計(アトランタ(GA))を使用して計量された。無条件の刺激は、0.5sのショックであって、floorbarsに配達して、LeHigh谷によってショック発生器を生産した(SGS004;LeHigh谷、Beltsville、MD)。ショック強度(カッセラその他に記載の測定される(1986の)Physio.Behav.36:1187−1191)0.4mAあった。全ての刺激のプレゼンテーションおよび塩基配列決定は、customdesignedされたソフトウェアを使用しているマッキントッシュG3コンピュータの管理下だった(Experimenter(Glassbeads社);ニュートン、CT)。
【0026】
(手術および組織学)
内部アーモンド注入(実験6)を受信することになっていたネズミは、ネムビタール(ナトリウム・ペントバルビタール、50mg/kg、i. p)によって麻酔されて、定位フレーム(ASI Instruments社、ウォーレン、MI)で配置された。頭蓋骨は、さらされていて22gaugeガイド・カニューレだった(モデルC313G(Plastics One社);ロアノーク、VA)アーモンドのbasolateralな核に、両側性に植設した(AP =−2.8;DV =−9.0;mL = +5。ブレグマから0)。ダミーCannulae(モデルC313DC(Plastics One社))は、妨げるのを妨げる各々のカニューレに嵌入された。これらは、ほぼ1mmの過去にガイド・カニューレの端をした。ネジは頭蓋骨に据え付けられた、そして、アセンブリは歯のセメント(Hygenic株式会社、アクロン、OH)を使用している場所において結合された。
【0027】
行動の手順は、手術後にいずれの10か11の日も開始した。Cannulatedされたネズミは、その後抱水クロラールの過量服用を受信して、10%のfonnalinが続く0.9%の食塩水によって、心臓内に注がれた。脳は取り出されて、少なくとも3dのための30%の蔗糖ホルマリン溶液に浸漬された。そしてその後、40−ジャム冠状断面は重要な領域によって切られた。あらゆる第4の断面は、上がられて、トリル・スミレによってしみをつけられた。
【0028】
(薬管理)
(体系の管理:)
D−Cycloserine(シグマ−オールドリッチ、セントルイス、MO)−(3.25,15および30mg/kg)−、そして、()−HA−966(調査Biochemicals社、ナティック語、MA)−(6mg/kg)食塩水の最近溶かされて、そして、絶滅訓練より前の30分を腹膜内に注入した。薬服用は、他の行動の研究の結果上の事前の所見(示されないデータ)に基づいて選択された(e。g.(モナハンほか(1989の)Pharmacol.)生化学Behav.34:649−653;ほか(1992の)ヨーロッパ人をあふれさせる。J.Pharmacol. 221:249−254;モラエス・フェレイラおよびMorato(1997の)Alcohol Cliya.exp.物。21: 1638−1642 ;Pussinenほか(1997の)Neurobiol.学ぶ。そして、Me711.67:69−74;土地およびリッツィオ(1999の)Neurobiol.知る。Mem.72:158−168)、体系の管理後の脳集中の評価上の(Loscherその他から推論される(1994の)大ブリテン島J. Pharmacol.112:97−106)electrophysiologicallyに測定されるNMDAレセプタ機能に対するDCS効果に、vitroの薬集中を関連づけている所見と共に(e。g.(ワトソンほか(1990の)ブレインRes. 510):158−160 ;プリーストリーてケンプ(1994の)Molecular Pharmacol.46:1191−1196)、または、使用に依存するチャネル関連の結合するサイトに結合しているリガンドと比較して(フードほか(1989の)Neuroscience会報98:91−95 ;ハーメルンてレーマン(1995の)ヨーロッパ人J. Pharmacol.281:R11−13)、そして、マウス小脳のcGMP濃度は、全身的に管理されたDCSの能力に、影響NMDAにreceptormediatedした(エメットほか(1991の)Neuropharmacol.30:1167−1171)。
【0029】
(内部Anaygdala注入:)
DCS(10のllg/側)または食塩水は、絶滅訓練の前に20分、28−ゲージ注射cannulas(モデルC313I(Plastic Products))で、注がれた(0.25人の浮浪児)。注がれる総ボリュームは、0.5のplUsideであった。注入カニューレは、取り上げられる前に2分間適当なままにされた。
【0030】
(一般の行動の手順)
全ての実験のための行動の手順は、順化位相、基線驚き試験、恐れ調節位相、プレ絶滅試験、絶滅訓練およびポスト−絶滅試験から成った(図lAy.を見る)。
【0031】
(順化)
各々の3つの連続日に、ネズミは10の最小限度のための試験チャンバに入れられて、それからそれらの家庭用ケージに戻った。
【0032】
(ベースライン驚き試験)
各々の次の2日連続に、動物は試験チャンバにおいて配置されて、30sのinterstimulus間隔(ISI)で、30の95dBのノイズ爆発によって示された。恐れ−強化された驚きが低いこの種の基線(144の中の合計2匹のネズミは、この基礎に除外された)によって、適切に測定されることができない限り、基線驚きが可能な加速度計出力の1%未満だった動物は除外された。
【0033】
(恐れ条件づけ)
24時間後、ネズミは試験チャンバに戻されて、5分後に、10人の軽いfootshock組合せで第1のものを与えられた。0.4mAの0.5sのショックは、3.7秒の光の0.5秒、最後の間、分配された。平均的intertrialな間隔は、4つの最小限度(範囲= 3−5つの最小限度)であった。
【0034】
(プレextiractioya試験)
24時間恐れ調節の後、ネズミは試験チャンバに戻された、そして、5つの最小限度は30の95dBのノイズ爆発(30 ISI)によって、後で示された。これらの最初の驚き刺激は、驚き反応をノイズだけより前の安定した基線およびあとに続いた軽い音試験裁判に習熟させるために用いた。次に、安定した基線は、後述する恐れ−強化された驚き処置の変わりやすさを減らす。第32に後で、20の更なるノイズ爆発は、提示された(ISI=30 s)。これらの半分は暗さに示された(ノイズだけが、審判を検証する)、そして、半分、発表された3.2のsは3.7sの光(軽い音試験裁判)の開始の後、あった。2つの審判タイプが一列に二度より起こらなかった制約によって、これらの2つの審判タイプの命令は、ランダム化された。パーセント恐れ−強化された驚きは、[/noise−alone裁判(軽いノイズ引くnoise−alone裁判上の振幅を驚かせる)] x 100として計算された。これらのデータに基づいて、ネズミは各々の群がfear−potentiatedされるパーセントの匹敵する平均レベルを有したようなものは驚かせる同等のサイズ・グループにソートされた。恐れ−強化された驚き試験がそれ自体である、絶滅手順(i. e.(ショックのないCSプレゼンテーション))、そして、我々が薬(最小の数のプレゼンテーションが記載されているより冗長なポスト−絶滅試験と比較して、この試験において使われたCS)を有する明確な絶滅訓練の前にいかなる付帯的な絶滅も最小化したかったという理由。我々は、この略記された試験が恐れ−強化された驚きの匹敵するレベルを有する異なるグループに、ネズミにマッチすることに適切であることをしかし発見した。
【0035】
(絶滅訓練)
24時間プレ絶滅試験の後、ネズミは試験チャンバに戻された、そして、5つの最小限度は後でショック(ISI= 30s)のない30の3.7sの露光量を受信した。制御ネズミは、試験ケージにおいて配置される、絶滅グループのネズミと同じ時間の量のためのそこに残るが、非補強されたCSプレゼンテーションを受信しなかった。Experiment 1のネズミは、各々の24時間の間を有する絶滅訓練のいずれの1,2か3つのセッションも受信した。他の全ての実験のネズミは、絶滅訓練の単一のセッションを受信した。
【0036】
(ポスト絶滅試験)
24時間最後の絶滅セッションの後、ネズミは試験チャンバに戻されて、驚き反応をノイズだけより前の安定した基線およびあとに続いた軽い音試験裁判に習熟させるために、プレ絶滅短い試験に記載の、5分後に、30の95dBのノイズ爆発によって示された。30s後に、60の混在するノイズだけおよび軽い音試験裁判(95dB、ISI=30 s)は、提示された。百につき強化された驚きは、前述したようにノイズだけおよび軽い音試験裁判から算出された。
(統計)
パーセント恐れ−強化された驚き得点上の統計分散分析は、主たる統計処置であった。グループとの間に、比較はまた、独立サンプルのための2−後ろについて行かれたt検定を使用してなされた。全ての比較スズメバチ<0.05のための重要性の基準。
【0037】
(結果−実験1−6)
(実験1−絶滅訓練の異なる量の結果のパラメータの評価)
この実験は、1、2または3日の絶滅訓練の恐れ−強化された驚きに対する効果を評価した。42匹のネズミは、7つのグループの各々プレ絶滅試験の恐れ−強化された驚きのそれらのレベルに基づく6匹の動物にマッチされた。プレ絶滅試験の後、24時間を開始して、ネズミは訓練を受けている(1日の30の非補強された軽いプレゼンテーション)絶滅または絶滅訓練のないコンテキストへの露出の1,2または3日の1、2または3日連続を受信した。追加的な対照群は、いずれのコンテキストもまたは視覚のCSに露出時間に介入することのないプレ絶滅試験の後の試験された2つの日であった。
【0038】
図1Bは、1日の絶滅訓練の後、恐れ−強化された驚きがプレ絶滅試験と比較してほぼ35%減ったことを示す。2または3日後に、恐れ−強化された驚きは、ほぼ90%減った。Treatment(コンテキスト露出だけ対非補強されたCSプレゼンテーション)を有する二方向の分散分析およびbetween−subjects要因としてのDays(1つか、2つか3つの絶滅セッション)は、重要なTreatment効果(F(1、30)=13)を示した。01、更には重要なTreatment X Days相互作用(F(2,30)=8.90.)このように、非補強されたCS露出時間を受信したグループにおいて、日全体の恐れ−強化された驚きの減少は、コンテキスト露出だけを受信したグループの大きかった。非補強されたCSプレゼンテーションおよびコンテキスト−露出グループの間の個々の比較は、2の後、有意な差を示した(t (10)=3.41)、そして、3、t (10) =6.37、日の後。1、t (10) =2.30、2、t (10) =4.33または3を受信したネズミ対、非に露出された対照群対有意な差が、t (10) =4.26(絶滅訓練の日)であるとわかった。
【0039】
(絶滅上のDCSの効果のための実験2−Dose−Response機能)
27匹のネズミは、慣れて、基線驚きを見つけるため検査されて、fearconditionedされて、前述したように恐れ−強化された驚きを見つけるため検査された。ネズミは、それから各々4つのグループの7匹の動物に分けられた(DCS 30mg/kgそこでを除いてN= 6 ]恐れ−強化された驚きのそれらのプレ絶滅レベル基づく。24時間後に、各々のネズミは、いずれの食塩水もまたはDCSを注射された(3.25,15または30mg/kg;i. p.)。30分後に、ネズミは絶滅訓練の単一のセッションを受信した。Experiment 1の結果がこれがDCSのfacilitatory効果が検出されることができた絶滅の最小の量を生じることを示したので、単一の絶滅セッションが使われた。24時間後に、ネズミは前の薬物治療の絶滅に対する効果を評価するために薬注射のない恐れ−強化された驚きを見つけるため検査された。
【0040】
DCSは、服用に依存する方法(図2B)の絶滅を促進した。分散分析は、重要な線形傾向(F(1、23)=7.26)を有する重要なDose効果(F(3,23)=3.02)を示した。恐れ−強化された驚きは、それぞれ、食塩水対15および30mg/kg、絶滅訓練、t (12) =2.61およびt(11) =2.53の前に15および30mg/kgのDCSを注射されるネズミにおいて、かなりより低かった。15mg/kgが最大限の強化している効果を発生したので、我々は我々の次の実験のこの服用を使用した。
【0041】
(非絶滅するネズミのDCSの実験3−効果)
DCSの効果が本質的に絶滅の拡大を反映するかまたは、その代わりに、絶滅から独立している恐れ−強化された驚きの混乱を反映したかどうか検査する(e。g.(薬管理の後の恐れ−強化された驚き24の時間の表明に対する遅延効果))、追加的なネズミは、絶滅訓練によって、そして、なしで試験された。この実験のために、28匹のネズミは、4つのグループの各々予備試験に基づく7匹の動物にマッチされた。24時間後に、30分後に驚き室において配置されるまで、各々のネズミはいずれの食塩水もまたはDCS(15mg/kg)を注射されて、その家庭用ケージに戻った。2つのグループ(1つのグループの塩性の吹き込まれたネズミおよびDCS−注射されたネズミの1つの集まり)は、絶滅訓練を受けた。2つの他の群(1つのグループの塩性の吹き込まれたネズミおよびDCS−注射されたネズミの1つの集まり)は、試験チャンバに入れられるが、絶滅訓練を受信しなかった。24時間後に、全てのグループは、薬注射のない恐れ−強化された驚きを見つけるため検査された。
【0042】
図3Bは、DCSさらに絶滅訓練を受信することは塩分のあるさらに絶滅訓練(t (12) =3.02)を受信したネズミのかなり低かったことをネズミのその恐れ−強化された驚きに明らかにする。これは、Experiment 2を主要に見つけることを繰り返す。新しいここの発見は、絶滅訓練のないDCSを受信したネズミの恐れ−強化された驚きが絶滅訓練のない食塩水を受信したネズミの恐れ−強化された驚きと同等だったということである。このように、Experiment 2にみられて、ここで繰り返されるDCSの効果は絶滅に対する特定の影響を反映するように見える、そして、恐れ−強化された驚きに対するより一般の効果は薬がない場合、後で24時間を測定しなかった。
【0043】
(ストリキニーネに無感覚なグリシン認識サイトの実験4−効果、Extinction上の、そして、DCSによるExtinctionのFacilitation上の拮抗薬(HA−966))
DCSがstrychnineinsensitiveなグリシン認識サイトで、作動筋として作用することによって絶滅を促進する場合、DCSの結果はストリキニーネに無感覚なグリシン・サイト拮抗薬によって妨害されなければならない。これを試験するために、28匹のネズミは、4つのグループの各々プレ絶滅試験に基づく7匹の動物にマッチされた。24時間後に、各々のネズミはいずれの食塩水も注射された、または、HA−966(6mg/kg)はいずれの食塩水もまたはDCS(15mg/kg)の第2の注射による10分後にあとに続いた。この服用はHA−966だけのより高い服用が絶滅をブロックしたことを示唆しているパイロット実験に基づいて選択された。そして、それによって双方向DCS/HA−966の効果の解釈を難しくした。30分後に、ネズミは絶滅訓練の単一のセッションを受信して、24時間後に、薬注射なしで恐れ−強化された驚きを見つけるため検査された。単独で管理される(図4B)ときに、HA−966は完全にDCSによって起こされる絶滅の強化を妨げるが、影響絶滅をそれ自体にしなかった。実験2および3から所見を繰り返して、恐れ−強化された驚きは、食塩+食塩水(t (12) =2.73)を注射されるネズミと比較して、食塩+ DCSを注射されるネズミにおいて、かなりより低かった。この結果は、HA−966によって妨害された。
【0044】
HA−966の+ DCSを注射されるネズミの恐れ−強化された驚きは、食塩+食塩水を注射されるネズミのfearpotentiatedされた驚きと、かなり異ならなくて、食塩+ DCS(t (12) =3.35)を注射されるネズミの恐れ−強化された驚きと、かなり異なった。全体として、これらの結果は、絶滅上のDCSのfacilitatory効果がNMDAレセプタによってたぶん調停されることを示唆する。
【0045】
(恐れ上の予備試験DCSおよびHA−966管理の実験5−効果強化された驚き)
この実験は、DCSかHA−966の効果が恐れ上のまたはCS処理上の効果に二番目かもしれないかどうか評価した。DCSがCS−引き出された恐れを増やす場合、これがCSが予測するものおよび実際に起こることの間の相違を増やすことによって絶滅を促進するかもしれなくて、例えば(ワグナー、そして、レスコラ(1972)「ConditioningしているPavlovianの抑制:InhibitionおよびLearn.で、Theoryのアプリケーション編集ボークス、そして、ハリデー(アカデミック・プレス(ロンドン)))。HA966が視覚の処理のじゃまをする場合、これは視覚のCSにnonreinforcedされた露出時間によって起こされる絶滅をブロックするかもしれない。17がネズミを捕らえて、これらの可能性を評価するために(食塩水(N=5);DCS(N=6);HA−966、N=6)、基線驚きを見つけるため検査されて、順応して、そして、前述したようにfear−conditionedした。24時間後に、ネズミは食塩水、DCS(15mg/kg)またはHA−966(6mg/kg)を注射された。30(DCSのための)または40(HA−966のための)は後に注射を書きとめる、ネズミは恐れ−強化された驚きを見つけるため検査された。
【0046】
図5Bに示すように、テストの前に吹き込まれるときに、DCSもHA−966も有意に恐れ−強化された驚きに影響しなかった。このように、これらの合成物が恐れを増やすことによってまたはCS処理を中断させることによって絶滅に影響することは、ありそうもない。事実、前の調査では、fearpotentiatedされた驚き上の両方の合成物の適度の不安を緩解する効果を報告した(アンソニーてネヴィンズ(1993の)ヨーロッパ人J. Pharmacol.250:317−324)現在の研究において使用するそれらより高い服用で。DCSの不安を緩解する効果は、また、高いplus−mazeによって報告された(カルチ−Kubichaその他(1997の)Neuropharmacol.36:1355−1367)非常に高い服用で、そして、Vogelconflict手順を有する(Klodzinskaおよびホイナツカ−Wojcik(2000の)Psychopharmacologia 152:224−228)。
【0047】
(絶滅上の内部アーモンドDCS注入の実験6−効果)
前の研究は、アーモンドのNMDAレセプタが条件付きの恐れの絶滅において臨界役割を果たすことを示す(滝ほか(1992の)J. Neuroscience 12:854863;リーてキム(1998の)J. Neuroscience 18:8444−8454).上記の実験において報告される全身的に管理されたDCSの効果がアーモンドNMDAレセプタで動きによって調停されたことはあり得る。全身的に管理されたDCSの効果が内部アーモンドDCS注入によって擬態されるかどうか決定するために、恐れ調節、絶滅訓練およびテストを受け取られる内部アーモンドcannulationsをもつ36匹のネズミは、前述したように驚きをfear−potentiatedした。絶滅のための試験チャンバに入れられることの前の15分が訓練を受けて、ネズミはいずれのリン酸塩−緩衝された食塩水(PBS)もまたはDCS(10のllg/側)(事前の所見は、1冊のJ.ガイドの弱い結果および10のllg/側のより強い効果を暗示した)を吹き込まれた。PBS−注がれたネズミの1つの集まりおよび1つのグループのDCS−注がれたネズミは、絶滅訓練を受信した。追加的なグループの追加的なグループのDCS−注がれたネズミが配置されなかったPBS−and試験チャンバ、そして、絶滅訓練を受信しなかった。この手順が制御ネズミがコンテキスト露出を受信したExperiment 3のそれと異なった点に注意する。コンテキスト露出が我々が特に内部アーモンドDCS注入が神経毒性を伴うかもしれないこの実験に関係があったコンテキスト絶滅およびという理由を構成するので、我々は内部アーモンド注入後の恐れ−強化された驚きのいかなる損失も明白にアーモンド損害に帰されることができたことを確実としたかった。例えば、コンテキスト絶滅を受信した制御ネズミがCS−引き出された恐れの減少を示す場合、その代わりに、これが視覚のCSに恐れ上のコンテキスト絶滅の意図的でない効果に、DCSによって誘発された病変または会費に起因している場合、それは不明だろう。全てのグループのネズミは、薬注入のない24時間後に、試験された。
【0048】
これらのネズミのためのplacementsがアーモンドの外に位置したので、10匹のネズミのための行動のデータは除外された。そして、9(PBSextinction)、9(DCS−絶滅)、4(PBS−no絶滅)および4(DCS−no絶滅)のグループNに結果としてなった。残りのネズミのためのPlacementsは図6に示される、そして、行動の結果は図7に示される。分散分析は、(絶滅対絶滅でない)相互作用(F(1、22)=5.05)をTrainingしている重要なTreatment(PBS対DCS)Xを示した。恐れ−強化された驚きは、絶滅訓練(t (16) =2.49)の前に、内部アーモンドPBS注入を受信したネズミと比較して、絶滅訓練の前にintraamygdala DCS注入を受信したネズミにおいて、かなりより低くて、また、絶滅訓練(t (11) =2.36)のないDCSを受信したネズミのかなり低かった。DCS注入および絶滅訓練以外対PBSを受信したネズミにおいて、恐れ−強化された驚きは、かなり異ならなかった。後の結果は、これが両方のグループのfearpotentiatedされた驚きを崩壊させる限り、絶滅訓練を受信したネズミのDCSの効果が神経毒DCS効果に起因していないことを示唆する。事実、DCS注入を受信した非絶滅するネズミにおいて、恐れ−強化された驚きは、異常に高かった。これは、465%の1パーセントの増加得点をもつ単一のネズミによるところが大きかった。除外されるこの営外居住者についてさえ、DCS注入および絶滅訓練以外対PBSを受信したネズミにおいて、恐れ−強化された驚きは、かなり異ならなかった。恐れの前にしかし−強化された驚く絶滅訓練(t (10) =2.34.)のない内部アーモンドDCS注入を受信したネズミと比較して、絶滅訓練の前に内部アーモンドDCS注入を受信したネズミにおいてかなりより低くあった。
【0049】
(DCSの効果および絶滅上のHA−966は、基線の変化によらない驚き)
図8は、Experiments 2,3,4および6(絶滅に対する薬効果を示している全ての実験)から、絶対の驚き値を示す。24時間後に絶滅試験において測定されるときに、基線に対する効果が驚かせる重要な薬はいかなる実験でも見つからなかった。さらに、パーセント強化得点の分析からの統計結果は、大部分は絶対の違い得点を使用して、得られた結果と同等だった。このように、DCSはdose−dependentlyに絶滅(F(1、24)=6.03(実験2))を促進した。DCS +絶滅群の恐れ−強化された驚きはExperiment 3(t (12) =3.21)の食塩+絶滅群の恐れ−強化された驚きと、かなり異なった、そして、絶滅訓練を受信しなかった塩分のあるおよびDCSグループにおいて、恐れ−強化された驚きは匹敵した。DCS + HA−966対吹き込まれて塩性のDCS +の恐れ−強化された驚きの違いは、接近されるネズミに注射するが、重要性、t (12) =1.86、p=に着かなかった。087(実験4)。また、PBS注入(t (16) =2.24(実験6))を受信したネズミと比較して、絶滅訓練の前に内部アーモンドDCS注入を受信したネズミにおいて、恐れ−強化された驚きは、かなりより低かった。
【0050】
(議論−Experiments 1−6)
これらの実験を主たるものに見つけることは、DCS(複雑なNMDAレセプタ上のストリキニーネに無感覚なグリシン認識サイトの部分的な作動筋)がいずれの体系の注射(実験2,3および4)もまたは内部アーモンド注入(実験6)後の条件付きの恐れの絶滅を促進するということである。DCSが並行して絶滅訓練(実験3および6)を受信したネズミだけの恐れ−強化された驚きを減らしたので、DCSの結果は薬管理(テストの間、i. e.)の後、24時間直ちにDCS関連の神経毒性にまだある不安緩解薬アクションに帰されることができない。グリシン認識サイト拮抗薬(HA−966)による絶滅に対するDCSのfacilitatory影響の封鎖は、DCSの効果がNMDAレセプタ(実験4)を有する相互作用によって調停されたことを強く示唆する。使用するHA−966の服用がそうしない限り、これは特にありそうなようである、続けて、それは自分のものである、恐れ−強化された驚きを増やす。このように、絶滅に対するDCS効果を逆転させるHA966の能力は独立facilitatoryおよび破壊的な効果の総括のものであると考えられることができない。そして、異なるシステムに及ぼす作用によって調停される。テストより前の既知の事実がCS−処理上のまたは恐れ上の絶滅に対するそれらの効果が方法を学ぶことに対する直接的な効果を反映することを示唆するときに、影響するいずれの合成物もの失敗は驚きをfear−potentiatedした。
【0051】
前述のように、絶滅は一般に新しい抑制協会の編成を反映すると考えられる。そして、そのことは前に形成された関連を忘れることと対抗した、(パブロフ(1927の)Conditioned Reflexes(大学プレス(オックスフォード));Konorski(1948)は、反射およびNeuronal機構を条件づけた(大学出版局、ロンドン、ケンブリッジ);バウトンてボールズ(1985の)Context、Event MemoriesおよびExtinction(ローレンスErlbaum Associates、ヒルズデール、NJ);滝、そして、デイビス(1995)「StressのNeurobiologicalおよびClinical Consequencesで、Fear Inhibitionの行動のおよびPhysiological Analysis:Normal AdaptationからPTSD、編集フリードマンその他(リッピンコット−からす座Publishers(フィラデルフィア))まで;デイビスその他(2000)「神経Systemsは、フィアInhibitionにおいてInvolvedした:絶滅および、Modeling Psychopathology、編集Myslobodskyおよびウィーナ(Kluwer AcademicなPublishers(ボストン))のContemporary発行で、Conditioned Inhibition;レスコラ(2001)「Contemporary Learning TheoriesのHandbookで、実験的なExtinction編集マウラー、そして、クライン(Erlbaum、Mahwah、NJ))。この図と整合して、証拠は神経機構、神経回路および興奮させる恐れ調節の、そして、条件付きの恐れ絶滅の薬学が類似していることを現在まで示唆する。実施例、有糸分裂促進物質−動作中のプロテインキナーゼ(MAPK)抑制剤の体系の投与、PD98059、同じく内部アーモンドPD98059注入のための、両方の氷点によって評価されるにつれて、恐れ−調節を崩壊させること(Schafeほか(2000の)J. Neuroscience 20:8177−8187)、そして、shockmotivatedされた回避学習、(ウォールズほか(1999の)Behav.薬理学10:723−730;ウォールズほか(2000の)Neurobiol.知る。Mem. 73:11−20)、それぞれ、そして、intraamygdalaに、恐れ−強化された驚き(Luほか(2001の)J. Neuroscience 21:RC162)によって評価されるにつれて、PD98059注入も絶滅を崩壊させる。上記したように、fearpotentiatedされた驚きか凍ること、更にはこれらの同じ方法のブロック絶滅によって評価されるにつれて、注入もブロックするintraamygdala AP5は調節を恐れる(Miserendinoほか(1990の)ネイチャー345:716−718;滝ほか(1992の)J Neuroscience 12:854−863;ファンズローてキム(1994の)Behav.神経科学108:210−212;マーレンほか(1996の)Behav.神経科学110:1365−1374;リーてキム(1998の)J. Neuroscience 18:8444−8454;ウォーカーてデイビス(2000の)Behav.神経科学114:1019−1033)。
【0052】
DCSが以前様々な学習方法の学習を強化することを示した、(モナハンほか(1989の)Pharmacol.生化学Behav.34:649−653;ほか(1992の)ヨーロッパ人をあふれさせる。J;薬理学221:249−254;トンプソンほか(1992の)ネイチャー359:638−641;Quartermainほか(1994の)ヨーロッパ人J;薬理学257:7−12;Pitkanenその他(1995の)ヨーロッパ人Neuropsychopharmacol.5:457−463;マツオカおよびよりAgnerな(1996の)J.Phaf macol.exp.Tlzer.278 :891−897 ;Pussinenほか(1997の)Neurobiol.知る。Mem.67: 69−74;土地およびリッツィオ(1999の)Neurobiol.知る。Menti.72:158−168)、これは絶滅学習の強化の第1の実証であるために現れるDCS。事実、Portおよびシーボルトにおいて((1998の)Physiol.Behav.64:391−393)DCSがappetitiveな器械の反応の絶滅を遅延させた、そして、NMDAレセプタ拮抗薬MK801が絶滅を強化した報告する。後の発見は、拮抗薬が絶滅を崩壊させることをそのNMDAレセプタに明らかにしている他のいくつかの結果とは対照的にある(滝ほか(1992の)J. Neuroscience 12:854−863;コックスおよびウェストブルック(1994の)Quarterly J. Exper.心理学。47B:187−210;ベーカーてAzorlosa(1996の)Behav.神経科学110:618−620;ケホーほか(1996の)Psychobiology 24:127−135;リーてキム(1998の)J:神経科学18:8444−8454).データは、Portてシーボルト(1998の)Physioの絶滅を評価したものである。Behav.64:391−393)物がDCS(i. e.(within−session絶滅))のさらに影響を受けていた、そして、パフォーマンスに対する効果が絶滅に対する効果をおおい隠したことはあり得る間、集められてあった。ありそうもないにもかかわらず、また、古典的に条件付きの反応の絶滅をするより、器械の反応の絶滅がNMDAレセプタ操作とは異なって反応することはあり得る。アーモンドNMDAレセプタを興奮させる恐れ調節および条件付きの恐れ絶滅に関係させている所見は、相当な理論上の関心の中である。
【0053】
条件付きの恐れメモリの絶滅がNMDAレセプタ作動筋によって加速されるかもしれないという証拠は、また、相当な臨床関心の中である。多くは、臨床恐れを調停している神経回路と同一でないならば、適応恐れを調停している神経回路が密接に関連があると思っている(e。心的外傷後ストレス障害で、g.;ローゼンてSchulkin(1998の)Psychological Review 105:325−350,1998;ボタンほか(2001の)Psychological Review 108:4−32;ドイツのほか(2000の)Am。J. Psychiatry 157:493505).臨床人口において、条件付きの恐れ関連を消す減少する能力がmaladaptiveな恐れの持続に関与するかもしれなくて、絶滅プロセスに依存する治療的な介入の効果を減らすことができること(e。g.、組織的な脱感作、露出、そして、イメージ治療)。ここで報告される結果は、絶滅を促進する薬理学的介入によって、これらの従来の臨床方法の効果が容易にされるかもしれないことを示唆する。この観念を試験する臨床試験は、現在予定されている。
【0054】
(D−シクロセリン増加の実験7−臨床試験の行動である、特定の恐怖症の露出治療)高所恐怖または高所恐怖症は、仮想現実露出(VRE)治療に応答することを示した(Rothbaum et aL(1995の)Am。J. Psychiatry 152(4):626−628)、そして、VRE治療は、異なる特定の恐怖症のために、そして、心的外傷後ストレス障害のためにかなり確認された(Rothbaumほか(1995の)Am。J.精神医学152(4):626−628;Rothbaumほか(2000の)J. Consult.臨床心理学。68 (6):1020−1026).高所恐怖症のためのVREを有する、非処理のグループと比較して、扱うもののための全ての結果処置の重要な進歩があることを示したこと(Rothbaumほか(1995の)Am。J. Psychiatry 152(4):626−628).この研究の治療された参加者は治療に対する積極的な態度を報告したのに、非処理の参加者は負の姿勢を報告した。飛行することを恐れてのVRE治療は、VR治療が活発な露出治療の標準に等しいことを証明した。そして、その両方は全ての結果処置上のwaitlist制御に、重要な優位性を示した、(Rothbaumほか(2000の)J Consult.クラン。Psych. 68(6):1020−1026).これらの研究において、セッション全体の主観的な不快の減少によって強調されるように、恐ろしい刺激に増加する慣らしまたは絶滅によって予想されるにつれて、患者はセッション全体に着実に改善されるように見える。
【0055】
この実験において、精神療法より前のNMDAグルタミン酸塩レセプタ作動筋を有する鋭い治療は、VRE療法の効果を強化するために用いる。具体的には、D−Cycloserine(DCS)の鋭い服用は、VRE治療有効性の最終的なレベルを強化するために2つの毎週のセッションにわたる各個々の治療セッション以前に、患者にすぐ与えられる。
【0056】
(正当性の一回分を盛ること)
DCSは、ほぼ20年間、まず最初に結核の治療のために、そして、それから最後の10年にわたるいくつかの臨床試験の向知性薬として承認されるFDAであった。結核のために、DCSは二回毎日慢性の治療とわかち合われる(PDR 1997)500−1000 mg/dayで、一般に一回分を盛られる。500のmg/日の量で、25−30 mg/mlの血液濃度は、一般に維持される。ピークの血液濃度は一回分を盛った後に3−8時間以内で起こる、そして、それは10時間の半減期によって主にrenallyに排出される。慢性の一回分を盛っている予定(その人は、一般に結核の慢性的に病気だった)上の患者のまれな副作用は、うたた寝、頭痛、混乱、震動、めまいおよびメモリ問題点(知覚異常)を含む、そして、発作。注の、重要な副作用が500のmgの/日の服用次第に扱われるときでも、DCSに認識強化がないか調べている臨床研究の何にもおいて報告されなかったこと(ドゥソウザほか(2000の)Biol.Psych.47:450−462;Fakouhiほか(1995の)J. Geriatri.精神医学Neurol. 8(4):226−230;ランドルフほか(1994の)アルツハイマーDis.連合Disord.8(3):198−205 ;バンBerckelほか(1996の)Biol. Psychiatry 40(12):1298−1300)。
【0057】
この実験において、50のmgまたはDCSの500mgの服用は、いくつかの理由のための精神療法の前に鋭く患者に与えられる。低い服用は、毎日与えられる30−100 mg/dayが潜在的なメモリのために効果的だったいくつかの臨床試験に基づく(シュワルツほかNeurology 46の(1996の)(2):420−424)、そして、アルツハイマー病の痴呆評価のサブスケール、(ツァイほか(1999の)Am。J. Psychiatry 156(3):467−469).さらに、50のmg/日は、Schizophreniaの負の徴候の処置に最も効果的に見えた(ゴフほか(1996の)Am。J. Psychiatry 153(12):1628−1630 ;ゴフほかArch. Psych.将軍56の(1999の)(1):21−27)。下部の服用レンジ(10−250 mg/day)のDCSの有効性が他のグループによっていくつかの審判に効果的でなかったので、より高い服用(500mg)は選択される(ドゥソウザほか(2000の)Biol. Psych.47: 450−462;Fakouhiほか(1995の)J. Geriatri. Psychiatry Neurol. 8(4):226−230;ランドルフほか(1994の)Alzheimers Dis. Assoc. Disord. 8(3):198−205).ある程度のNMDAレセプタ起動としてのLuteinizing Honnone(LH)分泌を使用して、15−150の服用を選び出すそれが示されたことmg、LHの重要な増加に対するリードは、DCSの中でしなかった、(バンBerckelほかNeuropsychopharm. 16の(1997の)(5):317−324)その単一の500mgの服用が、効果的にLH解放を刺激した(バンBerckelその他Psychopharin. 138の(1998の)(2):190−197)。
【0058】
この服用で、コルチゾール、プラスマHVAまたはバイタルサイン処置の変化がない点に注意された。さらに、報告された副作用およびムード得点の変化は、この服用でそこになかった。このように、それが500mgと同じ程度の服用を中で選び出すと結論した、一方、はっきりした神経内分泌系結果を有する副作用以外なしで、単純な、健康な個人がそうする薬は、かなり我慢される(バンBerckelほかPsychopharm. 138の(1998の)(2):190−197)。フォーマットが基づく鋭い治療(慢性病患者よりむしろ)のDCSを使用する選択いくつかの要因。精神療法の補助的手段として時間−限られた方法で使用される薬物から得られる新しくて非常に役立つ臨床利点は、第1である。そこの慢性の管理に続いて複雑なNMDAレセプタの重要な補償変化であってもよい問題は、重要なことに第2で最も多くである。全ての神経伝達物質レセプタと同様に、NMDAレセプタの規制は、活動のレベルのためにたぶん密接に制御される。多くの慢性的に管理された向精神薬薬品は、多数のレセプタ・タイプの慢性downregulationのために、長引く時間にわたって機能すると考えられる(レスラてNemeroff(1999の)Biol. Psychiatry 46において、チェックした:1219−1233).大部分の現存している臨床前データ(。そこでは、DCSの認識強化効果は基礎を形成される)は、動物の鋭い治療研究である(洪水ほか(1992の)Neurosci.会報146:215−218;土地およびリッツィオ(1999の)Neurobiol.知る。Mem. 72:158−168;マツオカおよびよりAignerな(1996の)J.Pharmacol. exp.Ther.278 :891−7).慢性の治療臨床試験のいくつかは、有効性を示すことに失敗した(ドゥソウザほか(2000の)Biol. Psych.47:450−462;Fakouhiほか(1995の)J. Geriatri. Psychiatry Neurol. 8(4):226−230;ランドルフほか(1994の)Alzheimers Dis. Assoc. Disord. 8(3):198−205).マウスの研究を目的とするDCSを有する慢性の治療対鋭い鋭い治療が明らかにそうするのに対して、慢性の治療が学習を強化しないことを示唆する、(Quartermainほか(1994の)ヨーロッパ人J. Pharmacol.257 (1−2):7−12)。さらに、慢性の服用のDCSの比較的低い副作用輪郭は鋭い服用でほぼごくわずかである。そして、鋭い治療に治療への安全で低い危険アプローチを作る。
【0059】
(患者選択)
高所恐怖症大多数の患者が単に恐怖症の人であることになっているにもかかわらず、相当な少数派が広場恐怖症の人であってもよいことを思われる。この実験において、患者は特定の恐怖症、状況によるタイプ(i. e.(高所恐怖症))または高さが恐れられた刺激である広場恐怖症またはパニック障害の歴史のない広場恐怖症を有するパニック障害のDSM−IV基準を満たさなければならない。そこにおいて、高さは恐れられた刺激である。
【0060】
(治療予定)
患者は、2週の間の週につき一度、扱われる50mg、または、治療(治療の開始の前のほぼ4時間)の日だけに、管理される500mgのDCS服用。このように、患者は薬物の2つの服用だけまたは2週期間にわたる偽薬合計だけを受信する。
【0061】
仮想現実露出治療(VRE)は、49階上昇する峡谷およびガラス・エレベータの上の一連の歩道橋にある(Rothbaumほか(1995の)Am。J.精神医学152(4):626−628).VREセッションの間に、患者は峡谷の上のまたはガラス・エレベータ内部の歩道橋にあることと整合した視覚で音声キューを提供するステレオ・イヤホンを有するヘッドマウント式ディスプレイを着用する。治療の間、セラピストが適切なコメントをして、続けられた暴露を助長すること懸念がそうするまで、慣らす。
【0062】
各VREセッションの間に、懸念が動いている不快(SUDs)の主観的な装置によって評価されること0、paniclevel懸念は、0が懸念を示さない100のスケールおよび100まで指示する。Psychophysiologicalな反応(パルス、BP、GSR)は、各露出セッションの全体にわたってモニタされる。
【0063】
(評価)
DCSおよびVREの併用療法セッションへの評価A患者の反応は、一覧を示す方法のいずれかを使用することを評価されることができる。表1は、併用療法の前後で両方ともされる患者の評価スケジュールを示す。
【0064】
(評価方法)
(a)インタビュー)
最初のスクリーニング・アンケート(Rothbaumその他(1995)は、いる。J. PsychiAt7−y 152(4):626−628)高さを恐れてそれらのありそうな満たしている研究基準を識別する最初の電話調査を隠すために用いる短いスクリーニング計測器をある。
【0065】
DSM−IVのための構造臨床的なインタビュー(シュピッツァーその他(1987)は、DSMIII−R(SCID)のための臨床面接を構築した(精神医学的なニューヨーク州研究所、Biometrics Research、ニューヨーク))私が乱すさまざまなDSM−III R軸を診断して、映るために管理する(e。g.(精神分裂症))同じくcomorbid診断を決める。
【0066】
The Clinical Global Improvement(CGI)Scaleは、徴候の厳しさの変化の大域的程度である。1=は非常に改善したスケールは両極性である;7つの=非常に多くのいっそう悪いこと;そして、4つの=変化なし。それが、様々な精神医学的な患者(張り綱(1976の)ECDEUAssessment Manualfor Psychotherapy(編集、国立Mental Health研究所、ベセズダ博士を修正した))のための臨床試験において、広範囲に使われた。
【0067】
(b) Self−報告Measures)
Acrophobia Questionnaire(AQ)は、高所恐怖症の特定の徴候を評価している短い自己報告アンケートである。それは、VREの前に毎週与えられる。
【0068】
Attitude Towards Heights Questionnaire(ATHQ)は回避の僅かに異なる態様を測定する別々の自己報告目盛りである、そして、他の高所恐怖症は現象を関連づけた。
【0069】
恐れアンケート(RFQ)の評価(Rothbaumその他(1995)は、いる。J.精神医学152(4):626−628)一般に更に高さに関連した恐れおよびVRE治療のレベルを評価する用いる。
【0070】
州−特徴懸念目録(STAI;シュピールベルガーその他(1970)Manualfor州−Trait Anxiety Inventory(自己評価アンケート)(Psychologistsプレス、パロアルト、CAと協議すること))均一にステート懸念および特徴懸念で分けられる40の部材の成る。著者は、特徴懸念のための信頼性があると報告した。81;予想通りに、図がステート懸念のためにより低かったこと(。40).整合性が変動する内臓。83、そして。92。
【0071】
ベック低下目録(BDI;ジェンのベックほか(1961の)Archives。Psych. 4:561−571)、21−部材は、鬱病の多数の徴候を評価している自己報告アンケートである。著者は、優れた割れた半分信頼性を報告する(。93)、そして、低下の評価が変動する臨床医を有する相互関係。62、そして。66。
【0072】
(c)セラピスト測定)
不快(SUDs)の主観的な装置5分の間隔のVREの間の参加者の報告に基づき記録する。SUDSは、評価される0、危険状態−レベル懸念は、0が懸念を示さない100のスケールおよび100まで指示する。
【0073】
Behavioral Avoidance Test(BAT)にはセラピストがいずれの中で患者主観的なレベルを評価するかについて恐れる、そして、高さの回避。
【0074】
(d)精神心理学的な方法)
率(HR)が実行されることを心材を詰めることのVirtual Reality環境を経た高さに対する短いre−exposureは、Measurementと、VREの間の自律反応性の評価の非侵入性の、コンピュータ制御の監視装置によって格納されることとを含む。
【0075】
血圧(BP)の測定は脈管トーンの評価のための非侵入性の、コンピュータ制御の血圧計によって実行される、そして、電気皮膚コンダクタンス(GSR)のVRE。
【0076】
Measurementの間の自律反応性はVREの間、自律恐れresponsivityの評価の非侵入性の、コンピュータ制御の監視装置によって実行される。
【0077】
【表1】
(将来の方向)
本願明細書において提示される結果は絶滅学習を強化する薬理学的薬品が精神療法のセッションと結合して鋭く管理されることができることを証明する。そして、それによって精神療法セッションの効果を強化する。本発明は、使用する精神療法の選択を含むこの種の併用療法実施要項、扱われる精神医学的な障害、本発明の方法で使われる特定の薬理学的薬品およびタイミングの様々な特定のパラメータを考察する、そして、薬理学的薬品の管理の適用量。これらのパラメータの特定の発現本発明において考察する、前述の発明の詳細な説明の更に詳細に議論する。
【0078】
仕様において言及される全ての公報及び特許出願は、本発明が関係する当業者のレベルを表す。あたかも各々の個々の刊行または特許出願が特に、そして、個々に、引用したものとすることを示されるかのように、全ての公報及び特許出願は同じ範囲を参照することで本願明細書において組み込まれる。
【0079】
前述の発明がわかることで図と例とをあげて明確にするため若干の詳細に記載されていたにもかかわらず、特定の改変と変更態様が下で示されるこれらの概念の代表的な実施例の範囲内で実践されることができることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【0080】
【図1】図1は、絶滅訓練の異なる量のパラメータの評価を示す。Experiment 1のための行動の手順のA. Timeline。B. Percentは、(ポスト試験)絶滅訓練またはコンテキスト露出の後、24時間を計量される(予備試験)驚きおよび24時間をfearpotentiatedした。対照群は、露出時間に介入することなしで、予備試験の後の試験された2つの日であった。非補強されたキュー露出の1つのセッションは、絶滅の適度のレベルだけを生産した。2つか3つのセッションは、より完全に恐れ反応を消した。コンテキスト露出グループ(+ p <)対* p < 0.05。対照群対05。
【図2】図2は、絶滅上のDCSの効果のための服用−反応機能を示す。Experiment 2のための行動の手順のA. Timeline。B. Percentは、非補強されたキュー露出の前に30分食塩水またはDCS(3.25,15または30mg/kg、i. p。)を注射されるネズミの絶滅訓練の単一のセッションの後、24時間を計量される驚きおよび24時間をfearpotentiatedした。DCSは、dose−dependentlyに知っている絶滅を促進した。塩分のあるポスト絶滅対* p < 0.05。
【図3】図3は、非絶滅するネズミのDCSの効果を示す。Experiment 3のための行動の手順のA. Timeline。fear−potentiatedされるPercentが驚かせるB.は、絶滅訓練の後の24時間および24時間を計量した。食塩水またはDCS(15mg/kg、i. p。)は、いずれの絶滅訓練(露出にきっかけを与える)もまたはコンテキストの単一のセッションだけより前の管理された30の最小限度であった露出。DCS +絶滅訓練を受信したネズミにおいて、恐れ−強化された驚きは、塩分のある+絶滅訓練を受信したネズミのかなり低かった。恐れ−強化された驚きは、これといって絶滅訓練を受信しなかったネズミのDCSに、影響を受けなかった。塩分のある+絶滅訓練対* p < 0.05。
【図4】図4は、絶滅上のストリキニーネに無感覚なグリシン認識サイト拮抗薬HA−966の、そして、DCSによる絶滅の促進上の効果を示す。A.Experiment 4のための行動の手順のスケジュール。B. Percentは、(ポスト絶滅試験)絶滅訓練の後、24時間を計量される(プレ絶滅試験)驚きおよび24時間をfear−potentiatedした。食塩水またはHA−966(6mg/kg、i. p。)は食塩水またはDCSの第2の注射の前の管理された10の最小限度であった。そして、絶滅訓練の単一のセッションまでの30分後に続かれた。HA−966は、完全にDCSの結果を妨害するが、単独で、この服用で顕著に絶滅に影響しなかった。他の全てのグループ対* p < 0.05。
【図5】図5は、fearpotentiatedされた驚き上の予備試験DCSおよびHA−966管理の効果を示す。Experiment 5のための行動の手順のA. Timeline。B.パーセント恐れ−強化された驚きは、食塩水、DCS(15mg/kg)またはHA−966(6mg/kg)の予備試験注射を受信しているネズミの恐れ−調節の後、24時間を計量した。どちらの薬も、恐れ−強化された驚きにいかなる識別可能な影響を及ぼさなかった。
【図6】図6は、地図帳プレートに再録されるplacementsがPaxinosおよびワトソンから適応したことをカニューレについての情報に明らかにする((1997の)彼女定位座標(第3の編集、アカデミック・プレス、ニューヨーク)のRatBrai7n)。ブレグマからの距離は、左に示される;切断平面の中の核は、右に識別される。BM = basomedialな杏仁岩核;BL = basolateralな杏仁岩核;BLV = basolateralな杏仁岩核(腹部の一部);CeM =中心杏仁岩核(中間の分割);CeL =中心杏仁岩核(横方向の分割);ic =内包;LA =横方向の杏仁岩核;OPT =視覚地域。
【図7】図7は、内部アーモンドDCS注入の効果を示す。Experiment 3のための行動の手順のA. Timeline。B. PBSまたはD−Cycloserine(10のug/側)は、絶滅訓練の前にアーモンド15の最小限度に吹き込まれた。他のネズミは、絶滅訓練のないDCSを受信した。24時間後に試験されるときに、DCS +絶滅訓練を受信したネズミにおいて、恐れ−強化された驚きはPBS +絶滅訓練を受信したネズミのかなり低かった。恐れ−強化された驚きは、これといって絶滅訓練を受信しなかったネズミのDCSに、影響を受けなかった。絶滅訓練のないDCSを受信した群のために、型にはまらずに高いパーセント強化得点をとった単一の営外居住者から、平均パーセント強化は、データによって、そして、なしで算出された。他の全てのグループ対* p < 0.05。
【図8】図8は、絶滅訓練の前に薬を受信している全てのネズミのための絶対の驚き値を示している合成図である。暗い棒は、ノイズだけ上の基線驚き振幅を示す審判;オープン・バーは、軽いノイズ裁判上の驚き振幅を示す。これらの二つ(i. e.(恐れ−強化された驚き))の違いは、ストライプの棒によって示される。決して、恐れ−強化された驚き試験の間に、基線驚きで見つかる有意な差は、薬管理の後の24時間でなかった。さらに、絶対の違いが下線を引くときに、統計結果は類似していた(i. e.は、軽いノイズ裁判上の振幅を驚かせて引くノイズだけ上の振幅を驚かせる審判)パーセント強化得点が分析された。* p < 0。05(Panel C(p =)を除いて。087)全ての最も左の棒対。
【0001】
(技術分野)
この発明は個人を精神療法と結合して学習または調節を強化する薬理学的薬品を有する精神医学的な障害で扱う方法に関する。
【背景技術】
【0002】
(発明の背景)
affectivelyな中性の刺激が有害嫌悪する刺激(無条件の刺激[米国の])(例えばfootshock)によって対にされるときに、古典的恐れ調節は起こる。後に、前に中性の刺激(i.e.(現在条件付きの刺激[CS]))は、人間の恐れの意識的な経験を伴う、そして、操作上実験動物の恐れを定めるために用いる様々な自律で、ホルモンで骨格の反応を誘発することが可能である。CSの恐れ−引き出している所有物は米国がない場合、CSを繰り返し提示することによって消されることができる。Itは一般にその絶滅と信じられる最初の関連の中で自分から忘れることを反映しなくて、しかし、前に条件付きの反応と争う新しい協会の編成をその代わりに含む(バウトンてボールズ(1985の)Context、Event MemoriesおよびExtinction(ローレンスErlbaum Associates、ヒルズデール、NJ)を参照;滝、そして、デイビス(1995)「StressのNeurobiologicalおよびClinical Consequencesで、Fear Inhibitionの行動のおよびPhysiological Analysis:Normal AdaptationからPTSD、編集フリードマンその他(リッピンコット−からす座Publishers、フィラデルフィア、PA)まで;デイビスその他(2000)「神経Systemsは、フィアInhibitionにおいてInvolvedした:絶滅および、Modeling Psychopathology、編集Myslobodskyおよびウィーナ(Kluwer AcademicなPublishers、ボストン、MA)のContemporary発行で、Conditioned Inhibition;レスコラ(2001の)「Contemporary Learning Theories(編集)のHandbookで、実験的なExtinctionマウラー、そして、クライン(Erlbaum、Mahwah、NJ))。
【0003】
それ自体を条件づけている恐れと同様に、拮抗薬が管理したN−メチルD−アスパラギン酸塩(NMDA)レセプタにもよって恐れ絶滅がブロックされることができること全身的に(コックスおよびウェストブルック年四回の(1994の)J. exp.心理学。47B:187−210 ;ベーカーてAzorlosa(1996の)Behav. Neuroscience 110:618−620)、または、アーモンドに直接注ぐ(滝その他(1992の)J.Neuroscience 12:854−863 ;1992;リーてキム(1998の)J. Neuroscience 18:8444−8454).アーモンドの関係は、興奮させる恐れ調節のこの構造の周知の関係を与えられる特定の関心の中である(カップその他(1990の)「Neurocomputationおよび学習で、ウサギの条件付きの徐脈の神経解剖学的システム分析:Adaptive Networks(編集)の基礎ガブリエルおよびムーア(ブラッドフォード本(ニューヨーク));ファンズローてルドー(1999の)Neuron 23:229−232;デイビス(2000)「Conditionedされて中でAmygdalaおよびUnconditioned FearのRole、そして、Amygdalaで、Anxiety第2巻、編集Aggleton(オックスフォード大学出版部、オックスフォード、英国))。
【0004】
NMDAレセプタ拮抗薬が絶滅をブロックするので、NMDAレセプタ作動筋が絶滅を促進することはあり得る。しかし、NMDAレセプタ作動筋の証拠書類で証明された神経毒効果は、人間のそれらの使用に反対する。注意を増やすことはより限られた傾向のNMDAレセプタ活動を容易にするかもしれない部分的な作動筋に集中して、例えば(ローラーてデイビス(1992の)Biological Psychiatry 31:337−350;オルニー(1994の)J Neural Transmission Suppl。43: 47−51).事実、部分的な作動筋(例えば複雑なNMDAレセプタのストリキニーネに無感覚なグリシン認識サイトで作用するD−Cycloserine(DCS)、合成物)は、視覚の認識作業を霊長類に含んでいる動物のいくつかの方法の学習およびメモリを強化することを示した(マツオカおよびよりAignerな(1996の)J. Pharmacol.exp.Ther.278:891−897)(ウサギ(トンプソンほか(1992の)ネイチャー359:638−641)のeyeblink調節)ネズミおよびマウスの回避学習(モナハンほか(1989の)Pharmacol.(Biochem. Behav.)34:649−653;ほか(1992の)Eur. J. Pharmacolを浸水させる。221:249−254;土地およびリッツィオ(1999の)Neurobiol.知る。Mem.72: 158−168)、そして、ネズミおよびマウスの迷路学習(モナハンほか(1989の)薬理学(Bioche7n.)Behav.34:649−653;Quartermainほか(1994の)ヨーロッパ人J;薬理学257:7−12;Pitkanenほか(1995の)ヨーロッパ人Neuropsychopharmacol.5:457−463;Pussinenほか(1997の)Neurobiol.知る。Mem. 67:69−74、明らかな神経毒性を生じずに)。いくらかの研究で、DCSがまた、控え目に臨床人口の認識を改善するとわかった(Javittほか(1994の)Am。J. Psychiatry 151:1234−1236;シュワルツその他(1996の)Neurology 46:420−424;ゴフほか(1999の)Arch.Psychiatry将軍56:21−27;ツァイほか(1999の)Am。J. Psychiatry 156:467−469)、そして、明らかな神経毒性なしで再び結核を治療するために長年使用する。
【0005】
強度の恐れメモリを消す減少する能力は、特定の恐怖症を含んでいる広範囲にわたる精神医学的な障害、パニック障害および心的外傷後ストレス障害のための重要な臨床課題である(モーガンほか(1995の)Biol. Psychiatry 38を参照:378−385;よりFyerな(1998の)Biol. Psychiatry 44:1295−1304;ドイツのほか(2000の)Am。J Psychiatry 157:493−505).これらの障害の治療がしばしば恐れメモリの漸進性絶滅に依存する、(ザラートてAgras(1994の)Psychiatry 57:133 141 ;Daddsほか(1997の)Psychological牡牛座。122:89−103;Foa(2000の)Rクラン。精神医学61:43−48)、絶滅の薬理学的強化が、あることがありえたこれらの状況の相当な臨床的な利点。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0006】
(発明の要旨)
個人の精神医学的な障害を治療する方法は、提供される。方法が、併用療法実施要項(そこでプロトコル)の少なくとも一つのセッションに治療を必要とする個人を服従させることを含むには、より前に約24時間以内で学習または調節を強化する薬理学的薬品の治療として効果的量を管理することが設けられて、精神療法のセッションを行うことように構成されている。学習または調節を強化する適切な薬理学的薬品は、脳のノルエピネフリン、脳のアセチルコリンのレベルを増やす薬理学的薬品および脳のNMDAレセプタ伝達を強化する薬理学的薬品のレベルを増やす薬理学的薬品を含む。方法は、使用を恐れおよび不安障害を含む様々な精神医学的な障害、習慣性の障害、ムード障害および運動障害の治療で発見する。
【0007】
(発明の詳細な説明)
この発明は個人を精神医学的な障害で扱う方法に関する。方法は個人を併用療法実施要項の一つ以上のセッションに服従させることを含む。ここで、併用療法実施要項は精神療法のセッションと結合して学習または調節を強化する薬理学的薬品の治療として効果的量の鋭い管理から成る。By”acute administration”isは学習を強化する薬理学的薬品または調節の治療として効果的量に、個人の単一の遺棄を意味した。ここで、薬理学的薬品への露出は、好ましくは約12時間以内で、精神療法のセッションを始めることより前の約24時間以内で、そして、より好ましくは、精神療法のセッションを始めることより前の約6時間以内で起こる。精神医学的な障害の治療の完全なコースは、この併用療法実施要項の少なくとも一つのセッションを課す。
【0008】
ここで使用しているように、あることがありえる障害に対する精神医学的なdisorder”refersは、本発明の方法によって扱った。本発明の目的を達成するために、個人前記、精神医学的な障害を有することは、本発明の方法で扱われることができる一つ以上の障害を有する。このように、個人は単一の障害にかかっていることができるかまたは本願明細書において記載されている方法によって処理されることになっている障害の星座を有することができる。
【0009】
本発明において考察される精神医学的な障害は恐れおよび不安障害を含むが、これに限定されるものではない。そして、習慣性の障害がsubstanceabuse障害およびムード障害を含む。恐れおよび不安障害カテゴリの範囲内で、本発明はパニック障害、特定の恐怖症、外傷後応力障害(PTSD)、強迫神経障害および運動障害(例えばトゥレット症候群)の治療を含む。例えば、本願明細書において考察される障害はDSM−IV(Mental Disorders(第4の編集、アメリカのPsychiatricな連合、ワシントンD.C.、1994)の診断と統計の手引き)において定められる。そして、それは本願明細書において引用したものとする。
【0010】
学習または調節を強化する薬理学的薬品であるとして熟練した職人によって認識されるいかなる薬理学的薬品も、本発明の方法で使われることができる。例えば、本願明細書において考察される薬理学的薬品のそのような種類は、脳のノルエピネフリンのレベルを増やす合成物から成る。この種の合成物は、ノルエピネフリン再摂取抑制剤、例えばtomoxetine、reboxetine(EdronaxまたはVestra)、duloxetine、venlafaxine(Effexor)およびmilnacipranとしてそれらの行為を含む(米国特許番号参照。6,028,070、いずれが本願明細書において引用したものとするか、内容)、そして、ノルエピネフリン(例えばアンフェタミン、dextoamphetamine(デキセドリン(g)))の発散にペモリンを生じさせるそれらの合成物(Cylert(D)およびメチルフェニデート(Ritalintな)。この種の薬理学的薬品の他のクラスは、例えば、その故障を妨げる合成物を含んで、脳のアセチルコリンのレベルを増やすそれらの合成物である。この種の合成物の実施例は、donepezil HC1またはE2020(Ariceptfl』)を含むが、これに限定されるものではない、そして、コリンエステラーゼ活動を禁止するtacrine(THA(Cognez))。
【0011】
悪い結果(例えば神経毒効果)のない脳のN−メチルD−アスパラギン酸塩(NMDA)レセプタ起動または伝達(陽イオン・フロー)を強化するそれらの薬理学的エージェントは、特定の関心の中でいる。この種の強化されたNMDAレセプタ伝達は、熟練した職人にとって公知の様々な方法で測定されることができる。例えば、一実施例においてLuteinizing Hormone(LH)分泌がある程度のNMDAレセプタ起動として使われること(バンBerckelほかNeuropsychopharm. 16の(1997の)(5)を参照:317−324).他の方法は、electrophysiologicalで化学方法を含む(Mothetほか(2000の)会報全米科学アカデミーUSA 97(9)を参照:4926−4931).例えば、神経毒性はBojeその他(1993)に記載されている洗練された小脳微粒神経単位システムで測定されることができるブレインRes. 603(2):207−214。
【0012】
ここで使用しているように、グルタミン酸塩レセプタに対するterm”NMDA receptor”or”NMDA channel”refersは、NMDA亜類型を向ける(山倉て下地(1999の)Prog Neurobiol. 59(3):279−298).いずれでも倍加させるterm”agonist”encompasses、ionotrophicなレセプタ(例えばNMDAレセプタ、i. e.、チャネル・オープナ)で、陽イオンの流れを増やす、そして、同じレセプタで陽イオンの流れを減少させるのを見られなかった。いずれでも倍加させるAntagonist”includes、ionotropicなレセプタ(例えばNMDAレセプタ、i. e.、より近いチャネル)で、陽イオンの流れを減らす、そして、同じレセプタで陽イオンの流れを増やすのを見られなかった。ionotropicなレセプタ(例えば主体の有無に従いリガンド−ゲートで制御されたチャネルによる陽イオンの束を増減するNMDAレセプタ)上のallostericなサイトを調整する合成物に対するterm”partial agonist”refersは、すなわち、レセプタ上のサイトに結合している周知の内因性リガンドの有無のリガンドを据え付ける。主要なサイト・リガンドの非存在下で、主要なサイト・リガンドによって成し遂げられるより、低融剤で以外、部分的な作動筋は、リガンド−ゲートで制御されたチャネルによる陽イオンの流れを増やす。部分的な作動筋は、部分的にレセプタ・チャネルを開く。主要なサイト・リガンドがある場合には、部分的な作動筋は、主要なサイト・リガンドによって通常提供される融剤の下で、リガンド−ゲートで制御されたチャネルによる陽イオンの流れを減少させる。
【0013】
本願明細書において、NMDAにレセプタ作動筋(NMDAレセプタ拮抗薬)を使用した、そして、「NMDAレセプタ部分的な作動筋は、交替にas”NMDA作動筋にゆだねられることができる」、「NMDA拮抗薬(and”NMDA部分的な拮抗薬)それぞれ。また、NMDAレセプタ部分的なagonist”isは交換可能なwith”partial NMDAレセプタ作動筋である予定だった。本発明はこの種の部分的なNMDAレセプタ作動筋として作用している様々な分子を考察する。この種の薬理学的薬品の実施例は、NMDAレセプタのグリシン調節的なサイトで作用する合成物を含むが、これに限定されるものではない(山倉て下地(1999の)進歩党員Neurobiol. 59(3)を参照:279298)D−シクロセリン(DCS)(米国特許数字5,061,721および5,260,324を見る)、D−セリンおよび1−aminocyclopropane−カルボン酸(ACPC)を含む(米国特許数字を見る。5,086,072および5,428,069は、本願明細書において参照によって結合した)。ポリアミン(例えばスペルミンおよびspermidine)を含む部分的なNMDA作動筋として作用する他の薬理学的薬品は、また、本発明の方法ために、適切である(山倉て下地(1999の)進歩党員Neurobiol. 59(3):279−298)。
【0014】
本発明の方法は、個人が治療を受けている特定の精神医学的な障害に適している精神療法のいかなる種もの使用を含む。精神療法の適切な方法は、露出に基づく精神療法(認識精神療法)を含んで、精神力学的に精神療法を正しい位置に置いた。Foa(2000の)J.クランを参照。Psych. 61(suppl. 5):43−38。
【0015】
特に考察される精神療法の1つの方法は、本発明の併用療法実施要項を使用している精神医学的な障害を治療する仮想現実(VR)露出治療の用途である。VR露出治療は、高所恐怖症のような不安障害(Rothbaumとホッジス(1999の)Behav. Modif. 23(4)とからなる様々な障害を治療する用いるを有している。507−25、特定の恐怖症と同様に)、障害およびPTSDを食べる(アンダーソンほか(2001の)牡牛座。Mennifzger Clirz. 65(1):78−91)。例えば、ベトナム退役軍人のPTSDを処理するVR治療の一般の人口および成功した用途のPTSDの流行に(Rothbaumその他(1999の)J. Trauma Stress 12(2):263−71)または強姦の被害者(Rothbaumほか(2001の)J.外傷Stress 14(2):283−93)、本発明の実施例が特にPTSDを処理するために本願明細書において他の場所で記載されて、薬理学的薬品と結合してこの種のVR露出精神療法の用途を考察するもの。
【0016】
管理および治療として効果的量のタイミングまたは使用する特定の薬理学的薬品の量は薬理学的薬品に依存する特定のタイミング、そして、それを確実にするために選ばれる服用治療として、薬理学的薬品の効果レベルは精神療法時に治療されている個人に存在する。一般に、管理のタイミングが、より好ましくは、約12時間以内で、精神療法の前に、そして、まだより好ましくは、約6時間以内で約24時間以内である。A”therapeutically効果的なamount”or”therapeutically効果的なdose”of、薬理学的薬品は、本発明の併用療法実施要項に一致において管理されるときに、薬理学的薬品を管理することがない場合、精神療法によって観察されるそれと関連して、改良された治療的な利点に結果としてなる薬理学的薬品のその量である。例えば、薬理学的薬品がNMDAレセプタを強化する薬品である所で、脳、治療として効果的服用または量の起動または伝達は薬理学的薬品の管理がない場合、NMDAレセプタ起動のレベルまたは脳の伝達と関連して脳のNMDAレセプタ起動または伝達を強化する薬理学的薬品のその量である。同様に、薬理学的薬品が増加する薬品であるときに、ノルエピネフリンのレベルまたは脳、治療として効果的服用または量のアセチルコリンは薬理学的薬品の管理がない場合、脳のこれらのそれぞれの合成物のレベルと関連して、脳のノルエピネフリンまたはアセチルコリンのレベルを増やす薬理学的薬品のその量である。
【0017】
D−シクロセリンのために、管理の好適な時間は、精神療法の前に3−8時間頃にの範囲内である。この薬理学的薬品のための、投薬量レベルが低い服用レベルを含むことの約30間の−100mgおよび高い服用が、約400〜500mgの間で水平になる。一実施例において、D−シクロセリンは、この薬理学的薬品のいかなる潜在的胃腸効果も最小化するためにDalanineと結合して投与される。米国特許数字5,061,721および5,260,324(本願明細書において引用したものとする)を参照。
【0018】
薬理学的薬品の治療として効果的量は、管理のいかなる医学的に受け入れられるモードも使用して管理されることができる。熟練した職人が当業者にとって公知の管理のモードのいずれかを考察するにもかかわらず、好ましくは、薬理学的薬品は管理(例えば市販の薬品のパッケージ内の印刷物に一覧を示す管理のモード)の推薦されたモードによって管理される。
【0019】
本発明の方法を有する治療を受けている主題は、精神医学的な障害に伴う一つ以上の徴候の改良を呈する。関連した徴候の記述のために、本願明細書において引用したものとするDSM−IV(Mental Disorders(第4の編集、アメリカのPsychiatricな連合、ワシントンD. C.)の(1994の)診断と統計の手引き)参照。本発明の方法の有効性は、特定の精神医学的な障害の一つ以上の徴候の減少を測定するいかなる臨床的に認識された評価方法も使用して評価されることができる。例えば、この種の評価方法の実施例はExperiment 7に記載されている。そして、下で提供される。
【0020】
本発明は、以下の実施例に関してよりよくよく理解されていてもよい。これらの実施例は、本発明の特定の実施例の代表であることを目的として、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【0021】
(実験に基づく)
実験1−6は、条件付きの恐れ絶滅上の部分的なNMDAレセプタ作動筋D−シクロセリンの作用を調べるために行われた。これらの実験は、MaterialsおよびMethods断面にて説明したように、Adult雄のスプラグ−ドーリー・ネズミを使用することを実行された。実験7は、特定の恐怖症が欠点になっている人間の主題のための行動の露出療法のD−シクロセリン拡大の臨床試験を記載する。
【0022】
(材料および実験1−6のための方法)
(動物)
300および400gの間で体重があっている成熟した雄のスプラグ−ドーリー・ネズミ(チャールズ川、ローリー、NC)が、使われた。食品および水への連続接近については、動物は各々4匹のネズミの温度制御(24のC)動物コロニーのグループ・ケージに収容された。それらは、維持された12:時間上の0700の照明を有する12台の軽い暗闇自転車。全ての行動の手順が、rats’lightサイクルの間、起こった。合計178匹のネズミが、使われた。
【0023】
(装置)
Animalsは、訓練されて、8つのx 15のx 15−cmプレキシガラスにおいて試験されて、メッシュ・ケージを配線された。ケージ床は、18mm間隔で間隔を置かれる4本の6.0mmの直径ステンレス鋼棒から成った。各々のケージは、鉄骨の範囲内の圧縮スプリングの間で懸架されて、室をsoundattenuatingして通気されるcustom−designedされた90 x 70 1 x 70−cm以内に位置した。バックグラウンド・ノイズ(60dB広帯域)は、Radio Type将軍1390Bのノイズ発生器(コンコード(MA))によって提供されて、高周波スピーカで分配された(ラジオシャックSupertweeter;タンディー、フォートワース、TX)各々のケージの正面からの5cmを位置を決める。音量レベル測定値(SPL)は、ブリュエル及びケア(マールボロ(MA))と典型的な2235台の音量計とされた(スケール;ランダムな入力)スピーカ(スピーカからネズミの耳の距離に近づくこと)の中心から、7cm、位置するマイクロホン(タイプ4176)を有する。
【0024】
驚き反応は、soundfile(0−22 kHz)がラジオシャック・アンプによって拡大したマッキントッシュG3コンピュータによって発生する50msの95dB白色雑音爆発(5msのrisedecay)によって引き起こされた(100人のワット;モデルMPA−200;タンディー、フォートワース、TX)、そして、バックグラウンド・ノイズを提供するために用いる同じスピーカで分配される。加速度計(モデルU321AO2;PCB Piezotronics、デピュー、NY)ケージ運動の速度を比例した電圧出力を生じられる各々のケージの一番下に添付する。この出力は、拡大され(PCB Piezotronics(Model 483B21))て、InstruNET装置によって0−2500装置のスケールにデジタル化された(GW Instruments(Model 100B);サマヴィル、MA)マッキントッシュG3コンピュータに入出力を行う。驚き振幅は、startle−elicitingしている刺激の開始の後、200ms第一の間、起こった最大限のpeak−to−peak電圧として定義された。
【0025】
CSは、各々のケージの後に10cm位置する8Wの蛍光放電灯(100lls上昇時間)によって生産される3.7sの照明(82ルクス)であった。光度は、VWR光度計(アトランタ(GA))を使用して計量された。無条件の刺激は、0.5sのショックであって、floorbarsに配達して、LeHigh谷によってショック発生器を生産した(SGS004;LeHigh谷、Beltsville、MD)。ショック強度(カッセラその他に記載の測定される(1986の)Physio.Behav.36:1187−1191)0.4mAあった。全ての刺激のプレゼンテーションおよび塩基配列決定は、customdesignedされたソフトウェアを使用しているマッキントッシュG3コンピュータの管理下だった(Experimenter(Glassbeads社);ニュートン、CT)。
【0026】
(手術および組織学)
内部アーモンド注入(実験6)を受信することになっていたネズミは、ネムビタール(ナトリウム・ペントバルビタール、50mg/kg、i. p)によって麻酔されて、定位フレーム(ASI Instruments社、ウォーレン、MI)で配置された。頭蓋骨は、さらされていて22gaugeガイド・カニューレだった(モデルC313G(Plastics One社);ロアノーク、VA)アーモンドのbasolateralな核に、両側性に植設した(AP =−2.8;DV =−9.0;mL = +5。ブレグマから0)。ダミーCannulae(モデルC313DC(Plastics One社))は、妨げるのを妨げる各々のカニューレに嵌入された。これらは、ほぼ1mmの過去にガイド・カニューレの端をした。ネジは頭蓋骨に据え付けられた、そして、アセンブリは歯のセメント(Hygenic株式会社、アクロン、OH)を使用している場所において結合された。
【0027】
行動の手順は、手術後にいずれの10か11の日も開始した。Cannulatedされたネズミは、その後抱水クロラールの過量服用を受信して、10%のfonnalinが続く0.9%の食塩水によって、心臓内に注がれた。脳は取り出されて、少なくとも3dのための30%の蔗糖ホルマリン溶液に浸漬された。そしてその後、40−ジャム冠状断面は重要な領域によって切られた。あらゆる第4の断面は、上がられて、トリル・スミレによってしみをつけられた。
【0028】
(薬管理)
(体系の管理:)
D−Cycloserine(シグマ−オールドリッチ、セントルイス、MO)−(3.25,15および30mg/kg)−、そして、()−HA−966(調査Biochemicals社、ナティック語、MA)−(6mg/kg)食塩水の最近溶かされて、そして、絶滅訓練より前の30分を腹膜内に注入した。薬服用は、他の行動の研究の結果上の事前の所見(示されないデータ)に基づいて選択された(e。g.(モナハンほか(1989の)Pharmacol.)生化学Behav.34:649−653;ほか(1992の)ヨーロッパ人をあふれさせる。J.Pharmacol. 221:249−254;モラエス・フェレイラおよびMorato(1997の)Alcohol Cliya.exp.物。21: 1638−1642 ;Pussinenほか(1997の)Neurobiol.学ぶ。そして、Me711.67:69−74;土地およびリッツィオ(1999の)Neurobiol.知る。Mem.72:158−168)、体系の管理後の脳集中の評価上の(Loscherその他から推論される(1994の)大ブリテン島J. Pharmacol.112:97−106)electrophysiologicallyに測定されるNMDAレセプタ機能に対するDCS効果に、vitroの薬集中を関連づけている所見と共に(e。g.(ワトソンほか(1990の)ブレインRes. 510):158−160 ;プリーストリーてケンプ(1994の)Molecular Pharmacol.46:1191−1196)、または、使用に依存するチャネル関連の結合するサイトに結合しているリガンドと比較して(フードほか(1989の)Neuroscience会報98:91−95 ;ハーメルンてレーマン(1995の)ヨーロッパ人J. Pharmacol.281:R11−13)、そして、マウス小脳のcGMP濃度は、全身的に管理されたDCSの能力に、影響NMDAにreceptormediatedした(エメットほか(1991の)Neuropharmacol.30:1167−1171)。
【0029】
(内部Anaygdala注入:)
DCS(10のllg/側)または食塩水は、絶滅訓練の前に20分、28−ゲージ注射cannulas(モデルC313I(Plastic Products))で、注がれた(0.25人の浮浪児)。注がれる総ボリュームは、0.5のplUsideであった。注入カニューレは、取り上げられる前に2分間適当なままにされた。
【0030】
(一般の行動の手順)
全ての実験のための行動の手順は、順化位相、基線驚き試験、恐れ調節位相、プレ絶滅試験、絶滅訓練およびポスト−絶滅試験から成った(図lAy.を見る)。
【0031】
(順化)
各々の3つの連続日に、ネズミは10の最小限度のための試験チャンバに入れられて、それからそれらの家庭用ケージに戻った。
【0032】
(ベースライン驚き試験)
各々の次の2日連続に、動物は試験チャンバにおいて配置されて、30sのinterstimulus間隔(ISI)で、30の95dBのノイズ爆発によって示された。恐れ−強化された驚きが低いこの種の基線(144の中の合計2匹のネズミは、この基礎に除外された)によって、適切に測定されることができない限り、基線驚きが可能な加速度計出力の1%未満だった動物は除外された。
【0033】
(恐れ条件づけ)
24時間後、ネズミは試験チャンバに戻されて、5分後に、10人の軽いfootshock組合せで第1のものを与えられた。0.4mAの0.5sのショックは、3.7秒の光の0.5秒、最後の間、分配された。平均的intertrialな間隔は、4つの最小限度(範囲= 3−5つの最小限度)であった。
【0034】
(プレextiractioya試験)
24時間恐れ調節の後、ネズミは試験チャンバに戻された、そして、5つの最小限度は30の95dBのノイズ爆発(30 ISI)によって、後で示された。これらの最初の驚き刺激は、驚き反応をノイズだけより前の安定した基線およびあとに続いた軽い音試験裁判に習熟させるために用いた。次に、安定した基線は、後述する恐れ−強化された驚き処置の変わりやすさを減らす。第32に後で、20の更なるノイズ爆発は、提示された(ISI=30 s)。これらの半分は暗さに示された(ノイズだけが、審判を検証する)、そして、半分、発表された3.2のsは3.7sの光(軽い音試験裁判)の開始の後、あった。2つの審判タイプが一列に二度より起こらなかった制約によって、これらの2つの審判タイプの命令は、ランダム化された。パーセント恐れ−強化された驚きは、[/noise−alone裁判(軽いノイズ引くnoise−alone裁判上の振幅を驚かせる)] x 100として計算された。これらのデータに基づいて、ネズミは各々の群がfear−potentiatedされるパーセントの匹敵する平均レベルを有したようなものは驚かせる同等のサイズ・グループにソートされた。恐れ−強化された驚き試験がそれ自体である、絶滅手順(i. e.(ショックのないCSプレゼンテーション))、そして、我々が薬(最小の数のプレゼンテーションが記載されているより冗長なポスト−絶滅試験と比較して、この試験において使われたCS)を有する明確な絶滅訓練の前にいかなる付帯的な絶滅も最小化したかったという理由。我々は、この略記された試験が恐れ−強化された驚きの匹敵するレベルを有する異なるグループに、ネズミにマッチすることに適切であることをしかし発見した。
【0035】
(絶滅訓練)
24時間プレ絶滅試験の後、ネズミは試験チャンバに戻された、そして、5つの最小限度は後でショック(ISI= 30s)のない30の3.7sの露光量を受信した。制御ネズミは、試験ケージにおいて配置される、絶滅グループのネズミと同じ時間の量のためのそこに残るが、非補強されたCSプレゼンテーションを受信しなかった。Experiment 1のネズミは、各々の24時間の間を有する絶滅訓練のいずれの1,2か3つのセッションも受信した。他の全ての実験のネズミは、絶滅訓練の単一のセッションを受信した。
【0036】
(ポスト絶滅試験)
24時間最後の絶滅セッションの後、ネズミは試験チャンバに戻されて、驚き反応をノイズだけより前の安定した基線およびあとに続いた軽い音試験裁判に習熟させるために、プレ絶滅短い試験に記載の、5分後に、30の95dBのノイズ爆発によって示された。30s後に、60の混在するノイズだけおよび軽い音試験裁判(95dB、ISI=30 s)は、提示された。百につき強化された驚きは、前述したようにノイズだけおよび軽い音試験裁判から算出された。
(統計)
パーセント恐れ−強化された驚き得点上の統計分散分析は、主たる統計処置であった。グループとの間に、比較はまた、独立サンプルのための2−後ろについて行かれたt検定を使用してなされた。全ての比較スズメバチ<0.05のための重要性の基準。
【0037】
(結果−実験1−6)
(実験1−絶滅訓練の異なる量の結果のパラメータの評価)
この実験は、1、2または3日の絶滅訓練の恐れ−強化された驚きに対する効果を評価した。42匹のネズミは、7つのグループの各々プレ絶滅試験の恐れ−強化された驚きのそれらのレベルに基づく6匹の動物にマッチされた。プレ絶滅試験の後、24時間を開始して、ネズミは訓練を受けている(1日の30の非補強された軽いプレゼンテーション)絶滅または絶滅訓練のないコンテキストへの露出の1,2または3日の1、2または3日連続を受信した。追加的な対照群は、いずれのコンテキストもまたは視覚のCSに露出時間に介入することのないプレ絶滅試験の後の試験された2つの日であった。
【0038】
図1Bは、1日の絶滅訓練の後、恐れ−強化された驚きがプレ絶滅試験と比較してほぼ35%減ったことを示す。2または3日後に、恐れ−強化された驚きは、ほぼ90%減った。Treatment(コンテキスト露出だけ対非補強されたCSプレゼンテーション)を有する二方向の分散分析およびbetween−subjects要因としてのDays(1つか、2つか3つの絶滅セッション)は、重要なTreatment効果(F(1、30)=13)を示した。01、更には重要なTreatment X Days相互作用(F(2,30)=8.90.)このように、非補強されたCS露出時間を受信したグループにおいて、日全体の恐れ−強化された驚きの減少は、コンテキスト露出だけを受信したグループの大きかった。非補強されたCSプレゼンテーションおよびコンテキスト−露出グループの間の個々の比較は、2の後、有意な差を示した(t (10)=3.41)、そして、3、t (10) =6.37、日の後。1、t (10) =2.30、2、t (10) =4.33または3を受信したネズミ対、非に露出された対照群対有意な差が、t (10) =4.26(絶滅訓練の日)であるとわかった。
【0039】
(絶滅上のDCSの効果のための実験2−Dose−Response機能)
27匹のネズミは、慣れて、基線驚きを見つけるため検査されて、fearconditionedされて、前述したように恐れ−強化された驚きを見つけるため検査された。ネズミは、それから各々4つのグループの7匹の動物に分けられた(DCS 30mg/kgそこでを除いてN= 6 ]恐れ−強化された驚きのそれらのプレ絶滅レベル基づく。24時間後に、各々のネズミは、いずれの食塩水もまたはDCSを注射された(3.25,15または30mg/kg;i. p.)。30分後に、ネズミは絶滅訓練の単一のセッションを受信した。Experiment 1の結果がこれがDCSのfacilitatory効果が検出されることができた絶滅の最小の量を生じることを示したので、単一の絶滅セッションが使われた。24時間後に、ネズミは前の薬物治療の絶滅に対する効果を評価するために薬注射のない恐れ−強化された驚きを見つけるため検査された。
【0040】
DCSは、服用に依存する方法(図2B)の絶滅を促進した。分散分析は、重要な線形傾向(F(1、23)=7.26)を有する重要なDose効果(F(3,23)=3.02)を示した。恐れ−強化された驚きは、それぞれ、食塩水対15および30mg/kg、絶滅訓練、t (12) =2.61およびt(11) =2.53の前に15および30mg/kgのDCSを注射されるネズミにおいて、かなりより低かった。15mg/kgが最大限の強化している効果を発生したので、我々は我々の次の実験のこの服用を使用した。
【0041】
(非絶滅するネズミのDCSの実験3−効果)
DCSの効果が本質的に絶滅の拡大を反映するかまたは、その代わりに、絶滅から独立している恐れ−強化された驚きの混乱を反映したかどうか検査する(e。g.(薬管理の後の恐れ−強化された驚き24の時間の表明に対する遅延効果))、追加的なネズミは、絶滅訓練によって、そして、なしで試験された。この実験のために、28匹のネズミは、4つのグループの各々予備試験に基づく7匹の動物にマッチされた。24時間後に、30分後に驚き室において配置されるまで、各々のネズミはいずれの食塩水もまたはDCS(15mg/kg)を注射されて、その家庭用ケージに戻った。2つのグループ(1つのグループの塩性の吹き込まれたネズミおよびDCS−注射されたネズミの1つの集まり)は、絶滅訓練を受けた。2つの他の群(1つのグループの塩性の吹き込まれたネズミおよびDCS−注射されたネズミの1つの集まり)は、試験チャンバに入れられるが、絶滅訓練を受信しなかった。24時間後に、全てのグループは、薬注射のない恐れ−強化された驚きを見つけるため検査された。
【0042】
図3Bは、DCSさらに絶滅訓練を受信することは塩分のあるさらに絶滅訓練(t (12) =3.02)を受信したネズミのかなり低かったことをネズミのその恐れ−強化された驚きに明らかにする。これは、Experiment 2を主要に見つけることを繰り返す。新しいここの発見は、絶滅訓練のないDCSを受信したネズミの恐れ−強化された驚きが絶滅訓練のない食塩水を受信したネズミの恐れ−強化された驚きと同等だったということである。このように、Experiment 2にみられて、ここで繰り返されるDCSの効果は絶滅に対する特定の影響を反映するように見える、そして、恐れ−強化された驚きに対するより一般の効果は薬がない場合、後で24時間を測定しなかった。
【0043】
(ストリキニーネに無感覚なグリシン認識サイトの実験4−効果、Extinction上の、そして、DCSによるExtinctionのFacilitation上の拮抗薬(HA−966))
DCSがstrychnineinsensitiveなグリシン認識サイトで、作動筋として作用することによって絶滅を促進する場合、DCSの結果はストリキニーネに無感覚なグリシン・サイト拮抗薬によって妨害されなければならない。これを試験するために、28匹のネズミは、4つのグループの各々プレ絶滅試験に基づく7匹の動物にマッチされた。24時間後に、各々のネズミはいずれの食塩水も注射された、または、HA−966(6mg/kg)はいずれの食塩水もまたはDCS(15mg/kg)の第2の注射による10分後にあとに続いた。この服用はHA−966だけのより高い服用が絶滅をブロックしたことを示唆しているパイロット実験に基づいて選択された。そして、それによって双方向DCS/HA−966の効果の解釈を難しくした。30分後に、ネズミは絶滅訓練の単一のセッションを受信して、24時間後に、薬注射なしで恐れ−強化された驚きを見つけるため検査された。単独で管理される(図4B)ときに、HA−966は完全にDCSによって起こされる絶滅の強化を妨げるが、影響絶滅をそれ自体にしなかった。実験2および3から所見を繰り返して、恐れ−強化された驚きは、食塩+食塩水(t (12) =2.73)を注射されるネズミと比較して、食塩+ DCSを注射されるネズミにおいて、かなりより低かった。この結果は、HA−966によって妨害された。
【0044】
HA−966の+ DCSを注射されるネズミの恐れ−強化された驚きは、食塩+食塩水を注射されるネズミのfearpotentiatedされた驚きと、かなり異ならなくて、食塩+ DCS(t (12) =3.35)を注射されるネズミの恐れ−強化された驚きと、かなり異なった。全体として、これらの結果は、絶滅上のDCSのfacilitatory効果がNMDAレセプタによってたぶん調停されることを示唆する。
【0045】
(恐れ上の予備試験DCSおよびHA−966管理の実験5−効果強化された驚き)
この実験は、DCSかHA−966の効果が恐れ上のまたはCS処理上の効果に二番目かもしれないかどうか評価した。DCSがCS−引き出された恐れを増やす場合、これがCSが予測するものおよび実際に起こることの間の相違を増やすことによって絶滅を促進するかもしれなくて、例えば(ワグナー、そして、レスコラ(1972)「ConditioningしているPavlovianの抑制:InhibitionおよびLearn.で、Theoryのアプリケーション編集ボークス、そして、ハリデー(アカデミック・プレス(ロンドン)))。HA966が視覚の処理のじゃまをする場合、これは視覚のCSにnonreinforcedされた露出時間によって起こされる絶滅をブロックするかもしれない。17がネズミを捕らえて、これらの可能性を評価するために(食塩水(N=5);DCS(N=6);HA−966、N=6)、基線驚きを見つけるため検査されて、順応して、そして、前述したようにfear−conditionedした。24時間後に、ネズミは食塩水、DCS(15mg/kg)またはHA−966(6mg/kg)を注射された。30(DCSのための)または40(HA−966のための)は後に注射を書きとめる、ネズミは恐れ−強化された驚きを見つけるため検査された。
【0046】
図5Bに示すように、テストの前に吹き込まれるときに、DCSもHA−966も有意に恐れ−強化された驚きに影響しなかった。このように、これらの合成物が恐れを増やすことによってまたはCS処理を中断させることによって絶滅に影響することは、ありそうもない。事実、前の調査では、fearpotentiatedされた驚き上の両方の合成物の適度の不安を緩解する効果を報告した(アンソニーてネヴィンズ(1993の)ヨーロッパ人J. Pharmacol.250:317−324)現在の研究において使用するそれらより高い服用で。DCSの不安を緩解する効果は、また、高いplus−mazeによって報告された(カルチ−Kubichaその他(1997の)Neuropharmacol.36:1355−1367)非常に高い服用で、そして、Vogelconflict手順を有する(Klodzinskaおよびホイナツカ−Wojcik(2000の)Psychopharmacologia 152:224−228)。
【0047】
(絶滅上の内部アーモンドDCS注入の実験6−効果)
前の研究は、アーモンドのNMDAレセプタが条件付きの恐れの絶滅において臨界役割を果たすことを示す(滝ほか(1992の)J. Neuroscience 12:854863;リーてキム(1998の)J. Neuroscience 18:8444−8454).上記の実験において報告される全身的に管理されたDCSの効果がアーモンドNMDAレセプタで動きによって調停されたことはあり得る。全身的に管理されたDCSの効果が内部アーモンドDCS注入によって擬態されるかどうか決定するために、恐れ調節、絶滅訓練およびテストを受け取られる内部アーモンドcannulationsをもつ36匹のネズミは、前述したように驚きをfear−potentiatedした。絶滅のための試験チャンバに入れられることの前の15分が訓練を受けて、ネズミはいずれのリン酸塩−緩衝された食塩水(PBS)もまたはDCS(10のllg/側)(事前の所見は、1冊のJ.ガイドの弱い結果および10のllg/側のより強い効果を暗示した)を吹き込まれた。PBS−注がれたネズミの1つの集まりおよび1つのグループのDCS−注がれたネズミは、絶滅訓練を受信した。追加的なグループの追加的なグループのDCS−注がれたネズミが配置されなかったPBS−and試験チャンバ、そして、絶滅訓練を受信しなかった。この手順が制御ネズミがコンテキスト露出を受信したExperiment 3のそれと異なった点に注意する。コンテキスト露出が我々が特に内部アーモンドDCS注入が神経毒性を伴うかもしれないこの実験に関係があったコンテキスト絶滅およびという理由を構成するので、我々は内部アーモンド注入後の恐れ−強化された驚きのいかなる損失も明白にアーモンド損害に帰されることができたことを確実としたかった。例えば、コンテキスト絶滅を受信した制御ネズミがCS−引き出された恐れの減少を示す場合、その代わりに、これが視覚のCSに恐れ上のコンテキスト絶滅の意図的でない効果に、DCSによって誘発された病変または会費に起因している場合、それは不明だろう。全てのグループのネズミは、薬注入のない24時間後に、試験された。
【0048】
これらのネズミのためのplacementsがアーモンドの外に位置したので、10匹のネズミのための行動のデータは除外された。そして、9(PBSextinction)、9(DCS−絶滅)、4(PBS−no絶滅)および4(DCS−no絶滅)のグループNに結果としてなった。残りのネズミのためのPlacementsは図6に示される、そして、行動の結果は図7に示される。分散分析は、(絶滅対絶滅でない)相互作用(F(1、22)=5.05)をTrainingしている重要なTreatment(PBS対DCS)Xを示した。恐れ−強化された驚きは、絶滅訓練(t (16) =2.49)の前に、内部アーモンドPBS注入を受信したネズミと比較して、絶滅訓練の前にintraamygdala DCS注入を受信したネズミにおいて、かなりより低くて、また、絶滅訓練(t (11) =2.36)のないDCSを受信したネズミのかなり低かった。DCS注入および絶滅訓練以外対PBSを受信したネズミにおいて、恐れ−強化された驚きは、かなり異ならなかった。後の結果は、これが両方のグループのfearpotentiatedされた驚きを崩壊させる限り、絶滅訓練を受信したネズミのDCSの効果が神経毒DCS効果に起因していないことを示唆する。事実、DCS注入を受信した非絶滅するネズミにおいて、恐れ−強化された驚きは、異常に高かった。これは、465%の1パーセントの増加得点をもつ単一のネズミによるところが大きかった。除外されるこの営外居住者についてさえ、DCS注入および絶滅訓練以外対PBSを受信したネズミにおいて、恐れ−強化された驚きは、かなり異ならなかった。恐れの前にしかし−強化された驚く絶滅訓練(t (10) =2.34.)のない内部アーモンドDCS注入を受信したネズミと比較して、絶滅訓練の前に内部アーモンドDCS注入を受信したネズミにおいてかなりより低くあった。
【0049】
(DCSの効果および絶滅上のHA−966は、基線の変化によらない驚き)
図8は、Experiments 2,3,4および6(絶滅に対する薬効果を示している全ての実験)から、絶対の驚き値を示す。24時間後に絶滅試験において測定されるときに、基線に対する効果が驚かせる重要な薬はいかなる実験でも見つからなかった。さらに、パーセント強化得点の分析からの統計結果は、大部分は絶対の違い得点を使用して、得られた結果と同等だった。このように、DCSはdose−dependentlyに絶滅(F(1、24)=6.03(実験2))を促進した。DCS +絶滅群の恐れ−強化された驚きはExperiment 3(t (12) =3.21)の食塩+絶滅群の恐れ−強化された驚きと、かなり異なった、そして、絶滅訓練を受信しなかった塩分のあるおよびDCSグループにおいて、恐れ−強化された驚きは匹敵した。DCS + HA−966対吹き込まれて塩性のDCS +の恐れ−強化された驚きの違いは、接近されるネズミに注射するが、重要性、t (12) =1.86、p=に着かなかった。087(実験4)。また、PBS注入(t (16) =2.24(実験6))を受信したネズミと比較して、絶滅訓練の前に内部アーモンドDCS注入を受信したネズミにおいて、恐れ−強化された驚きは、かなりより低かった。
【0050】
(議論−Experiments 1−6)
これらの実験を主たるものに見つけることは、DCS(複雑なNMDAレセプタ上のストリキニーネに無感覚なグリシン認識サイトの部分的な作動筋)がいずれの体系の注射(実験2,3および4)もまたは内部アーモンド注入(実験6)後の条件付きの恐れの絶滅を促進するということである。DCSが並行して絶滅訓練(実験3および6)を受信したネズミだけの恐れ−強化された驚きを減らしたので、DCSの結果は薬管理(テストの間、i. e.)の後、24時間直ちにDCS関連の神経毒性にまだある不安緩解薬アクションに帰されることができない。グリシン認識サイト拮抗薬(HA−966)による絶滅に対するDCSのfacilitatory影響の封鎖は、DCSの効果がNMDAレセプタ(実験4)を有する相互作用によって調停されたことを強く示唆する。使用するHA−966の服用がそうしない限り、これは特にありそうなようである、続けて、それは自分のものである、恐れ−強化された驚きを増やす。このように、絶滅に対するDCS効果を逆転させるHA966の能力は独立facilitatoryおよび破壊的な効果の総括のものであると考えられることができない。そして、異なるシステムに及ぼす作用によって調停される。テストより前の既知の事実がCS−処理上のまたは恐れ上の絶滅に対するそれらの効果が方法を学ぶことに対する直接的な効果を反映することを示唆するときに、影響するいずれの合成物もの失敗は驚きをfear−potentiatedした。
【0051】
前述のように、絶滅は一般に新しい抑制協会の編成を反映すると考えられる。そして、そのことは前に形成された関連を忘れることと対抗した、(パブロフ(1927の)Conditioned Reflexes(大学プレス(オックスフォード));Konorski(1948)は、反射およびNeuronal機構を条件づけた(大学出版局、ロンドン、ケンブリッジ);バウトンてボールズ(1985の)Context、Event MemoriesおよびExtinction(ローレンスErlbaum Associates、ヒルズデール、NJ);滝、そして、デイビス(1995)「StressのNeurobiologicalおよびClinical Consequencesで、Fear Inhibitionの行動のおよびPhysiological Analysis:Normal AdaptationからPTSD、編集フリードマンその他(リッピンコット−からす座Publishers(フィラデルフィア))まで;デイビスその他(2000)「神経Systemsは、フィアInhibitionにおいてInvolvedした:絶滅および、Modeling Psychopathology、編集Myslobodskyおよびウィーナ(Kluwer AcademicなPublishers(ボストン))のContemporary発行で、Conditioned Inhibition;レスコラ(2001)「Contemporary Learning TheoriesのHandbookで、実験的なExtinction編集マウラー、そして、クライン(Erlbaum、Mahwah、NJ))。この図と整合して、証拠は神経機構、神経回路および興奮させる恐れ調節の、そして、条件付きの恐れ絶滅の薬学が類似していることを現在まで示唆する。実施例、有糸分裂促進物質−動作中のプロテインキナーゼ(MAPK)抑制剤の体系の投与、PD98059、同じく内部アーモンドPD98059注入のための、両方の氷点によって評価されるにつれて、恐れ−調節を崩壊させること(Schafeほか(2000の)J. Neuroscience 20:8177−8187)、そして、shockmotivatedされた回避学習、(ウォールズほか(1999の)Behav.薬理学10:723−730;ウォールズほか(2000の)Neurobiol.知る。Mem. 73:11−20)、それぞれ、そして、intraamygdalaに、恐れ−強化された驚き(Luほか(2001の)J. Neuroscience 21:RC162)によって評価されるにつれて、PD98059注入も絶滅を崩壊させる。上記したように、fearpotentiatedされた驚きか凍ること、更にはこれらの同じ方法のブロック絶滅によって評価されるにつれて、注入もブロックするintraamygdala AP5は調節を恐れる(Miserendinoほか(1990の)ネイチャー345:716−718;滝ほか(1992の)J Neuroscience 12:854−863;ファンズローてキム(1994の)Behav.神経科学108:210−212;マーレンほか(1996の)Behav.神経科学110:1365−1374;リーてキム(1998の)J. Neuroscience 18:8444−8454;ウォーカーてデイビス(2000の)Behav.神経科学114:1019−1033)。
【0052】
DCSが以前様々な学習方法の学習を強化することを示した、(モナハンほか(1989の)Pharmacol.生化学Behav.34:649−653;ほか(1992の)ヨーロッパ人をあふれさせる。J;薬理学221:249−254;トンプソンほか(1992の)ネイチャー359:638−641;Quartermainほか(1994の)ヨーロッパ人J;薬理学257:7−12;Pitkanenその他(1995の)ヨーロッパ人Neuropsychopharmacol.5:457−463;マツオカおよびよりAgnerな(1996の)J.Phaf macol.exp.Tlzer.278 :891−897 ;Pussinenほか(1997の)Neurobiol.知る。Mem.67: 69−74;土地およびリッツィオ(1999の)Neurobiol.知る。Menti.72:158−168)、これは絶滅学習の強化の第1の実証であるために現れるDCS。事実、Portおよびシーボルトにおいて((1998の)Physiol.Behav.64:391−393)DCSがappetitiveな器械の反応の絶滅を遅延させた、そして、NMDAレセプタ拮抗薬MK801が絶滅を強化した報告する。後の発見は、拮抗薬が絶滅を崩壊させることをそのNMDAレセプタに明らかにしている他のいくつかの結果とは対照的にある(滝ほか(1992の)J. Neuroscience 12:854−863;コックスおよびウェストブルック(1994の)Quarterly J. Exper.心理学。47B:187−210;ベーカーてAzorlosa(1996の)Behav.神経科学110:618−620;ケホーほか(1996の)Psychobiology 24:127−135;リーてキム(1998の)J:神経科学18:8444−8454).データは、Portてシーボルト(1998の)Physioの絶滅を評価したものである。Behav.64:391−393)物がDCS(i. e.(within−session絶滅))のさらに影響を受けていた、そして、パフォーマンスに対する効果が絶滅に対する効果をおおい隠したことはあり得る間、集められてあった。ありそうもないにもかかわらず、また、古典的に条件付きの反応の絶滅をするより、器械の反応の絶滅がNMDAレセプタ操作とは異なって反応することはあり得る。アーモンドNMDAレセプタを興奮させる恐れ調節および条件付きの恐れ絶滅に関係させている所見は、相当な理論上の関心の中である。
【0053】
条件付きの恐れメモリの絶滅がNMDAレセプタ作動筋によって加速されるかもしれないという証拠は、また、相当な臨床関心の中である。多くは、臨床恐れを調停している神経回路と同一でないならば、適応恐れを調停している神経回路が密接に関連があると思っている(e。心的外傷後ストレス障害で、g.;ローゼンてSchulkin(1998の)Psychological Review 105:325−350,1998;ボタンほか(2001の)Psychological Review 108:4−32;ドイツのほか(2000の)Am。J. Psychiatry 157:493505).臨床人口において、条件付きの恐れ関連を消す減少する能力がmaladaptiveな恐れの持続に関与するかもしれなくて、絶滅プロセスに依存する治療的な介入の効果を減らすことができること(e。g.、組織的な脱感作、露出、そして、イメージ治療)。ここで報告される結果は、絶滅を促進する薬理学的介入によって、これらの従来の臨床方法の効果が容易にされるかもしれないことを示唆する。この観念を試験する臨床試験は、現在予定されている。
【0054】
(D−シクロセリン増加の実験7−臨床試験の行動である、特定の恐怖症の露出治療)高所恐怖または高所恐怖症は、仮想現実露出(VRE)治療に応答することを示した(Rothbaum et aL(1995の)Am。J. Psychiatry 152(4):626−628)、そして、VRE治療は、異なる特定の恐怖症のために、そして、心的外傷後ストレス障害のためにかなり確認された(Rothbaumほか(1995の)Am。J.精神医学152(4):626−628;Rothbaumほか(2000の)J. Consult.臨床心理学。68 (6):1020−1026).高所恐怖症のためのVREを有する、非処理のグループと比較して、扱うもののための全ての結果処置の重要な進歩があることを示したこと(Rothbaumほか(1995の)Am。J. Psychiatry 152(4):626−628).この研究の治療された参加者は治療に対する積極的な態度を報告したのに、非処理の参加者は負の姿勢を報告した。飛行することを恐れてのVRE治療は、VR治療が活発な露出治療の標準に等しいことを証明した。そして、その両方は全ての結果処置上のwaitlist制御に、重要な優位性を示した、(Rothbaumほか(2000の)J Consult.クラン。Psych. 68(6):1020−1026).これらの研究において、セッション全体の主観的な不快の減少によって強調されるように、恐ろしい刺激に増加する慣らしまたは絶滅によって予想されるにつれて、患者はセッション全体に着実に改善されるように見える。
【0055】
この実験において、精神療法より前のNMDAグルタミン酸塩レセプタ作動筋を有する鋭い治療は、VRE療法の効果を強化するために用いる。具体的には、D−Cycloserine(DCS)の鋭い服用は、VRE治療有効性の最終的なレベルを強化するために2つの毎週のセッションにわたる各個々の治療セッション以前に、患者にすぐ与えられる。
【0056】
(正当性の一回分を盛ること)
DCSは、ほぼ20年間、まず最初に結核の治療のために、そして、それから最後の10年にわたるいくつかの臨床試験の向知性薬として承認されるFDAであった。結核のために、DCSは二回毎日慢性の治療とわかち合われる(PDR 1997)500−1000 mg/dayで、一般に一回分を盛られる。500のmg/日の量で、25−30 mg/mlの血液濃度は、一般に維持される。ピークの血液濃度は一回分を盛った後に3−8時間以内で起こる、そして、それは10時間の半減期によって主にrenallyに排出される。慢性の一回分を盛っている予定(その人は、一般に結核の慢性的に病気だった)上の患者のまれな副作用は、うたた寝、頭痛、混乱、震動、めまいおよびメモリ問題点(知覚異常)を含む、そして、発作。注の、重要な副作用が500のmgの/日の服用次第に扱われるときでも、DCSに認識強化がないか調べている臨床研究の何にもおいて報告されなかったこと(ドゥソウザほか(2000の)Biol.Psych.47:450−462;Fakouhiほか(1995の)J. Geriatri.精神医学Neurol. 8(4):226−230;ランドルフほか(1994の)アルツハイマーDis.連合Disord.8(3):198−205 ;バンBerckelほか(1996の)Biol. Psychiatry 40(12):1298−1300)。
【0057】
この実験において、50のmgまたはDCSの500mgの服用は、いくつかの理由のための精神療法の前に鋭く患者に与えられる。低い服用は、毎日与えられる30−100 mg/dayが潜在的なメモリのために効果的だったいくつかの臨床試験に基づく(シュワルツほかNeurology 46の(1996の)(2):420−424)、そして、アルツハイマー病の痴呆評価のサブスケール、(ツァイほか(1999の)Am。J. Psychiatry 156(3):467−469).さらに、50のmg/日は、Schizophreniaの負の徴候の処置に最も効果的に見えた(ゴフほか(1996の)Am。J. Psychiatry 153(12):1628−1630 ;ゴフほかArch. Psych.将軍56の(1999の)(1):21−27)。下部の服用レンジ(10−250 mg/day)のDCSの有効性が他のグループによっていくつかの審判に効果的でなかったので、より高い服用(500mg)は選択される(ドゥソウザほか(2000の)Biol. Psych.47: 450−462;Fakouhiほか(1995の)J. Geriatri. Psychiatry Neurol. 8(4):226−230;ランドルフほか(1994の)Alzheimers Dis. Assoc. Disord. 8(3):198−205).ある程度のNMDAレセプタ起動としてのLuteinizing Honnone(LH)分泌を使用して、15−150の服用を選び出すそれが示されたことmg、LHの重要な増加に対するリードは、DCSの中でしなかった、(バンBerckelほかNeuropsychopharm. 16の(1997の)(5):317−324)その単一の500mgの服用が、効果的にLH解放を刺激した(バンBerckelその他Psychopharin. 138の(1998の)(2):190−197)。
【0058】
この服用で、コルチゾール、プラスマHVAまたはバイタルサイン処置の変化がない点に注意された。さらに、報告された副作用およびムード得点の変化は、この服用でそこになかった。このように、それが500mgと同じ程度の服用を中で選び出すと結論した、一方、はっきりした神経内分泌系結果を有する副作用以外なしで、単純な、健康な個人がそうする薬は、かなり我慢される(バンBerckelほかPsychopharm. 138の(1998の)(2):190−197)。フォーマットが基づく鋭い治療(慢性病患者よりむしろ)のDCSを使用する選択いくつかの要因。精神療法の補助的手段として時間−限られた方法で使用される薬物から得られる新しくて非常に役立つ臨床利点は、第1である。そこの慢性の管理に続いて複雑なNMDAレセプタの重要な補償変化であってもよい問題は、重要なことに第2で最も多くである。全ての神経伝達物質レセプタと同様に、NMDAレセプタの規制は、活動のレベルのためにたぶん密接に制御される。多くの慢性的に管理された向精神薬薬品は、多数のレセプタ・タイプの慢性downregulationのために、長引く時間にわたって機能すると考えられる(レスラてNemeroff(1999の)Biol. Psychiatry 46において、チェックした:1219−1233).大部分の現存している臨床前データ(。そこでは、DCSの認識強化効果は基礎を形成される)は、動物の鋭い治療研究である(洪水ほか(1992の)Neurosci.会報146:215−218;土地およびリッツィオ(1999の)Neurobiol.知る。Mem. 72:158−168;マツオカおよびよりAignerな(1996の)J.Pharmacol. exp.Ther.278 :891−7).慢性の治療臨床試験のいくつかは、有効性を示すことに失敗した(ドゥソウザほか(2000の)Biol. Psych.47:450−462;Fakouhiほか(1995の)J. Geriatri. Psychiatry Neurol. 8(4):226−230;ランドルフほか(1994の)Alzheimers Dis. Assoc. Disord. 8(3):198−205).マウスの研究を目的とするDCSを有する慢性の治療対鋭い鋭い治療が明らかにそうするのに対して、慢性の治療が学習を強化しないことを示唆する、(Quartermainほか(1994の)ヨーロッパ人J. Pharmacol.257 (1−2):7−12)。さらに、慢性の服用のDCSの比較的低い副作用輪郭は鋭い服用でほぼごくわずかである。そして、鋭い治療に治療への安全で低い危険アプローチを作る。
【0059】
(患者選択)
高所恐怖症大多数の患者が単に恐怖症の人であることになっているにもかかわらず、相当な少数派が広場恐怖症の人であってもよいことを思われる。この実験において、患者は特定の恐怖症、状況によるタイプ(i. e.(高所恐怖症))または高さが恐れられた刺激である広場恐怖症またはパニック障害の歴史のない広場恐怖症を有するパニック障害のDSM−IV基準を満たさなければならない。そこにおいて、高さは恐れられた刺激である。
【0060】
(治療予定)
患者は、2週の間の週につき一度、扱われる50mg、または、治療(治療の開始の前のほぼ4時間)の日だけに、管理される500mgのDCS服用。このように、患者は薬物の2つの服用だけまたは2週期間にわたる偽薬合計だけを受信する。
【0061】
仮想現実露出治療(VRE)は、49階上昇する峡谷およびガラス・エレベータの上の一連の歩道橋にある(Rothbaumほか(1995の)Am。J.精神医学152(4):626−628).VREセッションの間に、患者は峡谷の上のまたはガラス・エレベータ内部の歩道橋にあることと整合した視覚で音声キューを提供するステレオ・イヤホンを有するヘッドマウント式ディスプレイを着用する。治療の間、セラピストが適切なコメントをして、続けられた暴露を助長すること懸念がそうするまで、慣らす。
【0062】
各VREセッションの間に、懸念が動いている不快(SUDs)の主観的な装置によって評価されること0、paniclevel懸念は、0が懸念を示さない100のスケールおよび100まで指示する。Psychophysiologicalな反応(パルス、BP、GSR)は、各露出セッションの全体にわたってモニタされる。
【0063】
(評価)
DCSおよびVREの併用療法セッションへの評価A患者の反応は、一覧を示す方法のいずれかを使用することを評価されることができる。表1は、併用療法の前後で両方ともされる患者の評価スケジュールを示す。
【0064】
(評価方法)
(a)インタビュー)
最初のスクリーニング・アンケート(Rothbaumその他(1995)は、いる。J. PsychiAt7−y 152(4):626−628)高さを恐れてそれらのありそうな満たしている研究基準を識別する最初の電話調査を隠すために用いる短いスクリーニング計測器をある。
【0065】
DSM−IVのための構造臨床的なインタビュー(シュピッツァーその他(1987)は、DSMIII−R(SCID)のための臨床面接を構築した(精神医学的なニューヨーク州研究所、Biometrics Research、ニューヨーク))私が乱すさまざまなDSM−III R軸を診断して、映るために管理する(e。g.(精神分裂症))同じくcomorbid診断を決める。
【0066】
The Clinical Global Improvement(CGI)Scaleは、徴候の厳しさの変化の大域的程度である。1=は非常に改善したスケールは両極性である;7つの=非常に多くのいっそう悪いこと;そして、4つの=変化なし。それが、様々な精神医学的な患者(張り綱(1976の)ECDEUAssessment Manualfor Psychotherapy(編集、国立Mental Health研究所、ベセズダ博士を修正した))のための臨床試験において、広範囲に使われた。
【0067】
(b) Self−報告Measures)
Acrophobia Questionnaire(AQ)は、高所恐怖症の特定の徴候を評価している短い自己報告アンケートである。それは、VREの前に毎週与えられる。
【0068】
Attitude Towards Heights Questionnaire(ATHQ)は回避の僅かに異なる態様を測定する別々の自己報告目盛りである、そして、他の高所恐怖症は現象を関連づけた。
【0069】
恐れアンケート(RFQ)の評価(Rothbaumその他(1995)は、いる。J.精神医学152(4):626−628)一般に更に高さに関連した恐れおよびVRE治療のレベルを評価する用いる。
【0070】
州−特徴懸念目録(STAI;シュピールベルガーその他(1970)Manualfor州−Trait Anxiety Inventory(自己評価アンケート)(Psychologistsプレス、パロアルト、CAと協議すること))均一にステート懸念および特徴懸念で分けられる40の部材の成る。著者は、特徴懸念のための信頼性があると報告した。81;予想通りに、図がステート懸念のためにより低かったこと(。40).整合性が変動する内臓。83、そして。92。
【0071】
ベック低下目録(BDI;ジェンのベックほか(1961の)Archives。Psych. 4:561−571)、21−部材は、鬱病の多数の徴候を評価している自己報告アンケートである。著者は、優れた割れた半分信頼性を報告する(。93)、そして、低下の評価が変動する臨床医を有する相互関係。62、そして。66。
【0072】
(c)セラピスト測定)
不快(SUDs)の主観的な装置5分の間隔のVREの間の参加者の報告に基づき記録する。SUDSは、評価される0、危険状態−レベル懸念は、0が懸念を示さない100のスケールおよび100まで指示する。
【0073】
Behavioral Avoidance Test(BAT)にはセラピストがいずれの中で患者主観的なレベルを評価するかについて恐れる、そして、高さの回避。
【0074】
(d)精神心理学的な方法)
率(HR)が実行されることを心材を詰めることのVirtual Reality環境を経た高さに対する短いre−exposureは、Measurementと、VREの間の自律反応性の評価の非侵入性の、コンピュータ制御の監視装置によって格納されることとを含む。
【0075】
血圧(BP)の測定は脈管トーンの評価のための非侵入性の、コンピュータ制御の血圧計によって実行される、そして、電気皮膚コンダクタンス(GSR)のVRE。
【0076】
Measurementの間の自律反応性はVREの間、自律恐れresponsivityの評価の非侵入性の、コンピュータ制御の監視装置によって実行される。
【0077】
【表1】
(将来の方向)
本願明細書において提示される結果は絶滅学習を強化する薬理学的薬品が精神療法のセッションと結合して鋭く管理されることができることを証明する。そして、それによって精神療法セッションの効果を強化する。本発明は、使用する精神療法の選択を含むこの種の併用療法実施要項、扱われる精神医学的な障害、本発明の方法で使われる特定の薬理学的薬品およびタイミングの様々な特定のパラメータを考察する、そして、薬理学的薬品の管理の適用量。これらのパラメータの特定の発現本発明において考察する、前述の発明の詳細な説明の更に詳細に議論する。
【0078】
仕様において言及される全ての公報及び特許出願は、本発明が関係する当業者のレベルを表す。あたかも各々の個々の刊行または特許出願が特に、そして、個々に、引用したものとすることを示されるかのように、全ての公報及び特許出願は同じ範囲を参照することで本願明細書において組み込まれる。
【0079】
前述の発明がわかることで図と例とをあげて明確にするため若干の詳細に記載されていたにもかかわらず、特定の改変と変更態様が下で示されるこれらの概念の代表的な実施例の範囲内で実践されることができることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【0080】
【図1】図1は、絶滅訓練の異なる量のパラメータの評価を示す。Experiment 1のための行動の手順のA. Timeline。B. Percentは、(ポスト試験)絶滅訓練またはコンテキスト露出の後、24時間を計量される(予備試験)驚きおよび24時間をfearpotentiatedした。対照群は、露出時間に介入することなしで、予備試験の後の試験された2つの日であった。非補強されたキュー露出の1つのセッションは、絶滅の適度のレベルだけを生産した。2つか3つのセッションは、より完全に恐れ反応を消した。コンテキスト露出グループ(+ p <)対* p < 0.05。対照群対05。
【図2】図2は、絶滅上のDCSの効果のための服用−反応機能を示す。Experiment 2のための行動の手順のA. Timeline。B. Percentは、非補強されたキュー露出の前に30分食塩水またはDCS(3.25,15または30mg/kg、i. p。)を注射されるネズミの絶滅訓練の単一のセッションの後、24時間を計量される驚きおよび24時間をfearpotentiatedした。DCSは、dose−dependentlyに知っている絶滅を促進した。塩分のあるポスト絶滅対* p < 0.05。
【図3】図3は、非絶滅するネズミのDCSの効果を示す。Experiment 3のための行動の手順のA. Timeline。fear−potentiatedされるPercentが驚かせるB.は、絶滅訓練の後の24時間および24時間を計量した。食塩水またはDCS(15mg/kg、i. p。)は、いずれの絶滅訓練(露出にきっかけを与える)もまたはコンテキストの単一のセッションだけより前の管理された30の最小限度であった露出。DCS +絶滅訓練を受信したネズミにおいて、恐れ−強化された驚きは、塩分のある+絶滅訓練を受信したネズミのかなり低かった。恐れ−強化された驚きは、これといって絶滅訓練を受信しなかったネズミのDCSに、影響を受けなかった。塩分のある+絶滅訓練対* p < 0.05。
【図4】図4は、絶滅上のストリキニーネに無感覚なグリシン認識サイト拮抗薬HA−966の、そして、DCSによる絶滅の促進上の効果を示す。A.Experiment 4のための行動の手順のスケジュール。B. Percentは、(ポスト絶滅試験)絶滅訓練の後、24時間を計量される(プレ絶滅試験)驚きおよび24時間をfear−potentiatedした。食塩水またはHA−966(6mg/kg、i. p。)は食塩水またはDCSの第2の注射の前の管理された10の最小限度であった。そして、絶滅訓練の単一のセッションまでの30分後に続かれた。HA−966は、完全にDCSの結果を妨害するが、単独で、この服用で顕著に絶滅に影響しなかった。他の全てのグループ対* p < 0.05。
【図5】図5は、fearpotentiatedされた驚き上の予備試験DCSおよびHA−966管理の効果を示す。Experiment 5のための行動の手順のA. Timeline。B.パーセント恐れ−強化された驚きは、食塩水、DCS(15mg/kg)またはHA−966(6mg/kg)の予備試験注射を受信しているネズミの恐れ−調節の後、24時間を計量した。どちらの薬も、恐れ−強化された驚きにいかなる識別可能な影響を及ぼさなかった。
【図6】図6は、地図帳プレートに再録されるplacementsがPaxinosおよびワトソンから適応したことをカニューレについての情報に明らかにする((1997の)彼女定位座標(第3の編集、アカデミック・プレス、ニューヨーク)のRatBrai7n)。ブレグマからの距離は、左に示される;切断平面の中の核は、右に識別される。BM = basomedialな杏仁岩核;BL = basolateralな杏仁岩核;BLV = basolateralな杏仁岩核(腹部の一部);CeM =中心杏仁岩核(中間の分割);CeL =中心杏仁岩核(横方向の分割);ic =内包;LA =横方向の杏仁岩核;OPT =視覚地域。
【図7】図7は、内部アーモンドDCS注入の効果を示す。Experiment 3のための行動の手順のA. Timeline。B. PBSまたはD−Cycloserine(10のug/側)は、絶滅訓練の前にアーモンド15の最小限度に吹き込まれた。他のネズミは、絶滅訓練のないDCSを受信した。24時間後に試験されるときに、DCS +絶滅訓練を受信したネズミにおいて、恐れ−強化された驚きはPBS +絶滅訓練を受信したネズミのかなり低かった。恐れ−強化された驚きは、これといって絶滅訓練を受信しなかったネズミのDCSに、影響を受けなかった。絶滅訓練のないDCSを受信した群のために、型にはまらずに高いパーセント強化得点をとった単一の営外居住者から、平均パーセント強化は、データによって、そして、なしで算出された。他の全てのグループ対* p < 0.05。
【図8】図8は、絶滅訓練の前に薬を受信している全てのネズミのための絶対の驚き値を示している合成図である。暗い棒は、ノイズだけ上の基線驚き振幅を示す審判;オープン・バーは、軽いノイズ裁判上の驚き振幅を示す。これらの二つ(i. e.(恐れ−強化された驚き))の違いは、ストライプの棒によって示される。決して、恐れ−強化された驚き試験の間に、基線驚きで見つかる有意な差は、薬管理の後の24時間でなかった。さらに、絶対の違いが下線を引くときに、統計結果は類似していた(i. e.は、軽いノイズ裁判上の振幅を驚かせて引くノイズだけ上の振幅を驚かせる審判)パーセント強化得点が分析された。* p < 0。05(Panel C(p =)を除いて。087)全ての最も左の棒対。
Claims (39)
- 精神医学障害を患う個体を処置するための方法であって、該方法は、精神療法の診療と組み合わせて、学習または条件付けを増強する治療有効量の薬理学的薬剤を、該個体へ急性投与する工程を包含する方法。
- 前記精神療法が、照射に基づく精神療法、認知精神療法および精神力学的に方向付けられた精神療法からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記精神医学障害が、恐怖および不安障害、嗜癖障害、ならびに気分障害からなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記薬理学的薬剤が、脳内のノルエピネフリンのレベルを上昇させる薬理学的薬剤、脳内のアセチルコリンのレベルを上昇させる薬理学的薬剤、および脳内のN−メチル−D−アスパルテート(NMDA)レセプター伝達を増強する薬理学的薬剤からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記脳内のノルエピネフリンのレベルを上昇させる薬理学的薬剤が、ノルエピネフリン再取り込みのインヒビターである、請求項4に記載の方法。
- 前記ノルエピネフリン再取り込みのインヒビターが、トモキセチン、レボキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、およびミルナシプランからなる群より選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記脳内のノルエピネフリンのレベルを上昇させる薬理学的薬剤が、ノルエピネフリンの放出を引き起こす薬理学的薬剤である、請求項4に記載の方法。
- 前記ノルエピネフリンの放出を引き起こす薬理学的薬剤が、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ペモリンおよびメチルフェニデートからなる群より選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記脳内のアセチルコリンのレベルを上昇させる薬理学的薬剤が、ドネペジルHClおよびタクリンからなる群より選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記脳内のNMDAレセプター伝達を増強する薬理学的薬剤が、NMDAレセプターの部分アゴニストである、請求項4に記載の方法。
- 前記NMDAの部分的アゴニストが、D−シクロセリン、D−セリン、1−アミノシクロプロパン−カルボン酸、スペルミンおよびスペルミジンからなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
- 精神医学障害を患う個体を処置するための方法であって、該方法は、精神療法の診療と組み合わせて、脳内のNMDAレセプター伝達を増強する治療有効量の薬理学的薬剤を、該個体へ急性投与する工程を包含する、方法。
- 前記治療的に有効な薬理学的薬剤の前記急性投与が、精神療法の前の約12時間以内に行われる、請求項12に記載の方法。
- 前記精神療法が、照射に基づく精神療法、認知精神療法および精神力学的に方向付けられた精神療法からなる群より選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記精神医学障害が、恐怖および不安障害、嗜癖障害、ならびに気分障害からなる群より選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記脳内のNMDAレセプター伝達を増強する薬理学的薬剤が、NMDAレセプターの部分アゴニストである、請求項13に記載の方法。
- 前記NMDAレセプターの部分アゴニストが、NMDAレセプターのグリシン調節性部位に作用する、請求項16に記載の方法。
- 前記NMDAレセプターの部分アゴニストが、D−シクロセリンである、請求項17に記載の方法。
- 前記D−シクロセリンが、約30〜100mgの間の用量で投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記D−シクロセリンが、約400〜500mgの間の用量で投与される、請求項18に記載の方法。
- D−アラニンもまた、前記個体に投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記NMDAレセプターの部分アゴニストが、D−セリンである、請求項17に記載の方法。
- 前記NMDAレセプターの部分アゴニストが、1−アミノシクロプロパンカルボン酸である、請求項17に記載の方法。
- 前記NMDAレセプターの部分アゴニストが、ポリアミンである、請求項16に記載の方法。
- 前記ポリアミンが、スペルミンおよびスペルミジンからなる群より選択される、請求項24に記載の方法。
- 恐怖および不安障害を患う個体を処置するための方法であって、該方法は、精神療法の診療と組み合わせて、脳内のNMDAレセプター伝達を増強する治療有効量の薬理学的薬剤を、該個体へ急性投与する工程を包含する方法。
- 前記治療的に有効な薬理学的薬剤の前記急性投与が、精神療法の前の約12時間以内に行われる、請求項26に記載の方法。
- 前記精神療法が、照射に基づく精神療法、認知精神療法および精神力学的に方向付けられた精神療法からなる群より選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記恐怖および不安障害が、恐慌性障害、特異的な恐怖、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害および運動障害からなる群より選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記脳内のNMDAレセプター伝達を増強する薬理学的薬剤が、NMDAレセプターの部分アゴニストである、請求項29に記載の方法。
- 前記NMDAレセプターの部分アゴニストが、NMDAレセプターのグリシン調節部位に作用する、請求項30に記載の方法。
- 前記NMDAレセプターの部分アゴニストが、D−シクロセリンである、請求項31に記載の方法。
- 前記D−シクロセリンが、約30〜100mgの間の用量で投与される、請求項32に記載の方法。
- 前記D−シクロセリンが、約400〜500mgの間の用量で投与される、請求項32に記載の方法。
- D−アラニンもまた、前記個体に投与される、請求項32に記載の方法。
- 前記NMDAレセプターの部分アゴニストが、D−セリンである、請求項31に記載の方法。
- 前記NMDAレセプターの部分アゴニストが、1−アミノシクロプロパンカルボン酸である、請求項31に記載の方法。
- 前記NMDAレセプターの部分アゴニストが、ポリアミンである、請求項30に記載の方法。
- 前記ポリアミンが、スペルミンおよびスペルミジンからなる群より選択される、請求項38に記載の方法。
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